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CN109069562A - 多糖消化抑制剂 - Google Patents

多糖消化抑制剂 Download PDF

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CN109069562A
CN109069562A CN201780017566.7A CN201780017566A CN109069562A CN 109069562 A CN109069562 A CN 109069562A CN 201780017566 A CN201780017566 A CN 201780017566A CN 109069562 A CN109069562 A CN 109069562A
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CN
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red
extract
inhibitor
alpha
polysaccharide
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CN201780017566.7A
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稻垣洋介
黑川美保子
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Jiuzhai Co Ltd
QSai Co Ltd
Original Assignee
Jiuzhai Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明的目的是提供新的来自植物的多糖消化抑制剂。它是以赤升麻提取物作为有效成分的多糖消化抑制剂。

Description

多糖消化抑制剂
关联申请
本申请要求2016年3月15日提交的申请、即日本专利申请2016-51218号的优先权，所述申请在此引入。
技术领域
本发明涉及含有赤升麻（アカショウマ）的提取物作为有效成分的多糖消化抑制剂，更详细地，涉及含有赤升麻的提取物作为有效成分的α-淀粉酶及α-葡糖苷酶抑制剂。
背景技术
碳水化合物是重要的能量来源，但已知其过量摄取促进肥胖，进一步地，肥胖增加糖尿病等的发病风险。但是，进餐自古以来承担作为人们交流及信息交换的场所的重要的社会作用，另外，它对于压力多的现代人也是重要的压力散发手段。因此，强烈需要不损害进餐的前述功能、实质上能够发挥与限制进餐相同的效果的方法。
通过进餐摄取的碳水化合物首先通过唾液及胰液中包含的α-淀粉酶的作用分解至二糖类。然后，通过定位于小肠粘膜上皮细胞的膜上的α-葡糖苷酶的作用分解成单糖，通过定位于该膜上的转运蛋白输送到该细胞内，然后输送到血中。由于不分解至单糖则不摄入小肠粘膜上皮细胞，通过抑制α-淀粉酶或α-葡糖苷酶的活性，实质上限制多糖类的摄取是可能的。
迄今为止，开发了几种以α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶的活性抑制作为作用机制的药剂，其一部分已经作为餐后高血糖改善剂开处方给2型糖尿病患者。作为这样的药剂的代表，可列举阿卡波糖(Acarbose；拜耳药品株式会社的拜糖平(Glucobay))、米格列醇(Miglitol；株式会社三和化学研究所的Seibule)、及伏格列波糖(Voglibose；武田药品工业株式会社的倍欣(Basen))。但是，这些药剂已知各种副作用，为了寻求副作用更少的多糖消化抑制剂，大力地进行天然的植物及其提取物的分析。而且，作为经口摄取的情况也能够发挥α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制效果的物质，报告了月见草种子的醇提取物(专利文献1)、栗子内皮(栗渋皮)的乙醇/含水乙醇提取物(专利文献2)、粗米的含水乙醇提取物(专利文献3)、玫瑰类(ハマナス类)的花瓣/果实部分的水或(含水)有机溶剂提取物(专利文献4)、橄榄叶的水/有机溶剂提取物(专利文献5)等。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO02/009734号
专利文献2：WO2006/030929号
专利文献3：特开2004-91462号
专利文献4：特开2005-306801号
专利文献5：特开2002-10753号
专利文献6：特开2003-342185号
专利文献7：特开2009-102419号
专利文献8：特开2004-91464号
专利文献9：特开2013-184974号
专利文献10：特开2007-119373号
专利文献11：特开2016-3225号。
发明概述
发明要解决的课题
本发明是鉴于上述技术背景作出的，其目的是提供新的来自植物的多糖消化抑制剂。
