CN1088578A - 3(2h)-哒嗪酮衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明关于消旋或旋光活性的新的3(2H)-哒
嗪酮衍生物，其制备方法，含此类化合物的药用组合
物，3(2H)-哒嗪酮衍生物在疾病治疗方面的应用以
及适合于疾病治疗的药用组合物的制备方法。本发
明提供了通式(I)的新的3(2H)-哒嗪酮衍生物。
其中基团的定义见说明书。
Description
本发明涉及消旋或旋光活性的新的3（2H）-哒嗪酮衍生物，其制备方法，含有此化合物的药用组合物，3（2H）-哒嗪酮衍生物在疾病治疗方面的应用以及用于制备适合于疾病治疗的药用组合物。
本发明提供了通式（Ⅰ）的消旋或旋光活性的新的3（2H）-哒嗪酮衍生物或其酸加成盐。
其中
R1表示氢;苯基;带有苄氧基取代基的甲基;带有通式R8R9N-取代基（其中R8和R9分别为C1-4的烷基，或R8和R9与邻近的氮原子一起形成含有氧的六员杂环基团）的C1-4烷基，或式R10N-，其中，R10表示带有苯氧取代基的C1-4的烷基;带有苯基或卤代苯基取代基的C3-5链烯基;C1-4的烷基可进一步被带有甲氧基或甲磺酰氨基取代基的苯基取代;或带有苯基或卤代苯基取代基的C3-5的烯烃基，A和B代表氢，卤素或通式（Ⅱ）代表的基团，
其中
R2和R3分别是代表氢或C1-4的烷基，或与一起邻近的-N-（CH2）n-N-一起形成哌嗪或同哌嗪环;
R4表示氢，C1-4烷基或苄基，
R5，R6和R7分别表示氢，C1-4烷氧基或带有甲磺酰基的氨基;
X为单键，氧原子或-CH＝CH-表示的基团;
m为0或1，和
n为2或3;
前题条件是A和B不相同，如果A和B之一为氢或卤素，另一个为通式（Ⅱ）表示的基团。
本发明包括通式（Ⅰ）表示的化合物的所有互变异构型。
本发明的化合物具有有效的抗心律失常活性。
整个说明书中使用的术语 “C1-4烷基”是指含有所给出碳原子数目的直链或支链的饱和脂肪族烃基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基等。“C3-5烯基”是指上述直链或支莲的烯基，如丙烯，2-甲基丙烯基，1-烯丙基，2-烯丙基，1-丁烯基等，“卤原子”包括所有4个卤原子（氟，氯，溴和碘）。
优选这样的通式（Ⅰ）表示的化合物，其中，R1为氢，甲基或含有二乙胺基取代基的C2-4的烷基，A表示连于哒嗪酮环4位的氯或溴，B代表连于哒嗪酮环5位的1-（3-苯基-2-丙-1-烯基）-哌嗪并基取代基。
另一优选的通式（Ⅰ）表示的化合物，其中R1为氢或含有二乙胺基取代基或1-（2-苯氧乙基-哌嗪并基的C1-4烷基，A表示卤素，B为通式（Ⅱ）的基团，其中R2、R4和R5表示氢，R3表示甲基，R6、R7为甲氧基，X为单键，m为1，n为3，其中A连于哒嗪酮环的5位，B连于4位。
特别优选的通式（Ⅰ）的化合物包括下列衍生物或其相应的药用酸加成盐：
5-氯-4-[3-[N-（2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-3（2H）-哒嗪酮
4-氯-2-[2-（N，N-二乙氨基）-乙基]-5-[4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基]-3（2H）-哒嗪酮
5-氯-4-[3-[N-[2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-2-[2-吗啉代乙基]-3（2H）-哒嗪酮
5-氯-2-[2-（N，N-二乙氨基）-乙基]-4-[3-[2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-3（2H）-哒嗪酮
4-[-3-[N-[2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-3（2H）-哒嗪酮。
5-氯-4-[3-[N-[2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-2-[4-[（甲磺酰）-氨基]-苄基]-3（2H）-哒嗪酮。
5-氯-4-[3-[N-[4-[（甲磺酰）-氨基]-苯氧]-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-3（2H）-哒嗪酮。
本发明中的新的3（2H）-哒嗪酮类化合物属于本领域未知的一类化合物。
日本专利申请No78-12880叙述了一些与本发明化合物结构类似的5-和4-（2-羟乙基）-氨基-3（2H）-哒嗪类化合物的2-烷基，2-烯烃基，2-芳烷基和2-芳基的衍生物，其作为制备具有抗炎，抗抑郁和镇痛活性的哒嗪并-[4，5-b][1，4]-噁嗪的中间体。
捷克期洛伐克专利申请No233，432涉及4位含有烷基，烷氧烷基，环烷氨基，吡咯烷并或哌啶子基的2-（C1-3）烷基，2-环烷基，2-芳基和2-（任意取代基）的芳烷基-5-氯-3（2H）-哒嗪酮类化合物。
法国专利申请No2，124，164提供节具有镇痛，镇静和降压活性的2-苯基-6-氯（或甲氧基）-4-[4-（ω-苯甲酰烷基）-1-哌嗪基]-3（2H）-哒嗪酮类化合物。
公开的德国专利申请No3，902，316A涉及具有α-肾上腺素受体阻断活性的哌嗪基-（烷基氨基）-哒嗪酮衍生物，其中与本发明的化合物不同，哌嗪和哒嗪酮环不是直接相连，而是通过亚烷氨基链。
