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CN109535068A - 吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐及其制备方法和用途 - Google Patents

吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐及其制备方法和用途 Download PDF

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CN109535068A CN201811606098.XA CN201811606098A CN109535068A CN 109535068 A CN109535068 A CN 109535068A CN 201811606098 A CN201811606098 A CN 201811606098A CN 109535068 A CN109535068 A CN 109535068A
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Abstract

本发明公开了具有通式I所示结构的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐，还公开了上述化合物或其可药用的盐的制备方法及用途。本发明的化合物或其可药用的盐毒副作用小，水溶性强，不易产生耐药性，可有效地抑制微管蛋白的聚集，并具有较强的体外及体内抗肿瘤活性，其代谢更为稳定，成药性前景好。本发明也包括联合应用吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐与TACC3抑制剂有效抑制对微管蛋白耐药的肿瘤细胞活性。其中，

Description

吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐及其制备方法和 用途
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐及其制备方法和用途。
背景技术
微管是细胞骨架的主要组成部分，在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导等过程中起着重要作用，因此，微管蛋白是一个非常有前景的新型化疗药物的靶标。微管蛋白抑制剂能阻止肿瘤细胞的过度增殖，是一类重要的抗肿瘤治疗药物。目前，临床上应用的微管抑制剂主要有以紫杉醇为代表的抑制微管蛋白解聚药物及以长春碱类为代表的抑制微管蛋白聚集药物。而这些药物存在毒副作用大、合成难度大、水溶性差、易产生耐药性等缺点。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐，毒副作用小，水溶性强，不易产生耐药性。
本发明的另一目的是提供上述化合物或其可药用的盐的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种药物组合物。
本发明的最后一个目的是提供上述化合物或其可药用的盐在制备治疗包括但不限于肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌或血液癌等疾病的药物中的应用。
技术方案：本发明提供的具有通式I所示结构的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐：
其中，
R1选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羧基、仲氨基、叔氨基、羟甲基或醛基，本发明所述低级烷烃为碳原子数为1-6的烷烃；
R2选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羧基、仲氨基、叔氨基、羟甲基或醛基；
R3选自氢、低级烷烃或卤素；
R4选自羟基、氨基、卤素、甲氧基、甲硫基、硼酸基、氨基酸、羟甲基或羟乙基；
R5选自羟基、氨基、卤素、甲氧基、甲硫基、硼酸基或磷酸酯基；
R6选自选自氢、低级烷烃、甲氧基、羟甲基、芳香酰基或脂肪酰基；
R7选自选自氢、低级烷烃、甲氧基或卤素；
X选自C或N；
烯基取代的位置为吲哚3位、4位、5位、6位或7位。
进一步地，R1选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、仲氨基或叔氨基；
R2选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、仲氨基或叔氨基；
R3选自氢或甲基；
R4选自甲氧基；
R5选自羟基；
R6选自氢、乙酰基、苯甲酰基或羟甲基；
R7选自氢；
X选自N；
烯基取代的位置为吲哚3位、4位或5位。
进一步地，所述具有通式I的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为如下任一种：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1--(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-甲硫基苯基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-3-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-3-基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-3-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1-(呋喃-2-甲酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1-羟甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-4-(-1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮盐酸盐，其结构式如下：
一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-3中任一项所述的具有通式I所示结构的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐及药学上可接受的载体。
所述的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)
(2)
其中，
(1)2，6-二氯异烟酸与乙基溴化镁反应得到中间体2，6-二氯-4-丙酰基吡啶，2，6-二氯-4-丙酰基吡啶在2-溴乙醇条件下保护酮羰基得到中间体I，中间体I与甲醇钠在80-120℃条件下反应得到中间体III，与甲醇钠在60-80℃条件下反应得到中间体II；
(2)中间体I、中间体II、中间体III分别在浓盐酸条件下脱除保护得到中间体IV、中间体V和中间体VI，中间体IV、中间体V和中间体VI分别与醛发生缩合反应得到终产物吡啶查尔酮。
进一步地，所述醛为3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛或吲哚-3-甲醛。
所述的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步地，所述肿瘤为肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌或血液癌。