用于解决课题的手段
本发明人为了实现前述目的努力研究，结果发现，赤升麻的热水或含水有机溶剂提取物中具有优异的α-淀粉酶抑制活性及α-葡糖苷酶抑制活性，从而完成本发明。
赤升麻(学名：Astilbe thunbergii var. thunbergii)是虎耳草科落新妇属（ユキノシタ科チダケサシ属）的植物，是在本州、四国、九州各地的山地中自然生长的多年生草。赤升麻的根自古以来一直作为以解热、解毒、消炎等效用应用的升麻(毛莨科的更科升麻(キンポウゲ科のサラシナショウマ))的根茎的代用品应用。此外，对于来自厚生劳动省的通告，升麻的根茎是药品，但赤升麻的根相当于非药品(参照ttps://hfnet.nih.go.jp/usr/annzenn/image/iyakuhin2)。
近年来据报告，赤升麻根茎的干燥粉末及其提取物(利用水/有机溶剂的混合液、或有机溶剂的提取物)中具有脂肪酶抑制活性(专利文献6)，对于同时摄取了该干燥粉末或提取物与高脂肪食物的大鼠，与仅摄取了高脂肪食物的对照组相比抑制了血中的甘油三酯及胆固醇值的增加(专利文献7)。另外，对于经口摄取了前述干燥粉末或提取物的大鼠的脂肪细胞，显示去甲肾上腺素或促肾上腺皮质激素(ACTH)诱导的脂肪分解亢进(专利文献8)。基于这些结果，提出以赤升麻根茎的干燥粉末和/或其提取物作为有效成分的肥胖抑制剂及血中胆固醇降低剂(专利文献7、8)。
另外据报告，赤升麻根茎的干燥粉末及其提取物在体外抑制葡萄糖与蛋白质间产生的美拉德反应(还原糖的羰基和氨基化合物的氨基间发生的缩合反应的一种)(专利文献9)，进一步地，其具有分解作为美拉德反应产物的一种的α-二羰基化合物的活性(专利文献10)。
而且据报告，对于与血糖值控制的关系，对于从经口摄取了前述赤升麻根茎的干燥粉末或其提取物(利用水/有机溶剂的混合液、或有机溶剂的提取物)的大鼠分离的脂肪细胞，由胰岛素诱导的脂肪合成显著地降低(专利文献8)。胰岛素是主要作用于肝脏、肌肉、脂肪细胞且降低血糖值的激素，对于脂肪细胞，其促进葡萄糖从血中摄入且促进向脂肪的转化。因此，暗示赤升麻根茎的干燥粉末或其提取物中具有抑制胰岛素对脂肪细胞的作用的活性。此外，在赤升麻根的热水提取物中，报告了通过分解促进胰岛素分泌的消化道激素(肠降血糖素)在体外抑制已知的二肽基肽酶-4(下文中缩写成DPP-IV)的活性(专利文献11)，也暗示通过摄取该提取物增加胰岛素的分泌量的可能性。
如此地，已知赤升麻的根或根茎的提取物抑制脂肪的消化和吸收，能够对胰岛素的分泌量及其作用产生影响，但没有暗示其参与多糖的消化的报告。
也即，本发明包含以下内容。
[1]以赤升麻提取物作为有效成分的多糖消化抑制剂。
[2]前述[1]中记载的多糖消化抑制剂，其中前述抑制剂是α-淀粉酶抑制剂和/或α-葡糖苷酶抑制剂。
[3]前述[1]或[2]中记载的多糖消化抑制剂，其中前述提取物是利用水和/或有机溶剂的提取物。
[4]饮食品，其特征在于包含前述[1]-[3]的任一项中记载的多糖消化抑制剂。
[5]经口应用的组合物，其特征在于包含前述[1]-[3]的任一项中记载的多糖消化抑制剂。
发明的效果
根据本发明，提供来自赤升麻的α-淀粉酶及α-葡糖苷酶抑制剂。而且，通过经口摄取前述抑制剂，限制多糖的实质上的摄取成为可能。
附图简述
图中的图(plot)或棒(bar)表示关于各实验组的每一个的7只GK大鼠得到的测定值的平均值，误差棒表示其标准偏差。图中的星号(＊)、双星号(＊＊)表示显著性检验的结果，分别地，以p值＜0.05、p值＜0.01确认与阴性对照的显著性。
[图1]表示经口摄取赤升麻提取物后经口摄取了淀粉的GK大鼠的血糖值的经时变化的图。
[图2]表示经口摄取赤升麻提取物后经口摄取了淀粉的GK大鼠的血中葡萄糖浓度时间曲线下面积(Area under the blood concentration-time curve of glucose，缩写成葡萄糖AUC)的图。
[图3]表示经口摄取赤升麻提取物后经口摄取了蔗糖的GK大鼠的血糖值的经时变化的图。
[图4]表示经口摄取赤升麻提取物后经口摄取了蔗糖的GK大鼠的葡萄糖AUC的图。
[图5]表示经口摄取赤升麻提取物后经口摄取了葡萄糖的GK大鼠的血糖值的经时变化的图。
[图6]表示经口摄取赤升麻提取物后经口摄取了葡萄糖的GK大鼠的葡萄糖AUC的图。
用于实施发明的方式
以下，对本发明的适当实施方式进行说明。
根据本发明，提供以具有α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制活性的赤升麻提取物作为有效成分的多糖消化抑制剂。本发明中的“多糖”是“二个以上的单糖通过糖苷键(优选地，α-1,4-糖苷键)聚合而成的物质”。
对于本说明书，有时按照该领域中的惯例将葡萄糖称为葡糖，但两者在含义上没有差异。此外，本说明书中的％在没有另外指明的情况下表示质量%。
＜赤升麻提取物＞
本发明中应用的赤升麻(Astilbe thunbergii var.thunbergii)可以是自然生长或培养的赤升麻中的任一种，适当的部位是根和/或根茎。可以应用未加工及干燥而成的物质中的任一种，从提高提取效率的观点而言，切碎或粉末化是优选的。
