CN108431002A - 取代的吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有式(I)的化合物其中R1、R2、R3和R4具有本说明书中定义的任何值，并且提供了这些化合物的药学上可接受的盐，这些化合物和盐可用作对由CFTR介导和调节的疾病和病症进行治疗的药剂，这些疾病和病症包括囊性纤维化、舍格伦综合征、胰功能不全、慢性阻塞性肺病、和慢性阻塞性气道疾病。本发明还提供了由一种或多种具有式(I)的化合物构成的药物组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年10月9日提交的美国临时申请号62/239,475的优先权，出于所有目的将其通过引用并入本文。
背景技术
囊性纤维化(CF)是由cftr基因中的突变引起的疾病，其诱导CFTR蛋白质、其产生和/或其功能的缺陷。囊性纤维化是人类最常见的致命性遗传疾病，并且影响约0.04％的白人个体。例如，在美国，每2,500名婴儿中就有约一名婴儿受到影响，而且有高达1000万人携带缺陷基因的单一拷贝，没有明显的不良影响；此外，携带基因单的拷贝的受试者表现出对霍乱和对由腹泻引起的脱水的抗性增加。相比之下，具有CF相关基因双拷贝的个体遭受CF的虚弱及致命效应，包括慢性肺感染。
在囊性纤维化患者中，内源性呼吸系统上皮CFTR的突变导致不能赋予肺和其他组织中上皮细胞氯化物和碳酸氢盐渗透性，从而导致顶端阴离子分泌减少以及离子和流体运输中断。阴离子运输的此降低导致黏液及病原体在肺中的累积有所增强，从而触发最终在CF患者中引起死亡的微生物感染。
除了呼吸系统疾病之外，CF患者还患有胃肠问题和胰功能不全，如果不治疗则会导致死亡。此外，患有囊性纤维化的女性受试者的生育力下降，而患有囊性纤维化的男性不育。
已经通过CF染色体的CFTR基因的序列分析鉴定了多种引起疾病的突变。ΔF508-CFTR是最常见CF突变(存在于约90％的CF患者中的至少1个等位基因中)且出现在大约70％的囊性纤维化病例中，其含有苯丙胺酸508的单一氨基酸缺失。F508del错误折叠起源于第一核苷酸结合结构域(NBD1)，其通过NBD1与其他结构域的相互作用诱导CFTR的全局构象变化。这种缺失阻止了初生蛋白的正确折叠，由此这种蛋白质进而不能离开内质网(ER)并且运输到质膜，并且然后被迅速降解。结果，存在于膜中的通道数目远少于表达野生型CFTR的细胞。除了受损的运输之外，突变导致通道门控缺陷。
因此，需要能够调节CFTR的新颖化合物。具体而言，本发明披露了可以充当用于治疗囊性纤维化的CFTR调节剂的化合物。本发明还提供了用于制备这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物以及通过给予本发明的化合物来治疗囊性纤维化的方法。
发明内容
在一方面，本发明提供了具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A、-G1B-G1C、-G1B-L1A-G1C、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-G1D或-G1D-O-苄基；
L1A是-O-或-O-(C1-C3亚烷基)-；其中L1A部分的左端附接至G1B；
G1A是苯基、芳基、5-6元单环杂芳基、4-7元单环杂环、稠合双环杂环或C3-C6单环环烷基；其中每个G1A任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R1a基团取代；
G1B是苯基或5-6元单环杂芳基；其中每个G1B任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R1b基团取代；
G1C是4-7元单环杂环，其任选地被1、2、3或4个独立地选择的R1c基团取代；
G1D，在每次出现时，是4-7元单环杂环、5-6元单环杂芳基或C3-C6单环环烷基；其中每个G1D任选地被1、2、3或4个独立地选择的R1d基团取代；
R2是C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR2xa、-(C1-C6亚烷基)-OR2xb、-(C1-C6亚烷基)-N(R2xb)2、-C(O)OR2xb、-C(O)N(R2xb)2或-G2A；
R2xa是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或G2B；
R2xb，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
G2A和G2B各自独立地是4-7元单环杂环或C3-C6单环环烷基；其中G2A和G2B各自任选地被1、2、或3个独立地选择的R2a基团取代；
R3是卤素、G3A、-G3B-L1-G3C、-G3B-L3-G3C-L4-G3F、-(C1-C6亚烷基)-G3E、-OR3a、-N(R3a)(R3b)、-N(R3b)C(O)G3D或-C(O)G3D；
R3a，在每次出现时，独立地是G3E、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：G3E、-OR3xa、-C(O)G3D、-N(R3xb)2和-S(O)2R3xc；
R3xa、R3xb和R3xc，在每次出现时，各自独立地是氢、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、G3E、-(C1-C6亚烷基)-OR3ya、或-(C1-C6亚烷基)-N(R3ya)2；其中R3ya，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R3b，在每次出现时，是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
L1是键、C1-C6亚烷基、(C1-C6亚烷基)r-L2-(C1-C6亚烷基)s或-O-(C1-C6亚烷基)-C(O)，其中L1部分的左端附接至G3B；
L2是O、N(Rx)、C(O)、N(Rx)C(O)、或C(O)N(Rx)；其中每个Rx独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
L3是键或C1-C6亚烷基；
L4是键、C1-C6亚烷基、O、N(R2x)、C(O)、N(R2x)C(O)或C(O)N(R2x)；其中每个R2x独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
r是0或1；
s是0或1；
G3A、G3B和G3C各自独立地是C3-C11环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基或4-11元杂环，其中G3A，G3B和G3C各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Re基团取代；
G3D，在每次出现时，是4-7元单环杂环、其任选地被1、2、3或4个独立地选择的Re基团取代；
G3E，在每次出现时，独立地是C3-C8单环环烷基或4-11元杂环；其中每个G3E任选地被1、2、3、或4个取代基取代，所述取代基独立地选自由Re和G3F组成的组；
G3F，在每次出现时，独立地是4-7元单环杂环或C3-C6单环环烷基；其中每个G3F任选地被1、2、3、或4个独立地选择的Re基团取代；
Re，在每次出现时，独立地是C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代、-CN、-N3、NO2、-ORf、-OC(O)Rg、-OC(O)NRfRh、-SRf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRh、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(Rh)S(O)2Rf、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rf、-N(Rh)S(O)2Rg、-N(Rh)C(O)O(Rg)、-N(Rh)C(O)NRfRh或-N(Rh)S(O)2NRfRh；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、-CN、NO2、-ORf、-OC(O)Rg、-OC(O)NRfRh、-SRf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRh、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(Rh)S(O)2Rf、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rf、-N(Rh)S(O)2Rg、-N(Rh)C(O)O(Rg)、-N(Rh)C(O)NRfRh和-N(Rh)S(O)2NRfRh；
Rf，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-SRm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)N(Rm)2或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2；
Rg，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-SRm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)N(Rm)2或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2；
Rh，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(C1-C6亚烷基)-ORm；
R1a、R1b、R1c、R1d和R2a，在每次出现时，各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、氧代、-CN、NO2、-ORm、-OC(O)Rn、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)2、-N(Rm)(烷氧基烷基)、-N(烷氧基烷基)2、-N(Rm)C(O)Rn、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)O(Rn)、-N(Rm)C(O)N(Rm)2、-N(Rm)S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-SRm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)N(Rn)2或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rn)2；
Rm，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Rn，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
R4是氢、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；
条件是：当R1是C1-C6烷基或G1A，其中G1A是任选取代的苯基、任选取代的5-6元单环杂芳基或任选取代的4-7元单环杂环，R2是C1-C6烷基，并且R3是G3A时，则G3A不是任选取代的苯基或任选取代的5-6元单环杂芳基。
本发明的另一方面涉及包含本发明的化合物和药物载体的药物组合物。可根据本发明方法，通常作为治疗方案的一部分，给予这类组合物，以用于治疗或预防与囊性纤维化跨膜传导调节蛋白活性相关的病症和障碍。在一个具体的方面，药物组合物可另外包含适合与本发明的化合物组合使用的其他治疗活性成分。在一个更具体的方面，所述另外的治疗活性成分是用于治疗囊性纤维化的药剂。
另外，可用在本文所披露药物组合物和治疗方法中的本发明化合物在制备以及使用时是药学上可接受的。
本发明的又一方面涉及用于治疗或预防哺乳动物中与囊性纤维化跨膜传导调节蛋白活性相关的病症和障碍的方法。更具体地，该方法可用于治疗或预防与囊性纤维化、舍格伦综合征、胰功能不全、慢性阻塞性肺病、或慢性阻塞性气道疾病有关的病症和障碍。因此，本发明的化合物和组合物可用作治疗或预防囊性纤维化跨膜传导调节因子调节的疾病的药物。
本文进一步描述了化合物，包含这些化合物的组合物，制备这些化合物的方法，以及通过给予这些化合物治疗或预防病症和障碍的方法。
在一个具体的方面，提供本发明化合物以用于在治疗囊性纤维化中使用。在一个具体的方面，本发明的化合物被提供用于治疗由I、II、III、IV、V和/或VI类突变引起的囊性纤维化。
本发明还提供了包含本发明化合物和用于在医学中使用的适宜药物载体的药物组合物。在一个具体的方面，该药物组合物用于在治疗囊性纤维化中使用。
以下段落描述了本发明的这些目的和其他目的。不应认为这些目的缩小本发明的范围。
具体实施方式
本文描述了具有式(I)的化合物
其中R1、R2、R3和R4是以上发明内容和以下具体实施方式中所定义的。另外，还描述了包含这些化合物的组合物和使用这些化合物和组合物用于治疗病症和障碍的方法。
本文包括的化合物可以含有在任何取代基中或在本文的式中出现多于一次的一个或多个变量。每次出现时变量的定义独立于另一次出现时的定义。此外，仅当取代基的组合产生稳定化合物时才可允许此类组合。稳定的化合物是可以从反应混合物中分离出来的化合物。
定义
注意，如本说明书和期望的权利要求中所使用的，除非上下文另外清楚地指出，否则单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数指示物。因此，例如，对“化合物”的提及包括单一化合物连同一种或多种相同或不同的化合物，提及“药学上可接受的载体”意指单一的药学上可接受的载体连同一种或多种药学上可接受的载体等。
如在本说明书和随附权利要求书中所使用的，下列术语具有所示含义，除非规定与此相反：
如本文使用的术语“烯基”意指含有从2至10个碳并含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“C2-C6烯基”意指含有2-6个碳原子的烯基。C2-C6烯基的非限制性实例包括丁-1，3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、和5-己烯基。
如本文所用，术语“烷氧基”意指经由氧原子附接到母体分子部分的如本文所定义的C1-C6烷基基团。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文所用，术语“烷氧基烷基”意指如本文所定义的通过本文所定义的C1-C6烷基基团附加至母体分子部分的烷氧基基团。烷氧基烷基的非限制性实例包括叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、和甲氧基甲基。
这里使用的术语“烷基”意指饱和的直链或支链烃链基团。在一些情况下，烷基部分中的碳原子数由前缀“Cx-Cy”表示，其中x是取代基中碳原子的最小值，y是最大值。因此例如，术语“C1-C6烷基”意指含有从1至6个碳原子的烷基取代基并且“C1-C3烷基”意指含有从1至3个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异-丙基、正丁基、仲-丁基、异-丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、以及1，2，2-三甲基丙基。除非另外指明，本文所用的术语“烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C4烷基”、和“C1-C3烷基”是未被取代的。
术语“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”意指衍生自直链或支链饱和烃链的二价基团，例如具有1至10个碳原子或1至6个碳原子(C1-C6亚烷基)或具有1至4个碳原子或具有1至3个碳原子(C1-C3亚烷基)或具有2至6个碳原子(C2-C6亚烷基)。C1-C6亚烷基的实例包括但不限于：-CH2-、-CH2CH2-、-C(CH3)2-CH2CH2CH2-、-C(CH3)2-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文使用的术语“C2-C6炔基”意指含有从2至6个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基团。C2-C6炔基的代表性实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、和1-丁炔基。
如本文所用的术语“芳基”意指与C3-C6单环环烷基稠合的苯基或与C4-C7单环环烯基稠合的苯基。芳基基团的实例包括但不限于：双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基。
如本文所用的术语“C3-C11环烷基”意指含有3-11个碳原子、零个杂原子和零个双键的烃环基团。C3-C11环烷基基团可以是单环(single-ring或monocyclic)或具有两个或更多个环(双环或多环)。单环环烷基基团通常含有从3至8个碳环原子(C3-C8单环环烷基)，并且甚至更典型地含有3-6个碳环原子(C3-C6单环环烷基)。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。多环环烷基基团含有两个或更多个环，并且双环环烷基含有两个环。在某些实施例中，多环环烷基基团含有2或3个环。多环和双环环烷基基团内的环可以是桥连、稠合或螺旋取向的，或其组合。在螺环环烷基中，一个原子是两个不同环所共有的。螺环环烷基的实例是螺[4.5]癸烷。在桥连环烷基中，环共享至少两个不相邻的原子。桥连环烷基的实例包括但不限于：双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、三环[3.3.1.03，7]壬基(八氢-2，5-甲醇并环戊二烯基或降金刚烷基)、三环[3.3.1.13，7]癸基(金刚烷基)和三环[4.3.1.13，8]十一烷基(高金刚烷基)。在稠环环烷基中，环共享一个共同的键。稠环环烷基的实例包括但不限于萘烷(十氢萘基)和二环[2.2.0]辛基。
如本文所用的术语“C4-C7单环环烯基”意指环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚基。
如本文使用的术语“卤代”或“卤素”意指Cl、Br、I、和F。
如本文使用的术语“卤代烷基”意指如本文所定义的烷基基团，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素代替。术语“C1-C6卤代烷基”意指如本文所定义的C1-C6烷基基团，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素代替。术语“C1-C3卤代烷基”意指如本文所定义的C1-C3烷基基团，其中一个、两个、三个、四个或五个氢原子被卤素代替。卤代烷基的代表性实例包括但不限于：氯甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基、和三氟丙基。除非另外指明，本文使用的术语“卤代烷基”、“C1-C3卤代烷基”、和“C1-C6卤代烷基”是未被取代的。
如本文所用的术语“4-11元杂环”意指4-11个碳环原子的烃环基团，其中至少一个碳原子被独立地选自下组的一个或多个杂原子代替，该组由以下组成：O、N和S。该4-11元杂环可以是单一环(单环)或具有两个或更多个环(双环或多环的)。在某些实施例中，该单环杂环是四元、五元、六元、七元或八元烃环，其中至少一个碳环原子被独立地选自下组的一个或多个杂原子代替，该组由以下组成：O、N、和S。在某些实施例中，该单环杂环是4-7元烃环，其中至少一个碳环原子被一个或多个杂原子代替。四元单环杂环含有零个或一个双键，以及一个选自下组的杂原子，该组由以下组成：O、N、和S。五元单环杂环含有零个或一个双键和选自下组的一个、两个、或三个杂原子，该组由以下组成：O、N、和S。五元单环杂环的实例包括在环中含有以下的那些：1个O；1个S；1个N；2个N；3个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个O和1个N；或1个和2个N。5元单环杂环基团的非限制性实例包括：1，3-二噁茂烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、四氢噻吩基、噻唑啉基和噻唑烷基。六元单环杂环含有零个、一个、或两个双键和选自下组的一个、两个或三个杂原子，该组由以下组成：O、N、和S。六元单环杂环的实例包括在环中含有以下的那些：1个O；2个O；1个S；2个S；1个N；2个N；3个N；1个S、1个O和1个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个O和1个N；以及1个O和2个N。六元单环杂环的实例包括：二氢吡啶基、1，6-二氢嘧啶基、二氢吡喃基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，4-二噻烷基、六氢嘧啶、咪唑烷基、吗啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、硫吗啉基、噻噁烷基和三噻烷基。七元和八元单环杂环含有零个、一个、两个、或三个双键和一个、两个、或三个选自下组的杂原子，该组由以下组成：O、N、和S。单环杂环的实例包括但不限于：氮杂环丁烷基、氮杂环庚基、吖丙啶基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，2-二氢吡啶基、1，6-二氢嘧啶基、二氢吡喃基、1，3-二噁烷基、1，3-二噁茂烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二硫戊环基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、1，4-氧杂氮杂环庚烷基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫吗啉基、噻喃基和三噻烷基。多环杂环基团含有两个或更多个环，并且双环杂环含有两个环。在某些实施例中，多环杂环基团含有2或3个环。多环和双环杂环基团内的环可以是桥连、稠合或螺旋取向的，或其组合。在螺环杂环中，一个原子是两个不同环所共有的。螺环杂环的非限制性实例包括：2-氮杂螺[3.3]庚基、5-氮杂螺[2.4]庚基、5-氮杂螺[2.5]辛基、2-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[3.4]辛基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、5-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基、6-氮杂螺[3.4]辛基、7-氮杂螺[3.5]壬基、8-氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸基、2，7-二氮杂螺[4.4]壬基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-5，8-二氮杂螺[3.5]壬基、2，8-二氮杂螺[4.5]癸基和3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基。在稠环杂环中，环共享一个共同的键。稠合双环杂环的实例是与苯基基团稠合的4-6元单环杂环、或与C3-C6单环环烷基稠合的4-6元单环杂环、或与C4-C7单环环烯基稠合的4-6元单环杂环、或与4-7元单环杂环稠合的4-6元单环杂环。稠合双环杂环的实例包括但不限于：3-氮杂双环[3.1.0]己基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、吲哚啉基、十氢吡咯并[3，4-b]氮杂基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异吲哚啉基、3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基、2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基、六氢吡喃并[3，4-b][1，4]噁嗪-1(5H)-基、六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6(2H)-基、六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-基、六氢-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪基、八氢咪唑并[1，5-a]吡嗪基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基、八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基和八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基。在桥连杂环中，环共享至少两个不相邻的原子。这类桥连杂环的实例包括但不限于：氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、八氢-2，5-环氧环戊二烯、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、六氢-1H-1，4-甲桥环五[c]呋喃、氮杂金刚烷(1-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷)和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷)。杂环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化(例如1，1-二氧化四氢噻吩基、1，1-二氧化-1，2-噻唑烷基、1，1-二氧化硫代吗啉基)并且氮原子可以任选地被季铵化(quarternized)。
如本文所用的术语“5-11元杂芳基”意指单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基是五元或六元环。五元环含有两个双键。五元环可以含有选自O或S的一个杂原子；或一个、两个、三个、或四个氮原子和任选的一个氧或一个硫原子。六元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。5-6元单环杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1，3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧吡啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基例如1，3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。二环杂芳基由以下组成：与苯基稠合的单环杂芳基、或与C3-C6单环环烷基稠合的单环杂芳基、或与C4-C7单环环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基、或与4-7元单环杂环稠合的单环杂芳基。双环杂芳基基团的代表性实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酞嗪基、2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4H)-基、6，7-二氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基、6，7-二氢-1，3-苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。杂芳基环中的氮原子可以任选地被氧化，并且可以任选地被季铵化。
除非另有说明，苯基、环烷基、环烯基、杂环和杂芳基(包括示例性环)是任选取代的；并通过环体系内所含的任何可取代的原子附接至母体分子部分。
如本文使用的术语“杂原子”意指氮、氧、和硫。
如本文使用的术语“氧代”意指＝O基团。
术语“放射性标记”意指本发明的化合物，其中至少一个原子是放射性原子或放射性同位素，其中该放射性原子或同位素自发地发射γ射线或高能粒子，例如α粒子或β粒子，或正电子。这种放射性原子的实例包括但不限于：3H(氚)、14C、11C、15O、18F、35S、123I、和125I。
当非氢基团代替一个部分的任何可取代原子的氢基时，该部分被描述为“被取代的”。因此，例如，被取代的杂环部分是其中至少一个非氢基团代替杂环上的氢基团的杂环部分。应该认识到，如果在一个部分上存在一个以上的取代，则每个非氢基团可以相同的或不同的(除非另外指明)。
若某一部分阐述为“任选地被取代”，则该部分可(1)未被取代的或(2)被取代的。如果一个部分被描述为任选被至多具体数目的非氢基团取代，则该部分可以是(1)未被取代的；或者(2)被至多该具体数目的非氢基团取代的或被取代至多该部分上的可取代位置的最大数目，取其更少者。因此例如，如果一个部分被描述为任选地被至多3个非氢基团取代的杂芳基，那么具有少于3个可取代位置的任何杂芳基将任选地被多达仅仅与可取代位置一样多的非氢基团取代。用于说明，四唑基(其仅仅具有一个可取代位置)将任选地被至多一个非氢基团取代。用于进一步说明，如果氨基氮被描述为任选地被至多2个非氢基团取代，则伯氨基氮将任选地被至多2个非氢基团取代，而仲氨基氮将任选低被至多仅仅1个非氢基团取代。
术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。在某些实施例中，“治疗(treat、treating和treatment)”是指改善受试者不能感受到的至少一个物理参数。在又另一个实施例中，“治疗(treat、treating和treatment)”是指在物理方面调节疾病或障碍(例如稳定可感受到的症状)、在生理学方面调节疾病或障碍(例如稳定物理参数)或二者皆有。在另一个实施例中，“治疗(treat、treating和treatment)”是指减缓疾病或障碍的进展。
术语“预防(prevent、preventing和prevention)”是指预防疾病和/或其伴随症状发作或阻止受试者患病的方法。如本文中所使用，“预防(prevent、preventing和prevention)”还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作并且降低受试者获得或发生疾病或障碍的风险。
短语“治疗有效量”意指一定量的化合物或其药学上可接受的盐，当单独地或与另一治疗剂结合给予用于治疗具体受试者或受试者群体时，该量足以在一定程度上预阻止被治疗的病症或障碍的一个或多个症状的发展或将其减轻。“治疗有效量”可以取决于化合物、疾病及其严重程度、以及待治疗的受试者的年龄、体重、健康等而变化。例如，在人类或其他哺乳动物中，治疗有效量可以实验方式在实验室或临床环境中确定，或可为根据美国食品药品管理局(United States Food and Drug Administration)或同等国外机构的导则针对所治疗的具体疾病及受试者所需的量。
术语“受试者”在本文中被定义为是指动物如哺乳动物，包括但不限于，灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、猪、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在一个实施例中，受试者是人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
术语“一个或多个”是指一至四个。在一个实施例中，它是指一或三个。在另一个实施例中，它是指一至三个。在另一个实施例中，它是指一至两个。在又一个实施例中，它是指两个。在又一个另外的实施例中，它是指一个。
如本文使用，“一种或多种I类突变”是指干扰蛋白质合成的突变。它们导致在mRNA中引入终止翻译的过早信号(终止密码子)。截短的CFTR蛋白质是不稳定的并且迅速降解，所以净效果是在顶端膜上没有蛋白质。具体而言，一种或多种I类突变是指p.Gly542X(G542X)、W1282X、c.489+1G＞T(621+1G＞T)、或c.579+1G＞T(711+1G＞T)突变。更具体地，一种或多种I类突变是指G542X；或W1282X突变。
如本文中所使用，“一种或多种II类突变”是指影响蛋白质成熟的突变。这类突变使得产生不能正确折叠和/或输送至顶端膜上的其功能位点的CFTR蛋白。具体而言，一种或多种II类突变是指p.Phe508del(F508del)、p.Ile507del、或p.Asnl303Lys(N1303K)突变。更具体地，一种或多种II类突变是指F508del或N1303K突变。
如本文使用，“一种或多种III类突变”是指改变CFTR通道的调节的突变。突变CFTR蛋白合理地输送且局部化至质膜上，但不能活化，或其不能用作氯离子通道。具体而言，一种或多种III类突变是指p.Gly551Asp(G551D)、G551S、R553G、G1349D、S1251N、G178R、S549N突变。更具体地，一种或多种III类突变是指G551D、R553G、G1349D、S1251N、G178R或S549N突变。
如本文使用，“一种或多种IV类突变”是指影响氯离子传导的突变。CFTR蛋白被正确地运输到细胞膜，但产生减少的氯流或“门控缺陷”(大部分是位于跨膜结构域内的错义突变)。具体而言，一种或多种IV类突变是指p.Arg117His(R117H)、R347P、或p.Arg334Trp(R334W)突变。
如本文使用，“一种或多种V类突变”是指降低顶端膜处正常起作用的CFTR的水平或导致“传导缺陷”的突变(例如部分异常剪接突变或低效运输错义突变)。具体而言，一种或多种V类突变是指c.1210-12T[5](5T等位基因)、c.S3140-26A＞G(3272-26A＞G)、c.3850-2477C＞T(3849+10kbC＞T)突变。
如本文使用，“一种或多种VI类突变”是指降低存在的CFTR的稳定性的突变或影响其他通道的调节进而导致CFTR蛋白固有不稳定性的突变。实际上，尽管具有功能性，但CFTR蛋白在细胞表面处不稳定且通过细胞机制迅速去除及降解。具体而言，一种或多种VI类突变是指拯救的F508del、120del23、N287Y、4326dellTC、或4279insA突变。更具体地，一种或多种VI类突变是指拯救的F508del突变。
化合物
本发明的化合物具有如上所述的通式(I)。
具有式(I)的化合物中可变基团的具体值如下。这些值可以在适当的情况下与上文或下文定义的任何其他值、定义、权利要求或实施例一起使用。
在式(I)的某些实施例中，R1是-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-G1D或-G1D-O-苄基。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A、-G1B-G1C、-G1B-L1A-G1C、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A、-G1B-G1C、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A，其中G1A是苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、哌啶基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A，其中G1A是苯基、吡唑基、吡啶基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、哌啶基、环丙基、环戊基或环己基。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A，其中G1A是苯基、吡啶基、或环己基。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A，其中G1A是4-7元单环杂环。在一些此类实施例中，4-7元单环杂环是吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。在一些此类实施例中，该4-7元单环杂环是四氢呋喃基或四氢吡喃基。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A，其中G1A是C3-C6单环环烷基。在一些此类实施例中，C3-C6单环环烷基是环丙基、环戊基或环己基。在一些此类实施例中，C3-C6单环环烷基是环戊基或环己基。在一些此类实施例中，该C3-C6单环环烷基是环己基。在一些此类实施例中，该C3-C6单环环烷基是环丙基。在一些此类实施例中，该C3-C6单环环烷基是环戊基。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A，其中G1A是苯基或5-6元单环杂芳基。在一些此类实施例中，5-6元单环杂芳基是吡唑基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基。在一些此类实施例中，5-6元单环杂芳基是吡唑基或吡啶基。在一些此类实施例中，该5-6元单环杂芳基是吡啶基。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A，其中G1A是苯基。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A，其中G1A是5-6元单环杂芳基。在一些此类实施例中，5-6元单环杂芳基是吡唑基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基。在一些此类实施例中，5-6元单环杂芳基是吡唑基或吡啶基。在一些此类实施例中，该5-6元单环杂芳基是吡啶基。
在某些实施例中，G1A(包括示例性环)任选地被1、2、3或4个独立地选择的R1a基团取代。
在某些实施例中，G1A(包括示例性环)任选地被1、2或3个独立地选择的R1a基团取代。
在某些实施例中，G1A(包括示例性环)任选地被1或2个独立地选择的R1a基团取代。
在某些实施例中，G1A(包括示例性环)是未被取代的。
在某些实施例中，每个R1a独立地是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、氧代、-CN、-ORm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)N(Rm)2、-N(Rm)2、-N(Rm)(烷氧基烷基)、-N(烷氧基烷基)2或-(C1-C6亚烷基-CN)。
在某些实施例中，每个R1a独立地是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-ORm、-N(Rm)2、-N(Rm)(烷氧基烷基)或-N(烷氧基烷基)2。
在某些实施例中，每个R1a独立地是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN、-ORm或-N(Rm)2。
在式(I)的某些实施例中，R1是-G1B-G1C。
在式(I)的某些实施例中，G1B是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在式(I)的某些实施例中，G1B是苯基、吡啶基或嘧啶基。
在式(I)的某些实施例中，G1B是苯基或吡啶基。
在式(I)的某些实施例中，G1B是苯基。
在式(I)的某些实施例中，G1C是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。
在式(I)的某些实施例中，G1B(包括示例性环)任选地被1、2或3个独立地选择的R1b基团取代。
在式(I)的某些实施例中，G1B(包括示例性环)任选地被1或2个独立地选择的R1b基团取代。
在式(I)的某些实施例中，G1B(包括示例性环)是未被取代的。
在某些实施例中，每个R1b独立地是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、或-ORm。
在式(I)的某些实施例中，G1C(包括示例性环)任选地被1、2或3个独立地选择的R1c基团取代。
在式(I)的某些实施例中，G1C(包括示例性环)任选地被1或2个独立地选择的R1c基团取代。
在式(I)的某些实施例中，G1C(包括示例性环)是未被取代的。
在某些实施例中，每个R1c独立地是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、或-ORm。
在式(I)的某些实施例中，R1是C1-C6烷基。在一些此类实施例中，R1是-C(CH3)3、-C(H)(CH3)2或-CH2-CH(CH3)2。在一些此类实施例中，R1是-C(H)(CH3)2或-CH2-CH(CH3)2。在一些此类实施例中，R1是-CH2-CH(CH3)2。
在式(I)的某些实施例中，R1是-G1B-L1A-G1C。在一些此类实施例中，G1B是任选取代的5-6元杂芳基。在一些此类实施例中，G1B是任选取代的吡啶基。
在式(I)的某些实施例中，R1是-(C1-C6亚烷基)-G1D。在一些此类实施例中，G1D是任选取代的C3-C6单环环烷基。在一些此类实施例中，G1D是任选取代的环丁基。在一些此类实施例中，G1D是未被取代的环丁基。在一些此类实施例中，G1D的任选取代基独立地是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、或-ORm。
在式(I)的某些实施例中，R2是C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR2xa或G2A。
在式(I)的某些实施例中，R2是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR2xa或G2A。
在式(I)的某些实施例中，R2是-OR2xa或G2A。
在式(I)的某些实施例中，R2是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或G2A。
在式(I)的某些实施例中，R2是C1-C6烷基或G2A。
在式(I)的某些实施例中，R2是-CH3、-C(H)(CH3)2、-C(CH3)3或G2A。
在式(I)的某些实施例中，R2是-CH3、-C(H)(CH3)2或G2A。
在式(I)的某些实施例中，R2是-C(H)(CH3)2或G2A。
在式(I)的某些实施例中，R2是C1-C6烷基。
在式(I)的某些实施例中，R2是-CH3、-C(H)(CH3)2或-C(CH3)3。
在式(I)的某些实施例中，R2是-CH3或-C(H)(CH3)2。
在式(I)的某些实施例中，R2是G2A。
在某些实施例中，G2A是C3-C6单环环烷基。在一些此类实施例中，G2A是环丙基或环丁基。在一些此类实施例中，G2A是环丁基。
在某些实施例中，G2A是4-7元单环杂环。在一些此类实施例中，G2A是氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、或四氢呋喃基。在一些此类实施例中，G2A是氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基。在一些此类实施例中，G2A是氮杂环丁烷基。
在式(I)的某些实施例中，G2A是氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、环丙基、或环丁基。
在某些实施例中，G2A是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、环丙基、或环丁基。
在某些实施例中，G2A是氮杂环丁烷基或环丁基。
在某些实施例中，G2A是氮杂环丁烷基。
在某些实施例中，G2A是环丁基。
在式(I)的某些实施例中，G2A(包括示例性环)任选地被1、2或3个独立地选择的R2a基团取代。
在式(I)的某些实施例中，G2A(包括示例性环)任选地被1或2个独立地选择的R2a基团取代。
在式(I)的某些实施例中，G2A(包括示例性环)是未被取代的。
在式(I)的某些实施例中，R2是-OR2xa。
在式(I)的某些实施例中，R2是-OR2xa，其中R2xa是C1-C6烷基或G2B。
在式(I)的某些实施例中，R2是-OR2xa，其中R2xa是G2B。
在式(I)的某些实施例中，G2B是4-7元单环杂环。
在式(I)的某些实施例中，G2B是氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
在式(I)的某些实施例中，G2B是氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或四氢呋喃基。
在式(I)的某些实施例中，G2B是氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基。
在式(I)的某些实施例中，G2B是氮杂环丁烷基。
在式(I)的某些实施例中，G2B是氧杂环丁烷基。
在式(I)的某些实施例中，G2B是C3-C6单环环烷基。
在式(I)的某些实施例中，G2B是环丁基。
在某些实施例中，G2B(包括示例性环)任选地被1、2或3个独立地选择的R2a基团取代。
在某些实施例中，G2B(包括示例性环)任选地被1或2个独立地选择的R2a基团取代。
在某些实施例中，G2B(包括示例性环)是未被取代的。
在式(I)的某些实施例中，每个R2a独立地是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、氧代、-CN、-ORm、-C(O)Rm、-C(O)ORm或-(C1-C6亚烷基-CN)。
在式(I)的某些实施例中，每个R2a独立地是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-ORm或-C(O)ORm。
在式(I)的某些实施例中，R2是-(C1-C6亚烷基)-OR2xb、-(C1-C6亚烷基)-N(R2xb)2、-C(O)OR2xb或-C(O)N(R2xb)2。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A、-G3B-L1-G3C、-G3B-L3-G3C-L4-G3F、-(C1-C6亚烷基)-G3E、-OR3a或-N(R3a)(R3b)。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A、-G3B-L1-G3C、-OR3a或-N(R3a)(R3b)。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A、-G3B-L1-G3C或-OR3a。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A或-G3B-L1-G3C。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是苯基、5-6元单环杂芳基、或4-11元杂环。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是苯基或5-6元单环杂芳基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是苯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是苯基、吡啶基或嘧啶基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是苯基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是吡啶基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是4-11元杂环。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡啶基、氮杂环庚基、1，4-氧杂氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.3]庚基、5-氮杂螺[2.4]庚基、2-氮杂螺[3.4]辛基、5-氮杂螺[2.5]辛基、5-氮杂螺[3.4]辛基、5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、7-氮杂螺[3.5]壬基、2，7-二氮杂螺[4.4]壬基、2-氮杂螺[3.5]壬基、1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸基、8-氮杂螺[4.5]癸基、8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、2，8-二氮杂螺[4.5]癸基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基，六氢-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪基、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、八氢咪唑并[1，5-a]吡嗪基、八氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6(2H)-基、八氢吡咯并[3，4-b]氮杂卓-7(1H)-基或异吲哚啉基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是4-7元单环杂环。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡啶基、氮杂环庚基、1，4-氧杂氮杂环庚烷基或1，4-二氮杂环庚烷基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是氮杂环丁烷基、吡啶基、或哌嗪基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是吡啶基或哌嗪基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是哌啶基。
在某些实施例中，上述的G3A(包括示例性环)各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Re基团取代。
在某些实施例中，上述的G3A(包括示例性环)各自任选地被1、2或3个独立地选择的Re基团取代。
在某些实施例中，上述的G3A(包括示例性环)各自任选地被1或2个独立地选择的Re基团取代。
在某些实施例中，G3A(包括示例性环)是未被取代的。
在某些实施例中，G3A的任选取代基各自独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代、-CN、-N3、-ORf、-S(O)2Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rh、-N(Rh)S(O)2Rg或-N(Rh)C(O)O(Rg)；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：-CN、-ORf、-N(Rf)2、-C(O)N(Rf)2和-N(Rh)C(O)O(Rg)。
在某些实施例中，G3A的任选取代基各自独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代、-CN、-N3、-ORf、-S(O)2Rf、-C(O)ORf、-N(Rf)2或-N(Rh)C(O)Rh；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：-CN、-ORf和-N(Rf)2；并且每个Rf独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-ORm或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2。
在某些实施例中，G3A的任选取代基各自独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-CN、-ORf或-N(Rf)2；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：-ORf和-N(Rf)2；并且每个Rf独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-ORm或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2。
在式(I)的某些实施例中，R3是-G3B-L1-G3C。
在式(I)的某些实施例中，R3是-G3B-L3-G3C-L4-G3F或-(C1-C6亚烷基)-G3E。
在式(I)的某些实施例中，G3B是苯基、5-6元单环杂芳基或4-7元单环杂环。
在式(I)的某些实施例中，G3B是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1，4-二氮杂环庚烷基、八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基或3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基。
在式(I)的某些实施例中，G3B是苯基、吡啶基、嘧啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或1，4-二氮杂环庚烷基。
在式(I)的某些实施例中，G3B是4-7元单环杂环。
在式(I)的某些实施例中，G3B是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡啶基、哌嗪基、吗啉基、或1，4-二氮杂环庚烷基。
在式(I)的某些实施例中，G3B是吡啶基或哌嗪基。
在式(I)的某些实施例中，G3B是吡啶基。
在式(I)的某些实施例中，G3B是哌嗪基。
在式(I)的某些实施例中，G3C是C3-C6单环环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基或4-11元杂环。
在式(I)的某些实施例中，G3C是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、1，3-二噁茂烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-氧杂氮杂环庚烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、硫吗啉基、吗啉基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-5，8-二氮杂螺[3.5]壬基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基或2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基。
在式(I)的某些实施例中，G3C是4-7元单环杂环。
在式(I)的某些实施例中，G3C是氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、硫吗啉基或吗啉基。
在式(I)的某些实施例中，G3C是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢吡喃基或吗啉基。
在式(I)的某些实施例中，G3C是吡咯烷基、吡啶基、哌嗪基、或吗啉基。
在某些实施例中，上述的G3B和G3C(包括示例性环)各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Re基团取代。
在某些实施例中，上述的G3B和G3C(包括示例性环)各自任选地被1、2或3个独立地选择的Re基团取代。
在某些实施例中，上述的G3B和G3C(包括示例性环)各自任选地被1或2个独立地选择的Re基团取代。
在某些实施例中，G3B和G3C(包括示例性环)是未被取代的。
在某些实施例中，G3B的任选取代基各自独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-ORf或-CN。在一些此类实施例中，Rf是氢、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基。
在某些实施例中，G3B的任选取代基各自独立地是-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或F。
在某些实施例中，G3C的任选取代基各自独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代、或-CN。
在某些实施例中，G3C的任选取代基各自独立地是-CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2CF3、F或-CN。
在某些实施例中，L1是键、C1-C3亚烷基或(C1-C3亚烷基)r-L2-(C1-C3亚烷基)s。
在某些实施例中，L1是键。
在某些实施例中，L1是C1-C3亚烷基。
在某些实施例中，L2是O、N(Rx)、或C(O)。
在某些实施例中，L2是O或N(Rx)。
在式(I)的某些实施例中，R3是-OR3a。
在式(I)的某些实施例中，R3是-OR3a，其中R3a是G3E、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自被独立地选自下组的一个或两个取代基取代，该组由以下组成：G3E、-OR3xa、-C(O)G3D、-N(R3xb)2和-S(O)2R3xc。
在式(I)的某些实施例中，R3是-OR3a，其中R3a是G3E。
在式(I)的某些实施例中，R3是-OR3a，其中R3a是C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自被选自下组的一个取代基取代，该组由以下组成：-OR3xa和-N(R3xb)2。
在式(I)的某些实施例中，R3是-OR3a，其中R3a是C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自被一个G3E取代。
在某些实施例中，G3E是氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、硫吗啉基、吗啉基、1，3-二噁茂烷基、氮杂环庚基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、2-氧杂螺[3.3庚基、8-氮杂螺[4.5]癸基、5-氮杂螺[3.4]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
在某些实施例中，G3E是4-11元杂环。
在某些实施例中，G3E是氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、硫吗啉基、吗啉基、1，3-二噁茂烷基、氮杂环庚基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基或8-氮杂螺[4.5]癸基。
在某些实施例中，G3E是4-7元单环杂环。
在某些实施例中，G3E是氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、硫吗啉基、吗啉基、1，3-二噁茂烷基、氮杂环庚基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基或1，4-二噁烷基。
在某些实施例中，G3E是四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、吗啉基、或1，4-二噁烷基。
在某些实施例中，G3E是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基。
在某些实施例中，G3E是四氢吡喃基。
在某些实施例中，上述的G3E(包括示例性环)各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Re基团取代。
在某些实施例中，上述的G3E(包括示例性环)各自任选地被1、2或3个独立地选择的Re基团取代。
在某些实施例中，上述的G3E(包括示例性环)各自任选地被1或2个独立地选择的Re基团取代。
在某些实施例中，G3E(包括示例性环)是未被取代的。
在某些实施例中，上述的G3E(包括示例性环)各自被一个G3F取代；并且所述G3E任选地进一步被1或2个独立地选择的Re基团取代。在一些此类实施例中，G3F是氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫吗啉基、哌啶基或环己基。
在某些实施例中，G3E的任选取代基各自独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中该C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：-CN、-ORf和-N(Rf)2。
在式(I)的某些实施例中，R3是-N(R3a)(R3b)。
在式(I)的某些实施例中，R3是-N(R3a)(R3b)，其中R3a是G3E，C1-C3卤代烷基、或C1-C3烷基；其中该C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基各自被独立地选自下组的一个取代基取代，该组由以下组成：G3E，-OR3xa和-N(R3xb)2。在一些此类实施例中，R3xa，在每次出现时，独立地是氢、C1-C3卤代烷基、或C1-C3烷基；和R3xb，在每次出现时，独立地是氢、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基；和G3E。在一些此类实施例中，G3E是任选取代的C3-C6单环环烷基或任选取代的4-7元单环杂环。在一些此类实施例中，G3E是环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基。
在式(I)的某些实施例中，R3是-G3B-L3-G3C-L4-G3F。
在式(I)的某些实施例中，R3是-G3B-L3-G3C-L4-G3F，其中L4是键、C1-C6亚烷基、N(R2x)或C(O)。在一些此类实施例中，G3B是苯基、5-6元单环杂芳基或4-7元单环杂环，其各自被任选取代；并且G3C是任选取代的4-7元单环杂环。
在式(I)的某些实施例中，R3是-(C1-C6亚烷基)-G3E。
在式(I)的某些实施例中，R3是-N(R3b)C(O)G3D或-C(O)G3D。
在式(I)的某些实施例中，R4是氢或C1-C3烷基。
在式(I)的某些实施例中，R4是氢。
取代基R1、R2、R3、R4、G1A、R1a、G1B、G1C、R1b、R1c、G1D、R1d、G2A、G2B、R2a、R2xa、G3A、G3B、G3C、G3D、G3E、Re、Rf、L1、L2、L1A、L3、L4、R3a和R3b的不同实施例已论述在上文中。可以将这些取代基实施例组合以形成本发明的多种实施例。通过组合上述取代基实施例而形成的本发明化合物的所有实施例皆属申请者发明的范围内，且本发明化合物的一些阐释性实施例提供在下文中。
在一个实施例中，本发明涉及化合物，其中R1是G1A或-G1B-G1C；并且R2是C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR2xa或G2A。
在一个实施例中，本发明涉及化合物，其中R1是G1A或-G1B-G1C；并且R3是G3A、-G3B-L1-G3C、-OR3a或-N(R3a)(R3b)。
在一个实施例中，本发明涉及化合物，其中R1是G1A或-G1B-G1C；R2是C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR2xa或G2A；并且R3是G3A、-G3B-L1-G3C、-OR3a或-N(R3a)(R3b)。
在一个实施例中，本发明涉及化合物，其中R1是G1A或-G1B-G1C；G1A是苯基或5-6元单环杂芳基；R2是C1-C6烷基；R3是G3A，-G3B-L1-G3C、-OR3a或-N(R3a)(R3b)；并且G3A是4-11元杂环。
在一个实施例中，本发明涉及化合物，其中R1是G1A或-G1B-G1C；G1A是苯基或5-6元单环杂芳基；R2是-OR2xa或G2A；R2xa是G2B；并且R3是G3A、-G3B-L1-G3C、-OR3a或-N(R3a)(R3b)。
在一个实施例中，本发明涉及化合物，其中R1是G1A或-G1B-G1C；G1A是苯基或5-6元单环杂芳基；R2是G2A；G2A是C3-C6单环环烷基；并且R3是G3A、-G3B-L1-G3C、-OR3a或-N(R3a)(R3b)。
在一个实施例中，本发明涉及化合物，其中R1是G1A或-G1B-G1C；R2是C1-C6烷基或G2A；并且R3是G3A、-G3B-L1-G3C或-OR3a。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；G1A是苯基或5-6元单环杂芳基；R2是C1-C6烷基；R3是G3A；并且G3A是4-7元单环杂环。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；G1A是苯基或5-6元单环杂芳基；R2是G2A；G2A是C3-C6单环环烷基；R3是G3A；并且G3A是苯基、5-6元单环杂芳基或4-11元杂环。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；G1A是苯基或5-6元单环杂芳基；R2是G2A；G2A是C3-C6单环环烷基；R3是G3A；并且G3A是4-7元单环杂环。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；G1A是苯基或5-6元单环杂芳基；R2是C1-C6烷基或G2A；G2A是C3-C6单环环烷基；并且R3是-G3B-L1-G3C。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；G1A是苯基或5-6元单环杂芳基；R2是C1-C6烷基或G2A；G2A是C3-C6单环环烷基；R3是-G3B-L1-G3C；L1是键、C1-C3亚烷基或(C1-C3亚烷基)r-L2-(C1-C3亚烷基)s；L2是O、N(Rx)或C(O)；并且G3B是苯基、5-6元单环杂芳基、或4-7元单环杂环。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；G1A是苯基或5-6元单环杂芳基；R2是C1-C6烷基或G2A；G2A是C3-C6单环环烷基；R3是-G3B-L1-G3C；L1是键、C1-C3亚烷基或(C1-C3亚烷基)r-L2-(C1-C3亚烷基)s；L2是O或N(Rx)；并且G3B是4-7元单环杂环。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；G1A是苯基或5-6元单环杂芳基；R2是C1-C6烷基或G2A；G2A是C3-C6单环环烷基；R3是-OR3a；并且R3a是G3E，C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自被独立地选自下组的一个或两个取代基取代，该组由以下组成：G3E、-OR3xa、-C(O)G3D、-N(R3xb)2和-S(O)2R3xc。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；G1A是苯基或5-6元单环杂芳基；R2是C1-C6烷基或G2A；G2A是C3-C6单环环烷基；R3是-OR3a；并且R3a是C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自被一个G3E取代。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；G1A是苯基或5-6元单环杂芳基；R2是C1-C6烷基或G2A；G2A是C3-C6单环环烷基；R3是-OR3a；R3a是C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自被一个G3E取代；并且G3E是4-7元单环杂环。
在一个实施例中，本发明涉及化合物，其中R1是-G1B-G1C；R2是C1-C6烷基或G2A；并且R3是G3A、-G3B-L1-G3C或-OR3a。
在一个实施例中，本发明涉及化合物，其中R1是-G1B-G1C；R2是C1-C6烷基或G2A；R3是G3A；并且G3A是苯基、5-6元单环杂芳基或4-11元杂环。
在一个实施例中，本发明涉及化合物，其中R1是-G1B-G1C；R2是C1-C6烷基或G2A；R3是G3A；并且G3A是4-7元单环杂环。
在一个实施例中，本发明涉及化合物，其中R1是-G1B-G1C；R2是C1-C6烷基或G2A；R3是-G3B-L1-G3C；并且G3B是苯基、5-6元单环杂芳基、或4-7元单环杂环。
