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CN109422759B - 小分子修饰的紫杉烷类水溶性前药及其药用用途 - Google Patents

小分子修饰的紫杉烷类水溶性前药及其药用用途 Download PDF

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CN109422759B CN201710725352.7A CN201710725352A CN109422759B CN 109422759 B CN109422759 B CN 109422759B CN 201710725352 A CN201710725352 A CN 201710725352A CN 109422759 B CN109422759 B CN 109422759B
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Abstract

本发明属于生物医药领域，涉及一种小分子修饰的新型紫杉烷类水溶性前药及其药用用途。本发明提供如下式(1)所示的新型紫衫烷水溶性前药以及该新型紫杉烷水溶性前药在制备治疗抗乳腺癌、非小细胞肺癌和宫颈癌药物中的用途。本发明以氧杂环丁烷和氮杂环丁烷为水溶性基团，以具有较好抗癌活性的多烯紫杉烷为母药，通过桥链分子将二者连接组成的前药，能够避免或减少临床中表面活性剂(聚氧乙烯蓖麻油，吐温80等)使用量，开发出一类新型的紫杉醇类水溶性前药，降低其毒副作用。

Description

小分子修饰的紫杉烷类水溶性前药及其药用用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种小分子修饰的新型紫杉烷类水溶性前药及其药用用途。
背景技术
紫杉醇和第二代紫衫烷类抗癌药物多烯紫杉醇作为人类现代医疗史上最为成功的抗肿瘤药物，被广泛应用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等癌症的临床治疗，迄今为止全球累计销售额已突破300亿美元。尽管其临床功效无可替代，但仍存在许多不可忽视的缺点，如水溶性差、代谢不稳定性、易引起耐药性和毒副反应等。其中毒性反应包括骨髓抑制、神经毒性、肌肉关节疼痛以及心脏毒性等。
目前紫杉醇临床用药最大难以突破的问题是病人易产生严重的过敏性反应，以致不得不停药最终放弃治疗。产生过敏性反应的原因是由于紫杉醇极低的溶解度(0.3μg/mL)，临床应用的紫杉醇注射液是聚氧乙基蓖麻油和无水乙醇以1:1配比溶解，然后再用0.9％生理盐水或5％葡萄糖液稀释到给药浓度0.3-1.2mg/mL。然而，聚氧乙基蓖麻油是强致敏剂，极易引起过敏反应、中毒性肾损害、神经毒性、心脏血管毒性等，过敏反应发生率为39％，其中严重过敏反应发生率约为2％，多数为I型变态反应，大大限制了临床应用。尽管多烯紫杉醇水溶性较紫杉醇有所提高(5.0-6.0μg/mL)，但自上市以来不良反应的报道也剧增不减，多烯紫杉醇注射液1mL含40mg多烯紫杉醇和1040mg吐温80，给药前用13％的乙醇水溶液稀释配制，再用0.9％生理盐水或5％葡萄糖稀释到所需浓度给药，而吐温80能够诱导细胞产生脱颗粒作用，引起过敏活性物质释放，其过敏反应属于非Ig介导的假阳性过敏反应。过敏反应发生率为16.5％，虽较紫杉醇有所降低，但过敏严重发生率也高达2％。此外，表面活性剂的质量与过敏反应密切相关，如吐温80的过敏反应严重程度与杂质含量呈正相关，国内生产和进口的吐温80的致敏性也不相同。正是由于紫杉醇和多烯紫杉醇极低的水溶性，注射给药时不得不使用表面活性剂助溶，因而极易引起过敏反应，临床上注射给药前一般需预先注射抗过敏类药物如地塞米松等，尽管如此，也无法彻底避免发生不良反应，给患者带来很大的痛苦，极大地限制该类药物在临床中使用。目前，大的制药公司主要致力于用制剂的方法解决其溶解度查的问题。2004年注射用紫杉醇脂质体—力朴素在中国上市，该技术成功克服了紫杉醇难溶于水及多种药用溶媒的技术难题，从根本上解决了表面活性剂引起的不良反应和超过敏反应；2005年第一个非溶剂型纳米白蛋白结合化疗药物Abraxane在美国上市，其主要改善了紫杉醇类化合物水溶性差的临床缺陷，同时具备与肿瘤细胞表面特异蛋白结合的能力； Cell Therapeutics公司研制的紫杉醇靶向前药Opaxio于2012年被FDA批准在美国上市，其水溶性和肿瘤靶向性相较于紫杉醇均有较大程度的改善。
“前药”设计策略是改变药物的理化性质，以及改善药物在体内的吸收、分布、转运、代谢等药代动力学过程，在保持或增强药效的同时，又能克服诸如水溶性低、化学稳定性差、口服吸收差、毒副作用等缺点重要手段之一，以氧杂环丁烷和氮杂环丁烷为水溶性基团，以具有较好抗癌活性的多烯紫杉烷为母药，通过桥链分子将二者连接组成的前药，是未经报道的化合物。这类含有小分子的水溶性片段的紫杉烷类药物研发，能够避免或减少临床中表面活性剂(聚氧乙烯蓖麻油，吐温80等)使用量，开发出一类新型的紫杉醇类水溶性前药，降低其毒副作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种小分子修饰的新型紫杉烷类水溶性前药及其药用用途。
本发明包括下面通式(1)所代表的小分子修饰的新型紫杉烷水溶性前药，
Figure BDA0001385886070000021
其中R1、R3独立地为水溶性小分子基团或不存在，R2、R4为OC-(C)n-CO，3-氧代戊二酰基，2-羟基丁二酰基或H，其中n为1-6的整数；当R2为H时，R1不存在；当R4为H时， R3不存在；R5为与权利要求对应；R6为H、F、Cl、Br、烷基等；R7为H、C1-6的酰基。优选的，其中R1、R3独立地为
Figure BDA0001385886070000022
Figure BDA0001385886070000031
优选的，其中R2为丁二酰基；进一步优选的，其中R4为H且R3不存在。
优选的，其中R4为戊二酰基；进一步优选的，其中R2为H且R1不存在。
优选的，R6为H、F。
优选的，R7为H、乙酰基。
本发明提供了一种上述2’位小分子修饰的新型紫衫烷水溶性前药的合成方法，包括：将紫杉醇、多烯紫杉醇、三氟多烯紫杉醇或者四氟多烯紫杉醇和靶桥链分子在有机溶剂中进行醇解反应，制备得到所述的母药和桥链分子的中间体，然后通过酰胺化反应和水溶性小分子连接制备得到所述的2’小分子修饰的新型紫衫烷水溶性前药。
作为优选，上述制备方法中，醇解反应所需要的溶剂是吡啶。
作为优选，上述制备方法中，所述酯化反应体系中，可以加入缩合剂，比如所述的缩合剂优选为1-羟基苯并三唑。
作为优选，上述制备方法中，所述酰胺化反应体系中，可以加入酰基化催化剂，优选酰基化催化剂为N,N-二异丙基碳二亚胺等。
上述缩合剂和催化剂等，需同时加入，均需要根据底物的不同而不同。
所述有机溶剂可以是DMF、THF中的一种。
上述反应中，作为优选，紫衫烷母药与桥链分子与水溶性小分子片段的比例为1:1:1。
上述酰胺化反应，需在室温条件下进行，反应条件较为容易实现，易于生产的工业化。
Figure BDA0001385886070000041
反应通式(1)
本发明还提供了一种上述7位小分子修饰的新型紫衫烷水溶性前药的合成方法，包括：将多烯紫杉醇将2’位和10位的羟基保护，然后引入桥链分子和小分子，最后将保护基脱掉得到上述水溶性前药。