公开的欧洲专利申请NO320，032A叙述了3-（苯氨基-烷基）-氨基和3-[4-苯氧基-烷基）-哌嗪并]哒嗪类化合物，以及其相应的6-羟基和6-氯衍生物，这些化合物具有抗病毒活性。
公开的欧洲专利申请No54，946提供了结构不同于本发明的3（2H）-哒嗪酮类化合物的4-氯-5-[2-（3-苯氧基-2-羟丙氨基）-乙基]-氨基-3（2H）-哒嗪酮衍生物，尽管其叙述了这些化合物具有α和β受体阻断，抗心律失常和抗高血压活性，但只证明了抗高血压活性的实验结果。
本发明进一步提供了制备通式（Ⅰ）表示的消旋或旋光活性的3（2H）-哒嗪酮衍生物的方法，其包括：a）通式（Ⅰ）的化合物（其中，A和B之一不能为氢，R1为前所述）的制备包括将通式（Ⅲ）的化合物（其中R1为前所述，Hal表示卤
素）与通式（Ⅳ）表示的胺（其中，R2，R3，
R4，R5，R6，R7，x，m和n与前述相同）反应;或
b）通式（Ⅰ）的化合物（其中，R1不是氢或苯基，A，B和R3不能为氢，R2，R4，R5，R7，x，m和n为前述定义）的制备包括将通式（Ⅰ）的化合物（其中，R1为氢，R3不能为氢，R4，R5，R6，R7，x，m和n如前所述）与通式R1Z的化合物（其中，R1如前所述，只是其不能为氢或苯基，Z为离去基团）反应;或
c）通式（Ⅰ）的化合物（其中，A和B如前言部分定义，R2和R3可相同或不同，可以是氢或C1-4烷基，R1，R4，R5，R6，R7，x，m和n如前言部分定义）的制备包括将通式（Ⅴ）的化合物（其中R1如前言部分定义，C和D
为氢或卤素或为通式（Ⅵ）的基团，其
中，R2为氢或C1-4烷基，Z为离去基团，n如前言部分定义，前题为C和D之一为氢或卤素，或如果其中之一为氢或卤素，另一个为通式（Ⅵ）表示的基团）与通式（Ⅶ）表示的胺（其中R3为氢或C1-4烷基，R4，
R5，R6，R7，x和m如前言部分所述）反应;或
d）通式（Ⅰ）的化合物（其中R1不能为氢，A和B如前言部分所述）的制备包括将通式（Ⅷ）的化合物（其中R1和n为前言部分定义，
Y为氢或卤素，前题是Y和-N（R2）-（CH2）n-NH（R3）-基团之一连于哒嗪环的4位，另一个连于5位）和通式（Ⅸ）的化合物
（其中，R4，R5，R6，R7，x和m如前言部分定义，Z为离去基团）反应;或
e）通式（Ⅰ）的化合物（其中R1为氢，A和B如前言部分定义）的制备包括将通式（Ⅰ）的化合物（其中R1代表苄氧甲基，A和B如前言部分所述）与三溴化硼反应;或
f）通式（Ⅰ）的化合物（其中，A和B之一为氢，R1如前言部分定义）的制备包括将按任何a）-e）的方法中制备的通式（Ⅰ）的化合物（其中，R1为前言部分定义，A和B代表卤素或通式（Ⅱ）的基团，前题是A和B之一为卤素时，另一个为通式（Ⅱ）表示的基团）脱卤，如必要，可将按a）-f）的方法制备的通式（Ⅰ）的化合物转化为其酸加成盐和/或分离成旋光活性异构体。
根据方法a）的优选实例，通式（Ⅰ）的化合物（其中A表示通式（Ⅱ）代表的基团，B如前言部分所述）的制备包括将通式（Ⅲ）的4，5-二卤代-3（2H）-哒嗪酮衍生物，在非极性溶剂中（如二噁烷或甲苯），于50℃到溶剂沸点温度下，与通式（Ⅳ）表示的胺反应。对于一摩尔的通式（Ⅲ）的化合物胺过量2-10倍。
根据方法a）的优选实例，通式（Ⅰ）的化合物（其中B为通式（Ⅱ）的基团，A如前言部分所述）的制备包括将通式（Ⅲ）的化合物，在极性溶剂中（如乙醇或乙醇和水混合物），于50℃到溶剂沸点温度下，与通式（Ⅳ）表示的胺反应。对于一摩尔的通式（Ⅲ）的化合物，胺过量2-10倍。
根据方法b）的优选实例：通式（Ⅰ）的化合物（其中R1表示氢），在非质子传递溶剂中，优选两性-非质子传递溶剂（如二甲基甲酰胺），在酸结和剂存在下（如碳酸钾），在25℃到溶剂沸点温度下，与通式R1Z表示的化合物（其中Z优选氯和溴）反应。
根据方法c）的优选实例，通式（Ⅴ）的化合物，在不用溶剂或在两性质子传递溶剂中（如二甲基甲酰胺），在50℃-150℃之间，与通式（Ⅶ）表示的胺反应，对于一摩尔的通式（Ⅴ）的化合物，胺过量2-10倍。
根据d）的优选实例，通式（Ⅷ）代表的化合物，在不同溶剂或在两性非质子传递溶剂中（如二甲基甲酰胺），在酸结和剂存在下（如有机或无机碱），于25℃-120℃下，与通式（Ⅸ）（其中Z优选为氯或溴）的化合物反应。
根据e）的优选实例，通式（Ⅰ）表示的化合物（其中R1表示苄氧甲基），在惰性溶剂中（如苯或甲苯），于室温下与三溴化硼反应。
根据f）的优选实例，通式（Ⅰ）表示的化合物（其中A和B不是氢），在适合于脱卤的催化剂（如活性钯碳），和酸中和剂，优选无机碱（如铵盐）存在下，于大气压下，用氢气或氢供体处理。
根据上述任何方法所得到的反应混合物都可以按常规已知方法处理，例如，除去过量的试剂和/或溶剂（减压），残余物经提取和/或层析和/或结晶，所得到的通式（Ⅰ）的化合物再经层析和/或重结晶纯化，如必要，可进一步转化为酸加成盐，如必要，再经重结晶纯化。
含有强碱性基团的通式（Ⅰ）的化合物可转化为酸加成盐。为此目的，碱溶于适当溶剂中，在搅拌条件下，加入适宜的酸或其相应的溶液。所得产物经过分离，或蒸除溶剂后结晶，纯化如经重结晶纯化。所用的酸包括无机和有机酸，优选药用酸，如硫酸，盐酸，富马酸和酒石酸。所用的溶剂有醇，酯，醚，和/或酮。成盐温度在0-80℃之间，如为矿物酸，优选0-20℃，如为有机酸，优选50-80℃。
通式（Ⅰ）的化合物，（其中R1和/或R2为氢）可以互变异构体的形式存在，此类化合物也属于本发明的范围。