有益效果：本发明的化合物或其可药用的盐毒副作用小，水溶性强，不易产生耐药性，可有效地抑制微管蛋白的聚集，并具有较强的体外及体内抗肿瘤活性，且相比于Combretastatin A-4，其代谢更为稳定，成药性前景好。
具体实施方式
实施例1
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮
(a)将2，6-二氯异烟酸(10g，52mmol)溶于无水THF，氮气保护，冰浴条件下滴入2M乙基溴化镁(80ml，160mmol)，室温反应2h后加水稀释，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE/EA 4∶1)得1-(2，6-二氯吡啶-4-基)丙烷-1-酮9g，产率85％；
(b)将1-(2，6-二甲基吡啶-4-基)丙烷-1-酮(6g，29.4mmol)溶于甲苯，加入DBU(12.43ml，88.2mmol)，2-溴乙醇(10.42ml，147mmol)，80℃反应过夜。旋干甲苯，加水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE/EA 40∶1)得2，6-二氯-4-(2-乙基-1，3-二噁烷-2基)吡啶6g，产率83％；
(c)将2，6-二氯-4-(2-乙基-1，3-二噁烷-2基)吡啶(5g，20.2mmol)溶于甲醇，加入甲醇钠(10.89g，202mmol)，封管100℃反应过夜。旋干甲醇加水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后加入浓盐酸，室温反应2h后加2M氢氧化钠溶液调PH至中性，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE/EA 4∶1)得1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)丙烷-1-酮3.2g，产率81％；
(d)将1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)丙烷-1-酮(100mg，0.51mmol)，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(78mg，0.51mmol)溶于无水乙醇，加入氢氧化钠颗粒(102mg，2.55mmol)室温反应2h后，旋干乙醇加水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE/EA 4∶1)得黄色固体127mg，产率80％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(s，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.45(s，2H)，3.95(s，6H)，3.85(s，3H)，2.23(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ1196.29，165.34，159.68，148.80，139.45，136.06，131.09，131.03，113.60，101.89，55.30，53.83，16.51；ESI-MS m/z：313.1 calcd for C18H20NO4[M+H]+314.1。
实施例2
(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(d)的操作，得黄色固体100mg，产率72％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，7.14-7.03(m，3H)，6.45(s，2H)，3.93(s，6H)，3.88(s，6H)，2.11(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ196.33，165.45，150.34，149.26，149.11，138.82，136.39，129.75，124.08，112.72，111.80，101.84，55.98，55.89，53.80，16.41；ESI-MS m/z：343.1 calcd for C19H22NO5[M+H]+344.1。
实施例3
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(d)的操作，得黄色固体82mg，产率70％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20(s，1H)，6.64(s，2H)，6.47(s，2H)，3.97(s，6H)，3.89(s，3H)，3.88(s，6H)，2.25(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ196.33，165.44，153.30，149.27，139.51，138.49，136.07，130.20，107.70，101.85，60.83，56.20，53.79，16.33；ESI-MS m/z：373.1 calcd for C20H24NO6[M+H]+374.1。
实施例4
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(d)的操作，得黄色固体102mg，产率83％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.60(s，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2，1H)，7.23(s，1H)，7.18-6.92(m，3H)，6.73(s，2H)，3.93(s，6H)，2.18(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ196.36，165.45，149.31，139.39，134.55，133.08，130.32，129.25，126.47，122.69，120.62，111.48，101.89，99.76，53.83，16.54.；ESI-MSm/z：322.1 calcd for C19H19N2O3[M+H]+323.1。
实施例5
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(d)的操作，得黄色固体77mg，产率87％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.72(s，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，6.71(s，2H)，3.93(s，6H)，2.14(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ196.29，165.45，148.81，138.99，136.50，136.33，129.47，127.05，125.72，123.24，120.64，111.71，101.89，101.49，53.83，16.41；ESI-MS m/z：322.1 calcd for C19H19N2O3[M+H]+323.1。
实施例6
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(d)的操作，得黄色固体63mg，产率57％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，6.49(s，2H)，3.95(s，6H)，2.31(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ196.29，165.45，148.81，139.16，136.04，136.00，131.39，129.72，125.67，121.00，120.51，110.61，102.62，101.89，53.83，16.41；ESI-MS m/z：322.1 calcd for C19H19N2O3[M+H]+323.1。