作为优选，上述制备方法中，保护基选择2,2,2-三氯乙基羰基氯(TrocCl)。
作为优选，上述制备方法中，脱掉保护基选择锌粉和醋酸。
上述制备方法中，桥链分子的连接以及小分子的引入和2’位制备方法相同。
Figure BDA0001385886070000051
反应通式(2)
本发明的化合物具有药理学研究价值，可以治疗选自以下的至少一种疾病：乳腺癌、非小细胞肺癌和宫颈癌等。
本发明提供对A549，Hela，MDA-MB-231细胞毒数据，以及水溶性数据和脂水分数数据。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。
实施例1：2’-O-[丁二酰基]-N-去叔丁氧羰基多烯紫杉醇(6)的合成。
Figure BDA0001385886070000052
取一个100mL的圆底烧瓶，加入多烯紫杉醇200mg(0.25mmol)，然后加入琥珀酸酐375mg(3.75mmol)，加入10mL无水吡啶，室温搅拌反应，24h后TLC板监测反应(取少量反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，取乙酸乙酯层点板)，原料点基本消失，停止反应，将吡啶蒸干，之后油泵抽30min，待吡啶基本除尽后，加入30mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠洗涤(20mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干溶剂得到粗产物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝25/1)，得到白色固体158mg，产率70％。1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm 1.14(s,3H,17-CH3),1.18(s,3H,16-CH3),1.36(s,9H, t-Bu),1.71(s,3H,19-CH3),1.90(s,3H,18-CH3),1.83and 2.20(m,2H,6-CH2),2.30(m,2H, 14-CH2),2.45(s,3H,4-OAc),2.64and 2.76(m,4H,2’-COCH2CH2COOH),3.91(d,1H,J＝6.72 Hz,3-CH),4.04(m,1H,-OH),4.17(s,2H,20-CH2),4.31(m,1H,7-CH),4.95(d,1H,J＝9.8Hz, 5-CH),5.23(s,1H,10-CH),5.32(d,1H,J＝5.4Hz,2’-CH),5.43(br s,1H,3’-CH),5.68(d,1H,J ＝6.88Hz,2-CH),6.12(t,1H,J＝7.92Hz,13-CH),7.01(d,1H,J＝9.28Hz,3’-CONH-),7.28(t, 1H,J＝8.04Hz,p-Ph),7.44(t,2H,J＝7.64Hz,o-Ph),7.52(d,2H,J＝7.68Hz,m-Ph),7.59(t,2H, J＝7.76Hz,m-OBz),7.68(t,1H,J＝7.4Hz,p-OBz),8.11(d,2H,J＝6.96Hz,o-OBz).ESI-MS: m/z 908.5[M+H]+,930.3[M+Na]+.C47H57NO17.。
实施例2：2’-O-[丁二酰基]紫杉醇(7)的合成。操作与6的合成相同。
Figure BDA0001385886070000061
产率75％。1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm 1.18(s,3H,17-CH3),1.19(s,3H,16-CH3),1.66 (s,3H,19-CH3),1.94(s,3H,18-CH3),1.78and 2.32(m,2H,6-CH2),2.16(s,3H,10-OAc),2.20 (m,2H,14-CH2),2.46(s,3H,4-OAc),2.62and 2.69(m,4H,2’-COCH2CH2COOH),3.83(d,1H,J ＝7.2Hz,3-CH),4.06(m,1H,7-OH),4.16(m,2H,20-CH2),4.42(m,1H,7-CH),4.96(d,1H,J＝ 9.6Hz,5-CH),5.55(d,1H,J＝6Hz,2’-CH),5.67(d,1H,J＝7.2Hz,2-CH),5.96(m,1H,3’-CH), 6.15(t,1H,J＝8.4Hz,13-CH),6.42(s,1H,13-CH),7.30(t,1H,J＝7.6Hz,3’-CONH),7.46(m, 4H,o,m-Ph),7.53(t,1H,J＝7.2Hz,p-Ph),7.61(m,4H,o,m-Ph),7.69(t,1H,J＝7.2Hz,p-Ph), 7.87(d,2H,J＝7.2Hz,m-OBz),8.13(d,2H,J＝7.2Hz,o-OBz),8.48(d,1H,J＝9.2Hz,p-OBz). ESI-MS:m/z 954.4[M+H]+,976.3[M+Na]+.C51H55NO17.。
实施例3：2’-O-[丁二酰基]-N-去叔丁氧羰基-N-[2-(1,1,1-三氟-2-甲基)-丙氧羰基]-2-去苯甲酰基-2-间氟苯甲酰基多烯紫杉醇(8)的合成。操作与6的合成相同。
Figure BDA0001385886070000071
产率68％。1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm 1.13(s,3H,17-CH3),1.17(s,3H,16-CH3),1.59 and 1.61(s,6H,3’-(CH3)2),1.71(s,3H,19-CH3),1.89(s,3H,18-CH3),1.97and2.30(m,2H, 6-CH2),2.21(m,2H,14-CH2),2.44(s,3H,4-OAc),2.64and 2.69(m,4H,2’-COCH2CH2COOH), 3.90(d,1H,J＝7.2Hz,3-CH),4.17(s,2H,20-CH2),4.30(m,1H,7-CH),4.96(d,1H,J＝9.2Hz, 5-CH),5.22(s,1H,10-CH),5.36-5.39(m,2H,2’and 3’-CH),5.64(d,1H,J＝7.6Hz,2-CH),6.10 (t,1H,J＝8.4Hz,13-CH),7.29(t,1H,J＝6.4Hz,3’-CONH-),7.45-7.53(m,5H,3’-Ph),7.66(m, 2H,OBz),7.78(d,1H,J＝9.2Hz,OBz),7.94(d,1H,J＝8.4Hz,OBz)；ESI-MS:m/z 980.3[M+ H]+,997.5[M+H2O]+.C47H53F4NO17.。
实施例4：2’-O-[丁二酰基]-N-去叔丁氧羰基-2-去苯甲酰基-2-间氟苯甲酰基多烯紫杉醇(9) 的合成。操作与6的合成相同。
Figure BDA0001385886070000072
