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CN105814054B - 作为tnf活性调节剂的稠合咪唑和吡唑衍生物 - Google Patents

作为tnf活性调节剂的稠合咪唑和吡唑衍生物 Download PDF

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CN105814054B CN201480067071.1A CN201480067071A CN105814054B CN 105814054 B CN105814054 B CN 105814054B CN 201480067071 A CN201480067071 A CN 201480067071A CN 105814054 B CN105814054 B CN 105814054B
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Abstract

一系列被取代的苯并咪唑、咪唑并[1,2‑a]吡啶和吡唑并[1,5‑a]吡啶衍生物及其类似物，作为人TNFα活性的强效调节剂，因此有益于治疗和/或预防许多人类疾病，包括自身免疫性和炎症性病症；神经学和神经变性病症；疼痛和感受伤害的病症；心血管病症；代谢病症；眼部病症；和肿瘤病症。

Description

作为TNF活性调节剂的稠合咪唑和吡唑衍生物
本发明涉及一类稠合咪唑和吡唑衍生物，并涉及它们在治疗中的用途。更特别地，本发明涉及药学上活性的取代的苯并咪唑、咪唑并[1,2-a]吡啶和吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其类似物。这些化合物为TNFα的发信号的调节剂，因而作为药剂是有益的，特别是在治疗有害的炎性和自身免疫性病症、神经学和神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症和肿瘤病症中是有益的。
TNFα是共有调节细胞存活和细胞死亡的主要功能的蛋白质肿瘤坏死因子(TNF)的超家族的原型成员。TNF超家族的所有已知成员的一个共同结构特征是形成结合和激活特定的TNF超家族受体的三聚体复合物。例如，TNFα以可溶和跨膜的形式存在，且通过被称为TNFR1和TNFR2、带有明显功能端点的两种受体发信号。
多种能够调节TNFα活性的产品已是市售可得的。上述全部都已被批准用于治疗炎性和自身免疫性疾病，例如风湿性关节炎和克罗恩病。目前全部批准的产品是大分子的和通过抑制人TNFα结合其受体起作用。典型的大分子TNFα抑制剂包括抗-TNFα抗体；和可溶性TNFα受体融合蛋白。市售可得的抗TNFα抗体的实例包括例如阿达木单抗和戈利木单抗的完全人抗体，例如英夫利昔单抗的嵌合抗体，和例如certolizumab pegol的聚乙二醇化的Fab'片段。市售的可溶性TNFα受体融合蛋白的实例是依那西普
TNF超家族成员，包括TNFα本身，参与多种被认为在一些具有显著医学重要性的病症中发挥作用的生理和病理学功能(参见，例如，M.G.Tansey&D.E.Szymkowski,DrugDiscovery Today,2009,14,1082-1088；和F.S.Carneiro等，J.Sexual Medicine,2010,7,3823-3834)。
根据本发明的化合物，作为人TNFα活性的强效调节剂，因而有益于治疗和/或预防各种人类疾病。这些包括自身免疫性和炎性病症；神经学和神经变性病症；疼痛和感受伤害的病症；心血管病症；代谢病症；眼部病症和肿瘤病症。
此外，根据本发明的化合物可以有益于作为用于开发新的生物测试和寻找新的药理学试剂的药理学标准。因此，在一个实施方式中，本发明的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。在一个替代实施方式中，本发明的某些化合物可以偶合到荧光团，以提供可在测定(例如，荧光极化测定法)中检测药理学活性化合物使用的荧光共轭物。
待决的国际专利申请WO 2013/186229(公开于2013年12月19日)、WO 2014/009295(2014年1月16日)和WO 2014/009296(也公开于2014年1月16日)描述了稠合的咪唑衍生物，其为人TNFα活性的调节剂。
然而，目前可获得的现有技术都没有公开或建议由本发明提供的稠合的咪唑和吡唑衍生物的精确结构类型。
当在本文中所描述的荧光极化测试中测试时，根据本发明的化合物强效抑制荧光共轭物对TNFα的结合。事实上，当在所述测试中测试时，本发明的化合物呈现的IC50值为50μM或更小，一般为20μM或更小，通常为5μM或更小，典型为1μM或更小，合适为500nM或更少的，理想为100nM或更小，优选为20nM或更小(本领域技术人员将会理解较低的IC50值表示较高活性的化合物)。
根据本发明的某些化合物，在被称为HEK-BlueTMCD40L市售的HEK-293衍生的报道分子细胞系中，强效中和TNFα的活性。该细胞系是在融合到5个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子控制下表达SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的稳定的HEK-293转染的细胞系。这些细胞的分泌SEAP由TNFα以浓度依赖方式刺激。当在HEK-293生物测定测试(本文中也称为报道子基因测试)时，本发明的某些化合物呈现的IC50值为50μM或更小，一般为20μM或更小，通常为5μM或更小，典型为1μM或更小，合适为500nM或更少的，理想为100nM或更小，优选为20nM或更小(像之前一样，本领域技术人员将会理解较低的IC50值表示较高活性的化合物)。
本发明提供了式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶：
其中
A表示C-R2或N；
B表示C-R3或N；
D表示C-R4或N；
E表示共价键；或E表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-或-N(R6)-；或E表示任选经取代的直链或支链的C1-4亚烷基链；
Y表示式(Ya)、(Yb)、(Yc)、(Yd)、(Ye)或(Yf)的基团：
星号(*)表示到分子的剩余部分的连接点；
Q表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)-或-C(R7a)(R7b)-；
G表示任选地被取代的苯环的残基；或任选地被取代的五元杂芳环，选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基和三唑基；任选地被取代的六元杂芳环，选自：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
R1、R2、R3和R4独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SF5、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、-SO2NRbRc或-SO(NRb)Rd；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂二环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，任意所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
R5表示C1-6烷基，其任选地被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代；
R6表示氢或C1-6烷基；
R7a和R7b独立地表示氢或C1-6烷基；
R8a和R8b独立地表示氢、卤素或C1-6烷基；或
R8a和R8b当与它们二者所连接的碳原子一起时表示C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，其中所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或
R7a和R8a当与两个插入的碳原子一起时表示C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，其中所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R9a和R9b独立地表示氢或C1-6烷基；或
R9a和R9b当与它们二者所连接的碳原子一起时表示C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，其中所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Ra表示C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地表示氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或
Rb和Rc当与它们二者所连接的氮原子一起时表示氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rd表示氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；和
Re表示C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
本发明还提供了用于治疗的如上文所定义的式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂合物、或其葡糖苷酸衍生物或其共晶。
本发明还提供了如上文所定义的式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂合物、或其葡糖苷酸衍生物或其共晶，用于治疗和/或预防适于给予TNFα功能调节剂的病症。
在另一方面，本发明提供了如上文所定义的式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂合物、或其葡糖苷酸衍生物或其共晶，用于治疗和/或预防炎性或自身免疫性病症、神经学和神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症或肿瘤病症。
本发明还提供了用于治疗和/或预防适于施用TNFα功能调节剂的病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的如上文所定义的式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂合物、或其葡糖苷酸衍生物或其共晶。
在另一方面，本发明提供了用于治疗和/或预防炎性或自身免疫性病症、神经学和神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症或肿瘤病症，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的如上文所定义的式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂合物、或其葡糖苷酸衍生物或其共晶。
当表述上述式(IA)、(IB)或(IC)化合物任何一个基团可任选被取代时，此基团可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代。通常，此类基团是未被取代的，或者被一个或者多个取代基取代。
用于医药时，式(IA)、(IB)或(IC)化合物的盐为药学可接受的盐。然而，其他盐可用于制备用于本发明的化合物或其药学可接受的盐。选择和制备药学可接受的盐所基于的标准原理例如描述于Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse,ed.P.H.Stahl&C.G.Wermuth,Wiley-VCH,2002中。用于本发明中的化合物的合适的药学可接受的盐包括酸加成盐，例如，其可以通过混合用于本发明中的化合物的溶液与药学可接受的酸(例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸或磷酸)的溶液来形成。此外，当本发明中使用的化合物携带酸性部分，例如羧基时，其合适的药学可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；铵盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐和葡甲胺盐。
本发明在其范围内包括上式(IA)、(IB)或(IC)化合物的溶剂合物。该溶剂合物可以使用常见的有机溶剂形成：例如烃溶剂，如苯或甲苯；氯化溶剂，如氯仿或二氯甲烷；醇溶剂，如甲醇、乙醇或异丙醇；醚溶剂，如乙醚或四氢呋喃；或酯溶剂，如乙酸乙酯。或者，式(IA)、(IB)或(IC)化合物的溶剂合物可以使用水形成，在这种情况下，它们为水合物。
本发明在其范围内也包括共晶。技术术语“共晶”用来描述中性分子成分按照明确的化学计量比存在于晶体化合物中的情况。药学上的共晶的制备使得能够实现对于活性药学成分的晶体形式进行的改变，这在不损害其预期的生物活性的情况下，可以改变其理化性质(参见，Pharmaceutical Salts and Co-crystals,ed.J.Wouters&L.Quere,RSCPublishing,2012)。可以与活性药学成分一起存在于共晶中的共晶形成物的典型实例包括L-抗坏血酸、柠檬酸、戊二酸、脲和烟酰胺。
本发明在其范围内包括上述式(IA)、(IB)或(IC)化合物的前药。通常，这样的前药将会是式(IA)、(IB)或(IC)化合物的功能性衍生物，这种功能性衍生物可以在体内容易地转化为需要的式(IA)、(IB)或(IC)化合物。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序例如描述于Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中。
可以存在于用于本发明中的化合物上的合适的烷基基团包括直链和支链的C1-6烷基基团，例如C1-4烷基。典型例子包括甲基和乙基基团，和直链或支链丙基、丁基和戊基基团。特定的烷基基团包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。相应地构成例如“C1-6烷氧基”,“C1-6烷基硫基”,“C1-6烷基磺酰基”和“C1-6烷基氨基”的衍生的表述。
表述“C1-4亚烷基链”指包含1和4个碳原子的二价直链或支链亚烷基链。典型例子包括亚甲基，亚乙基、甲基亚甲基，乙基亚甲基，和二甲基亚甲基。
合适的C2-6烯基基团包括乙烯基和烯丙基。
合适的C2-6炔基基团包括乙炔基、炔丙基和丁炔基。
用于本文的术语“C3-7环烷基”是指衍生自饱和单环烃的3至7个碳原子的一价基团，并且可以包括其苯并稠合类似物。合适的C3-7环烷基基团包括环丙基、环丁基、苯并环丁烯基、环戊基、2,3-二氢化茚基、环己基和环庚基。
用于本文的术语“C4-7环烯基”是指衍生自部分不饱和的单环烃的4至7个碳原子的一价基团。合适的C4-7环烯基基团包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
用于本文的术语“C4-9二环烷基”是指衍生自饱和二环烃的4至9个碳原子的一价基团。典型的二环烷基基团包括二环[3.1.0]己基、二环[4.1.0]庚基和二环[2.2.2]辛基。
用于本文的术语“芳基”是指衍生自单个芳族环或多个稠合的芳族环的一价碳环芳族基团。合适的芳基基团包括苯基和萘基，优选苯基。
合适的芳基(C1-6)烷基基团包括苄基、苯乙基、苯丙基和萘甲基。
用于本文的术语“C3-7杂环烷基”指包含3到7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环，且可包括其苯并稠合类似物。合适的杂环烷基基团包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吡咯烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、哌嗪基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、高哌嗪基、吗啉基、苯并噁嗪基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫杂二氮杂环庚烷基和氮杂环辛烷基。
用于本文的术语“C3-7杂环烯基”指包含3到7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的单不饱和或多不饱和单环，且可以包含其苯并稠合类似物。合适的杂环烯基基团包括噻唑啉基、异噻唑啉基、咪唑啉基、二氢吡喃基、二氢硫代吡喃基和1,2,3,6-四氢吡啶基。
用于本文的术语“C4-9杂二环烷基”对应于其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫和氮的一个或多个杂原子替代的C4-9二环烷基。典型的杂二环烷基基团包括3-氮杂二环[3.1.0]己基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、6-氮杂二环[3.2.0]庚基、3-氮杂二环[3.1.1]庚基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基、3-氮杂二环[4.1.0]-庚基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬基、3-氧杂-7-氮杂二环-[3.3.1]壬基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基和3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬基。
用于本文的术语“C4-9螺杂环烷基”是指包含4至9个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和双环体系，其中两个环通过同一原子连接。合适的螺杂环烷基基团包括5-氮杂螺[2.3]己基、5-氮杂螺[2.4]-庚基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基、6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂-6-氮杂螺-[3.5]壬基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基和2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸基。
本文使用的术语“杂芳基”是指包含衍生自单环或多稠合环的至少5个原子的一价芳族基团，其中一个或多个碳原子已被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替代。合适的杂芳基基团包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[3,4-b][1,4]二噁英基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]-嘧啶基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、哒嗪基、噌啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、蝶啶基、三嗪基和色烯基。
本文所用的术语“卤素”意指包括氟、氯、溴和碘原子，典型地为氟、氯或溴。
当式(IA)、(IB)或(IC)化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以相应地作为对映体存在。当本发明中使用的化合物具有两个或多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明可以理解为延伸至应用所有上述对映体和非对映异构体，和其以任何比例存在的混合物(包括外消旋物)。除非另有说明外，式(IA)、(IB)或(IC)与下文所述的式预期表示所有单个的立体异构体和其所有可能的混合物。此外，式(IA)、(IB)或(IC)化合物可以作为以下形式存在：例如 互变异构体或互变异构体。除非另有说明外，式(IA)、(IB)或(IC)和下文所述的式预期表示所有单个的互变异构体和其所有可能的混合物。
应理解的是，存在于式(IA)、(IB)或(IC)中或在下文所述的式中的每个单个的原子可以事实上以其自然存在的任何同位素、优选丰度最高的一种或多种同位素的形式存在。所以，例如，存在于式(IA)、(IB)或(IC)或下文所述式中的每个单个的氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子、优选1H存在。类似的，例如，存在于式(IA)、(IB)或(IC)或下文所述式中的每个单个的碳原子可以作为12C,13C或14C原子、优选12C存在。
另一方面，本发明提供了如上述式(IA)、(IB)或(IC)化合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂合物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶，其中
R1表示卤素或氰基；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂二环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；和
A、B、D、E、Y和R5如上文所定义。
在一个实施方式中，A表示C-R2。在另一实施方式中，A表示N。
在一个实施方式中，B表示C-R3。在另一实施方式中，B表示N。
在一个实施方式中，D表示C-R4。在另一实施方式中，D表示N。
在第一实施方式中，A表示C-R2、B表示C-R3和D表示C-R4。
在第二实施方式中，A表示C-R2、B表示C-R3和D表示N。
在第三实施方式中，A表示C-R2、B表示N和D表示C-R4。
在第四实施方式中，A表示C-R2、B表示N和D表示N。
在第五实施方式中，A表示N、B表示C-R3和D表示C-R4。
在第六实施方式中，A表示N、B表示C-R3和D表示N。
在第七实施方式中，A表示N、B表示N和D表示C-R4。
在第八实施方式中，A表示N、B表示N和D表示N。
适宜地，A表示C-R2和B与D如上文所定义；或A表示N、B表示C-R3和D如上文所定义。
适宜地，A表示C-R2、B表示C-R3和D如上文所定义；或A表示N、B表示C-R3和D表示C-R4。
根据本发明的化合物的特定的亚类别包括式(IA-A)、(IA-B)和(IA-C)的化合物：
其中，E、Y、R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义。
当根据本发明的化合物包含任选经取代的直链或支链亚烷基链时，其典型的取值包括亚甲基(-CH2-)、(甲基)亚甲基、亚乙基(-CH2CH2-)、(乙基)亚甲基、(二甲基)-亚甲基、(甲基)亚乙基、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、(丙基)亚甲基和(二甲基)亚乙基，该链的任何一种可以任选地被一个或多个取代基取代。合适地，该链为未被取代的、被单取代的或被二取代的。该链典型地为未被取代的或被单取代的。在一个实施方式中，该链为未被取代的。在另一实施方式中，该链为被单取代的。在再一实施方式中，该链为被二取代的。
可以存在于根据本发明的化合物中的亚烷基链上的典型取代基的实例包括卤素、氰基、三氟甲基、氧代、羟基、C1-6烷氧基、羧基(C1-6)烷氧基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、羧基、苄氧羰基、四唑基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。
可以存在于根据本发明的化合物中的亚烷基链上的合适的取代基的具体实例包括氟、氰基、三氟甲基、氧代、羟基、甲氧基、羧基甲氧基、氨基、乙酰氨基、羧基、苄氧羰基和四唑基。
在第一实施方式中，E表示共价键，由此整体Y直接连接至五元环。
在第二实施方式中，E表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-或-N(R6)-。在所述实施方式的第一方面中，E表示-O-。在所述实施方式的第二方面中，E表示-S-。在所述实施方式的第三方面中，E表示-S(O)-。在所述实施方式的第四方面中，E表示-S(O)2-。在所述实施方式的第五方面中，E表示-S(O)(NR6)-。在所述实施方式的第六方面中，E表示-N(R6)-。
在第三实施方式中，E表示任选经取代的直链或支链的C1-4亚烷基链。在所述实施方式的第一方面中，E表示任选被取代的亚甲基(-CH2-)连接基。在所述实施方式的第二方面中，E表示任选地被取代的(甲基)亚甲基连接基。在所述实施方式的第三方面中，E表示任选地被取代的(乙基)亚甲基连接基。
通常，E表示共价键；或E表示-N(R6)-；或E表示任选经取代的直链或支链的C1-4亚烷基链。
典型地，E表示-N(R6)-；或E表示任选经取代的直链或支链的C1-4亚烷基链。
适宜地，E表示共价键；或E表示-N(R6)-；或E表示亚甲基(-CH2-)、(甲基)亚甲基或(乙基)亚甲基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
通常，E表示-N(R6)-；或E表示亚甲基(-CH2-)或(甲基)亚甲基，其中所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，E表示亚甲基(-CH2-)或(甲基)亚甲基，其中所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
由E表示的连接基上的典型取代基的经选择的实例包括卤素、三氟甲基、氧代、羟基、C1-6烷氧基、羧基(C1-6)烷氧基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、羧基、苄氧羰基和四唑基。
由E表示的连接基上的典型取代基的具体实例包括氟、三氟甲基、氧代、羟基、甲氧基、羧基甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羧基、苄氧羰基和四唑基。
E的典型取值包括-N(R6)-、-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(OCH3)-、-CH(OCH2CO2H)-、-CH(NH2)-、-CH(NHCOCH3)-、-CH(CO2H)-、-CH(CO2苄基)-、-CH(CH3)-、-C(CH3)(OH)-和-CH(CH2CH3)-；或E可以表示共价键。
E的合适的取值包括-CH2-和-CH(CH3)-。
在一个实施方式中，E表示-CH2-。
在另一实施方式中，E表示-CH(CH3)-。在所述实施方式的特定方面中，由E表示的所述-CH(CH3)-连接基呈(S)立体化学构型。
典型地，Q表示-O-、-S-、-S(O)-或-C(R7a)(R7b)-。
适宜地，Q表示-O-或-C(R7a)(R7b)-。
在第一实施方式中，Q表示-O-。在第二实施方式中，Q表示-S-。在第三实施方式中，Q表示-S(O)-。在第四实施方式中，Q表示-S(O)2-。在第五实施方式中，Q表示-S(O)(NR6)-。在第六实施方式中，Q表示-N(R6)-。在第七实施方式中，Q表示-C(O)-。在第八实施方式中，Q表示-C(R7a)(R7b)-。
在本发明的化合物中，将结构部分G定义为表示任选地被取代的苯环的残基；或如上文所述的任选地被取代的五元或六元杂芳环。由此应理解的是，当与连同含G的环所稠合至的环的两个碳原子一起时，变量G表示任选地被取代的苯环或如上文所述的任选地被取代的五元或六元杂芳环。
在第一实施方式中，本发明的化合物中的结构部分G表示任选地被取代的苯环的残基。
在第二实施方式中，本发明的化合物中的结构部分G表示任选地被取代的五元杂芳环的残基，选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。
在第三实施方式中，本发明的化合物中的结构部分G表示任选地被取代的六元杂芳环的残基，选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
通常，G表示任选地被取代的苯环的残基；或上文所述的任选地被取代的六元杂芳环。
适宜地，G表示任选地被取代的苯环的残基；或任选地被取代的六元杂芳环，选自：吡啶基和嘧啶基。
结构部分G为残基的芳环或杂芳环可以是未被取代的或可以是被取代的，可能的话被一个或多个取代基取代，通常被一个、两个或三个取代基取代，典型地被一个或两个取代基取代。在一个实施方式中，该环是未被取代的。在另一实施方式中，该环是单取代的。在再一实施方式中，该环是二取代的。在又一实施方式中，该环是三取代的。
在结构部分G为残基的芳环或杂芳环上的任选的取代基的典型实例包括卤素、氰基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6)烷基-氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基(sulphoximinyl)和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基。另外的实例包括羟基(C1-6)烷基氨基羰基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基-氨基羰基、(C3-7)环烷基氨基羰基、杂芳基(C1-6)烷基氨基羰基、羟基(C3-7)杂环烷基、(C1-6)烷氧基(C3-7)杂环烷基、(C3-7)杂环烷基-羰基、羟基(C3-7)杂环烷基羰基、氧代(C3-7)杂环烷基羰基、(C1-6)烷基磺酰基(C3-7)杂环烷基羰基和(C2-6)烷氧基羰基-(C3-7)杂环烷基羰基。
在结构部分G为残基的芳环或杂芳环上的任选的取代基的经选择的实例包括卤素、氰基、三氟甲基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基羰基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基羰基、(C3-7)环烷基-氨基羰基、杂芳基(C1-6)烷基氨基羰基、羟基(C3-7)杂环烷基、(C1-6)烷氧基(C3-7)杂环烷基、(C3-7)杂环烷基羰基、羟基(C3-7)-杂环烷基羰基、氧代(C3-7)杂环烷基羰基、(C1-6)烷基磺酰基-(C3-7)杂环烷基羰基和(C2-6)烷氧基羰基(C3-7)杂环烷基羰基。
在结构部分G为残基的芳环或杂芳环上的任选的取代基的示例性实例包括卤素、氰基、三氟甲基、羟基(C1-6)烷基、羧基、C2-6烷氧基羰基和C1-6烷基氨基羰基。
在结构部分G为残基的芳环或杂芳环上的特定取代基的典型实例包括氟、氯、溴、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟甲基、羟乙基、羟基异丙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟硫基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、氨基甲基、甲氨基、二甲氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。另外的实例包括乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、羟乙基氨基羰基、羟基异丙基氨基羰基、1-羟基-2-甲基丙-2-基氨基羰基、甲氧基乙基氨基羰基、环丙基-氨基羰基、噁唑基甲氨基羰基、羟基氧杂环丁烷基、甲氧基氧杂环丁烷基、哌嗪基羰基、羟基吡咯烷基羰基、氧代哌嗪基羰基、甲基磺酰基氮杂环丁烷基羰基和叔丁氧羰基哌嗪基羰基。
在结构部分G为残基的芳环或杂芳环上的特定取代基的经选择的实例包括氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基异丙基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羧基、甲氧基-羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、乙基氨基羰基、异丙基氨基-羰基、二甲氨基羰基、羟乙基氨基羰基、羟基异丙基氨基-羰基、1-羟基-2-甲基丙-2-基氨基羰基、甲氧基乙基氨基羰基、环丙基氨基羰基、噁唑基甲氨基羰基、羟基氧杂环丁烷基、甲氧基-氧杂环丁烷基、哌嗪基羰基、羟基吡咯烷基羰基、氧代哌嗪基羰基、甲基磺酰基氮杂环丁烷基羰基和叔丁氧羰基哌嗪基羰基。
在结构部分G为残基的芳环或杂芳环上的特定取代基的示例性实例包括氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基异丙基、羧基、甲氧基羰基和甲氨基羰基。
Y的特定取值包括式(Ya-1)、(Ya-2)、(Ya-3)、(Yb-1)、(Yb-2)、(Yb-3)、(Yb-4)、(Yb-5)、(Yb-6)、(Yb-7)、(Yc-1)和(Yd-1)的基团：
其中
星号(*)表示到分子的剩余部分的连接点；
R1g表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基-氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基羰基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基羰基、(C3-7)环烷基氨基羰基、杂芳基(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基、羟基(C3-7)杂环烷基、(C1-6)烷氧基-(C3-7)杂环烷基、(C3-7)杂环烷基羰基、羟基(C3-7)杂环烷基-羰基、氧代(C3-7)杂环烷基羰基、(C1-6)烷基磺酰基(C3-7)杂环烷基-羰基或(C2-6)烷氧基羰基(C3-7)杂环烷基羰基；
R2g和R3g独立地表示氢或卤素；和
R7a、R7b、R8a、R8b、R9a和R9b如上文所定义。
Y的合适的取值包括上文所述的式(Ya-1)、(Ya-2)、(Ya-3)、(Yb-1)、(Yb-2)、(Yb-3)、(Yb-4)、(Yb-5)、(Yc-1)和(Yd-1)的基团。
适当地，R1g表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基-羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基或[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-磺酰亚氨基。
典型地，R1g表示氢、卤素、氰基、三氟甲基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基羰基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基羰基、(C3-7)环烷基-氨基羰基、杂芳基(C1-6)烷基氨基羰基、羟基(C3-7)杂环烷基、(C1-6)烷氧基(C3-7)杂环烷基、(C3-7)杂环烷基羰基、羟基(C3-7)-杂环烷基羰基、氧代(C3-7)杂环烷基羰基、(C1-6)烷基磺酰基(C3-7)-杂环烷基羰基或(C2-6)烷氧基羰基(C3-7)杂环烷基羰基。
适宜地，R1g表示氢、卤素、氰基、三氟甲基、羟基(C1-6)-烷基、羧基、C2-6烷氧基羰基或C1-6烷基氨基羰基。
R1g的典型的取值包括氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟甲基、羟乙基、羟基异丙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟硫基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、氨基甲基、甲氨基、二甲氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。
R1g的经选择的取值包括氢、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基异丙基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、乙基氨基羰基、异丙基-氨基羰基、二甲氨基羰基、羟乙基氨基羰基、羟基异丙基-氨基羰基、1-羟基-2-甲基丙-2-基氨基羰基、甲氧基乙基氨基-羰基、环丙基氨基羰基、噁唑基甲氨基羰基、羟基氧杂环丁烷基、甲氧基氧杂环丁烷基、哌嗪基羰基、羟基吡咯烷基羰基、氧代哌嗪基-羰基、甲基磺酰基氮杂环丁烷基羰基和叔丁氧羰基哌嗪基羰基。
R1g的示例性取值包括氢、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基异丙基、羧基、甲氧基羰基和甲氨基羰基。
在第一实施方式中，R2g表示氢。在第二实施方式中，R2g表示卤素。在所述实施方式的一个方面中，R2g特别表示氟。在所述实施方式的另一方面中，R2g表示氯。
在第一实施方式中，R3g表示氢。在第二实施方式中，R3g表示卤素，特别是氟。
适宜地，R1、R2、R3和R4独立地表示氢、卤素、氰基、三氟甲基或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基-(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
可以存在于R1、R2、R3或R4上任选的取代基的实例包括一个、两个或三个取代基，其独立地选自卤素、卤代-(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基-氧基、C1-3亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、五氟硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基-(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、羟基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷氧基-氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷基硫基](羟基)(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基、N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)-烷基]氨基、羟基(C1-6)烷基(C3-7)环烷基氨基、(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)-烷基]氨基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、氧代(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-氨基、(C1-6)烷基杂芳基氨基、杂芳基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)-烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基、(C2-6)-烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C3-6烯基羰基氨基、双[(C3-6)烯基羰基]-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)环烷基羰基]氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基-(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C3-7)环烷基羰基、苯基羰基、(C2-6)烷基羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基次甲基、羧酸等排体或前药结构部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基-羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-磺酰亚氨基。另外的实例包括三氟甲基磺酰亚氨基、[(C1-6)烷基]-[N-羧基(C1-6)烷基]磺酰亚氨基、[N-(C2-6)烷氧基羰基(C1-6)烷基][(C1-6)烷基]-磺酰亚氨基、(C3-7)环烷基磺酰亚氨基和N-[二(C1-6)烷基硫氧代(sulfoxo)]亚氨基。
“羧酸等排体或前药部分”的表述指因相似而将会被生物系统所识别的，并因此能够模拟羧酸部分的，或将会容易地被体内生物系统转为羧酸部分的，结构上区别于羧酸部分的任何官能团。N.A.Meanwell在J.Med.Chem.,2011,54,2529-2591(参见，特别是图25和26)中发表了一些常见羧酸等排体的概要。N Pemberton等人在ACS Med.Chem.Lett.,2012,3,574-578中描述了替代性羧酸等排体。Ω所表示的合适羧酸等排体或前药部分的典型实例包括式(i)到(xliii)的官能团：
其中
星号(*)表示与分子剩余部分的连接点；
n为0、1或2；
X表示氧或硫；
Rf表示氢、C1-6烷基或-CH2CH(OH)CH2OH；
Rg表示C1-6烷基、三氟甲基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3；
Rh表示氢、氰基或-CO2Rd，其中Rd如上文所定义；和
Rj表示氢或卤素。
在一个实施方式中，n为0。在另一实施方式中，n为1。在再一实施方式中，n为2。
在一个实施方式中，X表示氧。在另一实施方式中，X表示硫。
在一个实施方式中，Rf表示氢。在另一实施方式中，Rf表示C1-6烷基，特别是甲基。在再一实施方式中，Rf为-CH2CH(OH)CH2OH。