在赤升麻的提取中应用的溶剂可以是水、有机溶剂、水和有机溶剂的混合液(下文有时称为含水有机溶剂)中的任一种，也可以组合这些溶剂逐步提取。这里的逐步提取是指将用特定溶剂提取得到的提取物进一步地用其它溶剂提取。
在上述之中，水、含水有机溶剂、或它们的组合(具体地，用含水有机溶剂提取后用水提取)是优选的。此外，含水有机溶剂中的水分含量是10-90v/v％、优选地20-80v/v％、进一步优选地30-70v/v％、最优选地40-60v/v％。
前述有机溶剂没有特别限制，可列举例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等低级醇；乙酸乙酯等酯；乙二醇、丁二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、丙三醇等二元醇类；乙醚、石油醚等醚；丙酮、乙酸等极性溶剂；苯、己烷、二甲苯等烃等。在这些之中，低级醇、酯是优选的，进一步优选低级醇。此外，这些有机溶剂可以单独或组合二种以上应用。
提取温度可以在从常温至溶剂的沸点的范围内的温度下根据溶剂的种类适当调整。可以在加压、常压、减压下进行。提取时间也可以根据溶剂的种类适当调整。例如，在应用水作为提取溶剂的情况下，可以在20-140℃、优选地60-130℃、进一步优选地80-125℃，1分钟-1小时、优选地10-30分钟的范围内进行。另外，在应用含水乙醇作为提取溶剂的情况下，可以在20-100℃、优选地40-80℃的范围内，1分钟-1小时、优选地10-30分钟的范围内进行。进一步地，在前述保温期间，更优选进行溶剂的搅拌或回流。
提取中应用的溶剂的量也没有特别限制，例如，可应用相对于赤升麻的根和/或根茎的干燥物为2-50倍、优选地5-50倍、进一步优选地10-30倍(质量比)的溶剂。
提取后通过过滤、离心分离等除去固形物，由此能够得到赤升麻提取液。该赤升麻提取液可以作为赤升麻提取物原样应用，另外，也可以将浓缩、干燥固化、或除去了溶剂而成的物质用作赤升麻提取物。溶剂除去可通过本领域技术人员公知的方法进行，例如，可列举减压溶剂蒸馏、冷冻干燥等。
另外，也可以应用市售品作为赤升麻提取物。例如，可以使用作为干燥根的含水乙醇提取物的“赤升麻提取粉末(BHN株式会社制)。
前述赤升麻提取物可以进一步地供给常用的纯化法且高度纯化，也可以将该得到的纯化物作为本发明牵涉的多糖消化抑制剂的有效成分。作为该纯化法的例子，可列举应用活性炭、硅胶、聚合物系载体等的吸附/解吸附、柱色谱、液-液提取、分级沉淀、及它们的组合等。
＜用途及用法＞
通过前述方法得到的赤升麻提取物能够作为α-淀粉酶抑制剂、或α-淀粉酶及α-葡糖苷酶抑制剂起作用。因此，通过掺合前述赤升麻提取物，提供多糖消化抑制剂。
本发明中的α-淀粉酶抑制剂是指，在经口摄取的情况下(也即，在动物的消化器官内)可抑制α-淀粉酶(α-Amylase；EC3.2.1.1)的α-1,4-糖苷键切断活性的物质。该抑制活性可例如评价为，使从动物经口摄取了的淀粉产生的葡萄糖量(也可评价为血糖值)显著减少的活性。
另外，本发明中的α-葡糖苷酶抑制剂是指，在经口摄取的情况下(也即，在动物的消化器官内)可抑制α-葡糖苷酶(α-glucosidase；EC 3.2.1.20)的α-1,4-糖苷键切断活性的物质。该抑制活性可例如评价为，使从动物经口摄取了的蔗糖产生的葡萄糖量(也可评价为血糖值)显著减少的活性。
本发明牵涉的多糖消化抑制剂可以含有0.01-100％、优选地0.1-100％的前述赤升麻提取物(在从该提取物进一步地纯化了的产物的情况下，换算为该提取物的值)。
本发明牵涉的多糖消化抑制剂可以通过抑制α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶活性而抑制多糖分解成单糖。因此，本发明牵涉的多糖消化抑制剂可以以限制糖类的摄取、抑制餐后的血糖增加、和/或改善耐糖能力异常引起的餐后高血糖为目的适当地使用。
此外，由于本发明牵涉的多糖消化抑制剂不实质上抑制单糖的吸收，认为即使过度摄取，引起低血糖状态的可能性也极低。另外，由于其也不实质上抑制餐后血糖的正常化机制，耐糖能力不异常的健康对象也可以安心摄取。
本发明牵涉的多糖消化剂优选在摄取多糖前(进餐前)至进餐期间经口摄取，但认为若在餐后不久的时间通过经口摄取能够充分地发挥效果。因此，在餐前30分钟-餐后30分钟、优选地餐前15分钟-餐后15分钟、更优选地餐前10分钟-餐后10分钟、最优选地餐前5分钟-进餐期间。
摄取量可以根据进餐的内容(多糖的量)调节，在一般内容的进餐的情况下，对于人(平均体重60kg)，例如，可以以赤升麻根原生药换算量计50-2500mg/次、优选地125-2000mg/次、进一步地优选地250-1500mg/次、最优选地500-1250mg/次作为标准。在赤升麻根的含水乙醇(作为例子，乙醇浓度是50-60v/v％)提取物的情况下，例如，换算为该提取物的干燥重量，可以摄取10-500mg/次、优选地25-400mg/次、进一步地优选地50-300mg/次、最优选地100-250mg/次。如前述，认为即使过量摄取引起低血糖状态的风险也非常低，但作为标准，以每1日的摄取量不超过3000mg(赤升麻根原生药换算量)的范围摄取是优选的。