产率62％。1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm 1.13(s,3H,17-CH3),1.17(s,3H,16-CH3),1.36 (s,9H,t-Bu),1.71(s,3H,19-CH3),1.82(m,1H,6-CH2),1.90(s,3H,18-CH3),2.28(m,2H, 14-CH2),2.46(br s,4H,4-OAc,6-CH2),2.64and 2.68(m,4H,2’-COCH2CH2COOH),3.90(d,1H, J＝7.2Hz,3-CH),4.15(dd,2H,J1＝12.8Hz,J2＝8Hz,20-CH2),4.31(m,1H,7-CH),4.96(d,1H, J＝8.4Hz,5-CH),5.24(s,1H,10-CH),5.31(d,1H,J＝6Hz,2’-CH),5.41(m,1H,3’-CH),5.64(d, 1H,J＝7.2Hz,2-CH),6.10(t,1H,J＝8.4Hz,13-CH),7.05(d,1H,J＝9.6Hz,3’-CONH-),7.27(t, 1H,J＝6.8Hz,p-Ph),7.45-7.52(m,5H,Ph),7.67(m,1H,OBz),7.78(d,1H,J＝9.6Hz,OBz), 7.95(d,1H,J＝7.6Hz,OBz)；ESI-MS:m/z926.2[M+H]+,948.2[M+H2O]+.C47H56FNO17.。
实施例5：2’-O-[丁二酰基]-N-去叔丁氧羰基-N-[2-(1,1,1-三氟-2-甲基)-丙氧羰基]-2-去苯甲酰基多烯紫杉醇(10)的合成。操作与6的合成相同。
Figure BDA0001385886070000081
产率55％。1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm 1.13(s,3H,17-CH3),1.17(s,3H,16-CH3),1.58 and 1.60(s,6H,3’-(CH3)2),1.70(s,3H,19-CH3),1.81(m,1H,6-CH2),1.89(s,3H,18-CH3),2.24 (m,2H,14-CH2),2.45(br s,4H,4-OAc,6-CH2),2.60and 2.67(m,4H,2’-COCH2CH2CO),3.89(d, 1H,J＝6.8Hz,3-CH),4.16(s,2H,20-CH2),4.29(m,1H,7-CH),4.94(d,1H,J＝8.8Hz,5-CH), 5.24(s,1H,10-CH),5.35-5.37(m,2H,2’-CH,3’-CH),5.65(d,1H,J＝7.2Hz,2-CH),6.11(t,1H, J＝8.8Hz,13-CH),7.29(t,1H,J＝7.2Hz,p-Ph),7.46(t,2H,J＝7.2Hz,o-Ph),7.54(d,2H,J＝ 7.6Hz,m-Ph),7.61(d,2H,J＝7.6Hz,m-OBz),7.70(t,1H,J＝8.8Hz,p-OBz),8.11(d,2H,J＝ 7.2Hz,o-Bz)；ESI-MS:m/z 984.6[M+Na]+.C47H54F3NO17。
实施例6：2’,10-二(2,2,2-三氯乙基羰基)多烯紫杉醇(11)的合成。
Figure BDA0001385886070000082
取一个两口圆底烧瓶，加入多烯紫杉醇400mg(0.495mmol)，密闭抽真空，冲入氮气保护，置于-25℃低温反应仪中，加入无水二氯甲烷和吡啶(8mL+0.8mL)，完全溶解后，缓慢滴加2,2,2-三氯乙基羰基氯(TrocCl，68μL，0.495mmol)，反应搅拌1个小时后，再次缓慢加入2,2,2-三氯乙基羰基氯(TrocCl，61μL，0.446mmol)，继续反应1个小时后，停止反应，加入保护氯化铵溶液1mL淬灭，浓缩后，加入乙酸乙酯40mL，饱和碳酸氢钠洗涤 20mL，饱和氯化钠洗涤20mL，有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1-1/1)，得到产物390mg，产率68％。
mp:179.2-181.9℃；1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm 1.15(s,3H,17-CH3),1.18(s,3H, 16-CH3),1.36(s,9H,t-Bu),1.71(s,3H,19-CH3),1.91(s,3H,18-CH3),1.83and2.37(m,3H, 6-CH2,14-CH2),2.49(s,3H,4-OAc),3.92(d,1H,J＝6.4Hz,3-CH),4.17(s,2H,20-CH2),4.21(d, 1H,J＝7.6Hz,7-CH),4.32(s,2H,Troc-CH2),4.92-5.01(m,3H,5-CH,Troc-CH2),5.23(s,1H, 10-CH),5.41(d,1H,J＝5.2Hz,2’-CH),5.48(m,1H,3’-CH),5.67(d,1H,J＝7.2Hz,2-CH),6.15 (t,1H,J＝8.8Hz,13-CH),7.19(d,1H,J＝9.2Hz,3’-CONH-),7.31(t,1H,J＝6.8Hz,p-Ph),7.46 (t,2H,J＝7.6Hz,o-Ph),7.59(m,4H,m-Ph,m-OBz),7.69(t,1H,J＝7.2Hz,p-OBz),8.12(d,2H, J＝7.6Hz,o-OBz)。
实施例7：2’,10-二(2,2,2-三氯乙基羰基)-7-丁二酰基多烯紫杉醇(12)的合成。操作与6 的合成相同。
Figure BDA0001385886070000091
产率25％。1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm 1.21(s,6H,17-CH3,16-CH3),1.36(s,9H,t-Bu), 1.66(s,3H,19-CH3),1.86(m,2H,7-CH2),1.96(s,3H,18-CH3),1.78and 2.46(m,2H,6-CH2), 2.82(t,4H,J＝7.6Hz,7-COCH2),2.50(s,3H,4-OAc),2.57(m,2H,14-CH2),3.84(m,1H,3-CH), 4.16(s,2H,20-CH2),4.43(m,1H,7-CH),4.92-5.01(m,4H,Troc-CH2),5.43-5.48(m,2H,2’-CH, 3’-CH),5.69(d,1H,J＝7.2Hz,2-CH),6.15(t,1H,J＝8.8Hz,13-CH),6.47(s,1H,10-CH),7.20 (d,1H,J＝9.2Hz,3’-CONH-),7.31(t,1H,J＝7.2Hz,p-Ph),7.47(t,2H,J＝7.6Hz,o-Ph), 7.55-7.60(m,4H,Ph),7.69(t,1H,J＝7.2Hz,p-OBz),8.12(d,2H,J＝7.6Hz,o-OBz),10.60(br s, 1H,-COOH)。
实施例8：2’-O-[2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷-丁二酰基]-N-去叔丁氧羰基多烯紫杉醇(1a)的合成。
Figure BDA0001385886070000092