在一个实施方式中，Rg表示C1-6烷基，特别是甲基。在另一实施方式中，Rg表示三氟甲基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3。在所述实施方式的第一方面中，Rg表示三氟甲基。在所述实施方式的第二方面中，Rg表示-CH2CH2F。在所述实施方式的第三方面中，Rg表示-CH2CHF2。在所述实施方式的第四方面中，Rg表示-CH2CF3。在所述实施方式的第五方面中，Rg表示-CF2CF3。
在一个实施方式中，Rh为氢。在另一实施方式中，Rh表示氰基。在再一实施方式中，Rh表示-CO2Rd，特别是甲氧基羰基。
在一个实施方式中，Rj表示氢。在另一实施方式中，Rj表示卤素，特别是氯。
在经选择的实施方式中，Ω表示四唑基，特别是如上文所描述的式(xxiv)或(xxv)的C-连接的四唑基部分，特别是上文所描述的式(xxiv)的部分。
在另一实施方式中，Ω表示C1-6烷基磺酰基氨基羰基，即如上文所描述的式(iii)的部分，其中Rg表示C1-6烷基。
在另一实施方式中，Ω表示C1-6烷基氨基磺酰基，即如上文所描述的式(x)的部分，其中Rg表示C1-6烷基。
在再一实施方式中，Ω表示(C1-6)烷基羰基氨基磺酰基，即如上文所描述的式(v)的部分，其中Rg表示C1-6烷基。
可以存在于R1、R2、R3或R4上的任选的取代基的经选择的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：卤素、C1-6烷基、三氟甲基、二氟乙基、羟基、羟基(C1-6)烷基、五氟硫基、C1-6烷基-磺酰基、氧代、氨基、羧基、C2-6烷氧基羰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基、三氟甲基磺酰亚氨基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基、[(C1-6)烷基]-[N-羧基(C1-6)烷基]磺酰亚氨基、[N-(C2-6)烷氧基羰基(C1-6)烷基][(C1-6)烷基]-磺酰亚氨基、(C3-7)环烷基磺酰亚氨基和N-[二(C1-6)烷基硫氧代]亚氨基。
可以存在于R1、R2、R3或R4上的任选的取代基的典型实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：卤素、C1-6烷基、三氟甲基、二氟乙基、羟基、羟基(C1-6)烷基、五氟硫基、C1-6烷基-磺酰基、氧代、羧基和C2-6烷氧基羰基。
R1、R2、R3或R4上的特定取代基的实例包括氟、氯、溴、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基环丁基氧基、亚甲基-二氧基、亚乙基二氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、五氟硫基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲氨基、乙基氨基、二甲氨基、羟乙基氨基、羟基丙基氨基、(羟基)(甲基)丙基氨基、甲氧基氨基、甲氧基乙基-氨基、(羟基)(甲氧基)(甲基)丙基氨基、(羟基)(甲硫基)丁基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、二甲氨基乙基氨基、(二甲氨基)(甲基)-丙基氨基、N-(二甲氨基乙基)-N-(羟乙基)氨基、羟甲基-环戊基氨基、羟基环丁基甲氨基、(环丙基)(羟基)丙基氨基、吗啉基乙基氨基、氧代吡咯烷基甲氨基、乙基噁二唑基氨基、甲基-噻二唑基氨基、噻唑基甲氨基、噻唑基乙基氨基、嘧啶基甲氨基、甲基吡唑基甲氨基、乙酰氨基、N-乙酰基-N-甲氨基、N-异丙基-羰基-N-甲氨基、乙酰氨基甲基、乙烯基羰基氨基、双(乙烯基-羰基)氨基、N-环丙基羰基-N-甲氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、甲氧基羰基乙基氨基、乙基氨基羰基氨基、丁基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基甲基)-N-甲基-氨基、N-(羧基乙基)-N-甲氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基-甲氨基、甲酰基、乙酰基、异丙基羰基、环丁基羰基、苯基羰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、吗啉基乙氧羰基、乙氧羰基-次甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰氨基磺酰基、甲氧基氨基-羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基噁二唑基、氨基羰基、甲氨基-羰基、羟乙基氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基羰基甲基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。另外的实例包括乙基磺酰亚氨基、三氟甲基磺酰亚氨基、(N-羧基甲基)(甲基)磺酰亚氨基、(N-叔丁氧基-羰基甲基)(甲基)磺酰亚氨基、环丙基磺酰亚氨基和N-(二甲基-硫氧代)亚氨基。
R1、R2、R3或R4上的特定取代基的经选择的实例包括氟、甲基、乙基、三氟甲基、二氟乙基、羟基、羟基异丙基、五氟硫基、甲基磺酰基、氧代、氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧羰基、叔丁氧基-羰基、甲基磺酰亚氨基、乙基磺酰亚氨基、三氟甲基磺酰亚氨基、(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基、(N-羧基甲基)(甲基)磺酰亚氨基、(N-叔丁氧羰基甲基)(甲基)磺酰亚氨基、环丙基磺酰亚氨基和N-(二甲基硫氧代)亚氨基。
R1、R2、R3或R4上的特定取代基的典型实例包括氟、甲基、三氟甲基、二氟乙基、羟基、羟基异丙基、五氟硫基、甲基磺酰基、氧代、羧基、甲氧基羰基、乙氧羰基和叔丁氧基-羰基。
典型地，R1表示氢、卤素、氰基或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适宜地，R1表示卤素、氰基或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
通常，R1表示卤素或氰基；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更一般地，R1表示卤素；或R1表示芳基、C3-7杂环烷基、杂芳基、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一实施方式中，R1表示氢。
在第二实施方式中，R1表示卤素。在所述实施方式的一个方面中，R1表示溴。
在第三实施方式中，R1表示氰基。
在第四实施方式中，R1表示-CO2Rd。
在第五实施方式中，R1表示任选经取代的C1-6烷基。在所述实施方式的一个方面中，R1表示任选经取代的乙基。
在第六实施方式中，R1表示任选经取代的C2-6炔基。在所述实施方式的一个方面中，R1表示任选经取代的丁炔基。
在第七实施方式中，R1表示任选经取代的芳基。在所述实施方式的一个方面中，R1表示任选经取代的苯基。
在第八实施方式中，R1表示任选经取代的C3-7杂环烷基。
在第九实施方式中，R1表示任选经取代的C3-7杂环烯基。
在第十实施方式中，R1表示任选经取代的杂芳基。在所述实施方式的经选择的方面中，R1表示苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第十一实施方式中，R1表示任选经取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-。在所述实施方式的第一方面中，R1表示任选经取代的吡咯烷基甲基苯基-。在所述实施方式的第二方面中，R1表示任选经取代的哌嗪基甲基苯基-。
在第十二实施方式中，R1表示任选经取代的杂芳基(C3-7)-杂环烷基-。在所述实施方式的一个方面中，R1表示任选经取代的吡啶基哌嗪基-。
在第十三实施方式中，R1表示任选经取代的(C3-7)环烷基-杂芳基-。在所述实施方式的第一方面中，R1表示任选经取代的环己基吡唑基-。在所述实施方式的第二方面中，R1表示任选经取代的环丁基吡啶基-。在所述实施方式的第三方面中，R1表示任选经取代的环己基吡啶基-。在所述实施方式的第四方面中，R1表示任选经取代的环丙基嘧啶基-。在所述实施方式的第五方面中，R1表示任选经取代的环丁基嘧啶基-。在所述实施方式的第六方面中，R1表示任选经取代的环戊基嘧啶基-。在所述实施方式的第七方面中，R1表示任选经取代的环己基-嘧啶基-。在所述实施方式的第八方面中，R1表示任选经取代的环己基吡嗪基-。
在第十四实施方式中，R1表示任选经取代的(C4-7)-环烯基-杂芳基-。
在第十五实施方式中，R1表示任选经取代的(C3-7)-杂环烷基-杂芳基-。在所述实施方式的第一方面中，R1表示任选经取代的吡咯烷基吡啶基-。在所述实施方式的第二方面中，R1表示任选经取代的四氢吡喃基吡啶基-。在所述实施方式的第三方面中，R1表示任选经取代的哌啶基吡啶基-。在所述实施方式的第四方面中，R1表示任选经取代的哌嗪基吡啶基-。在所述实施方式的第五方面中，R1表示任选经取代的吗啉基吡啶基-。在所述实施方式的第六方面中，R1表示任选经取代的硫代吗啉基-吡啶基-。在所述实施方式的第七方面中，R1表示任选经取代的二氮杂环庚烷基吡啶基-。在所述实施方式的第八方面中，R1表示任选经取代的氧杂环丁烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第九方面中，R1表示任选经取代的氮杂环丁烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第十方面中，R1表示任选经取代的四氢呋喃基嘧啶基-。在所述实施方式的第十一方面中，R1表示任选经取代的吡咯烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第十二方面中，R1表示任选经取代的四氢吡喃基-嘧啶基-。在所述实施方式的第十三方面中，R1表示任选经取代的哌啶基嘧啶基-。在所述实施方式的第十四方面中，R1表示任选经取代的哌嗪基嘧啶基-。在所述实施方式的第十五方面中，R1表示任选经取代的吗啉基嘧啶基-。在所述实施方式的第十六方面中，R1表示任选经取代的硫代吗啉基-嘧啶基-。在所述实施方式的第十七方面中，R1表示任选经取代的氮杂环庚烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第十八方面中，R1表示任选经取代的氧氮杂环庚烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第十九方面中，R1表示任选经取代的二氮杂环庚烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第二十方面中，R1表示任选经取代的硫杂二氮杂环庚烷基-嘧啶基-。在所述实施方式的第二十一方面中，R1表示任选经取代的氧杂环丁烷基吡嗪基-。在所述实施方式的第二十二方面中，R1表示任选经取代的哌啶基吡嗪基-。
在第十六实施方式中，R1表示任选经取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-。在所述实施方式的第一方面中，R1表示任选经取代的吗啉基甲基噻吩基-。在所述实施方式的第二方面中，R1表示任选经取代的吗啉基乙基吡唑基-。
在第十七实施方式中，R1表示任选经取代的(C3-7)-杂环烯基-杂芳基-。
在第十八实施方式中，R1表示任选经取代的(C4-9)-杂二环烷基-杂芳基-。
在第十九实施方式中，R1表示任选经取代的(C4-9)-螺杂环烷基-杂芳基-。
在第二十实施方式中，R1表示任选经取代的(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-。在所述实施方式的一个方面中，R1表示任选经取代的环己基甲基嘧啶基-。
在第二十一实施方式中，R1表示任选经取代的(C4-9)-二环烷基-杂芳基-。
适当地，R1表示氢、溴、碘或-CO2Rd；或乙基、丁炔基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基哌嗪基、环己基吡唑基、环己基吡啶基、环丙基嘧啶基、环丁基嘧啶基、环戊基嘧啶基、环己基-嘧啶基、环己基吡嗪基、环己基甲基嘧啶基、环己烯基吡啶基、环己烯基嘧啶基、二环[3.1.0]己基吡啶基、二环[3.1.0]己基-嘧啶基、二环[4.1.0]庚基嘧啶基、二环[2.2.2]辛基嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、四氢吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、哌嗪基-吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基吡啶基、二氮杂环庚烷基吡啶基、氧杂环丁烷基嘧啶基、氮杂环丁烷基嘧啶基、四氢呋喃基嘧啶基、吡咯烷基-嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、吗啉基-嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、氮杂环庚烷基嘧啶基、氧氮杂环庚烷基嘧啶基、二氮杂环庚烷基嘧啶基、硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基、氧杂环丁烷基吡嗪基、哌啶基-吡嗪基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、3-氮杂二环[3.1.0]-己基吡啶基、3-氮杂二环[3.1.0]己基哒嗪基、3-氮杂二环[3.1.0]己基-嘧啶基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基嘧啶基、3-氮杂二环[3.1.1]庚基-嘧啶基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基嘧啶基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基-吡啶基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基-嘧啶基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基-嘧啶基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、3,6-二氮杂二环[3.2.2]-壬基嘧啶基、3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、5-氮杂螺[2.3]己基嘧啶基、5-氮杂螺-[2.4]庚基嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基嘧啶基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基、6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]-庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]-壬基嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基或2,4,8-三氮杂螺[4.5]-癸基嘧啶基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。此外，R1可以表示环丁基吡啶基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
选择性地，R1表示溴；或R1表示苯基、吗啉基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、环丁基吡啶基、环丙基嘧啶基、环丁基-嘧啶基、环己基嘧啶基、四氢吡喃基吡啶基、哌嗪基吡啶基、氧杂环丁烷基嘧啶基、氮杂环丁烷基嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、哌啶基-嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二氮杂环庚烷基嘧啶基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基嘧啶基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基或6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
示意性地，R1表示溴或碘；或R1表示苯基、吗啉基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、环丙基嘧啶基、环丁基嘧啶基、环己基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、氧杂环丁烷基嘧啶基、氮杂环丁烷基嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二氮杂环庚烷基嘧啶基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基-嘧啶基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]-壬基嘧啶基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基或6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]-庚基嘧啶基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
R1上的任选的取代基的典型实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基氧基、五氟硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基-磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基-氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C2-6)烷基-羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-次甲基、如本文中所定义的羧酸等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基。另外的实例包括三氟甲基-磺酰亚氨基、[(C1-6)烷基][N-羧基(C1-6)烷基]磺酰亚氨基、[N-(C2-6)烷氧基-羰基(C1-6)烷基][(C1-6)烷基]磺酰亚氨基、(C3-7)环烷基磺酰亚氨基和N-[二(C1-6)烷基硫氧代]亚氨基。
R1上的任选的取代基的经选择的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：卤素、C1-6烷基、三氟甲基、二氟乙基、羟基、羟基(C1-6)烷基、五氟硫基、C1-6烷基磺酰基、氧代、氨基、羧基、C2-6烷氧基羰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基、三氟甲基磺酰亚氨基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基、[(C1-6)烷基][N-羧基(C1-6)烷基]-磺酰亚氨基、[N-(C2-6)烷氧基羰基(C1-6)烷基][(C1-6)烷基]磺酰亚氨基、(C3-7)环烷基磺酰亚氨基和N-[二(C1-6)烷基硫氧代]亚氨基。
R1上的任选的取代基的合适的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：卤素、C1-6烷基、三氟甲基、二氟乙基、羟基、羟基(C1-6)烷基、五氟硫基、C1-6烷基磺酰基、氧代、羧基和C2-6烷氧基羰基。
R1上的特定取代基的典型实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：氟、氯、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟乙基、乙烯基、羟基、羟甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟乙氧基、羧基环丁基氧基、五氟硫基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基-磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、乙酰氨基甲基、甲基-磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基-氨基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基-羰基、乙氧羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧羰基、甲氧基羰基-甲基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、吗啉基乙氧羰基、乙氧羰基次甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基噁二唑基、氨基羰基、氨基磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。另外的实例包括乙基磺酰亚氨基、三氟甲基磺酰亚氨基、(N-羧基甲基)-(甲基)磺酰亚氨基、(N-叔丁氧羰基甲基)(甲基)磺酰亚氨基、环丙基磺酰亚氨基和N-(二甲基硫氧代)亚氨基。
R1上的特定取代基的经选择的实例包括：氟、甲基、乙基、三氟甲基、二氟乙基、羟基、羟基异丙基、五氟硫基、甲基-磺酰基、氧代、氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、甲基磺酰亚氨基、乙基磺酰亚氨基、三氟甲基磺酰亚氨基、(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基、(N-羧基甲基)(甲基)磺酰亚氨基、(N-叔丁氧羰基-甲基)(甲基)磺酰亚氨基、环丙基磺酰亚氨基和N-(二甲基硫氧代)亚氨基。
R1上的特定取代基的合适的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：氟、甲基、三氟甲基、二氟乙基、羟基、羟基异丙基、五氟硫基、甲基磺酰基、氧代、羧基、甲氧基-羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。
在特定的实施方式中，R1被羟基(C1-6)烷基取代。在所述实施方式的一个方面中，R1被羟基异丙基，特别是2-羟基丙-2-基取代。
R1的经选择的取值包括氢、溴、碘、-CO2Rd、甲氧基羰基乙基、乙氧羰基乙基、羟基丁炔基、氯苯基、羟基苯基、五氟-硫代苯基、甲基磺酰基苯基、氨基甲基苯基、氨基异丙基苯基、乙酰基-氨基甲基苯基、乙酰基苯基、甲氧基羰基苯基、氨基羰基苯基、氨基磺酰基苯基、乙酰氨基磺酰基苯基、(甲氧基羰基)(甲基)-吡咯烷基、氧代哌啶基、乙氧羰基哌啶基、甲基磺酰基哌嗪基、吗啉基、甲基磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、甲氧基羰基-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、甲基-吡唑基、二甲基吡唑基、(甲基)[N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基]吡唑基、甲基吲唑基、二甲基异噁唑基、羟基异丙基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、(氰基)-(甲基)吡啶基、二甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、乙烯基吡啶基、羟基异丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲氧基)(甲基)吡啶基、异丙氧基-吡啶基、三氟乙氧基吡啶基、(甲基)(三氟乙氧基)吡啶基、甲基磺酰基-吡啶基、氧代吡啶基、(甲基)(氧代)吡啶基、(二甲基)(氧代)吡啶基、氨基-吡啶基、甲氨基吡啶基、二甲氨基吡啶基、甲氧基乙基氨基吡啶基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基吡啶基、甲基磺酰基氨基吡啶基、[双(甲基磺酰基)氨基]吡啶基、羧基吡啶基、喹啉基、羟基哒嗪基、嘧啶基、氟异丙基嘧啶基、二氟乙基嘧啶基、羟基异丙基-嘧啶基、甲氧基嘧啶基、羧基环丁基氧基嘧啶基、甲硫基-嘧啶基、甲基磺酰基嘧啶基、氧代嘧啶基、氨基嘧啶基、二甲基-氨基嘧啶基、甲氧基乙基氨基嘧啶基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基-嘧啶基、羧基环戊基氨基嘧啶基、羧基环丙基甲氨基-嘧啶基、乙酰氧基异丙基嘧啶基、乙氧羰基乙基嘧啶基、羟基吡嗪基、羟基异丙基吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基-甲基苯基、吡啶基哌嗪基、羧基环己基吡唑基、羧基环己基-吡啶基、氟甲基环丙基嘧啶基、羟基环丙基嘧啶基、乙酰基-氨基甲基环丙基嘧啶基、羟基环丁基嘧啶基、(二氟)-(羟基)环丁基嘧啶基、羧基环戊基嘧啶基、羧基环己基-嘧啶基、(羧基)(甲基)环己基嘧啶基、(羧基)(羟基)环己基-嘧啶基、羧基甲基环己基嘧啶基、乙氧羰基环己基-嘧啶基、(甲氧基羰基)(甲基)环己基嘧啶基、(乙氧羰基)-(甲基)环己基嘧啶基、羧基环己基吡嗪基、羧基环己基甲基-嘧啶基、羧基环己烯基吡啶基、羧基环己烯基嘧啶基、乙氧羰基环己烯基嘧啶基、羧基二环[3.1.0]己基吡啶基、羧基二环[3.1.0]己基嘧啶基、乙氧羰基二环[3.1.0]己基-嘧啶基、羧基二环[4.1.0]庚基嘧啶基、羧基二环[2.2.2]辛基-嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、羟基吡咯烷基吡啶基、羟基四氢吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、乙酰基哌啶基吡啶基、(羧基)(甲基)哌啶基吡啶基、[(羧基)(甲基)哌啶基](氟)吡啶基、[(羧基)(甲基)哌啶基](氯)吡啶基、哌嗪基吡啶基、(甲基)-(哌嗪基)吡啶基、氰基乙基哌嗪基吡啶基、三氟乙基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基乙基哌嗪基吡啶基、氧代哌嗪基吡啶基、乙酰基哌嗪基吡啶基、(叔丁氧羰基哌嗪基)-(甲基)吡啶基、羧基甲基哌嗪基吡啶基、羧基乙基哌嗪基吡啶基、乙氧羰基甲基哌嗪基吡啶基、乙氧羰基乙基哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基吡啶基、氧代硫代吗啉基吡啶基、二氧代硫代吗啉基吡啶基、氧代二氮杂环庚烷基吡啶基、氟氧杂环丁烷基嘧啶基、羟基氧杂环丁烷基嘧啶基、二氟氮杂环丁烷基嘧啶基、羟基氮杂环丁烷基-嘧啶基、(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)-氮杂环丁烷基嘧啶基、羧基氮杂环丁烷基嘧啶基、(叔丁氧羰基)(羟基)-氮杂环丁烷基嘧啶基、四唑基氮杂环丁烷基嘧啶基、羟基四氢呋喃基-嘧啶基、羟基吡咯烷基嘧啶基、羧基吡咯烷基嘧啶基、(羧基)-(甲基)吡咯烷基嘧啶基、羧基甲基吡咯烷基嘧啶基、乙氧羰基-吡咯烷基嘧啶基、氟四氢吡喃基嘧啶基、羟基四氢吡喃基-嘧啶基、二氟哌啶基嘧啶基、(氰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(硝基甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(羟甲基)(甲基)哌啶基-嘧啶基、甲基磺酰基哌啶基嘧啶基、氧代哌啶基嘧啶基、(甲酰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、羧基哌啶基嘧啶基、(羧基)-(氟)哌啶基嘧啶基、(羧基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)-(乙基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟甲基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲氧基)哌啶基嘧啶基、(氨基)(羧基)哌啶基-嘧啶基、羧基甲基哌啶基嘧啶基、甲氧基羰基哌啶基-嘧啶基、乙氧羰基哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(氟)哌啶基-嘧啶基、(甲氧基羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(乙基)(甲氧基-羰基)哌啶基嘧啶基、(异丙基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(正丁氧基羰基)(甲基)哌啶基-嘧啶基、(乙氧羰基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)-(羟甲基)哌啶基嘧啶基、(甲氧基)(甲氧基羰基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(甲基)-(吗啉基乙氧羰基)哌啶基嘧啶基、乙氧羰基甲基哌啶基-嘧啶基、甲基磺酰基氨基羰基哌啶基嘧啶基、乙酰氨基-磺酰基哌啶基嘧啶基、甲氧基氨基羰基哌啶基嘧啶基、四唑基哌啶基嘧啶基、羟基噁二唑基哌啶基嘧啶基、氨基-磺酰基哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、甲基磺酰基哌嗪基-嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、羧基哌嗪基嘧啶基、羧基乙基-哌嗪基嘧啶基、叔丁氧羰基哌嗪基嘧啶基、四唑基甲基-哌嗪基嘧啶基、三氧代六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二甲基吗啉基嘧啶基、羟甲基吗啉基-嘧啶基、羧基吗啉基嘧啶基、(羧基)(甲基)吗啉基嘧啶基、羧基甲基吗啉基嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、二氧代-硫代吗啉基嘧啶基、羧基氮杂环庚烷基嘧啶基、羧基氧氮杂环庚烷基-嘧啶基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、(氧代二氮杂环庚烷基)(三氟甲基)嘧啶基、(氧代二氮杂环庚烷基)(甲氧基)嘧啶基、(甲基)(氧代)二氮杂环庚烷基嘧啶基、二氧代-硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基、羟基氧杂环丁烷基吡嗪基、(羧基)(甲基)哌啶基-吡嗪基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基吡嗪基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、羧基-3-氮杂二环[3.1.0]己基吡啶基、羧基-3-氮杂二环[3.1.0]己基哒嗪基、羧基-3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基、(羧基)(甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基、乙氧羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-嘧啶基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基嘧啶基、羧基-2-氧杂-5-氮杂二环-[2.2.1]庚基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[3.1.1]庚基嘧啶基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基吡啶基、羧基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[4.1.0]-庚基嘧啶基、乙氧羰基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基、(羟基)-(甲基)(氧代)-2-氧杂二环[2.2.2]辛基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[3.2.1]-辛基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、乙氧羰基次甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-辛基嘧啶基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、氧代-3,6-二氮杂二环-[3.2.2]壬基嘧啶基、羧基-3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、羧基-5-氮杂螺[2.3]己基-嘧啶基、(羧基)(甲基)-5-氮杂螺[2.3]己基嘧啶基、羧基-5-氮杂螺-[2.4]庚基嘧啶基、羧基-2-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺-[3.3]庚基嘧啶基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基、二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基和(二氧代)(甲基)-2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸基嘧啶基。另外的取值包括：甲基磺酰亚氨基苯基、三氟甲基磺酰亚氨基苯基、(N-羧基甲基)-(甲基)磺酰亚氨基苯基、(N-叔丁氧羰基甲基)(甲基)磺酰亚氨基-苯基、甲基磺酰亚氨基吡啶基、乙基磺酰亚氨基吡啶基、(甲基)-(甲基磺酰亚氨基)吡啶基、(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基吡啶基、环丙基磺酰亚氨基吡啶基、N-(二甲基硫氧代)亚氨基吡啶基、(羟基异丙基)(甲基)嘧啶基、(二羟基)(甲基)环丁基吡啶基、二羟基环丁基嘧啶基、(二羟基)(甲基)环丁基嘧啶基、(二羟基)(乙基)环丁基嘧啶基、(氨基)(羟基)环丁基嘧啶基和(氨基)(羟基)(甲基)环丁基嘧啶基。
R1的确定的取值包括溴、五氟硫基苯基、甲基磺酰基-苯基、甲基磺酰亚氨基苯基、三氟甲基磺酰亚氨基苯基、(N-羧基-甲基)(甲基)磺酰亚氨基苯基、(N-叔丁氧羰基甲基)(甲基)-磺酰亚氨基苯基、吗啉基、甲基吡唑基、羟基异丙基吡啶基、甲基磺酰基吡啶基、甲基磺酰亚氨基吡啶基、乙基磺酰亚氨基吡啶基、(甲基)(甲基磺酰亚氨基)吡啶基、(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基吡啶基、环丙基磺酰亚氨基吡啶基、N-(二甲基硫氧代)亚氨基吡啶基、二氟乙基-嘧啶基、羟基异丙基嘧啶基、(羟基异丙基)(甲基)嘧啶基、(二羟基)(甲基)环丁基吡啶基、羟基环丙基嘧啶基、羟基环丁基嘧啶基、(二氟)(羟基)环丁基嘧啶基、二羟基环丁基嘧啶基、(二羟基)(甲基)环丁基嘧啶基、(二羟基)(乙基)环丁基嘧啶基、(氨基)(羟基)环丁基嘧啶基、(氨基)(羟基)(甲基)环丁基嘧啶基、羧基环己基嘧啶基、羟基四氢吡喃基吡啶基、哌嗪基吡啶基、氟氧杂环丁烷基嘧啶基、羟基氧杂环丁烷基嘧啶基、二氟氮杂环丁烷基嘧啶基、羟基氮杂环丁烷基-嘧啶基、(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)-氮杂环丁烷基嘧啶基、羟基四氢吡喃基嘧啶基、(羧基)(甲基)-哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、叔丁氧羰基哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、(甲基)(氧代)二氮杂环庚烷基嘧啶基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基-嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基和二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基。
R1的示意性取值包括溴、五氟硫基苯基、甲基磺酰基-苯基、吗啉基、甲基吡唑基、羟基异丙基吡啶基、甲基磺酰基-吡啶基、二氟乙基嘧啶基、羟基异丙基嘧啶基、羟基环丙基-嘧啶基、羟基环丁基嘧啶基、(二氟)(羟基)环丁基嘧啶基、羧基环己基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、氟氧杂环丁烷基嘧啶基、羟基氧杂环丁烷基嘧啶基、二氟氮杂环丁烷基嘧啶基、羟基氮杂环丁烷基-嘧啶基、(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)-氮杂环丁烷基嘧啶基、羟基四氢吡喃基嘧啶基、(羧基)(甲基)-哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、叔丁氧羰基哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基-嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基和二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基。
典型地，R2表示氢、卤素、三氟甲基或-ORa；或R2表示任选经取代的C1-6烷基。
适宜地，R2表示氢或卤素。
R2上的任选的取代基的典型实例包括C2-6烷氧基羰基。
R2上的特定取代基的典型实例包括乙氧羰基。
在第一实施方式中，R2表示氢。在第二实施方式中，R2表示卤素。在所述实施方式的一个方面中，R2表示氟。在所述实施方式的另一方面中，R2表示氯。在第三实施方式中，R2表示三氟甲基。在第四实施方式中，R2表示-ORa。在第五实施方式中，R2表示任选经取代的C1-6烷基。在所述实施方式的一个方面中，R2表示未被取代的甲基。在所述实施方式的另一方面中，R2表示未被取代的乙基。在所述实施方式的另一方面中，R2表示单取代的甲基或单取代的乙基。
R2的典型取值包括氢、氟、氯、三氟甲基、-ORa、甲基和乙氧羰基乙基。
R2的合适的取值包括氢和氟。
典型地，R3表示氢、卤素或C1-6烷基。
在第一实施方式中，R3表示氢。在第二实施方式中，R3表示卤素。在所述实施方式的一个方面中，R3表示氟。在第三实施方式中，R3表示C1-6烷基。在所述实施方式的一个方面中，R3表示甲基。在所述实施方式的另一方面中，R3表示乙基。
在特定的实施方式中，R4表示氢。
典型地，R5是甲基，其可以是未被取代的或被氟、氯、羟基或甲氧基取代。
适宜地，R5是甲基，其可以是未被取代的或被羟基取代。
在第一实施方式中，R5表示未被取代的C1-6烷基。在所述实施方式的一个方面中，R5表示未被取代的甲基。
在第二实施方式中，R5表示被卤素取代的C1-6烷基。在所述实施方式的第一方面中，R5表示被氟取代的C1-6烷基，特别是氟甲基。在所述实施方式的第二方面中，R5表示被氯取代的C1-6烷基，特别是氯甲基。
在第三实施方式中，R5表示被羟基取代的C1-6烷基。在所述实施方式的一个方面中，R5表示羟甲基。
在第四实施方式中，R5表示被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。在所述实施方式的一个方面中，R5表示被甲氧基取代的C1-6烷基。在所述实施方式的另一方面中，R5表示被C1-6烷氧基取代的甲基。在所述实施方式的特定方面中，R5表示甲氧基甲基。
适当地，R5表示甲基或羟甲基。
适宜地，R6表示氢或甲基。
在第一实施方式中，R6表示氢。在第二实施方式中，R6表示C1-6烷基，特别是甲基。
适宜地，R7a表示氢或甲基。
在第一实施方式中，R7a表示氢。在第二实施方式中，R7a表示C1-6烷基，特别是甲基。
适宜地，R7b表示氢或甲基。
在第一实施方式中，R7b表示氢。在第二实施方式中，R7b表示C1-6烷基，特别是甲基。
适宜地，R8a表示氢、氟或甲基。
在第一实施方式中，R8a表示氢。在第二实施方式中，R8a表示卤素。在所述实施方式的一个方面中，R8a表示氟。在第三实施方式中，R8a表示C1-6烷基。在所述实施方式的一个方面中，R8a表示甲基。
适宜地，R8b表示氢、氟或甲基。
在第一实施方式中，R8b表示氢。在第二实施方式中，R8b表示卤素。在所述实施方式的一个方面中，R8b表示氟。在第三实施方式中，R8b表示C1-6烷基。在所述实施方式的一个方面中，R8b表示甲基。
或者，R8a和R8b可以一起形成任选地被取代的螺连接基。因此，R8a和R8b当与它们二者所连接的碳原子一起时，可以表示C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团任一个可以是未被取代的或被一个或多个取代基取代，典型地被一个或两个取代基取代。在一个实施方式中，R8a和R8b当与它们二者所连接的碳原子一起时可以适宜地表示任选地被取代的环丙基环。在另一实施方式中，R8a和R8b当与它们二者所连接的碳原子一起时可以适宜地表示任选地被取代的氧杂环丁烷基环。
由R8a和R8b形成的螺环上的任选的取代基的典型实例包括C1-6烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基。
由R8a和R8b形成的螺环上的特定的取代基的典型实例包括甲基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙酰基、氨基、甲氨基和二甲氨基。