本发明牵涉的多糖消化抑制剂可以单独摄取，另外，也可以与药学上容许的载体、赋形剂、增塑剂、着色剂、防腐剂等混合且以经口应用的组合物的形式摄取。作为该经口应用的组合物中应用的载体，可列举例如，糖醇(作为例子，甘露醇)、无机物(作为例子，碳酸钙)、微晶纤维素、纤维素(作为例子，羧甲基纤维素)、明胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、硬脂酸镁、滑石等。此外，二糖类(作为例子，乳糖)、及多糖类(作为例子，淀粉、玉米淀粉)是该领域中常用的载体，但由于它们是α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶的底物，对于本发明，不大量使用这些载体是优选的。
前述经口应用的组合物的形式没有特别限定，可以是片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、粉末剂、口含片(troche)、或溶液(饮料)等的形式。
另外，本发明牵涉的多糖消化抑制剂可以与一般食品、健康食品、保健功能食品(特定保健用食品、功能展示食品等)掺合的状态适当地摄取。
作为前述食品，可列举例如，乳饮料、乳酸菌饮料、清凉饮料、碳酸饮料、果汁饮料、蔬菜饮料、含酒精饮料、粉末饮料、咖啡饮料、红茶饮料、绿茶饮料、大麦茶饮料等饮料类；布丁、果冻、巴伐利亚风味点心(ババロア)、酸奶、冰淇淋、口香糖、巧克力、糖果、牛奶糖、饼干、曲奇、年糕片、酥脆薄片饼干(煎餅)等糕点类；清汤、浓汤等汤类；豆酱(味噌)、酱油、调味汁(ドレッシング)、番茄酱、作料汁(たれ)、沙司、撒在饭上的粉状食品(ふりかけ)等各种调味料；草莓酱、蓝莓酱、橘皮果酱、苹果酱等果酱类；红酒等果酒；糖渍的樱桃、杏、苹果、草莓、桃等加工用果实；乌冬面、冷面、挂面、荞麦面、中国式面条、意大利面、通心粉、米粉、粉丝及馄饨等面类；此外各种加工食品等。
本发明牵涉的多糖消化抑制剂不限于人，对人以外的动物也可以发挥前述效果。因此，本发明牵涉的多糖消化抑制剂也可以与家畜、宠物用饲料掺合。
实施例
下文应用实施例进一步地详细说明本发明，但本发明的范围不受这些实施例限定。
试验例1：材料库的筛选
本发明人制备由在日本及海外主要以商业基础获得的植物的冷冻干燥品及提取粉末组成的材料库(294种材料)，通过筛选该库发现具有DPP-IV抑制活性的51种材料(专利文献11)。因此，从各材料制备热水提取物(手法1)，进行手法2中记载的试验且分析对α-淀粉酶的抑制活性。
[手法1：热水提取物的制备]
将各材料悬浮在10倍量(质量)的超纯水(MilliQ水)中，应用高压灭菌器在121℃提取15分钟。其后进行离心(10,000rpm，10分钟)，回收上清液且将其作为热水提取物。
对于下述手法2、3，将用50％DMSO水溶液稀释前述热水提取物100倍而成的物质用作被测物质。
[手法2：体外淀粉酶抑制活性试验]
・反应溶液(500μl)
(1)在50％DMSO水溶液中的被测物质，100μl
(2)在缓冲液中的蓝淀粉(Starch azure)，350μl
(3)在缓冲液中的0.5U/mL来自猪胰腺的α-淀粉酶，50μl
＊缓冲液：含有0.01M CaCl2的0.1M tris盐酸缓冲液(pH6.9)。
・方法
在2.0ml用微管中放入(2)且在37℃温育5分钟后，以(1)、(3)的顺序添加，边振荡边在37℃进一步地温育15分钟。加入50%乙酸而停止反应后，进行离心(4℃，1500×g，5分钟)，将200μl上清液移至96孔微量培养板且测定595nm的吸光度。此外，空白应用缓冲液代替前述酶液，阴性对照应用50％DMSO水溶液代替被测物质，阳性对照应用阿卡波糖(10μM)作为被测物质。
对各被测物质进行2次重复测定，算出平均值，按照下述式(1)算出α-淀粉酶活性抑制率。此外，在下述式(1)中，分别地，OD样品表示添加了被测物质的孔的吸光度、OD样品空白表示在被测物质存在下代替酶添加了缓冲液的孔的吸光度、OD对照表示阴性对照孔的吸光度、OD对照空白表示在阴性对照中进一步地代替酶添加了缓冲液的孔的吸光度。
【数学式1】
活性抑制率(%)=
在前述294种材料中，强烈抑制α-淀粉酶的活性(具体地80％以上)的仅有15种材料，对于229种材料(77.9％)，活性抑制率是50％以下。有趣的是，在专利文献11中确认了DPP-IV抑制活性的51种材料中，对于42种材料(玫瑰(ローズ)、白桦茸(チャーガ)、木梨(カリン)、枸杞(クコシ)、山白竹(クマザサ)、决明子(ケツメイシ)、高丽参、山楂(サンザシ)、良姜(月桃葉)、甜茶、杜仲茶、木天蓼(マタタビ)、松球(松かさ)、紫糙米(紫玄米)、菊花、杨桃叶(スターフルーツ葉)、枣(タイソウ)、扁茎黄耆（ツルレンゲ）、トゲナシ、菩提树(ボダイジュ)、酵母肽、西兰花嫩芽(ブロッコリースプラウト)、青花椒、玫瑰茄(ローゼル(rosellecalyx))、康乃馨、银杏叶(イチョウ葉)、刺五加(エレウテロコック)、母菊(カミツレ)、黑蒜(黒にんにく)、鱼腥草(ドクダミ)、莲子心(ハス胚芽)、荜拔(ヒハツ)、红曲菌(紅麹)、毛果槭(メグスリノキ)、菊薯叶(ヤーコン葉)、艾蒿(ヨモギ)、罗汉果(ラカンカ)、灵芝(レイシ)、蜜蜂花(レモンバーム)、黑醋(黒酢)、山茶籽(ツバキ种子)、橄榄、及トウチローズ，α-淀粉酶的活性抑制率是50％以下。进一步地，在前述42种材料中，对于除玫瑰、银杏、菩提树的39种材料，实质上没有检测到对α-淀粉酶的抑制活性。