取50mL单口圆底烧瓶，加入70mg 6(0.077mmol)，然后加入苯并三氮唑-N,N,N’,N’- 四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)32mg(0.085mmol)，加入无水二氯甲烷3mL，室温搅拌30min，加入2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷草酸盐(CAS：1045709-32-7)14mg(0.05mmol)，加入N,N-二异丙基乙基胺0.067mL(0.385mmol)，室温继续搅拌反应12h，TLC薄层硅胶板监测反应，原料消失，停止反应，加入二氯甲烷稀释(15mL)，饱和碳酸氢钠洗涤(15mL)，饱和氯化钠洗涤(20mL)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝25/1)，得到淡黄色固体60mg，产率78％。
mp:161.9-163.5℃；1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm 1.14(s,3H,17-CH3),1.18(s,3H, 16-CH3),1.36(s,9H,t-Bu),1.71(s,3H,19-CH3),1.91(s,3H,18-CH3),1.83and2.29(m,2H, 6-CH2),2.36(m,2H,14-CH2),2.45(br s,5H,4-OAc and 2’-COCH2CH2CO-),2.63(m,2H, 2’-COCH2CH2CO-),3.91(d,1H,J＝6.80Hz,3-CH),4.04(s,2H,20-CH2),4.17(s,2H, 2’-N-CH2-),4.33(m,3H,7-CH and 2’-N-CH2-),4.72(t,4H,J＝8.4Hz,2’-N-CH2-),4.96(d,1H,J ＝8Hz,5-CH),5.24(s,1H,10-CH),5.29(d,1H,J＝5.2Hz,2’-CH),5.40(br s,1H,3’-CH),5.66(d, 1H,J＝7.2Hz,2-CH),6.11(t,1H,J＝8.4Hz,13-CH),7.02(d,1H,J＝9.6Hz,3’-CONH-),7.29(t, 1H,J＝7.2Hz,p-Ph),7.44(t,2H,J＝7.4Hz,o-Ph),7.51(d,2H,J＝7.6Hz,m-Ph),7.60(t,2H,J＝ 7.6Hz,m-OBz),7.68(t,1H,J＝7.2Hz,p-OBz),8.12(d,2H,J＝7.2Hz,o-OBz)；ESI-MS:m/z 989.5[M+H]+,1011.5[M+Na]+,C52H64N2O17:HRMScalcd.1011.41027[M+Na]+,found 1011.40500.。
实施例9：2’-O-[2-硫杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷-丁二酰基]-N-去叔丁氧羰基多烯紫杉醇(1b)的合成。操作与1a的合成相同。
Figure BDA0001385886070000101
产率88％。mp:153.6-155.2℃；1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm 1.24(s,3H,17-CH3),1.55(s, 3H,16-CH3),1.35(s,9H,t-Bu),1.70(s,3H,19-CH3),1.90(s,3H,18-CH3),2.16(m,2H,6-CH2), 2.24(m,2H,14-CH2),2.44(s,3H,4-OAc),2.34and 2.62(m,4H,2’-COCH2CH2CO-),3.37(br s, 4H,2’-N-CH2-),3.91(m,3H,3-CH and 2’-N-CH2-),4.15(s,2H,20-CH2),4.27(m,3H,7-CH and 2’-N-CH2-),4.94(d,1H,J＝9.6Hz,5-CH),5.22(s,1H,10-CH),5.26(d,1H,J＝6Hz,2’-CH), 5.39(br s,1H,3’-CH),5.64(d,1H,J＝8.4Hz,2-CH),6.09(t,1H,J＝8.8Hz,13-CH),7.04(d,1H, J＝8.4Hz,3’-CONH-),7.28(t,1H,J＝7.6Hz,p-Ph),7.42(t,2H,J＝7.4Hz,o-Ph),7.51(d,2H,J ＝6.4Hz,m-Ph),7.57(t,2H,J＝8Hz,m-OBz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz,p-OBz),8.10(d,2H,J＝ 7.6Hz,o-OBz)；ESI-MS:m/z 1027.4[M+Na]+,C52H64N2O16S:HRMS calcd.1027.38742[M+ Na]+,found 1027.38593.。
实施例10. 1.4 2’-O-[N-生物素己二胺基-N-丁二酰基]-N-去叔丁氧羰基多烯紫杉醇(1c)的合成。操作与1a的合成相同。
Figure BDA0001385886070000111
产率58％。mp:161.6-163.6℃；1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm 1.15(s,3H,17-CH3),1.18(s, 3H,16-CH3),1.38(s,9H,t-Bu),1.29-1.64(m,16H,2’-CH2),1.71(s,3H,19-CH3),1.92(s,3H, 18-CH3),1.83and 2.29(m,2H,6-CH2),2.18(m,2H,14-CH2),2.46(m,6H,4-OAc and 2’-CH2), 2.70-3.17(m,8H,2’-CH2),3.91(d,1H,J＝6.80Hz,3-CH),4.17(s,2H,20-CH2),4.33(m,2H, 2’-biotin-CH),4.52(m,1H,7-CH),4.97(d,1H,J＝8.4Hz,5-CH),5.28(m,2H,10-CH and 2’-CH), 5.39(d,1H,J＝4.4Hz,3’-CH),5.66(d,1H,J＝7.2Hz,2-CH),6.12(t,1H,J＝8.8Hz,13-CH), 7.29(t,1H,J＝7.2Hz,p-Ph),7.46(t,2H,J＝7.6Hz,o-Ph),7.53(d,2H,J＝7.2Hz,m-Ph),7.61(t, 2H,J＝7.6Hz,m-OBz),7.70(t,1H,J＝7.2Hz,p-OBz),8.12(d,2H,J＝7.6Hz,o-OBz)；ESI-MS: m/z 1232.0[M+H]+,C63H85N5O18S:HRMScalcd.1254.55080[M+Na]+,found 1254.54483.。
实施例11. 2’-O-[N-生物素-二乙氧基-氨基-N-丁二酰基]-N-去叔丁氧羰基多烯紫杉醇(1d)的合成。操作与1a的合成相同。
Figure BDA0001385886070000112