通式（Ⅰ）的化合物（其中R4不能为氢，和/或R1、R2和/或R3取代基含有1个或多个手征性中心）也可以以旋光活性形式存在。本发明包括消旋和旋光活性的通式（Ⅰ）的化合物。
在方法a）中作为起始物的通式（Ⅲ）的一些化合物在本领域是已知的如。J.Am.Chem.Soc.75，1909（1953）;Bull，Chem，Soc，France 1964，2124;J.Heterocyclid Chem.21，481，（1984）;Farmaaco Ed.Sci.32，239（1984）;Chem，Pharm，Bull，18，147（1970）]。那些在以前文献中未报道过的通式（Ⅲ）的化合物也可用类似的方法制备。另外，通式（Ⅲ）的化合物（其中，R1表示带有苯基取代基的烷烯基或带有4-取代-1-哌嗪基取代式的烷基），可通过将4，5-卤代-3（2H）-哒嗪酮与适宜的通式R1Z表示的试剂（其中Z为离去基团，如卤素）反应而制备。大多数在本发明中用于反应的通式R1Z表示的试剂在本领域是已知的[如：J.Chem.Soc.1940，1266;Ibib.1961，2516;J.Chem.Soc.B 1966，590;J.Am.Chem.Soc.83，3846（1961）;Chem，Ber.30，810;Chem。Pharm。Bull，25，1811（1977）]，其余的通式R1Z表示的化合物也可用类似的方法制备。通式（Ⅲ）的化合物（其中R1表示4-（甲磺酰氨基）苄基）可通过R1为含有4-硝基苄基的取代基的化合物制备。
一些在方法a）中作为起始物的1，2-乙二胺，1，3-丙二胺衍生物和通式（Ⅳ）表示的1-取代哌嗪在本领域是已知的[如：欧洲专利申请No344，577;比利时专利申请No523，902;J.Med，Chem.11，804（1968）]，新的通式（Ⅳ）的化合物也可按类似的方法制备。在制备1-2[4-（甲磺酰氨基）-苯氧基]-乙基]-哌嗪中的2-[4-[甲磺酰氨基）苯氧基]-乙基氯和其相应的前体可按欧洲专利申请No.245，977和比利时专利申请No.797，623中的方法制备。
方法a）中使用的新的起始物的制备将在下面的“起始物制备”中说明（要点1和2）。
在方法b）中作为起始物的通式R1Z的烷基化试剂在本领域是已知的（如上所述）或按类似的方法制备。
方法c）中作为起始物使用的新的3（2H）哒嗪酮衍生物的制备在下面的“起始物的制备”中说明（要点3）。通式（Ⅶ）表示的胺按下列文献方法制备[Chem，Ber.31，1195;J.Am，Chem。Soc：62，922（1940）]。
方法d）中使用的通式（Ⅷ）的化合物的制备在下面的“起始物的制备”中说明（要点4）。
通式（Ⅰ）的化合物具有良好的药理活性，具体指具有很好的抗心律不齐活性。
对于众多的心律失常的患者，药物治疗是最广泛使用的方法，由于心律失常：慢性室心律过速和/或纤维性颤动而引起的心脏猝死是世界上许多国家的首要死因。然而只有少数第三类化合物（Williams，Vaughan分类的抗心律失常剂，J.Chin.pharmacol.24，129（1989）由于其活性机理对抗这些形式的心律失常是有效的，只有少数的这些化合物有市售。而目前市售的大多数抗心律失常的第一类成分在许多情况下是无活性的。因此，目前近切需要新型的可靠的上述第三种类型的抗心律失常药物。
本发明的通式（Ⅰ）的新的3（2H）-哒嗪酮在体外细胞电生理实验时惊奇地发现，能够引起明显的属于第三类的抗心律失常药物特性的作用电位时间（APD90）的延长。此外，在各种体内实验中，它们也证明具有很好的抗心律失常活性。而且，本发明的通式（Ⅰ）的化合物即可用于治疗也可用于预防不同类型的心室或室上的心律失常，如心室的纤维颤动。
通式（Ⅰ）的化合物的活性将在下列体外的电生理实验和体内引起的心律不齐的模型中叙述。
1.对分离的犬浦肯野氏纤维的体外细胞电生理的研究：对作用电位延续时间的特性的研究。
雌雄各异的混种狗，重8-22kg，用戊巴比妥钠静注（30mg/kg，NembutalR）麻醉，从心脏上分离浅表层的浦肯野氏纤维，置于含有Tyrodes溶液（147.0mM的Na+，4.0mM的K+，133，3mM的Cl-1，2.0mM的Ca2+，22mM的HCO3，0.9mM的H2PO4，5.0mM的葡萄糖）的成形器官浴中，灌注液（Tyrodes溶液）通以95%的Co2和5%O2。器官浴的温度为37.0±0.5℃，pH＝7.3±0.5。为了避免作用电位延续时间的自发变化（其在制备后，常能短期观察到），浦肯野氏纤维培育1-2小时。常用的玻璃微电极法用于测定体外细胞的作用电位，电极充以3M的KCl溶液，电阻为5-15Mohm，微电极通过Ag-AgCl连接连于高输出电阻容量和放大器。另一电极置于器官浴中作为参考电极。通过电子辨别单位测定最大去极化率（Vmax）。体外细胞脉冲用相连的微机在二维示波器上显示。测定下列参数：静止电位，作用电位，振幅，50%和90%的极化恢复，最大去极化率。制备物用带有PTFE的银电极刺激，刺激参数为100s间隔长方形脉冲，其强度为阀值的2倍。基本刺激循环在200msec和100msec之间变化。
能够延长作用电位延续时间的化合物被认为是强的抗心律失常剂。测定时使用的化合物浓度为5mg/L，根据本实验，通式（Ⅰ）的化合物能够明显延长90%极化恢复的作用电位延续时间（APS90），但并不明显改变最大极化率（Vmax），一些结果列于表1中，甲磺胺心定，N-[4-[1-羟基-2-[（1-甲基-乙基）-氨基]-乙基]-苯基]-甲磺酰胺作为对照物质。