实施例7
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(d)的操作，得黄色固体92mg，产率89％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，7.71(s，1H)，7.62(m，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.86(s，2H)，6.56(m，1H)，3.83(s，6H)，2.30(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ198.78，160.43，141.55，135.76，131.55，127.60，126.43，123.28，120.95，118.52，113.24，111.52，107.06，103.53，55.57，15.01；ESI-MS m/z：322.1calcd for C19H19N2O3[M+H]+323.1。
实施例8
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(d)的操作，得黄色固体97mg，产率86％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，7.65(s，1H)，7.62(s，1H)，7.52(s，1H)，7.32(s，1H)，6.95(s，1H)，6.52(s，2H)，3.97(s，6H)，3.84(s，3H)，2.26(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ195.77，165.44，153.64，148.87，132.46，131.14，130.09，128.52，126.21，113.30，112.63，111.78，103.56，101.84，55.65，53.80，16.65；ESI-MS m/z：352.1 calcd forC20H21N2O4[M+H]+353.1。
实施例9
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(d)的操作，得黄色固体53mg，产率77％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，7.85(s，1H)，7.63(s，1H)，7.52(s，1H)，7.12(s，1H)，6.85(s，1H)，6.52(s，2H)，3.97(s，6H)，3.84(s，3H)，2.26(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ195.77，165.44，153.64，148.87，132.46，131.14，130.09，128.52，126.21，113.30，112.63，111.78，103.56，101.84，55.65，53.80，16.65；ESI-MS m/z：352.1 calcd forC20H21N2O4[M+H]+353.1。
实施例10
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例7的操作，得到(E)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮。将(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮(90mg，0.29mmol)溶于无水DMF，加入氢化钠(10mg，0.43mmol)，碘甲烷(22μl，0.37mmol)室温反应1h后，加水稀释，抽滤得到黄色固体70mg，产率82％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.25(d，J＝2.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.72(s，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93(s，6H)，3.66(s，3H)，2.14(s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ196.33，165.45，148.81，138.99，137.17，136.52，131.30，128.90，128.66，125.60，120.54，108.94，101.83，100.53，53.80，32.16，16.41；ESI-MS m/z：336.1 calcd for C20H21N2O3[M+H]+337.1。
实施例11
(E)-1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(a)，(b)的操作，得到2，6-二氯-4-(2-乙基-1，3-二噁烷-2基)吡啶；
将2，6-二氯-4-(2-乙基-1，3-二噁烷-2基)吡啶(5g，20.2mmol)溶于甲醇，加入甲醇钠(10.89g，202mmol)，60℃反应过夜，旋干甲醇加水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后加入浓盐酸，室温反应2h后加2M氢氧化钠溶液调PH至中性，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE/EA 4∶1)得1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)丙烷-1-酮3.2g，产率80％；按照实施例1(d)的操作，得黄色固体50mg，产率83％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(s，1H)，7.25(s，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.05(d，J＝2.2Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.92(s，3H)，2.12(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ196.14，165.18，150.53，148.82，147.56，147.00，138.51，136.33，130.61，122.20，117.82，115.36，112.46，106.91，56.21，53.75，16.41；ESI-MS m/z：333.1 calcd for C17H17ClNO4[M+H]+334.1。
实施例12
(E)-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2一甲基丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(a)，(d)的操作，得黄色固体60mg，产率65％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(s，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.05(d，J＝2.2Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.12(s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ195.86，150.80，148.77，146.98，144.85，138.17，136.33，130.60，122.54，122.20，115.38，112.46，56.20，16.41；ESI-MS m/z：337.1 calcd for C17H14Cl2NO3[M+H]+338.1。