产率67％。mp:161.6-163.6℃；1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm 1.15(s,3H,17-CH3),1.18(s, 3H,16-CH3),1.37(s,9H,t-Bu),1.46-1.66(m,6H,2’-biotin-CH2),1.71(s,3H,19-CH3),1.83(m, 2H,6-CH2),1.93(s,3H,18-CH3),2.23(m,2H,14-CH2),2.45(s,3H,4-OAc),2.53-2.72(m,4H, 2’-COCH2CH2CO),3.24(m,1H,2’-biotin-SCH2),3.71(m,4H,2’-NHCH2),3.53-3.59(m,8H, 2’-OCH2),3.75(s,1H,2’-biotin-SCH),3.91(d,1H,J＝6Hz,3-CH),4.17(s,2H,20-CH2),4.33(m, 2H,2’-biotin-CH),4.32-4.39(m,2H,2’-biotin-NHCH),4.55(m,1H,7-CH),4.97(d,1H,J＝9.2 Hz,5-CH),5.28(m,2H,10-CH and 2’-CH),5.40(m,1H,3’-CH),5.66(d,1H,J＝6.8Hz,2-CH), 6.11(t,1H,J＝8Hz,13-CH),7.18(d,1H,J＝9.2Hz,3’-CONH),7.29(t,1H,J＝7.2Hz,p-Ph), 7.45(t,2H,J＝7.6Hz,o-Ph),7.53(d,2H,J＝7.6Hz,m-Ph),7.61(t,2H,J＝7.6Hz,m-OBz),7.69 (t,1H,J＝7.6Hz,p-OBz),8.12(d,2H,J＝7.6Hz,o-OBz)；ESI-MS:m/z 1264.0[M+H]+, 1285.8[M+Na]+,C63H85N5O20S:HRMScalcd.1286.54063[M+Na]+,found 1286.54595.。
实施例12. 2’-O-[ADT-丁二酰基]-N-去叔丁氧羰基多烯紫杉醇(1e)的合成。操作与1a的合成相同。
Figure BDA0001385886070000121
产率65％。mp:148.9-150.5℃；1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm1.14(s,3H,17-CH3),1.18(s, 3H,16-CH3),1.36(s,9H,t-Bu),1.71(s,3H,19-CH3),1.84(s,3H,18-CH3),1.84(m,1H,6-CH2), 2.31(m,2H,14-CH2),2.47(br s,4H,4-OAc,6-CH2),2.98(m,2H,2’-COCH2CH2CO-),3.92(d, 1H,J＝5.2Hz,3-CH),4.16(s,2H,20-CH2),4.30(m,1H,7-CH),4.97(d,1H,J＝9.2Hz,5-CH), 5.23(s,1H,10-CH),5.37(d,1H,J＝4.4Hz,2’-CH),5.44(br s,1H,3’-CH),5.66(d,1H,J＝6.4 Hz,2-CH),6.13(t,1H,J＝8.8Hz,13-CH),7.08(d,1H,J＝8.4Hz,3’-CONH-),7.32(m,3H,p-Ph, o-Ph),7.44(d,2H,J＝7.2Hz,m-Ph),7.61(m,6H,p-OBz,m-OBz,2’-CH and 2’-o-Ph),7.94(d, 2H,J＝8.4Hz,2’-m-Ph),8.11(d,2H,J＝7.2Hz,o-OBz)；ESI-MS:m/z 1116.2[M+H]+,1038.2 [M+Na]+,C56H61NO17S3:HRMS calcd.1038.29993[M+Na]+,found 1038.29665.。
实施例13. 2’-O-[3-氧杂环丁醇-丁二酰基]多烯紫杉醇(1f)的合成。操作与1a的合成相同。
Figure BDA0001385886070000122
产率75％。1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm 1.14(s,3H,17-CH3),1.18(s,3H,16-CH3),1.36 (s,9H,t-Bu),1.71(s,3H,19-CH3),1.90(s,3H,18-CH3),1.83and 2.33(m,2H,6-CH2),2.18(m, 4H,2’-COCH2CH2CO-),2.46(br s,3H,4-OAc),3.91(d,1H,J＝6.4Hz,3-CH),4.17(s,2H, 20-CH2),4.31(m,1H,7-CH),4.50(m,4H,2’-O-CH2-),4.77(dd,1H,J1＝13.2Hz,J2＝6.4Hz, 2’-OCH),4.95(d,1H,J＝8.4Hz,5-CH),5.24(s,1H,10-CH),5.31(d,1H,J＝4.8Hz,2’-CH), 5.38(m,1H,3’-CH),5.66(d,1H,J＝6.8Hz,2-CH),6.12(t,1H,J＝7.2Hz,13-CH),6.62(d,1H,J ＝5.2Hz,3’-CONH-),7.20-7.30(m,2H,-Ph),7.44-7.68(m,6H,-Ph),8.12(d,2H,J＝6.8Hz, o-OBz)；ESI-MS:m/z 964.4[M+H]+,987.4[M+Na]+.。
实施例14. 2’,10-二(2,2,2-三氯乙基羰基)-7-O-[2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷-戊二酰基]多烯紫杉醇(13)的合成。操作与1a的合成相同。
Figure BDA0001385886070000131
产率为78％。1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm 1.19(s,6H,17-CH3,16-CH3),1.36(s,9H, t-Bu),1.66(s,3H,19-CH3),1.90-1.95(m,5H,18-CH3,7-CH2),1.79and 2.35(m,2H,6-CH2),2.21 (m,2H,14-CH2),2.49(s,5H,4-OAc,7-COCH2),2.57(m,2H,14-CH2),3.85-3.90(m,3H,3-CH, 7-NCH2),4.06(s,2H,7-NCH2),4.16(s,2H,20-CH2),4.36-4.41(m,3H,7-CH,Troc-CH2),4.73(s, 4H,7-OCH2),4.96(m,3H,5-CH,Troc-CH2),5.42-5.47(m,2H,2’-CH,3’-CH),5.68(d,1H,J＝ 6.8Hz,2-CH),6.13(t,1H,J＝7.6Hz,13-CH),6.47(s,1H,10-CH),7.24(d,1H,J＝9.6Hz, 3’-CONH-),7.26(t,1H,J＝6.8Hz,p-Ph),7.46(t,2H,J＝7.2Hz,o-Ph),7.55-7.60(m,4H,Ph), 7.69(t,1H,J＝7.2Hz,p-OBz),8.12(d,2H,J＝7.2Hz,o-OBz)。
实施例15. 7-O-[2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷-戊二酰基]多烯紫杉醇(1g)的合成。
Figure BDA0001385886070000132