上述数据说明本发明的通式（Ⅰ）的化合物能够明显延长90%极化恢复作用电位的延长时间。
Ⅱ.对分离的免心脏的体外细胞电生理研究（对有效不应期的药理作用研究）。
成年雄性的新西兰种白兔，重1-2kg，从头后部打击致死，取出心脏，制备分离右心室壁，置于含有Tyyrodes溶液的器官浴中，灌注液通以95%的CO2，温度为36±0.5℃。pH为7.4±0.5，平衡一段时间（60分）后，用双极电极刺激制备物，刺激参数为2ms间隔长方形脉冲，其为阀值的2倍，作用延续时间为1000ms。
为了测定脉冲传导时间，双极体外铂电极沿柱纤维固定在右心室壁的表面（d＝0.1mm）。两个铂电极间的距离为8-12mm，然后记录引起的两相性的体外细胞作用电位。作用电位首先出现在较近的电极上，然后再出现在另一电极，在两电极间的时间差称为脉冲传导时间，用检测器（medicor，VM62A）测定放大的信号（Experimetria GMK）。延续时间变化为200到2000ms之间。在整个新的延续时间内进行测定。在每个新的延续时间中按下列方法测定阀值，刺激电位从阀值电位的两倍递减，直到扩散作用电位减弱。所用的化合物浓度为10mg/ml，结果总结于表2中。
这些结果与体钱细胞电生理实验类似，进一步证实了这些化合物的抗心律失常活性。
实例1中的化合物的作用可用体内再灌注心律失常模型检测，此实验可按下述方法进行，
重400-500g的麻醉大鼠（麻醉剂：60mg/kg戊巴比妥钠，静注）经人工换气，打开胸动脉后，压迫左侧冠状动脉闭塞5分钟），在中断闭塞后，引起再灌注心律失常（室心动过速和纤维性颤动）（其可被ECG检测器记录（Limb，lead），同时，测定舒张压和收缩压（侵入法：通过颈动脉血管），同时也测定心率。闭塞前，记录对照心电图，闭塞后的过程，记录下室心动过速和出现的室纤维性颤动。甲磺胺心定作为参照化合物，实验用的化合物No.1和参照化合物都是静注给药10mg/kg，所得结果列于图1。
图1表示每分钟室心动过速和/或室纤维的平均延续时间。
根据此实验结果，实例1的化合物比甲磺胺心定具有更好的活性。
本发明进一步提供了含有至少一种有效量的消旋和旋光活性的通式（Ⅰ）化合物，或其互变异构体或其酸加成盐作为活性成份，以及一种或多种药用载体，稀释剂或赋形剂的药用组合物。
本发明的药用组合物可按已知方法制备，如将活性成份与合适的固体或液体载体，稀释剂和/或赋形剂混和，使其成药用剂型。
本发明的药用组合物适用于口服（如片剂，丸剂，包衣丸剂，糖衣丸，硬或软胶囊，溶液，乳剂或混悬剂），非肠道（如注射液）或直肠（如栓剂）给药。
制备片剂，包衣丸剂，糖衣丸剂和硬胶囊的载体有乳糖，玉米淀粉，马铃薯淀粉，滑石粉，碳酸镁，硬脂酸镁，碳酸钙，硬脂酸或其盐，制备软胶囊的载体有植物油，脂肪，蜡以及合适的多羟基化合物。制备溶液剂或糖浆的载体有水，多羟基化合物，（聚乙二醇），蔗糖或葡萄糖。注射剂载体有水，醇，多羟基化合物，甘油或植物油，栓剂载体有油，蜡，脂肪或合适的多羟基化合物。
此外，药用处方中也可含有在制药工业中常用的辅加剂，如湿剂，甜味剂，芳香物，改变渗透压的盐，缓冲剂等。
由于通式（Ⅰ）的化合物毒性很小，本发明组合物的活性范围和治疗可靠性都很好。
通式（Ⅰ）的化合物的每日剂量，可由下点几列决定，如：活性成份的活性，病人的症状和年龄，病情的程度等;口服剂量通常为0.2mg/kg-25mg/kg，优选0.2mg/kg-10mg/kg。然而，要强调的是这些剂量只用于参考，给药剂量最终由临床医生决定。
本发明的另一方面提供了利用通式（Ⅰ）的化合物，或其互变异构体或酸加成盐制备具有抗心律失常活性的药用组合物。
本发明的另一方面也提供了一种抗心律失常的治疗方法，其包括给病人有效量的通式（Ⅰ）的化合物，或其互变异构体或酸加成盐。
下列不具体限制的实例用于进一步说明本发明，熔点未校正。
实例1和2。
5-氯-4-〔3-[N-[2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-3（2H）-哒嗪酮（4-异构体）和4-氯-5-〔3-[N-[2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-3（2H）-哒嗪酮（5-异构体）
3.63g（22mmoles）4，5-二氯-3（2H）-哒嗪酮和13.88g（55mmoles）N-[2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲基-1，3-丙二氨的80ml的无水二噁烷溶液搅拌下回流10小时，回流物冷却，减压蒸发溶液，残余物经硅胶柱层析，乙酸乙酯∶甲醇∶氨水（9∶1∶0.5）的混合溶液洗脱，如不能直接分离，再用上述溶剂经柱层析和薄层层析。合并Rf＝0.54的馏分，蒸发，得到实例1的产物中的4-异构体（2.99g，收率36%，熔点92-94℃），其富马酸盐的熔点是94-96℃。用上溶剂系统继续洗脱，合并Rf＝0.42的馏分，蒸发得到实例2的产物中的5-异构体（4.09g，收率49%，熔点98-101℃）。其单盐酸盐的熔点为108-110℃。
实例3和4
2-苄氧甲基-5-氯-4-〔3-[N-[2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-3（2H）-哒嗪酮（4-异构件）和2-苄氧甲基-4-氯-5-〔3-[N-[2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲氨基）-丙氨基]-3（2H）-哒嗪酮（5-异构体）