实施例13
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(d)的操作，得黄色固体30mg，产率85％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(d，J＝2.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.45(s，2H)，3.96(s，6H)，3.94(s，3H)，2.23(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ196.29，165.45，149.26，148.45，146.96，138.84，136.33，130.61，122.16，115.36，112.39，101.89，56.22，53.80，16.41；ESI-MS m/z：329.1 calcd for C18H20NO5[M+H]+330.1。
实施例14
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(d)的操作，得黄色固体31mg，产率83％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝15.7Hz，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝15.7Hz，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，2H)，6.77(s，2H)，3.97(s，6H)，3.87(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ190.04，165.60，161.81，145.78，144.78，130.80，127.91，122.28，114.34，100.75，55.30，53.83；ESI-MS m/z∶299.1 calcd for C17H18NO4[M+H]+300.1。
实施例15
(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(d)的操作，得黄色固体51mg，产率73％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝15.7Hz，1H)，7.27(d，J＝2.2Hz，1H)，7.22(d，J＝15.7Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78(s，2H)，3.98(s，6H)，3.96(s，3H)，3.94(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ190.00，165.71，151.18，151.17，146.74，143.64，129.10，123.50，122.21，112.06，110.51，100.75，56.04，56.00，53.80；ESI-MS m/z：329.1 calcd for C18H20NO5[M+H]+330.1。
实施例16
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(d)的操作，得黄色固体63mg，产率83％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝15.6Hz，1H)，7.48(d，J＝15.7Hz，1H)，6.97(s，2H)，6.95(s，2H)，3.93(s，6H)，3.88(s，6H)，3.80(s，3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ189.84，165.71，153.41，146.84，145.73，141.12，130.52，122.23，106.08，100.69，60.83，56.23，53.81；ESI-MS m/z：359.1 calcd for C19H22NO6[M+H]+360.1。
实施例17
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-甲硫基苯基)丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(d)的操作，得黄色固体59mg，产率72％；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝15.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30(d，J＝15.7Hz，1H)7.24(d，J＝8.2Hz，2H)，6.77(s，2H)，3.97(s，6H)，2.52(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ189.98，165.60，146.43，144.23，138.11，132.51，128.67，127.33，122.06，100.75，53.83，15.41；ESI-MS m/z：315.1 calcd for C17H18NO3S[M+H]+316.1。
实施例18
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(d)的操作，得黄色固体83mg，产率72％；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝15.7Hz，1H)，7.46(d，J＝2.2Hz，1H)，7.40(d，J＝15.7Hz，1H)7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.97(s，2H)，3.93(s，6H)，3.82(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ190.00，165.60，148.28，148.20，146.68，143.69，129.56，123.13，122.50，114.83，113.52，100.75，56.22，53.83；ESI-MS m/z：315.1 calcdfor C17H18NO5[M+H]+316.1。
实施例19
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(d)的操作，得黄色固体77mg，产率66％；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝15.7Hz，1H)，7.46(d，J＝2.2Hz，1H)，7.40(d，J＝15.7Hz，1H)7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.97(s，2H)，3.93(s，6H)，3.82(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ190.00，165.60，153.33，151.31，148.39，146.55，144.03，129.44，125.21，122.24，115.60，115.21，100.75，56.49，53.83.；ESI-MS m/z：317.1 calcd for C17H16FNO4[M+H]+318.1.