或者，R7a和R8a可以一起形成任选地被取代的稠合的双环体系。因此，R7a和R8a当与两个插入的碳原子一起时可以表示C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团的任一个可以是未被取代的或被一个或多个取代基，典型地被一个或两个取代基取代。在一个实施方式中，R7a和R8a当与两个插入的碳原子一起时可以适宜地表示任选地被取代的环丙基环。在另一实施方式中，R7a和R8a当与两个插入的碳原子一起时可以适宜地表示任选地被取代的氧杂环丁烷基环。
由R7a和R8a形成的稠合的双环体系上的任选的取代基的典型实例包括C1-6烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基。
由R7a和R8a形成的稠合的双环体系上的特定取代基的典型实例包括甲基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙酰基、氨基、甲氨基和二甲氨基。
适宜地，R9a表示氢或甲基。
在第一实施方式中，R9a表示氢。在第二实施方式中，R9a表示C1-6烷基，特别是甲基。
适宜地，R9b表示氢或甲基。
在第一实施方式中，R9b表示氢。在第二实施方式中，R9b表示C1-6烷基，特别是甲基。
或者，R9a和R9b可以一起形成任选地被取代的螺连接基。因此，R9a和R9b当与它们二者所连接的碳原子一起时可以表示C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团的任一个可以是未被取代的或被一个或多个取代基，典型地被一个或两个取代基取代。在一个实施方式中，R9a和R9b当与它们二者所连接的碳原子一起时可以适宜地表示任选地被取代的环丙基环。在另一实施方式中，R9a和R9b当与它们二者所连接的碳原子一起时可以适宜地表示任选地被取代的氧杂环丁烷基环。
由R9a和R9b形成的螺环上的任选的取代基的典型实例包括C1-6烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基。
由R9a和R9b形成的螺环上的特定取代基的典型实例包括甲基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙酰基、氨基、甲氨基和二甲氨基。
Ra、Rb、Rc、Rd或Re上的或杂环部分-NRbRc上的合适的取代基的典型实例包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、三氟甲基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷基羰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。
Ra、Rb、Rc、Rd或Re上的或杂环部分-NRbRc上的具体取代基的典型实例包括氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、氨基甲基、氰基、三氟甲基、氧代、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、乙酰氧基、氨基、甲氨基、乙基氨基、二甲氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、乙酰氨基、叔丁氧羰基氨基、乙酰氨基甲基、甲基磺酰基氨基、氨基羰基、甲氨基羰基和二甲氨基羰基。
适宜地，Ra表示C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Ra的经选择的取值包括甲基、乙基、苄基和异吲哚基丙基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Ra上的合适的取代基的经选择的实例包括C1-6烷氧基和氧代。
Ra上的具体取代基的经选择的实例包括甲氧基和氧代。
在一个实施方式中，Ra表示任选经取代的C1-6烷基。在所述实施方式的一个方面中，Ra理想地表示未被取代的C1-6烷基，特别是甲基。在所述实施方式的另一方面中，Ra理想地表示被取代的C1-6烷基，例如甲氧基乙基。在另一实施方式中，Ra表示任选经取代的芳基。在所述实施方式的一个方面中，Ra表示未被取代的芳基，特别是苯基。在所述实施方式的另一方面中，Ra表示单取代的芳基，特别是甲基苯基。在另一实施方式中，Ra表示任选经取代的芳基(C1-6)烷基、理想地表示未被取代的芳基(C1-6)烷基，特别是苄基。在再一实施方式中，Ra表示任选经取代的杂芳基。在再一实施方式中，Ra表示任选经取代的杂芳基(C1-6)烷基，例如二氧代异吲哚基丙基。
Ra的具体取值包括甲基、甲氧基乙基、苄基和二氧代异吲哚基-丙基。
在特定的方面中，Rb表示氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的经选择的取值包括氢；或C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的典型的取值包括氢和C1-6烷基。
示意性地，Rb表示氢或三氟甲基；或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、苄基、苯乙基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基甲基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、噻唑烷基甲基、咪唑烷基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、四氢喹啉基甲基、哌嗪基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、吡啶基、吲哚基甲基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基或吡啶基乙基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的代表性取值包括氢；或甲基、乙基、正丙基、苄基、吡咯烷基或吗啉基丙基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb上的合适的取代基的经选择的实例包括C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、氰基、C2-6烷氧基羰基、二(C1-6)烷基氨基和C2-6烷氧基羰基氨基。
Rb上的具体取代基的经选择的实例包括甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、氰基、叔丁氧羰基、二甲氨基和叔丁氧羰基氨基。
Rb的具体取值包括氢、甲基、甲氧基乙基、甲硫基乙基、甲基亚磺酰基乙基、甲基磺酰基乙基、羟乙基、氰基乙基、二甲氨基乙基、叔丁氧羰基氨基乙基、二羟基丙基、苄基、吡咯烷基、叔丁氧羰基吡咯烷基和吗啉基丙基。
在一个实施方式中，Rb表示氢。在另一实施方式中，Rb表示C1-6烷基，特别是甲基。
Rc的经选择的取值包括氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在一个特别的方面，Rc表示氢、C1-6烷基或C3-7环烷基。
Rc的代表性取值包括氢；或甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基和哌啶基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rc的合适的取代基的经选择的实例包括C2-6烷基羰基和C2-6烷氧基羰基。
Rc的具体取代基的经选择的实例包括乙酰基和叔丁氧羰基。
Rc的具体取值包括氢、甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、乙酰基哌啶基和叔丁氧羰基哌啶基，
适宜地，Rc表示氢或C1-6烷基。在一个实施方式中，Rc为氢。在另一实施方式中，Rc表示C1-6烷基，特别是甲基或乙基，尤其是甲基。在再一实施方式中，Rc表示C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
或者，部分-NRbRc可以适宜地表示氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
杂环部分-NRbRc上的合适的取代基的经选择的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基、C2-6烷基羰基-氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基-磺酰基氨基和氨基羰基。
杂环部分-NRbRc上的具体取代基的经选择的实例包括甲基、甲基磺酰基、羟基、羟甲基、氨基甲基、氰基、氧代、乙酰基、羧基、乙氧羰基、氨基、乙酰氨基、乙酰氨基甲基、叔丁氧基-羰基氨基、甲基磺酰基氨基和氨基羰基。
部分-NRbRc的具体取值包括氮杂环丁烷-1-基、羟基氮杂环丁烷-1-基、羟甲基氮杂环丁烷-1-基、(羟基)(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基、氨基甲基-氮杂环丁烷-1-基、氰基氮杂环丁烷-1-基、羧基氮杂环丁烷-1-基、氨基氮杂环丁烷-1-基、氨基羰基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、氨基甲基吡咯烷-1-基、氧代吡咯烷-1-基、乙酰氨基甲基吡咯烷-1-基、叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基、氧代-噁唑烷-3-基、羟基异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、氧代噻唑烷-3-基、二氧代-异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、羟基哌啶-1-基、羟甲基哌啶-1-基、氨基哌啶-1-基、乙酰氨基哌啶-1-基、叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基、甲基磺酰基氨基哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、甲基哌嗪-1-基、甲基磺酰基哌嗪-1-基、氧代哌嗪-1-基、乙酰基哌嗪-1-基、乙氧羰基哌嗪-1-基和氧代高哌嗪-1-基。
适宜地，Rd表示氢；或C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rd的合适的取值的经选择的实例包括氢、甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、噻唑烷基、噻吩基、咪唑基和噻唑基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rd上的合适的取代基的经选择的实例包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、C2-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基。
Rd上的特定取代基的经选择的实例包括氟、甲基、甲氧基、氧代、乙酰氧基和二甲氨基。
在一个实施方式中，Rd表示氢。在另一实施方式中，Rd表示任选经取代的C1-6烷基。在所述实施方式的一个方面中，Rd理想地表示未被取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基或叔丁基，特别是甲基。在所述实施方式的另一方面中，Rd理想地表示经取代的C1-6烷基，例如经取代的甲基或经取代的乙基，包括乙酰氧基甲基、二甲氨基甲基和三氟乙基。在另一实施方式中，Rd表示任选经取代的芳基。在所述实施方式的一个方面中，Rd表示未被取代的芳基，特别是苯基。在所述实施方式的另一方面中，Rd表示单取代的芳基，特别是甲基苯基。在所述实施方式的另一方面中，Rd表示二取代的芳基，例如二甲氧基苯基。在再一实施方式中，Rd表示任选经取代的杂芳基，例如噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基或噻唑基。在另一实施方式中，Rd表示任选经取代的C3-7环烷基，例如环丙基或环丁基。在再一实施方式中，Rd表示任选经取代的C3-7杂环烷基，例如噻唑烷基或氧代噻唑烷基。
Rd的具体取值的经选择的实例包括氢、甲基、乙酰氧基-甲基、二甲氨基甲基、乙基、三氟乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、二甲氧基苯基、噻唑烷基、氧代噻唑烷基、噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基和噻唑基。
适宜地，Re表示C1-6烷基或芳基，其中所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Re上的合适的取代基的经选择的实例包括C1-6烷基，特别是甲基。
在一个实施方式中，Re表示任选经取代的C1-6烷基，理想地表示未被取代的C1-6烷基，例如甲基或丙基，特别是甲基。在另一实施方式中，Re表示任选经取代的芳基。在所述实施方式的一个方面中，Re表示未被取代的芳基，特别是苯基。在所述实施方式的另一方面中，Re表示单取代的芳基，特别是甲基苯基。在再一实施方式中，Re表示任选经取代的杂芳基。
Re的经选择的取值包括甲基、丙基和甲基苯基。
根据本发明的化合物的示意性亚组由式(IIA-A)、(IIA-B)和(IIA-C)的化合物及其N-氧化物及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：
其中
R11表示卤素或氰基；或R11表示C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；和
A、D、E、Y和R5如上文所定义。
R11上可存在的任选的取代基的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基氧基、C1-3亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、五氟硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、羟基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷基硫基](羟基)-(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)-烷基氨基、N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、羟基-(C1-6)烷基(C3-7)环烷基氨基、(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)烷基]氨基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、氧代(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基氨基、杂芳基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)烷基-氨基、C2-6烷基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基、(C2-6)烷基-羰基氨基(C1-6)烷基、C3-6烯基羰基氨基、双[(C3-6)烯基羰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)环烷基羰基]氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基-(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C3-7)环烷基羰基、苯基羰基、(C2-6)烷基羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基次甲基、如本文中所定义的羧酸等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基-羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-磺酰亚氨基。另外的实例包括三氟甲基磺酰亚氨基、[(C1-6)烷基]-[N-羧基(C1-6)烷基]磺酰亚氨基、[N-(C2-6)烷氧基羰基(C1-6)烷基][(C1-6)烷基]-磺酰亚氨基、(C3-7)环烷基磺酰亚氨基和N-[二(C1-6)烷基硫氧代]亚氨基。
R11上的特定取代基的实例包括氟、氯、溴、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基环丁基氧基、亚甲基-二氧基、亚乙基二氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、五氟硫基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲氨基、乙基氨基、二甲氨基、羟乙基氨基、羟基丙基氨基、(羟基)(甲基)丙基氨基、甲氧基氨基、甲氧基乙基-氨基、(羟基)(甲氧基)(甲基)丙基氨基、(羟基)(甲硫基)丁基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、二甲氨基乙基氨基、(二甲氨基)(甲基)-丙基氨基、N-(二甲氨基乙基)-N-(羟乙基)氨基、羟甲基-环戊基氨基、羟基环丁基甲氨基、(环丙基)(羟基)丙基氨基、吗啉基乙基氨基、氧代吡咯烷基甲氨基、乙基噁二唑基氨基、甲基-噻二唑基氨基、噻唑基甲氨基、噻唑基乙基氨基、嘧啶基甲氨基、甲基吡唑基甲氨基、乙酰氨基、N-乙酰基-N-甲氨基、N-异丙基-羰基-N-甲基-氨基、乙酰氨基甲基、乙烯基羰基氨基、双(乙烯基-羰基)氨基、N-环丙基羰基-N-甲氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、甲氧基羰基乙基氨基、乙基氨基羰基氨基、丁基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基甲基)-N-甲基-氨基、N-(羧基乙基)-N-甲氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基-甲氨基、甲酰基、乙酰基、异丙基羰基、环丁基羰基、苯基羰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、吗啉基乙氧羰基、乙氧羰基-次甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰氨基磺酰基、甲氧基氨基-羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基噁二唑基、氨基羰基、甲氨基-羰基、羟乙基氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基羰基甲基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。另外的实例包括乙基磺酰亚氨基、三氟甲基磺酰亚氨基、(N-羧基甲基)(甲基)磺酰亚氨基、(N-叔丁氧基-羰基甲基)(甲基)磺酰亚氨基、环丙基磺酰亚氨基和N-(二甲基-硫氧代)亚氨基。
通常，R11表示C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基-(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更一般地，R11表示卤素；或R11表示芳基、C3-7杂环烷基、杂芳基、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一实施方式中，R11表示卤素。在所述实施方式的一个方面中，R11表示溴。在所述实施方式的一个方面中，R11表示碘。
在第二实施方式中，R11表示氰基。
在第三实施方式中，R11表示任选经取代的C1-6烷基。在所述实施方式的一个方面中，R11表示任选经取代的乙基。
在第四实施方式中，R11表示任选经取代的C2-6炔基。在所述实施方式的一个方面中，R11表示任选经取代的丁炔基。
在第五实施方式中，R11表示任选经取代的芳基。在所述实施方式的一个方面中，R11表示任选经取代的苯基。
在第六实施方式中，R11表示任选经取代的C3-7杂环烷基。
在第七实施方式中，R11表示任选经取代的C3-7杂环烯基。
在第八实施方式中，R11表示任选经取代的杂芳基。在所述实施方式的经选择的方面中，R11表示苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第九实施方式中，R11表示任选经取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-。在所述实施方式的第一方面中，R11表示任选经取代的吡咯烷基甲基苯基-。在所述实施方式的第二方面中，R11表示任选经取代的哌嗪基甲基苯基-。
在第十实施方式中，R11表示任选经取代的杂芳基(C3-7)-杂环烷基-。在所述实施方式的一个方面中，R11表示任选经取代的吡啶基哌嗪基-。
在第十一实施方式中，R11表示任选经取代的(C3-7)环烷基-杂芳基-。在所述实施方式的第一方面中，R11表示任选经取代的环己基吡唑基-。在所述实施方式的第二方面中，R11表示任选经取代的环丁基吡啶基-。在所述实施方式的第三方面中，R11表示任选经取代的环己基吡啶基-。在所述实施方式的第四方面中，R11表示任选经取代的环丙基嘧啶基-。在所述实施方式的第五方面中，R11表示任选经取代的环丁基嘧啶基-。在所述实施方式的第六方面中，R11表示任选经取代的环戊基嘧啶基-。在所述实施方式的第七方面中，R11表示任选经取代的环己基-嘧啶基-。在所述实施方式的第八方面中，R11表示任选经取代的环己基-吡嗪基-。
在第十二实施方式中，R11表示任选经取代的(C4-7)环烯基-杂芳基-。
在第十三实施方式中，R11表示任选经取代的(C3-7)-杂环烷基-杂芳基-。在所述实施方式的第一方面中，R11表示任选经取代的吡咯烷基吡啶基-。在所述实施方式的第二方面中，R11表示任选经取代的四氢吡喃基吡啶基-。在所述实施方式的第三方面中，R11表示任选经取代的哌啶基吡啶基-。在所述实施方式的第四方面中，R11表示任选经取代的哌嗪基吡啶基-。在所述实施方式的第五方面中，R11表示任选经取代的吗啉基-吡啶基-。在所述实施方式的第六方面中，R11表示任选经取代的硫代吗啉基吡啶基-。在所述实施方式的第七方面中，R11表示任选经取代的二氮杂环庚烷基吡啶基-。在所述实施方式的第八方面中，R11表示任选经取代的氧杂环丁烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第九方面中，R11表示任选经取代的氮杂环丁烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第十方面中，R11表示任选经取代的四氢呋喃基-嘧啶基-。在所述实施方式的第十一方面中，R11表示任选经取代的吡咯烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第十二方面中，R11表示任选经取代的四氢吡喃基嘧啶基-。在所述实施方式的第十三方面中，R11表示任选经取代的哌啶基嘧啶基-。在所述实施方式的第十四方面中，R11表示任选经取代的哌嗪基-嘧啶基-。在所述实施方式的第十五方面中，R11表示任选经取代的吗啉基嘧啶基-。在所述实施方式的第十六方面中，R11表示任选经取代的硫代吗啉基嘧啶基-。在所述实施方式的第十七方面中，R11表示任选经取代的氮杂环庚烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第十八方面中，R11表示任选经取代的氧氮杂环庚烷基-嘧啶基-。在所述实施方式的第十九方面中，R11表示任选经取代的二氮杂环庚烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第二十方面中，R11表示任选经取代的硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第二十一方面中，R11表示任选经取代的氧杂环丁烷基吡嗪基-。在所述实施方式的第二十二方面中，R11表示任选经取代的哌啶基-吡嗪基-。
在第十四实施方式中,R11表示任选经取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-。在所述实施方式的第一方面中，R11表示任选经取代的吗啉基甲基噻吩基-。在所述实施方式的第二方面中，R11表示任选经取代的吗啉基乙基吡唑基-。
在第十五实施方式中,R11表示任选经取代的(C3-7)-杂环烯基-杂芳基-。
在第十六实施方式中，R11表示任选经取代的(C4-9)-杂二环烷基-杂芳基-。
在第十七实施方式中，R11表示任选经取代的(C4-9)-螺杂环烷基-杂芳基-。
在第十八实施方式中，R11表示任选经取代的(C3-7)-环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-。在所述实施方式的一个方面中，R11表示任选经取代的环己基甲基嘧啶基-。
在第十九实施方式中，R11表示任选经取代的(C4-9)-二环烷基-杂芳基-。
适当地，R11表示溴或碘；或R11表示乙基、丁炔基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基,吡唑基、吲唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基哌嗪基、环己基吡唑基、环己基吡啶基、环丙基嘧啶基、环丁基嘧啶基、环戊基嘧啶基、环己基-嘧啶基、环己基吡嗪基、环己基甲基嘧啶基、环己烯基吡啶基、环己烯基嘧啶基、二环[3.1.0]己基吡啶基、二环[3.1.0]己基-嘧啶基、二环[4.1.0]庚基嘧啶基、二环[2.2.2]辛基嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、四氢吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、哌嗪基-吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基吡啶基、二氮杂环庚烷基吡啶基、氧杂环丁烷基嘧啶基、氮杂环丁烷基嘧啶基、四氢呋喃基嘧啶基、吡咯烷基-嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、吗啉基-嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、氮杂环庚烷基嘧啶基、氧氮杂环庚烷基嘧啶基、二氮杂环庚烷基嘧啶基、硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基、氧杂环丁烷基吡嗪基、哌啶基-吡嗪基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、3-氮杂二环[3.1.0]-己基吡啶基、3-氮杂二环[3.1.0]己基哒嗪基、3-氮杂二环[3.1.0]己基-嘧啶基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基嘧啶基、3-氮杂二环[3.1.1]庚基-嘧啶基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基嘧啶基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基-吡啶基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基-嘧啶基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基-嘧啶基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、3,6-二氮杂二环[3.2.2]-壬基嘧啶基、3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、5-氮杂螺[2.3]己基嘧啶基、5-氮杂螺-[2.4]庚基嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基嘧啶基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基、6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]-庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]-壬基嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基或2,4,8-三氮杂螺[4.5]-癸基嘧啶基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。此外，R11可以表示环丁基吡啶基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
选择性地，R11表示溴；或R11表示苯基、吗啉基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、环丁基吡啶基、环丙基嘧啶基、环丁基嘧啶基、环己基嘧啶基、四氢吡喃基吡啶基、哌嗪基-吡啶基、氧杂环丁烷基嘧啶基、氮杂环丁烷基嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二氮杂环庚烷基-嘧啶基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基嘧啶基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基-嘧啶基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基嘧啶基或6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
示意性地，R11表示溴或碘；或R11表示苯基、吗啉基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、环丙基嘧啶基、环丁基嘧啶基、环己基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、氧杂环丁烷基嘧啶基、氮杂环丁烷基嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二氮杂环庚烷基嘧啶基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基-嘧啶基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]-壬基嘧啶基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基或6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]-庚基嘧啶基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
R11上的任选的取代基的典型实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基氧基、五氟硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基-磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基-氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C2-6)烷基-羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-次甲基、如本文中所定义的羧酸等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基。另外的实例包括三氟甲基-磺酰亚氨基、[(C1-6)烷基][N-羧基(C1-6)烷基]磺酰亚氨基、[N-(C2-6)烷氧基-羰基(C1-6)烷基][(C1-6)烷基]磺酰亚氨基、(C3-7)环烷基磺酰亚氨基和N-[二(C1-6)烷基硫氧代]亚氨基。
R11上的任选的取代基的经选择的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：卤素、C1-6烷基、三氟甲基、二氟乙基、羟基、羟基(C1-6)烷基、五氟硫基、C1-6烷基磺酰基、氧代、氨基、羧基、C2-6烷氧基羰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基、三氟甲基磺酰亚氨基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基、[(C1-6)烷基][N-羧基(C1-6)烷基]-磺酰亚氨基、[N-(C2-6)烷氧基羰基(C1-6)烷基][(C1-6)烷基]磺酰亚氨基、(C3-7)环烷基磺酰亚氨基和N-[二(C1-6)烷基硫氧代]亚氨基。
R11上的任选的取代基的合适的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：卤素、C1-6烷基、三氟甲基、二氟乙基、羟基、羟基(C1-6)烷基、五氟硫基、C1-6烷基磺酰基、氧代、羧基和C2-6烷氧基羰基。
R11上的特定取代基的典型实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：氟、氯、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟乙基、乙烯基、羟基、羟甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟乙氧基、羧基环丁基氧基、五氟硫基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基-磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、乙酰氨基甲基、甲基-磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基-氨基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基-羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧基羰基-甲基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、吗啉基乙氧羰基、乙氧羰基次甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基噁二唑基、氨基羰基、氨基磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。另外的实例包括乙基磺酰亚氨基、三氟甲基磺酰亚氨基、(N-羧基甲基)-(甲基)磺酰亚氨基、(N-叔丁氧羰基甲基)(甲基)磺酰亚氨基、环丙基磺酰亚氨基和N-(二甲基硫氧代)亚氨基。
R11上的特定取代基的经选择的实例包括氟、甲基、乙基、三氟甲基、二氟乙基、羟基、羟基异丙基、五氟硫基、甲基-磺酰基、氧代、氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、甲基磺酰亚氨基、乙基磺酰亚氨基、三氟甲基磺酰亚氨基、(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基、(N-羧基甲基)(甲基)磺酰亚氨基、(N-叔丁氧羰基-甲基)(甲基)磺酰亚氨基、环丙基磺酰亚氨基和N-(二甲基硫氧代)亚氨基。
R11上的特定取代基的合适的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：氟、甲基、三氟甲基、二氟乙基、羟基、羟基异丙基、五氟硫基、甲基磺酰基、氧代、羧基、甲氧基-羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。
在特定的实施方式中，R11被羟基(C1-6)烷基取代。在所述实施方式的一个方面中，R11被羟基异丙基，特别是2-羟基丙-2-基取代。