（方法a2）
由12g（4.2mmoles）的2-苄氧甲基-4，5-二氯-3（2H）-哒嗪酮（此化合物的制备将在下面“起始物的制备”中叙述）和2.66g（10.54mmoles）N-（2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲基-1，3-丙二氮起始，按方法a1）处理，不同的是用无水甲苯代替二恶烷，反应时间为5小时，按方法a1分离异构体，得到实例3中的产物4-异构体（0.53g，收率25%，Rf＝0.7）和实例4中的产物5-异构体（0.87g，收率41%，Rf＝0.4）。
实例5和6
5-氯-4-〔3-[N-[2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-2-（4-甲氧苄基）-3（2H）-哒嗪酮（4-异构体）和4-氯-5-〔3-[N-[2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-2-（4-甲氧苄基）-3（2H）-哒嗪酮（5-异构体）
（方法a3）
由1.8g（6.3mmoles）4，5-二氯-2-（4-甲氧苄基）-3（2H）-哒嗪酮和4g（15.8mmoles）N-（2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲基-1，3-丙二氨起始，按方法a1）处理，不同的是用无水甲苯代替二噁烷，反应时间为12小时，得到实例5中的产物4-异构体（0.85g，收率27%，Rf＝0.4）和实例6中的产物5-异构体（0.97g，收率31%，Rf＝0.2）。
实例7
4-氯-5-[1-（1，4）-二氮杂环庚基-4-（3-苯基-2-丙烯基]-3（2H）-哒嗪酮（5-异构体）
（方法a4）
由1.65g（10mmoles）4，5-二氯-3（2H）-哒嗪酮，21.6g（10mmoles）1-（3-苯基-2-丙烯基）-（1，4）-二氮杂环庚烷和1.5ml（11mmoles）的三乙氨溶干16ml乙醇，溶液搅拌回流3小时，冷却，过滤分离产品，用乙醇和乙醚洗，得到1.83g所需产物（收率53%，熔点176-178℃），其盐酸盐熔点为193-194℃。
用适宜的起始物，按方法a1-a4中的方法，制备表3中的通式（Ⅰ）的化合物。
如必要，实例31，32，36和38中的化合物的异构体经蒸馏和残余物的柱层析分离。
实例39
4-氯-5-〔3-[N-[2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-2-[3-（4-氟苯基）-2-丙烯基-3（2H）-哒嗪酮。
（方法b）
向5.7g（15mmoles）4-氯-5-〔3-[N-[2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氧基]-3（2H）-哒嗪酮（实例2中制备）和10.2g（74mmoles）的无水碳酸钾的15ml无水二甲基甲酰胺混悬液中搅抖下滴加2.73g（16mmoles）3-（4-氟苯基）-2-丙烯基氯的3ml无水二甲基甲酰胺溶液，滴加时内温保持在10-15℃。在室温下搅胖1天，减压蒸去二甲基甲酰胺，残余物中加入少量的水，所得乳化液用乙酸乙酯提取，有机相干燥，蒸发，残余物用乙醚结晶，得3.24g所需化合物（收率42%，熔点84-85℃）。
实例40
5-氯-5-〔3-[N-[3-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-2-[3-（4-氟苯基）-2-丙烯基-3（2H）-哒嗪酮
实例1的化合物作为起始物，按方法B处理，得所需的化合物（收率39%，Rf＝0.5（乙酸乙酯-甲醇＝9∶1）]。其单盐酸盐熔点为126-127℃。
实例41
5-氯-2-甲基-4-〔3-[N-（3-苯基-2-丙基）-N-甲氨式]-丙氨基〕-3（2H）-哒嗪酮
（方法c）
1.77g（75mmoles）5-氯-4-（3-氯丙氨基）-2-甲基-3-（2H）-哒嗪酮（按以后“起始物的制备”中的方法制备）和3.73g（25mmoles）的N，α-二甲基苯基乙胺混合物于120℃熔融5小时，冷却后，加入20ml水，用乙酸乙酯提取，提取物冷却，蒸发，粗产物经柱层析纯化，得1.67g所需的化合物（收率64%），其富马酸盐熔点为128-129℃。
实例42
5-氯-2-甲基-4-〔3-[N-（2-（3，4，5-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-3（2H）-哒嗪酮
由5-氯-4-（3-氯丙氨基）-2-甲基-3（2H）-哒嗪酮和3，4，5-三甲氧苯基乙胺起始，按方法c）处理，不同点是熔融在140℃进行2.5小时，得到所需的化合物（收率34%，Rf＝0.6）
实例43
4-氯-2-甲基-5-[4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基]-3（2H）-哒嗪酮
（方法d1）
0.75g（3.3mmoles）的4-氯-2-甲基-5-（1-哌嗪基）-3（2H）-哒嗪酮（按下列“起始物的制备”中的方法制备）和0.91g（6.6mmoles）无水碳酸钾混悬于5ml无水二甲基甲酰胺。然后向混悬液中滴加0.5g（3.3mmoles）3-苯基-2-丙烯基氯的5ml无水二甲基甲酰胺溶液，反应混合物在室温搅拌24小时，减压蒸去二甲基甲酰胺，残余物中加入少量的水，用乙酸乙酯提取，有机层干燥，蒸除溶剂，残余物经乙醇重结晶，得0.55g（49%）的所需化合物（熔点：98-100℃）其单盐酸盐的熔点为218-220℃。