实施例20
(E)-3-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-3-基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例7的操作，得到(E)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮。将(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮(100mg，0.32mmol)，溶于无水DCM，加入固体氢氧化钠(31mg，0.80mmol)，滴加苯甲酰氯(54μl，0.48mmol)室温反应1h后加水稀释，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE/EA 10∶1)，得白色固体100mg，产率73％；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7.62(dq，J＝14.9，7.4Hz，4H)，7.54-7.30(m，4H)，6.50(s，2H)，3.98(s，6H)，2.16(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ196.76，168.49，163.33，151.73，135.75，133.94，133.86，132.62，129.98，129.32，128.86，128.17，125.95，124.43，118.80，117.24，116.39，100.63，53.85，14.54.；ESI-MSm/z：426.1calcd for C26H23N2O4[M+H]+427.1。
实施例21
(E)-3-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮
按实施例20的操作，得到淡黄色固体30mg，产率52％；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.53-7.30(m，4H)，6.52(s，2H)，3.98(s，6H)，2.74(s，3H)，2.30(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ196.80，168.48，163.34，151.68，135.82，135.27，133.87，129.72，126.22，125.72，124.21，118.72，117.84，116.61，100.64，53.86，24.14，14.74；ESI-MSm/z：364.1calcd for C21H21N2O4[M+H]+365.1。
实施例22
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1-(呋喃-2-甲酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例20的操作，得到淡黄色固体65mg，产率71％；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝8.2Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.77(d，J＝1.7Hz，1H)，7.52(d，J＝4.7Hz，2H)，7.50-7.30(m，3H)，6.74(s，1H)，6.53(s，2H)，3.99(s，6H)，2.38(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ163.35，146.80，134.16，127.22，126.01，124.55，121.46，118.67，117.98，116.69，112.75，100.65，99.43，53.92，53.86，32.47，14.63，7.87.；ESI-MSm/z：416.1 calcd for C24H21N2O5[M+H]+417.1。
实施例23
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1-羟甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例7的操作，得到(E)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮。将(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮(100mg，0.32mmol)溶于水中，加入37％的甲醛水溶液1ml，催化量TBAF(8mg，10％mol)80℃反应2h后二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE/EA 4∶1)，得亮黄色固体60mg，产率53％；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(m，1H)，7.69(m，1H)，7.46(m，1H)，7.30(m，1H)，7.25(m，1H)，7.23(s，1H)，6.72(s，2H)，5.76(s，2H)，3.93(s，6H)，2.21(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ195.43，165.44，148.87，137.89，133.11，132.01，128.92，125.56，123.87，121.43，121.36，115.80，110.08，101.84，70.04，53.80，16.29.；ESI-MS m/z：352.1 calcd forC20H21N2O4[M+H]+353.1。
实施例24