R11的合适的取值包括溴、碘、甲氧基羰基乙基、乙氧羰基乙基、羟基丁炔基、氯苯基、羟基苯基、五氟-硫代苯基、甲基磺酰基苯基、氨基甲基苯基、氨基异丙基苯基、乙酰基-氨基甲基苯基、乙酰基苯基、甲氧基羰基苯基、氨基羰基苯基、氨基磺酰基苯基、乙酰氨基磺酰基苯基、(甲氧基羰基)(甲基)-吡咯烷基、氧代哌啶基、乙氧羰基哌啶基、甲基磺酰基哌嗪基、吗啉基、甲基磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、甲氧基羰基-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、甲基-吡唑基、二甲基吡唑基、(甲基)[N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基]吡唑基、甲基吲唑基、二甲基异噁唑基、羟基异丙基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、(氰基)-(甲基)吡啶基、二甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、乙烯基吡啶基、羟基异丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲氧基)(甲基)吡啶基、异丙氧基-吡啶基、三氟乙氧基吡啶基、(甲基)(三氟乙氧基)吡啶基、甲基磺酰基-吡啶基、氧代吡啶基、(甲基)(氧代)吡啶基、(二甲基)(氧代)吡啶基、氨基-吡啶基、甲氨基吡啶基、二甲氨基吡啶基、甲氧基乙基氨基吡啶基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基吡啶基、甲基磺酰基氨基吡啶基、[双(甲基磺酰基)氨基]吡啶基、羧基吡啶基、喹啉基、羟基哒嗪基、嘧啶基、氟异丙基嘧啶基、二氟乙基嘧啶基、羟基异丙基-嘧啶基、甲氧基嘧啶基、羧基环丁基氧基嘧啶基、甲硫基-嘧啶基、甲基磺酰基嘧啶基、氧代嘧啶基、氨基嘧啶基、二甲基-氨基嘧啶基、甲氧基乙基氨基嘧啶基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基-嘧啶基、羧基环戊基氨基嘧啶基、羧基环丙基甲氨基-嘧啶基、乙酰氧基异丙基嘧啶基、乙氧羰基乙基嘧啶基、羟基吡嗪基、羟基异丙基吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基-甲基苯基、吡啶基哌嗪基、羧基环己基吡唑基、羧基环己基-吡啶基、氟甲基环丙基嘧啶基、羟基环丙基嘧啶基、乙酰基-氨基甲基环丙基嘧啶基、羟基环丁基嘧啶基、(二氟)-(羟基)环丁基嘧啶基、羧基环戊基嘧啶基、羧基环己基-嘧啶基、(羧基)(甲基)环己基嘧啶基、(羧基)(羟基)环己基-嘧啶基、羧基甲基环己基嘧啶基、乙氧羰基环己基-嘧啶基、(甲氧基羰基)(甲基)环己基嘧啶基、(乙氧羰基)-(甲基)环己基嘧啶基、羧基环己基吡嗪基、羧基环己基甲基-嘧啶基、羧基环己烯基吡啶基、羧基环己烯基嘧啶基、乙氧羰基环己烯基嘧啶基、羧基二环[3.1.0]己基吡啶基、羧基二环[3.1.0]己基嘧啶基、乙氧羰基二环[3.1.0]己基-嘧啶基、羧基二环[4.1.0]庚基嘧啶基、羧基二环[2.2.2]辛基-嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、羟基吡咯烷基吡啶基、羟基四氢吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、乙酰基哌啶基吡啶基、(羧基)(甲基)哌啶基吡啶基、[(羧基)(甲基)哌啶基](氟)吡啶基、[(羧基)(甲基)哌啶基](氯)吡啶基、哌嗪基吡啶基、(甲基)-(哌嗪基)吡啶基、氰基乙基哌嗪基吡啶基、三氟乙基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基乙基哌嗪基吡啶基、氧代哌嗪基吡啶基、乙酰基哌嗪基吡啶基、(叔丁氧羰基哌嗪基)-(甲基)吡啶基、羧基甲基哌嗪基吡啶基、羧基乙基哌嗪基吡啶基、乙氧羰基甲基哌嗪基吡啶基、乙氧羰基乙基哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基吡啶基、氧代硫代吗啉基吡啶基、二氧代硫代吗啉基吡啶基、氧代二氮杂环庚烷基吡啶基、氟氧杂环丁烷基嘧啶基、羟基氧杂环丁烷基嘧啶基、二氟氮杂环丁烷基嘧啶基、羟基氮杂环丁烷基-嘧啶基、(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)-氮杂环丁烷基嘧啶基、羧基氮杂环丁烷基嘧啶基、(叔丁氧羰基)(羟基)-氮杂环丁烷基嘧啶基、四唑基氮杂环丁烷基嘧啶基、羟基四氢呋喃基-嘧啶基、羟基吡咯烷基嘧啶基、羧基吡咯烷基嘧啶基、(羧基)-(甲基)吡咯烷基嘧啶基、羧基甲基吡咯烷基嘧啶基、乙氧羰基-吡咯烷基嘧啶基、氟四氢吡喃基嘧啶基、羟基四氢吡喃基-嘧啶基、二氟哌啶基嘧啶基、(氰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(硝基甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(羟甲基)(甲基)哌啶基-嘧啶基、甲基磺酰基哌啶基嘧啶基、氧代哌啶基嘧啶基、(甲酰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、羧基哌啶基嘧啶基、(羧基)-(氟)哌啶基嘧啶基、(羧基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)-(乙基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟甲基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲氧基)哌啶基嘧啶基、(氨基)(羧基)哌啶基-嘧啶基、羧基甲基哌啶基嘧啶基、甲氧基羰基哌啶基-嘧啶基、乙氧羰基哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(氟)哌啶基-嘧啶基、(甲氧基羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(乙基)(甲氧基-羰基)哌啶基嘧啶基、(异丙基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(正丁氧羰基)(甲基)哌啶基-嘧啶基、(乙氧羰基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)-(羟甲基)哌啶基嘧啶基、(甲氧基)(甲氧基羰基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(甲基)-(吗啉基乙氧羰基)哌啶基嘧啶基、乙氧羰基甲基哌啶基-嘧啶基、甲基磺酰基氨基羰基哌啶基嘧啶基、乙酰氨基-磺酰基哌啶基嘧啶基、甲氧基氨基羰基哌啶基嘧啶基、四唑基哌啶基嘧啶基、羟基噁二唑基哌啶基嘧啶基、氨基-磺酰基哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、甲基磺酰基哌嗪基-嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、羧基哌嗪基嘧啶基、羧基乙基-哌嗪基嘧啶基、叔丁氧羰基哌嗪基嘧啶基、四唑基甲基-哌嗪基嘧啶基、三氧代六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二甲基吗啉基嘧啶基、羟甲基吗啉基-嘧啶基、羧基吗啉基嘧啶基、(羧基)(甲基)吗啉基嘧啶基、羧基甲基吗啉基嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、二氧代-硫代吗啉基嘧啶基、羧基氮杂环庚烷基嘧啶基、羧基氧氮杂环庚烷基-嘧啶基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、(氧代二氮杂环庚烷基)(三氟甲基)嘧啶基、(氧代二氮杂环庚烷基)(甲氧基)嘧啶基、(甲基)(氧代)二氮杂环庚烷基嘧啶基、二氧代-硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基、羟基氧杂环丁烷基吡嗪基、(羧基)(甲基)哌啶基-吡嗪基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基吡嗪基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、羧基-3-氮杂二环[3.1.0]己基吡啶基、羧基-3-氮杂二环[3.1.0]己基哒嗪基、羧基-3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基、(羧基)(甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基、乙氧羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-嘧啶基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基嘧啶基、羧基-2-氧杂-5-氮杂二环-[2.2.1]庚基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[3.1.1]庚基嘧啶基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基吡啶基、羧基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[4.1.0]-庚基嘧啶基、乙氧羰基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基、(羟基)-(甲基)(氧代)-2-氧杂二环[2.2.2]辛基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[3.2.1]-辛基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、乙氧羰基次甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-辛基嘧啶基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、氧代-3,6-二氮杂二环-[3.2.2]壬基嘧啶基、羧基-3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、羧基-5-氮杂螺[2.3]己基-嘧啶基、(羧基)(甲基)-5-氮杂螺[2.3]己基嘧啶基、羧基-5-氮杂螺-[2.4]庚基嘧啶基、羧基-2-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺-[3.3]庚基嘧啶基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基、二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基和(二氧代)(甲基)-2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸基嘧啶基。另外的取值包括甲基磺酰亚氨基苯基、三氟甲基磺酰亚氨基苯基、(N-羧基甲基)-(甲基)磺酰亚氨基苯基、(N-叔丁氧羰基甲基)(甲基)磺酰亚氨基-苯基、甲基磺酰亚氨基吡啶基、乙基磺酰亚氨基吡啶基、(甲基)-(甲基磺酰亚氨基)吡啶基、(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基吡啶基、环丙基磺酰亚氨基吡啶基、N-(二甲基硫氧代)亚氨基吡啶基、(羟基异丙基)(甲基)嘧啶基、(二羟基)(甲基)环丁基吡啶基、二羟基环丁基嘧啶基、(二羟基)(甲基)环丁基嘧啶基、(二羟基)(乙基)环丁基嘧啶基、(氨基)(羟基)环丁基嘧啶基和(氨基)(羟基)(甲基)环丁基嘧啶基。
R11的确定的取值包括溴、五氟硫基苯基、甲基磺酰基-苯基、甲基磺酰亚氨基苯基、三氟甲基磺酰亚氨基苯基、(N-羧基-甲基)(甲基)磺酰亚氨基苯基、(N-叔丁氧羰基甲基)(甲基)-磺酰亚氨基苯基、吗啉基、甲基吡唑基、羟基异丙基吡啶基、甲基磺酰基吡啶基、甲基磺酰亚氨基吡啶基、乙基磺酰亚氨基吡啶基、(甲基)(甲基磺酰亚氨基)吡啶基、(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基吡啶基、环丙基磺酰亚氨基吡啶基、N-(二甲基硫氧代)亚氨基吡啶基、二氟乙基-嘧啶基、羟基异丙基嘧啶基、(羟基异丙基)(甲基)嘧啶基、(二羟基)(甲基)环丁基吡啶基、羟基环丙基嘧啶基、羟基环丁基嘧啶基、(二氟)(羟基)环丁基嘧啶基、二羟基环丁基嘧啶基、(二羟基)(甲基)环丁基嘧啶基、(二羟基)(乙基)环丁基嘧啶基、(氨基)(羟基)环丁基嘧啶基、(氨基)(羟基)(甲基)环丁基嘧啶基、羧基环己基嘧啶基、羟基四氢吡喃基吡啶基、哌嗪基吡啶基、氟氧杂环丁烷基嘧啶基、羟基氧杂环丁烷基嘧啶基、二氟氮杂环丁烷基嘧啶基、羟基氮杂环丁烷基-嘧啶基、(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)-氮杂环丁烷基嘧啶基、羟基四氢吡喃基嘧啶基、(羧基)(甲基)-哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、叔丁氧羰基哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、(甲基)(氧代)二氮杂环庚烷基嘧啶基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基-嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基和二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基。
R11的示意性取值包括溴、五氟硫基苯基、甲基磺酰基-苯基、吗啉基、甲基吡唑基、羟基异丙基吡啶基、甲基磺酰基-吡啶基、二氟乙基嘧啶基、羟基异丙基嘧啶基、羟基环丙基-嘧啶基、羟基环丁基嘧啶基、(二氟)(羟基)环丁基嘧啶基、羧基环己基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、氟氧杂环丁烷基嘧啶基、羟基氧杂环丁烷基嘧啶基、二氟氮杂环丁烷基嘧啶基、羟基氮杂环丁烷基-嘧啶基、(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)-氮杂环丁烷基嘧啶基、羟基四氢吡喃基嘧啶基、(羧基)(甲基)-哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、叔丁氧羰基哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基-嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基和二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基。
上述式(IIA-A)的化合物的特定亚组由式(IIB-A)的化合物及其N-氧化物，及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：
其中
V表示C-R22或N；
R21表示氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基-氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氨基、氨基-(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)-烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、C2-6烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基-(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基-磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C2-6)烷基羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基-次甲基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基-磺酰亚氨基或[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基；或R21表示(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基、(C4-7)环烯基、(C4-9)二环烷基、(C3-7)杂环烷基、(C3-7)杂环烯基、(C4-9)杂二环烷基或(C4-9)螺杂环烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R22表示氢、卤素或C1-6烷基；
R23表示氢、C1-6烷基、三氟甲基或C1-6烷氧基；和
A、D、E、Y和R5如上文所定义。
在一个实施方式中，V表示C-R22。在另一实施方式中，V表示N。
典型地，R21表示氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、(C2-6)烷基羰基-氧基(C1-6)烷基、羧基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基或C2-6烷氧基羰基次甲基；或R21表示(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基、(C4-7)环烯基、(C4-9)二环烷基、(C3-7)杂环烷基、(C4-9)杂二环烷基或(C4-9)螺杂环烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R21可以表示(C1-6)烷基磺酰亚氨基或[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基。
更典型地，R21表示羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基-磺酰亚氨基或[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基；或R21表示(C3-7)-环烷基、(C3-7)杂环烷基、(C4-9)杂二环烷基或(C4-9)螺杂环烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适宜地，R21表示羟基(C1-6)烷基或C1-6烷基磺酰基；或R21表示(C3-7)环烷基、(C3-7)杂环烷基、(C4-9)杂二环烷基或(C4-9)螺杂环烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
其中，R21表示任选地被取代的(C3-7)环烷基基团，典型的取值包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
其中，R21表示任选地被取代的(C3-7)环烷基(C1-6)烷基基团，典型的取值是环己基甲基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
其中，R21表示任选地被取代的(C4-7)环烯基基团，典型的取值包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
其中，R21表示任选地被取代的(C4-9)二环烷基基团，典型的取值包括二环[3.1.0]己基、二环[4.1.0]庚基和二环[2.2.2]辛基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
其中，R21表示任选地被取代的(C3-7)杂环烷基基团，典型的取值包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和硫杂二氮杂环庚烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
其中，R21表示任选地被取代的(C3-7)杂环烯基基团，典型的取值是任选经取代的1,2,3,6-四氢吡啶基。
其中，R21表示任选地被取代的(C4-9)杂二环烷基基团，典型的取值包括3-氮杂二环[3.1.0]己基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、3-氮杂二环[3.1.1]庚基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基、3-氮杂二环[4.1.0]-庚基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬基、3-氧杂-7-氮杂二环-[3.3.1]壬基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基和3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
其中，R21表示任选地被取代的(C4-9)螺杂环烷基基团，典型的取值包括5-氮杂螺[2.3]己基、5-氮杂螺[2.4]庚基、2-氮杂螺[3.3]-庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基和2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
示意性地，R21表示羟基、羟基(C1-6)烷基、甲氧基、羧基-环丁基氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲氨基、N-[羧基乙基]-N-甲基-氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲氨基或乙氧羰基乙基；或R21表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基-甲基、环己烯基、二环[3.1.0]己基、二环[4.1.0]庚基、二环[2.2.2]-辛基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫杂二氮杂环庚烷基、3-氮杂二环[3.1.0]-己基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、3-氮杂二环[3.1.1]庚基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬基、3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基、5-氮杂螺[2.3]己基、5-氮杂螺[2.4]庚基、2-氮杂螺-[3.3]庚基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基或6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。此外，R21可以表示甲基磺酰亚氨基、乙基磺酰亚氨基或(甲基)(N-甲基)-磺酰亚氨基。
更特别地，R21表示羟基(C1-6)烷基、甲基磺酰基、甲基-磺酰亚氨基、乙基磺酰亚氨基或(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基；或R21表示环丙基、环丁基、环己基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氮杂环庚烷基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基、3-氮杂二环-[3.2.1]辛基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基或6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，R21表示羟基(C1-6)烷基或甲基磺酰基；或R21表示环丙基、环丁基、环己基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氮杂环庚烷基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基或6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
R21上可以存在的任选的取代基的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基-(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基-(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、吗啉基-(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基次甲基、如本文中所定义的羧酸等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基-羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-磺酰亚氨基。
R21上的任选的基团的典型实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：卤素、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、氧代、氨基、羧基和C2-6烷氧基羰基。
R21上的任选的取代基的经选择的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：卤素、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、氧代、羧基和C2-6烷氧基羰基。
R21上的特定取代基的合适的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：氟、氟甲基、氯、溴、氰基、氰基甲基、氰基乙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、乙酰基-氨基甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基、吗啉基-乙氧羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、乙氧羰基次甲基、乙酰氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基噁二唑基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲基-氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。
R21上的特定取代基的典型实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：氟、甲基、乙基、三氟甲基、羟基、氧代、羧基、甲氧基羰基和乙氧羰基。
R21上的特定取代基的经选择的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：氟、甲基、三氟甲基、羟基、氧代、氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。
典型地，R21表示氢、氟、氟异丙基、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基、羟基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟乙氧基、羧基环丁基氧基、甲硫基、甲基磺酰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、N-[羧基-乙基]-N-甲氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲氨基、甲基磺酰基氨基、乙酰氧基异丙基、羧基、乙氧羰基乙基、氟甲基-环丙基、羟基环丙基、(二氟)(羟基)环丙基、乙酰氨基甲基-环丙基、羟基环丁基、羧基环戊基、羧基环己基、(羧基)-(甲基)环己基、(羧基)(羟基)环己基、羧基甲基环己基、乙氧羰基环己基、(甲氧基羰基)(甲基)环己基、(乙氧羰基)-(甲基)环己基、羧基环己基甲基、羧基环己烯基、乙氧羰基-环己烯基、羧基二环[3.1.0]己基、乙氧羰基二环[3.1.0]己基、羧基二环[4.1.0]庚基、羧基二环[2.2.2]辛基、氟氧杂环丁烷基、羟基氧杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基、(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基、(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁烷基、羧基氮杂环丁烷基、(叔丁氧羰基)(羟基)-氮杂环丁烷基、四唑基氮杂环丁烷基、羟基四氢呋喃基、吡咯烷基、羟基-吡咯烷基、羧基吡咯烷基、(羧基)(甲基)吡咯烷基、羧基甲基-吡咯烷基、乙氧羰基吡咯烷基、氟四氢吡喃基、羟基四氢-吡喃基、哌啶基、二氟哌啶基、(氰基)(甲基)哌啶基、(羟基)-(硝基甲基)哌啶基、(羟基)(甲基)哌啶基、(羟基)(三氟甲基)-哌啶基、(羟甲基)(甲基)哌啶基、甲基磺酰基哌啶基、氧代哌啶基、(甲酰基)(甲基)哌啶基、乙酰基哌啶基、羧基哌啶基、(羧基)(氟)哌啶基、(羧基)(甲基)哌啶基、(羧基)(乙基)哌啶基、(羧基)(三氟甲基)哌啶基、(羧基)(羟基)哌啶基、(羧基)-(羟甲基)哌啶基、(羧基)(甲氧基)哌啶基、(氨基)(羧基)哌啶基、羧基甲基哌啶基、甲氧基羰基哌啶基、(甲氧基羰基)(甲基)-哌啶基、(乙基)(甲氧基羰基)哌啶基、(异丙基)(甲氧基羰基)-哌啶基、(甲氧基)(甲氧基羰基)哌啶基、(羧基)(甲氧基羰基)-哌啶基、乙氧羰基哌啶基、(乙氧羰基)(氟)哌啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基、(乙氧羰基)(三氟甲基)哌啶基、(乙氧羰基)(羟甲基)哌啶基、(正丁氧羰基)(甲基)哌啶基、(甲基)(吗啉基乙氧羰基)哌啶基、乙氧羰基甲基哌啶基、甲基磺酰基氨基羰基哌啶基、乙酰氨基磺酰基哌啶基、甲氧基氨基羰基哌啶基、四唑基哌啶基、羟基噁二唑基哌啶基、氨基磺酰基哌啶基、哌嗪基、氰基乙基哌嗪基、三氟乙基哌嗪基、甲基磺酰基哌嗪基、甲基磺酰基乙基哌嗪基、氧代哌嗪基、乙酰基-哌嗪基、羧基哌嗪基、叔丁氧羰基哌嗪基、羧基甲基-哌嗪基、羧基乙基哌嗪基、乙氧羰基甲基哌嗪基、乙氧羰基-乙基哌嗪基、四唑基甲基哌嗪基、三氧代六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]-吡嗪基、吗啉基、二甲基吗啉基、羟甲基吗啉基、羧基-吗啉基、(羧基)(甲基)吗啉基、羧基甲基吗啉基、硫代吗啉基、氧代硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、羧基氮杂环庚烷基、羧基氧氮杂环庚烷基、氧代二氮杂环庚烷基、(甲基)(氧代)二氮杂环庚烷基、二氧代硫杂二氮杂环庚烷基、羧基-3-氮杂二环-[3.1.0]己基、(羧基)(甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己基、乙氧羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、羧基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、羧基-3-氮杂二环[3.1.1]庚基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基、羧基-3-氮杂二环-[4.1.0]庚基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基、乙氧羰基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基、(羟基)(甲基)(氧代)-2-氧杂二环[2.2.2]辛基、羧基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基、氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、乙氧羰基次甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、氧代-3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬基、羧基-3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基、羧基-5-氮杂螺-[2.3]己基、(羧基)(甲基)-5-氮杂螺[2.3]己基、羧基-5-氮杂螺[2.4]庚基、羧基-2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基、二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基或(二氧代)(甲基)-2,4,8-三氮杂螺-[4.5]癸基。此外，R21可以表示甲基磺酰亚氨基、乙基磺酰亚氨基、(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基、(二氟)(羟基)环丁基、(二羟基)环丁基、(二羟基)(甲基)环丁基、(二羟基)(乙基)环丁基、(氨基)(羟基)-环丁基或(氨基)(羟基)(甲基)环丁基。
R21的经选择的取值包括羟基异丙基、甲基磺酰基、甲基磺酰亚氨基、乙基磺酰亚氨基、(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基、羟基环丙基、羟基环丁基、(二氟)(羟基)环丁基、(二羟基)-环丁基、(二羟基)(甲基)环丁基、(二羟基)(乙基)环丁基、(氨基)-(羟基)环丁基、(氨基)(羟基)(甲基)环丁基、羧基环己基、氟-氧杂环丁烷基、羟基氧杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基、(羟基)(甲基)-氮杂环丁烷基、(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁烷基、羟基四氢吡喃基、(羧基)-(甲基)哌啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、叔丁氧羰基哌嗪基、吗啉基、氧代二氮杂环庚烷基、(甲基)(氧代)二氮杂环庚烷基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基、羧基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基和二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚基。
R21的示意性取值包括羟基异丙基、甲基磺酰基、羟基环丙基、(二氟)(羟基)环丙基、羟基环丁基、羧基-环己基、氟氧杂环丁烷基、羟基氧杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基、(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基、(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁烷基、羟基四氢-吡喃基、(羧基)(甲基)哌啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、叔丁氧羰基哌嗪基、吗啉基、氧代二氮杂环庚烷基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基和二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺-[3.3]庚基。
在特定的实施方式中，R21表示羟基(C1-6)烷基。在所述实施方式的一个方面中，R21表示羟基异丙基，特别是2-羟基丙-2-基。
通常，R22表示氢或C1-6烷基。
适宜地，R22表示氢、氯或甲基。
典型地，R22表示氢或甲基。
在一个实施方式中，R22表示氢。在另一实施方式中，R22表示C1-6烷基，特别是甲基。在再一实施方式中，R22表示卤素。在所述实施方式的一个方面中，R22表示氟。在所述实施方式的另一方面中，R22表示氯。
通常，R23表示氢或C1-6烷基。
适宜地，R23表示氢、甲基、三氟甲基或甲氧基。
典型地，R23表示氢或甲基。
在一个实施方式中，R23表示氢。在另一实施方式中，R23表示C1-6烷基，特别是甲基。在再一实施方式中，R23表示三氟甲基。在另一个实施方式中，R23表示C1-6烷氧基，特别是甲氧基。
上述式(IIA-B)的化合物的特定亚组由式(IIB-B)的化合物及其N-氧化物，及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：
其中，A、D、E、Y、V、R5、R21和R23如上文所定义。
上述式(IIA-C)的化合物的特定亚组由式(IIB-C)的化合物及其N-氧化物，及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：
其中，A、D、E、Y、V、R5、R21和R23如上文所定义。
上述式(IIB-A)的化合物的特定亚组由式(IIC-A)、(IID-A)、(IIE-A)、(IIF-A)、(IIG-A)、(IIH-A)、(IIJ-A)、(IIK-A)和(IIL-A)的化合物及其N-氧化物，及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：
其中
T表示-CH2-或-CH2CH2-；
U表示C(O)或S(O)2；
W表示O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NR6)、N(R31)或C(R32)(R33)；
-M-表示-CH2-或-CH2CH2-；
R31表示氢、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、羧酸等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基-磺酰基；
R32表示氢、卤素、氰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基-磺酰亚氨基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基、羧酸等排体或前药部分Ω或-(C1-6)烷基-Ω；
R33表示氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、氨基或羧基；
R34表示氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基-氨基、(C2-6)烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-磺酰基氨基或(C1-6)烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基；和
A、D、E、Y、R5、R6、V、R23和Ω如上文所定义。
在第一实施方式中，T表示-CH2-。在第二实施方式中，T表示-CH2CH2-。
在第一实施方式中，U表示C(O)。在第二实施方式中，U表示S(O)2。
通常，W表示O、S(O)2、N(R31)或C(R32)(R33)。
典型地，W表示O、N(R31)或C(R32)(R33)。
在第一实施方式中，W表示O。在第二实施方式中，W表示S。在第三实施方式中，W表示S(O)。在第四实施方式中，W表示S(O)2。在第五实施方式中，W表示S(O)(NR6)。在第六实施方式中，W表示N(R31)。在第七实施方式中，W表示C(R32)(R33)。
在一个实施方式中，-M-表示-CH2-。在另一实施方式中，-M-表示-CH2CH2-。
典型地，R31表示氢、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-(C1-6)烷基、四唑基(C1-6)烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基-氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基-磺酰基。
适宜地，R31表示氢、C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基。
R31的典型的取值包括氢、氰基乙基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、甲酰基、乙酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧羰基、叔丁氧基-羰基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、四唑基甲基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基和二甲氨基磺酰基。
R31的合适的取值包括氢、甲基和叔丁氧羰基。
R31的特定取值为氢。
通常，R32表示氢、卤素、羟基、羧基、羧基(C1-6)-烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、羧酸等排体或前药部分Ω、或-(C1-6)烷基-Ω。
典型地，R32表示氢、卤素、氰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、甲酰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基、(C1-6)烷基磺酰基氨基羰基、(C2-6)烷基羰基氨基-磺酰基、(C1-6)烷氧基氨基羰基、四唑基或羟基噁二唑基。
适宜地，R32表示氢、卤素、羟基、羧基或C2-6烷氧基-羰基。
R32的典型的取值包括氢、氟、氰基、羟基、羟甲基、甲基磺酰基、甲酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、氨基磺酰基、甲基磺酰亚氨基、(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基和羟基噁二唑基。
R32的合适的取值包括氢、氟、羟基、羧基、甲氧基-羰基和乙氧羰基。
在经选择的实施方式中，R32表示羧基。
适宜地，R33表示氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基或氨基。
通常，R33表示氢、卤素、C1-6烷基或三氟甲基。
R33的经选择的取值包括氢、氟、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、羟基、羟甲基、甲氧基、氨基和羧基。
R33的具体取值包括氢、氟、甲基、乙基、三氟甲基和氨基。
R33的特定取值包括氢、氟、甲基和三氟甲基。
在第一实施方式中，R33表示氢。在第二实施方式中，R33表示卤素。在所述实施方式的一个方面中，R33表示氟。在第三实施方式中，R33表示C1-6烷基。在所述实施方式的第一方面中，R33表示甲基。在所述实施方式的第二方面中，R33表示乙基。在所述实施方式的第三方面中，R33表示异丙基。在第四实施方式中，R33表示三氟甲基。在第五实施方式中，R33表示羟基。在第六实施方式中，R33表示羟基(C1-6)烷基。在所述实施方式的一个方面中，R33表示羟甲基。在第七实施方式中，R33表示C1-6烷氧基。在所述实施方式的一个方面中，R33表示甲氧基。在第八实施方式中，R33表示氨基。在第九实施方式中，R33表示羧基。
在第一实施方式中，R34表示氢。在第二实施方式中，R34表示卤素。在所述实施方式的一个方面中，R34表示氟。在第三实施方式中，R34表示卤代(C1-6)烷基。在所述实施方式的一个方面中，R34表示氟甲基。在第四实施方式中，R34表示羟基。在第五实施方式中，R34表示C1-6烷氧基，特别是甲氧基。在第六实施方式中，R34表示C1-6烷基硫基，特别是甲硫基。在第七实施方式中，R34表示C1-6烷基亚磺酰基，特别是甲基亚磺酰基。在第八实施方式中，R34表示C1-6烷基磺酰基，特别是甲基磺酰基。在第九实施方式中，R34表示氨基。在第十实施方式中，R34表示C1-6烷基氨基，特别是甲氨基。在第十一实施方式中，R34表示二(C1-6)烷基氨基，特别是二甲氨基。在第十二实施方式中，R34表示(C2-6)烷基羰基氨基，特别是乙酰氨基。在第十三实施方式中，R34表示(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基，特别是乙酰氨基甲基。在第十四实施方式中，R34表示(C1-6)烷基磺酰基-氨基，特别是甲基磺酰基氨基。在第十五实施方式中，R34表示(C1-6)烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基，特别是甲基磺酰基氨基甲基。
典型地，R34表示氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、羟基或(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基。
适当地，R34表示氢、卤素、羟基或氨基。
适宜地，R34表示氢、卤素或羟基。
R34的经选择的取值包括氢、氟、氟甲基、羟基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、甲氨基、二甲氨基和乙酰氨基甲基。
R34的特定取值包括氢、氟、氟甲基、羟基和乙酰氨基甲基。
R34的特定取值包括氢、氟、羟基和氨基。
适宜地，R34表示氢、氟或羟基。
上述式(IIB-B)的化合物的特定亚组由式(IIC-B)、(IID-B)、(IIE-B)、(IIF-B)、(IIG-B)、(IIH-B)、(IIJ-B)、(IIK-B)和(IIL-B)的化合物及其N-氧化物，及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：
其中，A、D、E、Y、M、T、U、V、W、R5、R23和R34如上文所定义。
上述(IIB-C)的化合物的特定亚组由式(IIC-C)、(IID-C)、(IIE-C)、(IIF-C)、(IIG-C)、(IIH-C)、(IIJ-C)、(IIK-C)和(IIL-C)的化合物及其N-氧化物，及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：
其中，A、D、E、Y、M、T、U、V、W、R5、R23和R34如上文所定义。
上述式(IIA-A)的化合物的替代性亚类由式(IIM-A)的化合物及其N-氧化物，及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：
其中
A、D、E、Y、W、R5和R21如上文所定义。
上述式(IIA-B)的化合物的替代性亚类由式(IIM-B)的化合物及其N-氧化物，及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：
其中
A、D、E、Y、W、R5和R21如上文所定义。
上述式(IIA-C)的化合物的替代性亚类由式(IIM-C)的化合物及其N-氧化物，及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：
其中
A、D、E、Y、W、R5和R21如上文所定义。
具体关于式(IIM-A)、(IIM-B)和(IIM-C)，整数W适宜地为O、S或N-R31，特别是S或N-R31。
根据本发明的具体的新化合物包括在所附的实施例中描述了其制备的每个化合物及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其共晶。