在一个实施例中，本发明涉及化合物，其中R1是-G1B-G1C；R2是C1-C6烷基或G2A；R3是-G3B-L1-G3C；L1是键、C1-C3亚烷基或(C1-C3亚烷基)r-L2-(C1-C3亚烷基)s；L2是O或N(Rx)；并且G3B是4-7元单环杂环。
在一个实施例中，本发明涉及化合物，其中R1是G1A或-G1B-G1C；R2是C1-C6烷基或G2A；并且R3是-G3B-L3-G3C-L4-G3F或-(C1-C6亚烷基)-G3E。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；G1A是任选取代的苯基或任选取代的5-6元单环杂芳基；R2是C1-C6烷基或G2A，其中G2A是任选取代的C3-C6单环环烷基；R3是-G3B-L3-G3C-L4-G3F或-(C1-C6亚烷基)-G3E；并且L4是键、C1-C6亚烷基、N(R2x)或C(O)。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中
R1是G1A、-G1B-G1C、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-G1D或-G1D-O-苄基；
G1A是苯基、5-6元单环杂芳基、4-7元单环杂环或C3-C6单环环烷基；其中每个G1A任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R1a基团取代；
G1B是苯基或5-6元单环杂芳基；其中每个G1B任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R1b基团取代；
G1C是4-7元单环杂环，其任选地被1、2、3或4个独立地选择的R1c基团取代；
G1D，在每次出现时，是4-7元单环杂环或C3-C6单环环烷基；其中每个G1D任选地被1、2、3或4个独立地选择的R1d基团取代；
R2是C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR2xa、-(C1-C6亚烷基)-OR2xb、-(C1-C6亚烷基)-N(R2xb)2、-C(O)OR2xb、-C(O)N(R2xb)2或-G2A；
R2xa是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或G2B；
R2xb，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
G2A和G2B各自独立地是4-7元单环杂环或C3-C6单环环烷基；其中G2A和G2B各自任选地被1、2、或3个独立地选择的R2a基团取代；
R3是G3A、-G3B-L1-G3C、-OR3a、-N(R3a)(R3b)、-N(R3b)C(O)G3D或-C(O)G3D；
R3a，在每次出现时，独立地是G3E、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：G3E、-OR3xa、-C(O)G3D、-N(R3xb)2和-S(O)2R3xc；
R3xa、R3xb和R3xc，在每次出现时，各自独立地是氢、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、G3E、-(C1-C6亚烷基)-OR3ya或-(C1-C6亚烷基)-N(R3ya)2；其中R3ya，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R3b，在每次出现时，是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
L1是键、C1-C6亚烷基、(C1-C6亚烷基)r-L2-(C1-C6亚烷基)s或O-(C1-C6亚烷基)-C(O)，其中该L1部分的左端附接至G3B；
L2是O、N(Rx)、C(O)、N(Rx)C(O)、或C(O)N(Rx)；其中每个Rx独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
r是0或1；
s是0或1；
G3A、G3B和G3C各自独立地是C3-C11环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基或4-11元杂环，其中G3A、G3B和G3C各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Re基团取代；
G3D，在每次出现时，是4-7元单环杂环、其任选地被1、2、3或4个独立地选择的Re基团取代；
G3E，在每次出现时，独立地是C3-C8单环环烷基或4-11元杂环；其中每个G3E任选地被1、2、3、或4个取代基取代，所述取代基独立地选自由Re和G3F组成的组；
G3F，在每次出现时，独立地是4-7元单环杂环或C3-C6单环环烷基；其中每个G3F任选地被1、2、3、或4个独立地选择的Re基团取代；
Re，在每次出现时，独立地是C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代、-CN、-N3、NO2、-ORf、-OC(O)Rg、-OC(O)NRfRh、-SRf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRh、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(Rh)S(O)2Rf、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rf、-N(Rh)S(O)2Rg、-N(Rh)C(O)O(Rg)、-N(Rh)C(O)NRfRh或-N(Rh)S(O)2NRfRh；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、-CN、NO2、-ORf、-OC(O)Rg、-OC(O)NRfRh、-SRf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRh、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(Rh)S(O)2Rf、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rf、-N(Rh)S(O)2Rg、-N(Rh)C(O)O(Rg)、-N(Rh)C(O)NRfRh和-N(Rh)S(O)2NRfRh；
Rf，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-SRm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)N(Rm)2或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2；
Rg，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-SRm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)N(Rm)2或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2；
Rh，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(C1-C6亚烷基)-ORm；
R1a、R1b、R1c、R1d和R2a，在每次出现时，各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、氧代、-CN、NO2、-ORm、-OC(O)Rn、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)2、-N(Rm)(烷氧基烷基)、-N(烷氧基烷基)2、-N(Rm)C(O)Rn、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)O(Rn)、-N(Rm)C(O)N(Rm)2、-N(Rm)S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-SRm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rm、--(C1-C6亚烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)N(Rn)2或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rn)2；
Rm，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Rn，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
R4是氢、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；
条件是：当R1是C1-C6烷基或G1A，其中G1A是任选取代的苯基、任选取代的5-6元单环杂芳基或任选取代的4-7元单环杂环，R2是C1-C6烷基，并且R3是G3A时，则G3A不是任选取代的苯基或任选取代的5-6元单环杂芳基。
具有式(I)的示例性化合物包括但不限于：
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环戊基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(2-氰基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-苯基-4-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-氯苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-氟苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-(3-甲基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(1，1-二氧代-1λ6，4-噻嗪-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-1-苯基a-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(乙氧基羰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-溴苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(羟基甲基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-甲基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-苯基-3-(丙烷-2-基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-苯基-4-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环丙基-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(甲烷磺酰基)苯基]-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-叔丁基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(2-氯吡啶-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3，5-二甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-(3-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-氰基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[4-(甲烷磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(甲基氨甲酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(2-氟吡啶-4-基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-氨甲酰基苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(2-羟基丙烷-2-基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-氨甲酰基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-3-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[3-溴-4-(吗啉-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环戊基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-(噁烷-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环戊基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环戊基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-1-苯基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-苯基-4-{4-[4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环戊基-4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-[1-(甲氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-[(二甲基氨基)甲基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-叔丁基-1-环戊基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(环丁基氨基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[4-(氰基甲基)哌嗪-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-叔丁基-1-环戊基-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-氟苯基)-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环戊基-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-{4-[(氧杂环丁-3-基)氨基]苯基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[环丁基(甲基)氨基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(吗啉-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(2，2-二甲基吗啉-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-(噁茂烷-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(甲氧基甲基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]苯基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(1-甲基环丙基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-叔丁基-1-环己基-4-[4-(二甲基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(氰基甲基)哌嗪-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-羟基哌啶-1-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-{4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]苯基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[1-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-{4-[(噁烷-4-基)氨基]苯基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(甲烷磺酰基)哌嗪-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-叔丁基-1-环己基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-[1-(氰基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-叔丁基-1-环己基-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(环己基甲氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[(3S)-3-氰基吡咯烷-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4，4-二氟环己基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-甲基苯基)-4-(哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[(1R，3R)-3-(苄氧基)环己基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-3-[1-(甲氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-乙酰胺基苯基)-1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(噁茂烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-氰基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-3-环丙基-4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
外消旋-1-[(1R，3R)-3-羟基环己基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
外消旋-1-[(1R，3S)-3-羟基环己基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[6-(2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[6-(2，2-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-甲基苯基)-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[(1R，3S)-3-甲氧基环己基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[5-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[(1R，3R)-3-甲氧基环己基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[5-(叔丁氧基羰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(3-氰基吡咯烷-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-环丁基-1-环己基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-1-环己基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[6-(3-氟哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[5-(氰基甲基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氯吡啶-2-基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]嘧啶-5-基}-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[4-(氰基甲基)哌嗪-1-基]苯基}-1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(5-乙酰基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[1-(叔丁氧基羰基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[4-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3，4-二氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3，5-二氟苯基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3，5-二氟苯基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-环丁基-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(1-乙酰基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[1-(氰基甲基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(甲烷磺酰基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-甲基苯基)-4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-甲基苯基)-4-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-氰基哌啶-1-基)-1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-(哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[6-(二甲基氨基)吡啶-2-基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3，5-二氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(1，1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[3-(甲烷磺酰基)吡咯烷-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-甲基苯基)-4-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{6-[双(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-基}-1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-{6-[甲基(噁茂烷-3-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3，4-二氟苯基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(3，4-二氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(3，5-二氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-氟苯基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-氟苯基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(3-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(4-甲基-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(3-氧代六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-2(3H)-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-乙酰胺基哌啶-1-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-氟哌啶-1-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(3-氧代四氢-3H-[1，3]噁唑并[3，4-a]吡嗪-7(1H)-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[(甲烷磺酰基)氨基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-苯基-4-[4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-氟乙基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-氟苯基)-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3，5-二氟苯基)-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(二甲基氨甲酰基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(甲烷磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-(2，4-二氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(2，4-二氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(2，4-二氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-(哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-氰基哌啶-1-基)-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(1-甲基环丁基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{[顺式-3-(1，1-二氧代-1λ6，4-噻嗪-4-基)环丁基]氧基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(1，1-二氧代-1λ6，4-噻嗪-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(2S)-2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(2R)-2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{[顺式-3-(二甲基氨基)环丁基]氧基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[(氧杂环丁-3-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-苯基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-苯基-4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-苯基-4-{[顺式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(3，3-二氟环丁基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(氟甲基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3，4-二氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3，5-二氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-3-(丙烷-2-基)-4-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-3-(丙烷-2-基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-(1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(噁烷-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(3-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(丙烷-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基](甲基)氨基}嘧啶-5-基)-1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(4-甲氧基环己基)氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(2S)-2-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(2R)-2-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{[3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-3-基]甲氧基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3，3-二氟环戊基)甲氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{[1-(甲烷磺酰基)环丁基]甲氧基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{2-[环丙基(2-甲基丙基)氨基]乙氧基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3，3-二氟-1-甲基环丁基)甲氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{[1-(氟甲基)环丙基]甲氧基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{[1-(2-甲氧基乙基)环丙基]甲氧基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(2，2-二氟环戊基)甲氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-丁氧基哌啶-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基丙氧基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[3-(二氟甲基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-3-(丙烷-2-基)-4-(2，2，6，6-四甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(环己基甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-氰基哌啶-1-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(甲烷磺酰基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-1-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(噁烷-4-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2S)-2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(3，3-二氟环丁基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(顺式-3-甲氧基环丁基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(1，1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{44(苄氧基)甲基]哌啶-1-基}-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(顺式-4-甲氧基环己基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(反式-4-甲氧基环己基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(3，3-二甲基环丁基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(顺式-3-氟环丁基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(反式-3-氟环丁基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2R)-2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3，3-二氟环戊基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(1，1-二氧代-1λ6，4-噻嗪-4-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(顺式-3-叔丁氧基环丁基)(甲基)氨基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-氟哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3S，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(二乙基氨基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3，3-二氟-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(1′-甲基[4，4′-二哌啶]-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-氟乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-氟乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(1S)-1-氟-2-羟基乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(1R)-1-氟-2-羟基乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(乙氧基甲基)-3-氟哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R，4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R，4R)-4-氟-3-羟基哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R)-3-(甲烷磺酰基)吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-氧代-1-(丙烷-2-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(氮杂环庚烷-1-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(7R，8aS)-7-羟基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3，3-二氟-1-甲基环丁基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(3，3-二氟环丁基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{2-[(氧杂环丁-3-基)(丙烷-2-基)氨基]乙氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(2S)-噁茂烷-2-基]甲氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2R)-2-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{2-[(氧杂环丁-3-基)氧基]乙氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{2-[1-(2-甲氧基乙基)环丙基]乙氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[1-(2-甲氧基乙基)环丙基]甲氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2，2-二氟环戊基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-氟丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(1，3-二甲氧基丙烷-2-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[顺式-3-(二甲基氨基)环丁基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2-甲基-1，3-二噁烷-5-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-[(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(1-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[4-(1，1，1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(二乙基氨甲酰基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(1，4-二甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(4aS，7aR)-4-甲基-3-氧代六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6(2H)-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-氧代哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(5aS，8aS)-2-氧代八氢吡咯并[3，4-b]氮杂卓-7(1H)-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2R)-4，4-二氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2S，4S)-4-氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-氟-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R，4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(乙氧基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(羟基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(2，2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2R，4S)-4-氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(7S，8aS)-7-氟六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(4aS，7aS)-4-甲基-3-氧代六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6(2H)-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(甲烷磺酰基)氨基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(1-氟-2-羟基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(甲烷磺酰基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{6-[双(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-基}-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-甲氧基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)氮杂环丁烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡咯烷-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(顺式-3-羟基环丁基)(甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R，4S)-4-氟-3-羟基哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2S)-4，4-二氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(环己基氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-羟基-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(环丁基甲基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲基丙基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
外消旋-4-[(3aR，7aS)-1-(叔丁氧基羰基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-苯基-3-[(吡咯烷-3-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(反式-3-甲基环丁基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-{[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{甲基[(噁烷-4-基)甲基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[4-(2-丙氧基乙基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{2-[(哌啶-1-基)甲基]吗啉-4-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[3-(吗啉-4-基)丙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(甲基{[1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基]甲基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(吗啉-4-基)乙酰基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(噁茂烷-2-基)甲基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{3-[(丙烷-2-基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R)-3-(吗啉-4-基)吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(4，4-二氟环己基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(噁烷-4-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(1S，2S)-2-甲氧基环己基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3-乙基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(3R)-噁茂烷-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(3S)-噁茂烷-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(环丁基氧基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3aR，7aS)-1-乙酰基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3aS，7aR)-1-乙酰基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(噁烷-4-基)甲基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-[(噁茂烷-3-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-[(氧杂环丁-3-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{甲基[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-氟-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(环戊基氧基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{[顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基)环丁基]氧基}-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(1-环己基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3，3-二氟环丁基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[2-(噁烷-4-基)乙氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(2-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[(噁茂烷-2-基)甲氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
外消旋-3-环丁基-1-苯基-4-[(3aR，7aS)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(二甲基氨基)丁氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(4，4-二氟环己基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二噁茂烷-4-基]甲氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(3S)-6-氧代哌啶-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(5-乙基-1，3-二噁烷-5-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(3-内切)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(5-甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{2-[环己基(氧杂环丁-3-基)氨基]乙氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[4-氟-1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[4-(甲烷磺酰基)噁烷-4-基]甲氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(甲烷磺酰基)-2-甲基丙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(1-甲基环丙基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[1-(甲烷磺酰基)环丁基]甲氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(2-环己基乙氧基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{[1，3-双(二甲基氨基)丙烷-2-基]氧基}-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{[1，3-双(吗啉-4-基)丙烷-2-基]氧基}-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(2s，4r)-5-甲基-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(1-{3-[(二乙基氨基)甲基]氧杂环丁-3-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{[1-(丙烷-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(环庚基氧基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(环辛基氧基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3，3-二氟-1-甲基环丁基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(1，3-二甲氧基丙烷-2-基)氧基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-({[(2S)-噁茂烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(1′-甲基[4，4′-二哌啶]-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[(噁烷-4-羰基)氨基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(氰基甲基)-4-羟基哌啶-1-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3R，4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3S)-3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3R)-3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(1，1-二氧代-1λ6，4-噻嗪-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3R)-3-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3S)-3-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{(3S)-3-[(甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(噁茂烷-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(1-甲氧基丙烷-2-基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[1-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(1，3-二噁茂烷-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(二乙基氨基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[{3-[环己基(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[4-(丙烷-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3aR，6aS)-5-(2-甲基丙基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(乙氧基乙酰基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4′-甲基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(2-甲基丙氧基)羰基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-环戊基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(二甲基氨甲酰基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-丁基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(吗啉-4-羰基)[1，4′-二哌啶]-1′-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[(3R)-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(7-氰基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-氧代丙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(二甲基氨甲酰基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(环己基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(4-甲基吗啉-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-{4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[1-(2-羟基丙基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[3-(二乙基氨基)丙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{4-[3-(哌啶-1-基)丙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{4-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[乙基(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[1′-(氧杂环丁-3-基)[4，4′-二哌啶]-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[3-(4-甲基吗啉-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[1-(2-羟基丙基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(1-环丙基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[3-(二乙基氨基)丙基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(哌啶-1-基)丙基]哌啶-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-4-{4-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[乙基(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[1′-(氧杂环丁-3-基)[4，4′-二哌啶]-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(3-{4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]哌啶-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-4-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-丁基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(二甲基氨甲酰基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(乙氧基乙酰基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-氧代丙基]哌嗪-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(环己基甲基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(4′-甲基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]哌啶-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[(3R)-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(二乙基氨基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-4-{4-[1-(吡咯烷-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[(哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[(噁茂烷-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(1-甲氧基丙烷-2-基)哌嗪-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-4-[3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-4-[4-(丙烷-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[(3aR，6aS)-5-(2-甲基丙基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(4-羟基-4-{[甲基(丙烷-2-基)氨基]甲基}哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[甲基(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[2-(二乙基氨基)乙基]哌嗪-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-{[(3R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-{[(3S)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[1-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(环丁基氧基)-1-环己基-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{4-[1-(吡咯烷-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[(2-甲基丙氧基)羰基]哌嗪-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3-甲基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3-甲氧基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟-3-甲基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(3，3-二氟哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-{[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-{[3-(2，2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-{[(7S，8aS)-7-氟六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(4-甲酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(4-甲酰基哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基]哌啶-1-基}-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(5-甲基-6-氧代-2-氧杂-5，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-氟[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4，4-二氟[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(2-氰基吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[2-(苄氧基)吡啶-4-基]-3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[(吗啉-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-氰基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(吡咯烷-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-4-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-[4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-{6-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-{4-[1-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-[6-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3-氰基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(3-氰基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-氟[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(三氟甲基)[1，4′-二哌啶]-1′-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(3-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(2，2-二甲基吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-{6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3S)-4-苄基-3-甲基哌嗪-1-基]-3-环丁基-1-环己基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3R)-4-苄基-3-甲基哌嗪-1-基]-3-环丁基-1-环己基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-{4-[(4-环丙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(2-羟基吡啶-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(9-环丙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[9-(丙烷-2-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸
3-环丁基-4-{4-[4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(9-环丁基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[9-(2-甲氧基乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-羟基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[1-(丙烷-2-基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(1-环丁基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[1-(氧杂环丁-3-基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[1-(噁烷-4-基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[9-(氧杂环丁-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3，5-二氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(2，2-二氟-2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3，4-二氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基)-3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(2，5-二氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(噁烷-4-基)氧基]吡啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(噁烷-4-基)甲氧基]吡啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(2，4-二氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(2，2-二氟-2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-氰基苯基)-1-环己基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{6-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-3-羟基-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-(4-{[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十-烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；和
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(2-甲基丙氧基)羰基]哌嗪-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸。
本发明的化合物通过使用名称2015命名算法通过作为 ULTRAv.12.0.2.1076或Accelrys Draw 4.2的一部分的高级化学开发，结构＝名称(Struct＝Name)命名算法来命名。
本发明的化合物可以作为立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。根据手性碳原子周围的取代基的构型，这些立体异构体是“R”或“S”。本文中使用的术语“R”和“S”是如IUPAC 1974 Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry[IUPAC 1974中的部分E基础立体化学建议]，在：Pure Appl.Chem.[纯粹与应用化学]1976，45：13-30中定义的构型。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物，并且这些具体包括在本发明的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本发明化合物的个别立体异构体可以合成方式自含有不对称或手性中心的市售起始材料制得或通过制备外消旋混合物且随后实施本领域普通技术人员熟知的拆分方法制得。这些拆分方法示例为：(1)将对映异构体的混合物与手性助剂附接，通过重结晶或色谱法分离得到的非对映异构体的混合物，并可任选地从辅助剂中释放光学纯的产物，如下中所述：Furniss，Hannaford，Smith，和Tatchell，“Vogel’s Textbook of PracticalOrganic Chemistry[沃格尔的实用有机化学教科书]”，第5版(1989)，LongmanScientific&Technical[朗曼科技公司]，埃塞克斯(Essex)CM20 2JE，英格兰，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物或(3)分馏重结晶方法。
本发明的化合物可以顺式或反式异构体存在，其中环上的取代基可以按相对于彼此在环的相同侧(顺式)或相对于彼此在环的相对侧(反式)的此种方式附接。例如，环丁烷可以按顺式或反式构型存在，并且可以单一异构体或顺式和反式异构体的混合物存在。本发明的化合物的单独的顺式或反式异构体可以使用选择性有机转化从可商购的起始材料经合成制备，或通过纯化顺式和反式异构体的混合物以单一异构体形式制备。这些方法是本领域普通技术人员熟知的，并且可以包括通过重结晶或色谱法分离异构体。
应当理解，本发明的化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这些也构成本发明的一方面。
本披露包括具有式(I)的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界占主导地位的原子质量或质量数的原子代替。适合包括在本披露的化合物中的同位素的实例包括以下的同位素：氢例如2H和3H，碳例如11C、13C和14C，氯例如36Cl，氟例如18F，碘例如123I和125I，氮例如13N和15N，氧例如15O、17O和18O，磷例如32P，和硫例如35S。具有式(I)的某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)对于这一目的特别有用，因为它们容易结合并且检测手段方便。用较重的同位素如氘(即2H)取代可以提供由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期和减少的剂量需求，并且因此在一些情况下可能是优选的。用正电子发射同位素，如11C、18F、15O和13N取代，可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。具有式(I)的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过类似于所附实例中所述的那些方法的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的非标记试剂来制备。
因此，本描述书内的式图示可仅代表可能互变异构体、几何异构体或立体异构体形式中的一者。应理解，本发明涵盖任一互变异构体、几何异构体或立体异构体形式及其混合物，且并不仅限于式图示内利用的任一互变异构体、几何异构体或立体异构体形式。
具有式(I)的化合物可以按药学上可接受的盐的形式使用。短语“药学上可接受的盐”意指在合理的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织相接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比率相称的那些盐。
药学上可接受的盐已经描述于S.M.Berge等人J.Pharmaceutical Sciences[药物科学杂志]，1977，66：1-19中。
具有化学式(I)的化合物可以含有碱性或酸性官能度或两者，并且希望时，可以通过使用适合的酸或碱而被转化为药学上可接受的盐。可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备这些盐。
酸加成盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫化羟酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmitoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。此外，碱性含氮基团可以用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，如但不限于甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物如但不限于癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水溶性或油溶性或分散性产物。可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括下列无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸；以及下列有机酸，如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸及柠檬酸。
可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备碱加成盐，通过含羧酸部分与适合的碱(如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应，或与氨水或有机伯、仲或叔胺反应。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如但不限于锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐及铝盐等，以及无毒季铵及胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其他可用在形成碱加成盐的有机胺的实例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
如本文使用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”是指具有可裂解基团的本发明的化合物的衍生物。这些衍生物通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药物活性的本发明的化合物。本发明化合物之前药在合理医学判断范围内适用在接触人类及较低级动物组织而无过度毒性、刺激、过敏性反应及类似反应，其与合理益处/风险比相称且有效用在其预期用途。
本发明考虑了通过合成手段形成或通过前药的体内生物转化形成的具有式(I)的化合物。
本文中所述的化合物可以按非溶剂化以及溶剂化形式存在，包括水合形式，如半水合物。通常，出于本发明的目的，与药学上可接受的溶剂(尤其是如水和乙醇)形成的溶剂化形式相当于非溶剂化形式。
药物组合物
当用作药物时，本发明的化合物典型地以药物组合物的形式给予。这样的组合物可以按制药领域熟知的方式制备，并且包含治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。短语“药物组合物”是指适于给予用于医学或兽医学用途的组合物。
包含具有式(I)的化合物(单独地或与其他治疗活性成分组合地)的药物组合物可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、经颊或作为口服或鼻喷雾而给予至受试者。如本文中使用的术语“胃肠外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下及关节内注射和输注的给予方式。
如本文中使用的术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或配制助剂。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃著淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油，例如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；乙二醇；例如丙二醇；酯，例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容的润滑剂例如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以根据配方师的判断存在于组合物中。
用于胃肠外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液以及无菌粉末，以便恰在使用前重构成无菌可注射溶液或分散体。适合的水性和非水性稀释剂、溶剂或运载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄榄油)、注射用有机酯(如油酸乙酷)及其适合的混合物。可以例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持恰当的流动性。
这些组合物还可以含有辅助剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂以及分散剂。可以通过加入各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来防止微生物的作用。还可以令人希望的是包括等渗剂，如糖、氯化钠等。可以通过加入延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)来引起可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，令人希望的是减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。于是药物的吸收速率取决于其溶解速率，反过来，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，胃肠外给予的药物形式的延迟吸收可以通过将药物溶解或悬浮于油运载体中而实现。
可以通过在生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微囊基质来制备可注射长效(depot)形式。取决于药物与聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射配制品还通过将药物包陷入和人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
可注射配制品可以例如通过细菌性截留过滤器过滤或通过将灭菌剂以无菌固体组合物(其可以恰在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中)形式掺入而进行杀菌。
用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末以及颗粒剂。在某些实施例中，固体剂型可以含有从1％至95％(w/w)的具有式(I)的化合物。在某些实施例中，具有式(I)的化合物或药学上可接受的盐可以按从5％至70％(w/w)的范围存在于固体剂型中。在这种固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性药学上可接受的载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)混合，和/或a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸；b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃著或木著淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收促进剂例如季铵化合物；g)湿润剂例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂例如高岭土以及膨润土；和i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包含缓冲剂。
药物组合物可以是单位剂型。在这种剂型中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是一种包装的制剂，该包装含有不连续量的制剂，如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉末。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或它可以是呈包装形式的适当数目的任何这些剂型。根据具体应用以及活性组分的效能，单位剂量制剂中的活性组分的量可以变化或被调整为从0.1mg至1000mg、从1mg至100mg或从1％至95％(w/w)的单位剂量。希望的话，组合物还可以含有其他相容治疗剂。
有待给予给受试者的剂量可以由所用的特定化合物的功效和受试者的条件以及有待治疗的受试者的体重或表面积确定。也由具体受试者体内伴随具体化合物的给药的任何不良副作用的存在、性质和程度来确定剂量大小。在确定有待给予用于治疗或预防所治疗的障碍的化合物的有效量时，医师可以评估如化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病进展等的因素。
对于给予，化合物可以按由以下因素所确定的速率进行给予，按照受试者的体重和整体健康所适用的情况，这些因素可以包括但不限于，化合物的LD50、化合物的药代动力学特性、禁忌药物以及化合物在不同的浓度下的副作用。给予可以经由单次或多次剂量实现。
在本发明的药物方法中所使用的这些化合物能够以每日约0.001mg/kg至约100mg/kg的初始剂量进行给予。在某些实施例中，每日剂量范围是从约0.1mg/kg至约10mg/kg。然而，这些剂量可以取决于受试者的要求、所治疗的病症的严重程度以及所使用的化合物而变化。针对具体情况来确定适当的剂量是在执业者的技能之内的。治疗可以按小于化合物的最佳剂量的更小剂量来开始。此后，逐步以小增量增加剂量直至达到该状况下的最佳效果为止。为方便起见，任选地将每日总剂量分为若干部分且每日分多次给予。
类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，这些明胶胶囊使用如乳糖(lactose或milk sugar)的载体以及高分子量聚乙二醇等。
片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂以及粒剂的固体剂型可以用包衣和包壳，如肠溶包衣以及其他的在药物配制领域中熟知的包衣来制备。它们可以可任选地含有遮光剂并且还可以是这样一种组合物，该组合物在肠道的某一部分可任选地以延迟方式仅或者优先释放一种或多种活性成分。可以使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。
活性化合物还可以呈微囊化形式，如果适当，具有一种或多种上述载体。
用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(具体地，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括辅助剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。
除活性化合物之外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶及其混合物。
用于直肠或阴道给予的组合物优选是栓剂，其可以通过将化合物与适合的非刺激性载体或如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡的载体混合来制备，这些载体在室温为固体，但在体温为液体，并且因此在直肠或阴道腔中融化且释放活性化合物。
化合物也可以按脂质体形式给予。脂质体通常可衍生自磷脂或其他脂质物质。脂质体可通过分散在水性介质中的单-或多层水合液晶形成。可使用任何可形成脂质体的生理上可接受且可代谢的无毒脂质。除本发明的化合物外，呈脂质体形式的本发明组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的实例包括但不限于单独或共同使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
用于形成脂质体的方法已经得以描述，参见例如，Prescott编辑，Methods inCell Biology[细胞生物学方法]，第XIV卷，纽约学术出版社，纽约(1976)，第33页及以下。
用于局部给予本文所描述的化合物的剂型包括粉末、喷雾、软膏以及吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼膏、粉末和溶液也被考虑在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以按缓释形式或从缓释药物递送系统给予。
使用方法
可以使用任何量和任何给予途径将化合物和组合物给予受试者用于治疗或预防囊性纤维化、胰功能不全、舍格伦综合征(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)、或慢性阻塞性气道疾病(COAD)。
术语“给予”是指使化合物与受试者接触的方法。因此，可以通过注射(即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、胃肠外或腹膜内)给予化合物。此外，可以通过吸入(例如经鼻)给予在本文描述的化合物。另外，这些化合物可以透皮地、局部地、和经由植入给予。在某些实施例中，可以口服递送化合物及其组合物。还可以经直肠、经颊、阴道内、经眼、或通过吹入递送该化合物。取决于障碍或病症的性质，可以使用化合物及其组合物预防性地、急性地和慢性地治疗CFTR-调节的障碍和病症。典型地，这些方法中的每一种中的宿主或受试者都是人，尽管如上所述，其他哺乳动物也可以从给予化合物及其组合物中受益。
本发明的化合物可用作CFTR的调节剂。因此，这些化合物和组合物特别可用于治疗其中涉及CFTR活性亢进或无活性的疾病、障碍或病症或减轻其严重性或进展。因此，本发明提供治疗受试者的囊性纤维化、胰功能不全、舍格伦综合征(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性气道疾病(COAD)的方法，其中该方法包括以下步骤：向该受试者给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或如上文所陈述的其优选实施例且给予或不给予药学上可接受的载体。特别地，该方法用于治疗或预防囊性纤维化。在一个更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、V和/或VI型突变引起的。
在另一个实施例中，本发明提供用于在医学中使用的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。在一个具体的实施例中，本发明提供用于在治疗囊性纤维化、胰功能不全、舍格伦综合征(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性气道疾病(COAD)中使用的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。在一个更具体的实施例中，本发明提供用于在治疗囊性纤维化中使用的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。在一个更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、V和/或VI型突变引起的。
一个实施例针对根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途。该药剂任选地可以包含一种或多种另外的治疗剂。在一些实施例中，该药剂用于在治疗囊性纤维化、胰功能不全、舍格伦综合征(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性气道疾病(COAD)中使用。在一个具体的实施例中，该药物用于在治疗囊性纤维化中使用。在一个更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、V和/或VI型突变引起的。
本发明还针对根据式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗囊性纤维化、舍格伦综合征、胰功能不全、慢性阻塞性肺病、和慢性阻塞性气道疾病的药剂中的用途。该药剂任选地可以包含一种或多种另外的治疗剂。在一个具体的实施例中，本发明针对根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗囊性纤维化的药剂的用途。在一个更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、V和/或VI型突变引起的。
在一个实施例中，本发明提供了包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。在一个具体的实施例中，其他治疗剂是囊性纤维化治疗剂。在一个更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、V和/或VI型突变引起的。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可作为唯一的活性剂给予，或者可与其他治疗剂(包括其他化合物或其药学上可接受的盐)共给予，所述其他治疗剂显示出相同或相似的治疗活性并且确定对于这种组合给予是安全和有效的。术语“共给予”意指将两种或更多种不同的治疗剂在单一药物组合物中或分开的药物组合物中给予受试者。因此，共给予涉及同时给予包含两种或更多种治疗试剂的单一药物组合物或在相同或不同时间向同一受试者给予两种或更多种不同组合物。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂共给予以治疗CFTR介导的疾病，其中治疗剂的实例包括但不限于抗生素(例如氨基糖苷类、粘菌素、氨曲南、环丙沙星、和阿奇霉素)，祛痰剂(例如高渗盐水、乙酰半胱氨酸、阿法链道酶和、地纽福索)，胰酶补充剂(例如胰酶、和胰脂肪酶)，上皮钠通道阻断剂(ENaC)抑制剂，CFTR调节剂(例如CFTR增效剂，CFTR校正剂(corrector))、和CFTR增强剂。在一个实施例中，CFTR介导的疾病是囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病、胰功能不全、或舍格伦综合征。在一个实施例中，CFTR介导的疾病是囊性纤维化。在一个实施例中，CFTR介导的疾病是囊性纤维化。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或两种CFTR调节剂和一种CFTR增强剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂、一种或多种校正剂、和一种CFTR增强剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或更多种CFTR调节剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种CFTR调节剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与两种CFTR调节剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与三种CFTR调节剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂和一种或多种校正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂和一种校正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂和两种校正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或更多种校正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种校正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与两种校正剂共给予。
CFTR增效剂的实例包括但不限于伊伐卡托(VX-770)、CTP-656、NVS-QBW251、FD1860293、PTI-808、GLPG2451、GLPG1837、和N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。增效剂的实例也在以下文献中披露：WO2005120497、WO 2008147952、WO 2009076593、WO 2010048573、WO 2006002421、WO2011072241、WO 2011113894、WO 2013038373、WO 2013038378、WO 2013038381、WO2013038386、WO 2013038390、WO 2014180562、WO 2015018823，和美国申请14/271,080、14/451,619和15/164,317。
在一个实施例中，增效剂可以选自下组，该组由以下组成：
依伐卡托(VX-770，N-(2，4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺)；
CTP-656；
NVS-QBW251；
FD1860293；
PTI-808；
GLPG1837；
GLPG2451；
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-(2-羟基苯甲酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
5，5，7，7-四甲基-2-(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-(1-(羟基甲基)环丙烷甲酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-(3-羟基-2，2-二甲基丙酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-5-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-叔丁基-N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-(2-羟基丙酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-氯-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺；
4-溴-N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
2-(2-羟基-3，3-二甲基丁酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(2-羟基-4-甲基-戊酰基)氨基]-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
2-[[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基-丁酰基]氨基]-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[[(2R)-2-羟基-3，3-二甲基-丁酰基]氨基]-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(2-羟基-2，3，3-三甲基-丁酰基)氨基]-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
[5-[(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)氨甲酰基]吡唑-1-基]甲基二氢磷酸酯；
[3-[(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)氨甲酰基]吡唑-1-基]甲基二氢磷酸酯；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-(1，4-二噁烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5，5，7，7-四甲基-2-[[(2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基]氨基]-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基]-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(1-羟基环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(2R)-3，3，3-三氟-2-羟基丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
外消旋3-氨基-N-[(3R，4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-(2-羟基-4-甲基戊基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(2S)-2-羟基丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-氧代-2-(丙烷-2-基氨基)乙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-羟基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-叔丁氧基-2-羟基丙基)-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
[3-氨基-5-(苯基磺酰基)吡啶-2-基][3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
{3-氨基-5-[(3-氟苯基)磺酰基]吡啶-2-基}[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；和
3-氨基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺。
校正剂的非限制性实例包括Lumacaftor(VX-809)、1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基}环丙烷甲酰胺(VX-661)、VX-983、GLPG2222、GLPG2665、GLPG2737、GLPG2851、VX-152、VX-440、FDL169、FDL304、FD2052160和FD2035659。校正剂的实例还披露在US20160095858 A1和美国申请14/925,649、14/926,727、15/205,512、62/239,647和62/309,794中。
在一个实施例中，该一种或多种校正剂可以选自下组，该组由以下组成：
Lumacaftor(VX-809)；
1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基}环丙烷甲酰胺(VX-661)；
PTI-801；
VX-983；
VX-152；
VX-440；
FDL169
FDL304；
FD2052160；
FD2035659；
GLPG2665；
GLPG2737；
GLPG2851；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]环己烷甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]环己烷甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-({3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酰基}氨基)-1-甲基环戊烷甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]-N-[(2R)-2，3-二羟基丙基]苯甲酰胺；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-7-(苄氧基)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(2-氟乙氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]环己烷甲酸；
4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
外消旋-3-[(2R，4S)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
外消旋-4-[(2R，4S)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
3-[(2S，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4S)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
外消旋3-[(2R，4S，6S)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
3-[(2S，4R，6R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4S，6S)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
4-[(2R，4S)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙烷磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[2-(二甲基氨基)乙烷磺酰基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(1′-甲基[4，4′-二哌啶]-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(噁茂烷-3-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(吗啉-4-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(吗啉-4-磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
5-[(2R，4R)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡嗪-2-甲酸；
6-[(2R，4R)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸；
反式-4-[(2S，4S)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
6-[(2R，4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸；
反式-4-[(2S，4S)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
乙基反式-4-[(2S，4S)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯；
顺式-4-[(2R，4R)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
反式-4-[(2S，4S)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
1-[(2R，4R)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸；
反式-4-[(2R，4R)-4-{[(5S)-2，2-二氟-5-甲基-6，7-二氢-2H，5H-茚并[5，6-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
反式-4-[(2R，4R)-4-{[(5S)-2，2-二氟-5-甲基-6，7-二氢-2H，5H-茚并[5，6-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
反式-4-[(2R，4R)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
反式-4-[(2R，4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；和
反式-4-[(2R，4R)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸。
在一个实施例中，另外的治疗剂是CFTR增强剂。CFTR增强剂增强已知CFTR调节剂(例如增效剂和校正剂)的作用。CFTR增强剂的实例包括PTI130和PTI-428。增强剂的实例也披露在：WO 2015138909和WO 2015138934中。
在一个实施例中，另外的治疗剂是CFTR稳定剂。CFTR稳定剂增强已用校正剂、校正剂/增效剂或其他一种或多种CFTR调节剂组合处理的校正的CFTR的稳定性。CFTR稳定剂的实例是cavosonstat。稳定剂的实例还披露在出版物：WO 2012048181中。
在一个实施例中，另一治疗剂是直接通过阻断通道或间接通过调节使得ENaC活性增加的蛋白酶(例如丝胺酸蛋白酶、通道活化蛋白酶)来减小上皮钠通道阻断剂(ENaC)的活性的药剂。这样的药剂的实例包括卡斯特(camostat)(胰蛋白酶样蛋白酶抑制剂)、QAU145、552-02、GS-9411、INO-4995、Aerolytic、阿米洛利、和VX-371。降低上皮钠通道阻断剂(ENaC)活性的另外的药剂可以在例如PCT公开号WO 2009074575和WO 2013043720；以及美国专利号US 8999976中找到。
在一个实施例中，ENaC抑制剂是VX-371。
在一个实施例中，ENaC抑制剂是SPX-101(S18)。
在一个实施例中，本发明提供了包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。在一个具体的实施例中，这些另外的治疗剂选自下组，该组由以下组成：CFTR调节剂和CFTR增强剂。在另一个实施例中，另外的治疗剂是CFTR调节剂。在一个实施例中，本发明提供包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、一种增效剂、及一种或多种另外的校正剂的药物组合物。
本发明还针对包含一种或多种本发明的化合物和/或盐以及任选的一种或多种另外的治疗剂的试剂盒。
本发明还针对本发明的化合物、盐、组合物和/或试剂盒在有或没有一种或多种另外的治疗剂的情况下的使用的方法，例如调节囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白质，并治疗通过调节囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白质可治疗的疾病(包括囊性纤维化、舍格伦综合征、胰功能不全、慢性阻塞性肺病、和慢性阻塞性气道疾病)。
实例
化学合成程序
概述
结合以下合成方案和方法可以更好地理解本发明的化合物，所述合成方案和方法说明可以制备化合物的手段。
本发明的化合物可以通过各种合成程序来制备。代表性程序显示在但不限于方案1-6。在方案1-6中，变量R1、R2、R3和R4描述于发明内容中。
每个单独步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所采用的具体反应物和所用反应物中存在的取代基而变化。除非另有规定，本领域普通技术人员可容易地选择溶剂、温度和其他反应条件。具体程序在合成实例部分中提供。可以按常规方式进一步处理反应，例如，通过根据本领域通常已知的方法从残余物中去除溶剂并进一步纯化，这些方法如但不限于：结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱法。除非另外指明，起始材料和试剂是可商购的，或可由本领域技术人员使用化学文献中所述的方法从可商购的材料来制备。
常规实验(包括反应条件的适当操作，合成路线的试剂和顺序，可能与反应条件不相容的任何化学官能团的保护以及该方法的反应顺序中适当点的脱保护)包括在本发明的范围内。适合的保护基团和用于使用这类适合的保护基团对不同的取代基进行保护和脱保护的方法对于本领域技术人员而言是熟知的；其实例可以在T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis(3rd ed.)(有机合成中的保护基团第三版)，John Wiley&Sons(威利出版社)，纽约州(1999)，其全部内容通过引用并入本文。本发明化合物的合成可以通过与上述合成方案和具体实例中描述的那些方法类似的方法来完成。
起始材料(如果不是可商购的话)可以通过选自以下的程序进行制备：标准有机化学技术，类似于合成已知的、结构上相似的化合物的技术，或类似于以上所述方案或在合成实例部分中所述的程序的技术。
当需要化合物的光学活性形式时，它可以通过使用一种光学活性的起始材料(例如通过一个适合的反应步骤的不对称诱导而制备的)进行本文所述的程序之一、或通过使用标准程序(如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分该化合物或中间体的立体异构体的混合物来获得。
类似地，当需要化合物的纯几何异构体时，可以通过使用纯几何异构体作为起始材料进行上述程序之一，或者通过使用标准程序如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物来制备。
本发明化合物可自容易获得的起始材料使用下列一般方法及程序来制备。应当认识到的是，在给出典型的或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)之处，除非另做说明，其他工艺条件也可以使用。最适宜的反应条件可随所用具体反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域普通技术人员通过常规最优化程序来确定。
详细呈现下列方法以制备上文所定义的本发明化合物及对比实例。本发明化合物可由熟习有机合成技术者自习知或市售起始材料及反应物制备。
除非另有说明，否则所有试剂均为商业级且未经进一步纯化即以接受状态使用。市售无水溶剂用于在惰性气氛下进行的反应。除非另外指明，所有其他情况下都使用试剂级溶剂。在硅胶60(35-70μm)上进行柱色谱法。使用预涂覆的硅胶F-254板(厚度为0.25mm)实施薄层色谱法。在Bruker Advance 300 NMR光谱仪(300MHz)上记录1H NMR光谱。1H NMR光谱的化学位移(6)以相对于为内标准的四甲基硅烷(60.00)或适当的残留溶剂峰(即CHCl3(67.27))的百万分率(ppm)而报告。以单峰(s)、双峰(d)、三峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)和宽峰(br)给出多重性。在Waters platform LC/MS光谱仪上或使用偶联至Waters Mass检测器3100光谱仪的Waters Acquity H-Class UPLC获得电喷雾MS光谱。使用以下柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID x 50mm L；Waters AcquityUPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID x 30mm L；或Waters MS 5μm C18，100x4.6mm。这些方法使用MeCN/H2O梯度(H2O含有0.1％TFA或0.1％NH3)或甲醇/H2O梯度(H2O含有0.05％TFA)。使用 Initiator实施微波加热。在偶联至Waters SQD或SQD2质谱仪的Waters Acquity UPLC系统上获得电喷雾MS光谱。使用以下柱：Waters Acquity UPLC BEHC18 1.7μm，2.1mm ID x 50mm L或Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID x30mm L。这些方法使用MeCN/H2O梯度(MeCN和H2O均含有0.1％甲酸或0.05％NH3)。
对在通过制备色谱法纯化的化合物而言，使用XSelectTM CSH Prep Guard 柱(C1819×10mm 5μm，Waters)以及XSelectTM CSH Prep OBD柱(C18 19x100mm 5μm，Waters)且使用在水中的0.1％甲酸(A)及乙腈(B)的梯度及20mL/分钟的流速。可替代地，使用XBridgeTMPrep Guard柱(C18 19x10mm 5μm，沃特斯)，其具有XBridgeTM Prep OBD柱(C18 19x100mm 5μm，沃特斯)和流速为20mL/分钟的在水中的0.5％NH3(A)和乙腈(B)的梯度。在洗脱之后，在真空下去除溶剂以提供产物。对通过制备型色谱法纯化的化合物而言，使用XBridgeTM PrepGuard柱(C18 19×10mm 5μm，沃特斯)以及XBridgeTM Prep OBD柱(C18 30x100mm 5μm，沃特斯)且使用在水中的0.1％甲酸(A)及乙腈(B)的梯度，流速为50mL/分钟。可替代地，在保护柱和柱的相同参考文献上使用流速为50mL/分钟的在水(A)中的0.1％DEA和乙腈(B)的梯度。在洗脱之后，在真空下去除溶剂以提供干燥产物。
可替代地，通过自动化反相HPLC使用 C8(2)，5μm，50x30mm利用SecurityGuardTM 15x30mm保护柱和乙腈(A)及在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度以40mL/min的流速(0-1.0分钟10％A、1.0-9.0分钟线性梯度10-100％A、9.0-9.5分钟100％A、9.5-10.0分钟线性梯度100-10％A)纯化化合物。在洗脱之后，在真空下去除溶剂以提供纯产物。
可替代地，通过自动化反相HPLC使用C18柱和乙腈(A)及在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度以50mL/min的流速(0-0.5分钟10％A、0.5-6.0分钟线性梯度10％-100％A、6.0-7.0分钟100％A、7.0-8.0分钟线性梯度100％-10％A)纯化化合物。在洗脱之后，在真空下去除溶剂以提供纯产物。
在具有UV检测的Agilent HP1100系统上分离外消旋混合物。所用柱：IA(10x250mm，5μm)。使用的溶剂：iPrOH及tBME。在具有UV检测的Agilent HP1100系统上测量对映异构体纯度。使用的柱：Chiralpak IA(4.6×250mm，5μm)。使用的溶剂：iPrOH和tBME。
实验部分中所用的缩写的列表：
本发明化合物的合成制备
一般合成途径
可根据下列方案来产生本发明化合物及对比实例。
方案1：氨基吡唑的一般合成途径
a)方法A；b)方法B；c)方法C1-C4；d)方法D；e)方法E1-E6
方案2：通过一般途径A合成最终化合物
LG＝F、Cl、Br
A＝CH或N
a)方法F；b)方法G1-G2；c)方法I1、J2；d)方法J1、J8
方案3：通过一般途径B合成最终化合物
Hal＝Cl、Br
A＝CH、N
a)方法G1、G2、G3；b)方法I1、J2；c)方法I10、I29、J5、J17；d)方法J1、J8
方案4：通过一般途径C合成最终化合物
X＝Cl、Br、OTf、OH
a)方法H1-H3，具体实例HP12和HP14；b)方法J1；c)方法I2、I3、I14、I22、I35、J18、J19；d)方法J3、J4、J10
方案5：通过一般途径D合成最终化合物
PG＝保护基团(即二甲氧基苄基)
X＝Cl、Br、OTf
a)方法H3，具体实例HP14；b)方法I2、I3、I14；c)方法I15；d)方法I4-I7、I16、J22；e)J1
方案6：通过一般途径E合成最终化合物
a)具体实例E509；b)方法I4-I7、I16；c)方法J1、J1A
方法A：苄基酯的合成
向羧酸(1.0当量)在干燥DMF或干燥乙腈中的溶液中添加K2CO3(1.3当量)，接着添加苄基溴(1.1当量)。将反应混合物在从RT至85℃的温度范围内加热从2h到4天，并且然后在盐水和乙酸乙酯或二氯甲烷之间分配。将有机层分离，用盐水和饱和氯化铵洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯)纯化，以提供标题化合物。
中间体BE01：1-甲基-环丁烷甲酸苄基酯的说明性合成
向1-甲基环丁烷甲酸(CAS：32936-76-8，0.5g，4.38mmol，1.0当量)在干燥DMF中的溶液中添加K2CO3(0.787g，5.69mmol，1.3当量)，接着添加苄基溴(CAS：100-39-0，0.57mL，4.82mmol，1.1当量)。将反应混合物在RT搅拌2.5h，并且然后用乙酸乙酯和盐水稀释。将有机层分离，用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至90/10)纯化，以提供标题化合物。
表I.苄基酯列表
方法B：氰基酮形成
在氮气下将火焰干燥的圆底烧瓶冷却至RT。将1M LiHMDS在THF(1.5当量)中的溶液引入烧瓶中，并且然后将其冷却至-78℃(丙酮/干冰浴)。然后在氮气下滴加干燥MeCN(从1.5至1.7当量)，并将反应混合物在-78℃搅拌30mm。此时，滴加酯(1.0当量)在干燥THF中的溶液，并且然后将反应混合物在-78℃搅拌1-2h。将反应混合物用冷H2O淬灭，在乙酸乙酯(或二乙醚)和H2O之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(或二乙醚)萃取。然后用2NHCl将水性级分酸化至pH＝1-3并用乙酸乙酯(或二乙醚或DCM)萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化。
CK01：环丁基-3-氧代-丙腈的说明性合成
在1L 4颈圆底烧瓶上配备2个滴液漏斗和装置顶部的隔膜。将整个系统在真空下火焰干燥(加热枪)10分钟，并且然后在正氮气流(气囊)下冷却至RT。在正氮气流下调整低温温度计，然后使用正氮气流将在THF中的1N LiHMDS溶液(468.0mL，468.0mmol，1.5当量)通过插管引入烧瓶中。用温度计确认溶液冷却至-78℃(干冰/丙酮冷却浴)。通过注射器将干燥MeCN(24.4mL，468.0mmol，1.5当量)添加到第一滴液漏斗中，并且然后滴加(超过20mm)到反应混合物中。添加结束后，将混合物在-78℃搅拌1h。此时，将在干燥THF(106mL)中的作为溶液的环丁烷甲酸乙酯(CAS：14924-53-9，43.1mL，312.1mmol，1.0当量)引入第二滴液漏斗中。在-78℃将该溶液在2h内缓慢添加到反应混合物中。将该混合物在-78℃搅拌2h。将反应混合物倒入300mL的冷水中，搅拌30min并使其升温至RT。然后将混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离有机层，并且将水层用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。弃去合并的有机相。然后将水层用100mL的2N HCl酸化，然后用乙酸乙酯(3×300mL)萃取，用50mL的盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
表II.氰基酮列表
方法C：肼形成
a)方法C1、C2；b)方法C3、C4
方法C1：还原胺化
在0℃，向酮(1当量)和叔丁基肼基甲酸酯(CAS：870-46-2，1.0当量)在无水二氯甲烷中的溶液中添加乙酸(2.0当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(CAS：56553-60-7，3.0当量)。将反应混合物升温至RT并搅拌1h至数天(至多8天)。然后将该反应混合物用2M氢氧化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液的碱化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供叔丁氧基羰基肼，将其原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化。
方法C2：还原胺化
在RT，向在无水甲醇中的酮(1当量)中添加叔丁基肼基甲酸酯(CAS：870-46-2，1.0当量)。将反应混合物在RT搅拌20分钟，然后添加乙酸(3.0当量)和氰基硼氢化钠(CAS：25895-60-7，1.5当量)。将反应混合物在RT搅拌1h至数天(至多8天)。然后将该反应混合物用2M氢氧化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液的碱化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供叔丁氧基羰基肼，将其原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化。
方法C3：叔丁氧基羰基-去保护
在RT，向在无水二氯甲烷中的来自方法C1或C2的叔丁氧基羰基肼中间体的溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(20当量)。在RT搅拌反应混合物直至反应完成。通过过滤收集固体，用二乙醚洗涤两次，并真空干燥，以提供原样使用的肼。
方法C4：叔丁氧基羰基-去保护
将来自方法C1或C2的叔丁氧基羰基肼中间体在RT在二氯甲烷和三氟乙酸的1∶1混合物中搅拌直至反应结束。将反应混合物真空浓缩。将残余物用甲苯吸收三次并真空浓缩，以提供原样使用的肼。
H01：(四氢-吡喃-3-基)-肼二-盐酸盐的说明性合成
步骤1：叔丁基N-(四氢吡喃-3-基氨基)氨基甲酸酯
在0℃，向二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(CAS：23462-75-1，0.6g，5.99mmol，1.0当量)和叔丁基肼基甲酸酯(CAS：870-46-2，0.792g，5.99mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加乙酸(0.685mL，11.98mmol，2.0当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(CAS：56553-60-7，3.81g，17.97mmol，3.0当量)。将反应混合物升温至RT并搅拌24h。然后将该反应混合物用2M氢氧化钠溶液(45mL)和饱和碳酸氢钠溶液(30mL)的碱化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯 70/30)纯化，以提供叔丁基2-(噁烷-3-基)肼-1-甲酸酯。
步骤2：(四氢-吡喃-3-基)-肼二-盐酸盐
在RT，向在无水二氯甲烷(1.74mL)中的来自步骤1的叔丁基2-(噁烷-3-基)肼-1-甲酸酯(0.534g，2.46mmol，1当量)的溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(12.34mL，49.38mmol，20当量)。将反应混合物在RT搅拌过夜，并且然后通过过滤收集固体。将固体用二乙醚洗涤两次并真空干燥，以提供标题化合物，H01。
H02：4，4-二氟-环己基)-肼双(三氟乙酸酯)的说明性合成
步骤1：叔丁基N-[(4，4-二氟环己基)氨基]氨基甲酸酯
在RT，向在无水甲醇(8.5mL)中的4，4-二氟环己酮(CAS：22515-18-0，0.4g，2.98mmol，1.0当量)中添加叔丁基肼基甲酸酯(CAS：870-46-2，0.394g，2.98mmol，1.0当量)。将反应混合物在RT搅拌20分钟，并且然后添加乙酸(0.51mL，8.95mmol，3.0当量)和氰基硼氢化钠(CAS：25895-60-7，0.281g，4.47mmol，1.5当量)。将该反应混合物在RT搅拌过夜。然后将该反应混合物用2M氢氧化钠溶液(22mL)和饱和碳酸氢钠溶液(15mL)的碱化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至50/50)纯化，以提供叔丁基2-(4，4-二氟环己基)肼-1-甲酸酯。
步骤2：4，4-二氟-环己基)-肼双(三氟乙酸盐)
在RT，将来自步骤1的叔丁基2-(4，4-二氟环己基)肼-1-甲酸酯中间体(0.2g，0.8mmol，1当量)在二氯甲烷(0.65mL)和三氟乙酸(0.65mL)的1∶1混合物中搅拌1.5h。将反应混合物真空浓缩。将残余物用甲苯吸收三次并真空浓缩，以提供标题化合物，H02。
H04：(2，4-二甲氧基-苄基)-肼二-盐酸盐的合成
步骤1：叔丁基N-[(E)-(2，4-二甲氧基苯基)亚甲基氨基]氨基甲酸酯
在RT，向在甲醇中的2，4-二甲氧基苯甲醛(CAS：613-45-6，37.82g，228mmol，1.0当量)中添加叔丁基肼基甲酸酯(CAS：870-46-2，30.08g，228mmol，1.0当量)和MgSO4(18.9g)。将该反应混合物在RT搅拌过夜。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤。将固体用二氯甲烷洗涤，并将滤液真空浓缩。使残余物在二乙醚(120mL)中被吸收并在RT搅拌。将所得浆液过滤。将固体用二乙醚洗涤三次并真空干燥，以提供叔丁基2-[(2，4-二甲氧基苯基)亚甲基]肼-1-甲酸酯。
步骤2：叔丁基N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基氨基]氨基甲酸酯
在氮气氛下，向2-L圆底烧瓶中填充甲醇(1.3L)、10％钯碳(13.6g)、和来自步骤1的叔丁基2-[(2，4-二甲氧基苯基)亚甲基]肼-1-甲酸酯(68.41g，228mmol，1当量)。将该反应混合物置于真空下，然后填充氢气并保持在氢气氛(气囊)下。将该反应混合物在RT搅拌5h。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤。将固体用甲醇洗涤，并将滤液真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从50/50至40/60)纯化，以提供叔丁基2-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]肼-1-甲酸酯。
步骤3：(2，4-二甲氧基-苄基)-肼二-盐酸盐
向2-L圆底烧瓶中填充来自步骤2的叔丁基2-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]肼-1-甲酸酯(59.8g，211mmol，1.0当量)，然后添加4M HCl在二噁烷中的溶液(600mL，2400mmol，11.35当量)。将该反应混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物过滤。将固体用二乙醚洗涤三次并真空干燥，以提供标题化合物，H04。
H05：4-(3-酰肼基苯基)吗啉的合成
在-5℃，将亚硝酸钠(221mg，3.2mmol)在水中(1.5mL)的溶液滴加到3-吗啉-4-基苯胺(CAS：159724-40-0，475mg，2.7mmol)的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，并滴加二水合氯化锡(II)在浓HCl(3mL)中的溶液。允许反应混合物温热至RT持续1小时。将沉淀过滤、用石油醚洗涤并且在水和乙酸乙酯之间分配。将水相碱化至pH 9-10并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的水层在减压下蒸发。标题化合物不经进一步纯化原样使用。
表III.肼的列表
方法D：芳基腙形成
R1＝苯基或5-6元单环杂芳基
在RT，将芳基溴(1.05当量)、二苯甲酮腙(CAS：5350-57-2，1.0当量)和外消旋-BINAP(CAS：98327-87-8，0.06当量)引入圆底烧瓶中并悬浮于无水甲苯中。将浆液用氩气吹扫(鼓泡)。然后添加乙酸钯(II)(CAS：3375-31-3，0.02当量)和叔丁醇钠(CAS：865-48-5，1.3当量)，并将所得浆液再次用氩气吹扫。将反应混合物在100℃加热直到反应结束。将该反应混合物冷却至RT并通过硅藻土垫过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤，并将滤液真空浓缩。通过从合适的溶剂中沉淀或通过硅胶快速色谱法(洗脱剂体系：庚烷/乙酸乙酯)纯化，从粗滤液中获得标题化合物。
ArH01：[3-(N′-二苯亚甲基-肼基)-苯基]-二甲基-胺的说明性合成
在RT，在圆底烧瓶中将3-溴-N，N-二甲基苯胺(CAS：16518-62-0，18.55mL，130mmol，1.05当量)、二苯甲酮腙(CAS：5350-57-2，24.29g，124mmol，1.0当量)和外消旋-BINAP(CAS：98327-87-8，4.62g，7.43mmol，0.06当量)合并并悬浮于无水甲苯(80mL)中。将浆液用氩气吹扫(鼓泡)，并且然后添加乙酸钯(II)(CAS：3375-31-3，0.556g，2.48mmol，0.02当量)和叔丁醇钠(CAS：865-48-5，15.46g，161mmol，1.3当量)。将所得浆液再次用氩气吹扫，并将反应混合物在100℃加热1.5h。将该反应混合物冷却至RT并通过硅藻土垫过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤，并将滤液真空浓缩。使残余物在二乙醚中被吸收并在RT搅拌。将所得浆液过滤。将收集的固体用二乙醚洗涤两次并真空干燥，以提供标题化合物。
表IV.芳基腙列表
方法E1-E7：氨基吡唑的合成
方法E1：用3-氨基丁烯腈环化肼
将3-氨基丁烯腈(CAS：1118-61-2，1.1当量)、盐酸肼(1.0当量)和几滴1N HCl溶液在EtOH中在回流中加热直到反应完成。将反应混合物冷却至RT，并且然后用饱和碳酸氢钠溶液稀释。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相通过相分离器过滤并在真空下浓缩以提供原样使用的氨基吡唑。
AMP01：5-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺的说明性合成
将3-氨基丁烯腈(CAS：1118-61-2，0.5g，6.09mmol，1.1当量)、3-(三氟甲氧基)苯基肼盐酸盐(1.27g，5.54mmol，1.0当量)和两滴1N HCl溶液在EtOH(1.5mL)中在回流中加热过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相通过相分离器过滤并真空浓缩，以提供原样使用的标题化合物。
方法E2：用氰基酮环化肼的盐酸盐
n＝1或2
向圆底烧瓶中填充氰基酮(从1.0至1.5当量)、肼盐酸盐或二盐酸盐(1当量)和EtOH。将该混合物在从RT至回流乙醇的温度搅拌直至反应结束。然后将反应混合物真空浓缩，以提供粗混合物，该粗混合物可原样使用或经历以下工艺之一：