实例44
2-苄氧甲基-5-氯-4-〔3-[N-[2-[4-[（甲磺酰）-氨基]-苯氧]乙基]-N-甲氨]-丙氨基〕-3（2H）-哒嗪酮。
（方法d2）
3.2g（9.5mmoleas）的2-苄氧甲基-5-氯-4-〔3-[N-甲氨基]-丙氨基〕-3（2H）-哒嗪酮，3.65g（14.25mmoles）的4-[（甲磺酰）-氨基]-苯氧乙基氯和2ml（14.25mmoles）三乙胺的混合物于80℃加热熔化16小时，然后经柱层析，先用乙酸乙酯，后用乙酸乙酯∶甲醇∶浓氨水（9∶1∶0.5）洗脱，得1.8g所需化合物（收率69%，Rf＝0.7）。
方法45
5-氯-4-〔3-[N-[2-[4-[（甲磺酰）-氨基]-苯基]-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-3（2H）-哒嗪酮
（方法e）
2.69g（4.88mmoles）实例44中制备的化合物溶于53ml无水苯中，滴加进2.92ml三溴化硼，使溶液温度不超过20℃。所得混悬液在室温搅拌半小时，在搅拌下，滴入40ml甲醇，用冰浴冷却，使其内温不超过25℃。反应混合物蒸发，残余物中加入68ml蒸馏水回流1小时，溶液冷却，用100ml蒸馏水稀释，用固体碳酸氢钠调节pH到中性，用氯仿提取，有机相干燥，蒸馏，残余物经硅胶柱层析纯化，得1.01g所需的化合物（收率48%，Rf＝0.45），其单盐酸盐的熔点为181-183℃。
实例46
4-〔3-[N-[2-（3，4-二甲苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-3（2H）-哒嗪酮，二盐酸盐。
（方法f）
0.52g（1.36mmoles）实例1中制备的5-氯-4-〔3-[N-[2-（3，4-二甲苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-3（2H）-哒嗪酮溶于20ml甲醇和1.25ml浓氨水的混合物中，所得溶液利用paar装置，在0.3g10%钯碳催化剂存在下，在大气压下氢化。当达到所需的氢气吸收时，滤除催化剂，蒸除溶剂，残余物溶于少量二氯甲烷，过滤溶液，溶液蒸馏，残余物溶于3ml乙醇，在搅拌和冰浴冷却下用无水乙醇的盐酸溶液调节到PH＝2，溶液在-10℃放置过液，过滤分离结晶，洗涤，干燥，得4.2g所需化合物（收率74%，熔点：169-171℃）
按方法f）中的方法处理，用适当的起始物制备下列表4中的化合物。
酸加成盐的制备
5-氯-4-〔3-[N-（2-苯乙基）-N-甲氨基]-丙氨基-3（2H）-哒嗪酮富马酸盐
向0.9g（2.8mmoles）实例14中制备的碱的8ml乙醇溶液中，搅拌条件下，于70℃滴加于70℃制备的0.33g（2.8mmoles）富马酸的6ml乙醇溶液，混合物于-10℃放置过夜，过滤分离结晶，洗涤，干燥，得1.01g所需的化合物（收率83%，熔点164-167℃）。
4-氯-2-[2-[N，N-二乙氨基]-乙基]-5-〔4-[（甲磺酰）-氨基]-苯氧]-乙基]-1-哌嗪基〕-3（2H）-哒嗪酮的二盐酸盐
0.8g（1.5mmoles）实例30中制备的碱的11ml无水丙酮混悬液，在搅拌和冰浴冷却下，用氯化氢气调节到PH＝2，溶液在-10℃放置过夜，过滤分离结晶，洗涤，干燥，得0.82g所需化合物（收率91%，熔点：171-173℃）。
起始物的制备
1.通式（Ⅲ）的新的4，5-二卤代-3（2H）-哒嗪酮可按下列方法制备：
方法ⅰ）
4，5-二氯-2-〔2-[4-（2-苯氧乙基）-1-哌嗪基]-乙基〕-3（2H）-哒嗪酮二盐酸盐
向含0.69g（30mmoles）金属钠的20无水乙醇溶液中，在搅拌条件下，于室温加入1.65g（10mmoles）4，5-二氯-3（2H）-哒嗪酮，搅拌混合物15分钟，然后再加入3.41g（10mmoles）2-[4-（2-苯氧乙基）-1-哌嗪]-乙基氯的二盐酸盐，反应混合物搅拌回流2小时，冷却，过滤分离出氧化钠，滤液用氯化氢气体的乙醇溶液转化成盐，收率73%，熔点：208-210℃。
4，5-二氯-2-〔2-[4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基]-乙基〕-3（2H）-哒嗪酮二盐酸盐
按上述方法处理，用适宜的取代烷基氯，得所需化合物（收率66%，熔点：238-240℃）。
方法ⅱ）
4，5-二氯-2-（4-甲氧苄基）-3（2H）-哒嗪酮
1.65g、10mmoles）4，5-二氯-3（2H）-哒嗪酮用等量的氢氧化成钾的甲醇溶液转化钾盐，减压除去甲醇。在搅拌条件下，向此盐的30ml甲苯混悬液中滴加1.56g（10mmoles）4-甲氧苄基氯30ml甲苯溶液，然后再加入0.6g（1.8mmoles）的溴化四丁基胺，反应混合物回流3小时后冷却，减压除去溶剂，残余物溶于水，用乙酸乙酯提取，干燥，蒸馏，所得粗产物用乙酸乙酯作溶剂经硅胶柱层析纯化，得1.17g所需化合物（收率41%，熔点117-120℃）
2-苄氧甲基-4，5-二氯-3（2H）-哒嗪酮。
按上述方法处理，用苄氧甲基氯取代4-甲氧苄基氯，得所需化合物（收率60%，熔点60-64℃）