取单口圆底烧瓶加入化合物13 27mg(0.02mmol)，加入锌粉112mg(2mmol)，3mL 甲醇溶解，加入0.4mL冰醋酸，反应搅拌30min停止，过滤，浓缩后，加入乙酸乙酯(30mL)，然后加入饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和氯化钠(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后正相硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25/1)，得到产物15mg，白色固体，产率75％。 mp:148.9-150.5℃；1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm 1.21-1.22(s,6H,16-CH3,17-CH3),1.36(s,9H,t-Bu),1.67(s,3H,19-CH3),1.91(m,2H,7-CH2),1.96(s,3H,18-CH3),1.79and 2.36(m, 2H,6-CH2),2.22(m,2H,14-CH2),2.42(s,3H,4-OAc),2.51(m,2H,7-COCH2),3.85(d,1H,J＝ 6.8Hz,3-CH),3.90(s,1H,2’-OH),4.06(s,2H,7-NCH2),4.16(s,2H,20-CH2),4.36(m,2H, 7-NCH2),4.66(t,1H,J＝6Hz,7-CH),4.73(s,4H,2’-OCH2),4.92(d,1H,J＝6.8Hz),4.96(d,1H, J＝8.4Hz,5-CH),5.22(m,1H,3’-CH),5.68(d,1H,J＝6.8Hz,2-CH),6.16(t,1H,J＝8.4Hz, 13-CH),6.48(s,1H,10-CH),6.60(d,1H,J＝9.2Hz,3’-CONH-),7.28(t,1H,J＝7.2Hz,p-Ph), 7.40(t,2H,J＝7.6Hz,o-Ph),7.47(d,2H,J＝7.2Hz,m-Ph),7.58(t,2H,J＝7.2Hz,m-OBz),7.68 (t,1H,J＝7.2Hz,p-OBz),8.12(d,2H,J＝7.6Hz,o-OBz)；ESI-MS:m/z1003.2[M+H]+, 1025.2[M+Na]+.C53H66N2O17:HRMS calcd.1003.4440[M+H]+,found1003.4468.。
实施例16. 2’-O-[2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷-丁二酰基]紫杉醇(2a)的合成。操作与1a的合成相同。
Figure BDA0001385886070000141
产率80％。mp:149.6-151.8℃；1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm1.47(s,3H,17-CH3),1.49(s, 3H,16-CH3),1.64(s,3H,19-CH3),1.93(s,3H,18-CH3),1.87and 2.18(m,2H,6-CH2),2.15(s,3H, 10-OAc),2.25(m,2H,14-CH2),2.42(s,3H,4-OAc),2.36and 2.62(m,4H,2’-COCH2CH2COOH), 3.80(d,1H,J＝7.2Hz,3-CH),3.97(m,2H,2’-CH2),4.14(m,2H,20-CH2),4.40(m,1H,7-CH), 4.68(m,4H,2’-CH2),4.94(d,1H,J＝9.6Hz,5-CH),5.48(d,1H,J＝6.4Hz,2’-CH),5.65(d,1H, J＝7.2Hz,2-CH),5.90(m,1H,3’-CH),6.10(t,1H,J＝9.6Hz,13-CH),6.40(s,1H,13-CH),7.28 (t,1H,J＝7.6Hz,3’-CONH),7.45(m,4H,o,m-Ph),7.52(t,1H,J＝7.2Hz,p-Ph),7.60(m,4H,o, m-Ph),7.68(t,1H,J＝7.2Hz,p-Ph),7.89(d,2H,J＝8Hz,m-OBz),8.11(d,2H,J＝7.2Hz, o-OBz),8.49(d,1H,J＝8.8Hz,p-OBz).；ESI-MS:m/z1035.3[M+H]+,1057.4[M+Na]+, C56H62N2O17:HRMS calcd.1057.39462[M+Na]+,found1057.39271.。
实施例17. 2’-O-[2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷-丁二酰基]-N-去叔丁氧羰基-N-[2-(1,1,1-三氟-2- 甲基)-丙氧羰基]-2-去苯甲酰基-2-间氟苯甲酰基多烯紫杉醇(3a)的合成。操作与1a的合成相同。
Figure BDA0001385886070000151
产率82％。mp:156.8-158.1℃；1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm1.12(s,3H,17-CH3),1.16(s, 3H,16-CH3),1.57and 1.60(s,6H,-(CH3)2CF3),1.70(s,3H,19-CH3),1.89(s,3H,18-CH3),1.82 and 2.20(m,4H,6-CH2,14-CH2),2.42(s,3H,4-OAc),2.35and 2.62(m,4H,2’-COCH2CH2CO), 3.89(d,1H,J＝7.2Hz,3-CH),4.02(s,2H,2’-NCH2),4.15(s,2H,20-CH2),4.29-4.36(m,3H, 7-CH and 2’-NCH2),4.71(s,4H,2’-OCH2),4.95(m,1H,5-CH),5.21(s,1H,10-CH),5.31(m,2H, 2’and 3’-CH),5.63(d,1H,J＝7.2Hz,2-CH),6.08(t,1H,J＝8.8Hz,13-CH),7.28(t,1H,J＝6.8 Hz,3’-CONH-),7.44-7.52(m,5H,3’-Ph),7.65(m,2H,OBz),7.77(d,1H,J＝8.4Hz,OBz),7.93 (d,1H,J＝7.6Hz,OBz)；ESI-MS:m/z 1060.8[M+H]+,1082.8[M+Na]+.C52H60F4N2O17:HRMS calcd.1061.3906[M+H]+,found 1061.3923.。
实施例18. 2’-O-[2-硫杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷-丁二酰基]-N-去叔丁氧羰基-N-[2-(1,1,1-三氟-2- 甲基)-丙氧羰基]-2-去苯甲酰基-2-间氟苯甲酰基多烯紫杉醇(3b)的合成。操作与1a的合成相同。
Figure BDA0001385886070000152