-将粗混合物溶于合适的溶剂中。过滤所得浆液，并将固体用相同溶剂洗涤并真空干燥以提供作为其盐酸盐的氨基吡唑，将其原样使用或使其在乙酸乙酯或二氯甲烷中被吸收并用饱和碳酸钾或碳酸氢钠溶液碱化。将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供作为其游离碱的氨基吡唑，将其原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化。
-或者可替代地，将该粗混合物在水和乙酸乙酯或二氯甲烷之间分配。将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯或二氯甲烷洗涤，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供作为其游离碱的氨基吡唑，将其原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化。
-或者可替代地，将粗混合物在NaHCO3的饱和水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机相使用相分离器分离并真空浓缩，以提供作为其游离碱的标题化合物，将其原样使用或通过硅胶快速色谱法进一步纯化。
AMP29：5-环丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基胺的说明性合成
向圆底烧瓶中填充3-环丁基-3-氧-丙腈CK01(19.6g，159mmol，11当量)、苯基肼盐酸盐(CAS：59-88-1，20.92g，145mmol，1.0当量)和EtOH(210mL)。将反应混合物回流搅拌1h。然后将反应混合物真空浓缩，以提供粗混合物，使其被二乙醚吸收。过滤所得浆液，并将固体用二乙醚洗涤并真空干燥以提供作为其盐酸盐的标题化合物，使其在二氯甲烷中被吸收并用饱和碳酸氢钠溶液碱化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供作为其游离碱的标题化合物。
AMP35：5-环丁基-2-环己基-2H-吡唑-3-基胺的说明性合成
向圆底烧瓶中填充3-环丁基-3-氧-丙腈([118431-89-3]，20.4g，166mmol)、环己基肼盐酸盐([24214-73-1]，25g，166mmol)和EtOH(200mL)。将反应混合物回流过夜并冷却至RT。接着，浓缩混合物并添加水(150mL)。用饱和水性K2CO3溶液调节pH至pH＝7。随后，将水相用DCM萃取。将获得的有机相干燥并浓缩，以给出黄色固体。用MTBE研磨得到标题化合物。
AMP93：3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺的说明性合成
向圆底烧瓶中填充3-环丁基-3-氧-丙腈(CK01，10g，81.4mmol)、4-氟苯基肼盐酸盐([823-85-8]，12g，74mmol)和EtOH(35mL)。将反应混合物回流2小时并冷却至RT。在真空中去除一半溶剂。剧烈搅拌混合物并添加二异丙醚(350mL)。继续搅拌1小时，并过滤形成的沉淀，用二异丙基醚洗涤，并在40℃减压干燥，以给出标题化合物。
AMP94：1-叔丁基-3-环丁基-1H-吡唑-5-胺的说明性合成
向圆底烧瓶中填充3-环丁基-3-氧-丙腈(CK01，12.3g，0.1mol)、叔丁基肼盐酸盐([7400-27-3]，13.5g，0.11mol)和EtOH(150mL)。将反应混合物回流20小时并冷却至RT。通过真空浓缩去除一半溶剂，并将混合物在冰浴中冷却。通过过滤收集形成的沉淀，并依次用二乙醚和正戊烷洗涤。将滤液静置1小时，并通过过滤收集形成的沉淀，并用二乙醚和正戊烷洗涤。将合并的固体在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液中搅拌。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发以给出标题化合物。
方法E3：在有机碱存在下，将氰基酮用作为游离碱、盐酸盐或TFA盐的肼进行环化
X＝HCl或TFA
n＝0、1、2
在RT，向在乙醇或甲苯中的作为游离碱或作为盐酸盐的肼或三氟乙酸单盐或二盐(1当量)和氰基酮(1.0-1.5当量)中添加DIPEA(从0到2.0当量)。然后将反应混合物回流加热直至反应结束。将反应混合物真空浓缩，以提供粗混合物，将其原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化，以提供作为其游离碱的氨基吡唑。
AMP26：2-环戊基-5-异丙基-2H-吡唑-3-基胺的说明性合成
在RT，向在甲苯(12.8mL)中的环戊基肼盐酸盐(CAS：24214-72-0，0.35g，2.56mmol，1.0当量)和4-甲基-3-氧-戊腈(CAS：29509-06-6，0.33mL，2.82mmol，1.1当量)中添加DIPEA(0.82mL，5.12mmol，2.0当量)。然后将反应混合物回流加热1.5h。将反应混合物冷却至RT并真空浓缩，以提供粗混合物，将该粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至30/70)纯化，以提供标题化合物。
方法E4：用氰基酮对芳基腙进行环化
在RT，向在乙醇中的芳基腙(1当量)和氰基酮(从1.0至2当量)中添加2M HCl或12MHCl(5当量)的水溶液。然后将反应混合物回流加热直至反应结束。然后将反应混合物冷却至RT并经历以下工艺之一。
将反应混合物真空浓缩至干燥，以提供粗混合物。通过从合适的溶剂中沉淀，从该粗混合物中获得氨基吡唑以提供作为其盐酸盐的氨基吡唑并原样使用。
在真空中将乙醇从反应混合物中去除。将所得水性残余物用2M HCl水溶液稀释，用二氯甲烷洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供作为游离碱的氨基吡唑，将其原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化。
AMP06：2-(3-二甲基氨基-苯基)-5-异丙基-2H-吡唑-3-基胺的说明性合成
在RT，向在乙醇(255mL)中的[3-(N′-二苯亚甲基-肼基)-苯基]-二甲基-胺(ArH01，25.57g，81mmol，1当量)和4-甲基-3-氧-戊腈(CAS：29509-06-6，10.57mL，89.2mmol，1.1当量)中添加2M HCl水溶液(203mL，405mmol，5当量)。然后将反应混合物回流加热过夜。将反应混合物冷却至RT，并在真空中去除反应混合物中的乙醇。将所得水性残余物用2M HCl水溶液稀释，用二氯甲烷洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供原样使用的标题化合物。
方法E5：在2-(2-氯-吡啶-4-基)-基-2H-吡唑-3-基胺中间体上的SNAr
向密封管中填充2-(2-氯-吡啶-4-基)-基-2H-吡唑-3-基胺中间体(1当量)、胺(10至15当量)、DIPEA(3当量)和DMA。将该混合物在从130℃至160℃的温度范围内加热直至反应结束。然后将反应混合物冷却至RT，并在乙酸乙酯和水之间分配。将两个相分离并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过沉淀或通过硅胶快速色谱法纯化从粗混合物获得取代的氨基吡唑。
AMP22：5-异丙基-2-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基胺的说明性合成
向密封的管中填充2-(2-氯-吡啶-4-基)-基-2H-吡唑-3-基胺中间体(AMP20，1.2g，5.07mmol，1当量)、吡咯烷(CAS：123-75-1，4mL，50.7mmol，10当量)、DIPEA(2.6mL，15.2mmol，3当量)和DMA(10mL)。将该混合物在130℃加热2h。然后将反应混合物冷却至RT，并引入另外的吡咯烷(CAS：123-75-1，1mL，12.67mmol，2.5当量)，并将反应混合物在130℃加热30分钟。然后将反应混合物冷却至RT，并在乙酸乙酯和水之间分配。将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用水(三次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂体系：二氯甲烷/甲醇梯度从100/0至97/3)纯化，以提供标题化合物。
方法E6：布赫瓦尔德偶联(Buchwald coupling)
在氮气氛下，在RT，向在无水THF中的2-(3-溴-苯基)-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐中间体(1当量)中添加胺(1.2当量)，1N LiHMDS在THF(5当量)和XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.1当量)中的溶液。在RT搅拌反应混合物直至反应完成。将反应混合物用饱和氯化铵溶液水解并用二氯甲烷稀释。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯)纯化从粗混合物中获得取代的氨基吡唑。
AMP11：5-异丙基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺的说明性合成
在氮气氛下，在RT，向在无水THF(5mL)中的2-(3-溴-苯基)-5-异丙基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐(AMP05，0.5g，1.58mmol，1当量)中添加吡咯烷(CAS：123-75-1，0.16mL，1.9mmol，1.2当量)，1N LiHMDS在THF(8mL，8mmol，5当量)和XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.117g，0.16mmol，0.1当量)。将该反应混合物在RT搅拌5h。将反应混合物用饱和氯化铵溶液处理并用二氯甲烷稀释。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至65/35)纯化，以提供标题化合物。
方法E7：5-氨基吡唑-3-醇类似物的O-烷基化
将5-氨基吡唑-3-醇衍生物(1当量)、碳酸铯(1.2当量)和2-溴丙烷(1当量)在N-甲基吡咯烷中的悬浮液在RT搅拌20至72小时。将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将O-烷基化产物通过硅胶快速柱色谱法纯化。
AMP96：1-(4-氟苯基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑-5-胺的说明性合成
将5-氨基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-醇([1247169-18-1]，800mg，4.14mmol)、碳酸铯(2.15g，4.97mmol)和2-溴丙烷(516μL，4.14mmol)在N-甲基吡咯烷(8mL)中的悬浮液在RT搅拌20小时。将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，以产生标题化合物。
中间体：AMP18[6-(5-氨基-3-异丙基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基]-二甲基-胺和AMP19 5-异丙基-2-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基胺的合成
向密封管中填充2-(6-氟-吡啶-2-基)-5-异丙基-2H-吡唑-3-基胺(AMP17，0.2g，0.91mmol，1当量)、吗啉(CAS：110-91-8，0.12mL，1.37mmol，1.5当量)、DIPEA(0.19mL，1.09mmol，1.2当量)和DMF(2mL)。将此混合物在100℃加热过夜。然后将反应混合物冷却至RT，并在乙酸乙酯和水之间分配。将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水(三次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至60/40)纯化，以提供两个标题化合物。
AMP51B：乙基5-(叔丁氧基羰基氨基)-1-苯基-吡唑-3-甲酸酯的保成
在RT将二碳酸二叔丁酯(613mg，2.8mmol)和DMAP(686mg，5.6mmol)添加到乙基5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸酯(CAS：866837-96-9，500mg，2.2mmol)在DCM(11mL)中的搅拌溶液。将反应混合物搅拌20小时并用DCM稀释。将有机相用NaHCO3的饱和水溶液洗涤、使用相分离器分离并在减压下浓缩。通过使用石油醚/乙酸乙酯的梯度的快速柱色谱法纯化粗样品，以给出标题化合物。
AMP53：(5-氨基-1-苯基-吡唑-3-基)甲醇的合成
在氮气氛下，将乙基5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸酯(CAS：866837-96-9，300mg，1.3mmol)在THF(6.5mL)中的溶液冷却至-78℃。将二异丁基氢化铝(1M于甲苯中，2.9mL，2.9mmol)滴加到溶液中，并在-78℃继续搅拌1小时。添加甲醇，并将反应混合物搅拌30分钟，温热至RT。添加DCM并将有机相用水洗涤。将有机相使用相分离器分离并在减压下浓缩。将标题化合物不经任何进一步纯化原样使用。
AMP66：2-(5-氨基-1-苯基-吡唑-3-基)丙烷-2-醇的合成
步骤1：叔丁基N-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-苯基-吡唑-3-基]氨基甲酸酯
在氮气氛下，将AMP51B(100mg，0.3mmol)在THF(1.5mL)中的溶液在冰浴中冷却。将甲基碘化镁(3M于二乙醚中，0.2mL，0.6mmol)滴加到溶液中，并在0℃继续搅拌20分钟。允许反应混合物温热至RT持续2.5小时。LCMS分析仅显示很少的转化。将反应混合物在冰浴中冷却，并再次添加2当量的甲基碘化镁(3M于二乙醚中，0.2mL，0.6mmol)。将反应混合物在RT搅拌2小时。LCMS分析仍然显示一些起始的酯剩下。在RT再次添加另外的2当量的甲基碘化镁(3M于二乙醚中，0.2mL，0.6mmol)，并继续搅拌1小时。将反应混合物用NH4Cl的饱和水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机相用NaHCO3的饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将叔醇化合物不经任何进一步纯化原样使用。
步骤2：2-(5-氨基-1-苯基-吡唑-3-基)丙烷-2-醇
三氟乙酸(0.3mL，3.9mmol)添加到来自先前步骤的叔醇(96mg，0.3mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将溶液在RT搅拌1.5小时。再次添加三氟乙酸(0.3mL，3.9mmol)，并将溶液在35℃加热2小时。将反应混合物冷却至RT，用DCM稀释并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤两次。用相分离器分离有机相并真空浓缩，以给出标题化合物。
AMP68：5-氨基-N-甲基-1-苯基-吡唑-3-甲酰胺的合成
步骤1：5-(叔丁氧基羰基氨基)-1-苯基-吡唑-3-甲酸
将AMP51B(300mg，0.9mmol)在2N NaOH(2mL，4mmol)中的溶液和乙醇(4.5mL)在70℃加热3小时。将反应混合物酸化至pH 5-6并用DCM萃取。将有机相使用相分离器分离并在减压下浓缩。将中间体羧酸不经任何进一步纯化原样使用。
步骤2：叔丁基N-[5-(甲基氨甲酰基)-2-苯基-吡唑-3-基]氨基甲酸酯
将EDC·HCl(126mg，066mmol)、来自先前步骤的羧酸(200mg，0.66mmol)和HOBt(107mg，0.8mmol在DCM(3mL)中的悬浮液在0℃搅拌15分钟。添加在甲醇(1mL，2mmol)中的2M甲基胺，并在RT继续搅拌20小时。将溶液用DCM稀释并用水洗涤。将有机相使用相分离器分离并在减压下去除挥发物。将中间体甲基酰胺不经任何进一步纯化原样使用。
步骤3：5-氨基-N-甲基-1-苯基-吡唑-3-甲酰胺
将三氟乙酸(0.6mL，7.8mmol)添加到来自步骤2的化合物(210mg，0.66mmol)在DCM(6mL)中的溶液。将溶液在RT搅拌1.5小时。再次添加三氟乙酸(0.3mL，3.9mmol)，并将溶液在35℃加热2小时。将反应混合物冷却至RT，用DCM稀释并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤两次。用相分离器分离有机相并真空浓缩，以给出标题化合物。
AMP74：5-氨基-1-苯基-吡唑-3-甲酰胺的合成
步骤1：叔丁基N-(5-氨甲酰基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸酯
将在7N氨(于甲醇(1mL)中)中的AMP51B(200mg，0.6mmol)在70℃加热5小时。将反应混合物冷却至RT，并减压去除挥发物。将中间体甲酰胺不经任何进一步纯化原样使用。
步骤2：5-氨基-1-苯基-吡唑-3-甲酰胺
将三氟乙酸(0.6mL，7.8mmol)添加到来自步骤1的化合物(181mg，0.6mmol)在DCM(6mL)中的溶液。将溶液在RT搅拌1.5小时。再次添加三氟乙酸(0.3mL，3.9mmol)，并将溶液在35℃加热2小时。将反应混合物冷却至RT，用DCM稀释并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤两次。用相分离器分离有机相并真空浓缩，以给出标题化合物。
AMP86：5-(甲基氨基甲基)-2-苯基-吡唑-3-胺的合成
步骤1：叔丁基N-(5-甲酰基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸酯
在氮气氛下，将AMP51B(842mg，2.5mmol)在DCM(8mL)中的溶液冷却至-78℃。将在甲苯(3.3mL，3.3mmol)的1M二异丁基氢化铝滴加到溶液中，并在-78℃继续搅拌3小时。再次添加在甲苯(3.3mL，3.3mmol)中的1M二异丁基氢化铝，并在-78℃继续搅拌另外的2小时。添加甲醇，并将反应混合物搅拌30分钟，温热至RT。添加1M HCl，并将该反应混合物用DCM萃取。将有机相使用相分离器分离并在减压下浓缩。将醛化合物不经任何进一步纯化原样使用。
步骤2：叔丁基N-[5-(甲基氨基甲基)-2-苯基-吡唑-3-基]氨基甲酸酯
在RT将2M甲基胺在THF(0.2mL，0.4mmol)中的溶液添加到来自步骤1的醛(100mg，0.35mmol)在甲醇(2mL)中的搅拌溶液。在16小时后，添加硼氢化钠(13mg，0.35mmol)并在RT继续搅拌5小时。添加1M HCl到反应混合物并将两个相分离。将水相用2N NaOH的溶液碱化并用DCM萃取。将有机相通过相分离器过滤并在减压下浓缩，以给出甲基胺。
步骤3：5-(甲基氨基甲基)-2-苯基-吡唑-3-胺
将三氟乙酸(0.3mL，3.9mmol)添加到来自步骤2的甲基胺(106mg，0.35mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将溶液在35℃搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至RT，用DCM稀释并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤两次。用相分离器分离有机相并真空浓缩，以给出标题化合物。
表V.氨基吡唑列表
1(M-tBu+H)+
方法F：通过SN-Ar的醛的合成
A是CH或N
LG是F、Cl、或Br
在乙腈、DMSO或DMA中制备醛(1当量)、胺(1.3至2当量)和碱(DIPEA或K2CO3)(2当量)的溶液。将该混合物在热条件下或在微波辐射下在从85℃至150℃的温度范围内加热。当需要时，通过过滤碱或者通过用乙酸乙酯或DCM稀释反应混合物并用水和盐水洗涤有机相来处理反应。在所有情况下，将有机相在减压下浓缩，并将粗残余物原样使用或通过快速柱色谱法或沉淀纯化，以给出标题化合物。
ALD02：5′-甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]二吡啶基-4-甲腈的说明性合成
将2-氯吡啶-5-甲醛(CAS：23100-12-1，25.1g，177.4mmol)、4-氰基哌啶(CAS：4395-98-6，25.4g，230.6mmol)和DIPEA(62mL，354.7mmol)在乙腈(250mL)中的溶液回流20小时。将反应混合物冷却至RT并将混合物在减压下浓缩。将残余物溶于DCM(500mL)中并依次用饱和Na2CO3水溶液(250mL)和盐水(250mL)洗涤。将有机相与10g的硅胶一起搅拌2分钟，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得混合物溶于DCM(150mL)中并倒入搅拌的二异丙醚(1.5L)溶液中。将该混合物剧烈搅拌4小时。通过过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，并在40℃减压干燥，以给出标题化合物。
表VI.醛列表
方法G1-G3：亚烷基丙酮酸酯的合成
方法G1：亚烷基丙酮酸酯的合成
A是N或CH
如发明内容中所述，A’是Re或L1-G3C
在0℃，将氢氧化钾(从1.5至2当量)在水中的溶液滴加至醛(1当量)和丙酮酸(CAS127-17-3，从1当量至1.5当量)在甲醇中的溶液中。将反应升温至RT，并且然后在40℃加热1h至数天。然后使反应混合物经历以下工艺之一。
-要么通过过滤收集形成的沉淀，悬浮于酸性水溶液中，再次通过过滤收集，并真空干燥，以给出标题化合物。
-或者可替代地，将甲醇在真空中去除，并过滤所得悬浮液。使固体在水和乙酸乙酯或二氯甲烷中被吸收，并用乙酸或2M HCl的水溶液酸化至pH＝3-5。将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供原样使用或通过沉淀进一步纯化的标题化合物。
ALP19：(E)-4-(4-溴-苯基)-2-氧代-丁-3-烯酸的说明性合成
在0℃，将氢氧化钾(6.9g，121.6mmol)在水(45mL)中的溶液在5分钟的时间段内添加至搅拌的4-溴苯甲醛(CAS 1122-91-4，15g，81.1mmol)和丙酮酸(CAS 127-17-3，5.7mL，81.1mmol)在甲醇(105mL)中的溶液中。然后将反应混合物在40℃加热4小时，冷却至RT并倒入冰/水(300mL)中。将沉淀搅拌10分钟，通过过滤收集，用水和正庚烷洗涤，并空气干燥1小时。将该固体悬浮于水性2N HCl中并搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀，并在40℃减压干燥，以提供标题化合物。
方法G2：亚烷基丙酮酸酯的合成
A是N或CH
如发明内容中所述，A’是Re或L1-G3C
将三氟甲磺酸(CAS 1493-13-6，从1.35当量至2.5当量)滴加至醛(1当量)、原甲酸三乙酯(CAS 122-51-0，1.1当量至1.3当量)和丙酮酸乙酯(CAS 617-35-6，从1.5至3.5当量)在氯仿中的溶液中。将溶液回流30分钟至24h。将反应混合物冷却至RT，用二氯甲烷稀释，用饱和Na2CO3或NaHCO3水溶液碱化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗混合物通过硅胶快速色谱法或通过沉淀来纯化，以提供标题化合物。
ALP09：乙基(E)-4-[6-(4-氰基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-2-氧代-丁-3-烯酸酯的说明性合成
将三氟甲磺酸(CAS 1493-13-6，26.7mL，301mmol)滴加至中间体ALD02(32.4g，150.5mmol)、原甲酸三乙酯(CAS 122-51-0，32.6g，195.7mmol)和丙酮酸乙酯(CAS 617-35-6，41.7mL，376.3mmol)在氯仿(180mL)中的溶液中。将该溶液回流30分钟，并且然后冷却至RT。将反应混合物用DCM(500mL)稀释并依次用饱和Na2CO3水溶液(400mL)和盐水(400mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(用正庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化粗样品，以产生标题化合物。
方法G3：亚烷基丙酮酸酯的合成
在圆底烧瓶中，在氮气氛下，将4-乙炔苯衍生物(1当量)、在甲苯中的50％乙醛酸乙酯(2当量)、吗啉([110-91-8]，2当量)、在二噁烷中的溴化酮(I)([7787-70-4]，0.5当量)的悬浮液加热至85℃，持续3至20小时。将反应混合物冷却至RT，并减压蒸发溶剂。将残余物悬浮于DCM或DCM/2-丙醇(95/5)的混合物中并用水洗涤两次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗样品通过快速色谱法(用乙酸乙酯/正庚烷/DCM洗脱)纯化。
ALP36：乙基4-(4-甲酰基苯基)-2-氧丁-3-烯酯的说明性合成
在圆底烧瓶中，在氮气氛下，将4-乙炔苯甲醛([63697-96-1]，5g，38.4mmol)、在甲苯中的50％乙醛酸乙酯([924-44-7]，15.7mL，15.7g，76.8mmol)、吗啉([110-91-8]，6.7mL，76.8mmol)、在二噁烷(50mL)中的溴化酮(I)([7787-70-4]，2.8g，19.2mmol)的悬浮液加热至85℃持续3小时。将反应混合物冷却至RT，并减压去除挥发物。将残余物悬浮于DCM/2-丙醇(200mL，95/5)的混合物中并用水(50mL)洗涤两次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(用乙酸乙酯/正庚烷洗脱)纯化残余物，以产生标题化合物。
ALP 31：(E)-4-[4-(1-甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯基]-2-氧代-丁-3-烯酸的合成
将氮气鼓泡5分钟到ALP19(100mg，0.4mmol)、1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(CAS：454482-11-2，109mg，0.5mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(20mg，0.02mmol)和碳酸铯(240mg，0.7mmol)在二噁烷/水(2/1 v/v，2mL)的悬浮液中。将反应混合物在90℃加热1小时并且冷却至RT。在减压下去除挥发物，并将粗残余物悬浮在水中(20mL)。将水溶液用柠檬酸溶液酸化至pH 5。将沉淀过滤，用水洗涤并在减压下在40℃干燥，以给出呈柠檬酸盐的标题化合物。不进行进一步纯化，并将化合物在下一步骤中原样使用。
ALP38：4-氰基-4-[4-((E)-3-乙氧基羰基-3-氧-丙烯基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
步骤1：4-氰基-4-{4-[(三异丙基硅烷基)-乙炔基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过叔丁基4-(4-溴苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸酯([847615-14-9]，547mg，1.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0)([14221-01-3]，90mg，77μmol)、碘化酮(I)([7681-65-4]，8mg，42μmol)、氯化锂([7447-41-8]，8mg，189μmol)、和(三异丙基甲硅烷基)乙炔([89343-06-6]，670μL，3mmol)在三乙胺(8mL)中的悬浮液使氮气鼓泡5分钟。将管密封并在100℃加热6小时。然后将混合物减压浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(用乙酸乙酯/正庚烷洗脱)纯化残余物，以给出标题化合物。
步骤2：4-氰基-4-(4-乙炔基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将来自步骤1的化合物(700mg，1.5mmol)溶解于无水THF(10mL)中并添加在THF中的1M四正丁基氟化铵(1.7mL，1.7mmol)。将该反应混合物在RT搅拌2小时并然后在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(用乙酸乙酯/正庚烷洗脱)纯化残余物，以给出标题化合物。
步骤3：4-氰基-4-[4-((E)-3-乙氧基羰基-3-氧-丙烯基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中，在氮气氛下，将来自步骤2的化合物(270mg，0.58mmol)、在甲苯中的50％乙醛酸乙酯([924-44-7]，232μL，1.16mmol)、吗啉([110-91-8]，101μL，1.16mmol)、和在二噁烷(5mL)中的溴化酮(I)([7787-70-4]，42mg，0.29mmol)的悬浮液加热至85℃持续20小时。将反应混合物冷却至RT并再次添加在甲苯中的50％乙醛酸乙酯([924-44-7]，232μL，1.16mmol)、吗啉([110-91-8]，101μL，1.16mmol)、和溴化酮(I)([7787-70-4]，42mg，0.29mmol)，并将密封管在100℃加热1小时。将该反应混合物冷却至RT并在减压下浓缩。将残余物悬浮于DCM(20mL)中并用水(15mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(用乙酸乙酯/正庚烷洗脱)纯化残余物，以产生标题化合物。
ALP 39：甲基(3E)-4-(4-溴苯基)-2-氧代丁-3-烯酸酯的合成
在RT，将EDC·HCl([25952-538]，7.3g，38mmol)添加到ALP19(8.05g，32mmol)在二氯甲烷/甲醇(1/1；160mL)的混合物中的搅拌溶液。将反应混合物在RT搅拌20小时。将混合物用DCM稀释(200mL)并用NaHCO3(100mL)的饱和水溶液洗涤。将水相用DCM(200mL)再次萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(用二氯甲烷洗脱)纯化残余物，以产生标题化合物。
表VII.亚烷基丙酮酸酯列表
方法H1-H3：卤化吡唑并吡啶的合成
方法H1：卤化吡唑并吡啶的合成(途径1)
HP01：乙基4-氯-3-异丙基-1-(间甲苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
步骤1：6-羟基-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙基酯
将5-异丙基-2-间甲苯基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐(AMP07，14.97g，59.7mmol)溶解于AcOH(100mL)中。添加二乙基草酰乙酸钠盐(CAS：40876-98-0，15g，71.6mmol，1.2当量)，并将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至RT，倒入水(400mL)中并用乙酸乙酯稀释。将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层真空浓缩，并将所得残余物用环己烷(2×200mL)吸收两次并再次真空浓缩。将残余物悬浮于乙醇/水(100mL/20mL)的混合物中，并通过过滤收集得到的沉淀，并用庚烷洗涤。将固体真空干燥，以提供标题化合物。
步骤2：3-异丙基-1-间甲苯基-6-三氟甲烷磺酰基氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙基酯
在氮气气氛下，将6-羟基-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(14.25g，42mmol)悬浮于乙腈中。添加吡啶(3.8mL，46.2mmol，1.1当量)。将反应混合物冷却至0℃，并在20min内滴加三氟甲磺酸酐(CAS 358-23-6，7.8mL，46.2mmol，1.1当量)。然后在20min内将反应混合物升温至RT。添加水(200mL)，并过滤悬浮液。将固体依次用水和乙醇(40mL)洗涤，并且然后真空干燥，以提供标题化合物。
步骤3：6-碘-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙基酯
将3-异丙基-1-间甲苯基-6-三氟甲烷磺酰基氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(13.0g，27.6mmol)悬浮于乙腈中。添加碘化钠(20.7g，138mmol，5当量)。将反应混合物冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸(5.4mL，60.7mmol，2.2当量)。将该反应混合物在RT搅拌过夜。此时，反应未完成，并添加另外的三氟甲磺酸(2mL，22.6mmol，0.8当量)并继续搅拌1小时。将水添加到反应混合物中，并过滤悬浮液。将固体用乙醇(10mL)洗涤，并真空干燥，以提供标题化合物。
步骤4：6-碘3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸
将6-碘代-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(8.73g，4.63mmol)悬浮于乙醇(10mL)中。添加2M氢氧化钠水溶液(10mL，20mmol，4.3当量)，并将反应混合物在70℃搅拌直至完全转化。然后将反应混合物冷却至0℃，并添加2M HCl水溶液直至达到pH＜2。过滤得到的悬浮液，并真空中干燥固体，以提供标题化合物。
步骤5：(6-碘3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯
将6-碘代-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸(8.12g，19.3mmol)悬浮于甲苯(43mL)中。依次添加叔丁醇(3.1mL，32.6mmol，2.0当量)、三乙胺(4.54mL，32.6mmol，2.0当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(CAS 26386-88-9，5mL，23.1mmol，1.2当量)。将反应混合物回流30分钟。将反应混合物冷却至RT，并在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯进一步萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余物悬浮在乙醇中。通过过滤收集得到的沉淀，用乙醇洗涤并真空干燥，以提供标题化合物。
步骤6：(6-氰基-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯
在密封小瓶中，将(6-碘代-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(7.56g，15.4mmol)溶解于干燥二甲基甲酰胺(20mL)中。添加氰化锌(CAS557-21-1，1.1g，9.2mmol，0.6当量)，并将反应混合物用氩气(鼓泡)脱气5分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(CAS 14221-01-3，0.9g，0.77mmol，0.05当量)，并将反应混合物再次用氩气(鼓泡)脱气5分钟。将小瓶密封，并将反应混合物在110℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并用水和乙酸乙酯稀释。将水相用乙酸乙酯进一步萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至体积为10mL。添加乙醇(10mL)，并将该悬浮液在0℃搅拌10min。通过过滤收集得到的沉淀，用乙醇洗涤并真空干燥，以提供标题化合物。
步骤7：4-氨基-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸盐酸盐
将(6-氰基-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(4.8g，12.26mmol)悬浮于6M HCl(50mL)中。将反应混合物回流24h。将反应混合物冷却至0℃，并过滤所得悬浮液。将固体用二异丙基醚洗涤并真空干燥，以产生标题化合物。
步骤8：4-氨基-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙基酯
将4-氨基-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸盐酸盐(4.23g，12.26mmol)溶解于乙醇(150mL)中。小心添加亚硫酰氯(CAS7719-09-7，1.34mL，18.39mmol，1.5当量)。将反应混合物回流24小时。将反应混合物冷却至RT并真空浓缩。使残余物在乙醇(85mL)中被吸收，并在RT小心添加亚硫酰氯(CAS7719-09-7，2.32mL，31.86mmol，2.6当量)。将混合物回流6小时。将反应混合物冷却至RT并真空浓缩。将粗混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液碱化。将该混合物通过 P65垫过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤。将该滤液的两个相分离，并将水性部分进一步用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从95/5至80/20)纯化，以提供标题化合物。
步骤9：4-氯-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙基酯
将氯化铜(II)(CAS 7447-39-4，1.045g，7.77mmol，1.0当量)悬浮于乙腈(33mL)中。添加亚硝酸异戊酯(CAS 110-46-3，1.57mL，11.65mmol，1.5当量)，并将反应混合物在RT搅拌30分钟。添加4-氨基-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(2.63g，7.77mmol，1.0当量)。将反应混合物在75℃搅拌2.5h。将反应混合物冷却至0℃，并过滤所得悬浮液。将固体用冷乙腈洗涤并真空干燥，以提供标题化合物。将滤液真空浓缩并通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至98/2)纯化，以提供另外的标题化合物。
方法H1′：氯化途径1步骤9的可替代条件
在RT，向在乙腈中的4-氨基中间体(1当量)中添加亚硝酸异戊酯(CAS 110-46-3，从3至6当量)，接着添加氯化铜(I)(CAS 7758-89-6，从3至6当量)，并将反应混合物在RT搅拌1h至24h。将反应混合物用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液稀释。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化，以提供标题化合物。
HP03：乙基4-氯-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在RT，向在乙腈(10mL)中的4-氨基-1-(3-二甲基氨基-苯基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(1g，2.74mmol，1当量)中添加亚硝酸异戊酯(CAS 110-46-3，1.1mL，8.21mmol，3当量)，接着添加氯化铜(I)(CAS 7758-89-6，0.82g，8.21mmol，3当量)，并将反应混合物在RT搅拌1h。将反应混合物用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液稀释。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至90/10)纯化，以提供标题化合物。
HP13：乙基4-氯-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
步骤1：6-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙基酯
将5-氨基-3-甲基-1-苯基吡唑(CAS：1131-18-6，6.83g，39.4mmol)溶于AcOH(70mL)中。添加二乙基草酰乙酸钠盐(CAS：40876-98-0，9.12g，44.4mmol，1.1当量)，并将反应混合物回流直至完全转化。将反应混合物真空浓缩，并使残余物在环己烷(2×100mL)中被吸收并再次真空浓缩。将残余物悬浮于MeOH/水(150mL/100mL)的混合物中。通过过滤收集产生的沉淀，并且用庚烷洗涤。将固体真空干燥，以提供标题化合物。
步骤2：6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙基酯
将6-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(7.27g，24.5mmol)溶解于苯甲醚(30mL)中。添加氧溴化磷(V)(CAS 7789-59-5，8.23g，29.3mmol，1.2当量)，并将反应混合物在140℃回流1h。将反应混合物冷却至室温，并用饱和碳酸氢钠溶液碱化。将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。通过在硅胶垫(200g，庚烷/EtOAc 100/0至90/10)上过滤来纯化残余物，以给出标题化合物。
步骤3：6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸
将6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(3.90g，10.8mmol)悬浮于乙醇(20mL)中。添加1M氢氧化钠水溶液(20mL，20mmol，1.9当量)，并将反应混合物在70℃搅拌30min。然后将反应混合物真空浓缩。然后将残余物用2M HCl的水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥有机相，过滤且真空浓缩以产生标题化合物。
步骤4：(6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯
将6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸(3.50g，10.4mmol)悬浮于甲苯(35mL)中。依次添加叔丁醇(2mL，21.6mmol，2.1当量)、三乙胺(4.4mL，31.2mmol，3.0当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(CAS 26386-88-9，3.2mL，14.8mmol，1.4当量)。将反应混合物回流1.5h。将反应混合物冷却至RT，并真空浓缩，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯进一步萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。通过在硅胶垫(200g，庚烷/EtOAc 100/0至90/10)上过滤来纯化残余物，以给出标题化合物。
步骤5：(6-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯
在密封小瓶中，将(6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(4.16g，10.3mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(20mL)中。添加氰化锌(CAS557-21-1，0.727g，6.2mmol，0.6当量)，并将反应混合物用氩气脱气5分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(CAS 14221-01-3，0.595g，0.5mmol，0.05当量)，并将小瓶密封。将该反应混合物在100℃搅拌1小时。反应未完成。在RT，添加另外的四(三苯基膦)钯(0)(CAS 14221-01-3，0.595g，0.5mmol，0.05当量)和氰化锌(CAS 14221-01-3，0.485g，4.1mmol，0.4当量)，并再次密封小瓶。将反应混合物在100℃搅拌一小时并冷却至室温。将水添加到反应混合物中并发生沉淀。过滤悬浮液，并将滤饼用水洗涤。将固体残余物用二氯甲烷和0.5M NaOH的水溶液吸收。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶垫(150g，庚烷/EtOAc 100/0至60/40)上过滤来纯化残余物，以给出与(6-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-甲腈混合的标题化合物。将混合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤6：4-氨基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸盐酸盐
将(6-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯和(6-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-甲腈(3.5g)的混合物悬浮于6MHCl(50mL)中。将反应混合物回流18h。将反应混合物冷却至0℃，并过滤所得悬浮液。将固体用0.1M HCl水溶液洗涤。将滤液真空浓缩并发生沉淀。还通过过滤收集固体。将合并的固体真空干燥，以产生标题化合物。
步骤7：4-氨基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙基酯
将4-氨基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸盐酸盐(2.03g，7.6mmol)溶解于乙醇(40mL)中。小心添加亚硫酰氯(CAS7719-09-7，1.16mL，15.9mmol，2.1当量)。将反应混合物回流24小时。将反应混合物真空浓缩并在乙酸乙酯和水性饱和NaHCO3之间分配。将水相用乙酸乙酯进一步萃取。经Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩以获得标题化合物。
步骤8：4-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙基酯
将氯化铜(II)(CAS 7447-39-4，0.908g，6.75mmol，1.0当量)添加于乙腈(50mL)中。添加亚硝酸异戊酯(CAS 110-46-3，1.4mL，10.1mmol，1.5当量)，并将反应混合物在75℃搅拌5分钟。添加溶于乙腈(50mL)中的4-氨基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(2.0g，6.75mmol，1.0当量)。将反应混合物在75℃搅拌2.5h。将反应混合物冷却并真空浓缩。将水添加到残余物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。铜盐阻止了清洁萃取。将悬浮液通过硅藻土过滤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物悬浮于乙醇(10mL)中并过滤。将固体真空干燥，以给出标题化合物。将硅藻土上的铜盐用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩以提供另外的标题化合物。
方法H2：卤化吡唑并吡啶的合成(途径2)
HP02：甲基4-氯-3-环丁基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
步骤1：3-环丁基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-4，6-二醇
向3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(AMP29，74.0g，347mmol)在氧代二苯(450.0g，2.64mol)中的混合物中添加丙二酸二甲酯(CAS 105-53-3，139.0g，867mmol)。将该系统在130℃-150℃加热40h。此时固体沉淀并停止加热。如上所述又设置了两个反应。将所有三种反应混合物合并。将合并的混合物冷却至40℃以下并用约1.8L的二乙醚稀释，并将所得悬浮液搅拌2h，并且然后过滤。将收集的固体用乙醚(1L)冲洗。将固体在过滤器上干燥，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.28(s，1H)，8.18(d，J＝7.9Hz，2H)，7.58-7.39(m，2H)，7.21(t，J＝7.1Hz，1H)，5.85(s，1H)，3.88(五重峰，J＝8.4Hz，1H)，2.44-2.22(m，4H)，2.07-1.78(m，2H)。
步骤2：4，6-二氯-3-环丁基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶
将3-环丁基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-4，6-二醇(60.0g，213mmol)在苯基二氯磷酸酯(CAS 770-12-7，135g，640mmol)中的混合物在170℃搅拌15h。如上所述又设置了两个反应。将所有三种反应混合物合并并倒入冰水(5L)中，保持内部温度＜10℃。用浓缩的NH4OH(500mL)将混合物中和至pH 6至7，然后搅拌该悬浮液2h。随着pH增加和继续搅拌，半固体悬浮液变成流动固体。通过过滤收集固体。将湿固体溶于二氯甲烷(3L)中并通过短程硅胶(2kg)过滤，用二氯甲烷(15L)洗脱。将滤液浓缩成固体，将该固体用乙腈(1.5L)研磨并通过过滤进行收集，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20(d，J＝7.9Hz，2H)，7.51(t，J＝7.5Hz，2H)，7.35-7.27(m，1H)，7.16(s，1H)，4.15(五重峰，J＝8.4Hz，1H)，2.63-2.41(m，4H)，2.20-2.07(m，1H)，2.00(s，1H)。
步骤3：甲基4-氯-3-环丁基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
向4，6-二氯-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(50.0g，157mmol)在甲醇(700mL)中的混合物中添加三乙胺(31.8g，314mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS 95464-05-4，6.4g，7.86mmol)。在CO(30psi)下将该系统在60℃加热40h。如上所述又设置了两个反应。将所有三种反应混合物合并并浓缩，以给出半固体，将该半固体溶于二氯甲烷(3L)中并通过2kg硅胶塞过滤。浓缩后，获得约130g的固体。伴随加热使该固体在1.3L的乙酸乙酯中吸收。在室温搅拌该溶液。在几分钟内出现固体，并且然后通过加料漏斗伴随搅拌将1.3L的己烷以稀流添加2小时。通过过滤收集固体，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.38-8.27(m，2H)，7.95(s，1H)，7.53(t，J＝7.9Hz，2H)，7.35-7.27(m，1H)，4.21(q，J＝8.6Hz，1H)，4.08-4.03(m，1H)，2.66-2.40(m，4H)，2.22-1.93(m，2H)。
HP17：4-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
步骤1：4-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6(7H)-酮：
将5-氨基-3-甲基-1-苯基吡唑(CAS 1131-18-6，6g，34.6mmol)和二乙基丙二酸(5.28mL，34.6mmol)在二苯醚(25mL)中的溶液在回流下加热22小时。固体逐渐从反应混合物中沉淀出来。将反应混合物冷却至RT，用二乙醚(50mL)稀释并在RT搅拌1h。将固体通过过滤收集，用二乙醚(25mL)洗涤并在真空烘箱中在50℃干燥16小时。真空浓缩滤液以除去二乙醚和在二苯醚溶液中的所得溶液(一些未反应的起始材料的)加热至回流2小时。然后将反应混合物冷却至RT、用二乙醚(25mL)稀释并过滤，以给出另外的固体产物。将滤饼用二乙醚(2×25mL)洗涤，空气干燥并与第一批固体合并，并将其在真空下干燥，以给出总共4.25g的标题化合物(51％产率)。1H NMR(501MHz，DMSO-d6)δppm 2.50(s，3H)，5.86(s，1H)，7.21(tt，J＝7.4，1.2Hz，1H)，7.39-7.49(m，2H)，8.11-8.23(m，2H)，10.88(s，1H)，11.32(s，1H)。
步骤2：3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4，6-二基双(三氟甲磺酸酯)
以滴加方式向4-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6(7H)-酮(4.25g，17.62mmol)在乙腈(100mL)中的冷(＜0℃)悬浮液中添加吡啶(3.56mL，44.0mmol)和三氟甲烷磺酸酐(5.21mL，30.8mmol)。去除冷却浴并将反应混合物在RT搅拌2小时。然后用水(100mL)稀释反应混合物并搅拌5min。将所得沉淀通过过滤收集，用水洗涤并在真空烘箱中在50℃干燥16h，以给出8.0gm的标题化合物(90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.78(s，3H)，7.03(s，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.50-7.58(m，2H)，8.08-8.15(m，2H)。
步骤3：4，6-二氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶：
将3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4，6-二基双(三氟甲磺酸酯)(8.00g，15.83mmol)和4.0N盐酸在二噁烷(39.6mL，158mmol)中的混合物在密封管中在120℃搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩并通过快速色谱法(使用120g硅胶盒，用0-3.5％MTBE/庚烷洗脱)纯化，以提供3.41g的标题化合物(78％产率)。请注意，反应也可以在100℃下运行16小时，而不是在120℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.81(s，3H)，7.21(s，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.54(t，2H)，8.17(d，2H)。
步骤4：甲基4-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
向250mL不锈钢压力瓶中添加4，6-二氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3.4063g，12.25mmol)、Pd-dppf(贺利氏公司(Heraeus))(0.179g，0.245mmol)、MeOH(70mL)和三乙胺(3.41mL，24.49mmol)。将压力瓶反应器用氩气脱气数次，接着添加一氧化碳，并将反应加热至100℃持续30分钟，保持反应在60psi压力的一氧化碳下。将反应混合物真空浓缩并通过快速色谱法(使用120g硅胶盒，用100％DCM洗脱)纯化，以获得3.09g的标题化合物(84％产率)。请注意，将反应温度从100℃降低至50℃，并将反应时间从30分钟增加至2小时，也可得到所希望的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.86(s，3H)，4.05(s，3H)，7.297.37(m，1H)，7.49-7.60(m，2H)，7.98(s，1H)，8.24-8.32(m，2H)。
步骤5：4-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸
向甲基4-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(3.09g，10.24mmol)在四氢呋喃(76mL)中的溶液添加三甲基硅醇钾(1.577g，12.29mmol)并将所得悬浮液在50℃搅拌1小时。将反应混合物用浓水性HCl酸化至pH 1并将混合物在MTBE和水之间分配。将有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以获得2.90g的标题化合物(99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.71(s，3H)，7.30-7.37(m，1H)，7.50-7.59(m，2H)，7.87(s，1H)，8.16-8.23(m，2H)，13.75(s，1H)。
HP19：甲基4-氯-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
步骤1：3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4，6-二醇
将3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(AMP93，5g，18.6mmol)和丙二酸二乙酯([105-53-3]，8.5mL，55.8mmol)的混合物在100℃加热30分钟，并且然后在170℃加热3小时。将反应混合物冷却至RT并溶于二氯甲烷(60mL)中。将所得溶液倒入搅拌的正庚烷溶液(700mL)中。通过过滤收集沉淀，用正庚烷洗涤，并在40℃减压干燥，以给出标题化合物。
步骤2：4，6-二氯-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
向配备有Dean-Stark装置的三颈圆底烧瓶中填充苯基二氯磷酸酯([770-12-7]，854g，4.05mol)。在5分钟的时间段内，分部分添加3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶4，6-二醇(404g，1.35mol)。在1小时的时间段内升温至170℃，并在170℃继续搅拌21小时。将反应混合物冷却至50℃并缓慢添加至搅拌的水性4N NaOH(5L)中，保持温度低于20℃。在10℃-15℃搅拌悬浮液1小时，并且然后添加冷水(3L)。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，并在40℃减压干燥，以给出标题化合物。
步骤3：甲基4-氯-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
向加压容器中填充4，6-二氯-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(5g，14.9mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS 95464-05-4，218mg，0.3mmol)和在二噁烷/甲醇(1∶1，25mL)中的乙酸钠(1.8g，22.3mmol)。将该系统装载CO(4巴)并在40℃加热2小时。将容器冷却至RT，并通过LCMS监测转化率。向反应容器中再次填充CO(4巴)并在40℃加热。重复该序列直至观察到完全转化。将粗混合物在减压下浓缩并通过快速柱色谱法(用正庚烷/二氯甲烷(90/10至30/70)的混合物洗脱)纯化，以给出标题化合物。
方法H3：卤化吡唑并吡啶的合成(途径3)
步骤1：二乙基丁-2-烯二酸酯
向氨基吡唑(1当量)在乙醇(150mL)中的悬浮液中添加二乙基乙酰二碳酸酯(1.1当量)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化粗残余物，以给出标题化合物。
步骤2：吡唑并吡啶形成
将二乙基丁-2-烯二酸酯在空气气氛下于190℃-195℃加热一小时。将反应混合物冷却至室温，并在二氯甲烷和水之间分配。将水相分离并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相干燥，过滤并真空浓缩。粗残余物可以通过硅胶柱色谱法纯化以提供吡唑并吡啶。
步骤3：氯化
将上述吡唑并吡啶(1当量)在氧氯化磷(V)(32当量)中的溶液在115℃搅拌1h。然后将该反应混合物冷却至室温并且真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并将反应混合物滴加到碳酸氢钠饱和溶液中，直到完全中和氧氯化磷(V)(pH 8)。将水相分离并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。粗残余物可以通过硅胶柱色谱法纯化以提供氯化吡唑并吡啶(二甲氧基苄基基团也已经从其中去除)。
HP08：4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙基酯的说明性合成
步骤1：2-[2-(2，4-二甲氧基-苄基)-5-异丙基-2H-吡唑-3-基氨基]-丁-2-烯二酸二乙酯
向2-(2，4-二甲氧基-苄基)-5-异丙基-2H-吡唑-3-基胺(AMP28，18.14g，65.88mmol)在乙醇(150mL)中的悬浮液中添加二乙基乙酰二碳酸酯(CAS：762-21-0，11.60mL，72.47mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化粗残余物，以给出标题化合物。
步骤2：化合物HP06：1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙基酯
将2-[2-(2，4-二甲氧基-苄基)-5-异丙基-2H-吡唑-3-基氨基]-丁-2-烯二酸二乙酯(13.46g，30.21mmol)在空气气氛下于190℃-195℃加热一小时。将反应混合物冷却至室温，并在二氯甲烷和水之间分配。将水相分离并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 100/0至60/40)纯化粗残余物，以提供标题化合物。
步骤3：化合物HP08：4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙基酯
将1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(HP06，4.02g，10.06mmol)在氧氯化磷(V)中的溶液(CAS 100025-87-3，30mL，322mmol)在115℃搅拌1h。然后将该反应混合物冷却至室温并且真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并将反应混合物滴加到碳酸氢钠饱和溶液中，直到完全中和氧氯化磷(V)(pH 8)。将水相分离并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 100/0至75/25)纯化粗残余物，以提供标题化合物。
HP20：乙基1-叔丁基-3-环丁基-4-[(三氟甲烷磺酰基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
步骤1：二乙基2-[(1-叔丁基-3-环丁基-1H-吡唑-5-基)氨基]丁-2-烯二酸酯
在琥珀色圆底烧瓶中，将二乙基乙酰二碳酸酯([762-21-0]，14.8mL，87mmol)添加到AMP94(15.2g，78.8mmol)在乙醇(200mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌20小时，并将混合物真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(庚烷/二氯甲烷 100/0至0/100)纯化粗残余物，以给出标题化合物。
步骤2：乙基1-叔丁基-3-环丁基-4-羟基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
在密封管中，将二乙基2-[(1-叔丁基-3-环丁基-1H-吡唑-5-基)氨基]丁-2-烯二酸酯(5g，13.8mmol)在 A(5mL)中的悬浮液在185℃-190℃加热24小时。将反应混合物冷却至室温，并在正庚烷和乙腈之间分配。将乙腈相分离并减压蒸发。将粗样品通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/正庚烷)纯化，以给出标题化合物。
步骤3：乙基1-叔丁基-3-环丁基-4-[(三氟甲烷磺酰基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将三氟甲磺酸酐([358-23-6]，1.9mL，11.3mmol)滴加至乙基1-叔丁基-3-环丁基-4-羟基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(2.5g，7.89mmol)和吡啶(1.9mL，23.5mmol)在乙腈(80mL)中的溶液中，保持温度在20℃-25℃左右。将反应混合物在RT搅拌20小时。然后添加固体碳酸氢钠和几毫升水，并将反应混合物真空浓缩。使残余物在二氯甲烷和水中被吸收。将两个相分离，并将水相再次用二氯甲烷萃取。将该合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(正庚烷/乙酸乙酯)纯化所得残余物，以产生标题化合物。
HP12：甲基4-氯-1-环己基-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
步骤1：1-环己基-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-4，6-二醇
将AMP23(5.0g，24.1mmol)和丙二酸二乙酯(CAS 105-53，37.36mL，48.2mmol，2.0当量)的混合物在190℃搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至RT，并添加二乙醚。过滤所获得的悬浮液；用戊烷洗涤固体，并真空干燥，以给出标题化合物。
步骤2：[1-环己基-3-异丙基-6-(三氟甲基磺酰基氧基)吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]三氟甲磺酸酯
在0℃，将三氟甲磺酸酐(CAS 358-23-6，6.26mL，37.2mmol，1.75当量)滴加至1-环己基-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-4，6-二醇(5.85g，21.2mmol)和吡啶(4.3mL，53.1mmol，2.5当量)在乙腈(145mL)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌16小时。将二氯甲烷和水添加到反应混合物中。将两个相分离，并将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使残余物在甲苯中吸收并再次真空浓缩，以给出标题化合物。
步骤3：4，6-二氯-1-环己基-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶
将[1-环己基-3-异丙基-6-(三氟甲基磺酰基氧基)吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]三氟甲磺酸酯(10.86g，20.1mmol)和4N HCl在二噁烷中的混合物(50mL，200mmol，10当量)在密封管中在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至RT并真空浓缩。通过硅胶色谱法(庚烷/二氯甲烷 100/0至80/20)纯化残余物，以产生标题化合物。
步骤4：HP12：甲基4-氯-1-环己基-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将三乙胺(1.9mL，13.6mmol，2.0当量)和Pd(dppf)Cl2(CAS：72287-26-4，100mg，0.14mmol，0.02当量)添加至4，6-二氯-1-环己基-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶(2.13g，6.82mmol)在甲醇(55mL)中的溶液中。在RT用CO(40psi)填充系统并在100℃加热1小时。将反应混合物冷却至RT并真空浓缩。通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯 100/0至90/10)纯化残余物，以产生标题化合物。
HP14：乙基3-环丁基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基磺酰基氧基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在RT，将三氟甲磺酸酐(CAS358-23-6，92μL，0.56mmol，1.45当量)滴加至HP15(160mg，0.39mmol，1当量)和吡啶(46μL，0.58mmol，1.5当量)在乙腈(4mL)中的溶液中。将该反应混合物在RT搅拌3h。然后添加固体碳酸氢钠和几毫升水，并将反应混合物真空浓缩。使残余物在二氯甲烷和水中被吸收。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/二氯甲烷梯度从100/0至0/100)纯化，以产生标题化合物。
HP18：4-氯-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲腈的合成
步骤1：6-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙基酯
将5-氨基-3-甲基-1-苯基吡唑(CAS：1131-18-6，6.83g，39.4mmol)溶于AcOH(70mL)中。添加二乙基草酰乙酸钠盐(CAS：40876-98-0，9.12g，44.4mmol，1.1当量)，并将反应混合物回流直至完全转化(接着LCMS)。将反应混合物浓缩，并使残余物在环己烷(2×100mL)中被吸收并浓缩。将残余物在MeOH/水(150mL/100mL)中研磨。通过过滤收集产生的沉淀，并且用庚烷洗涤。将固体干燥，以提供标题化合物。
步骤2：6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙基酯
将6-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(7.27g，24.5mmol)溶解于苯甲醚(30mL)中。添加氧溴化磷(V)(8.23g，29.3mmol，1.2当量)，并将反应混合物在140℃回流1h。将反应混合物冷却至室温且添加饱和NaHCO3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。通过在硅胶垫(200g，庚烷/EtOAc 100/0至90/10)上过滤来纯化残余物，以给出标题化合物。
步骤3：6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸
将6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(3.90g，10.8mmol)悬浮于乙醇(20mL)中。添加1M NaOH(20mL，20mmol，1.9当量)并将反应混合物在70℃搅拌30min。然后将反应混合物浓缩。将残余物用2M HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生标题化合物。
步骤4：6-溴-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
将6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸(3.50g，10.4mmol)悬浮于甲苯(35mL)中。依次添加叔丁醇(2mL，21.6mmol，2.1当量)、三乙胺(4.4mL，31.2mmol，3.0当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(3.2mL，14.8mmol，1.4当量)。将反应混合物回流1.5h。将反应混合物浓缩并且然后在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯进一步萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物在二氧化硅饼(200g，庚烷/EtOAc 100/0至90/10)上纯化，以给出标题化合物。
步骤5：6-溴-4-氯-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶
将在乙腈(4mL)中的氯化铜(II)(28mg，0.21mmol)和亚硝酸异戊酯(71μL，0.53mmol)在70℃加热5分钟。将来自步骤4的化合物(107mg，0.35mmol)溶解于乙腈(4mL)中并添加至先前溶液。继续在70℃加热并每小时添加氯化铜(II)(28mg，0.21mmol)两次。在2.5小时后，将反应混合物冷却至RT，并将混合物在减压下浓缩。添加水，并将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤、经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(用正庚烷/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，以给出标题化合物。
步骤6：4-氯-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲腈
将来自步骤5的化合物(192mg，0.6mmol)溶解于在小瓶中的干燥二甲基甲酰胺(1mL)。添加氰化锌(35mg，0.3mmol)，并将反应混合物用氩气脱气5分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(70mg，0.06mmol)，并将小瓶密封。将该反应混合物在100℃搅拌0.5小时。将反应混合物冷却至室温，并将粗混合物在NaHCO3的饱和水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机相用NaCl的饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(用正庚烷/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，以给出标题化合物。
中间体HP21：1-(4-氟苯基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶4，6-二醇的合成
在密封管中，将AMP96(215mg，0.91mmol)和丙二酸二乙酯([105-53-3]，418μL，2.75mmol)在 A中的悬浮液在200℃加热4小时。反应混合物冷却至70℃-80℃并倒入搅拌的正庚烷(200mL)中。通过过滤收集所得沉淀，用正庚烷洗涤，并在40℃减压干燥，以给出标题化合物。
中间体HP22：1-(4-氟苯基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4，6-二基双(三氟甲磺酸酯)的合成
将三氟甲烷磺酸酐([358-23-6]，302μL，1.8mmol)滴加至HP21(270mg，0.9mmol)和吡啶(220μL，2.25mmol)在乙腈(5mL)中的溶液，保持温度在大约20℃-25℃。将反应混合物在RT搅拌20小时。将反应用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取两次。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(正庚烷/乙酸乙酯)纯化所得残余物，以产生标题化合物。
HP25：甲基4-氯-3-环丁基-1-环己基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
步骤1：3-环丁基-1-环己基-4-羟基-3aH-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-酮
将5-环丁基-2-环己基-2H-吡唑-3-基胺(AMP35，10g，45.7mmol)和丙二酸二乙酯([105-53-3]，27.7mL，183mmol)在二苯醚(50mL)中的混合物在大约60小时内在130℃加热。将反应混合物冷却至RT，并用0.5M NaOH溶液(100mL，50mmol)淬灭。用EtOAc萃取得到水相，将该水相用12M HCl溶液(4.3mL，51.6mmol)酸化，得到悬浮液。将该悬浮液用EtOAc萃取。干燥所获得有机层，并浓缩以给出原样使用的标题化合物。
步骤2：4，6-二氯-3-环丁基-1-环己基-吡唑并[3，4-b]吡啶
将3-环丁基-1-环己基-4-羟基-3aH-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-酮(5.15g，17.9mmol)悬浮于苯基二氯磷酸酯([770-12-7]，8.01mL，53.8mmol)中。将该混合物在130℃加热过夜。接下来，将混合物在DCM中稀释并倒入冰水中。用饱和NH4OH溶液将pH增加至7-8后，将该两相混合物搅拌30分钟。随后，将有机相分离，干燥并浓缩，以给出残余物。将该残余物通过使用石油醚/EtOAc梯度(100/0至90/10)的色谱法纯化。这产生原样使用的标题化合物。
步骤3：甲基4-氯-3-环丁基-1-环己基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
在Parr装置中，将4，6-二氯-3-环丁基-1-环己基-吡唑并[3，4-b]吡啶(2.17g，6.72mmol)溶于MeOH(50mL)以及Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS 95464-05-4，275mg，0.33mmol)和三乙胺(1.87mL，13.4mmol)中。将该系统装载CO(5巴)并在45℃加热18小时。将混合物冷却至RT后，浓缩混合物，并通过使用石油醚/EtOAc梯度(100/0至95/5)的色谱法纯化所获得的残余物。这产生了标题化合物。
HP27：4-氯-1-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
步骤1：1-(4-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-3-(丙烷-2-基)-1，7-二氢-6H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-酮
向含有在氧代二苯(62.1g，365mmol)中的2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-2H-吡唑-3-基胺(8.0g，36.5mmol，AMP13)的烧瓶中添加二乙基2-甲基丙二酸(4.0g，22.96mmol)。将反应混合物在130℃加热20小时并且然后在恢复到室温之前在150℃加热35小时。添加庚烷(180mL)并将悬浮液在室温搅拌过夜。将固体通过过滤收集、用庚烷(30mL)洗涤并干燥，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.80-7.75(m，2H)，7.26-7.20(m，2H)，3.50(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，2.05(s，3H)，1.40(d，J＝7.0Hz，6H)；MS(DCI)m/z 302(M+H)+。
步骤2：4，6-二氯-1-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
在氮气下向含有1-(4-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-3-(丙烷-2-基)-1，7-二氢-6H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-酮(4.5g，14.93mmol)的烧瓶中添加苯基二氯代磷酸酯(6.30g，29.9mmol)。将反应混合物加热至180℃并在冷却至室温之前搅拌五小时，用EtOAc(50mL)稀释并倒入冰水(50g)。将所得两相混合物搅拌十分钟并且然后将分离的水层进一步萃取两次。将合并的有机相用10％水性碳酸氢钠(30mL)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在RT，将残余物用乙腈(100mL)浆化过夜。将固体通过用乙腈冲洗的过滤收集并在真空下干燥，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.19-8.14(m，2H)，7.22-7.16(m，2H)，3.77(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.58(s，3H)，1.47(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(DCI)m/z 338(M+H)+。
步骤3：甲基4-氯-1-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
向在50mL Hast C反应器中的4，6-二氯-1-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.0g，2.96mmol)和Pd-dppf(贺利氏公司)(45mg，0.062mmol)中添加MeOH(15mL)和NEt3(0.845mL，6.06mmol)。将反应器用氩气冲洗数次，接着用一氧化碳，然后在70psi下在60℃加热8小时。将反应混合物浓缩并通过二氧化硅(CH2Cl2)过滤。将滤液浓缩并通过二氧化硅(50％CH2Cl2/庚烷)再次过滤。将来自这个第二柱的滤液浓缩并将所得固体在1∶3 MTBE/庚烷中浆化，通过过滤收集，用更多1∶3溶液冲洗并在真空下干燥，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.26-8.20(m，2H)，7.22-7.15(m，2H)，4.02(s，3H)，3.83(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，2.58(s，3H)，1.49(d，J＝6.9Hz，6H)；MS(DCI)m/z 362(M+H)+。
步骤4：4-氯-1-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸
将甲基4-氯-1-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(543mg，1.5mmol)在DMSO(3.0mL)中超声处理。将悬浮液用水性3M NaOH(1.0mL，3mmol)处理，然后在RT搅拌100分钟并用水性1M柠檬酸(3.0mL)淬灭。将混合物用1∶2EtOAc/MTBE萃取三次并将合并的萃取物用水性0.5M柠檬酸洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩和在二氧化硅(20％EtOAc于1∶1 CH2Cl2/庚烷中)上色谱分离，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.98-7.91(m，2H)，7.28-7.22(m，2H)，3.87(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.94(s，3H)，1.50(d，J＝6.8Hz，6H)。
表VIII.卤化吡唑并吡啶列表
1步骤2在DowthermTM中在160℃进行48h。
酯和制备其的中间体的合成
AMI01：4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐的合成
步骤1：4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将叔丁基1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸酯(CAS：147804-30-6，200mg，0.94mmol)和甲醇钠(61mg，1.13mmol)在甲醇(2mL)中的悬浮液置于密封管中并在100℃加热20小时。将反应混合物冷却至RT，用乙酸酸化至pH 5-6，用DCM稀释并用水洗涤。用相分离器分离有机相并真空浓缩。将标题化合物不经任何进一步纯化在下一步骤中原样使用。
步骤2：4-甲氧基甲基-哌啶-4-醇盐酸盐
将4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(206mg，0.84mmol)溶于二噁烷(2mL)中。添加在二噁烷中的4M HCl(1.05mL，4.2mmol)，并将溶液在RT搅拌20小时。将溶剂在减压下蒸发。将标题化合物不经任何进一步纯化在下一步骤中原样使用。
AMI02：4-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪-4-基)甲基]哌啶-4-醇盐酸盐的合成
步骤1：叔丁基4-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪-4-基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸酯
将叔丁基1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸酯(CAS：147804-30-6，150mg，0.7mmol)和硫代吗啉1，1-二噁烷(CAS：39093-93-1，380mg，2.8mmol)在乙醇(2mL)中的溶液置于密封管中并在75℃加热20小时。将反应混合物冷却至RT，用DCM稀释并用水洗涤。用相分离器分离有机相并真空浓缩。通过用DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法获得标题化合物。
步骤2：4-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪-4-基)甲基]哌啶-4-醇盐酸盐
将叔丁基4-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪-4-基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸酯(215mg，0.62mmol)溶解于二噁烷(2mL)。添加在二噁烷中的4M HCl(0.89mL，3.6mmol)，并将溶液在RT搅拌20小时。将溶剂在减压下蒸发。将标题化合物不经任何进一步纯化在下一步骤中原样使用。
AMI03：(2S)-2-氟-N，N-二甲基-2-(4-哌啶基)乙胺盐酸盐的合成
步骤1：(S)-叔丁基4-(1-氟-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸酯
在-20℃，向N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(CAS 133745-75-2，347g，1100mmol)和(5R)-(+)-2，2，3-三甲基-5-苄基-4-咪唑烷酮二氯乙酸(CAS 857303-87-8，76g，220mmol)在THF和异丙醇中的悬浮液中添加叔丁基4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸酯(250g，1100mmol，CAS：142374-19-4)在THF中的溶液。将混合物在10℃搅拌16h，在-78℃用己烷稀释并通过二氧化硅过滤，用己烷洗涤，然后用饱和水性NaHCO3溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩，以给出(S)-叔丁基4-(1-氟-2-氧乙基)哌啶-1-甲酸酯。
步骤2：(S)-叔丁基4-(1-氟-2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸酯
将(S)-叔丁基4-(1-氟-2-氧乙基)哌啶-1-甲酸酯(10g，40.8mmol)在二氯甲烷(280mL)和乙醇(220mL)中的溶液在10℃搅拌。然后，添加硼氢化钠(CAS 16940-66-2，4.0g，105.7mmol，2.6当量)。将混合物在10℃搅拌1小时，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(石油醚：乙酸乙酯)纯化，以给出(S)-叔丁基4-(1-氟-2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸酯。
步骤3：(S)-叔丁基4-(2-(苄基氨基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸酯
在0℃，将三氟甲磺酸酐(CAS 358-23-6，5.70g，20.22mmol，1.0当量)添加到(S)-叔丁基4-(1-氟-2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸酯(5g，20.22mmol)和2，6-二甲基吡啶(CAS 108-48-5，2.166g，20.22mmol，1.0当量)在二氯甲烷中的溶液中。将该混合物在0℃搅拌0.5h。在0℃向分离的圆底烧瓶中填充在二氯甲烷中的苄胺(2.166g，20.22mmol，1.0当量)。然后在0℃缓慢添加三氟甲磺酸酯的溶液。将反应混合物在25℃搅拌12小时，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，并用二氯甲烷萃取。将有机级分浓缩。将残余物在硅胶色谱上纯化，用丙酮/二氯甲烷洗脱，以给出(S)-叔丁基4-(2-(苄基氨基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸酯。
步骤4：(S)-叔丁基4-(2-氨基-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸酯
向(S)-叔丁基4-(2-(苄基氨基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸酯(4.5g，13.38mmol)在甲醇中的溶液中添加Pd/C，然后将该溶液在35℃在氢气氛(45psi)下搅拌12小时。将混合物过滤并浓缩以给出(S)-叔丁基4-(2-氨基-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸酯。
步骤5：(S)-叔丁基4-(2-(二甲基氨基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸酯
向(S)-叔丁基4-(2-氨基-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸酯(3.0g，12.18mmol)在甲醇中的混合物中添加多聚甲醛(CAS 30525-89-4，1.828g，60.9mmol，5.0当量)，接着添加三滴乙酸。将反应混合物搅拌1小时。然后添加氰基硼氢化钠(CAS 25895-60-7，1.148g，18.27mmol，1.5当量)，并将该混合物搅拌12小时。将反应混合物过滤并浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH)纯化，以提供(S)-叔丁基4-(2-(二甲基氨基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸酯
步骤6：(S)-2-氟-N，N-二甲基-2-(哌啶-4-基)乙胺盐酸盐
向(S)-叔丁基4-(2-(二甲基氨基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸酯(2g，7.29mmol)在MeOH中的溶液中添加在甲醇中的4N氯化氢(10mL，40mmol，5.5当量)，并将混合物在RT搅拌2小时。然后浓缩溶液以给出(S)-2-氟-N，N-二甲基-2-(哌啶-4-基)乙胺盐酸盐。
AMI04：4-(乙氧基甲基)-4-氟-哌啶的合成
步骤1：1-叔丁基4-乙基4-氟哌啶-1，4-二甲酸酯
在100mL圆底烧瓶中的是合并的1-叔丁基4-乙基哌啶-1，4-二甲酸酯(1g，3.89mmol)和THF(10mL)。将溶液冷却至-78℃，并通过注射器缓慢添加六甲基二硅叠氮化钠(6mL的1M THF溶液，6.00mmol)。60min后，添加在THF(3mL)中的N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(2g，6.34mmol)。2h后，添加二氯甲烷/水(1∶1，40mL)。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。
步骤2：叔丁基4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯
将1-叔丁基4-乙基4-氟哌啶-1，4-二甲酸酯(1.5g，5.45mmol)在THF(5mL)中的溶液冷却至0℃，并然后滴加在THF中的1M LiAlH4(3.81mL，3.81mmol)。将反应混合物升温至RT并搅拌2h。向反应混合物中滴加水(0.9mL)，接着滴加2N NaOH(0.3mL)。将混合物再搅拌30分钟，并且然后通过硅藻土过滤去除固体并用EtOAc洗涤。将滤液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下几次从乙腈中浓缩以去除水，以提供叔丁基4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯。
步骤3：叔丁基4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯
将叔丁基4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯(30g，129mmol)首先用氢化钠(6.17g，154mmol)DMF(500mL)处理，然后在室温添加碘乙烷(24.07g，154mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h。将混合物用H2O洗涤并用EtOAc萃取，并且然后将合并的有机相用H2O和盐水洗涤。将有机级分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出叔丁基4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯(26.9g，103mmol，80％纯度)。
步骤4：4-(乙氧基甲基)-4-氟-哌啶
在0℃通过添加在乙酸乙酯溶液中的HCl，将叔丁基4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯(26.9g，103mmol)在乙酸乙酯(200mL)中的混合物制成酸性。然后使混合物升温至15℃并在15℃搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以产生作为盐酸盐的4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶(15.27g，95mmol，产率92％)。
AMI05：4-氟-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶的合成
步骤1：叔丁基4-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯
在0℃，向在DMF(400mL)中的叔丁基4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯的混合物(30g，129mmol，如在AMI04的合成中所述制备)中添加氢化钠(6.43g，161mmol)。15分钟后，在0℃添加1-溴-2-甲氧基乙烷(35.7g，257mmol)，并将混合物在25℃搅拌12h。在5℃用200mL的水性NH4Cl淬灭混合物。将有机层分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。在硅胶上进行柱色谱(石油醚/EtOAc＝10∶1至石油醚/EtOAc＝2∶1)后，获得叔丁基4-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(20.5g，70.4mmol，产率54.％)。
步骤2：4-氟-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶
在室温用EtOAc中的HC1将叔丁基4-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(20g，68.6mmol)在200mL EtOAc中的溶液制成酸性。在硅胶上的TLC(石油醚/EtOAc＝1∶1)显示反应完成后，浓缩混合物，以提供作为盐酸盐的标题化合物(15g，65.9mmol，96％产率)。
AMI07：4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶的合成
步骤1：叔丁基4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸酯
在室温，向叔丁基4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯(30g，129mmol，如在AMI04的合成中所述制备)和NaH(3.09g，129mmol)在THF(500mL)中的混合物中添加碘甲烷(41.9g，295mmol)，并且然后将混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤。将有机级分用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶柱(用石油醚/EtOAc＝2∶1洗脱)上纯化，以给出叔丁基4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸酯(25g，101mmol，产率79％)。
步骤2：4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶
在0℃，用在EtOAc中的HCl将叔丁基4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸酯(25g，101mmol)在EtOAc(300mL)中的混合物制成酸性，并将该混合物升温至15℃，并在15℃搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，以产生作为盐酸盐的标题化合物(13g，70.8mmol，70.0％产率)。
AMI08：3-氟-3-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶的合成
步骤1：叔丁基3-氟-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯
在0℃，向叔丁基3-氟-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯(25g，107mmol)在THF(300mL)中的混合物中添加NaH(2.57g，107mmol)。15分钟后，在0℃添加1-溴-2-甲氧基乙烷(29.8g，214mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，并且然后通过添加饱和水性NH4Cl淬灭反应并用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物添加到用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱的硅胶柱中，以给出叔丁基3-氟-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(22g，76mmol，产率70.5％)。
步骤2：3-氟-3-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶
在0℃，用在EtOAc中的HCl将叔丁基3-氟-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(25g，86mmol)在EtOAc(200mL)中的混合物制成酸性。使混合物升温至15℃并在15℃搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，以产生作为盐酸盐的标题化合物(15g，65.9mmol，77％产率)。
AMI09：2-(4-羟基-4-哌啶基)乙腈盐酸盐的合成
步骤1：叔丁基4-(氰基甲基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸酯
在氩气下将火焰干燥的圆底烧瓶冷却至RT。将1M LiHMDS在THF中的溶液(1.51mL，3.02mmol，2.0当量)引入烧瓶并冷却至-78℃(丙酮/干冰浴)。然后在氩气下滴加在无水THF(5mL)中的干燥MeCN(157μL，3.02mmol，2.0当量)，并将反应混合物在-78℃搅拌45分钟。此时，滴加1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(300mg，1.51mmol，1.0当量)在无水THF(5mL)中的溶液，并将反应混合物在-78℃搅拌1h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯稀释。将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供叔丁基4-(氰基甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸酯，将其在下一步骤中原样使用。
步骤2：2-(4-羟基-4-哌啶基)乙腈盐酸盐
将叔丁基4-(氰基甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸酯(226mg，0.94mmol，1当量)溶于二噁烷(2.5mL)中。添加在二噁烷中的4M HCl(1.41mL，1.88mmol，6当量)，并将溶液在RT搅拌5天。将该反应混合物在减压下浓缩。将标题化合物不经任何进一步纯化原样使用。
AMI10：4-甲氧基-1，4′-二哌啶的合成
步骤1：苄基4-甲氧基-[1，4′-二哌啶]-1′-甲酸酯
向苄基4-氧哌啶-1-甲酸酯([19099-93-5]，40克，171mmol)和4-甲氧基哌啶([4045-24-3]，24.6克)在二氯甲烷(800mL)中的溶液中添加乙酸(10.8mL，189mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(54.5g，257mmol)。将该混合物在0℃搅拌120分钟。接着，将混合物用饱和K2CO3水溶液洗涤。将有机相分离并浓缩，以给出残余物，将其通过硅胶色谱法(使用CH2Cl2比CH2Cl2/CH3OH(100/0至97/2.5)的梯度洗脱)纯化以给出标题化合物。
步骤2：4-甲氧基-1，4′-二哌啶
将苄基4-甲氧基-[1，4′-二哌啶]-1′-甲酸酯(23克，69mmol)溶于CH3OH(350mL)中。将溶液用N2冲洗并添加10％Pd/C(7.3克，6.9mmol)。在用H2施加气囊后，将混合物在环境温度搅拌过夜。接着，将混合物通过硅藻土过滤，并浓缩所得滤液以给出标题化合物。
AMI11：1-哌-1-啶-4-基哌啶-4-甲腈氯化物的合成
步骤1：叔丁基4-(4-氰基-1-哌啶基)哌啶-1-甲酸酯
将4-氰基哌啶([4395-98-6]，500mg，4.5mmol)、叔丁基4-氧哌啶-1-甲酸酯([79099-07-3]，900mg，4.5mmol)和AcOH(0.27mL)在DCM(66mL)中的悬浮液在0℃冷却。接着，分批添加三乙酰氧基硼氢化钠([56553-60-7]，955mg，4.5mmol)。搅拌过夜后，用60mL的水和1N柠檬酸溶液稀释反应，使pH降至3-4。将有机层分离并丢弃。接下来，用饱和NaHCO3水溶液使水层达到中性pH。用DCM萃取后，浓缩有机相以给出标题化合物。
步骤2：1-哌-1-啶-4-基哌啶-4-甲腈氯化物
将叔丁基4-(4-氰基-1-哌啶基)哌啶-1-甲酸酯(662mg，2.26mmol)溶于DCM中并添加三氟乙酸([76-05-1]，0.93mL)。搅拌过夜后，将混合物浓缩至干燥。将获得的残余物悬浮于二噁烷中的4N HCl中。添加乙醇得到悬浮液，将其过滤以给出作为沉淀物的标题化合物。
ALC02：(2R)-2-氟-2-四氢吡喃-4-基-乙醇的合成
步骤1：(2R)-2-氟-2-四氢吡喃-4-基-乙醛
在-20℃，向(R)-5-苄基-2，2，3-三甲基咪唑啉-4-酮二氯乙酸盐(CAS 857303-87-8，2.71g，7.80mmol，0.2当量)和N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(CAS 133745-75-2，12.30g，39mmol，1.0当量)在THF(200mL)和异丙醇(25mL)中的混合物中缓慢添加2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醛(5g，39mmol，CAS 65626-23-5)在THF(25mL)中的溶液。将混合物在-20℃搅拌12小时，然后用冷却至-78℃的己烷(800mL)稀释并通过硅石过滤，用己烷洗涤。浓缩滤液以给出(R)-2-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醛。
步骤2：(2R)-2-氟-2-四氢吡喃-4-基-乙醇
向(R)-2-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醛(4g，27.4mmol)在二氯甲烷(48mL)和乙醇(40mL)中的溶液中添加硼氢化钠(CAS 16940-66-2，2.59g，68.4mmol，2.5当量)。将混合物在25℃搅拌12小时，然后用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，过滤，浓缩并通过色谱法(石油醚，乙醇化物)纯化以给出(2R)-2-氟-2-四氢吡喃-4-基-乙醇。
ALC03：1-[4-氟-4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙酮的合成
步骤1：叔丁基4-(溴甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯
在0℃，向叔丁基4-亚甲基哌啶-1-甲酸酯(159635-49-1，50g，253mmol)和三乙胺三氢氟酸盐在二氯甲烷(1L)中的混合物(102g，634mmol)中添加1-溴吡咯烷-2，5-二酮(67.7g，380mmol)。在15min后，继续在20℃搅拌3h。然后将混合物倒入冰水中，用水性28％氨水中和并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用约0.1N HCl和5％碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以提供叔丁基4-(溴甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯(60.1g，203mmol，产率80％)。
步骤2：叔丁基4-(乙酰氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯
在室温，向叔丁基4-(溴甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯(50g，169mmol)和碘化钾(7.01g，42.2mmol)在二甲基甲酰胺(1.5L)中的混合物中添加乙酸钾(249g，2532mmol)。将混合物在120℃-140℃搅拌12h，然后冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用己烷∶乙酸乙酯洗脱)纯化，以给出叔丁基4-(乙酰氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯(42g，153mmol，产率90％)。
步骤3：(4-氟哌啶-4-基)乙酸甲酯盐酸盐
在0℃，向叔丁基4-(乙酰氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯(50g，182mmol)在乙酸乙酯(400mL)中的混合物中添加HCl溶液(1L)。使混合物升温至15℃并在15℃搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用二氯甲烷洗涤。然后通过过滤收集沉淀物以获得(4-氟哌啶-4-基)甲基乙酸盐酸盐(33g，156mmol，产率86％)。
步骤4：(1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基)乙酸甲酯
在0℃，向(4-氟哌啶-4-基)甲基乙酸盐酸盐(30g，142mmol)和三乙胺(59.3mL，425mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中添加乙酰氯(16.69g，213mmol)。将混合物在20℃搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将二氯甲烷层浓缩以给出粗(1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基)甲基乙酸酯(21g，97mmol，产率68.2％)。
步骤5：1-[4-氟-4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙酮
在0℃，将(1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基)甲基乙酸酯(30.8g，142mmol)溶于3∶1 THF∶水(400mL)中，并且然后一次加入氢氧化锂(6.80g，284mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物倒入乙酸乙酯和水中，震荡，并分层。将水层用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取物合并，经Na2SO4干燥、并且在减压下浓缩。用CH2Cl2和环己烷滴定残余物以提供1-[4-氟-4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙酮(19g，108mmol，产率76％)。
可替代地，通过用乙酸酐处理可商购的(4-氟哌啶-4-基)甲醇(CAS：949100-11-2)，1-[4-氟-4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙酮是可获得的。
ALC04：2-[异丙基(氧杂环丁-3-基)氨基]乙醇
通过(异丙基氨基)乙醇(CAS：109-56-8)与1当量的3-氧杂环丁烷酮(CAS：6704-31-0)在溶剂(如异丙醇或THF)和还原剂(如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)中反应，接着进行蒸馏，2-[异丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙醇是可获得的。
ALC05：2-(氧杂环丁-3-基氧基)乙醇的合成
步骤1：3-(2-(苄氧基)乙氧基)氧杂环丁烷
在RT，将在THF(31.1mL，31.1mmol，1.2当量)中的1.0M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂滴加至氧杂环丁烷-3-醇(1.92g，25.9mmol)和((2-溴乙氧基)甲基)苯(6.13g，28.5mmol，1.1当量)在二噁烷(15mL)中的溶液中。将混合物在环境温度搅拌2小时。与碘化钠一起添加DMF(20mL)，并将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后在70℃搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和水性柠檬酸之间分配。将有机层用盐水洗涤两次，然后经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷和乙酸乙酯)纯化残余物，以给出3-(2-(苄氧基)乙氧基)氧杂环丁烷。
步骤2：2-(氧杂环丁-3-基氧基)乙醇
在50mL压力瓶中，向3-(2-(苄氧基)乙氧基)氧杂环丁烷(1.40g，6.72mmol)在THF(28mL)中的溶液中添加20％氢氧化钯碳(0.178g，0.645mmol)，并在氢气氛下搅拌混合物4h。从该反应混合物中滤除催化剂和固体并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物洗脱)纯化，以给出标题化合物。
中间体BF01：三氟{[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}硼酸钾的合成
将4-(甲氧基甲基)哌啶盐酸盐([916317-00-5]，1.0g，6.03mmol)、溴甲基三氟硼酸钾(1.21g，6.03mmol)、KHCO3(1.2g，12.1mmol)和KI(100mg，0.6mmol)在N2下在干燥THF(8mL)中在80℃搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温并且真空浓缩。将残余物悬浮在干燥丙酮中并过滤。将滤液用二乙醚处理，并通过过滤收集生成的沉淀并干燥，以提供标题化合物，将其在下一步骤中原样使用。
表IX.BF3盐列表
表X.胺列表
表XI.醇列表
BOR1：1-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌啶4-甲腈的合成
步骤1：1-(5-溴-2-吡啶基)哌啶-4-甲腈
在RT，将碳酸钾(35.3g，256mmol)添加至5-溴-2-氟吡啶(CAS：766-11-0，15g，85mmol)和4-氰基哌啶(CAS：4395-98-6，14.1g，128mmol)在DMSO(100mL)中的溶液。将反应混合物在100℃加热6小时并冷却至RT。添加水(200mL)，并且将沉淀通过过滤收集，用水洗涤并在40℃在减压下干燥。
步骤2：1-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌啶-4-甲腈
在100℃在氮气流下干燥在圆底烧瓶中的乙酸钾(13.6g，138mmol)。将固体在氮气下冷却至RT。添加无水二噁烷(250mL)并将氮气鼓泡通过悬浮液30分钟。连续地添加乙酸钯(II)(760mg，3.4mmol)、Sphos(CAS：657408-07-6，3.5g，8.5mmol)、双(频哪醇)二硼(CAS：73183-34-3，25.8g，101.2mmol)和来自步骤1的化合物(15g，56.4mmol)并在RT将氮气鼓泡另外的1小时。将反应混合物在60℃加热28小时并且然后冷却至RT。将沉淀过滤并用乙酸乙酯(250mL)洗涤。将有机相用水(2×250mL)洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物在环己烷搅拌中并将沉淀过滤，以产生标题化合物。
方法K：频哪醇酯合成
A＝CH或N
LG＝F、Cl、Br、I
步骤1：SNAr
将卤化的衍生物(1当量)、胺(1.1当量)和DIPEA(从1.1至2.1当量)在乙腈中的溶液在80℃下加热4小时。可以在18至22小时的时间段内添加一次或两次胺(从0.5至1.1当量)和DIPEA(从1至2.1当量)。将反应混合物冷却至RT，用DCM稀释并用水洗涤。将有机相使用相分离器分离并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(用正庚烷/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，以给出取代的产物。
步骤2：硼基化
将在密封管中的乙酸钾(1.5当量)在氩气流下在80℃干燥。将固体冷却至RT。添加二噁烷，并将氮气鼓泡通过悬浮液15分钟。连续地添加乙酸钯(II)(0.05当量)、Sphos(CAS：657408-07-6，0.13当量)、双(频哪醇)二硼(CAS：73183-34-3，1.2当量)和来自先前步骤(1当量)的化合物，并在RT，将氮气鼓泡另外的1小时。将反应混合物在100℃加热20小时并且然后冷却至RT。将沉淀过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物原样使用或在环己烷中搅拌，并将固体通过过滤收集，以产生频哪醇酯。
BOR2：1-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-3-甲腈的说明性合成
步骤1：1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-甲腈
将5-溴-2-氯嘧啶(CAS：32779-36-5，300mg，1.55当量)、3-氰基哌啶盐酸盐(CAS：828300-57-8，250mg，1.7mmol)和DIPEA(567μL，3.3mmol)在乙腈(3mL)中的溶液在80℃加热4小时。再次添加3-氰基哌啶盐酸盐(CAS：828300-57-8，125mg，0.85mmol)和DIPEA(567μL，3.3mmol)并在80℃继续搅拌20小时。将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机相使用相分离器分离并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(用正庚烷/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，以给出标题化合物。
步骤2：1-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-3-甲腈
在氩气流下在80℃干燥在密封管中的乙酸钾(449mg，4.6mmol)。将固体冷却至至RT。添加二噁烷(13mL)并将氮气鼓泡通过悬浮液15分钟。连续地添加乙酸钯(II)(34mg，0.15mmol)、Sphos(CAS：657408-07-6，156mg，0.4mmol)、双(频哪醇)二硼(CAS：73183-34-3，928mg，3.6mmol)和来自先前步骤的化合物(1.13g，3.05mmol)，并在RT，将氮气鼓泡另外的1小时。将反应混合物在100℃加热20小时，并且然后冷却至RT。通过过滤收集沉淀并用乙酸乙酯洗涤。将有机相用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出标题化合物，将该标题化合物不经任何进一步纯化原样使用。
表XII：频哪醇酯偶联剂
方法I1-I35：酯的合成
方法I1：亚烷基丙酮酸酯和氨基吡唑的环化
A是N或CH
如发明内容中所述，A’是Re或L1-G3C
将在乙酸或DMF中的亚烷基丙酮酸酯(1至1.5当量)和氨基吡唑(1至1.5当量)在从RT至回流的温度范围内在空气下搅拌1h至数天。可替代地，将反应混合物在微波辐射下在150℃加热20分钟至2h，接着在打开的烧瓶中在从RT至90℃的温度范围内搅拌1h至数天或通过在真空中去除溶剂，将残余物在乙醇中稀释并在回流下搅拌1h至数天。然后在真空中去除挥发物，以提供标题化合物，将其原样使用或可替代地通过用有机溶剂稀释进行处理，依次用碱性水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，原样使用或通过沉淀，通过制备型HPLC或通过硅胶快速色谱法进一步纯化。
可替代地，可将N-甲基吡咯烷酮中的亚烷基丙酮酸酯(1当量)和氨基吡唑(1当量)在80℃至100℃加热超过8至24小时。接着，将反应混合物冷却至室温，并添加碱例如Cs2CO3(2-6当量)。将所得混合物露天搅拌直至观察到完全氧化。
E018：4-(4-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]二吡啶基-5′-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙基酯的说明性合成
将亚烷基丙酮酸酯ALP09(47.1g，150.5mmol)和氨基吡唑AMP29(30g，140.7mmol)溶于配备有冷凝器的打开的圆底烧瓶中的乙酸(240mL)中。将该溶液在80℃加热40小时，并且然后冷却至RT。将混合物减压浓缩，并将粗残余物用DCM(400mL)稀释。将有机相依次用饱和Na2CO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗样品通过快速柱色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱)纯化。将固体在甲醇中搅拌10分钟，过滤并在40℃减压下干燥，以给出标题化合物。
E425：乙基1-环己基-4-(4-甲酰基苯基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将ALP36(116mg，0.5mmol)和AMP95(112mg，0.5mmol)在N-甲基吡咯烷(2mL)中的溶液在密封管中在100℃加热20小时。在真空中去除挥发物，并将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/正庚烷(0/1至1/0)洗脱)纯化，以给出标题化合物。
E505：甲基4-(4-溴苯基)-1-环己基-3-羟基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将在NMP(60mL)中的5-氨基-1-环己基-1H-吡唑-3-醇([436088-86-7]，5.54g，30.5mmol)和(E)-甲基-4-(4-溴苯基)-2-氧丁-3-烯酯([608128-34-3]，8.22g，30.5mmol)在90℃加热过夜。接着，将反应混合物冷却至室温，并添加Cs2CO3(30g，91.6mmol)。将所得混合物露天搅拌直至观察到完全氧化为标题化合物。将所获得的溶液原样用于烷基化。
方法I2：铃木偶联(Suzuki coupling)
方法I2A：
在室温，将氩气鼓泡通过卤化的衍生物(1当量)、硼酸或酯(1.3当量)、乙酸钯(II)(0.05当量)、Sphos(CAS：657408-07-6，0.12当量)和磷酸三钾(CAS：7778-53-2，3当量)在二噁烷/水中的悬浮液15分钟。将反应混合物在100℃加热30分钟至1h，并且然后冷却至RT。将混合物过滤并将滤液真空浓缩或用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在通过快速柱色谱法纯化后获得偶联化合物。
E252：乙基4-[6-(4-氰基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-异丙基-1-(间甲苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在室温，将氩气鼓泡进HP01(30mg，0.1mmol)、BOR1(39mg，0.12mmol)、乙酸钯(II)(1.1mg，0.005mmol)、Sphos(CAS：657408-07-6，5mg，0.01mmol)和磷酸三钾(CAS：7778-53-2，60mg，0.29mmol)在二噁烷/水(0.7mL/0.2mL)中的悬浮液15分钟。将反应混合物在100℃加热1h，并且然后冷却至RT。将混合物过滤；将滤液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在通过快速柱色谱法(用正庚烷/乙酸乙酯洗脱)纯化后获得标题化合物。
方法I2B：
在室温，将氮气鼓泡进卤化的衍生物(1当量)、硼酸或酯(从1.3至1.5当量)、Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS：95464-05-4，0.1当量)和碳酸钾(1.5当量)在二噁烷/水中的悬浮液15分钟。将反应混合物在从80℃至110℃的温度范围内加热2至20小时并冷却至RT。将混合物过滤并将滤液真空浓缩和通过快速柱色谱法纯化或通过用乙酸乙酯稀释来处理并用水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。偶联化合物通过快速柱色谱法纯化后获得或在下一步骤中原样使用。
E308：乙基1-环己基-4-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在室温，将氮气鼓泡进HP04(50mg，0.14mmol)、1，3-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(CAS：1046832-21-6，41mg，0.19mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS：95464-05-4，12mg，0.014mmol)和碳酸钾(30mg，0.21mmol)在二噁烷/水(1mL/0.3mL)中的悬浮液15分钟。将反应混合物在110℃加热2小时并冷却至RT。将混合物过滤并真空浓缩。在通过快速柱色谱法(用正庚烷/乙酸乙酯洗脱)纯化后获得标题化合物。
方法I3：胺的亲核取代
LG＝Cl，OTf
在密封管或圆底烧瓶中，吡唑并吡啶氯化物或三氟甲磺酸酯中间体(1.0当量)、作为游离碱或盐酸盐的胺(从1至10当量)、和在无水乙腈和DMSO中的DIPEA(从1到15当量)的混合物在从50℃至130℃温度范围内下加热1h至数天(至多8天)。将反应混合物冷却至RT，并在真空中去除挥发物。将所得残余物通过沉淀纯化或通过硅胶快速色谱法纯化，以提供标题化合物，或可替代地在二氯甲烷或乙酸乙酯和水之间分配。然后将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，并将所得粗混合物原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化，以提供标题化合物。
E092：甲基1-(4-氟苯基)-3-异丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将HP05(6.71g，19.29mmol，1.0当量)、4-(甲氧基甲基)哌啶盐酸盐(CAS 916317-00-5，6.39g，38.58mmol，2当量)和DIPEA(10.1mL，57.88mmol，3当量)在无水DMSO(65mL)中的混合物在100℃加热20h。将反应混合物冷却至RT，在乙酸乙酯(300mL)和水和饱和NaCl溶液(1∶1)的混合物(300mL)之间分配。将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯(150mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(用正庚烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，以提供标题化合物。
方法I4：Chan-Lam偶联
在RT，向乙基1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯中间体(1.0当量)在二氯甲烷中的溶液中添加芳基硼酸(2.0至3.0当量)、乙酸铜(II)(CAS 142-71-2，1.5当量)和吡啶(4.0当量)。将反应混合物在室温在空气中搅拌1h至48h。然后将该反应混合物在硅藻土垫上过滤。将固体用二氯甲烷洗涤，并将滤液真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化，以提供标题化合物。
E111：乙基1-(2-氟-4-吡啶基)-3-异丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在RT，向乙基3-异丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯E109(70mg，0.20mmol，1.0当量)在二氯甲烷(2mL)中溶液中添加(2-氟吡啶-4-基)硼酸(CAS：401815-98-3，56mg，0.40mmol，2.0当量)、乙酸铜(II)(CAS 142-71-2，54mg，0.30mmol，1.5当量)和吡啶(64μL，0.80mmol，4.0当量)。将该反应混合物在室温在空气下搅拌过夜。将该反应混合物在硅藻土垫上过滤。将固体用二氯甲烷洗涤，并将滤液真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯：100/0至70/30)纯化，以给出标题化合物。
方法I5：亲核取代
A是CH或N
LG1和LG2独立地是F、Cl或Br
在0℃，在氮气氛下，向乙基1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯中间体(1.0当量)在无水DMF或THF中的溶液中添加氢化钠(在矿物油中60％，从1.2当量至1.5当量)，并将混合物在0℃搅拌5分钟。然后添加芳族卤化物(2.0当量)，并将反应混合物升温至RT并搅拌过夜。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配并用AcOH酸化至pH 5。分离两个相。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化。
E133：乙基1-(6-溴-2-吡啶基)-3-异丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在氮气氛下，在0℃，向乙基3-异丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(E109，245mg，0.71mmol，1.0当量)在无水DMF(3mL)中的溶液中添加氢化钠(在矿物油中60％，34mg，0.85mmol，1.2当量)并将混合物在0℃搅拌5分钟。然后添加2-溴-6-氟吡啶(CAS 144100-07-2，250mg，1.42mmol，2.0当量)并将反应混合物升温至至RT并搅拌过夜。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配并用AcOH酸化至pH 5。分离两个相。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供原样使用的标题化合物。
方法I6：烷基化
在氮气氛下，向乙基3-异丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯E148(1.0当量)在无水DMF中的悬浮液中添加碳酸钾(1.2当量)，然后添加烷基溴(1.1当量)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。然后添加碳酸铯(1.2当量)和碘化钾(0.1当量)，并将反应混合物在室温搅拌24h。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱法纯化，以提供标题化合物。
E154：乙基1-(环丁基甲基)-3-异丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在氮气氛下，向乙基3-异丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯E148(100mg，0.28mmol，1.0当量)在无水DMF(2mL)中的悬浮液中添加碳酸钾(47mg，0.34mmol，1.2当量)，并且然后添加(溴甲基)环丁烷(CAS：17247-58-4，35μL，0.31mmol，1.1当量)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。然后添加碳酸铯(111mg，0.34mmol，1.2当量)和碘化钾(5mg，0.028mmol，0.1当量)，并将反应混合物在室温搅拌24h。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至75/25)纯化，以提供标题化合物。
方法I7：布赫瓦尔德偶联
E157：乙基3-异丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-(1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将乙基3-异丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯E148(100mg，0.28mmol，1.0当量)在无水甲苯(1mL)中的悬浮液在室温用氮气脱气(鼓泡)5分钟。然后向该悬浮液中添加6-溴-2-甲基-哒嗪-3-酮(CAS 1123169-25-4，58mg，0.31mmol，11当量)、碳酸铯(365mg，1.12mmol，4.0当量)、Xantphos(CAS 161265-03-8，16mg，0.028mmol，0.1当量)、和乙酸钯(II)(CAS 3375-31-3，3mg，0.014mmol，0.05当量)。再次在RT用氮气吹扫混合物10分钟，并且然后将混合物在回流中搅拌过夜。将反应混合物冷却并真空浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至0/100)纯化，以提供标题化合物。
方法I8：布赫瓦尔德偶联
将芳基溴中间体(1.0当量)、XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.1当量)和叔-丁醇钠(CAS：865-48-5，1.3当量)在无水甲苯中的悬浮液用氩气(鼓泡)在室温脱气15分钟。添加胺(1.3当量)，并将混合物在RT用氩气吹扫2分钟。将反应混合物在100℃搅拌30分钟至24h。将反应混合物真空浓缩，并将残余物在水和二氯甲烷之间分配，并在Celpure 垫上过滤。将固体用二氯甲烷和水洗涤，并分离该滤液的两个相。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过沉淀或通过硅胶快速色谱法纯化从粗混合物获得标题化合物。
E002：乙基1-[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-异丙基-4-(4-吗啉代苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将乙基1-(3-溴苯基)-3-异丙基-4-(4-吗啉代苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯E001(60mg，0.115mmol，1.0当量)、XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，9mg，0.011mmol，0.1当量)和叔丁醇钠(CAS：865-48-5，14mg，0.149mmol，1.3当量)在无水甲苯(1.2mL)中的悬浮液用氩气(鼓泡)在室温脱气15分钟。添加氮杂环丁烷(13μL，0.149mmol，1.3当量)，并将混合物在RT用氩气吹扫2分钟。将该反应混合物在100℃搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物在水和二氯甲烷之间分配，并且然后在Celpure 垫上过滤。将固体用二氯甲烷和水洗涤，并分离该滤液的两个相。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂体系：二氯甲烷/甲醇梯度从100/0至90/10)纯化。将所得固体悬浮于乙醇中，过滤，用二乙醚洗涤并真空干燥，以提供标题化合物。