根据本发明的化合物有益于治疗和/或预防各种人类疾病。这些包括自身免疫性和炎症性病症；神经学和神经变性病症；疼痛和感受伤害的病症；心血管病症；代谢病症；眼部病症；和肿瘤病症。
炎症性和自身免疫性病症包括全身性自身免疫性病症，自身免疫性内分泌病症和器官特异性自身免疫病症。全身性自身免疫性病症包括全身性红斑狼疮(SLE)、银屑病、银屑性关节炎、脉管炎、多肌炎、硬皮病、多发性硬化、系统性硬化病、强直性脊柱炎、风湿性关节炎、非特异性炎症性关节炎、青少年炎症性关节炎、青少年特发性关节炎(包括其寡关节的和多关节的形式)、慢性贫血病(ACD)、斯蒂尔病症(青少年期和/或成年期发病)、贝赫斯特病和舍格伦病。自身免疫性内分泌病症包括甲亢腺炎。器官特异性自身免疫性病症包括艾迪生病症、溶血性或恶性贫血、急性肾损伤(AKI；包括顺铂诱导的AKI)、糖尿病肾病(DN)、阻塞性尿路病(包括顺铂诱导的阻塞性尿路病)、肾小球肾炎(包括古德帕斯丘综合症、免疫复合物介导的肾小球肾炎和抗中性白细胞胞质抗体(ANCA)联合的肾小球肾炎)、狼疮肾炎(LN)、轻微改变型肾炎、格雷夫斯病、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠炎(包括克隆病、溃疡性结肠炎、不确定性结肠炎和隐窝炎)、天疱疮、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、元原发性胆汁性肝硬变，自身免疫性肺炎、自身免疫性心炎、重症肌无力、自发性不育、骨质疏松症、骨质减少、侵蚀的骨病、软骨炎、软骨退化和/或破坏、纤维性病症(包括各种形式的肝脏纤维化和肺纤维化)、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸窘迫综合症、败血症、发烧、肌营养不良症(包括迪谢内肌营养不良)和器官移植排斥(包括肾同种异体移植排斥)。
神经学和神经变性病症包括阿尔茨海默尔氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、局部缺血、中风、肌萎缩侧索硬化、脊髓损伤、头损伤、癫痫发作和癫痫。
心血管病症包括血栓形成、心脏肥大、高血压、不规则心脏收缩(例如在心力衰竭过程中)、和性障碍(包括勃起功能障碍和女性性功能障碍)。TNFα功能调节剂也可用于治疗和/或预防心肌梗塞(参见J.J.Wu等人.,JAMA,2013,309,2043-2044)。
代谢性疾病包括糖尿病(包括胰岛素依赖性糖尿病和青少年糖尿病)、血脂异常和代谢综合征。
眼部病症包括视网膜病变(包括糖尿病视网膜病变,增殖性视网膜病变、非增殖性视网膜病变和早产儿视网膜病)、黄斑水肿(包括糖尿病黄斑水肿)、年龄相关性黄斑变性(ARMD)、血管形成(包括角膜血管形成和新血管形成)、视网膜静脉闭塞和各种形式的葡萄膜炎和角膜炎。
可为急性或慢性的肿瘤学病症包括增生性病症，特别为癌症和癌症关联的并发症(包括骨骼并发症、恶病质和贫血)。癌症的特别的分类包括血液学的恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)和非血液学的恶性肿瘤(包括固体肿瘤癌症、肉瘤、脑膜瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经细胞瘤、黑素瘤、胃癌和肾细胞癌)。慢性白血病可为骨髓性的或淋巴性的。各种白血病包括成淋巴细胞的T细胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞的/淋巴组织样的白血病(CLL)、毛样细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合症、慢性嗜中性染色的白血病、急性成淋巴细胞的T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞的大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞的白血病、急性巨核细胞的白血病、前髓细胞性白血病和红白血病。各种淋巴瘤包括恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞的T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡的淋巴瘤、MALT1淋巴瘤和边缘带淋巴瘤。非血液学的各种恶性肿瘤包括前列腺癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌、结肠癌、淋巴结癌、膀胱癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌、子宫癌、子宫颈癌、脑癌、皮肤癌、骨癌、胃癌和肌肉癌。TNFα功能的调节剂也可被用于增加TNF的强效抗癌效果的安全性(参见F.V.Hauwermeiren等人.,J.Clin.Invest.,2013,123,2590-2603)。
本发明还提供了药物组合物，其包括如上所述的根据本发明的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂化物联合一种或多种药学可接受的载体。
根据本发明的药物组合物可采取适合于口服、口腔、肠胃外、鼻内、局部、眼科、或直肠给药的形式，或适合于吸入或吹入给药的形式。
对于口服给药，药物组合物可采取例如片剂，锭剂，或胶囊的形式，这些形式通过常规方法使用以下制备：药学可接受的赋形剂，例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如土豆淀粉或乙醇酸钠)；或湿润剂(例如月桂硫酸钠)。片剂可用本领域熟知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂可采取例如，溶液、糖浆剂或悬浮剂的形式，或它们可呈现为在应用前用于用水或其它合适的媒介物构造的干燥产物。该液体制剂可通过常规方法使用以下来配制：药学接受的添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非水性媒介物或防腐剂。合适的话，所述制剂也可包括缓冲盐、调味剂、着色剂或甜味剂。
用于口服给药的制剂可被合适地配制以提供活性化合物的控制释放。
对于含服给药，组合物可采用由常规方式配制的片剂或锭剂形式。
式(IA)、(IB)或(IC)化合物可被配制用于通过注射例如通过推注或输注的肠胃外给药。用于注射的制剂可呈现为单位剂量形式，例如在玻璃安瓿瓶，或多剂量容器中，例如玻璃小瓶。用于注射的组合物可采取的形式为：例如在油性或水性的媒介物中的悬浮剂，溶液剂或乳剂，可包括例如悬浮剂，稳定剂，防腐剂和/或分散剂的配方剂。或者，活性成分可以为用于在应用之前用合适的媒介物，例如无菌的无热原的水构造的粉末形式。
在上述配制之外，式(IA)、(IB)或(IC)化合物也可被配制为储库制剂。该长效制剂可通过植入法或肌内注射给药。
对于鼻给药或通过吸入给药，根据本发明的化合物可方便地以使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体或气体混合物的加压包或雾化器的气溶胶喷雾形式递送。
如果需要，组合物可呈现于包装或分散器装置中，所述包装或分散器装置可包含一个或多个单位剂量的包含活性成分的形式。该包装或分散器装置可附带有用于给药的说明书。
对于局部给药，用于本发明中的化合物可方便地配制为包含悬浮或溶解在一种或多种药学可接受的载体中的活性成分的合适的软膏剂。特别的载体包括例如矿物油、液体石油、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水。或者，用于本发明的化合物可被配制为包含悬浮或溶解在一种或多种药学可接受的载体中的活性成分的合适的洗液。特别的载体包括例如矿物油、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、2-辛基十二烷醇和水。
对于眼药给药，用于本发明的化合物可被合适地配制备为在等渗的、pH-调节的无菌盐水(含有或无防腐剂，例如杀细菌或杀真菌剂，例如，硝酸苯汞、苯扎氯铵或醋酸氯己定)的微粒化的悬浮物。或者,用于眼科给药的化合物可被制备在例如凡士林油的软膏剂中。
对于直肠给药，用于本发明的化合物可被合适地配制为栓剂。这些可通过混合活性成分与合适的、非刺激性的赋形剂(其在室温下为固体但在直肠温度下为液体，所以将在直肠中融化以释放活性成分)。该材料包括例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇类。
用于本发明的，被要求用于预防或治疗特定的病症的化合物的量将根据所选的化合物和被治疗的患者的情况而变化。但是，一般地，每日剂量的范围可为：对于口服或口腔给药，约10ng/kg到1000mg/kg，典型为100ng/kg到100mg/kg，例如约0.01mg/kg到40mg/kg体重；对于肠胃外给药，约10ng/kg到50mg/kg体重；和对于鼻给药，或通过吸入或吹入给药，约0.05mg到约1000mg，例如从约0.5mg到约1000mg。
如果需要，根据本发明的化合物可与另一种药学活性试剂共同给药，例如，抗炎症分子例如甲氨蝶呤或泼尼松龙。
上述式(IA)、(IB)和(IC)化合物可以通过包括使式Y-H化合物与式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)化合物反应的方法制备：
其中，A、B、D、E、Y、R1和R5如上文所定义。
所述程序适宜地在三苯基膦和偶氮二羧酸的C1-6烷基酯，例如偶氮二羧酸二异丙酯存在下进行。或者，所述程序可以在(氰基亚甲基)三丁基正膦或(三丁基-λ5-正膦)乙腈存在下进行。所述反应便利地在合适的溶剂，例如环状醚如四氢呋喃，或氯化溶剂如二氯甲烷，或有机腈如乙腈，或芳族烃如甲苯中进行。
或者，所述程序可以在磺酸衍生物，例如C1-6烷基磺酸，如甲磺酸存在下进行。所述反应便利地在升高的温度于合适的溶剂，例如环状醚如1,4-二氧六环中进行。
在替代性程序中，上述式(IA)、(IB)和(IC)化合物可以通过包括使式Y-H与式(IVA)、(IVB)或(IVC)化合物反应的方法制备：
其中，A、B、D、E、Y、R1和R5如上文所定义，和L1表示合适的离去基团。
所述离去基团L1适宜地为卤原子，例如氯；或磺酸盐衍生物，例如C1-6烷基磺酸盐，如甲基磺酸盐。
当L1为卤代时，所述程序适宜地在碱，例如碱金属碳酸盐如碳酸铯或碳酸钾存在下进行。反应便利地在环境或升高的温度于合适的溶剂，例如偶极非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中进行。
当L1为磺酸盐衍生物，例如甲基磺酸盐时，所述程序适宜地在碱，例如碱金属氢化物如氢化钠存在下进行。反应便利地在升高的温度于合适的溶剂，例如偶极非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中进行。
其中L1为氯的式(IVA)、(IVB)和(IVC)的中间体可以由相应的式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)化合物通过用氯化试剂如亚硫酰氯处理而制备。所述反应便利地在合适的溶剂，例如环状醚如四氢呋喃或氯化溶剂如二氯甲烷中进行。
其中L1为甲基-磺酸盐式(IVA)、(IVB)和(IVC)的中间体可以由相应的式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)化合物通过用甲磺酸酐，典型地在碱，例如碱金属氢化物如氢化钠存在下处理而制备。所述反应便利地在升高的温度于合适的溶剂，例如偶极非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中进行。
上述其中E为亚甲基的式(IIIA)和(IIIC)的中间体可以通过还原式(VA)或(VC)化合物而制备：
其中，A、B、D、R1和R5如上文所定义。
所述程序适宜地通过使化合物(VA)或(VC)与还原剂，例如硼氢化钠接触而进行。所述反应便利地在合适的溶剂，例如C1-4烷醇如甲醇中进行。
式(VA)和(VC)的中间体可以通过使式(VIA)或(VIC)化合物与三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺反应而制备：
其中，A、B、D、R1和R5如上文所定义。
式(VIA)的中间体可以通过使式(VII)化合物与式(VIII)化合物或其缩醛衍生物，例如二甲基缩醛衍生物反应而制备：
其中，A、B、D、R1和R5如上文所定义，和L3表示合适的离去基团。
所述离去基团L3典型地为卤原子，例如氯或溴。
所述反应便利地在升高的温度于合适的溶剂，例如C1-4烷醇，如乙醇或异丙醇中进行。
在替代性程序中，其中E为亚甲基或(甲基)亚甲基的上述式(IIIA)的中间体可以通过使如上文所定义的式(VIA)化合物分别与甲醛或乙醛反应制备。
所述反应便利地在升高的温度于合适的溶剂，例如水，任选地在乙酸和乙酸钠存在下进行。
上述式(IIIB)的中间体可以通过使式L2-E-OH化合物与式(IX)化合物反应而制备：
其中，A、B、D、E、R1和R5如上文所定义，和L2表示合适的离去基团。
所述离去基团L2适宜地为卤原子，例如氯或溴。
所述反应便利地在环境或升高的温度在合适的溶剂，例如偶极非质子溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺或氯化溶剂如二氯甲烷中进行。所述反应可以在合适的碱，例如无机碱如碳酸钾、碳酸铯或氢化钠存在下进行。
上述式(IX)的中间体可以通过使式R5-CO2H化合物或其羧酸盐(例如与碱金属，如锂、钠或钾的羧酸盐)与式(X)化合物反应而制备：
其中，A、B、D、R1和R5如上文所定义。
所述反应有利地在偶联剂如1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)存在下，任选地在合适的碱，例如有机碱，如N,N-二异丙基乙基胺存在下进行。所述反应便利地在环境或升高的温度于合适的溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺或氯化溶剂如二氯甲烷中进行。将由此获得的产物适宜地用酸，理想地用有机酸如乙酸，或无机酸如盐酸，典型地在升高的温度处理。
或者，所述反应可以便利地在偶联剂如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)存在下，典型地在环境温度于合适的溶剂，例如氯化溶剂如二氯甲烷中，在合适的碱，例如有机碱如三乙胺存在下进行。
或者，所述反应可以便利地在升高的温度在无机酸，例如盐酸存在下进行。
或者，所述反应可以便利地在升高的温度在低级烷醇，例如C1-4烷醇如甲醇存在下进行。
上述式(VIC)化合物可以通过包括以下的两步程序制备：(i)使式H2N-L3化合物与式(XI)化合物反应
其中，A、B、D、R1和R5如上文所定义，和L3表示合适的离去基团；和(ii)用碱处理。
所述离去基团L3典型地为芳基磺酸根部分，例如2,4,6-三甲基-苯磺酸根。
步骤(i)便利地在环境温度于合适的溶剂，例如C1-4烷醇如乙醇中进行。
步骤(ii)便利地在升高的温度于合适的溶剂，例如C1-4烷醇如乙醇中进行。所述反应中所使用的碱将适宜地为无机碱，例如碱土金属碳酸盐，如碳酸钾。
上述式(XI)的中间体可以通过在过渡金属催化剂存在下使式H-C≡C-R5化合物与式(XII)化合物反应而制备:
其中，A、B、D、R1和R5如上文所定义。
用于前述反应中的过渡金属催化剂适宜地为钯络合物如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)。所述反应便利地在环境温度在铜(I)盐，例如碘化铜(I)和碱，适宜地有机碱，如三乙胺存在下进行。
当式(VII)、(VIII)、(X)和(XII)的起始原料以及式Y-H化合物不是市售可得的时候，它们可以通过类似于在所附的实施例中所描述的方法或通过本领域公知的标准方法制备。
将要理解的是，在合适的时候，随后将最初由上述方法的任一个获得的任意式(IA)、(IB)或(IC)化合物通过本领域已知的技术扩展到另一式(IA)、(IB)或(IC)化合物。举例来讲，可以将其中E表示-C(O)-的化合物通过用还原剂如硼氢化钠处理而转化成其中E表示-CH(OH)-的相应化合物。
可以将其中E表示-CH(OH)-的化合物通过以下而转化成其中E表示-CH2-的相应化合物：用单质碘和次膦酸在乙酸中加热；或用三乙基硅烷和酸，例如有机酸如三氟乙酸，或路易斯酸如三氟化硼二乙基醚合物处理；或用氯三甲基硅烷和碘化钠处理；或包括以下的两步程序：(i)亚硫酰溴处理；和(ii)将由此获得的产物用过渡金属催化剂，例如(2,2′-联吡啶)二氯合钌(II)水合物在1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶-二甲酸二乙酯(Hantzsch酯)和碱，例如有机碱如N,N-二异丙基-乙胺存在下处理。
可以将其中E表示-CH2-的化合物通过用甲基卤化物，例如甲基碘在碱如六甲基二硅氮化锂存在下而转化成其中E表示-CH(CH3)-的相应化合物。
包含苯环的化合物可以通过用硝酸(典型地与乙酸混合)处理而硝化。
可以将被硝基(-NO2)取代的化合物通过用还原剂(例如乙酸中的铁粉)处理而转化成被氨基(-NH2)取代的相应化合物。
包含羟基的化合物可以通过在碱，例如氢化钠或氧化银存在下用合适的烷基卤化物处理而羧化。可以将包含羟基的化合物通过用二乙氨基三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫处理(BAST)而转化成相应的经氟取代的化合物。可以将包含羟基的化合物经由包括以下的两步程序而转化成相应的经二氟取代的化合物：(i)用氧化剂，例如二氧化锰处理；和(ii)将由此获得的含羰基的化合物用DAST处理。
包含N-H部分的化合物可以通过用合适的烷基卤化物，典型地在升高的温度于有机溶剂如乙腈中；或在环境温度在碱，例如碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯存在下，于合适的溶剂，例如偶极非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中处理而烷基化。或者，包含N-H部分的化合物可以通过用合适的甲苯磺酸烷基酯在碱，例如无机碱如氢化钠或有机碱如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下处理而烷基化。
包含N-H部分的化合物可以通过用甲醛在还原剂，例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下处理而甲基化。
包含N-H部分的化合物可以通过用合适的酰氯，例如乙酰氯或用合适的羧酸酐，例如乙酸酐，典型地在环境温度，在碱，例如有机碱如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺存在下处理而乙酰化。
可以将包含N-H部分的化合物通过用合适的C1-6烷基磺酰氯，例如甲磺酰氯，或用合适的C1-6烷基磺酸酐，例如甲磺酸酐，典型地在环境温度，在碱，例如有机碱如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺存在下处理而转化成其中氮原子被C1-6烷基磺酰基，例如甲基磺酰基取代的相应化合物。
可以将被氨基(-NH2)取代的化合物通过用合适的C1-6烷基磺酰卤，例如C1-6烷基磺酰氯如甲磺酰氯处理而转化成被C1-6烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰基氨基或双[(C1-6)烷基磺酰基]氨基，例如双(甲基磺酰基)氨基取代的相应化合物。类似地，可以将被羟基(-OH)取代的化合物通过用合适的C1-6烷基磺酰卤，例如C1-6烷基磺酰氯如甲磺酰氯处理而转化成被C1-6烷基磺酰基氧基，例如甲基磺酰基氧基取代的相应化合物。
可以将包含-S-部分的化合物通过用3-氯过氧苯甲酸处理而转化成包含-S(O)-部分的相应化合物。类似地，可以将包含-S(O)-部分的化合物通过用3-氯过氧苯甲酸处理而转化成包含-S(O)2-部分的相应化合物。或者，可以将包含-S-部分的化合物通过用(过氧化单硫酸钾)处理而转化成包含-S(O)2-部分的相应化合物。
可以将包含-S(O)CH3部分的化合物经由包括以下的两步程序而转化成包含-S(O)(NH)CH3部分的相应化合物：(i)与2,2,2-三氟乙酰胺和过渡金属催化剂如四(乙酰基-κO)二铑(Rh-Rh)典型地在双(乙酰基氧基)-(苯基)-λ3-碘鎓(iodane)和氧化镁存在下反应；和(ii)使由此获得的的化合物与碱，例如无机碱如碳酸钾反应。
可以将包含芳族氮原子的化合物通过用3-氯过氧苯甲酸处理而转化成相应的N-氧化物衍生物。
可以将溴苯基衍生物通过用吡咯烷-2-酮或噁唑烷-2-酮或其经合适取代的类似物处理而转化成相应的任选经取代的2-氧杂吡咯烷-1-基苯基或2-氧代噁唑烷-3-基苯基衍生物。所述反应便利地在升高的温度在碘化铜(I)、反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺和无机碱如碳酸钾存在下进行。
可以将其中R1表示卤素，例如溴或碘的化合物通过用经合适取代的芳基或杂芳基硼酸或其与有机二醇，例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇形成的环状酯处理而转化成其中R1表示任选地被取代的芳基或杂芳基部分的相应化合物。所述反应典型地在过渡金属催化剂，例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)或双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯合钯-二氯甲烷络合物或二氯双(三苯基膦)合钯(II)，和碱，例如无机碱如碳酸钠或碳酸钾或磷酸钾存在下进行。
可以将其中R1表示卤素，例如溴的化合物经由包括以下的两步程序而转化成其中R1表示任选地被取代的芳基、杂芳基或杂环烯基部分的相应化合物：(i)与双(频哪醇)二硼或双(新戊二醇)二硼反应；和(ii)使由此获得的化合物与经合适官能化的经卤代的或经甲苯磺酰氧基取代的芳基、杂芳基或杂环烯基衍生物反应。步骤(i)便利地在过渡金属催化剂如[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯合钯(II)或双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯合钯-二氯甲烷络合物存在下进行。步骤(ii)便利地在过渡金属催化剂如四(三苯基膦)-合钯(0)或双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯合钯-二氯甲烷络合物，和碱，例如无机碱如碳酸钠或碳酸钾存在下进行。
可以将其中R1表示卤素，例如溴的化合物通过用经合适取代的炔烃衍生物，例如2-羟基丁-3-炔处理而转化成其中R1表示任选地被取代的C2-6炔基部分的相应化合物。所述反应便利地借助于过渡金属催化剂，例如四(三苯基膦)合钯(0)，典型地在碘化铜(I)和碱，例如有机碱如三乙胺存在下完成。
可以将其中R1表示卤素，例如溴的化合物通过典型地在乙酸铜(II)和有机碱如N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(TMEDA)存在下用经合适取代的咪唑衍生物处理而转化成其中R1表示任选地被取代的咪唑-1-基部分的相应化合物。
可以将其中R1表示卤素，例如溴的化合物经由包括如下的两步程序转化成其中R1表示2-(甲氧基羰基)乙基的相应化合物：(i)与丙烯酸甲酯反应；和(ii)催化氢化由此获得的烯基衍生物，典型地通过用氢化催化剂，例如炭负载的钯在氢气气氛下处理。步骤(i)典型地在过渡金属催化剂，例如乙酸钯(II)或双(二亚苄基丙酮)合钯(0)和反应物如三(邻甲苯基)-膦存在下进行。
通常，可以将包含-C＝C-官能团的化合物通过催化氢化而转化成包含-CH-CH-官能团的相应化合物，典型地通过用氢化催化剂，例如炭负载的钯在氢气气氛下，任选地在碱，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠或有机碱如三乙胺存在下催化氢化。
可以将其中R1表示6-甲氧基吡啶-3-基的化合物通过用吡啶盐酸盐处理；或通过与无机酸如盐酸加热而转化成其中R1表示2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基的相应化合物。通过利用类似的方法学，可以将其中R1表示6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的化合物转化成其中R1表示4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基的相应化合物；可以将其中R1表示6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基的化合物转化成其中R1表示3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基的相应化合物。
可以通过催化氢化，典型地通过用气态氢气在氢化催化剂如氧化铂(IV)存在下处理而将其中R1表示2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基的化合物转化成其中R1表示2-氧代哌啶-5-基的相应化合物。
可以将包含酯基团，例如C2-6烷氧基羰基如甲氧基羰基或乙氧羰基的化合物通过用酸，例如无机酸如盐酸处理而转化成包含羧基(-CO2H)部分的相应化合物。
可以将包含N-(叔丁氧羰基)部分的化合物通过用酸，例如无机酸如盐酸或有机酸如三氟乙酸处理而转化成包含N-H部分的相应化合物。
可以替代性地将包含酯部分，例如C2-6烷氧基羰基，如甲氧基羰基或乙氧羰基的化合物通过用选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的碱金属氢氧化物；或有机碱如甲醇钠或乙醇钠处理而转化成包含羧基(-CO2H)部分的相应化合物。
可以将包含羧基(-CO2H)部分的化合物通过用合适的胺在缩合剂如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺或偶联剂如1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)存在下处理而转化成包含酰胺部分的相应化合物。
可以将包含羰基(C＝O)部分的化合物通过用甲基溴化镁处理而转化成包含-C(CH3)(OH)-部分的相应化合物。类似地，可以将包含羰基(C＝O)部分的化合物通过用(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化铯处理而转化成包含-C(CF3)(OH)-部分的相应化合物。可以将包含羰基(C＝O)部分的化合物通过用硝基甲烷处理而转化成包含-C(CH2NO2)(OH)-部分的相应化合物。
可以将包含羟甲基部分的化合物通过用氧化剂如Dess-Martin高碘烷处理而转化成包含甲酰基(-CHO)部分的相应化合物。可以将包含羟甲基部分的化合物通过用氧化剂如四丙基过钌酸铵处理而转化成包含羧基部分的相应化合物。类似地，可以将包含-CH(OH)-部分的化合物通过用氧化剂如四丙基过钌酸铵处理而转化成包含-C(O)-部分的相应化合物。
其中R1表示包含至少一个氮原子的取代基(所述取代基经由氮原子连接至分子的其余部分)的化合物可以通过使其中R1表示卤素，例如溴的化合物与式R1-H的合适化合物[例如，1-(吡啶-3-基)哌嗪或吗啉]反应而制备。所述反应便利地借助于过渡金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)，在胺化配体如2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)或2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(BINAP)和碱，例如无机碱如叔丁醇钠存在下进行。或者，所述反应可以使用二乙酸钯，在反应物如[2′,6′-双(丙-2-基氧基)-联苯-2-基](二环己基)磷烷和碱，例如无机碱如碳酸铯存在下进行。
可以将包含氧代部分的化合物通过用膦酰乙酸三乙酯在碱如氢化钠存在下处理而转化成包含乙氧羰基次甲基的相应化合物。
其中R21表示乙烯基的化合物可以通过使其中R21表示卤素，例如氯的化合物与乙烯基三氟硼酸钾反应制备。所述反应典型地在过渡金属催化剂，例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)和碱，例如有机碱如三乙胺存在下进行。
可以将其中R21表示卤素，例如氯的化合物通过用经合适取代的环烯基硼酸或其与有机二醇例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇形成的环状酯处理而转化成其中R21表示任选地被取代的C4-7环烯基部分的相应化合物。所述反应典型地在过渡金属催化剂，例如双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯合钯-二氯甲烷络合物和碱，例如无机碱如碳酸钾存在下进行。
其中R21表示包含至少一个氮原子的取代基(所述取代基经由氮原子连接至分子的其余部分)的化合物可以通过使其中R1表示卤素，例如氯的化合物与式R21-H的合适的化合物[例如，2-甲氧基乙胺、N-甲基-L-丙氨酸、2-氨基环戊烷甲酸、3-氨基环戊烷甲酸、1-(氨基甲基)环丙烷甲酸、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯、吡咯烷-3-醇、吡咯烷-3-甲酸、哌啶-2-甲酸、哌啶-3-甲酸、4-(1H-四唑-5-基)哌啶、哌嗪、1-(甲基磺酰基)哌嗪、哌嗪-2-酮、2-(哌嗪-1-基)丙酸、吗啉、吗啉-2-甲酸、硫代吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物、1,4-二氮杂环庚-5-酮、2-氧杂-5-氮杂二环-[2.2.1]庚烷，或经合适取代的氮杂螺烷烃]，任选地在碱，例如有机碱如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺和/或1-甲基-2-吡咯烷酮，或吡啶，或无机碱如碳酸钾存在下反应而制备。
可以将其中R5表示甲基的化合物用SelectfluorTM处理而转化成其中R5表示羟甲基的相应化合物。
当由用于制备根据本发明的化合物的上述任何方法获得产物的混合物时，所需要的产物可以在合适的阶段通过常规方法如制备型HPLC；或利用例如二氧化硅和/或氧化铝联合合适的溶剂体系的柱色谱法而从其中分离。
当上述用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术分离。特别地，当期望获得式(IA)、(IB)或(IC)化合物的特定对映异构体时，这可以通过使用用于拆分对映异构体的任何合适的常规方法，从对映异构体的相应混合物中产生。因此，例如，非对映异构体衍生物例如盐可以通过使式(IA)、(IB)或(IC)的对映异构体混合物例如外消旋物与合适的手性化合物例如手性碱的反应来产生。然后可以使非对映异构体通过任何便利的手段分离,例如通过结晶，且在该非对映异构体为盐的情况下通过用酸处理回收该期望的对映异构体。在另一种拆分方法中，式(IA)、(IB)或(IC)的外消旋物可以使用手性HPLC分离。此外，如果期望的话，特定的对映异构体可以通过在上述方法之一中使用合适的手性中间体来获得。或者，特定的对映异构体可以通过以下来获得：实施对映异构体特异性酶的生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体纯化仅对映体纯的经水解的酸。当期望获得本发明的特定几何异构体时，色谱法、重结晶和其它常规分离程序也可被用于中间体或最终产物。
在任何上述合成顺序中，保护任何所关注的分子上的敏感或反应性基团可以是必须的和/或期望的。这可以借助于常规保护基团，例如在Protective Groups in OrganicChemistry,J.F.W.McOmie编著,Plenum Press,1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons，第三版，1999中所述的那些来实现。该保护基团可以在任何合适的随后阶段应用本领域已知的方法除去。
以下实施例说明根据本发明的化合物的制备。
根据本发明的化合物当在下文所描述的荧光偏振试验中测试时，强效地抑制荧光缀合物对TNFα的结合。此外，根据本发明的某些化合物在下文所描述的报告基因试验中强效地抑制TNFα诱导的NF-κB活化。
荧光偏振试验
制备化合物(A)
1-(2,5-二甲基苄基)-6-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-(吡啶-4-基-甲基)-1H-苯并咪唑(在下文被称为“化合物A”)可以通过在WO2013/186229(公开于2013年12月19日)的实施例499中所描述的程序；或通过与其类似的程序制备。
制备荧光缀合物
将化合物(A)(27.02mg,0.0538mmol)溶于DMSO(2mL)。将5(-6)羧基-荧光素琥珀酰亚胺(succinimyl)酯(24.16mg,0.0510mmol)(Invitrogen产品样本号：C1311)溶于DMSO(1mL)，以产生亮黄色溶液。将两种溶于在室温混合，混合物在颜色上变红。将混合物在室温搅拌。在混合后短时间内移除20μL等分试样并稀释于AcOH:H2O的80:20混合物，用于在1200RR-6140LC-MS系统上的LC-MS分析。色谱图显示在1.42和1.50分钟的停留时间处的两个靠近的洗出峰，二者具有质量(M+H)+＝860.8amu，对应于采用5-取代和6-取代羧基荧光素基团形成的两个产物。在2.21分钟的停留时间处的另一个峰具有(M+H)+＝502.8amu的质量，对应于化合物(A)。对于未反应的5(-6)羧基荧光素琥珀酰亚胺酯没有观察到峰。三个信号的峰面积为22.0％、39.6％和31.4％，表明在所述时间点时到期望的荧光缀合物的两种异构体的61.6％的转化率。在几小时后提取另外的20μL等分试样，然后在过夜搅拌之后如前文那样稀释并经历LC-MS分析。在这些时间点，百分比转化率分别测定为79.8％和88.6％。将混合物在UV指导的制备型HPLC系统上纯化。将合并的经纯化部分冷冻干燥，以除去过量溶剂。在冷冻干燥之后，回收橙色固体(23.3mg)，等于0.027mmol荧光缀合物，对应于反应和制备型HPLC纯化的53％的收率。
荧光缀合物对TNFα的结合的抑制
通过在环境温度在20mM Tris、150mM NaCl、0.05％Tween 20中用TNFα预温育60分钟，然后添加所述荧光缀合物并于环境温度另外温育20小时，在从25μM开始的10种浓度于5％DMSO最终试验浓度测试化合物。在25μL的总试验体积中，TNFα和荧光缀合物的最终浓度分别为10nM和10nM。在能够检测荧光偏振的读板器(例如Analyst HT读板器；或Envision读板器)上读板。使用ActivityBase中的XLfitTM(4参数逻辑模型)计算IC50值。
当在荧光偏振试验中测试时，发现所附的实施例的化合物全部显示出50μM或更好的IC50值。
报告基因试验
TNFα-诱导的NF-κB活化的抑制
TNFα对HEK-293细胞的刺激导致NF-κB途径的活化。用于测定TNFα活性的报道分子细胞系购于InvivoGen。HEK-BlueTMCD40L为在融合到5个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子控制的表达SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的稳定的HEK-293转染子细胞系。这些细胞的SEAP分泌由TNFα以剂量依赖方式刺激(对于人TNFα而言EC50为0.5ng/mL)。将化合物从10mMDMSO储备液(最终测定浓度为0.3％DMSO)稀释，以产生10个点的3倍连续稀释曲线(30,000nM至2nM的最终浓度)。将经稀释的化合物与TNFα预温育60分钟，然后添加至384孔的微滴板并且温育18小时。试验板中的最终TNFα浓度为0.5ng/mL。SEAP的活性通过应用比色底物，例如QUANTI-BlueTM或HEK-BlueTM检测介质(InvivoGen)在上层清液中测定。在DMSO对照和最大的抑制(通过过量的对照化合物)之间计算化合物稀释的抑制百分比，并使用ActivityBase中的XLfitTM(4参数逻辑模型)计算IC50值。
当在报告基因试验中测试时，发现所附的实施例的某些化合物显示出50μM或更好的IC50值。
实施例
缩写
DCM：二氯甲烷
EtOAc：乙酸乙酯
MeOH：甲醇
DMSO：二甲亚砜
EtOH：乙醇
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
TBAF：四丁基氟化铵
THF：四氢呋喃
m-CPBA：3-氯过氧苯甲酸
DABCO：1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
DBU：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
BAST：双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
Pd(dppf)Cl2：[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)
Herrmann催化剂：反式-双(乙酸)双[邻-(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)
SelectfluorTM：1-氯甲基-4-氟-1,4-二铵双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)
HATU：1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
h：小时
M：质量
HPLC：高效液相色谱
LCMS：液相色谱-质谱
RT：停留时间
命名法
借助ACD/Name Batch(Network)，版本12.0和/或Accelrys Draw 4.0和/或MarvinDraw命名化合物。
分析条件
NMR
NMR光谱经使用以下获得：Bruker DPX 250MHz NMR光谱仪；Bruker Fourier300MHz NMR光谱仪；Bruker AVIII 400MHz NMR光谱仪；Bruker DRX 500MHz NMR光谱仪；或AV 600MHz NMR光谱仪。化学位移值以ppm(δ)报告，0对应于作为内标的经校正的残余氘化溶剂的位移，或者0对应于作为内标的四甲基硅烷。在从5到110℃的温度范围记录该NMR光谱。当一个以上的构象异构体被检测到时，报道最高丰度的构象异构体的化学位移。
LCMS
使用以下描述的方法或类似方法获得LCMS数据。通过使用ESI电离产生质谱。
柱：Waters，X-Bridge，20x 2.1mm，2.5μm
pH：高(大约pH 9.5)
移动相A：10mM甲酸铵于水中+0.1％氨
移动相B：乙腈+5％溶剂A+0.1％氨
注射体积：5.0μL
流速：1.00mL/分钟
柱温：40℃
梯度程序：时间A％B％
0.00 95.0 5.0
1.50 5.0 95.0
2.25 5.0 95.0
2.30 95.0 5.0
手性
通过HPLC使用超临界CO2采用甲醇或异丙醇(具有作为改性剂添加的二乙胺)和固定相如ChiralPak IA、ChiralPak AS、Chiralcel OJ-H或Cellulose-3；或使用甲醇(具有作为改性剂添加的二乙胺)和固定相如Lux C4分离手性化合物。
中间体1
6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
将5-溴吡啶-2-胺(6.2g)溶于乙醇(60mL)并添加氯-丙酮(5.7mL)。将混合物在搅拌下于90℃回流下加热16h。将反应混合物冷却并在真空中浓缩。将产生的粗黄色固体在硅胶上采用2-15％的在二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱而纯化，以提供黄色固体状标题化合物(6.1g,80.6％)。δH(500MHz,CD3OD)9.03(s,1H),8.02(m,1H),7.93(s,1H),7.79(d,J 9.4Hz,1H),2.56(d,J 1.0Hz,3H)。
中间体2
6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛
将N,N-二甲基甲酰胺(15mL)冷却至0℃并在搅拌下滴加三氯氧磷(3.7g,24.31mmol)。在5分钟之后，添加中间体1(2.7g,12.15mmol)。将反应混合物升温至室温，然后在搅拌下于50℃加热6h。将反应混合物冷却并使其在室温搅拌过夜。将反应混合物用冰和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物猝灭，然后用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥。将粗残余物在硅胶上用0-10％的在二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱而纯化，以提供纯度为60％的标题化合物(2.6g,53.7％)。δH(500MHz,CD3OD)10.03(s,1H),9.67(d,J 1.2Hz,1H),7.82-7.74(m,1H),7.65-7.57(m,1H),2.70(s,3H)。
中间体3
6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛
将中间体2(1g,2.51mmol)和4-(甲磺酰基)苯基硼酸(903mg,4.52mmol)在1,4-二氧六环(20mL)中搅拌，然后添加2M碳酸钠水溶液(3.7mL)。将混合物用氮气脱气10分钟，然后添加双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯合钯-二氯甲烷络合物(93mg,0.21mmol)，并将产生的混合物在100℃在连续搅拌下加热3h。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将悬浮液通过Celite垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩滤液。将产生的粗原料在硅胶上用0-6％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱而纯化，以提供纯度为85％的无色固体状标题化合物(660mg,71.1％)。δH(500MHz,CD3OD)10.08(s,1H),9.86(s,1H),8.11(d,J 8.5Hz,2H),8.05(dd,J 9.2,1.9Hz,1H),7.98(d,J 8.5Hz,2H),7.81(d,J 9.2Hz,1H),3.19(s,3H),2.74(s,3H)。