方法ⅲ）
4，5-二氯-2-（3-苯基-2-丙烯基）-3（2H）-哒嗪酮
向16.5g（100mmoles）4，5-二氯-3（2H）-哒嗪酮和150g（163mmoles）无水碳酸钾的100ml无水二甲基甲酰胺混悬液中，在搅拌下加入16.8g（110mmoles）3-苯基-2-丙烯基氯的5ml无水二甲基甲酰胺溶液，冷却温度低于15℃。反应混合物室温搅拌1天，搅拌条件下加入到600ml水中，过滤分离结晶，用水洗，干燥，用氧化铝在苯溶液中处理纯化，得24.9g所需化合物（收率89%，熔点98-99℃）。
方法ⅳ）
4，5-二氯-2-〔4-[（甲磺酰）-氨基]-苄基]-3（2H）-哒嗪酮。
4，5g（15mmoles）4，5-二氯-2-（4-硝基苄基）-3（2H）-哒嗪酮（按方法ⅲ制备，但用4-硝基苯基氯代替3-苯基-2-丙烯基氯，熔点：128-130℃）溶于150ml99.5%的醋酸溶液，然后加入7.5g铁屑，并保持温度不超过20℃，悬乳液于室温搅拌8小时，用常法处理反应混合物，得3.15g2-（4-氨基苄基）-4，5-二氯-3（2H）-哒嗪酮（收率77%，熔点187-189℃），将其溶于34ml无水吡啶，在搅拌和冷却下，滴加1.24ml（16mmoles）甲磺酰氯，使内部温度保持在0℃-5℃，混合物于室温搅拌4小时，倒入水中，过滤分离结晶，用水洗，得2.34g所需的化合物（收率57%，熔点：152-154）。
2.按下列方法，制备通式（Ⅳ）的新的1-取代哌嗪和1-取代（1，4）-二氮杂环庚烷：
方法ⅰ）
1-[3-（4-氟苯基）-2-丙烯基]-哌嗪
向回流的32.4g（376mmoles）无水哌嗪的45ml无水乙醇溶液中，在搅拌条件下。滴加6.3g（37mmoles）的3-（4-氟苯基）-2-丙烯基氯的60ml无水乙醇溶液。在1小时内，冷却回流物，减压蒸去溶剂，残余物溶于氯仿，用水洗涤以游离出哌嗪，有机层干燥，蒸馏，如必要，粗产物经减压蒸馏，得5.4g所需化合物（收率66%，沸点148℃/80Pa。
1-（3-苯基-2-丙烯基）-（1，4）-二氮杂环庚烷
按上述方法处理，但用1，4-二氮杂环庚烷代替哌嗪，和用3-苯基-2-丙基氯代替3-（4-氟苯基）-2-丙烯基氨，得所需的化合物（收率91%，Rf＝0.25）
1-〔2-[4-[（甲磺酰）-氨基]-苯氧基]-乙基〕-哌嗪单水合物
按上述方法处理，但用2-〔4-[（甲磺酰）氨基]-苯氧基〕-乙基氯代替3-（4-氟苯基）-2-丙烯基氯，得到所需的化合物（收率40%，熔点：212-214℃）。
3.按下列方法，制备通式（Ⅴ）的新的3（2H）-哒嗪酮：
方法ⅰ）
5-氯-4-[N-（3-羟丙基）-氨基]-2-甲基-3（2H）-哒嗪酮
3.58g（20mmoles）4，5-二氯-2-甲基-3（2H）-哒嗪酮和3.76g（50mmoles）3-氨基丙醇溶于35ml水中，反应混合物在搅拌回流4小时，冷却，用200ml二氯甲烷提取，有机层干燥，蒸馏，粗提物经硅胶层析纯化，得0.84g所需化合物（收率19%，熔点65-66℃，（Rf＝0.7）。
按上述相同的方法处理，用2-苄氧甲基-4，5-二氯-3（2H）-哒嗪酮作为起始物，制备2-苄氧甲基-5-氯-4-[N-（3-羟丙基）-氨基]-3（2H）-哒嗪酮（收率28%，Rf＝0.75，熔点：54-56℃）。
方法ⅱ）
5-氯-4-[N-（3-氯丙基）-氨基]-2-甲基-3（2H）-哒嗪酮
0.48g（2.2mmoles）5-氯-4-[N-（3-羟丙基）-氨基]-2-甲基-3（2H）-哒嗪酮溶于5ml二氯甲烷，向溶液中滴加2.1ml（28.8mmoles）亚磺酰氯，搅拌下回流3小时，冷却，蒸除溶剂，所得粗产物用乙醚研制，得3.8g所需的化合物（收率73%，熔点：91-92℃
2-苄氧甲基-5-氯-4-[N-（3-氯丙基）-氨基]-3（2H）-哒嗪酮也可按上述方法，用适宜的起始物制备（收率70%，熔点42-46℃）
4.按下列方法，制备通式（ⅤⅢ）的新的3（2H）-哒嗪酮
方法ⅰ）4-氯-2-甲基-5-（1-哌嗪基）-3（2H）-哒嗪酮
在搅拌条件下，4.48g（25mmoles）4.5-二氯-2-甲基-3（2H）哒嗪酮和17.2g（200mmoles）哌嗪的45ml无水乙醇溶液回流4小时，冷却，减压蒸除溶剂，残余物溶于水和二氯甲烷中，有机层用水洗，干燥，蒸馏，残余物用乙醚研制，得3.44g所需的化合物（收率60%，熔点：83-87℃）
方法ⅱ）
2-苄氧甲基-5-氯-4-〔N-[3-（甲氨基）-丙基]-氨基〕-3（2H）-哒嗪酮
5.35g（15.63mmoles）2-苄氧甲基-5-氯-4-[N-（3-氯丙基）-氨基]-氨基]-3（2H）-哒嗪酮（其可按方法3（ⅱ）制备）溶于含有33%甲胺的乙醇中，溶液于100℃在压力密封的钢管中反应5小时，蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，得4.19g所需的化合物（收率80%，Rf＝0.35）。
Claims (11)
1、制备通式(Ⅰ)代表的新的消旋或旋光活性的3(2H)-哒嗪酮衍生物及其酸加成盐的方法，
其中
R1表示氢；苯基；带有苄氧基取代基的甲基；带有通式R8R9N-取代基(其中R8和R9分别为C1-4的烷基，或R8和R9与邻近的氮原子一起形成含有氧的六员杂环基团，或式R10N-，其中，R10表示带有苯氧取代基的C1-4的烷基带有苯基或卤代苯基取代基的C3-5链烯基；C1-4的烷基可进一步被带有甲氧基或甲磺酰氨基取代基的苯基取代；或带有苯基或卤代苯基的C3-5的链烯基，A和B代表氢，卤素或通式(Ⅱ)代表的基团，