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例10的操作，得到黄色固体60mg，产率73％；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.59(m，2H)，7.40(m，1H)7.31(s，1H)，7.19(m，1H)6.97(s，2H)，4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，3.93(s，6H)，2.27(s，3H)，1.59(t，J＝7.0Hz，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ196.85，163.19，153.17，137.19，135.63，130.03，129.67，128.47，123.04，120.93，118.80，112.02，109.81，100.55，53.82，41.77，15.34，14.26.；ESI-MS m/z：350.1 calcd for C21H23N2O3[M+H]+351.1。
实施例25
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(d)的操作，得黄色固体77mg，产率66％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，7.68(s，1H)，7.56(s，1H)，7.35(m，1H)，7.17(m，1H)，7.04(m，1H)，6.49(s，2H)，3.99(s，6H)，2.26(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ196.03，163.11，153.58，137.14，132.90，131.22，129.64，113.88，113.75，111.94，111.39，111.03，103.63，103.31，100.58，60.19，53.97；ESI-MS m/z：340.1 calcd for C19H18FN2O3[M+H]+341.1。
实施例26
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(d)的操作，得黄色固体50mg，产率71％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，7.62(s，2H)，7.50-7.39(m，1H)，7.03(m，1H)，6.50(s，2H)，3.98(s，6H)，2.26(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ196.03，163.11，153.58，137.14，132.90，131.22，129.64，113.88，113.75，111.94，111.39，111.03，103.63，103.31，100.58，60.19，53.97；ESI-MS m/z：340.1 calcd for C19H18FN2O3[M+H]+341.1。
实施例27
(E)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)--2甲基丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(d)的操作，得黄色固体63mg，产率76％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.55(m，2H)，7.35(s，1H)，7.09(m，1H)，6.50(s，2H)，3.98(s，6H)，2.26(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ196.11，163.10，153.50，136.78，134.79，130.95，130.13，128.83，125.63，123.06，117.75，114.21，111.51，100.64，54.00，14.48.ESI-MS m/z：356.1 calcd for C19H18ClN2O3[M+H]+357.1。
实施例28
(E)-3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)--2甲基丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(d)的操作，得黄色固体82mg，产率83％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.55(m，2H)，7.35(s，1H)，7.09(m，1H)，6.50(s，2H)，3.98(s，6H)，2.26(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ196.11，163.10，153.50，136.78，134.79，130.95，130.13，128.83，125.63，123.06，117.75，114.21，111.51，100.64，54.00，14.48.ESI-MS m/z：356.1 calcd for C19H18ClN2O3[M+H]+357.1。
实施例29
(E)-1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮
按照实施例1(d)的操作，得黄色固体55mg，产率67％。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，7.71(s，1H)，7.62(m，1H)，7.56(m，1H)，7.42(m，1H)，7.27(m，1H)，7.20(m，1H)，6.86(m，2H)，6.64(m，1H)，3.83(s，6H)，2.30(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ197.89，160.43，141.55，135.76，135.56，131.55，127.60，126.43，123.28，120.95，118.52，113.24，111.52，107.06，103.53，55.57，15.01.ESI-MS m/z：321.1 calcd for C20H20NO3[M+H]+322.1。
实施例30
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮盐酸盐