中间体4
{6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲醇
将中间体3(720mg,2.29mmol)溶于甲醇(10mL)并在冰水浴中冷却至0℃。添加硼氢化钠(130mg,3.43mmol)并将混合物在0℃搅拌30分钟。添加另外的硼氢化钠(130mg,3.43mmol)，然后使反应混合物升温至室温并搅拌16h。在真空下除去溶剂并将残余物在硅胶上，用具有1％的三乙胺的0-10％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱而纯化，以提供纯度为85％的标题化合物(620mg,72.7％)。δH(250MHz,CD3OD)8.69(s,1H),8.12-7.93(m,4H),7.75-7.53(m,2H),4.99(s,2H),3.17(s,3H),2.47(s,3H)。
中间体5
(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇
将中间体2(1.60g,4.01mmol)悬浮于甲醇(20mL)中并在冰水浴中冷却至0℃。添加硼氢化钠(228mg,6.02mmol)并将混合物在0℃搅拌30分钟，然后升温至室温并搅拌1h。在真空中除去溶剂。将残余物用水(50mL)稀释并用二氯甲烷(2x 100mL)萃取，然后使用乙酸乙酯(2x100mL)进一步萃取。将合并的有机层干燥并在真空中浓缩，然后在硅胶上，用0-10％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱而纯化，以提供白色固体状标题化合物(620mg,63.4％)。δH(500MHz,CD3OD)8.60(s,1H),7.43(s,2H),4.94(s,2H),2.44(s,3H)。
中间体6
6-溴-3-(氯甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
将中间体5(100mg,0.41mmol)在二氯甲烷(3mL)中搅拌，然后在5分钟内滴加亚硫酰氯(0.27mL,3.72mmol)。将反应混合物在搅拌下于55℃在氮气气氛下加热1h。将反应混合物冷却至室温并在真空中除去溶剂。将残余物重新溶于二氯甲烷(50mL)并在真空下浓缩。将该方法再重复两次以上，以提供粗氯化物形式的标题化合物(108mg,99％)。LCMS m/z242。
中间体7
4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1, 4]-噁嗪-3-酮
向2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮(316mg,2.10mmol)在干燥的DMA(10.5mL)中的搅拌的溶液添加碳酸铯(2.74g,8.40mmol)。向混合物中滴加在干燥的DMF(10.5mL)中的中间体6(551mg,2.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将残余物溶于乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)。将水层用乙酸乙酯(3x 50mL)进一步萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤并经硫酸钠干燥，然后在真空中除去溶剂。将残余物在硅胶(Biotage,25g)上，用0-80％的在庚烷中的乙酸乙酯，然后用20％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱而纯化。使用制备型HPLC进一步纯化，提供标题化合物(150mg,18％)。δH(250MHz,DMSO-d6)9.00-8.89(brs,1H),8.03(dd,J 4.8,1.4Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.30(dd,J 9.5,1.8Hz,1H),7.07(dd,J 7.9,4.8Hz,1H),5.53(s,2H),4.82(s,2H),2.43(s,3H)。LCMS m/z373/375。
中间体8
3-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-2H,3H-[1,3]噁唑并[4,5-b]- 吡啶-2-酮
将中间体5(200mg,0.83mmol)、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(124mg,0.91mmol)和1,4-二氧六环(4mL)装入10mL微波管。添加甲磺酸(0.27mL,4.15mmol)并将反应混合物在微波辐照下在搅拌下于150℃加热1h。然后将反应混合物冷却至环境温度。在真空中除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(30mL)。将有机层顺序用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。将残余物在硅胶上，用0-10％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱而纯化，以提供淡黄色固体状标题化合物(190mg,63％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.00-8.96(m,1H),8.16(dd,J 5.3,1.2Hz,1H),7.71(dd,J 7.9,1.2Hz,1H),7.45(d,J 9.4Hz,1H),7.35(dd,J 9.4,1.9Hz,1H),7.19(dd,J 7.9,5.3Hz,1H),5.37(s,2H),2.54(s,3H)。LCMS m/z 359/361。
中间体9
2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺
在压力管中，将2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(10g,55.86mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)并添加15M氢氧化铵水溶液(26mL)。将管密封并在搅拌下于100℃加热18h。将反应混合物冷却并过滤所形成的固体。将反应混合物使用乙酸乙酯稀释，然后用水(2x 20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相重新合并，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在乙醚中研磨，提供蓬松固体状标题化合物(7.77g,87％)。δH(500MHz,DMSO-d6)3.81(3H,s),7.10(1H,br s),7.42(1H,br s),7.68(1H,s)。LCMS m/z 160。
中间体10
4-氨基-2-氯嘧啶-5-醇
在氮气气氛下将中间体9(7.7g,48.25mmol)溶于二氯甲烷(400mL)，并将反应混合物冷却至0℃。缓慢添加三溴硼烷(1M,193mL)。使反应混合物升温至室温并连续搅拌5天。将反应混合物用甲醇缓慢猝灭，直至溶液变得澄清，然后在真空中除去溶剂。将粗残余物与甲醇(4x)共沸，然后在硅胶上，用10％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱而纯化，以提供80％UV纯度的膏状固体状标题化合物(8.2g,92％)。δH(500MHz,DMSO-d6)7.49(s,1H),7.46(s,1H)。
中间体11
2-氯-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮
于室温将中间体10(2g,12.5mmol)溶于无水DMF(20mL)。将碳酸钾(3.46g,25.01mmol)添加至混合物，然后添加氯乙酰氯(1.2mL,15.01mmol)。将反应混合物于70℃搅拌1h。添加氯乙酰氯(1.2mL,15.01mmol)并将反应混合物搅拌另外的1h。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并用水(50mL)洗涤。将水相用二氯甲烷(2x 100mL)萃取并将合并的有机层用盐水(2x 100mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将粗残余物在硅胶上用0-80％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供白色固体状标题化合物(800mg,33％)。δH(250MHz,DMSO-d6)12.01(s,1H),8.20(d,J 11.9Hz,1H),4.76(d,J 1.5Hz,2H)。
中间体12
6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮
将中间体11(800mg,4.31mmol)、甲酸铵(2.67g,0.04mol)和负载于炭上的Pd(OH)2(10％w/w)悬浮于乙醇(43mL)中并用氮气脱气。将混合物于75℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取并用水(30mL)洗涤。在真空中浓缩滤液，以提供白色固体状标题化合物(150mg,20.7％)。δH(250MHz,DMSO-d6)11.71(s,1H),8.45(s,1H),8.28(s,1H),4.74(s,2H)。
中间体13
8-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b]- [1,4]噁嗪-7-酮
将中间体12(50mg,0.21mmol)、中间体5(79.76mg,0.33mmol)和1,4-二氧六环(4mL)装入10mL微波管中。添加甲磺酸(0.1mL,1.5mmol)并将反应混合物在微波辐照下加热，于150℃搅拌1h。使反应混合物冷却至室温并在真空中除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(30mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并过滤。在真空中除去溶剂。将残余物在硅胶上，用0-100％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱而纯化，以提供白色固体状标题化合物(65mg,53％)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.92(s,1H),8.63(s,1H),8.35(s,1H),7.42(br d,J 9.4Hz,1H),7.32(dd,J 9.4,1.9Hz,1H),5.49(s,2H),4.92(s,2H),2.46(s,3H)。
中间体14
(2R)-2-[(2-硝基吡啶-3-基)氧基]丙酸乙酯
将2-硝基吡啶-3-醇(5g,35.7mmoL)、(S)-乳酸乙酯(4.13mL,35.7mmoL)和三苯基膦(10.4g,39.3mmoL)在二氯甲烷(300mL)中的溶液于室温搅拌10分钟。将溶液在冰水浴中冷却至0℃并滴加偶氮二甲酸二异丙酯(8.22mL,39.3mmoL)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。将混合物升温至室温并搅拌16h，然后用水(100mL)稀释。分层并将水相用二氯甲烷(100mL)萃取。将合并的有机相用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥。将粗原料在二氧化硅(Biotage,340g)上用洗脱剂0-100％的在庚烷中的乙酸乙酯纯化。这之后是在二氧化硅(Biotage,100g)上用100％的二氯甲烷洗脱的第二次纯化，以提供黄色油状标题化合物(7.84g,92％)。δH(500MHz,CDCl3)8.15(dd,J 4.5,1.2Hz,1H),7.51(dd,J 8.4,4.5Hz,1H),7.43(dd,J 8.4,1.1Hz,1H),4.86(q,J 6.8Hz,1H),4.33-4.13(m,2H),1.71(d,J 6.8Hz,3H),1.27(t,J 7.1Hz,3H)。LCMS m/z 241。
中间体15
(2R)-2-甲基-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮
将中间体14(7.84g,32.64mmol)溶于乙酸(200mL)并添加铁粉(18.23g,326.4mmol)。将混合物在氮气气氛下于50℃搅拌6h，然后冷却至室温并搅拌16h。将混合物通过Celite垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。在真空中除去溶剂，然后将残余物溶于乙酸乙酯(300mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x 80mL)洗涤。将水相用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥。将粗原料在硅胶上用0-100％的在庚烷中的乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，以提供白色结晶固体状标题化合物(4.82g,90％)。δH(500MHz,CDCl3)9.58(s,1H),8.03(dd,J 5.0,1.2Hz,1H),7.30(dd,J 8.0,1.3Hz,1H),6.98(dd,J 7.9,5.0Hz,1H),4.75(q,J 6.9Hz,1H),1.64(d,J6.9Hz,3H)。
中间体16
(2R)-4-[(6-溴-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮
由中间体5和中间体15通过类似于用于制备中间体13的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.99-8.95(m,1H),8.06(dd,J 4.8,1.2Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.31(dd,J9.4,1.8Hz,1H),7.10(dd,J 7.9,4.9Hz,1H),5.57(d,J 15.6Hz,1H),5.53(d,J 15.6Hz,1H),4.95(q,J 6.7Hz,1H),2.43(s,3H),1.49(d,J 6.7Hz,3H)。
中间体17
1-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-1,2-二氢喹啉-2-酮
由中间体5和喹啉-2(1H)-酮通过类似于用于制备中间体13的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.34(s,1H),8.12-8.05(m,2H),7.90(d,J 9.5Hz,1H),7.83(d,J 7.7Hz,1H),7.64(d,J 3.9Hz,2H),7.37-7.31(m,1H),6.76(d,J 9.5Hz,1H),5.93(s,2H),2.08(s,3H)。
中间体18
1-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-1,2,3,4-四氢喹啉-2-酮
由中间体5和3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮通过类似于用于制备中间体13的方法制备。δH(250MHz,CD3OD)8.52(s,1H),7.35(s,2H),7.26-7.15(m,3H),7.04-6.95(m,1H),5.56(s,2H),2.87-2.77(m,2H),2.70(dd,J 9.2,5.4Hz,2H),2.42(s,3H)。
中间体19
2-(2-氟-6-硝基苯氧基)乙酸乙酯
将2-氟-6-硝基苯酚(10g,63.65mmol)溶于乙腈(120mL)。添加溴乙酸乙酯(7.76mL,70.02mmol)和碳酸钾(17.59g,127.31mmol)。将反应混合物于90℃搅拌2h，然后使其冷却至室温。在真空中除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(70mL)。将有机层连续用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，然后将含水层进一步用二氯甲烷(50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以提供深黄色油状标题化合物(11.57g,74.7％)。δH(250MHz,CDCl3)7.62(dt,J 8.2,1.6Hz,1H),7.35(ddd,J 10.9,8.4,1.7Hz,1H),7.17(td,J 8.3,4.9Hz,1H),4.81(d,J 0.7Hz,2H),4.24(q,J7.1Hz,2H),1.27(t,J 7.1Hz,3H)。
中间体20
8-氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体19通过类似于用于制备中间体15的方法制备，以提供米黄色结晶固体状标题化合物(5.2g,95％)。δH(500MHz,DMSO-d6)10.88(s,1H),6.93(td,J 8.1,5.6Hz,1H),6.87(ddd,J 10.0,8.4,1.5Hz,1H),6.72(dt,J 7.8,1.3Hz,1H),4.65(s,2H)。
中间体21
4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并 噁嗪-3-酮
在氮气气氛下将中间体20(1g,5.98mmol)、中间体5(2.16g,8.97mmol)和三苯基膦(2.35g,8.97mmol)悬浮于无水四氢呋喃(80mL)中并将反应混合物冷却至0℃。在10分钟内以在四氢呋喃(20mL)中的溶液形式滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.78mL,8.97mmol)。将反应混合物于0℃搅拌10分钟，然后升温至室温并搅拌4h。在真空中除去溶剂而不加热并将粗残余物在二氧化硅(Biotage,100g)上用0-100％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供白色固体状标题化合物(765mg,32.1％)。δH(250MHz,CDCl3)8.40(s,1H),7.40(d,J 9.6Hz,1H),7.28-7.20(d,1H),7.00-6.76(m,3H),5.43(s,2H),4.76(s,2H),2.57(s,3H)。
中间体22
7-氟-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮
向2-氨基-6-氟苯酚(500mg,3.93mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液添加1,1′-羰基二咪唑(765mg,4.72mmol)。将反应混合物在搅拌下于60℃加热1h。将反应混合物冷却至环境温度，然后添加2M盐酸(5mL)并将原料用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将有机萃取物合并，并经硫酸钠干燥，然后在真空中除去溶剂，以提供棕色固体状标题化合物(541mg,87％)。δH(500MHz,DMSO-d6)11.95(s,1H),7.18-7.12(m,1H),7.02(ddd,J10.4,8.6,0.8Hz,1H),6.94(dd,J 7.8,0.8Hz,1H)。
中间体23
3-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-7-氟-2,3-二氢-1,3-苯并噁 唑-2-酮
由中间体5和中间体23通过类似于用于制备中间体13的方法制备。标题化合物(80.2mg,41％)分离为浅橙色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.70(d,J 1.2Hz,1H),7.47(d,J9.4Hz,1H),7.38(dd,J 9.5,1.8Hz,1H),7.24(td,J 8.4,5.0Hz,1H),7.13-7.06(m,1H),7.02(d,J 7.9Hz,1H),5.47(s,2H),2.50(s,3H)。LCMS m/z 376/378。
中间体24
5-氯-2H,3H-[1,3]噁唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮
将中间体10(1.5g,10.31mmol)溶于四氢呋喃(30mL)。将1,1′-羰基二咪唑(2.0g,12.37mmol)添加至该混合物。将反应混合物在搅拌下于60℃加热2h，然后冷却至室温。添加盐酸(2M,5mL)，并将原料用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将有机萃取物合并，并经硫酸钠干燥，然后在真空中除去溶剂，以产生白色固体状标题化合物(609mg,34％)。LCMS m/z171.
中间体25
2H,3H-[1,3]噁唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮
将中间体24(509mg,2.97mmol)、甲酸铵(1.84g,0.03mol)和二氢氧化钯(10％,417mg,0.3mmol)悬浮于乙醇(29mL)中。将混合物在回流下于75℃加热1h，然后冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用水(30mL)洗涤。在真空中浓缩有机相以产生白色固体(60mg)。将水相用异丙醇:氯仿(1:1)萃取。有机相经硫酸镁干燥并在真空中浓缩，以提供白色固体(60mg)。在真空中浓缩水相。将粗固体在硅胶上用0-60％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱而纯化，以提供白色固体(208mg)，产生三批总产出的白色固体状标题化合物甲酸盐(328mg,80％)。δH(250MHz,DMSO-d6)8.28(s,1H),8.13(s,1H),7.93(s,1H),7.90(s,1H),7.62(s,1H)。
中间体26
3-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-2H,3H-[1,3]噁唑并[4,5-d]- 嘧啶-2-酮
由中间体5和中间体25通过类似于用于制备中间体13的方法制备。δH(250MHz,DMSO-d6)8.85(s,1H),8.77(s,1H),8.58(s,1H),7.47-7.41(m,1H),7.40-7.24(m,1H),5.36(s,2H),2.53(s,3H)。
中间体27
(2R)-2-(2-氟-6-硝基苯氧基)丙酸乙酯
由2-氟-6-硝基苯酚和(2S)-2-羟基丙酸乙酯通过类似于用于制备中间体14的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)7.62(dt,J 8.2,1.5Hz,1H),7.34(ddd,J 11.0,8.4,1.5Hz,1H),7.16(td,J 8.3,4.9Hz,1H),4.93(q,J 6.8Hz,1H),4.25-4.17(m,2H),1.70(d,J 6.8Hz,3H),1.26(t,J 7.1Hz,3H)。
中间体28
(2R)-8-氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体27通过类似于用于制备中间体15的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.14(s,1H),6.92(td,J 8.2,5.2Hz,1H),6.84(ddd,J 9.9,8.4,1.3Hz,1H),6.63-6.59(m,1H),4.75(q,J 6.8Hz,1H),1.66(d,J 6.8Hz,3H)。
中间体29
(2R)-4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基-3,4-二 氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体5和中间体28通过类似于用于制备中间体21的方法制备。δH(250MHz,DMSO-d6)8.61-8.57(m,1H),7.43(d,J 9.4Hz,1H),7.33(dd,J 9.5,1.7Hz,1H),7.11(d,J8.2Hz,1H),7.04(td,J 8.3,5.7Hz,1H),7.01-6.96(m,1H),5.66(d,J 16.5Hz,1H),5.46(d,J 16.5Hz,1H),4.93(q,J6.7Hz,1H),2.31(s,3H),1.52(d,J 6.7Hz,3H)。
中间体30
4-(5-{3-[(8-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基)甲基]-2-甲基咪唑 并[1,2-a]吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
由中间体21和叔丁基4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯通过类似于用于制备中间体3的方法制备。δH(250MHz,CDCl3)8.43-8.32(m,2H),7.66(dd,J 8.8,2.5Hz,1H),7.56(d,J 9.3Hz,1H),7.40(dd,J 9.3,1.6Hz,1H),6.99-6.69(m,4H),5.50(s,2H),4.74(s,2H),3.58(s,8H),2.61(s,3H),1.49(s,9H)。
中间体31
4-(5-{3-[(8-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基)甲基]-2-甲基-咪唑 并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯
由中间体21和中间体157通过类似于用于制备中间体3的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.10(s,2H),8.86(s,1H),7.69(dd,J 9.3,1.6Hz,1H),7.59(d,J 9.3Hz,1H),7.31(s,1H),7.15(d,J 8.2Hz,1H),7.09-6.91(m,2H),5.63(s,2H),4.87(s,2H),4.11(2x dq,J7.0,3.7Hz,2H),2.76(d,J 18.0Hz,1H),2.72-2.61(m,1H),2.59-2.51(m,2H),2.36(s,3H),2.12(dd,J 8.7,3.8Hz,1H),1.73(ddt,J 15.6,10.4,5.5Hz,1H),1.21(t,J 7.1Hz,3H)。
中间体32
4-(5-{3-[(8-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基)甲基]-2-甲基-咪唑 并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酸乙酯
将中间体31(216mg,0.4mmol)溶于乙醇(7mL)和乙酸乙酯(7mL)。添加在炭上的钯(10％,84.89mg,0.08mmol)。将反应混合物用氮气吹扫三次，然后用氢气吹扫三次。将反应混合物在氢气气氛下于室温搅拌2天。将反应混合物通过Celite过滤并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上，用0-3％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱而纯化，以提供标题化合物(140mg,64％)。LCMS m/z 542.
中间体33
6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
将5-溴-4-氟吡啶-2-胺(5g,26.18mmol)溶于乙醇(50mL)并添加氯丙酮(4.25mL,52.82mmol)。将反应混合物于90℃搅拌16h，然后进一步添加氯丙酮(2.5mL)并将反应混合物于90℃搅拌另外4h。将反应混合物在真空中浓缩并重新溶于乙酸乙酯(15mL)，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(2x 10mL)再次萃取，然后将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗残余物在硅胶上用0-100％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供白色固体状标题化合物(1.18g,20％)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.97(d,J 7.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.51(d,J 9.8Hz,1H),2.30(s,3H)。
替代性制备
将5-溴-4-氟吡啶-2-胺(1g,5.24mmol)在异丙醇(10mL)中的悬浮液用1-溴-2,2-二甲氧基丙烷(1.16g,6.28mmol)处理。将产生的混合物于80℃加热21h，然后冷却至室温并在真空下于40℃浓缩。将残余物用乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)处理并进行相分离。将水相用NaOH水溶液(32％w/w)碱化至pH 8，然后用乙酸乙酯(10mL，然后15mL)萃取。将有机相合并并在真空下于40℃浓缩，以产生米黄色固体状标题化合物(0.93g,78％)。
中间体34
(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇
将中间体33(500mg,2.07mmol)悬浮于水(10mL)中并于40℃加热10分钟。添加在水中的甲醛(37％,3.1mL,41.48mmol)并将反应混合物于80℃加热1h，然后冷却。在抽吸下过滤所形成的固体。将滤饼用水(20mL)洗涤并在抽吸下干燥，以提供白色固体状标题化合物(486.7mg,90％)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.70(d,J 6.9Hz,1H),7.55(d,J 9.7Hz,1H),5.14(t,J 5.5Hz,1H),4.75(d,J 5.4Hz,2H),2.31(s,3H)。
中间体35
(2R)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基-3, 4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将中间体28(150mg,0.83mmol)、中间体34(257.41mg,0.99mmol)和三苯基膦(260.6mg,0.99mmol)悬浮于无水四氢呋喃(3.5mL)中，将外部反应温度冷却至-25℃。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.20mL,0.99mmol)在无水四氢呋喃中的溶液。于-25℃继续搅拌所产生的澄清黄色溶液10分钟，然后在45分钟内将温度逐渐升至0℃。在真空中除去溶剂。将残余物在二氧化硅(Biotage,10g)上用0-10％的在叔丁基甲基醚中的甲醇洗脱而纯化，以提供黄色粉末状标题化合物(278mg,60％)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.75(d,J 6.7Hz,1H),7.66-7.51(m,1H),7.13(d,J 8.2Hz,1H),7.04(td,J 8.3,5.8Hz,1H),7.02-6.97(m,1H),5.63(d,J 16.6Hz,1H),5.46(d,J 16.5Hz,1H),4.93(q,J 6.7Hz,1H),2.28(s,3H),1.51(d,J6.7Hz,3H)。
中间体36
(2R)-2-(2,4-二氟-6-硝基苯氧基)丙酸乙酯
由2,4-二氟-6-硝基苯酚和(2S)-2-羟基丙酸乙酯通过类似于用于制备中间体14的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)7.89-7.80(m,2H),4.93(q,J 6.8Hz,1H),4.10(qq,J 7.2,3.7Hz,2H),1.50(d,J 6.8Hz,3H),1.15(t,J7.1Hz,3H)。
中间体37
(2R)-6,8-二氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体36通过类似于用于制备中间体15的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)10.94(s,1H),6.94(ddd,J 11.4,9.4,2.9Hz,1H),6.56(dt,J 9.1,2.2Hz,1H),4.76(q,J 6.8Hz,1H),1.44(d,J 6.8Hz,3H)。
中间体38
(2R)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-6,8-二氟-2-甲 基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体34和中间体37通过类似于用于制备中间体21的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.77(d,J 6.7Hz,1H),7.56(d,J 9.6Hz,1H),7.21(dt,J 10.5,1.9Hz,1H),7.11(td,J 11.4,10.3,2.7Hz,1H),5.63(d,J16.6Hz,1H),5.45(d,J 16.6Hz,1H),4.92(q,J6.7Hz,1H),2.28(s,3H),1.50(d,J 6.7Hz,3H)。
中间体39
4-[5-(3-{[(2R)-8-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基]-甲 基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基]环己-3-烯-1-甲酸乙酯
由中间体29和中间体157通过类似于用于制备中间体3的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.10(s,2H),8.83(s,1H),7.69(dd,J 9.3,1.6Hz,1H),7.59(d,J 9.3Hz,1H),7.31(s,1H),7.15(d,J 8.2Hz,1H),7.04(td,J 8.3,5.7Hz,1H),7.01-6.96(m,1H),5.71(d,J16.5Hz,1H),5.57(d,J 16.5Hz,1H),4.95(q,J 6.7Hz,1H),4.11(qq,J 7.0,3.7Hz,2H),2.77(d,J 16.7Hz,1H),2.71-2.64(m,1H),2.54(s,2H),2.34(s,3H),2.16-2.08(m,1H),1.79-1.68(m,1H),1.51(d,J 6.7Hz,3H),1.21(t,J 7.1Hz,3H)。
中间体40
4-[5-(3-{[(2R)-8-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基]-甲 基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基]环己烷-1-甲酸乙酯
将中间体39(476mg,0.86mmol)溶于乙醇(15.4mL)和乙酸乙酯(15.4mL)。添加三乙胺(0.13mL,0.94mmol)，然后添加在炭上的钯(10％,182mg,0.17mmol)。将反应混合物用氮气吹扫三次并用氢气吹扫三次。将反应混合物在氢气气氛下于室温搅拌2h。将反应混合物用在炭上的钯(10％,182mg,0.17mmol)重新处理，然后用氮气吹扫三次并用氢气吹扫三次。将反应混合物在氢气气氛下搅拌6h，然后通过Celite垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩滤液并在硅胶上用0-10％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以提供标题化合物(222.8mg,46％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.08(d,J 3.4Hz,2H),8.82(s,1H),7.68(dd,J 9.3,1.6Hz,1H),7.60(d,J 9.3Hz,1H),7.15(d,J 8.1Hz,1H),7.08-7.02(m,1H),7.00(t,J 9.3Hz,1H),5.71(d,J 16.5Hz,1H),5.57(d,J 16.5Hz,1H),4.96(q,J 6.7Hz,1H),4.10(q,J 7.1Hz,2H),3.08-2.98(m,1H),2.88(d,J 11.8Hz,0H),2.68(t,J 4.7Hz,1H),2.34(d,J 3.5Hz,3H),2.11-1.90(m,4H),1.86(d,J 4.3Hz,2H),1.75-1.61(m,2H),1.52(dd,J 6.7,2.4Hz,4H),1.21(td,J 7.1,3.1Hz,3H)。
中间体41
3-(5-溴嘧啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇
在氮气气氛下将5-溴-2-碘嘧啶(5g,17.55mmol)溶于无水甲苯(75mL)并冷却至-78℃。滴加在己烷中的正丁基锂(2.5M,7.37mL)，然后将反应混合物熟化30分钟，之后滴加氧杂环丁烷-3-酮(1.13mL,19.31mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟，然后使其升温至室温1h。将反应混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。将合并的有机萃取物连续用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。将产生的粗棕色固体在二氧化硅(Biotage,100g)上用0-100％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供黄色固体状标题化合物(1.51g,36.5％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.07(s,2H),6.44(s,1H),4.94(d,J 6.8Hz,2H),4.67(d,J 6.8Hz,2H)。
中间体42
5-溴-2-{3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]氧杂环丁烷-3-基}嘧啶
将中间体41(1.81g,7.83mmol)和1H-咪唑(0.78mL,11.75mmol)溶于二氯甲烷(40mL)并添加氯(三甲基)硅烷(1.29mL,10.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后用水(2x 50mL)洗涤。将水相用二氯甲烷(20mL)重新萃取。将合并的有机相萃取物经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将产生的黄色油状物在二氧化硅(Biotage,50g)上，用0-25％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供无色油状标题化合物(1.83g,77％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.12(s,2H),4.98(d,J 7.0Hz,2H),4.76(d,J 7.0Hz,2H),-0.03(s,9H)。
中间体43
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2-{3-[(三甲基甲硅烷基)氧 基]氧杂环丁烷-3-基}-嘧啶
将中间体42(4.88g,16.09mmol)溶于无水1,4-二氧六环(50mL)，然后用硼酸频哪醇酯(4.90g,19.31mmol)和乙酸钾(4.74g,48.28mmol)处理。将混合物用氮气脱气10分钟，然后添加双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯化钯-二氯甲烷络合物(657mg,0.80mmol)。将反应混合物于80℃搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩并重新溶于乙酸乙酯(100mL)，然后用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥并在真空中除去溶剂。将产生的棕色固体与庚烷制浆并通过Celite垫过滤。在真空中浓缩滤液并将残余物溶于二氯甲烷(50mL)，然后使用水(2x 50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以提供橙色固体状标题化合物(7.65g，68％收率，50％纯度)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.00(d,J 10.6Hz,2H),5.00(d,J 6.8Hz,2H),4.75(d,J 6.8Hz,2H),1.33(s,12H),-0.06(s,9H).