本发明人按照下述手法3对前述显示80％以上的抑制率的15种材料分析α-葡糖苷酶的抑制活性。
[手法3：体外葡糖苷酶(麦芽糖酶)抑制活性试验]
・反应溶液(500μl)
(1)脱盐水中的被测物质，100μl
(2)0.1M磷酸缓冲液(pH6.3)中的3.5mM麦芽糖，350μl
(3)从大鼠小肠丙酮粉末(Sigma)制备的粗酶溶液，350μl。
・方法
在2.0ml用微管中放入(1)和(2)且在37℃温育5分钟后，添加(3)，边振荡边在37℃进一步地温育15分钟。加入750μl的2M tris盐酸缓冲液(pH7.0)而停止反应后，通过反相短柱，应用葡萄糖CII-test Wako(和光纯药工业株式会社制)定量游离葡萄糖量。
此外，阴性对照中应用脱盐水代替被测物质，阳性对照中应用阿卡波糖(5μM)作为被测物质。另外，将从下列溶液得到的值作为来自样品的背景从各测定值中减去，所述溶液是在前述反应液中加入反应停止液(2M tris盐酸缓冲液(pH7.0)，750μl)后温育(37℃，15分钟)而成的溶液。各被测物质的α-葡糖苷酶活性抑制率表示为，相对于阴性对照的α-葡糖苷酶活性的抑制率。
上述分析的结果发现，赤升麻是具有显著的α-淀粉酶抑制活性(抑制率86％)、进一步地也具有α-葡糖苷酶抑制活性(抑制率约20％)的材料。
试验例2：赤升麻提取物的体外酶活性抑制作用
前述手法1中使用的赤升麻材料是，用含水乙醇(乙醇浓度：50-60v/v％)提取赤升麻根、过滤且除去残渣后喷雾干燥得到的干燥粉末(也即，含水乙醇提取物)(BHN株式会社制的“赤升麻提取粉末”，相对于原生药为5:1)。因此，分析该含水乙醇提取物的α-淀粉酶抑制活性(手法2)、α-葡糖苷酶抑制活性(手法3)、及DPP-IV抑制活性(使用DPP-4抑制剂筛选测试试剂盒(Cayman Chemical社制)，参照专利文献11)。结果示于表1。
【表1】
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ND:未确定。
如表1示出的，前述赤升麻含水乙醇提取物在终浓度0.1mg/ml-1mg/ml的范围抑制α-淀粉酶活性95%以上。由于对于0.01mg/ml抑制率降低至几个％，认为该提取物的α-淀粉酶抑制活性的IC50(抑制50％的浓度)在0.01-0.1mg/ml之间。另外，由于在终浓度0.1mg/ml抑制α-葡糖苷酶活性20％、DPP-IV活性36％，可知前述赤升麻提取物对α-葡糖苷酶和DPP-IV也有抑制活性。
因此清楚的是，赤升麻的热水及含水有机溶剂提取物中具有抑制α-淀粉酶、α-葡糖苷酶及DPP-IV的活性，其中，α-淀粉酶抑制活性最显著。
试验例3：赤升麻提取物的体内淀粉消化抑制作用
分析在经口摄取赤升麻提取物的情况下，是否也发挥该提取物中发现的α-淀粉酶及α-葡糖苷酶抑制活性。
使作为II型糖尿病模型大鼠的GK大鼠(Goto-Kakizaki大鼠)经口摄取赤升麻提取物，其后立即使其经口摄取淀粉，经时测定至2小时后的血糖值(手法4)。对于GK大鼠由于餐后的胰岛素分泌量少而成为高血糖，因此，可以以好的灵敏度分析药物对糖类的消化/吸收的影响。为了比较，在试验例1的筛选中，也分析野葡萄(ノブドウ)的热水提取物(α-淀粉酶抑制活性：71％)，所述野葡萄作为与赤升麻同样地具有α-淀粉酶抑制活性的材料而发现。分析结果示于图1。
[手法4：淀粉负荷后的血糖值测定]
・GK大鼠的制备
GK大鼠(雄性，5周龄)得自日本SLC株式会社，在1周的预备饲养后使用。各实验组的每一个使用7只。
・被测物质
(1)日本药典注射用水(阴性对照)
(2)在前述注射用水中溶解了阿卡波糖而成的溶液(阳性对照)；以成为10mg/kg体重的方式施用
(3)在前述注射用水中悬浮了前述赤升麻的含水乙醇提取物而成的悬浮液；以成为100mg/kg体重、或300mg/kg体重的方式施用
(4)在前述注射用水中悬浮了野葡萄的热水提取物而成的悬浮液；以成为100mg/kg体重、或300mg/kg体重的方式施用。
・施用和血糖值测定
使GK大鼠绝食18小时且测定空腹时血糖后，应用一次性胃探针及一次性注射器经口施用被测物质。从被测物质施用起2分钟后，单次经口施用淀粉(在纯化水中溶解而成，2g/kg体重)。从淀粉施用起30、60、90及120分钟后从尾静脉采血，应用简易型血糖测定器(NIPROFreeStyle Freedom Lite，FS血糖Sensor Lite，NIPRO株式会社制（ニプロフリースタイルフリーダムライト，FS血糖センサーライト，ニプロ株式会社制）)测定血糖值。