按照实施例13的操作，得到(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮。将(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮(50mg，0.15mmol)溶于乙酸乙酯，缓慢滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液，抽滤，得到淡黄色固体49mg，产率90％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(d，J＝2.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.45(s，2H)，3.96(s，6H)，3.94(s，3H)，2.23(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ196.29，165.45，149.26，148.45，146.96，138.84，136.33，130.61，122.16，115.36，112.39，101.89，56.22，53.80，16.41；ESI-MS m/z：365.1 calcd for C18H20NO5[M-Cl]+330.1。
实施例31
采用表1的配方，用常规方法制备成片剂。
表1配方组成
名称 含量(g/100片)
实施例30的产物 5g
羟丙甲基纤维素E5 1.5g
微晶纤维素MCC102 1.8g
8％聚维酮K30 适量
硬酯酸镁 0.2g
实施例32：性能试验
(一)部分化合物的药理(抗增殖)实验：
1.实验方法
(1)细胞消化、计数、制成浓度为5×104个/MI的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μl细胞悬液(每孔5×103个细胞)；
(2)96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；
(3)用完全培养基稀释实施例1-30至所需浓度，而后每孔分别加入100ul含实施例的培养基；
(4)96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时；
(5)MTT法：
a、将96孔板进行MTT染色，λ＝490nm，测定OD值；
b、每孔加入20MlMTT(5mg/Ml)，在培养箱继续培养4小时；
c、弃去培养基，每孔加入150Ml DMSO溶解，摇床10分钟轻轻混匀；λ＝490nm，酶标仪读出每孔的OD值；
(6)计算抑制率：
2.实验结果
表2本发明化合物对5种人类癌细胞株抗增殖活性的IC50值(μM)
上述5种人类癌细胞株来源于凯基生物科技发展有限公司，顺铂、CA-4实施例作为对照组。
结论：从表中可以发现，实施例13对于五种细胞株都显示出较优异的抗肿瘤活性，其活性优于阳性对照CA-4和顺铂实施例。
(二)部分化合物的体外抗微管蛋白聚集的实验：
1.实验方法
取化合物母液，按照倍数稀释成终浓度后用于后续试验。浓度设置为5个，每个浓度生物学重复3次。将2mg/mL微管蛋白(细胞骨架)的量重新悬浮于PEM缓冲液[80mM PIPES(pH6.9)，0.5mM EGTA，2mM MgCl2和15％甘油]中，然后在冰上与化合物或溶剂DMSO预孵育5分钟。在检测微管蛋白聚合反应之前，加入含有GTP的PEG至终浓度为3mg/mL。通过BertholdLB941微孔板式多功能酶标仪，30分钟后在340nm检测吸光度。通过设置空白对照组，Graphpad计算得出不同化合物的IC50，结果以μM为单位。
2.实验结果
表3本发明部分化合物的体外微管蛋白聚集的药理实验结果：
结论：从表中可以看出所测化合物都具有较好的抑制微管蛋白聚合作用，其中实施例7和13的化合物效果最佳。
(三)部分化合物的体内抗肿瘤实验：
1.实验方法
由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，周龄为3周，体重12-16g的雌性Balb/c裸鼠90只。收集培养的肝癌H22细胞，计数、调整使细胞悬液浓度为1.5×107个/ml，于裸小鼠右侧腋窝皮下每只接种0.1ml。用游标卡尺测量裸鼠移植瘤的直径，接种肿瘤细胞7天后，肿瘤长至50-75mm3时，每组10只，将裸鼠随机分为9组。将化合物溶于DMSO，再滴入poloxamer母液，最后加生理盐水至所需剂量。DMSO终浓度为1％，poloxamer终浓度为2％。各组裸鼠给药，模型组腹腔注射等量溶媒，每天注射1次，持续21天；阳性对照组尾静脉注射20mg/kg顺铂，每天注射1次，持续21天；实验组静脉注射20mg/kg实施例7、13、20、23、24、30、CA-4。每天注射1次，持续21天；给药21天结束后处死裸鼠，通过手术剥取瘤块，称重。计算肿瘤生长抑制率(％)，用SPSS 17.0对结果进行分析，组间用t检验进行统计学分析处理，其计算公式如下：
2.实验结果
表4本发明部分化合物的体内抗肿瘤活性
结论：从表中可以看出实施例7、13、30的化合物表现出较好的抑制肿瘤生长的活性，且其抑制率均高于阳性对照顺铂组和CA-4组，并且相比于顺铂组，实施例对小鼠的体重影响较好，说明相比于顺铂，实施例中的化合物毒性更小，成药性好。
(四)部分化合物与TACC3抑制剂联合用药抑制耐药肿瘤细胞实验：
作为人类酸性卷曲螺旋蛋白家族的一员，Transforming acidic coiled-coil-containing protein 3(TACC3)是一种关键的中心体蛋白，在许多癌症中表达上调。尽管关于TACC3作用的具体机制不是十分清楚，但将TACC3抑制剂与紫杉醇微管蛋白抑制剂联合用药，能有效提高紫杉醇耐药的肿瘤细胞对微管蛋白抑制剂的敏感性，是解决微管蛋白抑制剂耐药性的一条潜在策略。将本发明的部分化合物与TACC3抑制剂KHS101联合用药后，能大幅增加耐药肿瘤细胞对这些化合物的敏感性，有效抑制耐药肿瘤细胞的生长，为微管蛋白抑制剂用于治疗肿瘤提供了新途径。
1.实验方法
(1)肿瘤敏感细胞(HCT-8，A549)与对微管蛋白耐药肿瘤细胞(HCT-8/Taxol，A549/Taxol)消化、计数、制成浓度为5×104个/Ml的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μl细胞悬液(每孔5×103个细胞)；
(2)96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；