中间体44
3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在搅拌下在氮气气氛下将5-溴-2-碘嘧啶(5g,17.55mmol)在无水甲苯(50mL)和间二甲苯(15mL)的混合物中的溶液冷却至-70℃。在10分钟内滴加2.5M的正丁基锂在己烷中的溶液(7.2mL)。将产生的棕色浆料于-70℃搅拌50分钟，然后滴加3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.3g,19.28mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液。使反应混合物升温至环境温度并搅拌1h，然后用饱和氯化铵水溶液(50mL)猝灭并用水(50mL)稀释。使用乙酸乙酯(2x 80mL)萃取粗残余物。合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将所产生的深棕色油状物在二氧化硅(Biotage,100g)上，用0-90％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供黄色固体状标题化合物(3.48g,60.1％)。δH(500MHz,CDCl3)8.84(s,2H),4.91(s,1H),4.35(d,J9.0Hz,2H),4.22(d,J 9.1Hz,2H),1.47(s,9H)。
中间体45
3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
由中间体44通过类似于用于制备中间体42的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.81(s,2H),4.47(d,J 9.6Hz,2H),4.16(d,J 9.5Hz,2H),1.44(s,9H),0.03(s,9H)。
中间体46
3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]-3-[(三甲基甲 硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
由中间体45通过类似于用于制备中间体43的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)9.04(s,2H),4.52(d,J 9.0Hz,2H),4.17(d,J 8.9Hz,2H),1.45(s,9H),1.36(s,12H),0.02(s,9H)。
中间体47
3-[5-(3-{[(2R)-6,8-二氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基] 甲基}-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基]-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔 丁酯
由中间体38和中间体46通过类似于用于制备中间体3的方法，然后用TBAF在室温处理而制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.10(d,J 1.3Hz,2H),8.80(d,J 7.3Hz,1H),7.58(d,J11.2Hz,1H),7.24(dt,J 10.6,1.8Hz,1H),7.11(ddd,J 11.6,9.1,2.8Hz,1H),6.51(s,1H),5.65(d,J 16.6Hz,1H),5.52(d,J 16.6Hz,1H),4.93(q,J 6.6Hz,1H),4.39(s,2H),4.01(d,J 6.6Hz,2H),2.31(s,3H),1.48(d,J 6.7Hz,3H),1.41(s,9H)。
中间体48
4-(5-溴嘧啶-2-基)四氢吡喃-4-醇
由5-溴-2-碘嘧啶和四氢-4H-吡喃-4-酮通过类似于用于制备中间体41的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.80(s,2H),4.02-3.86(m,4H),2.37(ddd,J 13.1,11.4,6.3Hz,2H),1.54(dd,J 13.6,2.0Hz,2H)。
中间体49
[4-(5-溴嘧啶-2-基)四氢吡喃-4-基]氧基(三甲基)硅烷
由中间体48通过类似于用于制备中间体42的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.80(s,2H),3.90(td,J 11.1,2.5Hz,2H),3.73(dt,J 11.4,4.1Hz,2H),2.26(ddd,J 14.1,10.4,4.4Hz,2H),2.08-1.90(m,2H),-0.05(s,9H)。
中间体50
(三甲基){4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]-四氢 吡喃-4-基}氧基硅烷
由中间体49通过类似于用于制备中间体43的方法制备。δH(250MHz,CDCl3)9.02(s,2H),3.92(td,J 10.9,2.6Hz,2H),3.75(dt,J 11.4,4.1Hz,2H),2.31(ddd,J 14.3,10.4,4.4Hz,2H),1.99(d,J 13.3Hz,2H),1.37(s,12H),-0.06(s,9H)。
中间体51
1-(5-溴嘧啶-2-基)环丁烷-1-醇
由5-溴-2-碘嘧啶和环丁酮通过类似于用于制备中间体41的方法制备。δH(500MHz,CD3OD)8.80(s,2H),2.57(dddd,J 11.2,5.2,4.4,2.5Hz,2H),2.32-2.23(m,2H),1.93-1.76(m,2H)。
中间体52
[1-(5-溴嘧啶-2-基)环丁氧基](三甲基)硅烷
由中间体51通过类似于用于制备中间体42的方法制备。δH(500MHz,CD3OD)8.91(s,2H),2.76(tt,J 8.6,3.1Hz,2H),2.43(qd,J 9.6,2.7Hz,2H),1.85(tdd,J 13.1,6.7,3.3Hz,1H),1.69-1.55(m,1H),-0.02(s,9H).
中间体53
(三甲基){1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]-环丁 氧基}硅烷
由中间体52通过类似于用于制备中间体43的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)9.03(s,2H),2.79(tt,J 8.6,3.2Hz,2H),2.53-2.41(m,2H),1.86(dddd,J 13.2,9.9,6.7,3.4Hz,1H),1.70-1.60(m,1H),1.36(s,12H),-0.03(s,9H)。
中间体54
1-(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙烷-1-醇
在100mL不锈钢压力容器中将中间体33(1g,4.37mmol)悬浮于水(20mL)中并添加乙醛(20mL,356.4mmol)。将容器密封并将反应混合物于80℃加热10h。使反应混合物冷却至室温并通过过滤收集已形成的固体。将滤液用乙酸乙酯(20mL)萃取并且在通过过滤收集的有机层中形成沉淀物。将庚烷添加至残余的有机层(20mL)并形成固体，将其与以形成的第一份固体合并，并且用二氯甲烷(5mL)研磨。将该固体与来自有机层的初始固体合并，以提供灰白色固体状标题化合物(620mg,52％)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.80(d,J 7.0Hz,1H),7.54(d,J 9.8Hz,1H),5.49(d,J 3.8Hz,1H),5.24(qd,J 6.8,4.0Hz,1H),2.32(s,3H),1.49(d,J6.9Hz,3H)。
中间体55
(2R)-4-[1-(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙基]-8-氟-2-甲基- 3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
在氮气气氛下将中间体28(150mg,0.83mmol)、中间体54(275mg,1.01mmol)和三苯基膦(265mg,1.01mmol)溶于四氢呋喃(4mL)并冷却至-30℃。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.2mL,1.01mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液，将内部温度保持在-30℃和-25℃之间。将产生的混合物于-25℃在氮气下搅拌10分钟，然后使其在45分钟内升温至0℃。在真空中浓缩反应混合物。将残余物在硅胶上，用0-100％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以生成标题化合物(227mg,32.1％)。LCMS:MH+m/z436。
中间体56
2-(2-氟-6-硝基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
将1,2-二氟-3-硝基苯(2g,12.57mmol)溶于DMF(40mL)并添加碳酸铯(6.2g,19.03mmol)然后添加2-羟基-2-甲基丙酸乙酯(2.5mL,18.16mmol)。将反应混合物于80℃加热并连续搅拌16h，然后冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(30mL)和盐水(2x 20mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗残余物在硅胶上，用0-20％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供黄色油状标题化合物(1.94g,56.9％)。δH(500MHz,CDCl3)7.54(dt,J 8.2,1.4Hz,1H),7.29(ddd,J 10.4,8.4,1.7Hz,1H),7.15(td,J 8.3,5.0Hz,1H),4.26(q,J 7.1Hz,2H),1.61(s,6H),1.31(t,J 7.1Hz,3H)。
中间体57
8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体56通过类似于用于制备中间体15的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)10.81(s,1H),6.90(dt,J 23.6,7.0Hz,2H),6.71(d,J 7.0Hz,1H),1.42(s,6H)。
中间体58
4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-2,2-二甲基-3,4- 二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体57和中间体34通过类似于用于制备中间体21的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.39(d,J 6.6Hz,1H),7.20(d,J 8.5Hz,1H),6.91-6.84(m,1H),6.84-6.77(m,2H),5.44(s,2H),2.56(s,3H),1.61(s,6H)。
中间体59
3-[5-(7-氟-3-{[(2R)-8-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基] 甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基]-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
由中间体35和中间体46通过类似于用于制备中间体3的方法，然后通过用1M的在THF中的TBAF处理而制备。LCMS:MH+m/z 593。
中间体60
(2R)-8-氟-4-({7-氟-6-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮盐酸盐
将中间体59(300mg,0.51mmol)溶于1,4-二氧六环(2.5mL)并添加4M的在1,4-二氧六环(2.5mL)中的氯化氢。将产生的悬浮液在氮气下搅拌90分钟。在真空中浓缩反应混合物并将残余物与二氯甲烷(3mL)研磨，以提供淡黄色固体状标题化合物(195mg,72.8％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.57(s,1H),9.24(s,2H),8.11-7.99(m,1H),7.67-7.49(m,1H),7.28(d,J 7.3Hz,1H),7.15-6.98(m,2H),5.80-5.60(m,2H),4.95(q,J 6.6Hz,1H),4.63-4.45(m,2H),4.27-4.11(m,2H),2.39(s,3H),1.50(d,J 6.7Hz,3H)。
中间体61
(2R)-2-[(6-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯
向冷却至0℃的(2R)-2-羟基丙酸乙酯(2.01g,0.02mol)在DMF(40mL)中的溶液分批添加氢化钠(60％,0.68g,0.02mol)并继续搅拌20分钟。将4,6-二氯-5-硝基嘧啶(3g,0.02mol)和DMF(20mL)装入单独的烧瓶中并将反应混合物冷却至0℃。在15分钟内于0℃将乳酸钠溶液滴加至所述硝基嘧啶溶液。将反应混合物于环境温度搅拌20h，然后用二氯甲烷(100mL)稀释。将有机相用水(3x 100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并过滤。在真空中除去溶剂。将残余物在硅胶上，用10-65％的在庚烷中的二氯甲烷洗脱而纯化，以提供黄色油状标题化合物(0.91g,21％)。δH(500MHz,CDCl3)8.58(s,1H),5.48(q,J 7.1Hz,1H),4.22(q,J 7.1Hz,2H),1.66(d,J 7.1Hz,3H),1.26(t,J 7.1Hz,3H)。
中间体62
(7R)-7-甲基-5H,6H,7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6-酮
向中间体61(900mg,3.27mmol)在乙醇(9mL)中的溶液添加在炭上的钯(10％w/w,50％湿,90mg,5wt％)。将反应混合物用氮气吹扫三次，然后用氢气吹扫三次。将反应混合物于环境温度在氢气气氛下搅拌16h。将反应混合物经Celite过滤并在真空中除去溶剂。将残余物用乙酸(9mL)稀释并添加铁粉(183mg,3.27mmol)。然后将反应混合物于80℃加热2h，然后经Celite垫过滤，将所述垫用乙酸乙酯(3x 9mL)冲洗。在真空中除去溶剂并将残余物用水(10mL)稀释。将水相用异丙醇/氯仿(1:1,2x50mL)萃取，经硫酸钠干燥并过滤。在真空中除去溶剂，以产生灰色固体状标题化合物(260mg,48％)。δH(500MHz,DMSO-d6)11.04(s,1H),8.42(s,1H),8.13(s,1H),5.10(q,J 6.9Hz,1H),1.51(d,J 6.9Hz,3H)。
中间体63
(7R)-5-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-7-甲基-5H,6H,7H-嘧啶 并[4,5-b][1,4]噁嗪-6-酮
由中间体62和中间体98通过类似于用于制备中间体21的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.80(d,J 1.1Hz,1H),8.78(d,J 1.2Hz,1H),8.58(s,1H),8.50(s,1H),5.61(dd,J16.6,3.0Hz,1H),5.57-5.49(m,1H),5.28(q,J 6.8Hz,1H),2.36(s,3H),1.56(d,J 6.8Hz,3H)。
中间体64
(2R)-4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-6,8-二氟-2-甲基-3,4- 二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体37和中间体98通过类似于用于制备中间体21的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.10-8.72(m,2H),7.24(dt,J 10.5,2.0Hz,1H),7.11(td,J 8.1,2.8Hz,1H),5.62(d,J 16.6Hz,1H),5.48(d,J 16.6Hz,1H),4.96-4.88(m,1H),2.31(s,3H),1.49(d,J6.7Hz,3H)。
中间体65
3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]氧杂环丁烷-3- 醇
由中间体41通过类似于用于制备中间体43的方法制备(反应时间15h)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.99(s,2H),4.96(d,J 6.5Hz,2H),4.68(d,J6.5Hz,2H),1.33(s,12H)。
中间体66
(2R)-4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基-3,4-二 氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体28和中间体98通过类似于用于制备中间体21的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.75(d,J 1.2Hz,1H),8.36(d,J 1.2Hz,1H),6.97-6.90(m,1H),6.90-6.82(m,1H),6.83-6.76(m,1H),5.56(d,J 16.2Hz,1H),5.31(d,J 16.2Hz,1H),4.78(q,J 6.7Hz,1H),2.61(s,3H),1.67(d,J 6.7Hz,3H),1.59(s,3H)。
中间体67
4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢- 2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体57和中间体98通过类似于用于制备中间体21的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.77(d,J 10.8Hz,1H),8.65(d,J 18.2Hz,1H),7.19-6.88(m,3H),5.54(s,2H),2.31(d,J 6.0Hz,3H),1.45(s,6H)。
中间体68
1-(5-溴嘧啶-2-基)乙烷-1-酮
将5-溴-2-碘嘧啶(10g,35.1mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)-锡烷(15.85g,43.88mmol)溶于无水甲苯(500mL)并用氮气吹洗10分钟。添加二氯双(三苯基膦)合钯(II)(1.23g,1.76mmol)并将混合物于130℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并添加水(29mL)，然后添加6M HCl(106mL)，然后将混合物于室温强烈搅拌4h。在真空中除去溶剂并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)将混合物的pH调节至pH 7。将混合物用乙酸乙酯(3x350mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗原料在硅胶上，用20-100％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供金色固体状标题化合物(2.99g,66％)。LCMS m/z201/203。
中间体69
5-溴-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶
于0℃在氮气气氛下将中间体68(0.59g,2.62mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中搅拌。滴加BAST(50％的在甲苯溶液中的溶液；3.87mL,10.5mmol)。将混合物升温至室温并搅拌16h，然后滴加至搅拌的冰/饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中。分离有机层并将粗残余物进一步用二氯甲烷(2x 50mL)萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥并在真空中浓缩，以提供在甲苯中的棕色溶液形式的标题化合物(585mg,90％)，将其直接用于随后的步骤。δH(500MHz,CDCl3)8.91(s,2H),2.06(t,J 18.6Hz,3H)。
中间体70
2-(1,1-二氟乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶
由中间体69通过类似于用于制备中间体43的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)9.10(s,2H),2.06(t,J 18.6Hz,3H),1.36(s,12H)。
中间体71
4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[4,3-b][1, 4]-噁嗪-3-酮
由2H,3H,4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮和中间体98通过类似于用于制备中间体21的方法制备。δH(500MHz,CD3OD)8.74(d,J 1.2Hz,1H),8.71(d,J 1.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.15(d,J 5.3Hz,1H),7.06(d,J 5.3Hz,1H),5.65(s,2H),4.88(s,2H),2.53(s,3H)。
中间体72
2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮
由6-溴-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮通过类似于用于制备中间体12的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)11.19(s,1H),7.89(dd,J4.9,1.4Hz,1H),7.33(dd,J 7.9,1.4Hz,1H),6.97(dd,J 7.9,4.9Hz,1H),4.64(s,2H)。
中间体73
4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪-3-酮
由中间体34和中间体72通过类似于用于制备中间体88的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.14(d,J 6.9Hz,1H),8.02(dd,J 4.8,1.4Hz,1H),7.51(d,J 9.6Hz,1H),7.39(dd,J 7.9,1.4Hz,1H),7.07(dd,J 7.9,4.8Hz,1H),5.52(s,2H),4.82(s,2H),2.41(s,3H)。
中间体74
4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1, 4]-噁嗪-3-酮
由中间体72和中间体98通过类似于用于制备中间体88的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.05-8.91(m,1H),8.73(dd,J 36.8,1.2Hz,1H),8.01(dd,J 4.8,1.4Hz,1H),7.41(dd,J 7.9,1.4Hz,1H),7.12-7.05(m,1H),5.57(s,2H),4.85(s,2H),2.47(d,J 32.4Hz,3H)。
中间体75
2-(2,4-二氟-6-硝基苯氧基)乙酸乙酯
由2,4-二氟-6-硝基苯酚通过类似于用于制备中间体19的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)7.88-7.81(m,2H),4.87(s,2H),4.13(q,J 7.1Hz,2H),1.18(t,J 7.1Hz,3H)。
中间体76
6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体75通过类似于用于制备中间体15的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)10.99(s,1H),6.95(ddd,J 11.1,9.2,2.9Hz,1H),6.56(dt,J 9.2,2.3Hz,1H),4.66(s,2H)。
中间体77
4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-6,8-二氟-3,4-二氢- 2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体34和中间体76通过类似于用于制备中间体88的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.81(d,J 6.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.23-7.19(m,1H),7.10(ddd,J 11.5,9.0,2.8Hz,1H),5.53(s,2H),4.83(s,2H),2.29(s,3H).
中间体78
[2-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-基]硼酸
由2-氯嘧啶-5-基硼酸和1,4-二氮杂环庚烷-5-酮通过类似于用于制备中间体90的方法制备。LCMS MH+m/z 237。
中间体79
2-(2,4-二氟-6-硝基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
由2,4-二氟-6-硝基苯酚和2-溴-2-甲基丙酸乙酯通过类似于用于制备中间体19的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)7.88-7.79(m,2H),4.14(q,J 7.1Hz,2H),1.47(s,6H),1.21(t,J 7.1Hz,3H)。
中间体80
6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体79通过类似于用于制备中间体15的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)10.92(s,1H),6.95(ddd,J 11.1,9.4,2.8Hz,1H),6.55(dt,J 9.1,2.2Hz,1H),1.42(s,6H)。
中间体81
4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-6,8-二氟-2,2-二甲基- 3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体34和中间体80通过类似于用于制备中间体88的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.70(d,J 6.7Hz,1H),7.55(d,J 9.6Hz,1H),7.17(d,J 10.3Hz,1H),7.13-7.07(m,1H),5.53(s,2H),2.28(s,3H),1.46(s,6H)。
中间体82
(2S)-2-(2,4-二氟-6-硝基苯氧基)丙酸甲酯
由2,4-二氟-6-硝基苯酚和(2R)-2-羟基丙酸甲酯通过类似于用于制备中间体14的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)7.43-7.33(m,1H),7.12(ddd,J10.8,7.7,3.1Hz,1H),4.83(q,J 6.8Hz,1H),3.73(s,3H),1.67(d,J 6.8Hz,4H),1.43(d,J 6.3Hz,1H),1.26(d,J6.3Hz,1H)。
中间体83
(2S)-6,8-二氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体82通过类似于用于制备中间体15的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.50(s,1H),6.66-6.52(m,1H),6.40(d,J 8.3Hz,1H),4.69(q,J 6.8Hz,1H),1.62(d,J 6.8Hz,3H),1.26(d,J 6.2Hz,2H)。
中间体84
(2S)-4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-6,8-二氟-2-甲基-3,4- 二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体83和中间体98通过类似于用于制备中间体88的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.79(s,2H),7.27-7.21(m,1H),7.15-7.07(m,1H),5.62(d,J 16.6Hz,1H),5.48(d,J 16.6Hz,1H),4.92(q,J 6.7Hz,1H),2.31(s,3H),1.49(d,J 6.7Hz,3H)。
中间体85
4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1,4- 苯并噁嗪-3-酮
通过类似于用于制备中间体88的方法由中间体76和中间体98来制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.78(d,J 7.3Hz,1H),7.56(d,J11.2Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),7.12(ddd,J 11.5,9.1,2.7Hz,1H),5.58(s,2H),5.20(s,1H),2.29(s,3H),1.56(s,6H),1.45(s,6H).
中间体86
4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4- 二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体80和中间体98通过类似于用于制备中间体88的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.80(d,J 1.2Hz,1H),8.76(d,J 1.2Hz,1H),7.23(dt,J 10.4,2.2Hz,1H),7.12(ddd,J 11.6,9.1,2.7Hz,1H),5.56(s,2H),2.32(s,3H),1.46(s,6H)。
中间体87
(2S)-6,8-二氟-4-({6-[2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并 [1,2-a]吡嗪-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体65和中间体84通过类似于用于制备中间体3的方法制备。LCMS MH+m/z495。
中间体88
(2S)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-6,8-二氟-2-甲 基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将中间体83(1g,3.77mmol)、中间体34(1.17g,4.52mmol)和三苯基膦(1.19g,4.52mmol)悬浮于无水二氯甲烷(40mL)中并将混合物的外部温度冷却至-20℃。将偶氮二甲酸二异丙酯(0.90mL,4.52mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液在5分钟内滴加至所述混合物并将反应混合物搅拌10分钟，同时将温度保持在-20℃。使反应混合物在1.5h内逐渐向室温升温，然后用二氯甲烷(20mL)和甲醇(20mL)稀释并干负载于二氧化硅上。将粗原料在硅胶上，用15-80％的乙酸乙酯-庚烷洗脱而纯化，以提供米黄色粉末状标题化合物(1.06g,63％)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.76(d,J 6.7Hz,1H),7.55(d,J 9.6Hz,1H),7.21(dt,J 10.4,2.2Hz,1H),7.10(ddd,J 11.6,9.0,2.8Hz,1H),5.62(d,J 16.6Hz,1H),5.44(d,J 16.6Hz,1H),4.91(q,J 6.7Hz,1H),2.28(s,3H),1.49(d,J 6.7Hz,3H)。
中间体89
3-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-7-氟-2,3-二氢-1,3-苯 并噁唑-2-酮
将中间体22(0.97g,6.34mmol)、中间体34(1.97g,7.61mmol)和三苯基膦(1.99g,7.61mmol)悬浮于无水二氯甲烷(45mL)中并将混合物的外部温度冷却至-20℃。在15-20分钟内将偶氮二甲酸二异丙酯(1.51mL,7.61mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中的溶液滴加至所述混合物中。将反应混合物搅拌45分钟，同时将温度保持在低于-10℃，然后使其逐渐向室温升温。将反应混合物在真空中浓缩至二氧化硅上并在二氧化硅(Biotage,100g)上，用50-100％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供淡黄色固体状标题化合物(1.44g,50％)。δH(500MHz,CDCl3)8.64(d,J6.4Hz,1H),7.24(d,J 8.5Hz,1H),7.10(td,J 8.3,4.6Hz,1H),6.92(t,J 9.2Hz,1H),6.72(d,J 7.9Hz,1H),5.27(s,2H),2.66(s,3H),1.66-1.37(m,4H)。
中间体90
2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基硼酸
将2-氯嘧啶-5-基硼酸(1g,6.32mmol)、吗啉(2.19mL,25.26mmol)和三乙胺(0.88mL,6.32mmol)在乙醇(25mL)中于20℃搅拌1h。将水(50mL)缓慢添加至反应混合物。将产生的沉淀物过滤并用水洗涤，以提供膏状固体状标题化合物(950mg,70％)。δH(250MHz,DMSO-d6)8.63(s,2H),8.05(s,2H),3.68(ddd,J 23.4,5.7,3.9Hz,8H)。
中间体91
2-溴-N-(3,5-二氟-2-羟基苯基)-2,2-二氟乙酰胺
在氮气气氛下于0℃将2-氨基-4,6-二氟苯酚(5g,34.46mmol)在二氯甲烷(7mL)中搅拌。添加溴(二氟)乙酰氯(3.89mL,41.35mmol)，然后添加三乙胺(7.20mL,51.69mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌12h。将反应混合物使用二氯甲烷(10mL)稀释，然后使用水(2x 40mL)和盐水(20mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以提供黑色油状标题化合物(11.02g,83％)。δH(500MHz,DMSO-d6)7.06(ddd,J 11.4,8.9,3.0Hz,1H),6.98(dt,J9.8,2.3Hz,1H)。
中间体92
2,2,6,8-四氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将中间体91(11.04g,28.88mmol)溶于无水DMF(100mL)。添加碳酸钾(1.84g,13.34mmol)并将反应混合物于50℃加热12h，然后冷却至室温并在真空中浓缩。添加乙酸乙酯(100mL)，然后将反应混合物用1M HCl(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。调节水相的pH，以确保其为酸性，然后使用异丙醇:氯仿(30mL)重新萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。所产生的粗粘性黑色油经硅胶，用0-50％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供浅粉色固体状标题化合物(4.55g,71.2％)。δH(500MHz,DMSO-d6)12.30(s,1H),7.27(ddd,J 11.0,9.1,2.9Hz,1H),6.79-6.74(m,1H)。
中间体93
4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-2,2,6,8-四氟-3,4-二 氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体34和中间体92通过类似于用于制备中间体88的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.36(d,J 6.3Hz,1H),7.25(d,J 8.5Hz,1H),6.86-6.70(m,2H),5.47(s,2H),2.60(s,3H)。
中间体94
2-{2,4-二氟-6-[({7-氟-6-[2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]- 2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)氨基]苯氧基}-2,2-二氟乙酸
由中间体93和中间体149通过类似于用于制备中间体3的方法，然后用4M的在1,4-二氧六环中的HCl处理而制备。LCMS m/z 565。
中间体95
2-(2,4-二氟-6-{[(7-氟-6-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶- 5-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]氨基}苯氧基)-2,2-二氟乙酸
由中间体93和中间体148通过类似于用于制备中间体3的方法，然后用4M的在1,4-二氧六环中的HCl处理而制备。LCMS m/z 619。
中间体96
(2R)-4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-2-甲基-2H,3H,4H-吡啶 并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮
由中间体15和中间体98通过类似于用于制备中间体88的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.01(d,J 1.2Hz,1H),8.76(d,J 1.1Hz,1H),8.03(dd,J 4.9,1.4Hz,1H),7.43(dd,J 7.9,1.4Hz,1H),7.09(ddd,J 7.8,4.9,1.5Hz,1H),5.57(s,2H),4.95(q,J 6.7Hz,1H),2.48(s,3H),1.48(d,J 6.7Hz,3H)。
中间体97
4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]吡啶并[4,3-b][1,4]-噁 嗪-3-酮
由中间体34和2H,3H,4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮通过类似于用于制备中间体21的方法制备。δH(500MHz,CD3OD)8.78(d,J 6.6Hz,1H),8.42(s,1H),8.13(d,J 5.3Hz,1H),7.31(d,J 8.9Hz,1H),7.04(d,J 5.5Hz,1H),5.62(s,2H),4.88(s,2H),2.49(s,3H)。
中间体98
(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲醇
将6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(5g,23.58mmol)和乙酸钠(9.67g,117.9mmol)溶于乙酸(25mL)和水(25mL)。添加甲醛水溶液(37％,18mL,241.77mmol)并将反应混合物于80℃搅拌1h，然后于室温静置15h。将反应混合物于80℃搅拌另外4h，然后于室温静置15h。通过过滤收集所形成的固体并用水(30mL)洗涤。由滤液获得第二批固体并用水(30mL)洗涤。由滤液获得第三批固体并用水(30mL)洗涤。合并固体并在真空中干燥，已获得白色固体状标题化合物(4.31g,75.5％)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.80(d,J 1.1Hz,1H),8.68(d,J1.2Hz,1H),5.29(t,J 5.5Hz,1H),4.81(d,J 5.2Hz,2H),2.43(s,3H)。LCMS m/z 242。
中间体99
1-(5-溴嘧啶-2-基)-3,3-二氟环丁烷-1-醇
由5-溴-2-碘嘧啶和3,3-二氟环丁酮通过类似于用于制备中间体41的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.83(s,2H),4.72(s,1H),3.54-3.18(m,2H),3.16-2.83(m,2H)。
中间体100
5-溴-2-{3,3-二氟-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]环丁基}嘧啶
由中间体99通过类似于用于制备中间体42的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.82(s,2H),3.47(ddd,J 14.7,12.3,9.3Hz,2H),2.99(ddd,J 14.6,13.6,12.1Hz,2H),0.00(s,9H)。
中间体101
2-{3,3-二氟-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]环丁基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶
由中间体100通过类似于用于制备中间体43的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)9.04(s,2H),3.58-3.47(m,2H),2.98(td,J 14.2,11.7Hz,2H),1.37(s,6H),1.26(s,16H)。
中间体102
5-溴-2-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}嘧啶
将中间体68(6.87g,34.16mmol)和三乙胺(7.14mL,51.23mmol)在无水二氯甲烷(300mL)中搅拌并将反应混合物冷却至0℃。滴加三氟甲磺酸叔丁基(二甲基)甲硅烷基酯(13.54g,51.23mmol)。在30分钟后，使混合物升温至室温，然后静置16h。通过添加水(300mL)猝灭反应混合物。将两相分离并将有机相用盐水(200mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗原料在硅胶上，用1-8％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供淡黄色油状标题化合物(10.22g,82％)。LCMS m/z315/317.