如图1示出的，对于阴性对照，淀粉摄取后血糖值快速增加，60分钟后达到最大值(396±96mg/dL)，以后变得减少。与之相比，对于阳性对照，血糖值的增加非常缓慢，60分钟后也是117±43mg/dL这样低的值。对于阳性对照认为，由于α-淀粉酶及α-葡糖苷酶的活性通过阿卡波糖被抑制，淀粉的消化被抑制(也即，生成的葡萄糖的量减少)且血糖值的增加变得缓慢。
而且，在摄取了本发明牵涉的赤升麻提取物的实验组中，血糖值的增加也是缓慢的。在摄取100mg/kg、300mg/kg中任一量的情况下，30分钟后及60分钟后的血糖值与阴性对照相比也显著降低(60分钟后的血糖值：250±26mg/dL(100mg/kg体重)，231±27mg/dL(300mg/kg体重))。因此显示，经口摄取本发明牵涉的赤升麻提取物，则淀粉的消化被抑制，血糖值的增加变得延迟。
与之相比，对于摄取了野葡萄提取物的实验组，在从淀粉摄取起至2小时后的任一测定时间，血糖值与阴性对照相比都没有见到显著差异。因此清楚的是，在经口摄取的情况下，野葡萄提取物实质上不能对α-淀粉酶及α-葡糖苷酶发挥抑制作用。作为其理由，认为可能是野葡萄提取物中包含的负责该抑制活性的成分通过消化酶被分解了。
图2及表2示出至淀粉摄取后0-120分钟后的葡萄糖AUC(血糖曲线下面积；AUC0-120min)。对于摄取了赤升麻的实验组可知，葡萄糖AUC大幅降低至阴性对照的约79％(100mg/kg体重)、76％(300mg/kg体重)。
【表2】
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　。
根据以上的结果显示，在经口摄取的情况下，本发明牵涉的赤升麻提取物也能够在动物体内抑制α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶的活性，能够显著抑制多糖的消化。也即，清楚的是，通过使赤升麻提取物与多糖同时或稍前经口摄取，转移到血中的葡萄糖量(与非摄取的情况相比)减少且血糖值的增加变得缓慢。
试验例4：赤升麻提取物的体内蔗糖消化抑制作用
如前述，由于从淀粉至葡萄糖的消化过程依赖于α-淀粉酶及α-葡糖苷酶两者的酶活性，根据试验例3的结果，无法排除对于动物体内赤升麻提取物仅抑制任一个的酶活性(不能抑制另一个的酶活性)的可能性。因此，随后，应用消化过程仅依赖于α-葡糖苷酶的蔗糖，分析赤升麻提取物的消化抑制效果。具体地，在前述手法4中，用“蔗糖(在纯化水中溶解而成，2g/kg体重)”代替“淀粉(在纯化水中溶解而成，2g/kg体重)”测定血糖值。另外，对于本分析，应用7周龄的雄性GK大鼠(7只/实验组)。结果示于图3。
如图3示出，对于阴性对照，蔗糖摄取后血糖值迅速增加，90分钟后达到最大值(251±71mg/dL)，以后变得减少。与之相比，对于阳性对照，血糖值的增加幅度少，90分钟后仍是161±45mg/dL。对于阳性对照认为，由于α-葡糖苷酶的活性通过阿卡波糖被抑制，从蔗糖生成的葡萄糖的量减少且血糖值的增加幅度减少。
而且，在摄取了本发明牵涉的赤升麻提取物的实验组中，血糖值的增加幅度也比阴性对照少。对于以100mg/kg体重施用的实验组，没有发现与阴性对照的显著差异，对于以300mg/kg体重施用的实验组，90分钟及120分钟后的血糖值比阴性对照显著降低(90分钟后：189±32mg/dL，120分钟后：139±15mg/dL)。
因此显示，在经口摄取的情况下，本发明牵涉的赤升麻提取物能够在动物体内抑制蔗糖的消化，也即，能够抑制α-葡糖苷酶的活性。
图4及表2中显示至蔗糖摄取后0-120分钟后的葡萄糖AUC。可知，对于以100mg/kg体重摄取了赤升麻的GK大鼠，没有发现与阴性对照的显著差异，但对于以300mg/kg体重摄取了赤升麻的GK大鼠，葡萄糖AUC显著降低至阴性对照的约83％。
此外，在以100mg/kg体重摄取了赤升麻提取物的情况下，淀粉摄取后的血糖值增加被显著抑制(图1及2)。由于对于该摄取量，α-葡糖苷酶活性不被实质上抑制(图3及4)，认为该摄取量的淀粉摄取后的血糖值增加被抑制是因为α-淀粉酶活性被抑制。
根据以上的结果显示，在经口摄取的情况下，本发明牵涉的赤升麻提取物能够抑制α-淀粉酶及α-葡糖苷酶两者的活性。
试验例5：赤升麻提取物对体内葡萄糖吸收的影响
随后确认，本发明牵涉的赤升麻提取物对小肠中葡萄糖的吸收及其后转移到血中没有影响。具体地，使GK大鼠经口摄取赤升麻提取物和葡萄糖，分析对血糖值的变化造成的影响(手法5)。此外，对于本分析，经口摄取了作为DPP-IV抑制剂的安奈格列汀(アナグリプチン)的实验组作为阳性对照。图5中显示结果。
[手法5：葡萄糖负荷后的血糖值测定]
・被测物质
(1)日本药典注射用水(阴性对照)
(2)在前述注射用水中溶解了安奈格列汀而成的溶液(阳性对照)；以成为10mg/kg体重的方式施用