产率80％。mp:166.4-168.9℃；1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm 1.13(s,3H,17-CH3),1.17(s, 3H,16-CH3),1.59and 1.61(s,6H,3’-(CH3)2),1.71(s,3H,19-CH3),1.90(s,3H,18-CH3),1.82and 2.21(m,4H,6-CH2,14-CH2),2.44(s,3H,4-OAc),2.35and 2.63(m,4H,2’-COCH2CH2CO),3.39 (s,4H,2’-SCH2),3.91(br s,3H,3-CH and 2’-NCH2),4.16(s,2H,20-CH2),4.25-4.31(m,3H, 7-CH and 2’-NCH2),4.96(d,1H,J＝6.8Hz,5-CH),5.23(s,1H,10-CH),5.33(m,2H,2’and 3’-CH),5.64(d,1H,J＝7.6Hz,2-CH),6.09(t,1H,J＝9.2Hz,13-CH),7.30(t,1H,J＝7.6Hz, 3’-CONH-),7.46-7.54(m,5H,3’-Ph),7.67(m,2H,OBz),7.78(d,1H,J＝9.2Hz,OBz),7.95(d, 1H,J＝7.6Hz,OBz)；ESI-MS:m/z 1077.2[M+H]+,1099.3[M+Na]+.C52H60F4N2O16S:HRMS calcd.1099.39497[M+Na]+,found 1099.35011.。
实施例19：2’-O-[ADT-丁二酰基]-N-去叔丁氧羰基-N-[2-(1,1,1-三氟-2-甲基)-丙氧羰基]-2-去苯甲酰基-2-间氟苯甲酰基多烯紫杉醇(3c)的合成。操作与1a的合成相同。
Figure BDA0001385886070000161
产率65％。mp:136.6-138.9℃；1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm1.14(s,3H,17-CH3),1.17(s, 3H,16-CH3),1.58and 1.61(s,6H,3’-(CH3)2),1.71(s,3H,19-CH3),1.83(m,1H,6-CH2),1.91(s, 3H,18-CH3),2.41(m,2H,14-CH2),2.46(br s,4H,4-Oac,6-CH2),2.97(m,2H, 2’-COCH2CH2CO),3.91(d,1H,J＝7.2Hz,3-CH),4.16(dd,2H,J1＝12.4Hz,J2＝8Hz,20-CH2), 4.32(m,1H,7-CH),4.97(d,1H,J＝9.6Hz,5-CH),5.22(s,1H,10-CH),5.40(m,2H,2’and 3’-CH),5.64(d,1H,J＝7.2Hz,2-CH),7.32(m,3H,Ph),7.45-7.55(m,5H,Ph),7.63-7.77(m,4H, Ph),7.94(d,2H,J＝8.8Hz,Ph)；ESI-MS:m/z 1088.1[M+H]+,1210.1[M+Na]+.C56H57F4NO17S3: HRMS calcd.1210.26224[M+Na]+,found 1210.25740.。
实施例20：2’-O-[2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷-丁二酰基]-N-去叔丁氧羰基-2-去苯甲酰基-2-间氟苯甲酰基多烯紫杉醇(4a)的合成。操作与1a的合成相同。
Figure BDA0001385886070000162
产率78％。mp:136.9-138.5℃；1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm 1.12(s,3H,17-CH3),1.16(s, 3H,16-CH3),1.35(s,9H,t-Bu),1.69(s,3H,19-CH3),1.89(s,3H,18-CH3),1.81and 2.24(m,2H, 6-CH2),2.35(m,2H,14-CH2),2.44(s,3H,4-OAc),2.62(m,2H,2’-COCH2CH2CO),3.89(d,1H, J＝6.8Hz,3-CH),4.03(br s,2H,2’-NCH2),4.15(dd,2H,J1＝13.2Hz,J2＝8Hz,20-CH2),4.37 (m,3H,7-CH and 2’-NCH2),4.72(s,4H,2’-OCH2),4.95(d,1H,J＝9.6Hz,5-CH),5.24(m,2H, 10-CH,2’-CH),5.37(m,1H,3’-CH),5.63(d,1H,J＝7.2Hz,2-CH),6.08(t,1H,J＝8.8Hz, 13-CH),7.05(d,1H,J＝9.2Hz,3’-CONH-),7.27(t,1H,J＝7.2Hz,p-Ph),7.43-7.50(m,5H,Ph), 7.65(m,1H,OBz),7.76(d,1H,J＝8.4Hz,OBz),7.93(d,1H,J＝8Hz,OBz)；ESI-MS:m/z 1029.3[M+Na]+.C52H63FN2O17:HRMScalcd.1029.40085[M+Na]+,found 1029.39627.。
实施例21：2’-O-[2-硫杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷-丁二酰基]-N-去叔丁氧羰基-2-去苯甲酰基-2-间氟苯甲酰基多烯紫杉醇(4b)的合成。操作与1a的合成相同。
Figure BDA0001385886070000171
产率78％。mp:140.8-142.5℃；1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm 1.12(s,3H,17-CH3),1.16(s, 3H,16-CH3),1.36(s,9H,t-Bu),1.70(s,3H,19-CH3),1.82(m,1H,6-CH2),1.90(s,3H,18-CH3), 2.24(m,2H,14-CH2),2.44(s,4H,4-OAc,6-CH2),2.37and 2.64(m,4H,2’-COCH2CH2CO),3.38 (m,4H,2’-SCH2),3.93(m,3H,3-CH,2’-NCH2),4.16(m,2H,20-CH2),4.26(m,3H,7-CH, 2’-NCH2),4.96(d,1H,J＝9.2Hz,5-CH),5.23(s,1H,10-CH),5.26(d,1H,J＝5.2Hz,2’-CH), 5.38(m,1H,3’-CH),5.63(d,1H,J＝6.8Hz,2-CH),6.08(t,1H,J＝8Hz,13-CH),7.10(d,1H,J＝ 9.6Hz,3’-CONH-),7.28(t,1H,J＝7.2Hz,p-Ph),7.44-7.50(m,5H,Ph),7.67(m,1H,OBz),7.77 (d,1H,J＝9.2Hz,OBz),7.94(d,1H,J＝7.2Hz,OBz)；ESI-MS:m/z 1045.3[M+Na]+. C52H63FN2O16S:HRMS calcd.1045.37800[M+Na]+,found 1045.37524.。
实施例22：2’-O-[ADT-丁二酰基]-N-去叔丁氧羰基-2-去苯甲酰基-2-间氟苯甲酰基多烯紫杉醇 (4c)的合成。操作与1a的合成相同。
Figure BDA0001385886070000181