方法I9：酯化
在RT向乙醇或甲醇中的酸(1当量)中添加浓硫酸(催化量)。将反应混合物回流1h至数天(至多8天)。然后将该反应混合物冷却至RT。将所得悬浮液过滤；用乙醇或甲醇洗涤固体，并且然后真空干燥。将粗固体通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯)纯化，以给出标题化合物。
可替代地，如果冷却反应混合物时不形成悬浮液，则在真空中去除溶剂。使所得残余物在二氯甲烷中被吸收并用饱和NaHCO3溶液碱化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过硅胶快速色谱法进一步纯化。
E001：乙基1-(3-溴苯基)-3-异丙基-4-(4-吗啉代苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在RT，将浓硫酸(0.23mL)添加到AI17(2.56g，4.9mmol)在无水乙醇(64mL)中的悬浮液中。将反应混合物回流5小时。将反应混合物冷却至RT，并过滤所得悬浮液。将滤饼用乙醇洗涤并真空干燥。通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯100/0至70/30)纯化固体残余物，以给出标题化合物。
方法I10：芳基接头上的布赫瓦尔德偶联
向胺(从1.3至2当量)、E010(1当量)和叔丁醇钠(CAS：865-48-5，从1.3至3当量)中添加脱气的无水甲苯。将反应混合物用氩气吹扫，添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.1当量)并将混合物用氩气再次吹扫。将反应混合物在从90℃至110℃的温度范围内搅拌1h至24h。将该反应混合物冷却并在硅藻土垫上过滤。将固体用有机溶剂洗涤，并将合并的滤液真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化，以提供标题化合物。
E011：乙基4-[4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
向N，N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(CAS：935670-07-8，40mg，0.194mmol，1.3当量)、E010(100mg，0.23mmol，1当量)和叔丁醇钠(CAS：865-48-5，57mg，0.598mmol，2.6当量)中添加脱气的甲苯(2mL)。用氩气吹扫反应混合物，添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，17mg，0.023mmol，0.1当量)，并再次用氩气吹扫混合物。将该反应混合物在100℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却并在硅藻土垫上过滤。将固体用甲苯、乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤，并将合并的滤液真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(二氯甲烷/甲醇 98/2)纯化残余物，以提供标题化合物。
方法I11A：磺酰基衍生物
将胺(1当量)和三乙基胺(3.3当量)在DCM中的溶液在冰浴中冷却并添加磺酰氯衍生物(1.1当量)。将反应混合物在从0℃至RT的温度范围内搅拌直到转化完成。将有机相用DCM稀释，用NaHCO3的饱和水溶液和NaCl的饱和水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。可以将粗样品通过快速柱色谱法纯化，以给出标题化合物或在下一步骤中原样使用。
E201：乙基3-甲基-4-[4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)苯基]-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将E324(44mg，0.1mmol)和三乙基胺(46μL，0.33mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液在冰浴中冷却并添加甲烷磺酰氯(9μL，0.11mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌20分钟，并且然后升温至RT 2小时。将有机相用DCM稀释(10mL)并用NaHCO3的饱和水溶液和NaCl的饱和水溶液连续地洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗样品通过快速柱色谱法(用DCM和甲醇的梯度洗脱)纯化，以给出标题。
方法I11B：酰化
在RT添加乙酰氯(2当量)至胺(1当量)和三乙胺(2当量)在DCM中的溶液。搅拌溶液直到获得转化。将有机相用DCM稀释，用NaHCO3的饱和水溶液和NaCl的饱和水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。可以将粗样品通过快速柱色谱法纯化，以给出标题化合物或在下一步骤中原样使用。
E204：乙基1-(1-乙酰基-4-哌啶基)-3-异丙基-4-(4-吗啉代苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在RT，添加乙酰氯(21μL，0.3mmol)至E325(70mg，0.15mmol)和三乙基胺(21μL，0.3mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液。将该溶液搅拌3小时。将溶液用DCM稀释，用NaHCO3的饱和水溶液和NaCl的饱和水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗样品通过快速柱色谱法(用DCM和甲醇的梯度洗脱)纯化，以给出标题化合物。
E176：甲基4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在RT，向在无水二氯甲烷(2mL)中的E177(0.1g，0.23mmol，1当量)中添加乙酰氯(CAS75-36-5，19μL，0.28mmol，1.2当量)，接着添加三乙胺(47μL，0.345mmol，1.5当量)。将该反应混合物在RT搅拌2h。将该反应混合物用二氯甲烷和水稀释。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至0/100)纯化，以提供标题化合物。
E178：甲基1-(4-氟苯基)-3-异丙基-4-[(1-甲氧基羰基-4-哌啶基)甲氧基]吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在RT下，向在无水二氯甲烷(2mL)中的E177(0.1g，0.23mmol，1当量)中添加氯甲酸甲酯(CAS：79-22-1，19μL，0.28mmol，1.2当量)，接着添加三乙胺(47μL，0.345mmol，1.5当量)。将该反应混合物在RT搅拌2h。将该反应混合物用二氯甲烷和水稀释。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至50/50)纯化，以提供标题化合物。
E042：乙基4-(4-乙酰胺基苯基)-1-(3，5-二氟苯基)-3-(1-甲氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在RT，将二异丙基乙胺(0.045mL，0.26mmol，2.0当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(CAS1122-58-3，3mg，0.026，0.2当量)添加到E043(65mg，0.13mmol，1当量)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应混合物冷却至0℃，并添加氯甲酸甲酯(CAS：79-22-1，0.010mL，0.13mmol，1.0当量)。将反应混合物在RT搅拌45min，然后在二氯甲烷和水之间分配。将有机相分离，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH：100/0至93/7)纯化残余物，以给出标题化合物。
E129：甲基3-环丁基-4-(1-甲氧基羰基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在0℃，向在无水二氯甲烷(0.5mL)中的E130(31mg，0.073mmol，1当量)中添加三乙胺(31μL，0.219mmol，3当量)，接着添加氯甲酸甲酯(CAS：79-22-1，7μL，0.088mmol，1.2当量)。将该反应混合物在RT搅拌1.5h。将该反应混合物用二氯甲烷和水稀释。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂体系：二氯甲烷/甲醇梯度从100/0至98/2)纯化，以提供标题化合物。
E132：甲基4-(1-乙酰基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)-3-环丁基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在0℃，向在无水二氯甲烷(2mL)中的E130(31mg，0.073mmol，1当量)中添加(31μL，0.219mmol，3当量)，接着添加乙酰氯(CAS：75-36-5，5μL，0.088mmol，1.2当量)。将该反应混合物在RT搅拌1.5h。将该反应混合物用二氯甲烷和水稀释。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂体系：二氯甲烷/甲醇梯度从100/0至96/4)纯化，以提供标题化合物。
方法I12：亲核取代
LG＝F、Cl
A＝CH、N
向中间体酯(1.0当量)在无水DMSO中的溶液中添加胺(从2.0至3.0当量)和K2CO3(3.0当量)。将该反应混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至RT，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供标题化合物。
E110：乙基3-异丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)-1-(2-吡咯烷-1-基-4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
向乙基1-(2-氟-4-吡啶基)-3-异丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯E111(50mg，0.11mmol，1.0当量)在无水DMSO(1mL)中的溶液中添加吡咯烷(18μL，0.22mmol，2.0当量)和K2CO3(46mg，0.33mmol，3.0当量)。将该反应混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至RT，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯：100/0至40/60)纯化粗残余物，以提供标题化合物。
方法I13：吡唑的O-烷基化
在密封小瓶中填充中间体E153(1.0当量)、烷基碘(从3至5.7当量)和碳酸铯(从3至5.7当量)。添加NMP，并密封小瓶。将该反应混合物在130℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至RT，并在水和乙酸乙酯之间分配。将相分离并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化。
E152：乙基3-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氧基]-4-[6-(4-氰基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将中间体E153(110mg，0.23mmol)、N-Boc-4-碘代-哌啶(CAS：301673-14-3，410mg，1.32mmol，5.7当量)和碳酸铯(430mg，1.32mmol，5.7当量)填充在密封小瓶中。添加NMP(2.9mL)，并密封小瓶。将该反应混合物在130℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至RT，并在水和乙酸乙酯之间分配。将相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯：梯度从100/0至2/1)纯化残余物，以给出标题化合物。
方法I14：光延反应
在氮气氛下，将偶氮二甲酸二异丙酯(CAS：2446-83-5，0.606mL，3.075mmol，1.5当量)滴加至搅拌的中间体苯酚HP(1当量)、四氢吡喃-4-甲醇(CAS：14774-37-9，从1.5至2.0当量)和三苯基膦(CAS：603-35-0，1.5当量)在四氢呋喃中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌1至3h。减压去除溶剂，并将所得粗样品通过硅胶快速柱色谱(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯)纯化，以产生标题化合物。
E183：乙基1-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-3-异丙基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在氮气氛下，将偶氮二甲酸二异丙酯(CAS：2446-83-5，0.606mL，3.075mmol，1.5当量)滴加至搅拌的HP06(820mg，2.05mmol)、四氢吡喃-4-甲醇(CAS：14774-37-9，477mg，4.1mmol，2.0当量)和三苯基膦(CAS：603-35-0，806mg，3.075mmol，1.5当量)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌1小时。在减压下去除溶剂，并将粗样品通过硅胶快速柱色谱法(用正庚烷/乙酸乙酯(从90/10至1/1)洗脱)纯化，以产生标题化合物。
方法I15：二甲氧基苄基基团去除
将三氟乙酸或二氯甲烷和三氟乙酸的混合物添加到(2，4-二甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3，4-b]吡啶化合物中。将反应混合物在RT搅拌几小时。然后通过直接从反应混合物在二乙醚中沉淀或在去除挥发物之后在二乙醚中沉淀来分离标题化合物并原样使用，或者使其在二氯甲烷中被吸收并用饱和碳酸氢钠溶液碱化。将相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过硅胶色谱法进一步纯化。
可替代地，将反应混合物真空浓缩。使残余物在二氯甲烷中被吸收并用饱和碳酸氢钠溶液碱化。将相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，将其原样使用或者通过沉淀或通过硅胶快速色谱法纯化。
化合物E055：乙基3-异丙基-4-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将三氟乙酸(4.24mL，55.4mmol，71当量)添加到化合物E056(424mg，0.78mmol)中。将反应混合物在RT搅拌3小时。将二乙醚(20mL)添加到反应混合物中，剧烈搅拌5分钟。过滤所得悬浮液，并将滤饼用二乙醚洗涤。将该固体在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配并剧烈搅拌。过滤悬浮液，并将固体用二氯甲烷洗涤。将滤液的两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以产生无需进一步纯化即可使用的标题化合物。
方法I16：Ullmann偶联
E171：乙基3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
将反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷(CAS：67579-81-1，0.002mL，0.01mmol，0.15当量)和1-氟-4-碘代苯(CAS：352-34-1，0.007mL，0.06mmol，0.7当量)在甲苯(2mL)中的脱气的溶液添加至E172(30mg，0.08mmol)、K3PO4(35mg，0.167mmol，2.0当量)和CuI(1mg，0.005mmol，0.07当量)的混合物中。将小瓶密封，并将反应混合物在110℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至RT，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/庚烷/乙酸乙酯：100/0/0至0/70/30)纯化残余物，以给出标题化合物。
方法I17：吡唑的O-烷基化
化合物E090：异丙基3-异丙氧基-4-(4-吗啉代苯基)-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
向AI15(330mg，0.79mmol)和2-碘丙烷(CAS75-30-9，0.19mL，1.90mmol，2.4当量)在无水NMP(4mL)中的溶液中添加碳酸铯(775mg，2.38mmol，3.0当量)，并将反应混合物在130℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至RT，并在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯：80/20至70/30)纯化残余物，以给出标题化合物。
中间体E506：甲基4-(4-溴苯基)-1-环己基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
向含有甲基4-(4-溴苯基)-1-环己基-3-羟基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(30.5mmol，E505)的溶液中添加异丙基溴([75-26-3]，5.73mL，61.1mmol)和Cs2CO3(2.70g，8.28mmol)，并将所得混合物在N2下在60℃搅拌1h。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤(2x)并浓缩。将所得残余物通过使用石油醚/EtOAc梯度(95/5至90/10)的柱色谱法纯化，以提供标题化合物。
中间体E507：甲基4-(4-溴苯基)-3-(环丁基氧基)-1-环己基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
向含有甲基4-(4-溴苯基)-1-环己基-3-羟基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(5.52mmol，E505)的溶液中添加环丁基溴([4399-47-7]，1.04mL，11.0mmol)和Cs2CO3(5.40g，11.0mmol)，并将所得混合物在N2下在60℃搅拌1小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤(2x)并浓缩。将所得残余物通过使用石油醚/EtOAc梯度(95/5至90/10)的柱色谱法纯化，以提供标题化合物。
方法I18：烷基化
在RT或在100℃，将胺(1当量)用在DMF中的卤化的烷基衍生物(1.2至1.5当量)和碳酸钾(3当量)烷基化20小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和/或NaHCO3的饱和水溶液和/或NaCl的饱和水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗样品通过快速柱色谱法纯化，以给出标题化合物。
E208：乙基1-[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]-3-异丙基-4-(4-吗啉代苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将E325(70mg，0.15mmol)、溴乙腈(12μL，0.17mmol)和碳酸钾(61mg，0.44mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液在RT搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水、NaHCO3的饱和水溶液和NaCl的饱和水溶液连续地洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗样品通过快速柱色谱法(用DCM和甲醇的梯度洗脱)纯化，以给出标题化合物。
E210：乙基4-[4-[4-(氰基甲基)哌嗪-1-基]苯基]-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将E324(70mg，0.15mmol)、溴乙腈(16μL，0.24mmol)和碳酸钾(65mg，0.47mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液在80℃搅拌20小时。将反应混合物冷却至RT，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗样品通过快速柱色谱法(用乙酸乙酯和正庚烷的梯度洗脱)纯化，以给出标题化合物。
方法I19：NaH烷基化
在氮气氛下在0℃，向对应的胺(1.0当量)在无水DMF中的溶液添加氢化钠(1.5当量)。在0℃或在室温，将所得溶液搅拌5至30min，并且然后添加甲基碘(1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌或加热至55℃，直到完成。然后将混合物通过添加水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法或通过制备型HPLC纯化。
中间体E218：甲基4-[4-[环丁基(甲基)氨基]苯基]-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在氮气氛下，向E337(21mg，0.049mmol，1.0当量)在无水DMF(4.4mL)中的溶液添加氢化钠(60％在油中，3mg，0.074mmol，1.5当量)。将所得溶液在55℃搅拌3min，并且然后添加甲基碘(4.6μL，0.074mmol，1.5当量)。将反应混合物在55℃搅拌5min，并且然后在室温过夜。将混合物通过添加水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。最终将粗残余物通过硅胶色谱法(庚烷/EtOAc：100/0至65/35)纯化，以提供标题化合物。
方法I20：通过氢解的胺的去保护
将对应的酯(1.0当量)和Pd/C(10％)在THF/EtOH中的悬浮液氢化直到完成。将反应混合物经过滤并用DCM和MeOH洗涤，并将滤液真空浓缩。然后将粗残余物直接用于下一步骤或通过硅胶色谱法或制备型HPLC纯化。
中间体E328：乙基3-异丙基-4-(4-吗啉代苯基)-1-吡咯烷-3-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将酯E340(180mg，0.30mmol，1.0当量)和Pd/C(10％，18mg)在THF/EtOH(2mL/1mL)中的悬浮液氢化过夜。将反应混合物经过滤并用DCM和EOH洗涤，并将滤液真空浓缩，以提供标题化合物。
方法I21：叔丁氧基羰基(Boc)去保护
方法I21A：三氟乙酸处理
添加三氟乙酸(从30至33当量)至叔丁氧基羰基保护的化合物(1当量)在DCM中的溶液。将溶液在RT搅拌直到完成去保护。将反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以给出标题化合物。
E327：乙基3-甲基-1-苯基-4-(4-哌啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
添加三氟乙酸(470μL，6.1mmol)到E339(95mg，0.2mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将溶液在RT搅拌1.5小时。将反应混合物用DCM(30mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以给出标题化合物。
方法I21B：盐酸处理
将叔丁氧基羰基-保护的化合物(1当量)溶解于二噁烷。添加在二噁烷中的4M HCl(从4当量至8当量)并将溶液在RT搅拌直到完成去保护。将溶剂在减压下浓缩，以给出标题化合物。还可以通过用DCM稀释处理溶液和用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机相使用相分离器分离并在减压下浓缩。将标题化合物不经任何进一步纯化在下一步骤中原样使用。
E332：乙基4-(2，3，3a，4，6，6a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)-3-异丙基-1-(间甲苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将E264(58mg，0.11mmol)溶解于二噁烷(2mL)。添加在二噁烷中的4M HCl(110μL，0.44mmol)并将溶液在RT搅拌18小时。反应混合物用DCM稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相使用相分离器分离并在减压下浓缩。将标题化合物不经任何进一步纯化在下一步骤中原样使用。
方法I22：布赫瓦尔德偶联
向胺或酰胺(从1至1.2当量)、卤化的支架(1当量)和碳酸铯(1.5当量)添加脱气的二噁烷。将反应混合物用氩气吹扫，添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS：51364-51-3，0.05当量)或乙酸钯(II)(0.05当量)和Xantphos(CAS：161265-03-8，从0.75至0.2当量)并将混合物用氩气再次吹扫。将反应混合物在从100℃至110℃的温度范围内搅拌30分钟至1.5小时。将反应混合物冷却并在硅藻土垫上过滤。将固体用有机溶剂洗涤，并将合并的滤液真空浓缩。可替代地，可以将粗样品倾倒进水并用乙酸乙酯萃取。将有机相用NaCl的饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化，以提供偶联化合物。
中间体E322：甲基1-(4-氟苯基)-3-异丙基-4-(四氢吡喃-4-羰基氨基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
向四氢吡喃-4-甲酰胺(CAS 344329-76-6，45mg，0.34mmol)、HP05(100mg，0.29mmol)和碳酸铯(140mg，0.43mmol)添加脱气的二噁烷(1mL)。将反应混合物用氩气吹扫，添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS：51364-51-3，3mg，0.01mmol)和Xantphos(CAS：161265-03-8，12mg，0.02mmol)并将混合物用氩气再次吹扫。将反应混合物在100℃加热30分钟、冷却至RT并在硅藻土垫上过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤并将合并的滤液真空浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法(用正庚烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，以提供标题化合物。
方法I23：氧化的一般方法
在RT，将戴斯-马丁高碘烷(Dess Martin′s periodinane)(1至2当量)添加至醇(1当量)在二氯甲烷中的搅拌溶液中。0.5至2小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释。添加20％Na2S2O3在水中的溶液和饱和NaHCO3水溶液(1∶1)，并继续搅拌30分钟。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以给出标题化合物。该化合物可以原样使用或通过快速柱色谱法纯化。
化合物E353：甲基3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-氧哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在RT将戴斯-马丁高碘烷(4g，9.4mmol)添加至搅拌的E352(3.6g，8.6mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中。30分钟后，将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释。添加20％水性Na2S2O3溶液和饱和NaHCO3水溶液(1∶1，50mL)，并继续搅拌30分钟。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以给出标题化合物。
方法I24：胺的偶联
在RT，将EDC·HCl([25952-538]，1.2当量)添加至搅拌的羧酸(1当量)、胺(4当量)和4-(二甲基氨基)吡啶([1122-58-3]，2当量)在二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌20小时。将溶剂在减压下蒸发。将残余物用快速柱色谱法(用乙酸乙酯/正庚烷和/或DCM/MeOH洗脱)纯化，以产生所需化合物。
E439乙基4-{4-[5-(叔丁氧基羰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羰基]苯基}-1-环己基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在RT，将EDC·HCl([25952-538]，18mg，74μmol)添加至搅拌的E438(30mg，62μmol)、叔丁基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯([141449-85-6]，52mg，248μmol)和4-(二甲基氨基)吡啶([1122-58-3]，17mg，124μmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌20小时。将该混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(用乙酸乙酯/正庚烷洗脱)纯化残余物，以产生标题化合物。
E441：乙基1-环己基-4-{4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在RT，将EDC·HCl([25952-538]，24mg，125μmol)添加至搅拌的E438(40mg，89μmol)、N，N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐([935670-07-8]，49mg，358μmol)、三乙胺(50μL，358μmol)和4-(二甲基氨基)吡啶([1122-58-3]，24mg，196μmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌20小时。将该混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/DCM/MeOH(1/0/0至0/8/2)洗脱，以产生标题化合物。
方法I25：叔丁氧基羰基(Boc)去保护
在0℃，向Boc-保护的胺(1当量)在二氯甲烷中的溶液中添加TFA(76-05-1，7当量)。将所得混合物在室温搅拌过夜。在用DCM稀释后，将混合物用K2CO3溶液萃取。将获得的有机相浓缩，以给出原样使用的所希望的产物。
方法I26：还原性胺化以安装环丙基基团
将胺(1当量)与在THF/MeOH(1/1)的混合物中的(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷([27374-25-0]，2当量)、AcOH(1.6当量)和NaBH3CN(1.5当量)混合。将所得混合物在50℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温后，通过添加水淬灭反应。接着，添加1M NaOH溶液，并将混合物再搅拌15分钟。用DCM稀释后，分离有机层，干燥并浓缩，以给出标题化合物。
化合物E465：甲基3-环丁基-4-[4-(4-环丙基哌基-1-基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将甲基3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(200mg，0.41mmol，E496)与在THF/MeOH(1/1，1mL)的混合物中的(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷([27374-25-0]，163μL，0.81mmol)、AcOH(26μL，0.65mmol)和氰基硼氢化钠([25895-60-7]，38mg，0.61mmol)混合。将所得混合物在50℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温后，通过添加水淬灭反应。接着，添加1M NaOH溶液，并将混合物再搅拌15分钟。用DCM稀释后，分离有机层，干燥并浓缩，以给出标题化合物。
方法I27：胺烷基化
将胺(1当量)与在MeCN中的1-溴-2-甲氧基乙烷([6482-24-2]，1.1当量)和K2CO3(2当量)混合。将所得混合物在50℃在回流中加热。冷却后，将混合物在下一步骤中原样使用。
方法I28：氨基-羰基化
A是CH或N
在Parr反应器中，将芳基溴(1当量)与在二噁烷中的胺(2当量)、Et3N(4当量)和Xantphos Pd G3(0.03当量)混合。施加5巴的CO压力并将混合物在100℃加热过夜。浓缩得到重新溶于DCM中的残余物。用水萃取得到有机相，将其浓缩以给出在下一步骤中原样使用的残余物。
化合物E474：甲基1-环己基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将Parr反应器加载E506(0.50mmol，250mg)、1-甲基哌嗪二盐酸盐([34352-59-5]，1.0mmol，173mg)和[(4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨)-2-(2′-氨基-1，1′-二苯基)]钯(II)甲磺酸酯](0.015mmol，14mg)。将反应器排空并回填N2，添加Et3N(4.0当量，2.0mmol，279μL)和1，4-二噁烷(干燥，8mL/mmol，4mL)，并在CO气氛(5巴)下将反应混合物加热至100℃过夜。将反应混合物真空浓缩，并将残余物在H2O和二氯甲烷之间分配。将有机相干燥并真空浓缩，以给出标题化合物，将其在下一步骤中原样使用。
方法I29：芳基接头上的替代性布赫瓦尔德偶联
向管中加载芳基溴(1当量)。添加胺(1.2当量)以及在二噁烷中的(RuPhos)氯化钯(II)苯乙胺(1∶1 MTBE溶剂化物，0.1当量)，NaOtBu(1.2当量)。将所得悬浮液置于N2气氛下并在100℃搅拌。接着，将混合物用水稀释并用1N柠檬酸溶液酸化至pH 3-4。用DCM萃取得到原样使用或通过色谱法纯化的粗产物。在此方法中，可能发生酯部分水解为相应的酸。
化合物E502：甲基1-环己基-4-[4-(4-甲基哌基-1-基)苯基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
向管中加载E506(100mg，0.21mmol)。添加1-甲基哌嗪([109-01-3]，28μL，0.25mmol)以及在二噁烷(1mL)中的(RuPhos)氯化钯(II)苯乙胺(1∶1，MTBE溶剂化物，17mg，0.02mmol)和NaOtBu(25mg，0.25mmol)。将所得悬浮液置于N2气氛下并在100℃搅拌。接着，将混合物用水稀释并用1N柠檬酸溶液酸化至pH 3-4。用DCM萃取获得原样使用的标题化合物。观察到酯部分水解成相应的酸。
方法I30：替代性还原性胺化
将胺(1当量)、酮(2当量)和AcOH(1.5当量)在DCM中的溶液冷却至0℃。接着，分批添加三乙酰氧基硼氢化钠([56553-60-7]，2当量)，并将该反应在环境温度搅拌过夜。随后，用饱和NaHCO3溶液稀释混合物并用DCM萃取。浓缩有机相以给出烷基化的胺，将其原样使用或通过色谱法纯化。
化合物E469：甲基3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性实例
在0℃，冷却甲基3-环丁基-4-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(200mg，0.42mmol，E500)、3-氧杂环丁酮([6704-31-0]，54μL，0.84mmol)和AcOH(36μL)在DCM(3mL)中的溶液。接着，分批添加三乙酰氧基硼氢化钠([56553-60-7]，178mg，0.84mmol)，并将反应在环境温度搅拌过夜。随后，用饱和NaHCO3溶液稀释混合物并用DCM萃取。将有机相蒸发，以给出标题化合物。
方法I31：氨基甲酸酯合成
向胺(1当量)在DCM中的溶液中添加三甲胺(2当量)，并且然后添加氯甲酸甲酯([79-22-1]，2当量)。将该混合物在RT搅拌过夜。接着，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，并用DCM萃取。浓缩后，获得氨基甲酸酯，将其原样使用或通过色谱法纯化。
化合物E486：甲基3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性实例
向E498(118mg，0.239mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加三乙胺(67μL，0.478mmol)，并且然后添加氯甲酸甲酯(37μL，0.478mmol)。将该混合物在RT搅拌过夜。接着，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，并用DCM萃取。浓缩后，获得原样使用的标题化合物。
方法I32：使用乙酰氯合成酰胺
向胺(1当量)在DCM中的溶液中添加三甲胺(2当量)，并且然后添加乙酰氯([75-36-5]，2当量)。将该混合物在RT搅拌过夜。接着，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，用DCM萃取。浓缩后，获得酰胺，其原样使用或通过色谱纯化。
化合物E487：甲基4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性实例
向E498(118mg，0.239mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加三乙胺(67μL，0.478mmol)，并且然后添加乙酰氯([75-36-5]，0.478mmol)。将该混合物在RT搅拌过夜。接着，将反应用饱和NaHCO3溶液稀释，并用DCM萃取。浓缩后，获得原样使用的标题化合物。
方法I33：还原性胺化的一般方法
将酮(1当量)、胺(1.5至3当量)和三乙胺(1至2当量)在二氯甲烷中的悬浮液在RT搅拌5分钟。添加乙酸(1至2当量)，并在RT继续搅拌30分钟。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(1至3当量)，并继续搅拌20小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相分离，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗样品原样使用或通过快速柱色谱法纯化。
E354：甲基3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将E353(0.1g，0.24mmol)、2-(甲氧基甲基)吗啉([156121-15-2]，63mg，0.47mmol)和三乙胺(33μL，0.24mmol)在二氯甲烷(2mL)中的悬浮液在RT搅拌5分钟。添加乙酸(21μL，0.35mmol)，并在RT继续搅拌30分钟。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(76mg，0.35mmol)并继续搅拌20小时。将反应混合物用二氯甲烷(3mL)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(2mL)洗涤。用相分离器分离有机相并真空浓缩，以给出标题化合物。
方法I34：醛上的还原性胺化
将胺盐酸盐或游离碱(1至2当量)和三乙胺(1至2当量)在1，2-二氯乙烷中的悬浮液在RT搅拌10分钟。依次添加醛(1当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)和乙酸(0.6至4当量)，并且在RT继续搅拌20小时。可以添加起始试剂直至观察到完全转化。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液和/或饱和NH4Cl水溶液和磷酸盐缓冲液(pH 6.2)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物原样使用或通过快速柱色谱纯化以产生还原胺化的化合物。
E426：乙基1-环己基-4-(4-{[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐([124668-49-1]，17mg，124μmol)和三乙胺(35μL，248μmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的悬浮液在RT搅拌10分钟。依次添加醛E425(54mg，124μmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(53mg，248μmol)和乙酸(29μL，496μmol)，并且在RT继续搅拌20小时。反应混合物用DCM稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相分离，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物原样使用或通过快速柱色谱法(用正庚烷/乙酸乙酯/DCM/MeOH(100/0/0/0/0至0/100/0/0和至0/0/90/10)洗脱)纯化，以产生标题化合物。
方法I35：用烷基-BF3盐进行铃木反应(Suzuki)
LG3是适用于偶联反应的离去基团
Gx是-G3B或-G3B-L1-G3C
将芳基卤化物(1当量)与在THF/H2O(10/1)的混合物中的烷基-BF3盐(1.5当量)、Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS 95464-05-4，0.05当量)和CS2CO3(3当量)一起混合。将混合物置于N2气氛下并在80℃加热过夜。浓缩，可能随后进行色谱纯化，得到标题化合物。
E199：甲基4-(4-叠氮基苯基)-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
将中间体E200(0.5g，1.013mmol，1.0当量)和叠氮化钠(CAS 26628-22-8，132mg，2.026mmol，2当量)置入密封的小瓶中。添加乙醇和水的2∶1混合物(2mL)，并用氮气吹扫小瓶。然后添加碘化铜(I)(CAS 7681-65-4，20mg，0.101mmol，0.1当量)、抗坏血酸钠(CAS134-03-2，11mg，0.051mmol，0.05当量)和N，N’-二甲基乙二胺(CAS 110-70-3，45μL，0.405mmol，0.2当量)，并密封小瓶。在微波辐射下，将反应混合物在80℃加热45分钟。在真空中去除挥发物。将所得水性残余物用乙酸乙酯稀释。将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供原样使用的标题化合物。
E247：乙基3-甲基-1-苯基-4-(哌啶-1-羰基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
向酸性E330(0.09mmol，30mg，1.0当量)在THF中的溶液添加哌啶(11μL，0.11mmol，1.2当量)、HATU(42mg，0.11mmol，1.2当量)和DIPEA(19μL，0.11mmol，1.2当量)。将溶液在室温搅拌1h，然后通过添加饱和NH4Cl溶液淬灭并用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。最终将粗残余物通过硅胶色谱法(庚烷/EtOAc：100/0至70/30)纯化，以提供标题化合物。
E197：甲基4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-(4-氟苯基)-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
步骤1：甲基4-(1-叔丁氧基羰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯E198
将甲基4-氯-1-(4-氟苯基)-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯HP05(2.0g，5.75mmol，1.0当量)、叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸酯(3.6g，11.5mmol，2.0当量)、K2CO3(2.4g，17.25mmol，3.0当量)和Pd(dpPf)2Cl2(939mg，1.15mmol，0.2当量)在无水DMF(15mL)中的悬浮液在室温用N2脱气2分钟。将反应混合物在回流中加热过夜。将混合物冷却至RT并将混合物倒入150mL的冰水。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯：100/0至80/20)纯化粗品，以给出E198。
步骤2：甲基4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-(4-氟苯基)-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将E198(2.44g，4.93mmol，1.0当量)和PtO2(1.2g)在AcOH中的悬浮液氢化过夜。将反应混合物经过滤并用乙酸乙酯洗涤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯：100/0至80/20)纯化，以给出标题化合物。
E339：乙基4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
步骤1：乙基4-(1-叔丁氧基羰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将HP13(167mg，0.53mmol)、叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸酯(164mg，0.53mmol)、K3PO4(225mg，1.06mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(37mg，0.05mmol)在DME/EtOAc(3mL，2/1)中的悬浮液在室温用N2脱气2分钟。将反应混合物在110℃加热2小时并冷却至RT。将溶液用0.1M HCl(5mL)稀释并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(用正庚烷/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，以给出标题化合物。
步骤2：乙基4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将来自步骤1化合物(110mg，0.24mmol，1.0当量)在乙醇/乙酸乙酯(25mL，1/1)的混合物中的溶液使用10％钯经活性炭盒在连续流下(系统)(20巴，RT，3小时)氢化。在减压下去除挥发物，以产生标题化合物E339。
E330：6-乙氧基羰基-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸的合成
步骤1：乙基6-羟基-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸酯
将5-氨基-3-甲基-1-苯基吡唑(CAS：1131-18-6，10g，57.7mmol)溶于AcOH(100mL)中。添加二乙基草酰乙酸酯钠盐(CAS：40876-98-0，13.4g，63.5mmol)并将反应混合物回流1.5小时。再次添加二乙基草酰乙酸酯钠盐(CAS：40876-98-0，1.3g，6.3mmol)并继续回流另外的30分钟。将反应混合物冷却至RT并倒入冷水(300mL)。将沉淀过滤，用水洗涤并空气干燥20小时，以产生标题化合物。
步骤2：乙基3-甲基-1-苯基-6-(三氟甲基磺酰基氧基)吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸酯
将来自步骤1的化合物(13.7g，46mmol)在吡啶(4.1mL，50.7mmol)和乙腈(200mL)中的悬浮液在冰浴中冷却。在30分钟的时间段滴加三氟甲磺酸酐(8.5mL，50.7mL)。经20分钟的时间段将反应混合物升温至RT并添加水(200mL)。将沉淀过滤，用水和乙醇洗涤并在减压下在40℃干燥，以给出标题化合物。
步骤3：乙基6-氰基-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸酯
将来自步骤2(9.2g，21.4mmol)的化合物放入小瓶并溶解于干燥的二甲基甲酰胺(40mL)。添加氰化锌(2.5g，21.4mmol)并将氩气鼓泡进反应混合物5分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(2.5g，2.1mmol)，并将小瓶密封。将反应混合物在100℃搅拌2小时，并且然后冷却至室温。将粗混合物倾倒进水并将沉淀过滤。将固体悬浮于乙酸乙酯并再次过滤。将有机相用NaCl的饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩至体积大约20mL。添加正庚烷(100mL)并将沉淀过滤，用正庚烷洗涤并干燥，以给出标题化合物。
步骤4：4-(羟基甲基)-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲腈
分批添加硼氢化钠(1.2g，31.7mmol)至来自步骤3的化合物(4.9g，15.8mmol)在THF(20mL)中的悬浮液，接着添加乙醇(50mL)。将反应混合物在RT搅拌2小时并用NH4Cl的饱和水溶液淬灭。将水相用乙酸乙酯萃取并将有机相经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物经硅胶垫(用DCM和正庚烷洗脱)纯化，以给出标题化合物。
步骤5：4-(羟基甲基)-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸
将步骤4的化合物(1.32g，5mmol)溶解于二噁烷(10mL)并添加在水中(20mL)的6MHCl溶液。将溶液回流20小时并冷却至RT。将沉淀过滤并用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩，以给出标题化合物，该标题化合物不经任何进一步纯化原样使用。
步骤6：乙基4-(羟基甲基)-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将来自步骤5的化合物(1.4g，5mmol)溶解于乙醇(60mL)并添加亚硫酰氯(0.6mL，7.5mmol)。将溶液回流4小时，并且然后冷却至RT。将挥发物在减压下去除并将粗样品通过快速柱色谱法(用DCM和甲醇洗脱)纯化，以产生标题化合物。
步骤7：6-乙氧基羰基-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸
将来自步骤6的化合物(139mg，0.45mmol)溶解于DCM(5mL)并在RT，添加戴斯-马丁高碘烷(227mg，0.54mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。将沉淀过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解于DMF(5mL)并在30分钟的时间段内添加(2×166mg，1.08mmol)。在RT，继续搅拌另外的30分钟并添加水直到形成沉淀。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，并在40℃减压干燥，以给出标题化合物E330。
E390：乙基3-环丁基-1-[2-93，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯和E391：乙基3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
步骤1：E390：乙基3-环丁基-1-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
在密封管中，将E389(110mg，0.23mmol)、3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(72mg，0.34mmol)、K3PO4(146mg，0.69mmol)和Pd(Amphos)Cl2([887919-35-9]，16mg，23μmol)在二噁烷(3mL)和水(0.5mL)中的悬浮液在室温用N2脱气2分钟。将反应混合物在100℃加热3小时。将该混合物冷却至RT并然后在减压下浓缩。将粗样品通过用乙酸乙酯/正庚烷(0/1至1/0)洗脱的快速柱色谱法纯化，以给出标题化合物E390。
步骤2：E391：乙基3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将E390(60mg，0.11mmol)和氢氧化钯碳(20mg)在乙醇中的悬浮液氢化6小时。经过滤反应混合物并用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩，以给出标题化合物E391。
E393：乙基3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在RT，将三氟甲磺酸(860μL，10mmol)滴加到E392(1g，2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌4小时，并倒入饱和NaHCO3水溶液和水(1∶1，10mL)的混合物中。将水相用二氯甲烷/异丙醇(95/5，20mL)萃取两次。将合并的有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以给出呈无色固体的标题化合物。
E402：乙基3-环丁基-1-(2-羟基吡啶-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
将E401(75mg，0.12mmol)和氢氧化钯碳(10mg)在THF中的悬浮液氢化20小时。将反应混合物经(其用二氯甲烷/甲醇洗涤)过滤。将滤液真空浓缩，以给出标题化合物E402。
E407：乙基3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
步骤1：乙基3-环丁基-1-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
在密封管中，将E406(110mg，0.21mmol)、3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(72mg，0.34mmol)、K3PO4(146mg，0.69mmol)和Pd(Amphos)Cl2([887919-35-9]，16mg，23μmol)在二噁烷(3mL)和水(0.5mL)中的悬浮液用N2在室温脱气2分钟。将反应混合物在100℃加热20小时。将该混合物冷却至RT并将混合物在减压下浓缩。将粗样品通过快速柱色谱法(用正庚烷/乙酸乙酯/DCM/MeOH(1/0/0/0至40/40/10/1)洗脱)纯化，以给出标题化合物。
步骤2：乙基3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将乙基3-环丁基-1-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(54mg，0.94mmol)和氢氧化钯碳(15mg)在乙醇/THF(1∶1，10mL)中的悬浮液氢化6小时。将反应混合物经(其用乙酸乙酯洗涤)过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用正庚烷/乙酸乙酯/DCM/MeOH(100/0/0/0/0至0/100/0/0和to 0/0/90/10)洗脱)纯化，以给出标题化合物E407。
E413：甲基3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
步骤1：甲基4-[1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将甲基4-氯-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(HP19，2.0g，5.75mmol，1.0当量)、叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸酯(CAS 286961-14-6，3.6g，11.5mmol，2.0当量)、K2CO3(2.4g，17.25mmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(CAS：72287-26-4，939mg，1.15mmol，0.2当量)在无水DMF(15mL)中的悬浮液在室温用氮气脱气2分钟。将反应混合物回流20小时。将混合物冷却至RT，倒入150mL的冰水中并用乙酸乙酯稀释。将两个相分离，并将水相再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯：100/0至80/20)纯化粗残余物，以给出标题化合物。
步骤2：甲基4-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将来自步骤1的化合物(2.44g，4.93mmol，1.0当量)和氧化铂(IV)(CAS 1314-15-4，1.2g)在乙酸(240mL)中的悬浮液在RT在氢气氛(气囊)下搅拌20小时。将反应混合物经 P65过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤，并将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯：100/0至80/20)纯化粗残余物，以给出标题化合物。
步骤3：甲基3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(派啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将甲基4-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(2.75g，5.4mmol，1当量)溶解于在二噁烷中的4M HCl(40mL，162.2mmol，30当量)中，并将溶液在RT搅拌2小时。将该溶剂在减压下浓缩。将残余物溶解在最少量的甲醇中并倒入二乙醚(500mL)中。过滤沉淀物，用二乙醚洗涤并在40℃减压下干燥，以给出标题化合物，E413。
E427和化合物923：乙基4-(4-氰基苯基)-1-环己基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯和4-(4-氰基苯基)-1-环己基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的合成
在密封管中，将ALP37(1g，4.4mmol)和5-氨基-1-环己基-1H-吡唑-3-醇([436088-86-7]，796mg，4.4mmol)在N-甲基吡咯烷(7mL)中的溶液在90℃加热5小时。将反应混合物冷却至RT。添加碳酸铯(4.3g，13.2mmol)和2-溴丙烷(984μL，8.8mmol)并将管密封。将反应混合物在90℃加热2小时，并且然后在RT搅拌20小时。在真空中去除挥发物，并将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/正庚烷(0/1至1/0)洗脱)纯化，以给出标题化合物E427和羧酸化合物923。
E428：乙基1-(6-溴吡啶-2-基)-3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
向E393(67mg，0.16mmol)在DMA(3mL)中的溶液在氮气氛下在RT添加氢化钠(60％在矿物油中，8mg，0.2mmol)并将混合物搅拌10分钟。然后添加2-溴-6-氟吡啶([144100-07-2]，56mg，0.32mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用NH4Cl的饱和水溶液淬灭并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱法在硅胶上(用乙酸乙酯/DCM/MeOH(100/0/0至0/90/10)洗脱)纯化残余物，以提供标题化合物。
E429：甲基1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
向压力容器填充在MeOH(5mL)中的AI25(145mg，240μmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM([95464-05-4]、4mg，4.8μmol)和三乙胺(66μL，500μmol)。将该系统装载CO(6巴)并在100℃加热1小时。将该容器冷却至RT并将混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(用乙酸乙酯/DCM/MeOH(100/0/0至0/90/10)的混合物洗脱)纯化残余物，以给出标题化合物。
E430：甲基3-环丁基-4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在密封管中，将HP02(1g，2.92mmol)、1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-7-烯-8-硼酸，频哪醇酯([680596-79-6]，1.01g，3.8mmol)、K3PO4(1.86g，8.77mmol)、Pd(OAc)2([3375-31-3]，330mg，0.14mmol)、和SPhos([657408-07-6]，150mg，0.365mmol)在甲苯(22mL)和水(6mL)中的悬浮液在室温用N2脱气5分钟。将反应混合物在RT搅拌2小时。添加另外的Pd(OAc)2([3375-31-3]，330mg，0.14mmol)和SPhos([657408-07-6]，150mg，0.365mmol)。将RT搅拌持续20小时。再次添加Pd(OAc)2([3375-31-3]，165mg，0.07mmol)和SPhos([657408-07-6]，75mg，0.18mmol)，并将反应混合物在100℃加热1小时。将反应混合物冷却至RT，用乙酸乙酯稀释并过滤。将滤液依次用水和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化粗残余物，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，以给出标题化合物。
E431：甲基3-环丁基-4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
将E430(823mg，1.85mmol)和氢氧化钯碳([12135-22-7]，280mg)在THF/MeOH(25mL，2/1)中的悬浮液氢化20小时。将反应混合物经(其用DCM洗涤)过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，以给出标题化合物E431。
E432：甲基3-环丁基-1-[(3E，5Z)-庚-1，3，5-三烯-4-基]-4-(4-氧环己基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
将酯，E431(732mg，1.64mmol)溶于DCM中并在RT滴加TFA(2.2mL，3体积)。将该溶液搅拌48小时，并然后用DCM稀释。用饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，以给出标题化合物E432。
E438：4-{1-环己基-6-(乙氧基羰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}苯甲酸的合成
将醛E425(27mg，62μmol)、氨基磺酸([226-18-8]，17mg，168μmol)和亚氯酸钠([7758-19-2]，17mg，188μmol)在THF/水(3.3mL，10/1)中的混合物在RT搅拌1小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释并用水(20mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将标题化合物在下一步骤中原样使用。
E444：乙基1-环己基-4-{4-[(8-甲基-2-氧杂-5，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-5-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在RT，将碘甲烷(3μL，48μmol)添加到搅拌的E443(22mg，40μmol)和碳酸铯(33mg，100μmol)在DMF(2mL)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌20小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/DCM/MeOH(100/0/0至0/90/10)洗脱，以给出标题化合物。
E445：乙基4-[4-(4-氰基-1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-环己基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
步骤1：乙基4-{4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-氰基哌啶-4-基]苯基}-1-环己基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将ALP38(305mg，0.74mmol)和AMP95(575mg，0.77mmol)在N-甲基吡咯烷(4mL)中的溶液在打开的容器中在110℃加热24小时。将反应混合物冷却至RT，并将混合物真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，以给出标题化合物。
步骤2：乙基4-[4-(4-氰基哌啶-4-基)苯基]-1-环己基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯.