其中
R2和R3分别是代表氢或C1-4的烷基，或与邻近的-N-(CH2)n-N-一起形成哌嗪或同哌嗪环；
R4表示氢，C1-4烷基或苄基，
R5，R6和R7分别表示氢，C1-4烷氧基或带有甲磺酰基的氨基；
X为单键，氧原子或-CH=CH-表示的基团；
m为0或1，和
n为2或3；
前题条件是A和B不相同，如果A和B之一为氢或卤素，另一个为通式(Ⅱ)表示的基团，该方法包括：
a)通式(Ⅰ)的化合物(其中，A和B之一不能为氢，R1为前所述)的制备包括将通式(Ⅲ)的化合物(其中R1为前所述，Hal表示卤
素)与通式(Ⅳ)表示的胺(其中，R2，R3，
R4，R5，R6，R7，x，m和n与前述相同)反应；或
b)通式(Ⅰ)的化合物(其中，R1不能为氢或苯基，A，B，R3不能为氢，R2，R4，R5，R7，x，m和n为前述定义)的制备包括将通式(Ⅰ)的化合物(其中，R1为氢，R3不能为氢，R4，R5，R6，R7，x，m和n如前言部分定义)与通式R1Z的化合物(其中，R1如前言部分定义，只是其不能为氢或苯基，Z为离去基团)反应；或
c)通式(Ⅰ)的化合物(其中，A和B如前言部分定义，R2和R3可相同或不同，可以是氢或C1-4烷基，R1，R4，R5，R6，R7，x，m和n如前言部分定义)的制备包括将通式(Ⅴ)的化合物(其中R1如前言部分定义，C，D-3-
为氢或卤素或为通式(Ⅵ)的基团，其
中，R2为氢或C1-4烷基，Z为离去基团，n如前言部分定义，前题为C和D之一为氢或卤素，且进一步条件为其中之一氢或卤素，另一个为通式(Ⅵ)表示的基团)与通式(Ⅶ)表示的胺(其中R3为氢或C1-4烷基，R4，
R5，R6，R7，x和m如前言部分所述)反应；或
d)通式(Ⅰ)的化合物(其中R1不能为氢，A和B如前言部分所述)的制备包括将通式(Ⅷ)的化合物(其中R1和n为前言部分定义，
Y为氢或卤素，前题是Y和-N(R2)-(CH2)n-NH(R3)-基团之一连于哒嗪环的4位，另一个连于5位)和通式(Ⅸ)的化合物
(其中，R4，R5，R6，R7，x和m如前言部分定义，Z为离去基团)反应；或
e)通式(Ⅰ)的化合物(其中R1为氢，A和B如前言部分定义)的制备包括将通式(Ⅰ)的化合物(其中R1代表苄氧甲基，A和B如前言部分所述)与三溴化硼反应；或
f)通式(Ⅰ)的化合物(其中，A和B之一为氢，R1如前言部分定义)的制备包括将按任何a)-e)的方法中制备的通式(Ⅰ)的化合物(其中，R1为前言部分定义，A和B代表卤素或通式(Ⅱ)的基团，前题是A和B之一为卤素时，另一个为通式(Ⅱ)表示的基团)脱卤，如必要，可将按a)-f)的方法制备的通式(Ⅰ)的化合物转化为其酸加成盐和/或分离成旋光活性异构体。
2、权利要求1的方法，其中，R1为氢，甲基，或带二乙氨基取代基的C2-4烷基，A表示连于哒嗪酮环4位的氯或溴，B表示连于哒嗪酮环5位的1-（3-苯基-2-丙-1-烯基）哌嗪基取代基。
3、权利要求1的方法，其中，R1为氢，或含有二乙胺基取代基或1-（2-苯氧氧乙式）-哌嗪基的C2-4烷式，A表示卤素，B为通式（Ⅱ）的基团，其中R2、R4和R5表示氢，R3表示甲基，R6和R7为甲氧基，X为单键，m为1，n为3，其中A连于哒嗪酮环的5位，B连于4位。
4、根据权利要求1的方法，制得5-氯-4-[3-[2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-3（2H）-哒嗪酮。
5、根据权利要求1的方法，制得4-氯-2-[2-（N，N-二乙氨基）-乙基]-5-[4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基]-3（2H）-哒嗪酮。
6、根据权利要求1的方法，制得5-氯-4-[3-[N-[2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-2-[2-吗啉代乙基]-3（2H）-哒嗪酮。
7、根据权利要求1的方法，制得5-氯-2-[2-（N，N-二乙氨基）-乙基]-4-[3-N-[2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-3（2H）-哒嗪酮。
8、根据权利要求1的方法，制得4-[-3-[N-[2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-3（2H）-哒嗪酮。
9、根据权利要求1的方法，制得5-氯-4-[3-[N-[2-（3，4-二甲氧苯基）-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-2-[4-[（甲磺酰）-氨基]-苄基]-3（2H）-哒嗪酮。
10、根据权利要求1的方法，制得5-氯-4-[3-[N-2-[4-[（甲磺酰）-氨基]-苯基]-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-3（2H）-哒嗪酮。
11、制备权利要求12中的药用组合物的方法，包括将至少一种通式（Ⅰ）的消旋或旋光活性的化合物，或其互变异构体或酸加成盐，与一种或多种药用载体，稀释剂和/或赋形剂掺和。
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