(3)在前述注射用水中悬浮了前述试验例1中制备而成的赤升麻的含水乙醇提取物而成的悬浮液；以成为100mg/kg体重、或300mg/kg体重的方式施用。
・施用和血糖值测定
使GK大鼠(8周龄的雄性大鼠，7只/实验组)绝食18小时且测定空腹时血糖后，应用一次性胃探针及一次性注射器经口施用被测物质。从被测物质施用起15分钟后，单次经口施用葡萄糖(在纯化水中溶解而成，2g/kg体重)。从葡萄糖施用起30、60、90及120分钟后从尾静脉采血，应用简易型血糖测定器(NIPRO FreeStyle Freedom Lite，FS血糖Sensor Lite，NIPRO株式会社制)测定血糖值。
如图5示出的，对于阴性对照，葡萄糖摄取后血糖值快速增加，超过90分钟则变得减少。血糖值减少的主要理由是由于，通过在血中分泌的胰岛素的作用，肝脏中葡萄糖的消耗(向糖原的转换)和胰岛素敏感性细胞(主要地肌细胞及脂肪细胞)中葡萄糖的摄入亢进。
而且，对于摄取了本发明牵涉的赤升麻提取物的实验组，在葡萄糖摄取后，血糖值以与阴性对照几乎相同的速度增加，血糖值以几乎相同的时程减少(任一测定时刻与阴性对照相比都没有显著差异)。
因此显示，即使经口摄取本发明牵涉的赤升麻提取物，对至葡萄糖在小肠吸收且转移到血中的过程、和其后的(成为高浓度)葡萄糖消耗的过程也没有影响。
此外，如前述，报告了赤升麻的干燥粉末及其提取物具有降低脂肪细胞的胰岛素敏感性的作用(专利文献8)，但确认不必有血糖值的变化。
另一方面，对于摄取了作为DPP-IV抑制剂的安奈格列汀的阳性对照，葡萄糖摄取后血糖值与阴性对照同样地增加，但血糖值比阴性对照开始减少得早(具体地超过60分钟)。认为这是由于，DPP-IV的活性通过安奈格列汀被抑制且延迟肠降血糖素的分解，因此肠降血糖素长期作用于胰腺且胰岛素的分泌量增加。
图6及表2中显示至葡萄糖摄取后0-120分钟后的葡萄糖AUC。可知，摄取安奈格列汀则葡萄糖AUC显著减少(阳性对照)，但即使摄取本发明牵涉的赤升麻，葡萄糖AUC也不显著变化。
根据以上显示，即使经口摄取本发明牵涉的赤升麻提取物，也不实质上抑制单糖的吸收和血中转移。另外显示，本发明牵涉的赤升麻提取物也不实质上抑制使餐后血糖正常化的机制。
根据试验例4-6的结果清楚的是，通过与多糖一起经口摄取，本发明牵涉的赤升麻提取物能够抑制多糖的实质上的摄取。
以下列举掺合了本发明牵涉的赤升麻提取物的饮食品及经口应用的组合物的实施例，但本发明不限于这些。以下的掺合量都表示质量％。
[实施例1：蔬菜汁]
＜配方＞
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　掺合量
(1)赤升麻热水提取物(试验例1中制造而成)　　　　　　　　　　0.5
(2)榨蔬菜汁　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 84.5
(3)苹果5倍浓缩果汁　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　5.0
(4)柠檬3倍浓缩果汁　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2.0
(5)抗坏血酸钠　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 0.05
(6)纯化水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 余量
合计　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　100.0。
＜制备方法＞
混合成分(1)-(6)得到蔬菜汁。
[实施例2：曲奇]
＜配方＞
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　掺合量
(1)赤升麻含水乙醇提取物(试验例2中制造而成)　　　　　　　　10.0
(2)起酥油 40.0
(3)牛奶　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 2.0
(4)人工甜味剂(阿斯巴甜)　　　　　　　　　　　　　　　　　 7.5
(5)鸡蛋　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 7.5
(6)发酵粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 0.001
(7)低筋发酵粉(薄力粉ベーキングパウダー)　　　　　　　　　 余量
合计　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　100.0。
＜制备方法＞
应用搅拌器混合成分(2)-(4)后，少量加入(5)且混合至均一。向该混合物加入预先混合的(6)、(7)及(1)且揉捏，得到生面团。将该生面团在冰箱中静置30分钟后，在适当的模子中成型，用烤箱烘烤得到曲奇。
[实施例3：软糖(グミ)]
＜配方＞