将三氟乙酸(1mL)添加到来自步骤1的叔丁氧基羰基保护的化合物(230mg，0.37mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将溶液在RT搅拌2小时。用甲苯(5mL)稀释反应混合物，并且然后减压浓缩。将残余物在乙酸乙酯、水和磷酸盐缓冲溶液(pH 6.2)之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，以给出标题化合物。
步骤3：乙基4-[4-(4-氰基-1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-环己基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
在RT，将碘甲烷(2μL，32μmol)添加到搅拌的来自步骤2的化合物(15mg，29μmol)和碳酸铯(33mg，100μmol)在DMF(2mL)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌2小时。将该反应混合物在水和DCM之间分段。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/DCM/MeOH(100/0/0至0/90/10)洗脱，以给出标题化合物。
E509：甲基3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
步骤1：4-[1-(2，6-二氯吡啶-4-基)哌啶-4-基]吗啉：
将N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(22.91mL，132mmol)添加到2，4，6-三氯吡啶(12g，65.8mmol)和4-(哌啶-4-基)吗啉(13.44g，79mmol)在乙腈(120mL)中的悬浮液中。将反应混合物加热至60℃并搅拌16小时。冷却至室温后，通过过滤收集沉淀。然后将粗固体从EtOAc中沉淀出来，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.59(s，2H)，3.89-3.79(m，2H)，3.77-3.69(m，4H)，2.96(ddd，J＝13.3，11.8，2.8Hz，2H)，2.60-2.52(m，4H)，2.45(tt，J＝10.8，3.7Hz，1H)，1.95(ddd，J＝12.9，3.9，1.9Hz，2H)，1.61-1.48(m，2H)；MS(APCI+)m/z316.2(M+H)+。
步骤2：环丁基{2，6-二氯-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}甲酮：
在-78℃，将正丁基锂(19.2mL，26.9mmol)分部分(每次5mL)添加至搅拌的4-[1-(2，6-二氯吡啶-4-基)哌啶-4-基]吗啉(7.95g，25.1mmol)在THF(160mL)中的溶液中。在此温度搅拌1.5小时后，迅速添加环丁烷羰基氯(1.42g，11.9mmol)，并将反应混合物搅拌10分钟。为了获得更高的转化率，以相同的方式依次添加正丁基锂和环丁烷羰基氯。添加1：正丁基锂(13.0mL，18.2mmol)和环丁烷羰基氯(0.97g，8.1mmol)；添加2：正丁基锂(9.2mL，12.9mmol)和环丁烷羰基氯(0.68g，5.6mmol)；添加3：正丁基锂(6.9mL，9.7mmol)和环丁烷羰基氯(0.51g，4.2mmol)；添加4：正丁基锂(5.7mL，8.0mmol)和环丁烷羰基氯(0.41g，3.4mmol)。在最后一次添加完成后，将过量的正丁基锂用水(200mL)淬灭，并将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机级分用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(0-5％95/5MeOH/30％在DCM中的水性NH3)以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.76(s，1H)，3.80-3.65(m，5H)，3.50-3.40(m，2H)，2.98-2.76(m，2H)，2.62-2.50(m，4H)，2.50-2.37(m，2H)，2.29(tt，J＝11.0，3.8Hz，1H)，2.22-2.08(m，2H)，2.08-1.93(m，2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.52(dddd，J＝14.8，12.8，7.5，3.8Hz，2H)；MS(APCI+)m/z 398.2(M+H)+。
步骤3：6-氯-3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
将肼(在水中35％，3.10mL，33.9mmol)添加到在EtOH(32mL)中的环丁基{2，6-二氯-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}甲酮(4.5g，11.30mmol)中。将反应混合物加热回流14小时。冷却至-5℃后，通过过滤分离沉淀。将滤饼用冷EtOH冲洗，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.21(br s，1H)，6.45(s，1H)，3.94-3.76(m，5H)，3.63(d，J＝12.4Hz，2H)，2.84(td，J＝12.4，2.3Hz，2H)，2.71-2.59(m，4H)，2.58-2.44(m，2H)，2.44-2.31(m，3H)，2.14-1.97(m，4H)，1.85-1.70(m，2H)；MS(APCI+)m/z 376.2(M+H)+。
步骤4：甲基3-环丁基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯：
向600mL Parr反应器中填充6-氯-3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3.4g，9.05mmol)，接着填充THF(170mL)和MeOH(170mL)。添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷复合物(0.739g，0.905mmol)和三乙胺(2.52mL，18.09mmol)以得到悬浮液。将反应容器用氩吹扫，接着用CO吹扫，用CO加压到100psig，并加热到80℃。8小时后，将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(800mL)稀释并过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物溶于CH2Cl2(800mL)中。将有机混合物用饱和水性NaHCO3(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物在EtOAc中浆化，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.98(br s，1H)，7.37(s，1H)，4.08(s，3H)，3.96(p，J＝8.4Hz，1H)，3.83-3.76(m，4H)，3.70(d，J＝12.3Hz，2H)，2.92(t，J＝11.8Hz，2H)，2.66(t，J＝4.7Hz，4H)，2.55(dq，J＝11.3，9.0Hz，2H)，2.44-2.31(m，3H)，2.15-2.00(m，4H)，1.88-1.74(m，2H)；MS(APCI+)m/z 400.3(M+H)+。
表XIII.酯列表
方法J1-22：羧酸的合成
方法J1：通过酯的皂化合成羧酸
在RT，向在THF或在THF/甲醇的混合物或在二噁烷/水中的中间体酯(1当量)添加水性1-2N氢氧化钠或氢氧化锂一水合物(从1至5当量)。将反应混合物在从RT至70℃的温度范围内搅拌1小时至数天(高达8天)。在减压下去除挥发物，并将得到的混合物用1-2N水性HCl或乙酸酸化。如果获得可过滤的悬浮液，通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥，以提供标题化合物，将其原样使用或通过制备型HPLC或硅胶快速色谱法进一步纯化。在其他情况下，将混合物在水和二氯甲烷或乙酸乙酯之间分配。将两个相分离，并用二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过制备型HPLC或硅胶快速色谱法进一步纯化。
化合物182：4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
在RT，将中间体E018(30.7g，60.3mmol)溶于THF/甲醇(1/1；1L)的混合物中并添加在水中的2N氢氧化钠(109mL，218mmol)。将该溶液搅拌1小时。减压去除挥发物，并将所得混合物用水(300mL)稀释。将水相用2N水性HCl(110mL)酸化，并过滤沉淀物，用水洗涤并在40℃减压干燥，以给出标题化合物。
方法J1A：通过酯的皂化合成羧酸
在RT，向在THF或乙醇或甲醇或所述溶剂的混合物中的酯中间体(1当量)中添加1N或2N水性氢氧化钠1(从1至10当量)。在RT，搅拌反应混合物直至观察到完全转化。可添加氢氧化钠以使起始酯完全转化。在减压下去除挥发物，并将得到的混合物用1N或2N水性HCl酸化。如果获得可过滤的悬浮液，通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥，以提供标题化合物，将其原样使用或通过制备型HPLC或硅胶快速色谱法进一步纯化。在其他情况下，将混合物在磷酸盐缓冲液(pH 6.2)和二氯甲烷或氯仿或二氯甲烷/异丙醇的混合物之间分配。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过制备型HPLC或硅胶快速色谱法进一步纯化。
化合物820：3-环丁基-1-(3-甲基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
在RT下，将酯E395(40mg，80μmol)溶于THF/乙醇(1/1；6mL)的混合物中并添加在水中的1N氢氧化钠(0.5mL，500μmol)。将该溶液搅拌4小时。添加1N水性HCl(0.5mL，500μmol)和磷酸盐缓冲液(pH 6.2)。在减压下部分去除溶剂，并将所得混合物用氯仿萃取两次。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，以给出标题化合物。
方法J2：酸的合成
A是N或CH
如发明内容中所述，A’是Re或L1-G3C
将在乙酸中的亚烷基丙酮酸酯(1至1.5当量)和氨基吡唑(1至1.5当量)在从RT至回流的温度范围内在空气下搅拌1h至数天。可替代地，将在DMF或乙酸中的亚烷基丙酮酸酯(1至1.5当量)和氨基吡唑(1至1.5当量)在微波辐射下在150℃加热20分钟至2h，接着在敞开的烧瓶中在从RT至90℃的温度范围内在空气中搅拌1h至数天，该反应混合物用大量乙醇或甲醇稀释或不稀释。然后过滤反应混合物，并将固体用溶剂洗涤，并真空干燥，以提供标题化合物，将该化合物原样使用或者通过沉淀、通过制备型HPLC或通过硅胶快速色谱法纯化。可替代地，将反应混合物真空浓缩，以提供粗混合物，将其原样使用或者通过沉淀、通过制备型HPLC或通过硅胶快速色谱法进一步纯化。
化合物1：3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将ALP01(261mg，1mmol，1当量)和3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(CAS1131-18-6，173mg，1mmol，1当量)引入密封管中。添加DMF(2mL)，并密封小瓶。在微波辐射下，将反应混合物在150℃加热1h。然后冷却至RT后，打开小瓶，用大量乙醇稀释，并在RT剧烈搅拌过夜。将所得悬浮液过滤。将固体用乙醇洗涤，并真空干燥，以提供标题化合物。
方法J3：用醇对中心核进行亲核取代
R”＝H或C1-C6烷基
在RT，在氮气氛下，向醇(3.0-4.0当量)在无水THF中的溶液中添加在矿物油中的60％氢化钠(6.0当量)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。然后添加芳基氯中间体HP(1.0当量)，将反应混合物在室温搅拌5分钟，并且然后回流中加热1h至24h。将反应混合物冷却至0℃，用庚烷稀释，用水淬灭并用2N HCl(6.0当量)酸化。在真空中去除挥发物。过滤所得水性残余物，并将固体用水和庚烷/Et2O(1/1)的混合物洗涤，并真空干燥，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过硅胶色谱法纯化。可替代地，将水性残余物用二氯甲烷稀释。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过硅胶色谱法纯化。作为另外的替代方案，可以将化合物通过制备型HPLC纯化。
可替代地，向醇(2.0当量)在无水DMF中的溶液中添加1M叔丁醇钾(3-4当量)，并将该混合物在室温搅拌几分钟。然后添加芳基氯中间体HP(1.0当量)，并且然后将反应混合物在40℃-60℃加热1h至24h。冷却至环境温度后，可以将产物从适当的溶剂中沉淀出来或者通过色谱纯化。
化合物417：3-环丁基-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
在氮气氛下，向四氢吡喃-4-基甲醇(CAS：14774-37-9，54mg，0.457mmol，3.0当量)在无水THF(1mL)中的溶液中添加在矿物油中的60％氢化钠(37mg，0.915mmol，6.0当量)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。添加HP10(50mg，0.152mmol，1.0当量)；将反应混合物在室温搅拌5分钟，并且然后回流中加热3小时。将反应混合物冷却至0℃，用庚烷(1mL)稀释，用水(1mL)淬灭并用2N HCl(0.46mL，6.0当量)酸化。在真空中去除挥发物。将得到的水性悬浮液用庚烷/Et2O(1/1)混合物(1mL)稀释并过滤。用水和庚烷/Et2O(1/1)的混合物洗涤固体并真空干燥。通过硅胶色谱法(洗脱剂系统：DCM/(DCM/MeOH/AcOH/H2O：90/10/1/1)梯度从100/0至90/10)纯化粗固体，以给出标题化合物。
化合物487：3-环丁基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将3-吗啉代丙烷-1-醇(73mg，0.50mmol)溶于无水DMF(830μL)中，用在THF中的1MKOtBu(830μL，0.83mmol)处理，搅拌三次，用中间体HP10(82mg，0.25mmol)进一步处理，并在50℃加热约1小时。添加更多DMF(570μL)并继续加热过夜。使混合物达到室温，用MeCN稀释并用MeCN冲洗过滤。将收集的固体与乙酸混合到DMSO中，并用水稀释以沉淀通过过滤收集的固体，用水冲洗并在真空下干燥，以给出标题化合物(65mg)。
化合物375：3-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
向配备有搅拌棒的4-mL小瓶中添加(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲醇(50mg，4当量，0.5mmol)，接着添加500μL的THF中的氢化钠(20mg，6当量，0.73mmol)，并且混合物允许在室温搅拌30分钟。然后向该混合物添加4-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(HP17，35mg，0.12mmol)在500μL THF中的溶液，并且将该混合物在80℃下加热30分钟。在反应完成后，将混合物浓缩，并将残余物溶解于1∶1 MeOH∶DMSO并通过反向HPLC(C18，0-100％CH3CN/水(0.1％TFA))纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/min(0-0.5min 10％A，0.5-6.0min线性梯度10％-100％A，6.0-7.0min 100％A，7.0-8.0min线性梯度100％-10％A)，以提供标题化合物。
方法J4：中心核上的布赫瓦尔德偶联
在RT，在氮气氛下，在密封小瓶中，向芳基氯中间体HP(1.0当量)和作为游离碱或盐酸盐的胺(1.5当量)在无水THF中的脱气溶液中添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.1当量)，接着添加在THF中的1N LiHMDS(从3至5当量)。将反应混合物用氮气吹扫并密封小瓶。将反应混合物在100℃搅拌1h至24h。然后将反应混合物冷却，并在真空中去除挥发物。使所得残余物在二氯甲烷和水中被吸收并用乙酸酸化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化，以提供标题化合物。
中间体AI13：3-环丁基-4-[4-(氟甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
在RT，在氮气氛下，在密封小瓶中，向HP10(64mg，0.194mmol，1.0当量)和4-(氟甲基)哌啶盐酸盐(CAS 259143-04-9，45mg，0.292mmol，1.5当量)在无水THF(2mL)中的脱气溶液中添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，14mg，0.019mmol，0.1当量)，接着添加在THF中的1N LiHMDS(0.97mL，0.97mmol，5.0当量)。将反应混合物用氮气吹扫并密封小瓶。将该反应混合物在100℃搅拌过夜。然后将反应混合物冷却，并在真空中去除挥发物。使所得残余物在二氯甲烷和水中被吸收并用乙酸酸化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂体系：二氯甲烷/甲醇梯度从100/0至95/5)纯化，以提供标题化合物。
方法J5：芳基接头上的布赫瓦尔德偶联
R”＝H或C1-C6烷基
A＝N或CH
LG3＝Cl或Br
在RT，在氮气氛下，向吡啶基氯(1.0当量)和胺(1.5当量)在无水THF中的脱气溶液中添加在THF中的1N LiHMDS(从3至4.5当量)，接着添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.1当量)。将反应混合物在室温搅拌1h至24h。将混合物用乙酸淬灭并用水和二氯甲烷稀释。将有机层分离，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过制备型HPLC或通过硅胶快速色谱法进一步纯化。交叉偶联反应可以在羧酸或酯上进行。在一些情况下，在反应条件下，酯起始材料伴随地水解为相应的羧酸产物。
化合物196：1-环己基-4-[6-(2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
在RT下，在氮气氛下，向AI14(75mg，0.188mmol，1.0当量)和2，6-二甲基吗啉(CAS141-91-3，32μL，0.26mmol，1.5当量)在无水THF(0.7mL)中的脱气溶液中添加在THF中的1N LiHMDS(765μL，0.765mmol，4.5当量)，接着添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，12.5mg，0.017mmol，0.1当量)。将反应混合物在室温搅拌1h。将混合物用AcOH淬灭并用水和二氯甲烷稀释。将有机层分离，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂系统：二氯甲烷/甲醇，梯度从100/0至95/5)纯化，以提供标题化合物。
方法J6：R1部分上的亲核取代
A＝N或CH
向在无水DMSO中的中间体氟吡啶(1.0当量)中添加胺(从2.0至10.0当量)和K2CO3(从3.0到10当量)。将该反应混合物在100℃搅拌过夜。如果反应未完成，添加另外的胺(从2.0至10当量)和K2CO3(从0至10当量)，并将反应混合物在100℃搅拌直至反应结束。然后将反应混合物冷却至RT，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化。
化合物525：4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
向在无水DMSO(1.5mL)中的E147(144mg，0.32mmol，1.0当量)中添加吗啉(56μL，0.64mmol，2.0当量)和K2CO3(133mg，0.96mmol，3.0当量)。将该反应混合物在100℃搅拌过夜。添加另外的吗啉(56μL，0.64mmol，2.0当量)和K2CO3(133mg，0.96mmol，3.0当量)，并将反应混合物在100℃搅拌24h。然后再次添加另外的吗啉(56μL，0.64mmol，2.0当量)，并将反应混合物在100℃搅拌5天。然后将反应混合物冷却至RT，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂系统：二氯甲烷/甲醇，梯度100/0至95/5，和0.1％AcOH)纯化，以提供标题化合物。
方法J7：苯基或杂芳基卤素上的布赫瓦尔德偶联
A＝CH、N
在RT，在氮气氛下，在密封小瓶中，向芳基溴化物中间体(1.0当量)和作为游离碱或盐酸盐的胺(从1.5至2当量)在无水THF中的脱气溶液中添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.1当量)，接着添加在THF中的1N LiHMDS(从3至5当量)。将反应混合物用氮气吹扫并密封小瓶。将反应混合物在从RT至100℃的温度范围内搅拌1h至3h。如果反应未完成，在RT添加另外的胺(从1.0至3.0当量)、LiHMDS(从1.5至6.0当量)和XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，从0.05至0.2当量)。将反应混合物再次用氮气吹扫并密封小瓶。将反应混合物在从RT至100℃的温度范围内搅拌1h至3h。然后将反应混合物冷却，并在真空中去除挥发物。使所得残余物在二氯甲烷和水中被吸收并用乙酸酸化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化，以提供标题化合物。
化合物239：1-[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
在RT，在氮气氛下，在密封小瓶中，向AI05(38mg，0.7mmol，1.0当量)和氮杂环丁烷(7μL，0.10mmol，1.5当量)在无水THF(0.3mL)中的脱气溶液添加XPhos Pd G1(CAS1028206-56-5，5mg，0.007mmol，0.1当量)，接着添加在THF中的1N LiHMDS(315μL，0.315mmol，4.5当量)。将反应混合物用氮气吹扫并在RT搅拌过夜。在RT，添加另外的氮杂环丁烷(3.5μL，0.05mmol，0.5当量)和XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，5mg，0.007mmol，0.1当量)。将反应混合物再次用氮气吹扫并搅拌2h。然后将反应混合物冷却，并在真空中去除挥发物。使所得残余物在二氯甲烷和水中被吸收并用乙酸酸化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物。
方法J8：串联甲基化和皂化
将在矿物油中的60％NaH(6.0当量)添加到酯/醇或2-氧-1，2-二氢吡啶-4-基/酯(1当量)在THF中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌5分钟，并添加C1-C6烷基卤化物(6.0当量)。将反应混合物在RT搅拌1-24小时，并且然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化以给出醚/羧酸或1-甲基-2-氧-1，2-二氢吡啶-4-基/甲酸。
化合物431：1-环己基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将在矿物油中的60％NaH(24mg，0.60mmol，6.0当量)添加至E134(42mg，0.10mmol)在THF(1mL)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌5分钟，并添加甲基碘(0.037mL，0.60mmol，6.0当量)。将反应混合物在RT搅拌16小时，并且然后浓缩。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH：100/0至90/10)纯化残余物，以给出标题化合物。
方法J9：胺的酰化
R”＝C1-C6烷基或O-C1-C6烷基
在叔胺碱或无机碳酸盐碱存在下，在0℃至环境温度，经0.5-4小时，R2或R3位置处的杂环胺可以与酰氯或氯甲酸酯(溶于二氯甲烷、四氢呋喃或DMF等溶剂中)反应。将反应混合物进行萃取处理和/或通过快速色谱法或通过制备型HPLC进行色谱纯化。
化合物166：1-环己基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-3-[1-(甲氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将二异丙基乙胺(0.55mL，3.12mmol，6.0当量)和DMAP(13mg，0.104mmol，0.2当量)添加到AI21(220mg，0.52mmol，1当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将该混合物冷却至0℃，并添加氯甲酸甲酯(CAS：79-22-1，81μL，0.104mmol，2.0当量)。将反应混合物升温至RT并搅拌1.5h。将反应混合物在二氯甲烷与水之间分配。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物。
化合物587和588：4-[(3aR，7aS)-1-乙酰基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸和4-[(3aS，7aR)-1-乙酰基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的合成
步骤1：钠外消旋-3-环丁基-4-[(3aR，7aS)-八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将外消旋-4-[(3aR，7aS)-1-(叔丁氧基羰基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(化合物549，1.00g，＜1.9mmol)溶解于无水CH2Cl2(8.0mL)，用TFA(2.0mL)处理，在室温搅拌两小时，并且然后浓缩。将残余物重新溶解于CH2Cl2中，用水性K2HPO4处理并用水性NaOH碱化至pH 11+。添加盐水，并将混合物用10％MeOH/CH2Cl2萃取。将分离的有机相干燥(Na2SO4)，通过短柱的Na2SO4并浓缩，以给出标题化合物(452mg)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 1.69-1.77(m，1H)，1.98-2.21(m，5H)，2.40-2.66(m，6H)，2.94-3.01(m，2H)，3.15-3.3(m，3H)，3.32-3.36(m，1H)，4.07-4.15(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.38(s，1H)，7.47-7.51(m，2H)，8.35-8.38(m，2H)；MS(ESI)m/z 418(M+H)+。
步骤2：4-[(3aR，7aS)-1-乙酰基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸和4-[(3aS，7aR)-1-乙酰基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸
将钠外消旋-3-环丁基-4-[(3aR，7aS)-八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(209mg，0.50mmol)和N-甲基吗啉(220μL，2.0mmol)悬浮于DMF(2.5mL)中并用水冰浴冷却。滴加乙酰氯(50μL，0.70mmol)在二氯甲烷(500μL)中的溶液，并将该混合物搅拌两分钟后，去除该水冰浴。将混浊溶液在室温再搅拌三十分钟，然后用EtOAc稀释并直接置于二氧化硅上进行色谱法(EtOAc，然后0至20％MeOH/MeCN，然后0.1％TFA/19.9％MeOH/80％MeCN)，以给出外消旋-4-[(3aR，7aS)-1-乙酰基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(236mg)。
然后将外消旋体进行制备型超临界流体色谱分离，将该色谱设置为保持100MPa的最大背压，使用 OJ-H(21×250mm)柱和在甲醇中浓度为10mg/mL的样品，使用在CO2中的35％甲醇，流速为45mL/分钟，分别提供两种对映体。洗脱的第一对映体(保留时间＝5.4分钟，化合物588)和洗脱的第二对映体(保留时间＝7.4分钟，化合物587)作为标题化合物(任意指定的立体化学)。
化合物610：外消旋-3-环丁基-1-苯基-4-[(3aR，7aS)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的合成
将钠外消旋-3-环丁基-4-[(3aR，7aS)-八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(约0.1mmol，在化合物587和588的制备的步骤1中)溶解于THF(1.0mL)，用1M水性Na2CO3(150μL，0.15mmol)，接着在甲苯(300μL，0.3mmol)中的1M异丙基氯乙酯处理，并在用3M水性NaOH(50μL)和二异丙基胺(50μL)淬灭之前搅拌约12分钟。将混合物充分搅拌，并且然后用TFA(10滴)酸化。添加氯化钠，并将湿盐分离并用EtOAc萃取。将合并的有机相浓缩并在二氧化硅(EtOAc/CH2Gl2)上快速色谱分离。将含有产物的级分浓缩并通过制备型HPLC在 SunfireTM C8柱(30×150mm)上用在0.1％水性TFA的60％至100％乙腈的梯度，以50mL/min纯化，以给出标题化合物(10mg)。
方法J10：用胺对中心核进行亲核取代
LG＝Cl，OTf
在密封管或圆底烧瓶中，将氯化物或三氟甲磺酸酯中间体HP(1.0当量)的混合物、作为游离碱或盐酸盐的胺(从1至10当量)、和DIPEA(从1至15当量)在乙腈、N，N-二甲基乙酰胺或无水乙腈和DMSO的混合物在从50℃至150℃的温度范围内加热1h至数天(高达8天)。将该反应混合物冷却至RT。将所得残余物通过沉淀纯化或通过硅胶快速色谱法或制备型HPLC纯化，以提供标题化合物，或可替代地在二氯甲烷或乙酸乙酯和水之间分配。然后将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥，过滤并真空浓缩，并将所得粗混合物原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化，以提供标题化合物。
可替代地，将氯化物或三氟甲磺酸酯中间体HP(1.0当量)、作为游离碱或盐酸盐的胺(从1至10当量)和三乙胺(从1至15当量)在N，N-二甲基乙酰胺中的混合物用微波辐射在从130℃至150℃的温度范围内加热5至20min。添加DBU(1至2当量)，并将反应混合物再次用微波照射在130℃至150℃加热1至4小时。冷却后，收集固体，并且然后从溶剂(如乙腈)中沉淀出来或通过制备型HPLC纯化。
化合物576：4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将中间体HP10(328mg，1.0mmol)、1，4′-二哌啶(253mg，1.50mmol)和三乙胺(350μL，2.5mmol)在无水DMA(800μL)中的悬浮液在 Initiator微波合成器中在150℃加热15分钟。添加DBU(180μL，1.2mmol)，并将反应混合物在150℃用微波辐射加热一小时45分钟，使其达到室温，用水(8mL)稀释并用1∶2 EtOAc/MTBE洗涤。将水相用3M水性柠檬酸(400μL)酸化以沉淀产物，通过过滤收集产物，用水洗涤并真空干燥，以给出标题化合物(423mg)。
化合物560：3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将中间体HP10(230mg，0.70mmol)、4-(哌啶-4-基)吗啉(177mg，1.05mmol)和三乙胺(245μL，1.76mmol)在无水DMA(600μL)中的悬浮液在 Initiator微波合成器中在140℃加热五分钟。添加DBU(105μL，0.70mmol)，并将反应混合物在微波辐射下在140℃加热三小时，使其达到室温并通过C18柱(MeOH/H2O)过滤。浓缩滤液，并将残余固体用EtOAc洗涤，在MeCN中煮沸并使其冷却至室温。通过过滤收集固体，用乙腈冲洗并真空干燥，以给出标题化合物(305mg)。
化合物575：3-环丁基-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将中间体HP10(164mg，0.50mmol)、4-(2-(哌啶-4-基)乙基)吗啉(149mg，0.75mmol)和三乙胺(175μL，1.26mmol)在无水DMA(400μL)中的悬浮液在Initiator微波合成器中在150℃加热十五分钟。添加DBU(90μL，0.60mmol)，并将反应混合物在150℃用微波辐射加热一小时，使其达到室温，用水(8mL)稀释并浓缩。将残余物在乙腈中浆化并通过过滤收集固体，以给出标题化合物(155mg)。
化合物544：3-环丁基-4-[(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将4-氯-3-环丁基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(HP10，164mg，0.50mmol)、(R)-哌啶-3-基甲醇(86mg，0.75mmol)和三乙胺(175μL，1.26mmol)在无水DMA(400μL)中的悬浮液在微波反应器中在150℃加热十五分钟。添加DBU(90μL，0.60mmol)，并将反应混合物在反应器中在150℃加热一小时，使其达到室温，用水(8mL)稀释，浓缩，并通过制备型HPLC在 T3柱(30mm×100mm)上用在10mM水性乙酸铵中的20％至100％乙腈梯度纯化，以给出标题化合物(156mg)。
化合物549：外消旋-4-[(3aR，7aS)-1-(叔丁氧基羰基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将中间体HP10(164mg，0.50mmol)、叔丁基外消旋-(3aR，7aS)-八氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-甲酸酯(181mg，0.80mmol，CAS#848410-13-9)和二异丙基乙胺(175μL，1.0mmol)在DMSO(350μL)中在120℃加热一天，使其达到室温，并在EtOAc和2∶1 水/盐水(600μL)之间分配。将水相分离并用EtOAc萃取三次，并将合并的有机相用TFA酸化，浓缩并在二氧化硅上进行色谱分离(在1∶1 EtOAc/庚烷中的0.1％TFA)以给出标题化合物(274mg)。
化合物288：3-甲基-4-(4-甲基-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的合成
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中添加溶解于400μL乙腈的4-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(40mg，0.14mmol，HP17)。然后向该溶液添加4-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮(153mg，5当量，0.7mmol)，接着添加二异丙基乙基胺(145μL，6当量，0.83mmol)并将混合物在100℃下伴随搅拌加热16小时。在反应完成后，将混合物浓缩。将残余物溶解于DMSO并通过反向HPLC(C18，0-100％CH3CN/水(0.1％TFA))纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/min(0-0.5min 10％A，0.5-6.0min线性梯度10％-100％A，6.0-7.0min 100％A，7.0-8.0min线性梯度100％-10％A)，以提供标题化合物。
化合物571：3-环丁基-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将中间体HP10(164mg，0.50mmol)、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(108mg，0.75mmol)和三乙胺(175μL，1.26mmol)在无水DMA(400μL)的悬浮液在 Initiator微波合成器中在150℃加热十五分钟。添加DBU(90μL，0.60mmol)，并将反应混合物在150℃用微波辐射加热一小时，使其达到室温，用水(8mL)稀释并浓缩。将残余物在C18柱(0至50％MeOH/H2O)上色谱分离并将不纯产物通过制备型HPLC在 SunfireTM C8柱(30×150mm)上用在10mM水性乙酸铵中的30％至60％乙腈的梯度，以50mL/min纯化，以给出标题化合物(147mg)。
化合物590：3-环丁基-4-{[(噁烷-4-基)甲基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将中间体HP10(82mg，0.25mmol)、4-氨基甲基四氢吡喃(40mg，0.35mmol)、DBU(67μL，0.45mmol)和TMEDA(53μL，0.35mmol)放入无水DMA(170μL)并在 Initiator微波合成器中加热在150℃加热一小时。添加更多DBU(11μL，0.07mmol)并将反应混合物在达到室温之前在160℃加热另外一小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤，将其分离并用更多CH2Cl2反萃取。将有机相用盐水洗涤，将其分离并用CHCl3反萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并通过制备型HPLC并通过制备型HPLC在 SunfireTM C8柱(30×150mm)上用在0.1％水性TFA的45％至75％乙腈的梯度，以50mL/min纯化，以给出标题化合物(26mg)。
化合物655：3-环丁基-4-({[(2S)-噁茂烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将中间体HP10(82mg，0.25mmol)、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲烷胺(40mg，0.40mmol)和三乙胺(88μL，0.63mmol)在无水DMA(200μL)中的混合物在 Initiator微波合成器中在120℃加热十分钟。添加DBU(38μL，0.25mmol)并将反应混合物在150℃加热三小时，然后达到室温，用EtOAc加载到二氧化硅并洗脱(0至10％MeOH/MeCN，然后0.4％TFA/19.6％MeOH/80％MeCN)。然后将不纯产物通过制备型HPLC在 SunfireTM C8柱(30×150mm)上用在0.1％水性TFA的45％至75％乙腈的梯度，以50mL/min纯化，以给出标题化合物(41mg)。
化合物671：4-[(3S)-3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将中间体HP02(230mg，0.70mmol)、(R)-叔丁基(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸酯(约200mg，1.0mmol)和三乙胺(245μL，1.76mmol)在无水DMA(600μL)中的悬浮液在Initiator微波合成器中在150℃加热15分钟。添加DBU(125μL，0.84mmol)并将反应混合物在150℃用微波辐射一小时加热，达到室温，用乙酸(200μL)处理并在二氧化硅(100％MeCN然后在1∶9 MeOH/MeCN中的0.2％HOAc)上色谱分离。将适当的级分浓缩，并将残余物与水/甲醇旋转直到沉淀形成。通过过滤收集固体，用甲醇/水冲洗并真空干燥，以给出标题化合物(291mg)。
化合物672：4-[(3R)-3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将中间体HP02(230mg，0.70mmol)、(S)-叔丁基(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸酯(约200mg，1.0mmol)和三乙胺(245μL，1.76mmol)在无水DMA(600μL)中的悬浮液在Initiator微波合成器中在150℃加热15分钟。添加DBU(125μL，0.84mmol)并将反应混合物在150℃用微波辐射一小时加热，达到室温，用乙酸(200μL)处理并在二氧化硅(100％MeCN然后在1∶9 MeOH/MeCN中的0.2％HOAc)上色谱分离。将适当的级分浓缩，并将残余物与水/甲醇旋转直到沉淀形成。通过过滤收集固体，用甲醇/水冲洗并真空干燥，以给出标题化合物(292mg)。
化合物763：1-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将HP27(70mg，＜0.20mmol)、4-吗啉代哌啶(51mg，0.30mmol)和三乙胺(70μL，0.50mmol)在无水DMA(170μL)中的悬浮液在微波反应器中在150℃加热15分钟。添加DBU(30μL，0.20mmol)并将反应混合物在180℃加热一小时，并且然后在200℃加热2.5小时。将反应混合物达到室温并通过制备型HPLC在 SunfireTM C8柱(30×150mm)上用在10mM水性乙酸铵中的25％至35％乙腈的梯度纯化，以给出标题化合物。
化合物811：1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将氯吡唑并吡啶、HP11(267mg，0.80mmol)、4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶(202mg，1.20mmol)和三乙胺(280μL，2.0mmol)在无水DMA(700μL)中的悬浮液在微波反应器中在150℃加热15分钟。添加DBU(145μL，0.96mmol)并将反应混合物在150℃加热1小时45分钟，达到室温，用水(7mL)稀释并用1∶2 EtOAc/MTBE洗涤。将水相用3M水性柠檬酸(400μL)酸化并用水冰浴冷却，以起始沉淀。将混合物在室温搅拌，并且当大部分初始胶固化时，用水冰浴冷却悬浮液。将固体通过过滤收集，用水冲洗并在二氧化硅(20％MeOH/CH3CN，然后1％浓水性NH4OH/9％H2O/CH3CN)上色谱分离，以给出标题化合物。
化合物AI27：3-环丁基-4-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
向HP10(0.502g，1.532mmol)和4-哌啶甲醇(0.441g，3.83mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(DMA，1.5mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(1.5mL，8.59mmol)，并且然后将反应混合物在150℃搅拌12小时。然后将反应混合物在二氯甲烷和1N HCl之间分配。将有机级分分离，经无水硫酸钠干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物在硅胶上纯化，用0-5％MeOH/DCM的梯度洗脱，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(qd，J＝12.2，3.7Hz，2H)，1.60(dtdd，J＝13.2，10.0，6.2，3.6Hz，1H)，1.83(dd，J＝13.3，3.4Hz，2H)，1.87-2.12(m，3H)，2.36(dtd，J＝11.8，8.5，3.1Hz，2H)，2.51(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，2.76-2.96(m，2H)，3.54(dd，J＝9.4，6.2Hz，2H)，3.94(p，J＝8.4Hz，1H)，4.55(s，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.47-7.58(m，2H)，8.30(d，J＝8.0Hz，2H)。
方法J11：还原胺化
在RT，向胺(1当量)在无水甲醇中的溶液添加多聚甲醛(CAS：30525-89-4，5.0当量)。添加一滴乙酸，并将反应混合物在RT搅拌1h。然后引入氰基硼氢化钠(CAS：25895-60-7，7mg，0.1mmol，5当量)并将反应混合物在RT搅拌直到完成。然后将反应混合物DCM和水在之间分配。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供烷基化的胺化合物，将其原样使用或通过硅胶快速色谱法或制备型HPLC纯化。
化合物87：3-[(二甲基氨基)甲基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
在RT向AI02(9mg，0.02mmol，1当量)在无水甲醇中的溶液添加多聚甲醛(CAS：30525-89-4，4mg，0.1mmol，5.0当量)。添加一滴乙酸，并将反应混合物在RT搅拌1h。然后引入氰基硼氢化钠(CAS：25895-60-7，7mg，0.1mmol，5当量)。将该反应混合物在RT搅拌过夜。然后将反应混合物在DCM和水之间分配。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物。
方法J12：中心核上的串联亲核取代和水解
向中间体卤化的吡唑并吡啶(1.0当量)在无水DMSO中的溶液添加吗啉(2.0当量)，并将反应混合物在100℃搅拌直到完成。将反应混合物添加到水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经干燥(经MgSO4)，过滤，并且浓缩。将粗品不经进一步纯化直接用于下一步骤。
将粗残余物悬浮于6N HCl水溶液，并将所得混合物加热至回流过夜。将混合物冷却至室温，通过添加饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法或通过制备型HPLC纯化。
化合物118：3-甲基-4-(吗啉-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
步骤1：3-甲基-4-吗啉代-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲腈
向HP18(21mg，0.08mmol，1.0当量)在无水DMSO(0.5mL)中的溶液添加吗啉(14μL，0.16mmol，2.0当量)并将反应混合物在100℃搅拌1h。将反应混合物添加到水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将粗残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：3-甲基-4-(吗啉-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸
将粗残余物悬浮于6N HCl水溶液，并将所得混合物加热至回流过夜。将混合物冷却至室温，通过添加饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH：100/0至95/5)纯化粗残余物，以给出标题化合物。
方法J13：醇和氨基甲酸酯的烷基化
在氮气氛下在0℃向对应的醇或氨基甲酸酯(1.0当量)在无水DMF中的溶液添加氢化钠或KHMDS(1-3当量)。将所得溶液在0℃搅拌30min，并且然后添加甲基碘(1-4当量)。将反应混合物在0℃至室温搅拌直到完成。然后将混合物通过添加饱和NH4Cl溶液淬灭并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物溶解于水中，并用乙酸将pH调节至4-5。将所得混合物在RT搅拌1h。如果获得可过滤悬浮液，将形成的悬浮液通过过滤收集，用水洗涤并在真空中干燥。然后将粗固体通过硅胶快速色谱法或制备型HPLC纯化。在其他情况下，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法或通过制备型HPLC纯化。
化合物143：4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
在氮气氛下，向乙基4-(4-羟基-1-哌啶基)-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯E238(218mg，0.57mmol，1.0当量)在无水DMF(4.4mL)中的溶液添加氢化钠(60％在油中，30mg，0.74mmol，1.3当量)。将所得溶液在0℃搅拌30mm，并且然后添加甲基碘(47μL，0.31mmol，1.3当量)。将反应混合物在0℃搅拌1h。然后添加氢化钠(60mg，1.48mmol，2.6当量)和甲基碘(181μL，2.96mmol，5.0当量)，并将反应混合物在0℃搅拌2h。将混合物通过添加饱和NH4Cl溶液淬灭并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物溶解于水中，并用乙酸将pH调节至4-5。将所得混合物在室温搅拌1h。过滤形成的悬浮液，并将固体用水洗涤并在真空中干燥。然后将粗固体通过硅胶快速色谱法(庚烷/EtOAc/AcOH：100/0/0.5至30/70/0.5)纯化，以提供标题化合物。
化合物674：4-[(3R)-3-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的合成
将4-[(3S)-3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(化合物671，148mg，0.30mmol)放在氮气下，溶解于无水DMF(3.0mL)并用水冰浴冷却。在数分钟内滴加在THF中的1M KHMDS(900μL，0.90mmol)，并在再数分钟后，在数分钟内滴加先前通过碱性氧化铝的碘代甲烷(75μL，1.2mmol)。数分钟后将反应小瓶从浴中移出并将内容物在室温搅拌2小时，然后用3M水性NaOH(300μL)处理。在45分钟后，将反应混合物通过二氧化硅(0然后0.5％HOAc/EtOAc)过滤并浓缩。将浓缩物用水稀释并用MTBE萃取三次。将合并的有机相用水然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以给出标题化合物(141mg)。
化合物675：4-[(3S)-3-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的合成
将4-[(3R)-3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(化合物672，148mg，0.30mmol)放在氮气下，溶解于无水DMF(3.0mL)并用水冰浴冷却。在数分钟内滴加在THF中的1M KHMDS(900μL，0.90mmol)，并在再数分钟后，在数分钟内滴加先前通过碱性氧化铝的碘代甲烷(75μL，1.2mmol)。数分钟后将反应小瓶从浴中移出并将内容物在室温搅拌2小时，然后用3M水性NaOH(300μL)处理。在45分钟后，将反应混合物通过二氧化硅(0然后0.5％HOAc/EtOAc)过滤并浓缩。将浓缩物用水稀释并用MTBE萃取三次。将合并的有机相用水然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以给出标题化合物(154mg)。
方法J14：通过氢解的脱苄基
将对应的苄基酯(1.0当量)和Pd/C(10％)在THF/MeOH中的悬浮液氢化直到完成。将反应混合物经过滤并用DCM和MeOH洗涤，并将滤液真空浓缩。然后将粗残余物通过硅胶色谱法或制备型HPLC纯化。
化合物198：4-[4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将AI03(29mg，0.56mmol，1.0当量)和Pd/C(10％，20mg)在THF/MeOH(2mL/2mL)中的悬浮液氢化过夜。将反应混合物经过滤并用DCM和MeOH洗涤，并将滤液真空浓缩。将粗品通过硅胶色谱法(DCM/MeOH：100/0至90/10)纯化，以给出标题化合物。
方法J15：通过水解的胺的去保护
向对应的酸性(1.0当量)在DCM中的溶液添加三氟乙酸(按体积计10％)。将反应混合物在RT搅拌直到完成，并且然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法或制备型HPLC纯化，以提供标题化合物。
化合物550：4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-苯基-3-[(吡咯烷-3-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
向化合物552(30mg，0.049mmol，1.0当量)在DCM(1mL)中的溶液添加三氟乙酸(0.1mL，按体积计10％)。将反应混合物在RT搅拌直到完成，并且然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物。
化合物676：3-环丁基-4-{(3S)-3-[(甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的合成
将4-[(3R)-3-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(化合物674，17mg，34μmol)溶解于无水二氯甲烷(0.8mL)，用TFA(0.2mL)处理，在室温搅拌约100分钟，并且然后在真空下浓缩。将残余物通过C18柱(1g Burdick和柱，13mm直径)(用30％至60％MeOH/H2O洗脱)，以给出标题化合物(15mg)。
方法J16：串联亲核取代/皂化
Rm：异丙基、乙基
将中间体酯(1当量)悬浮于用于亲核取代的适当醇和THF的混合物中。添加1NNaOH(17-19当量)，并将反应混合物在RT或50℃搅拌直至观察到完全转化。添加1N HCl(2当量)和磷酸盐缓冲溶液(pH 6.2)。将混合物减压浓缩，并将粗残余物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以给出标题化合物。
化合物AI29：3-环丁基-1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将中间体酯E422(30mg，57μmol)悬浮于乙醇(8mL)和THF(3mL)的混合物中。添加1NNaOH(1mL，1mmol)，并将反应混合物在RT搅拌2小时。添加1N HCl(1mL，1mmol)和磷酸盐缓冲溶液(pH 6.2，5mL)。将混合物减压浓缩，并将粗残余物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以给出标题化合物。
方法J17：氟吡啶上的SNAr
将(6-氟-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(1当量)与在NMP中的胺(1.05当量)和DIPEA(1.25当量)在100℃一起加热18小时。用EtOAc和水稀释混合物。分离有机层以及随后的浓缩得到所需产物。
化合物868：3-环丁基-1-环己基-4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将3-环丁基-1-环己基4(6-氟-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(200mg，0.51mmol)与在NMP(2mL)中的1-环丙基哌嗪([20327-23-5]，64μL，0.53mmol)和DIPEA(110μL，0.64mmol)一起在100℃加热18小时。用EtOAc和水稀释混合物。分离有机层以及随后的浓缩产生标题化合物。
方法J18：用烷基-BF3盐进行铃木反应
LG3是适用于偶联反应的离去基团
Gx是-G3A或-G3B-L1-G3C
将芳基卤化物(1当量)与在THF/H2O(10/1)的混合物中的烷基-BF3盐(1.5当量)、Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS 95464-05-4，0.05当量)和CS2CO3(3当量)一起混合。将混合物置于N2气氛下并在80℃加热过夜。
如果该方法是在酯上进行的，则可以通过添加LiOH(2当量)并在50℃加热将该酯随后水解成酸。通过用柠檬酸酸化至pH＝6并用EtOAc萃取来分离标题化合物。浓缩，可能随后进行色谱纯化，得到标题化合物。
化合物893：3-环丁基-1-(4-氟-苯基)-4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将HP19(352mg，0.98mmol)与在THF/H2O(10/1，5mL)的混合物中的三氟{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}硼酸钾(426mg，1.47mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS 95464-05-4，40mg，0.05mmol)和Cs2CO3(959mg，2.94mmol)一起混合。将混合物置于N2气氛下并在80℃加热过夜。
接下来，添加LiOH(82mg，2mmol)，并将混合物在50℃加热。通过用柠檬酸酸化至pH＝6并用EtOAc萃取来分离标题化合物。浓缩，接着进行自动化制备型色谱纯化，以给出标题化合物。
方法J19：铃木反应和随后的水解反应
将芳基氯(1当量)与在水/二噁烷(1/2)的混合物中的硼酸酯(或酸)(1.5当量)、Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS 95464-05-4，0.1当量)和DIPEA(3当量)混合。将所得混合物在120℃搅拌18小时。接下来，添加LiOH(2当量)，并将混合物在40℃加热。用2M HCl溶液酸化后，用EtOAc萃取，得到有机相，将其浓缩以给出标题化合物。
方法J20：将伯醇氧化成醛
将伯醇与二甲基亚砜合并，并在环境温度伴随搅拌用三乙胺(1.5-5当量)和吡啶三氧化硫复合物(1.5-5当量)处理。将反应混合物搅拌30分钟至2小时。根据需要添加另外的三乙胺和吡啶三氧化硫复合物，以给出完成转化。将反应混合物在二氯甲烷和水性1NHCl之间分配。将有机级分干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化。
AI28：3-环丁基-4-(4-甲酰基哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
向AI27(1.685g，4.15mmol)在DMSO(15mL)中的溶液添加三乙胺(1.444mL，10.36mmol)和吡啶三氧化硫复合物(1.649g，10.36mmol)。将反应混合物在RT搅拌一小时，以给出醛和起始醇的混合物。将更多三乙胺(0.3mL，0.5当量)和吡啶三氧化硫复合物(0.33gm，0.5当量)添加到反应混合物，将该反应混合物在25℃搅拌30分钟。添加更多三乙胺(0.15mL，0.25当量)和吡啶三氧化硫复合物(0.165gm，0.25当量)并将反应在25℃搅拌一小时。然后将反应混合物在二氯甲烷和1N水性HCl之间分配。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上纯化，用0-5％MeOH/二氯甲烷的梯度洗脱，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.97(dtd，J＝14.1，10.7，3.8Hz，2H)，2.11(dddd，J＝14.6，9.5，8.0，3.7Hz，2H)，2.16-2.31(m，2H)，2.45(dddd，J＝9.2，8.0，6.6，4.1Hz，1H)，2.62(dddd，J＝18.0，14.8，11.2，6.7Hz，3H)，3.10(td，J＝12.7，11.7，2.8Hz，2H)，3.66(dt，J＝12.4，4.1Hz，2H)，3.98(p，J＝8.4Hz，1H)，7.38(tt，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.50(d，J＝0.9Hz，1H)，7.52-7.62(m，2H)，8.05(dq，J＝7.7，1.1Hz，2H)，9.82(s，1H)。
方法J21：醛的还原胺化
向醛(1当量)在二氯乙烷中的混合物添加N，N-二异丙基乙基胺(2当量)。添加分子筛和胺或胺盐酸盐(1-2当量)，接着在环境温度搅拌1-5小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(1-3当量)，接着搅拌8小时至4天。将反应混合物过滤。将滤液浓缩，并可以将残余物通过制备型HPLC纯化。
可替代地，将醛(1当量)、胺或胺盐酸盐(1-2当量)、乙酸、和还原剂(硼氢化钠、氰基硼氢化钠、或三乙酰氧基硼氢化钠；1-6当量；固体或在固体支撑上，即树脂)在二氯乙烷、二氯甲烷、或二氯甲烷和甲醇的混合物中的混合物在环境温度搅拌1-24小时。可以将反应混合物通过制备型HPLC纯化。
化合物802：3-环丁基-4-(4-{[(3R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
向AI28(0.05g，0.124mmol)在二氯乙烷(1mL)中的悬浮液添加N，N-二异丙基乙基胺(0.043mL，0.247mmol)。然后添加分子筛至反应混合物，接着添加(R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷盐酸盐(0.019g，0.124mmol)并将反应混合物在25℃搅拌三小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.039g，0.185mmol)添加到反应混合物，然后将该反应混合物在25℃搅拌2天。将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。然后将残余物通过制备型HPLC在 SunfireTM C8柱(30×150mm)上用在10mM水性乙酸铵中的乙腈的升高梯度纯化，以给出标题化合物。
方法J22：交叉偶联至吡唑和酯水解
在惰性气氛下(手套箱)合并在甲苯中的钯催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.02至0.1当量)、配体例如二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基-3，4，5，6-四甲基-[1，1′-二苯基]-2-基)膦(0.05至0.3当量)和碳酸铯(1至4当量)。可以将混合物在50℃-100℃加热20-60分钟。添加吡唑并吡啶(1当量)和芳基卤化物或杂芳基卤化物，并可以将混合物在50℃-100℃加热过夜。将反应混合物干燥，并可在室温用碱(例如0.5至2N氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)在4-24小时内将中间体酯水解。在反应完成后，可以通过制备型色谱法分离偶联/水解产物。
化合物910：3-环丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸和中间体E510：甲基3-环丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.0193g，0.021mmol)和二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基-3，4，5，6-四甲基-[1，1′-二苯基]-2-基)膦(0.0251g，0.052mmol)在甲苯(2.2mL)中的氮气吹扫过的混合物搅拌20分钟，并且然后添加至甲基3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(0.1760g，0.441mmol，E509)、1-溴-3-(二氟甲氧基)苯(0.1179g，0.529mmol)、和Cs2CO3(0.2143g，0.658mmol)的氮气吹扫过的混合物中。将混合物加热至70℃过夜，用水稀释，用DCM(3×8mL)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物在二氧化硅(30％-60％EtOAc/DCM至4％MeOH/DCM)上色谱分离和重新色谱分离(2.5％-4％iPrOH/DCM)，以给出甲基3-环丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(E510)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.28-8.16(m，2H)，7.58(t，J＝8.2Hz，1H)，7.51-7.03(m，3H)，3.95(dq，J＝18.1，9.8，8.5Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.63-3.48(m，6H)，2.91(t，J＝11.9Hz，2H)，2.53-2.48(m，4H)，2.46-2.28(m，2H)，2.12-1.88(m，4H)，1.63(td，J＝13.1，12.6，6.4Hz，2H)；MS(APCI+)m/z 542.4(M+H)+。
将氢氧化钠(0.14mL，0.140mmol)的1N水溶液添加到在甲醇(0.14mL)和四氢呋喃(0.40mL)中的甲基3-环丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(E510，0.0647g，0.119mmol)的混合物。将混合物搅拌2小时，用水稀释，并用DCM萃取，将该DCM用水(2x)反萃取。将水层用1N HCl(0.17mL)中和，并用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，并浓缩，以给出3-环丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸。
酸性化合物24：1-苯基-3-(丙烷-2-基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的合成
在密封管中引入醛(CAS 51980-54-2，219mg，1.25mmol，1当量)、丙酮酸(81μL，1.25mmol，1当量)和吡唑AMP04(251mg，1.25mmol，1当量)。添加乙酸(5mL)，并密封小瓶。在微波辐射下，将反应混合物在160℃加热20min。然后冷却至RT后，打开小瓶，并在减压下蒸发挥发物。将所得粗将混合物在甲醇中稀释并通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物。
酸性AI11：3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-(4-吗啉代苯基)-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的合成
步骤1：(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)3-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)氧基-4-(4-吗啉代苯基)-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
向酸性AI15(100mg，2.4mmol，1.0当量)在无水NMP(4.4mL)中的溶液添加碳酸铯(235mg，0.72mmol，3.0当量)和3-碘-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(210mg，0.72mmol，3.0当量)。将所得溶液在130℃在微波辐射下搅拌30min两次。然后将混合物倾倒进水并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH：100/0至95/5)纯化粗残余物，以给出双-烷基化化合物。
步骤2：3-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁-烷-3-基)氧基-4-(4-吗啉代苯基)-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸
将先前中间体(0.033mmol，1.0当量)溶解于甲醇(2mL)并在RT，添加在水中的2NNaOH(66μL，0.13mmol，4.0当量)。将该溶液搅拌2h。在减压下蒸发挥发物，并将所得混合物用水稀释。将水相用水性2N HCl(70μL)酸化并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物不经纯化直接用于下一步骤。
步骤3：3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-(4-吗啉代苯基)-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸
向先前的酸(1.0当量)在DCM(1mL)中的溶液添加三氟乙酸(1mL，50％体积)。将反应混合物在RT搅拌1.5h，并且然后真空浓缩。将粗残余物不经纯化直接用于下一步骤。
AI23：1-(6-溴吡啶-2-基)-3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的合成
将酯E428(46mg，81μmol)溶解于THF/2-丙醇(1/2；9mL)的混合物并在RT添加在水中的1N氢氧化钠(1mL，1mmol)。将该溶液搅拌2小时。添加水性1N HCl(1mL，1mmol)，并且然后添加磷酸盐缓冲液(pH 6.2)。在减压下部分去除溶剂，并将所得混合物用DCM萃取两次。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出不经进一步纯化直接使用的标题化合物。
AI25：1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯的合成
将HP22(29mg，50μmol)、4-甲氧基-1-哌啶-4-基哌啶盐酸盐([930603-98-8]，14mg，50μmol)和DIPEA(35μL，200μmol)在无水DMSO(1mL)中的混合物在100℃加热2小时。将反应混合物冷却至RT，并在乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)之间分配。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用正庚烷/乙酸乙酯和DCM/MeOH洗脱)纯化，以提供标题化合物。
AI26：1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲腈的合成
将化合物AI25(16mg，26μmol)溶解于在小瓶中的干燥的二甲基甲酰胺(1mL)。添加氰化锌(3.5mg，30μmol)，并将反应混合物用氩气脱气5分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(4mg，3μmol)，并将小瓶密封。将反应混合物在120℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并将混合物在NaHCO3的饱和水溶液和DCM之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(用乙酸乙酯/DCM/MeOH洗脱)纯化残余物，以给出标题化合物。
化合物924：3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{6-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的合成
在氮气氛下在0℃，添加氢化钠(60％在矿物油中，100mg，2mmol)至2-丙醇(3mL)。然后将管密封并在90℃加热5分钟。将反应混合物冷却至RT并滴加AI23(30mg，55μmol)在2-丙醇(2mL)中的溶液。将该反应混合物在90℃搅拌1小时。将反应混合物用NH4Cl的饱和水溶液淬灭。添加磷酸盐缓冲液(pH 6.2)并将水相用DCM/2-丙醇(50mL，95/5)萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法在硅胶上(用DCM/MeOH/1％AcOH洗脱)纯化残余物，以提供标题化合物。
化合物925：1-(4-氟苯基)-3-羟基-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的合成
在密封管中，将化合物AI26(11mg，22μmol)溶解于6N HCl(3mL，18mmol)。将溶液在100℃加热5小时，并且然后冷却至RT。将反应混合物在磷酸盐缓冲液溶液(pH 6.2)和DCM/2-丙醇的混合物(100mL，85/15)之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法(用DCM/MeOH/水/AcOH(从90/10/1/1至85/15/2/2)洗脱)纯化，以产生标题化合物。
表XIV.中间体酸的表
表XV.最终化合物
a在反应条件下发生酯水解。
表XVI.所选最终化合物的1H NMR数据
生物活性的确定
细胞测定
使用 U2OS CFTR-ΔF508细胞测量CFTR-ΔF508的CFTR细胞表面表达
U2OS CFTR-ΔF508细胞测定(DiscoveRx)测量CFTR-ΔF508在质膜上的表达。CFTR-ΔF508具有折叠缺陷，导致该质膜上不存在蛋白质。该测定用于评估化合物增加CFTR-ΔF508在质膜上表达的能力。将CFTR-ΔF508用可用质膜表达的酶受体蛋白(EA-MEM)进行补充的ProLinkTM肽进行标记。当ProLinkTM和EA-MEM受体都很靠近时，即都位于该质膜上时，形成功能性酶，该酶的活性可以被测量。可被拯救到质膜上的CFTR-ΔF508的量与可被测量的功能性酶的量相关。
有几种方法可以测量化合物将CFTR-ΔF508拯救到质膜上的能力；要么单独评估化合物并且测量对质膜水平的影响，或者与共校正剂(co-corrector)组合评估化合物(即将CFTR-ΔF508拯救到质膜上的化合物)，但是通过添加化合物，由于互补作用模式，拯救可被增强。
与其校正剂组合的化合物的活性
为了该目的，根据制造商的说明，将 U2OS CFTR-ΔF508细胞(DiscoveRx公司；定制的)培养在AssayCompleteTM U2OS细胞培养基(DiscoveRx公司；92-0018GK3)中。为了化合物测试，在25μL AssayCompleteTM Cell Plating 5试剂(DiscoveRx公司；93-0563R5A)中，将细胞以五千个细胞/孔接种于白色384孔板(葛莱娜公司(Greiner)；781080)中，并在37℃，5％CO2下孵育过夜。在第二天，将在Cell Plating 5试剂中稀释的5μL的测试化合物添加到最终二甲基亚砜(DMSO)浓度为0.1％的细胞中。为了测量与共校正剂(3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸)的协同作用，添加3μM的共校正剂以及测试化合物。所有细胞板均含有3μM的共校正剂或DMSO，分别作为阳性和阴性对照。将细胞与化合物在37℃，5％CO2下一起孵育二十至二十四小时。在第三天，将板置于室温下三十分钟，并且然后每孔添加15μL的底物(快速检测试剂盒，DiscoveRx；93-0247)。在室温在黑暗中孵育1小时后，在平板读数器(珀金埃尔默公司)上测量发光信号。使用以下方程将原始数据标准化为百分比活性值：100×(样品-阴性对照)/(阳性对照-阴性对照)。
化合物的固有校正剂能力的活性：
为了该目的，根据制造商的说明，将 U2OS CFTR-ΔF508细胞(DiscoveRx公司；如上所述定制的)培养在AssayCompleteTM U2OS细胞培养基(DiscoveRx公司；92-0018GK3)中。为了化合物测试，在25μL AssayCompleteTM Cell Plating 5试剂(DiscoveRx公司；93-0563R5A)中，将细胞以五千个细胞/孔接种于白色384孔板(葛莱娜公司(Greiner)；781080)中，并在37℃，5％CO2下孵育过夜。在第二天，将在Cell Plating 5试剂中稀释的5μL的测试化合物添加到最终DMSO浓度为0.1％的细胞中。所有细胞板均含有3μM校正剂(3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸)或DMSO分别作为阳性和阴性对照。将细胞与化合物在37℃，5％CO2下一起孵育二十至二十四小时。在第三天，将板置于室温下三十分钟，并且然后每孔添加15μL的底物(快速检测试剂盒，DiscoveRx；93-0247)。在室温在黑暗中孵育1小时后，在平板读数器(珀金埃尔默公司)上测量发光信号。使用以下方程将原始数据标准化为百分比活性值：100×(样品-阴性对照)/(阳性对照-阴性对照)。
化合物在人血清存在下的活性
为了评估化合物的血浆蛋白结合对其生物活性的影响，在40％人血清(西格玛公司(Sigma)；H4522)存在下运行 U2OS CFTR-ΔF508测定。为了该目的，根据制造商的说明，将 U2OS CFTR-ΔF508细胞(DiscoveRx公司；定制的)培养在AssayCompleteTM U2OS细胞培养基(DiscoveRx公司；92-0018GK3)中。为了化合物测试，在含有40％人血清的25μL AssayCompleteTM Cell Plating 5试剂(DiscoveRx公司；93-0563R5A)中，将细胞以五千个细胞/孔接种于白色384孔板(葛莱娜公司(Greiner)；781080)中，并在37℃，5％CO2下孵育过夜。在第二天，将在Cell Plating 5试剂中稀释的5μL的测试化合物添加到最终DMSO浓度为0.1％的细胞中。所有细胞板均含有3μM校正剂(4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸)或DMSO分别作为阳性和阴性对照。将细胞与化合物在37℃，5％CO2下一起孵育二十至二十四小时。在第三天，将板置于室温下三十分钟，并且然后每孔添加15μL的底物(快速检测试剂盒，DiscoveRx；93-0247)。在室温在黑暗中孵育1小时后，在平板读数器(珀金埃尔默公司)上测量发光信号。使用以下方程将原始数据标准化为百分比活性值：100×(样品-阴性对照)/(阳性对照-阴性对照)。
化合物在人血清存在下的活性
为了评估化合物的血浆蛋白结合对其生物活性的影响，在40％人血清(西格玛公司；H4522)存在下运行 U2OS CFTR-ΔF508。为了该目的，根据制造商的说明，将 U2OS CFTR-ΔF508细胞(DiscoveRx公司；定制的)培养在AssayCompleteTMU2OS细胞培养基(DiscoveRx公司；92-0018GK3)中。为了化合物测试，在25μLAssayCompleteTM Cell Plating 5试剂(DiscoveRx公司；93-0563R5A)中，将细胞以五千个细胞/孔接种于白色384孔板(葛莱娜公司(Greiner)；781080)中，并在37℃，5％CO2下孵育过夜。在第二天，将培养基替换为25μL的原代人呼吸道上皮细胞气-液界面培养基或ALI培养基，DMEM(杜贝克改良伊戈尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Media)；41966-029)和LHC基础培养基(英杰公司；12677-019)的50∶50混合物，其中添加剂如表XVII中所述并含有40％人血清。一小时后，将5μL在ALI培养基中稀释的测试化合物添加至最终DMSO浓度为0.1％的细胞中。所有细胞板均含有3μM校正剂(4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸)或DMSO分别作为阳性和阴性对照。将细胞与化合物在37℃，5％CO2下一起孵育二十至二十四小时。在第三天，将板置于室温下三十分钟，并且然后用PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤两次，接着每孔添加15μL的底物(快速检测试剂盒，DiscoveRx；93-0247)。在室温在黑暗中孵育1小时后，在平板读数器(珀金埃尔默公司)上测量发光信号。使用以下方程将原始数据标准化为百分比活性值：100×(样品-阴性对照)/(阳性对照-阴性对照)。
表XVII.