(3)用完全培养基稀释代表实施例7与30化合物至所需浓度，而后每孔分别加入100ul含实施例的培养基，同时肿瘤耐药细胞组添加5μM的TACC3抑制剂KHS101；
(4)96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时；
(5)MTT法：
a、将96孔板进行MTT染色，λ＝490nm，测定OD值；
b、每孔加入20Ml MTT(5mg/Ml)，在培养箱继续培养4小时；
c、弃去培养基，每孔加入150Ml DMSO溶解，摇床10分钟轻轻混匀；λ＝490nm，酶标仪读出每孔的OD值；
(6)计算抑制率：
2.实验结果
表5化合物与TACC3抑制剂KHS101联合用药抑制耐药肿瘤细胞
结论：从表中可以看出，实施例7、30对耐药肿瘤细胞的耐药倍数要小于紫杉醇，说明本发明的化合物不易产生耐药。将实施例化7、30与TACC3抑制剂KHS101联合用药后，能大幅增加耐药肿瘤细胞对化合物的敏感性，抑制肿瘤耐药细胞的生长，为目前克服临床肿瘤耐药性提供了新途径。

Claims (9)

1.具有通式I所示结构的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐：
其中，
R1选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羧基、仲氨基、叔氨基、羟甲基或醛基；
R2选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羧基、仲氨基、叔氨基、羟甲基或醛基；
R3选自氢、低级烷烃或卤素；
R4选自羟基、氨基、卤素、甲氧基、甲硫基、硼酸基、氨基酸、羟甲基或羟乙基；
R5选自羟基、氨基、卤素、甲氧基、甲硫基、硼酸基或磷酸酯基；
R6选自选自氢、低级烷烃、甲氧基、羟甲基、芳香酰基或脂肪酰基；
R7选自选自氢、低级烷烃、甲氧基或卤素；
X选自C或N；
烯基取代的位置为吲哚3位、4位、5位、6位或7位。
2.权利要求1所述的具有通式I所示结构的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐，其中，
R1选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、仲氨基或叔氨基；
R2选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、仲氨基或叔氨基；
R3选自氢或甲基；
R4选自甲氧基；
R5选自羟基；
R6选自氢、乙酰基、苯甲酰基或羟甲基；
R7选自氢；
X选自N；
烯基取代的位置为吲哚3位、4位或5位。
3.权利要求1所述具有通式I的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为如下任一种：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-甲硫基苯基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-3-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-3-基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-3-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1-(呋喃-2-甲酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1-羟甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-4-(-1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：
(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮盐酸盐，其结构式如下：
4.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-3中任一项所述的具有通式I所示结构的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐，及药学上可接受的载体。
5.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-3中任一项所述的具有通式I所示结构的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐，及药学上可接受的辅料。
6.权利要求1所述具有通式I所示结构的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)
(2)
其中，
(1)2，6-二氯异烟酸与乙基溴化镁反应得到中间体2，6-二氯-4-丙酰基吡啶，2，6-二氯-4-丙酰基吡啶在2-溴乙醇条件下保护酮羰基得到中间体I，中间体I与甲醇钠在80-120℃条件下反应得到中间体III，与甲醇钠在60-80℃条件下反应得到中间体II；
(2)中间体I、中间体II、中间体III分别在浓盐酸条件下脱除保护得到中间体IV、中间体V和中间体VI，中间体IV、中间体V和中间体VI分别与醛发生缩合反应得到终产物吡啶查尔酮。
7.根据权利要求6所述具有通式I所示结构的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中醛为3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛或吲哚-3-甲醛。
8.权利要求1-3任一项所述具有通式I所示结构的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐在制备抗肿瘤以及通过抑制微管蛋白活性来治疗其他疾病或病症的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述肿瘤为肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌或血液癌。
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