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　掺合量
(1)赤升麻热水提取物(试验例1中制造而成)　　　　　　　　　　2.5
(2)苹果5倍浓缩果汁　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　45.0
(3)蜂蜜　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 41.5
(4)榨柠檬汁　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 5.0
(5)明胶　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 6.0
(6)肉桂 　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　 适量
合计　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　100.0。
＜制备方法＞
加热混合成分(1)-(4)，加入(5)、(6)且进一步地加热混合至均一。使该混合液流入模子，在4℃冷却1小时。随后，从模子取下得到软糖。
[实施例4：片剂型补充剂]
＜配方＞
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　掺合量
(1)赤升麻含水乙醇提取物(试验例2中制造而成)　　　　　　　　10.0
(2)微晶纤维素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 75.0
(5)抗坏血酸钠　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 10.0
(6)甘油脂肪酸酯　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 3.0
(7)滑石　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 1.8
(8)硬脂酸钠　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 0.2
合计　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　100.0。
＜制备方法＞
均一混合成分(1)-(8)后，用单冲压片机压片，得到直径5mm、质量15mg的片剂。
[实施例5：颗粒型补充剂]
＜配方＞
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　掺合量
(1)赤升麻含水乙醇提取物(试验例2中制造而成)　　　　　　　　15.0
(2)抗坏血酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 25.0
(3)乙酸d-α-生育酚　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 1.5
(4)粉末还原麦芽糖浆　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 54.0
(5)阿斯巴甜　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 0.6
(6)羟丙基纤维素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 1.5
(7)核黄素丁酸酯　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 0.2
(8)三氯蔗糖(スクラロース)　　　　　　　　　　　　　　　　 0.2
(9)蔗糖脂肪酸酯　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 2.0
合计　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　100.0。
＜制备方法＞
将混合了成分(1)-(6)而成的混合物与在25ml乙醇中溶解了成分(7)、(8)而成的溶解液混合，捏合后，用挤出造粒机造粒。在得到的造粒产物(颗粒)中添加/混合成分(9)，得到颗粒剂(颗粒型补充剂)。

Claims (5)

1.以赤升麻提取物作为有效成分的多糖消化抑制剂。
2.权利要求1中记载的多糖消化抑制剂，其中所述抑制剂是α-淀粉酶抑制剂和/或α-葡糖苷酶抑制剂。
3.权利要求1或2中记载的多糖消化抑制剂，其中所述提取物是利用水和/或有机溶剂的提取物。
4.饮食品，其特征在于包含权利要求1-3的任一项中记载的多糖消化抑制剂。
5.经口应用的组合物，其特征在于包含权利要求1-3的任一项中记载的多糖消化抑制剂。
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