产率72％。mp:129.9-132.5℃；1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm 1.14(s,3H,17-CH3),1.18(s, 3H,16-CH3),1.36(s,9H,t-Bu),1.72(s,3H,19-CH3),1.84and 2.78(m,4H,6-CH2,14-CH2),1.92 (s,3H,18-CH3),2.48and 2.57(m,4H,4-OAc,2’-CH2),2.98(m,2H,2’-COCH2CH2CO),3.92(d, 1H,J＝6Hz,3-CH),4.17(m,2H,20-CH2),4.32(m,1H,7-CH),4.98(d,1H,J＝7.2Hz,5-CH), 5.23(s,1H,10-CH),5.38-5.43(m,2H,2’-CH,3’-CH),5.65(d,1H,J＝7.2Hz,2-CH),6.12(br s, 1H,13-CH),7.04(d,1H,J＝8Hz,3’-CONH-),7.28-7.32(m,3H,Ph),7.44-7.53(m,5H,Ph),7.63 (m,2H,Ph),7.78(d,1H,J＝8.4Hz,Ph),7.88(d,1H,J＝8.4Hz,Ph),7.94(d,2H,J＝8.8Hz,Ph)； ESI-MS:m/z 1056.2[M+Na]+.C56H60FNO17S3:HRMScalcd.1056.29051[M+Na]+,found 1056.28782.。
实施例23：2’-O-[2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷-琥珀酰]-N-去叔丁氧羰基-N-[2-(1,1,1-三氟-2- 甲基)-丙氧羰基]-2-去苯甲酰基多烯紫杉醇(5a)的合成。操作与1a的合成相同。
Figure BDA0001385886070000182
产率73％。mp:166.3-168.9℃；1H NMR(400MHz,acetone-d6):δppm 1.13(s,3H,17-CH3),1.16(s, 3H,16-CH3),1.58and 1.61(s,6H,3’-(CH3)2),1.70(s,3H,19-CH3),1.90(s,3H,18-CH3),1.82and 2.25(m,2H,6-CH2),2.36(m,2H,14-CH2),2.43(br s,5H,4-OAc,2’-CH2),2.63(m,2H, 2’-COCH2CH2CO),3.89(d,1H,J＝6.8Hz,3-CH),4.04(s,2H,2’-NCH2),4.16(s,2H,20-CH2), 4.30-4.37(m,3H,7-CH and 2’-NCH2),4.73(s,4H,2’-OCH2),4.95(d,1H,J＝8.8Hz,5-CH),5.23 (s,1H,10-CH),5.31-5.36(m,2H,2’-CH,3’-CH),5.65(d,1H,J＝7.2Hz,2-CH),6.09(t,1H,J＝8.4Hz,13-CH),6.81(t,1H,J＝8Hz,3’-CONH-),7.30(t,1H,J＝7.2Hz,p-Ph),7.46(t,2H,J＝7.6Hz,o-Ph),7.53(d,2H,J＝7.6Hz,m-Ph),7.61(t,2H,J＝7.6Hz,m-OBz),7.74(m,1H,p-OBz), 8.11(d,2H,J＝7.6Hz,o-OBz)；ESI-MS:m/z 1043.6[M+H]+,1065.6[M+Na]+.C52H61F3N2O17: HRMS calcd.1065.38200[M+Na]+,found 1065.38281.。
实施例24：体外细胞毒实验
细胞以及培养条件
人非小细胞肺癌细胞株A549、人宫颈癌细胞株Hela及人乳腺癌细胞株MDA-MB-231均购自中科院上海细胞库。MDA-MB-231细胞在含10％胎牛血清(购自GIBCO)的RPMI-1640培养液(购自HyClone)中培养。A549细胞和Hela细胞在含10％胎牛血清的DMEM培养液 (购自HyClone)中培养。所有细胞都置于37℃，饱和湿度，5％CO2和95％空气气氛下培养。
细胞毒性实验
采用MTT法测定配合物对A549、Hela及MDA-MB-231的体外抗肿瘤活性，以多烯紫杉醇和紫杉醇作为阳性对照。观察药物在不同浓度下对肿瘤细胞生长的抑制情况，计算抑制率及其IC50值来评价药物在体外的抗肿瘤活性。
取处于对数生长期，状态良好的细胞，加入适量胰酶(购自GIBCO)消化细胞，收集细胞离心，弃上清。用含血清的培养液重新混悬细胞，计数，调整细胞密度。取细胞悬液接种于96孔板上(100μL,5000-7000个细胞/孔)，在37℃，5％CO2和95％空气气氛下培养12 h。确认细胞贴壁后，吸去培养液，将溶于培养液的配合物溶液(浓度为10-4,10-5,10-6,10-7,10-8,10-9,10-10,10-11mol/L)分别加入细胞中(200μL/孔)，作为实验组。将含0.2％DMSO的培养液加入细胞中(200μL/孔)，作为培养液对照组。将培养液加入未接种细胞的孔中作为空白组。每个浓度设3个复孔。上述细胞在37℃，5％CO2和95％空气气氛下孵育48或 72h后，每孔加入MTT/PBS溶液(20μL,5mg/mL)，继续孵育4h。小心吸去液体，加入 150μL的DMSO，使甲瓒完全溶解。用酶标仪(Thermo Fisher)测定490nm处吸光值(OD)。按公式计算抑制率：抑制率＝1－[(给药组平均OD值－空白组平均OD值)/(培养液对照组平均OD值－空白组平均OD值)]，采用SPSS软件计算IC50值。以上实验重复三次，计算三次实验IC50平均值及标准偏差。
表1体外细胞活性结果
Figure BDA0001385886070000191
Figure BDA0001385886070000201
实施例25：理化性质测定
仪器
高效液相色谱仪(waters e2695)，紫外/可见分光光度检测器(waters 2489)，色谱级乙腈 (damas-beta，≥99.9％)，超纯水(Milli-Q)，C18柱(xbridge,3.5μm,4.6×150mm)，十万分之一天平(mettler toledo)
水溶性测定
准确称取一定量的待测化合物，配置10-400μg/mL的溶液，溶剂为色谱级乙腈，液相条件为水：乙腈＝40：60，检测波长为227nm，流速为1mL/min，进样量为10μL，运行时间为15min，记录保留时间与峰面积，以浓度与峰面积回归得到标准曲线。取待测样品过量，置于1.5mL离心管，加入1mL水，漩涡震荡30min，25℃，离心(13000r,10min)，取上清液，并用0.22μm滤膜过滤进样10μL，将峰面积带入标准曲线中计算得到在水中的溶解度。
表2溶解度结果
Figure BDA0001385886070000202
脂水分配系数测定
取过量化合物于15mL离心管中，加入5mL水，漩涡震荡30min，离心(5000r,20min)，取上清液3mL，加入300μL正辛醇(体积比为10:1)，震荡平衡24h后，取水相和正辛醇相分别进样10μL，HPLC分析，将峰面积带入到之前的标准曲线中，计算得到浓度，以公式log(Co/Cw)，计算脂水分配系数(log P)。
表3脂水分布系数结果
Figure BDA0001385886070000211

Claims (2)

1.亲水性小分子片段修饰的紫杉烷类水溶性前药化合物(1a～1d、1f、2a、3a～3b、5a)，其结构式如下：
Figure FDA0002894151310000011
2.如权利要求1所述的紫杉烷类水溶性前药化合物在制备抗宫颈癌、非小细胞肺癌、乳腺癌药物中的用途。
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