使用表达CFBE细胞的HRP标记的ΔF508-CFTR测量CFTR细胞表面水平
HRP标记的ΔF508-CFTR细胞测定测量CFTR-ΔF508在质膜上的表达。CFTR-ΔF508具有折叠缺陷，导致该质膜上不存在蛋白质。该测定用于评估化合物增加CFTR-ΔF508在质膜上表达的能力。将CFTR-ΔF508在CFTR的ECL4(细胞外环4)内用HRP(辣根过氧化物酶)示踪(Phuan，P.-W.等人，Synergy-based small-molecule screen using a human lungepithelial cell line yieldsΔF508-CFTR correctors that augment VX-809 maximalefficacy[使用人肺上皮细胞系的基于协同作用的小分子筛选产生增加VX-809最大效力的ΔF508-CFTR校正剂]，分子药理学(Mol.Pharmacol.)，86，42-51(2014))。当HRP标记的ΔF508-CFTR存在于质膜上时，可以测量HRP酶活性。可被拯救到质膜上的CFTR-ΔF508的量与可被测量的功能性酶的量相关。
有几种方法可以测量化合物将CFTR-ΔF508拯救到质膜上的能力；要么单独评估化合物并且测量对质膜水平的影响，或者与共校正剂(co-corrector)组合评估化合物(即将CFTR-ΔF508拯救到质膜上的化合物)，但是通过添加化合物，由于互补作用模式，拯救可被增强。
与其校正剂组合的化合物的活性
为了该目的，在嘌呤霉素(3μg/mL)和G418选择(0.2mg/mL)下，在补充有10％胎牛血清(Hyclone；SV30160.03)的MEM(极限必需培养基(Minimum Essential Medium)，Gibco公司；31095)中维持表达CFBE41o细胞(获得自Gergely Lukacs，麦吉尔大学)的多西环素诱导型ΔF508-CFTR-HRP。为了化合物测试，在含有0.5μg/mL多西环素的50μL的培养基中，将细胞以4000个细胞/孔接种在白色384孔板(葛莱娜公司；781080)中，并在37℃，5％CO2下孵育68小时。在第四天，将在PBS(磷酸盐缓冲盐水)中稀释的10μL的测试化合物以最终DMSO浓度为0.1％添加到板中。为了测量与共校正剂的化合物协同作用，将3μM共校正剂(3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸)与测试化合物一起添加。所有化合物板均含有阴性对照(DMSO)和阳性对照(3μM共校正剂)。将细胞板在33℃，5％CO2下孵育20小时。在第五天，用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞五次，并通过添加50μL/孔的HRP底物测定HRP活性(SuperSignalTMWest Pico化学发光底物，赛默科技公司；34080)。在黑暗中孵育15分钟后，使用读板器(珀金埃尔默公司)测量化学发光。使用以下方程将原始数据标准化为百分比活性值：100×(样品-阴性对照)/(阳性对照-阴性对照)。
表XVIII.在其校正剂存在下使用表达CFBE细胞的HRP标记的ΔF508-CFTR通过CFTR细胞表面水平测量说明性EC50
化合物的固有校正剂能力的活性：
为了该目的，在嘌呤霉素(3μg/mL)和G418选择(0.2mg/mL)下，在补充有10％胎牛血清(Hyclone；SV30160.03)的MEM(Gibco公司；31095)中维持表达CFBE41o细胞(获得自Gergely Lukacs，麦吉尔大学)的多西环素诱导型ΔF508-CFTR-HRP。为了化合物测试，在含有0.5μg/mL多西环素的50μL培养基中，将细胞以4000个细胞/孔接种在白色384孔板(葛莱娜公司；781080)中，并在37℃，5％CO2下孵育68小时。在第四天，将在PBS中稀释的10μL测试化合物以最终DMSO浓度为0.1％添加到板中。所有化合物板均含有阴性对照(DMSO)和阳性对照(3μM校正剂，3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸)。将细胞板在33℃，5％CO2下孵育20小时。在第五天，用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞五次，并通过添加50μL/孔的HRP底物测定HRP活性(SuperSignalTM West Pico化学发光底物，赛默科技公司；34080)。在黑暗中孵育15分钟后，使用读板器(珀金埃尔默公司)测量化学发光。使用以下方程将原始数据标准化为百分比活性值：100×(样品-阴性对照)/(阳性对照-阴性对照)。
表XIX.使用表达CFBE细胞的HRP标记的ΔF508-CFTR通过CFTR细胞表面水平测量说明性EC50
CFTR-ΔF508突变的YFP-卤化物流入测定
YFP卤化物流入测定测量囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)通道在囊性纤维化支气管上皮细胞系CFBE41o-中的功能性。黄色荧光蛋白(YFP)变体YFP H148Q，I152L或变体YFP H148Q，I152L和F47L的荧光基本上被碘(通过CFTR有效运输的卤化物)淬灭。因此该测定通过测量YFP信号淬灭的程度被用来评估校正剂化合物对CFTR通道功能的影响(Galietta，L.J.V.，Haggie，P.M.，Verkman，A.S.，2001.Green fluorescent protein-based halide indicators with improved chloride and iodide affinities.[具有改进的氯和碘亲和力的基于绿色荧光蛋白的卤化物标志]FEBS Lett.[欧洲生物化学学会联盟通讯]499，220-224.doi：10.1016/S0014-5793(01)02561-3；Nagai，T.，Ibata，K.，Park，E.S.，Kubota，M.，Mikoshiba，K.，Miyawaki，A.，2002.A variant of yellow fluorescentprotein with fast and efficient maturation for cell-biological applications.[用于细胞生物学应用的快速且高效成熟化的黄色荧光蛋白变体]Nat.Biotechnol.[自然生物技术]20，87-90.doi：10.1038/nbt0102-87)。出在此目的，将CFBE41o-细胞接种在96孔板(6000个CFBE细胞/孔)中。在接种之后一天，使用引导表达CFTRΔF508突变体及YFP报导基因的腺病毒载体转导CFBE细胞。将细胞用测试化合物在37℃处理24小时以允许校正的CFTR向膜运输。第二天，通过以下方式来活化CFTR通道：使用cAMP诱导物福司柯林(forskolin)(10.67μM)及N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.5μM)在1×D-PBS(来自Gibco，目录编号：14090-091)中处理20分钟，然后添加I-溶液(137mM NaI、2.7mM KI、1.76mM KH2PO4、10.1mM Na2HPO4、5mMg葡萄糖)。在注入I- 7秒之后，立即记录荧光的I-诱导淬灭。化合物增加通道数的能力以及因此整体的卤化物流入与荧光降低直接相关，且将其表示为(1-(7秒后荧光(F)/注入前荧光(F0)))且可以从(1-F/F0)比对化合物浓度绘图导出EC50。
TECC测定
原代支气管上皮细胞方案
TECC(跨上皮箝位电路，EP设计)分析通过测量在肺上皮细胞的基底外侧及顶端膜中生成的短路电流(Isc)来测量囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)的功能性。在TECC中，在开路中测量跨上皮电势PD及跨上皮电阻(Rt)且使用欧姆定律(Ohm′s law)转变成Ieq。可同时测量24个孔，从而使得与尤斯室相比具有较高通量。
为了此目的，将自对在CFTR ΔF508突变(hAEC-CF，Epithelix公司，日内瓦(Geneva)，瑞士；麦吉尔大学，蒙特利尔(Montreal)，Qc；Asterand公司，底特律(Detroit)，MI；北卡罗莱纳大学教堂山分校(University of Chapel Hill，North Carolina)，NC)同型接合的CF患者分离的支气管上皮细胞平铺在IV型胶原涂覆的支架(Costar)上。通过提供气-液界面21天以形成类似在活体内假复层纤毛上皮的充分分化的极化培养物来生成人类气道上皮(Fulcher，M.L.，Gabriel，S.，Burns，K.A.，Yankaskas，J.R.，Randell，S.H.，2005.Well-differentiated human airway epithelial cell cultures.[高分化的人类气道上皮细胞培养物]Methods Mol.Med.[分子医学方法]107，183-206)。将分化的细胞用测试校正剂化合物(一种或多种)(单独的校正剂或与共校正剂组合，4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸(G924806/A-1618261)(“急性”)或测试校正剂化合物，共校正剂和增效剂，N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺GLPG1837(“慢性”))以基底外侧的方式处理24小时以使膜上正确折叠的CFTR蛋白充分表达。所有化合物板均含有阴性对照(DMSO)和阳性对照。所有化合物板均含有阴性对照(DMSO)和阳性对照(0.15μM，4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯酸)。
为进行“急性”实验的电生理学记录，将人类气道上皮安装在TECC加热板中且保持在37℃。将上皮浸渍在基底外侧及顶端侧的NaCl-林格氏溶液(120mM NaCl，25mM NaHCO3，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，0.8mM KH2PO4，0.8mM K2HPO4，pH 7.4，5mM葡萄糖)中。使用顶端阿米洛利抑制内源性上皮钠通道(ENaC)电流，同时将福司柯林施加至顶端及基底外侧以刺激CFTR。通过添加福司柯林，接着添加增效剂N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺至两侧来测量CFTR活性。在20分钟时间范围内进行测量且每2分钟记录一次。使用Ieq增加作为增加的CFTR活性的量度，可通过测量不同浓度的化合物对原代细胞上的Ieq的影响来生成EC50值，为了该目的，用不同化合物浓度处理每个transwell 24小时。使用抑制剂-172(CFTR的特异性抑制剂)来测试所测试化合物的特异性。使用以下方程将原始数据标准化为百分比活性值：100×(样品-阴性对照)/(阳性对照-阴性对照)。
表XX.存在和不存在共校正剂下的说明性急性TECC测定反应.
*Ieq是指基于最大电流的计算。
为进行“慢性”实验电生理学记录，将人类气道上皮安装在TECC加热板中用在电生理学测量且保持在37℃。将上皮浸渍在基底外侧及顶端侧的NaCl-林格氏溶液(120mMNaCl，25mM NaHCO3，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，0.8mM KH2PO4，0.8mM K2HPO4，pH 7.4，5mM葡萄糖)中。在测量前，向该记录性溶液中再次添加测试化合物(校正剂，共校正剂，4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸，和增效剂，N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)。使用顶端阿米洛利抑制内源性ENaC电流，同时将福司柯林施加至顶端及基底外侧以刺激CFTR。在20分钟时间范围内进行测量且每2分钟记录一次。使用Ieq增加作为增加的CFTR活性的量度，可通过测量不同浓度的化合物对原代细胞上的Ieq的影响来生成EC50值，出在此目的，使用不同浓度的化合物处理每个transwell。使用抑制剂-172(CFTR的特异性抑制剂)来测试所测试化合物的特异性。使用以下方程将原始数据标准化为百分比活性值：100×(样品-阴性对照)/(阳性对照-阴性对照)。
表XXI.说明性慢性TECC测定反应.
*Ieq是指基于最大电流的计算。
**AUC是福司柯林刺激下曲线下的全部面积。
有关化合物的蛋白质结合的信息可以从在40％人血清存在下的化合物孵育中获得。为此目的，将分化的细胞在含有40％人血清(西格玛公司；H4522)的培养基中用测试化合物以基底外侧的方式处理24小时。为进行电生理学记录，将人类气道上皮安装在TECC加热板中并保持在37℃。将上皮浸渍在基底外侧及顶端侧的NaCl-林格氏溶液(120mM NaCl，25mM NaHCO3，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，0.8mM KH2PO4，0.8mM K2HPO4，pH 7.4，5mM葡萄糖)中。在测量前，向该记录性溶液中再次添加测试化合物(校正剂，共校正剂，4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸，和增效剂，N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)。使用顶端阿米洛利抑制内源性ENaC电流，同时将福司柯林施加至顶端及基底外侧以刺激CFTR。在20分钟时间范围内进行测量且每2分钟记录一次。使用Ieq增加作为增加的CFTR活性的量度，可通过测量不同浓度的化合物对原代细胞上的Ieq的影响来生成EC50值，出在此目的，使用不同浓度的化合物处理每个transwell。使用Inh-172(CFTR的特异性抑制剂)来测试所测试化合物的特异性。
应理解，上述实施方式及随附实例仅用在阐释且不应视为对本发明范围的限制，本发明范围仅由随附申请权利范围及其等效项加以限定。对于所描述的实施例的各种变化和修改对于本领域技术人员将是显而易见的。在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以进行本发明用途的这样的改变和修饰(这些改变和修饰包括但不限于：与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、配制或方法相关的那些)，或这样的改变和修饰的任何组合。
Claims (44)
1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1是G1A、-G1B-G1C、-G1B-L1A-G1C、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-G1D或-G1D-O-苄基；
L1A是-O-或-O-(C1-C3亚烷基)-；其中L1A部分的左端附接至G1B；
G1A是苯基、芳基、5-6元单环杂芳基、4-7元单环杂环、稠合双环杂环或C3-C6单环环烷基；其中每个G1A任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R1a基团取代；
G1B是苯基或5-6元单环杂芳基；其中每个G1B任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R1b基团取代；
G1C是4-7元单环杂环，其任选地被1、2、3或4个独立地选择的R1c基团取代；
G1D，在每次出现时，是4-7元单环杂环、5-6元单环杂芳基或C3-C6单环环烷基；其中每个G1D任选地被1、2、3或4个独立地选择的R1d基团取代；
R2是C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR2xa、-(C1-C6亚烷基)-OR2xb、-(C1-C6亚烷基)-N(R2xb)2、-C(O)OR2xb、-C(O)N(R2xb)2或-G2A；
R2xa是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或G2B；
R2xb，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
G2A和G2B各自独立地是4-7元单环杂环或C3-C6单环环烷基；其中G2A和G2B各自任选地被1、2、或3个独立地选择的R2a基团取代；
R3是卤素、G3A、-G3B-L1-G3C、-G3B-L3-G3C-L4-G3F、-(C1-C6亚烷基)-G3E、-OR3a、-N(R3a)(R3b)、-N(R3b)C(O)G3D或-C(O)G3D；
R3a，在每次出现时，独立地是G3E、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：G3E、-OR3xa、-C(O)G3D、-N(R3xb)2和-S(O)2R3xc；
R3xa、R3xb和R3xc，在每次出现时，各自独立地是氢、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、G3E、-(C1-C6亚烷基)-OR3ya或-(C1-C6亚烷基)-N(R3ya)2；其中R3ya，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R3b，在每次出现时，是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
L1是键、C1-C6亚烷基、(C1-C6亚烷基)r-L2-(C1-C6亚烷基)s或O-(C1-C6亚烷基)-C(O)，其中该L1部分的左端附接至G3B；
L2是O、N(Rx)、C(O)、N(Rx)C(O)、或C(O)N(Rx)；其中每个Rx独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
L3是键或C1-C6亚烷基；
L4是键、C1-C6亚烷基、O、N(R2x)、C(O)、N(R2x)C(O)或C(O)N(R2x)；其中每个R2x独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
r是0或1；
s是0或1；
G3A、G3B和G3C各自独立地是C3-C11环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基或4-11元杂环，其中G3A，G3B和G3C各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Re基团取代；
G3D，在每次出现时，是4-7元单环杂环、其任选地被1、2、3或4个独立地选择的Re基团取代；
G3E，在每次出现时，独立地是C3-C8单环环烷基或4-11元杂环；其中每个G3E任选地被1、2、3、或4个取代基取代，所述取代基独立地选自由Re和G3F组成的组；
G3F，在每次出现时，独立地是4-7元单环杂环或C3-C6单环环烷基；其中每个G3F任选地被1、2、3、或4个独立地选择的Re基团取代；
Re，在每次出现时，独立地是C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代、-CN、-N3、NO2、-ORf、-OC(O)Rg、-OC(O)NRfRh、-SRf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRh、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(Rh)S(O)2Rf、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rf、-N(Rh)S(O)2Rg、-N(Rh)C(O)O(Rg)、-N(Rh)C(O)NRfRh或-N(Rh)S(O)2NRfRh；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、-CN、NO2、-ORf、-OC(O)Rg、-OC(O)NRfRh、-SRf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRh、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(Rh)S(O)2Rf、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rf、-N(Rh)S(O)2Rg、-N(Rh)C(O)O(Rg)、-N(Rh)C(O)NRfRh和-N(Rh)S(O)2NRfRh；
Rf，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-SRm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)N(Rm)2或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2；
Rg，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-SRm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)N(Rm)2或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2；
Rh，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(C1-C6亚烷基)-ORm；
R1a、R1b、R1c、R1d和R2a，在每次出现时，各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、氧代、-CN、NO2、-ORm、-OC(O)Rn、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)2、-N(Rm)(烷氧基烷基)、-N(烷氧基烷基)2、-N(Rm)C(O)Rn、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)O(Rn)、-N(Rm)C(O)N(Rm)2、-N(Rm)S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-SRm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)N(Rn)2或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rn)2；
Rm，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Rn，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
R4是氢、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；
条件是：当R1是C1-C6烷基或G1A，其中G1A是任选取代的苯基、任选取代的5-6元单环杂芳基或任选取代的4-7元单环杂环，R2是C1-C6烷基，并且R3是G3A时，则G3A不是任选取代的苯基或任选取代的5-6元单环杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A、-G1B-G1C、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是-G1B-G1C。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR2xa、或G2A。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或G2A。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是G3A、-G3B-L1-G3C、-OR3a、或-N(R3a)(R3b)。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A或-G1B-G1C；并且
R2是C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR2xa、或G2A。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A或-G1B-G1C；并且
R3是G3A、-G3B-L1-G3C、-OR3a、或-N(R3a)(R3b)。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A或-G1B-G1C；
R2是C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR2xa或G2A；并且
R3是G3A、-G3B-L1-G3C、-OR3a、或-N(R3a)(R3b)。
11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
G1A是任选取代的苯基或任选取代的5-6元单环杂芳基；
R2是C1-C6烷基；并且
G3A是任选取代的4-11元杂环。
12.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
G1A是任选取代的苯基或任选取代的5-6元单环杂芳基；
R2是-OR2xa或G2A；并且
R2xa是G2B。
13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是G2A；并且
G2A是任选取代的C3-C6单环环烷基。
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A或-G1B-G1C；
R2是C1-C6烷基或G2A；并且
R3是G3A、-G3B-L1-G3C、或-OR3a。
15.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A；
G1A是任选取代的苯基或任选取代的5-6元单环杂芳基；
R2是C1-C6烷基；
R3是G3A；并且
G3A是任选取代的4-7元单环杂环。
16.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A；
G1A是任选取代的苯基或任选取代的5-6元单环杂芳基；
R2是G2A；
G2A是任选取代的C3-C6单环环烷基；
R3是G3A；并且
G3A是任选取代的苯基、任选取代的5-6元单环杂芳基、或任选取代的4-11元杂环。
17.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
G3A是任选取代的4-7元单环杂环。
18.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A；
G1A是任选取代的苯基或任选取代的5-6元单环杂芳基；
R2是C1-C6烷基或G2A；
G2A是任选取代的C3-C6单环环烷基；并且
R3是-G3B-L1-G3C。
19.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1是键、C1-C3亚烷基或(C1-C3亚烷基)r-L2-(C1-C3亚烷基)s；
L2是O、N(Rx)或C(O)；并且
G3B是任选取代的苯基、任选取代的5-6元单环杂芳基、或任选取代的4-7元单环杂环。
20.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L2是O或N(Rx)；并且
G3B是任选取代的4-7元单环杂环。
21.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A；
G1A是任选取代的苯基或任选取代的5-6元单环杂芳基；
R2是C1-C6烷基或G2A；
G2A是任选取代的C3-C6单环环烷基；
R3是-OR3a；并且
R3a是G3E、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自被独立地选自下组的一个或两个取代基取代，该组由以下组成：G3E、-OR3xa、-C(O)G3D、-N(R3xb)2和-S(O)2R3xc。
22.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3a是C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自被一个G3E取代。
23.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
G3E是任选取代的4-7元单环杂环。
24.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是-G1B-G1C；
R2是C1-C6烷基或G2A；并且
R3是G3A、-G3B-L1-G3C、或-OR3a。
25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是G3A；并且
G3A是任选取代的苯基、任选取代的5-6元单环杂芳基、或任选取代的4-11元杂环。
26.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是G3A；并且
G3A是任选取代的4-7元单环杂环。
27.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是-G3B-L1-G3C；并且
G3B是任选取代的苯基、任选取代的5-6元单环杂芳基、或任选取代的4-7元单环杂环。
28.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是-G3B-L1-G3C；
L1是键、C1-C3亚烷基或(C1-C3亚烷基)r-L2-(C1-C3亚烷基)s；
L2是O或N(Rx)；并且
G3B是任选取代的4-7元单环杂环。
29.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是-G3B-L3-G3C-L4-G3F或-(C1-C6亚烷基)-G3E。
30.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A或-G1B-G1C；
R2是C1-C6烷基或G2A；并且
R3是-G3B-L3-G3C-L4-G3F或-(C1-C6亚烷基)-G3E。
31.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A；
G1A是任选取代的苯基或任选取代的5-6元单环杂芳基；
G2A是任选取代的C3-C6单环环烷基；并且
L4是键、-(C1-C6亚烷基)、N(R2x)、或C(O)。
32.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-环戊基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-(2-氰基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-苯基-4-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-氯苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-氟苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-(3-甲基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(1，1-二氧代-1λ6，4-噻嗪-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(乙氧基羰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-(3-溴苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-(羟基甲基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-甲基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-苯基-3-(丙烷-2-基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-苯基-4-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环丙基-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(甲烷磺酰基)苯基]-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-叔丁基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-(2-氯吡啶-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3，5-二甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-(3-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-氰基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[4-(甲烷磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(甲基氨甲酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(2-氟吡啶-4-基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-(3-氨甲酰基苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(2-羟基丙烷-2-基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-氨甲酰基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-3-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[3-溴-4-(吗啉-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环戊基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-(噁烷-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环戊基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环戊基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-1-苯基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-苯基-4-{4-[4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环戊基-4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-[1-(甲氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-[(二甲基氨基)甲基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-叔丁基-1-环戊基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(环丁基氨基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[4-(氰基甲基)哌嗪-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-叔丁基-1-环戊基-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-氟苯基)-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环戊基-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-{4-[(氧杂环丁-3-基)氨基]苯基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[环丁基(甲基)氨基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(吗啉-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(2，2-二甲基吗啉-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-(噁茂烷-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(甲氧基甲基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]苯基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(1-甲基环丙基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-叔丁基-1-环己基-4-[4-(二甲基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(氰基甲基)哌嗪-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-羟基哌啶-1-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-{4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]苯基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-[1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[1-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-{4-[(噁烷-4-基)氨基]苯基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(甲烷磺酰基)哌嗪-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-叔丁基-1-环己基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-[1-(氰基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-叔丁基-1-环己基-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-(环己基甲氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[(3S)-3-氰基吡咯烷-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-(4，4-二氟环己基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-甲基苯基)-4-(哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-[(1R，3R)-3-(苄氧基)环己基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-3-[1-(甲氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-乙酰胺基苯基)-1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(噁茂烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-氰基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-3-环丙基-4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
外消旋-1-[(1R，3R)-3-羟基环己基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
外消旋-1-[(1R，3S)-3-羟基环己基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[6-(2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[6-(2，2-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-甲基苯基)-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[(1R，3S)-3-甲氧基环己基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[5-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[(1R，3R)-3-甲氧基环己基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[5-(叔丁氧基羰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(3-氰基吡咯烷-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-环丁基-1-环己基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-1-环己基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[6-(3-氟哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[5-(氰基甲基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氯吡啶-2-基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]嘧啶-5-基}-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[4-(氰基甲基)哌嗪-1-基]苯基}-1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(5-乙酰基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[1-(叔丁氧基羰基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[4-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-(3-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3，4-二氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-(3，5-二氟苯基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3，5-二氟苯基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-环丁基-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(1-乙酰基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[1-(氰基甲基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(甲烷磺酰基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-甲基苯基)-4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-甲基苯基)-4-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-氰基哌啶-1-基)-1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-(哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[6-(二甲基氨基)吡啶-2-基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3，5-二氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(1，1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[3-(甲烷磺酰基)吡咯烷-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-甲基苯基)-4-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{6-[双(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-基}-1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-{6-[甲基(噁茂烷-3-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3，4-二氟苯基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(3，4-二氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(3，5-二氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-氟苯基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-氟苯基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(3-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(4-甲基-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(3-氧代六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-2(3H)-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-乙酰胺基哌啶-1-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-氟哌啶-1-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(3-氧代四氢-3H-[1，3]噁唑并[3，4-a]吡嗪-7(1H)-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[(甲烷磺酰基)氨基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-苯基-4-[4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-氟乙基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3-氟苯基)-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(3，5-二氟苯基)-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(二甲基氨甲酰基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(甲烷磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-(2，4-二氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(2，4-二氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(2，4-二氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-(哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-氰基哌啶-1-基)-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-(1-甲基环丁基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-{[顺式-3-(1，1-二氧代-1λ6，4-噻嗪-4-基)环丁基]氧基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(1，1-二氧代-1λ6，4-噻嗪-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[(2S)-2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(2R)-2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{[顺式-3-(二甲基氨基)环丁基]氧基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[(氧杂环丁-3-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-苯基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-苯基-4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-1-苯基-4-{[顺式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(3，3-二氟环丁基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(氟甲基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3，4-二氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3，5-二氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-3-(丙烷-2-基)-4-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-3-(丙烷-2-基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-(1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(噁烷-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(3-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(丙烷-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基](甲基)氨基}嘧啶-5-基)-1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(4-甲氧基环己基)氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(2S)-2-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(2R)-2-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{[3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-3-基]甲氧基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3，3-二氟环戊基)甲氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-甲基-4-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{[1-(甲烷磺酰基)环丁基]甲氧基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{2-[环丙基(2-甲基丙基)氨基]乙氧基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3，3-二氟-1-甲基环丁基)甲氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{[1-(氟甲基)环丙基]甲氧基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{[1-(2-甲氧基乙基)环丙基]甲氧基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(2，2-二氟环戊基)甲氧基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-丁氧基哌啶-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基丙氧基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[3-(二氟甲基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-3-(丙烷-2-基)-4-(2，2，6，6-四甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(环己基甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-氰基哌啶-1-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(甲烷磺酰基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-1-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(噁烷-4-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2S)-2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(3，3-二氟环丁基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(顺式-3-甲氧基环丁基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(1，1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[(苄氧基)甲基]哌啶-1-基}-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(顺式-4-甲氧基环己基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(反式-4-甲氧基环己基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(3，3-二甲基环丁基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(顺式-3-氟环丁基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(反式-3-氟环丁基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2R)-2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3，3-二氟环戊基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(1，1-二氧代-1λ6，4-噻嗪-4-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(顺式-3-叔丁氧基环丁基)(甲基)氨基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-氟哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3S，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(二乙基氨基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3，3-二氟-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(1′-甲基[4，4′-二哌啶]-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-氟乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-氟乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(1S)-1-氟-2-羟基乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(1R)-1-氟-2-羟基乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(乙氧基甲基)-3-氟哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R，4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R，4R)-4-氟-3-羟基哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R)-3-(甲烷磺酰基)吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-氧代-1-(丙烷-2-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(氮杂环庚烷-1-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(7R，8aS)-7-羟基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3，3-二氟-1-甲基环丁基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(3，3-二氟环丁基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{2-[(氧杂环丁-3-基)(丙烷-2-基)氨基]乙氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(2S)-噁茂烷-2-基]甲氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2R)-2-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{2-[(氧杂环丁-3-基)氧基]乙氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{2-[1-(2-甲氧基乙基)环丙基]乙氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[1-(2-甲氧基乙基)环丙基]甲氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2，2-二氟环戊基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-氟丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(1，3-二甲氧基丙烷-2-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[顺式-3-(二甲基氨基)环丁基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2-甲基-1，3-二噁烷-5-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-[(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(1-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[4-(1，1，1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(二乙基氨甲酰基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(1，4-二甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(4aS，7aR)-4-甲基-3-氧代六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6(2H)-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-氧代哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(5aS，8aS)-2-氧代八氢吡咯并[3，4-b]氮杂卓-7(1H)-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2R)-4，4-二氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2S，4S)-4-氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-氟-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R，4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(乙氧基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(羟基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(2，2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2R，4S)-4-氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(7S，8aS)-7-氟六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(4aS，7aS)-4-甲基-3-氧代六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6(2H)-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(甲烷磺酰基)氨基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(1-氟-2-羟基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(甲烷磺酰基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{6-[双(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-基}-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-甲氧基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)氮杂环丁烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡咯烷-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(顺式-3-羟基环丁基)(甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R，4S)-4-氟-3-羟基哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(2S)-4，4-二氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(环己基氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-羟基-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(环丁基甲基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲基丙基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
外消旋-4-[(3aR，7aS)-1-(叔丁氧基羰基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-苯基-3-[(吡咯烷-3-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(反式-3-甲基环丁基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-{[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{甲基[(噁烷-4-基)甲基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[4-(2-丙氧基乙基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{2-[(哌啶-1-基)甲基]吗啉-4-基}-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[3-(吗啉-4-基)丙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(甲基{[1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基]甲基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(吗啉-4-基)乙酰基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(噁茂烷-2-基)甲基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{3-[(丙烷-2-基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R)-3-(吗啉-4-基)吡咯烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(4，4-二氟环己基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(噁烷-4-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(1S，2S)-2-甲氧基环己基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3-乙基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(3R)-噁茂烷-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(3S)-噁茂烷-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(环丁基氧基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[(3aR，7aS)-1-乙酰基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3aS，7aR)-1-乙酰基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(噁烷-4-基)甲基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-[(噁茂烷-3-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-[(氧杂环丁-3-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{甲基[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-氟-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(环戊基氧基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{[顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基)环丁基]氧基}-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(1-环己基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3，3-二氟环丁基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[2-(噁烷-4-基)乙氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(2-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[(噁茂烷-2-基)甲氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
外消旋-3-环丁基-1-苯基-4-[(3aR，7aS)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(二甲基氨基)丁氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(4，4-二氟环己基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二噁茂烷-4-基]甲氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(3S)-6-氧代哌啶-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(5-乙基-1，3-二噁烷-5-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(3-内切)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(5-甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{2-[环己基(氧杂环丁-3-基)氨基]乙氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[4-氟-1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[4-(甲烷磺酰基)噁烷-4-基]甲氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(甲烷磺酰基)-2-甲基丙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(1-甲基环丙基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[1-(甲烷磺酰基)环丁基]甲氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(2-环己基乙氧基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-{[1，3-双(二甲基氨基)丙烷-2-基]氧基}-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{[1，3-双(吗啉-4-基)丙烷-2-基]氧基}-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(2s，4r)-5-甲基-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(1-{3-[(二乙基氨基)甲基]氧杂环丁-3-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{[1-(丙烷-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(环庚基氧基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(环辛基氧基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3，3-二氟-1-甲基环丁基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[(1，3-二甲氧基丙烷-2-基)氧基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-({[(2S)-噁茂烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(1′-甲基[4，4′-二哌啶]-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[(噁烷-4-羰基)氨基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(氰基甲基)-4-羟基哌啶-1-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3R，4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3S)-3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3R)-3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(1，1-二氧代-1λ6，4-噻嗪-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3R)-3-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[(3S)-3-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{(3S)-3-[(甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(噁茂烷-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(1-甲氧基丙烷-2-基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[1-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(1，3-二噁茂烷-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(二乙基氨基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[{3-[环己基(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[4-(丙烷-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3aR，6aS)-5-(2-甲基丙基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(乙氧基乙酰基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4′-甲基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(2-甲基丙氧基)羰基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-环戊基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(二甲基氨甲酰基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-(4-丁基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(吗啉-4-羰基)[1，4′-二哌啶]-1′-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[(3R)-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-(7-氰基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-氧代丙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(二甲基氨甲酰基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(环己基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[3-(4-甲基吗啉-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-{4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[1-(2-羟基丙基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[3-(二乙基氨基)丙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{4-[3-(哌啶-1-基)丙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{4-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[乙基(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[1′-(氧杂环丁-3-基)[4，4′-二哌啶]-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[3-(4-甲基吗啉-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[1-(2-羟基丙基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(1-环丙基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[3-(二乙基氨基)丙基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(哌啶-1-基)丙基]哌啶-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-4-{4-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[乙基(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[1′-(氧杂环丁-3-基)[4，4′-二哌啶]-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(3-{4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]哌啶-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-4-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-丁基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(二甲基氨甲酰基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(乙氧基乙酰基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-氧代丙基]哌嗪-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(环己基甲基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(4′-甲基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]哌啶-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[(3R)-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(二乙基氨基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-4-{4-[1-(吡咯烷-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[(哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[(噁茂烷-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(1-甲氧基丙烷-2-基)哌嗪-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-4-[3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-4-[4-(丙烷-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[(3aR，6aS)-5-(2-甲基丙基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(4-羟基-4-{[甲基(丙烷-2-基)氨基]甲基}哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[甲基(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[2-(二乙基氨基)乙基]哌嗪-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-{[(3R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-{[(3S)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[1-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-(环丁基氧基)-1-环己基-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{4-[1-(吡咯烷-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-{4-[(2-甲基丙氧基)羰基]哌嗪-1-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3-甲基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3-甲氧基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟-3-甲基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(3，3-二氟哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-{[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-{[3-(2，2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-{[(7S，8aS)-7-氟六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(4-甲酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(4-甲酰基哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-{4-[(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基]哌啶-1-基}-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-{4-[(5-甲基-6-氧代-2-氧杂-5，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4-氟[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(4，4-二氟[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(2-氰基吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-[2-(苄氧基)吡啶-4-基]-3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[(吗啉-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-氰基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(吡咯烷-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-4-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-[4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-{6-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-{4-[1-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-[6-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-[4-(3-氰基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
4-(3-氰基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(3-氟[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(三氟甲基)[1，4′-二哌啶]-1′-基]-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(3-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(2，2-二甲基吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-{6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-环己基-4-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3S)-4-苄基-3-甲基哌嗪-1-基]-3-环丁基-1-环己基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-[(3R)-4-苄基-3-甲基哌嗪-1-基]-3-环丁基-1-环己基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-{4-[(4-环丙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(2-羟基吡啶-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(9-环丙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-乃]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[9-(丙烷-2-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸
3-环丁基-4-{4-[4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(9-环丁基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[9-(2-甲氧基乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-羟基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[1-(丙烷-2-基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-(1-环丁基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[1-(氧杂环丁-3-基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[1-(噁烷-4-基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[9-(氧杂环丁-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3，5-二氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(2，2-二氟-2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3，4-二氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基)-3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(2，5-二氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(噁烷-4-基)氧基]吡啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(噁烷-4-基)甲氧基]吡啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(2，4-二氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(2，2-二氟-2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
4-(4-氰基苯基)-1-环己基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{6-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-3-羟基-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
1-环己基-4-(4-{[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-4-[4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；和
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(2-甲基丙氧基)羰基]哌嗪-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸。
33.一种药物组合物，其包含治疗有效量的、与药学上可接受的载体组合的、如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
34.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者如权利要求33所述的药物组合物，其用于在医学中使用。
35.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者如权利要求33所述的药物组合物，用于在囊性纤维化的治疗中使用。
36.一种用于治疗受试者的囊性纤维化的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
37.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、一种增效剂、以及一种或多种另外的校正剂。
38.一种用于治疗受试者的囊性纤维化的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、一种增效剂、以及一种或多种另外的校正剂。
39.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种另外的治疗剂。
40.如权利要求39所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自下组，该组由以下组成：CFTR调节剂和CFTR增强剂。
41.如权利要求39所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是CFTR调节剂。
42.一种用于治疗受试者的囊性纤维化的方法，该方法包括给予如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种另外的治疗剂。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自下组，该组由以下组成；CFTR调节剂和CFTR增强剂。
44.如权利要求42所述的方法，其中所述另外的治疗剂是CFTR调节剂。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090197911A1 (en) * | 2004-08-20 | 2009-08-06 | Ingrid Gunda Georg | Lonidamine analogues and treatment of polycystic kidney disease |
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| VALENTIN A.CHEBANOV ET AL.: "Cyclocondensation reactions of 5-aminopyrazoles, pyruvic acids and aldehydes. Multicomponent approaches to pyrazolopyridines and related products", 《TETRAHEDRON》 * |
| 来源于AURORA FINE CHEMICALS等提供的产品目录: ""STN检索报告1"", 《数据库REGISTRY（在线）》 * |
| 王新颖 刘冬青: "囊性纤维化疾病调节剂的研究进展", 《天津化工》 * |
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