中间体103
5-溴-2-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丙基}嘧啶
向叔丁醇钾(4.07g,0.04mol)在无水DMSO(100mL)中的搅拌溶液分批添加碘化三甲基氧化锍(8.4g,38.19mmol)并将混合物于50℃加热30分钟。将中间体102(3.01g,9.55mmol)在无水DMSO(100mL)中的溶液滴加至所述混合物。将反应混合物于50℃搅拌85分钟，然后于室温静置16h。将反应混合物倒入氯化铵饱和水溶液(400mL)，然后添加乙酸乙酯(350mL)并将两相分离。将水相用乙酸乙酯(3x 350mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x400mL)和盐水(400mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上，用5-40％的在庚烷中的二氯甲烷洗脱而纯化，以提供浅黄色油状标题化合物(1.83g,56.5％)。LCMS m/z 329/331。
中间体104
2-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丙基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 杂硼戊环-2-基)嘧啶
由中间体103通过类似于用于制备中间体43的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.88(s,2H),1.53-1.48(m,2H),1.35(s,12H),1.34-1.31(m,2H),0.91(s,9H),0.14(s,6H)。
中间体105
(2R)-4-{[6-(2-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丙基}嘧啶-5-基)-7-氟- 2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-8-氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体35和中间体104通过类似于用于制备中间体3的方法制备。δH(250MHz,DMSO-d6)8.76(d,J 1.6Hz,2H),8.53(d,J 7.3Hz,1H),7.36(d,J 11.4Hz,1H),7.09-6.71(m,3H),5.52(d,J 16.6Hz,1H),5.35(d,J16.6Hz,1H),4.76(q,J 6.6Hz,1H),2.15(s,3H),1.34(d,J 6.7Hz,3H),1.30(m,2H),1.23-1.04(m,2H),0.76(s,9H),0.00(s,6H)。
中间体106
9-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]-3,7-二氧杂-9- 氮杂二环[3.3.1]壬烷
由2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶和3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷通过类似于用于制备中间体90的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.62(s,2H),4.63(s,2H),4.13(d,J 11.2Hz,4H),3.92(dd,J 10.8,2.1Hz,4H),1.33(s,12H)。
中间体107
2-{5-[7-氟-3-(羟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]嘧啶-2-基}-丙烷-2- 醇
由中间体34和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备中间体3的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H),9.05(s,1H),8.68(d,J 7.5Hz,1H),7.54(d,J 11.4Hz,1H),5.17(s,1H),5.14(t,J 5.6Hz,1H),4.81(d,J 5.6Hz,2H),2.35(s,3H),1.55(s,6H)。
中间体108
(2R)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-2H,3H, 4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮
由中间体15和中间体34通过类似于用于制备中间体88的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.14(d,J 6.9Hz,1H),8.04(dd,J 4.8,1.3Hz,1H),7.51(d,J 9.6Hz,1H),7.43(dd,J 7.9,1.3Hz,1H),7.09(dd,J 7.9,4.9Hz,1H),5.53(d,J 2.3Hz,2H),4.93(q,J6.7Hz,1H),2.40(s,3H),1.47(d,J 6.7Hz,3H)。
中间体109
(2R)-2-(3,4,6-三氟-2-硝基苯氧基)丙酸乙酯
由1,2,4,5-四氟-3-硝基苯和(2R)-2-羟基-丙酸乙酯通过类似于用于制备中间体56的方法制备。LCMS m/z 294。
中间体110
(2R)-5,6,8-三氟-2-甲基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体109通过类似于用于制备中间体15的方法制备。δH(400MHz,DMSO-d6)11.30(s,1H),7.23-7.31(m,1H),4.81(q,J 6.8Hz,1H),1.47(d,J 6.8Hz,3H)。
中间体111
(2R)-4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-5,6,8-三氟-2-甲基-1, 4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体98和中间体110通过类似于用于制备中间体21的方法制备。LCMS m/z448。
中间体112
4-苄基-8-氟-1,4-苯并噁嗪-3-酮
于0℃向中间体20(1g,5.98mmol)的溶液分批添加氢化钠(0.20g,8.37mmol)。在5分钟之后滴加溴苄(1.64g,9.57mmol)。将混合物于0℃搅拌3h，然后用水猝灭并用三份EtOAc萃取。将合并的有机层用三份盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残余物通过梯度二氧化硅柱色谱法，用0-80％的在DCM中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供白色固体状标题化合物(400mg,30％)。LCMS m/z 258。
中间体113
4-苄基-8-氟-3-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪
于0-5℃向中间体112(0.4g,1.56mmol)在THF中的溶液滴加甲基溴化镁(0.74g,6.21mmol)。使混合物升温至室温并搅拌2h，然后冷却至0-5℃。添加乙酸(2mL)，然后分批添加硼氢化钠(0.09g,2.33mmol)。使混合物升温至室温并搅拌2h，然后再次冷却至0℃。将混合物用水猝灭，于室温搅拌过夜并用三份EtOAc萃取。将合并的有机层用三份盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残余物通过梯度二氧化硅柱色谱法，用0-80％在DCM中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供包含～50％的标题化合物的澄清的油(336mg)。将混合物用于下一步而不进一步纯化。LCMS m/z 258。
中间体114
8-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪
向中间体113(0.336g,1.3mmol)在乙醇中的溶液添加在炭(Degussa,10％,50％H2O w/w)上的钯(0.12g,1.1mmol)。将混合物用氮气吹扫并置于氢气气氛下。在室温搅拌2h之后，将混合物通过Celite过滤并将滤饼用甲醇洗涤。将合并的有机层在真空中浓缩。将残余物通过梯度二氧化硅柱色谱法，用0-80％的在DCM中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供淡黄色油状标题化合物(100mg,50％)。δH(400MHz,CDCl3)6.64-6.72(m,1H),6.50(ddd,J 10.6,8.3,1.4Hz,1H),6.40(dt,J 8.0,1.4Hz,1H),4.28(dd,J 10.5,2.8Hz,1H),3.80-3.89(m,1H),3.55-3.68(m,1H),1.23(d,J 6.4Hz,3H)。
中间体115
4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-3-甲基-2,3-二 氢-1,4-苯并噁嗪
由中间体34通过用亚硫酰氯处理，然后通过所产生的原料与中间体114在碳酸钾存在下反应，利用类似于实施例2中所描述的方法制备。获得白色固体状标题化合物(20mg,10％)。δH(400MHz,CDCl3)8.08(d,J6.4Hz,1H),7.37(d,J 8.4Hz,1H),6.74-6.80(m,1H),6.57-6.63(m,2H),4.66(d,J 15.0Hz,1H),4.35(d,J 15.0Hz,1H),4.04(q,J 8.9Hz,2H),2.87-2.92(m,1H),2.47(s,3H),1.05(d,J 6.6Hz,3H)。LCMS m/z 409。
中间体116
4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-1,4-苯并噁嗪-3-酮
于0℃向中间体6(0.15g,0.58mmol)在DMF中的溶液添加碳酸铯(0.94g,2.9mmol)和2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.172g,1.15mmol)。将混合物于室温搅拌过夜并用水猝灭。滤除沉淀物并用水洗涤，以提供灰白色固体状标题化合物(165mg,77％)，将其直接用于下一步而不进一步纯化。
中间体117
螺[4H-1,4-苯并噁嗪-2,1′-环丙烷]-3-酮
将6-溴螺[4H-1,4-苯并噁嗪-2,1′-环丙烷]-3-酮(1.7g,6.7mmol)在THF(36mL)中的溶液添加至在炭上的钯(0.17g,1.6mmol)在乙醇(18mL)中的悬浮液中。将反应混合物脱气，然后于室温在氢气球下搅拌3h。添加另一份在炭上的钯(0.02g)，并将反应混合物于室温在氢气球下搅拌3天。将反应混合物通过celite过滤并用EtOAc洗涤。滤液用EtOAc稀释并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并在降低的压力下浓缩，以提供灰白色固体状标题化合物(980mg,84％)，将其直接用于下一阶段而不进一步纯化。δH(300MHz,DMSO-d6)10.70(br s,1H),7.00-6.85(m,4H),1.26-1.12(m,4H)。
中间体118
4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]螺[1,4-苯并噁嗪-2,1′- 环丙烷]-3-酮
由中间体34和中间体117通过类似于用于制备中间体21的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)8.75(d,J 6.8Hz,1H),7.57(d,J 9.6Hz,1H),7.28(dd,J 8.0,1.2Hz,1H),7.10-7.00(m,2H),6.95(dd,J 7.8,1.4Hz,1H),5.55(s,2H),2.25(s,3H),1.35-1.25(m,4H)。
中间体119
(2R)-2-(4-溴-2-氟-6-硝基苯氧基)丙酸甲酯
由4-溴-2-氟-6-硝基苯酚和(S)-乳酸甲酯通过类似于用于制备中间体14的方法制备。δH(300MHz,CDCl3)7.74(d,1H),7.47(dd,1H),4.90(q,1H),3.72(s,3H),1.66(d,3H).
中间体120
(2R)-6-溴-8-氟-2-甲基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体119通过类似于用于制备中间体15的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)10.95(br s,1H),7.21(d,1H),6.88(s,1H),4.80(q,1H),1.45(d,3H)。
中间体121
(2R)-8-氟-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
将中间体120(0.3g,1.15mmol)、Herrmann催化剂(0.055g,0.06mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.067g,0.23mmol)、六羰基钼(0.621g,2.31mmol)、DBU(0.53g,3.46mmol)、MeOH(6mL)和1,4-二氧六环(6mL)的混合物在微波辐照下于150℃加热30分钟。过滤反应混合物并在降低的压力下浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(EtOAc:己烷，0-50％)纯化，以提供白色固体状标题化合物(320mg，定量)，将其直接用于下一步而不进一步纯化。δH(300MHz,DMSO-d6)11.00(br s,1H),7.42(dd,J 10.8,1.9Hz,1H),7.36-7.35(m,1H),4.91(dd,J 13.6,6.7Hz,1H),3.83(s,3H),1.48(d,J 6.8Hz,3H)。
中间体122
(2R)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基-3- 氧代-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
由中间体34和中间体121通过类似于用于制备中间体21的方法制备。LCMS m/z480。
中间体123
(2R)-2-(2,3-二氟-6-硝基苯氧基)丙酸乙酯
由2,3,4-三氟硝基苯和(+)-D-乳酸乙酯通过类似于用于制备中间体56的方法制备。LCMS m/z 276。
中间体124
(2R)-7,8-二氟-2-甲基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体123通过类似于用于制备中间体15的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)10.80(br s,1H),7.01(ddd,J 10.5,9.1,7.9Hz,1H),6.68(ddd,J 9.0,5.0,2.3Hz,1H),4.82(q,J 6.8Hz,1H),1.46(d,J 6.8Hz,3H)。
中间体125
(2R)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-7,8-二氟-2-甲 基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体34和中间体124通过类似于用于制备中间体21的方法制备。LCMS m/z440。
中间体126
1-(2-氟-6-硝基苯氧基)环丙烷甲酸乙酯
由2,3-二氟硝基苯和1-羟基环丙烷-甲酸乙酯通过类似于用于制备中间体56的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)7.73(dt,J 8.2,1.5Hz,1H),7.64(ddd,J 12.7,8.4,1.6Hz,1H),7.27(dt,J 8.3,4.8Hz,1H),4.17(q,J 7.1Hz,2H),1.50-1.37(m,4H),1.16(t,J7.1Hz,3H)。
中间体127
8-氟螺[4H-1,4-苯并噁嗪-2,1′-环丙烷]-3-酮
由中间体126通过类似于用于制备中间体15的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)10.00(br s,1H),7.00-6.85(m,2H),6.75(dt,J 7.9,1.4Hz,1H),1.32-1.20(m,4H)。
中间体128
4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟螺[1,4-苯并噁嗪- 2,1′-环丙烷]-3-酮
由中间体34和中间体127通过类似于用于制备中间体21的方法制备。LCMS m/z434。
中间体129
(2R)-2-(2-氯-4-氟-6-硝基苯氧基)丙酸乙酯
由2-氯-4-氟-6-硝基苯酚和(-)-L-乳酸乙酯通过类似于用于制备中间体14的方法制备。LCMS m/z 292。
中间体130
(2R)-8-氯-6-氟-2-甲基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体129通过类似于用于制备中间体15的方法制备。LCMS(负离子)m/z 214。
中间体131
(2R)-4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-8-氯-6-氟-2-甲基-1, 4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体98和中间体130通过类似于用于制备中间体21的方法制备。LCMS(负离子)m/z 439/441。
中间体132
(2R)-2-(2-氯-6-硝基苯氧基)丙酸乙酯
由2-氯-6-硝基苯酚和(-)-L-乳酸乙酯通过类似于用于制备中间体14的方法制备。LCMS m/z 274。
中间体133
(2R)-8-氯-2-甲基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体132通过类似于用于制备中间体15的方法制备。LCMS(负离子)m/z 196。
中间体134
(2R)-4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-8-氯-2-甲基-1,4-苯并 噁嗪-3-酮
由中间体98和中间体133通过类似于用于制备中间体21的方法制备。LCMS m/z421/423。
中间体135
2-{5-[3-(羟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
由中间体98和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备中间体3的方法制备。LCMS m/z 300。
中间体136
(2R)-2-{[6-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}丙酸乙酯
由6-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)吡啶-3-醇和(-)-L-乳酸乙酯通过类似于用于制备中间体14的方法制备。LCMS(负离子)m/z 311。
中间体137
(2R)-6-氯-2-甲基-8-(三氟甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮
由中间体136通过类似于用于制备中间体15的方法制备。LCMS(负离子模式)m/z265。
中间体138
(2R)-2-甲基-8-(三氟甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮
由中间体137通过类似于用于制备中间体12的方法制备。LCMS m/z233。
中间体139
(2R)-4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-2-甲基-8-(三氟甲基) 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮
由中间体98和中间体138通过类似于用于制备中间体21的方法制备。LCMS m/z456/458。
中间体140
(2R)-8-氟-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈
将中间体120(300mg,1.15mmol)与氰化亚铜(I)(207mg,2.30mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)中于220℃在微波辐照下加热40分钟。在冷却之后，将反应混合物用EtOAc(x5,)稀释，用水、1:1水/盐水、和盐水(三份)洗涤，并经Na2SO4干燥，浓缩至二氧化硅上并通过色谱法(梯度，0-40％的在己烷中的EtOAc)纯化，以产生白色结晶固体状标题化合物(140mg,58.9％)。δH(400MHz,DMSO-d6)10.95(s,1H),7.22(dd,1H,J10.1,2.2Hz),6.88(t,1H,J 1.9Hz),4.81(q,1H,J 6.8Hz),1.46(d,3H,J 6.8Hz)。LCMS m/z 205。
中间体141
(2S)-2-(2-氟-6-硝基苯氧基)丙酸乙酯
由2-氟-6-硝基苯酚和(2R)-2-羟基丙酸乙酯通过类似于用于制备中间体14的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)7.77(dt,1H,J 8.3,1.6Hz),7.66(ddd,1H,J 11.8,8.4,1.6Hz),7.32(td,1H,J 8.3,5.0Hz),4.99(qd,1H,J 6.8,1.0Hz),4.10(qd,2H,J 7.1,1.2Hz),1.50(dd,3H,J 6.8,0.5Hz),1.14(t,3H,J 7.1Hz)。
中间体142
(2S)-8-氟-2-甲基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体141通过类似于用于制备中间体15的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)10.86(s,1H),6.91(m,2H),6.63(m,1H),4.76(q,1H,J 6.8Hz),1.44(d,3H,J 6.8Hz)。
中间体143
(2S)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基-1, 4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体34和中间体142通过类似于用于制备中间体21的方法制备。δH(400MHz,DMSO-d6)8.76(d,1H,J 6.7Hz),7.73(m,2H),7.56(d,1H,J 9.6Hz),5.65(m,1H,J 6.8Hz),5.50(m,1H,J 6.8Hz),5.10(q,1H,J 6.8Hz),2.30(s,3H),1.55(d,3H,J 6.8Hz)。
中间体144
4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-8-氟-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体20和中间体98通过类似于用于制备中间体21的方法制备。LCMS m/z391。
中间体145
4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]螺[1,4-苯并噁嗪-2,1′-环丙 烷]-3-酮
由中间体98和中间体117通过类似于用于制备中间体21的方法制备。LCMS m/z399。
中间体146
4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-8-氟螺[1,4-苯并噁嗪-2,1′- 环丙烷]-3-酮
由中间体98和中间体127通过类似于用于制备中间体21的方法制备。LCMS m/z417。
中间体147
2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基硼酸
由2-氯嘧啶-5-基硼酸和哌嗪-2-酮通过类似于用于制备中间体90的方法制备。δH(400MHz,DMSO-d6)8.65(s,2H),8.14(s,2H),8.11(m,1H),4.19(s,2H),3.92(m,2H),3.26(m,2H)。
中间体148
1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)- 氮杂环丁烷-3-醇
由2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶和3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇通过类似于用于制备中间体90的方法制备。δH(400MHz,DMSO-d6)8.53(s,2H),7.46(s,1H),4.32(d,J 10.8Hz,2H),4.10(d,J10.8Hz,2H),1.29(s,12H)。
中间体149
3-甲基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]氮杂环 丁烷-3-醇
由2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇通过类似于用于制备中间体90的方法制备。δH(400MHz,DMSO-d6)8.45(s,2H),5.67(s,1H),3.92(m,4H),1.43(s,3H),1.28(s,12H)。
中间体150
2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基硼酸
由2-氯嘧啶-5-基硼酸和3,3-二氟氮杂环丁烷通过类似于用于制备中间体90的方法制备。
中间体151
(6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲醇
将6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(2.5g,15mmol)和乙酸钠(6.2g,75mmol)在水(15mL)和乙酸(15mL)中的混合物用甲醛(4.15mL,150mmol)在水(8mL)中的溶液处理。将产生的悬浮液于80℃加热16h。将反应混合物用HCl(6N,15mL)处理并将产生的混合物于60℃加热1h。将反应混合物用NaOH水溶液(2N,15mL)和NaHCO3饱和水溶液处理直至pH8，然后萃取至DCM(三份)中，经NaSO4干燥并蒸发。将产生的粗白色固体通过柱色谱法在硅胶上纯化(用0-10％的在DCM中的MeOH洗脱)，以产生白色粉末状标题化合物(700mg,24％)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.09(d,1H,J 9.4Hz),7.30(d,1H,J 9.4Hz),5.13(t,1H,J 5.5Hz),4.76(d,2H,J 5.4Hz),2.40(s,3H)。LCMS m/z 198。
中间体152
(2R)-4-[(6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基-1,4-苯并 噁嗪-3-酮
由中间体28和中间体151通过类似于用于制备中间体21的方法制备。LCMS m/z361。
中间体153
4-甲基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]-哌啶- 4-甲酸乙酯
由2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶和4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯通过类似于用于制备中间体90的方法制备。
中间体154
2-[(1R,5S)-8-甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基]嘧啶-5-基硼酸
将(1R,5S)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸(9.0g,35.3mmol)悬浮于HCl溶液(2.25M于MeOH中)中并将反应混合物于回流加热4h。使反应混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩。向产生的白色固体中添加2-氯嘧啶-5-基硼酸(5.58g,35.2mmol)并将混合物悬浮于EtOH(130mL)中。添加三乙胺(9.90mL,70.5mmol)并将反应混合物于80℃加热5h。使反应混合物冷却至室温，然后添加水(30mL)。将反应混合物浓缩至大约三分之一体积，然后添加更多水(100mL)。过滤灰白色固体沉淀物并用水(2x 30mL)洗涤，以提供灰白色粉末状标题化合物(8.9g,86％)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.59(2H,s),8.02(2H,s),4.45(2H,dd,J 13.1,3.4Hz),3.62(3H,s),2.98(2H,br d,J 12.4Hz),2.77(1H,s),2.59(2H,br s),1.66-1.63(2H,m),1.38-1.33(2H,m)。LCMS m/z 292。
中间体155
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯
在惰性气氛下于-78℃将在THF/乙苯中的双三甲基硅基胺基锂(1M,5.55mL)滴加至4-氧代环己烷甲酸乙酯(900mg,5.29mmol)在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中，并将混合物搅拌1h。在5分钟内添加在THF(5mL)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺(1.98g,5.55mmol)，并将混合物搅拌30分钟。然后使反应混合物升温至室温并搅拌12h。将混合物用NaHSO4猝灭并用乙酸乙酯(250mL)稀释，然后用0.5M NaOH水溶液(2x20mL)、NH4Cl饱和水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机级分经MgSO4干燥并在降低的压力下浓缩。将产生的原料(1.9g,83％)溶于1,4-二氧六环(30mL)，然后添加联硼酸频哪醇酯(1.68g,6.6mmol)和1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁(73mg,0.13mmol)，并将混合物用氮气脱气5分钟。添加双[3-(二苯基磷烷基)-环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯化钯-二氯甲烷络合物(108mg,0.13mmol)并将混合物于90℃加热18h。将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并在降低的压力下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法，用10-20％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供两批无色油状标题化合物(440mg，26％收率，73％纯化；和362mg，12％收率，42％纯度)。LCMS m/z 281。
中间体156
4-(5-溴嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯
由中间体155和5-溴-2-碘嘧啶通过类似于用于制备中间体3的方法制备。
中间体157
4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]环己-3-烯-1-甲 酸乙酯
由中间体156通过类似于用于制备中间体43的方法制备。
中间体158
2-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)嘧啶-5-基硼酸
由2-氯嘧啶-5-基硼酸和6-氧杂-3-氮杂二环-[3.1.1]庚烷通过类似于用于制备中间体90的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)1.84(d,J 8.9Hz,1H),3.10(m,1H),3.63(d,J14.2Hz,2H),3.85(d,J 14.2Hz,2H),4.68(d,J6.1Hz,2H),8.08(s,2H),8.67(s,2H)。
中间体159
2-(6,6-二氧代-6λ6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)嘧啶-5-基硼酸
由2-氯嘧啶-5-基硼酸和6,6-二氧代-6λ6-硫杂-2-氮杂-螺[3.3]庚烷通过类似于用于制备中间体90的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)8.61(2H,s),8.10(2H,s),4.50(4H,s),4.28(4H,s)。
中间体160
6-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]-3-氧杂-6-氮杂 螺[3.3]-庚烷
由2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶和3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷通过类似于用于制备中间体90的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)8.41(s,2H),4.46(t,2H,J 7.5Hz),4.32(dd,2H,J 10.7,1.5Hz),4.15(dd,2H,J 10.8,1.7Hz),2.87(t,2H,J 7.5Hz),1.27(s,12H)。
中间体161
(2R)-8-氟-6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
于-78℃将中间体120(0.3g,1.15mmol)在THF(3mL)中的溶液滴加至正丁基锂(1.6mL的1.6M的在环己烷中的溶液，1.15mmol)在THF(1mL)中的溶液中。使反应混合物于-78℃搅拌10分钟，然后滴加丙酮(0.19mL,2.54mmol)。在-78℃进一步搅拌1h之后，将反应用水猝灭并使其升温至室温。将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并在降低的压力下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(EtOAc:己烷，0-100％)纯化，以提供灰白色固体状标题化合物(132mg,47％)。δH(300MHz,DMSO-d6)10.70(br s,1H),6.93-6.88(m,1H),6.86-6.85(m,1H),5.07(s,1H),4.72(q,J 6.8Hz,1H),1.43(d,J 6.8Hz,3H),1.36(s,6H)。LCMS m/z 238。
中间体162
(2R)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-6-(1-羟基- 1-甲基乙基)-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体34和中间体161通过类似于用于制备中间体21的方法制备。以棕色油状形式获得标题化合物，将其直接用于下一步而不进一步纯化。LCMS m/z 480。
中间体163
(2R)-4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-7,8-二氟-2-甲基-1,4- 苯并噁嗪-3-酮
由中间体98和中间体124通过类似于用于制备中间体21的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)8.80(m,1H),8.74(m,1H),7.14(m,2H),5.64(d,1H,J 16.7Hz),5.51(d,1H,J16.7Hz),5.00(q,1H,J 6.7Hz),2.30(s,3H),1.52(d,3H,J 6.7Hz)。LCMS m/z 427.8。
中间体164
4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-3,4-二氢-2H-1, 4-苯并噁嗪-3-酮
将中间体20(2.97g,17.77mmol)和中间体34(5.06g,19.55mmol)悬浮于甲苯(45mL)中，然后添加(三丁基-λ5-膦基亚基)-乙腈(6.06mL,23.1mmol)在甲苯(10mL)中的溶液。将反应混合物于95℃搅拌2h，然后使其冷却至室温。将产生的浆料用叔丁基甲基醚(90mL)稀释并于室温搅拌1h。通过过滤收集所产生的固体并将滤饼用叔丁基甲基醚(2x30mL)洗涤，然后在真空烘箱中干燥，以提供米黄色固体状标题化合物(4.05g,56％)。δH(250MHz,DMSO-d6)8.82(d,J 6.7Hz,1H),7.55(d,J 9.6Hz,1H),7.19-7.08(m,1H),7.08-6.93(m,2H),5.55(s,2H),4.85(s,2H),2.30(s,3H)。
中间体165
(2R)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氯-2-甲基-3, 4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体34和中间体133通过类似于用于制备中间体164的方法制备。δH(500MHz,CD3OD)8.72(d,J 6.5Hz,1H),8.67(d,J 6.5Hz,1H),7.28(dd,J 16.2,8.9Hz,2H),7.21(dd,J 8.2,1.3Hz,1H),7.09(dd,J 8.2,1.3Hz,1H),7.01(t,J 8.2Hz,1H),5.65(d,J 16.5Hz,1H),5.42(d,J 16.5Hz,1H),4.78(q,J 6.7Hz,1H),2.42(s,3H),1.59(d,J 6.8Hz,3H)。
中间体166
(2R)-8-氟-4-{[7-氟-6-(4-甲烷亚磺酰基苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 基]甲基}-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体35和4-(甲烷亚磺酰基)苯基硼酸通过类似于用于制备实施例1的方法制备。LCMS m/z 482。
中间体167
2,2,2-三氟-N-{[4-(7-氟-3-{[(2R)-8-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯 并噁嗪-4-基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基](甲基)氧代-λ6-硫代}乙酰胺
于室温向中间体166(84％,200mg,0.35mmol)、MgO(57mg,1.4mmol)、四(乙酸-κO)二铑(Rh-Rh)(4mg,0.01mmol)和2,2,2-三氟-乙酰胺(79mg,0.7mmol)在DCM(3mL)中的悬浮液添加双(乙酰基氧基)(苯基)-λ3-碘鎓(170mg,0.52mmol)。将产生的混合物于室温搅拌18h。将反应混合物经celite垫过滤，然后用DCM/MeOH洗涤并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶上，用乙酸乙酯:庚烷，然后用DCM:10％的在DCM中的MeOH淋洗液洗脱而纯化，以提供白色固体状标题化合物(42mg,19％)。LCMS m/z 593。
中间体168
N-[(4-溴苯基)(甲基)氧代-λ6-硫代]-2,2,2-三氟乙酰胺
于室温向1-溴-4-(甲烷亚磺酰基)苯(5g,22.82mmol)、MgO(3.68g,91.28mmol)、四(乙酸-κO)二铑(Rh-Rh)(0.25g,0.57mmol)和2,2,2-三氟乙酰胺(5.16g,45.64mmol)在无水DCM(150mL)中的悬浮液添加双(乙酰基氧基)(苯基)-λ3-碘鎓(11.0g,34.23mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后在celite上过滤。将滤饼用DCM(30mL)洗涤。在真空中浓缩滤液并通过色谱法在硅胶上，用0-100％的在庚烷中的EtOAc洗脱，产生浅黄色油状标题化合物(5.7g,97％)，其在静置时结晶。LCMS m/z 332.
中间体169
(4-溴苯基)(亚氨基)甲基-λ6-亚磺酰(sulfanone)
由中间体168通过类似于用于制备实施例137的方法制备。LCMS m/z 236。
中间体170
亚氨基(甲基)[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-λ6-亚磺 酰
由中间体169通过类似于用于制备中间体43的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.00(q,J 8.0Hz,4H),3.09(s,3H),1.36(s,12H)。
中间体171
2-{[甲基(氧代)[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-λ6-硫 代]氨基}乙酸叔丁酯
于0℃将NaH(60％,0.11g,2.67mmol)添加至中间体170(0.5g,1.78mmol)在无水DMF(10mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后用2-溴乙酸叔丁酯(0.32mL,2.67mmol)处理。在升温至室温之后，将混合物搅拌过夜，然后用水(20mL)猝灭，并用EtOAc(30mL)萃取。将水相进一步用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机相用水(2x 50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。用庚烷研磨所产生的棕色胶状物，产生棕褐色固体状标题化合物(0.34g,48％)。LCMS m/z 314。
中间体172
5-溴-2-(甲烷亚磺酰基)吡啶
于室温将NaIO4(9.56g,44.69mmol)作为在水(10mL)中的浆料添加至5-溴-2-(甲硫基)吡啶(2.4g,11.76mmol)在乙酸(40mL)中的搅拌溶液中。将混合物于室温搅拌2h。在该时间之后，已形成无色沉淀物。将混合物用水(50mL)处理，此时所述沉淀物溶解。将含水酸性混合物通过添加饱和碳酸钾水溶液碱化，并将产生的原料用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机相用10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空中缩减。所产生的粗琥珀色玻璃体(2.52g)在静置时固话。通过色谱法在硅胶上，用0-100％的在庚烷中的EtOAc洗脱而纯化，提供淡黄色油状标题化合物(2.04g,79％)，其在静置时固化。δH(500MHz,CDCl3)8.68(d,J 2.0Hz,1H),8.08(dd,J 8.3,2.2Hz,1H),7.93(d,J 8.3Hz,1H),2.84(s,3H).
中间体173
N-[(5-溴吡啶-2-基)(甲基)氧代-λ6-硫代]-2,2,2-三氟乙酰胺
由中间体172通过类似于用于制备中间体168的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.79(d,J 1.4Hz,1H),8.22-8.19(m,1H),8.18(dd,J 8.4,2.0Hz,1H),3.56(s,3H)。
中间体174
(5-溴吡啶-2-基)(亚氨基)甲基-λ6-亚磺酰
由中间体173通过类似于用于制备实施例137的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.88(d,J 2.2Hz,1H),8.37(dd,J 8.4,2.3Hz,1H),8.01(d,J 8.4Hz,1H),4.54(s,1H),3.17(s,3H)。
中间体175
亚氨基(甲基)[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基]-λ6- 亚磺酰
由中间体174通过类似于用于制备中间体43的方法制备。δH(250MHz,CDCl3)8.77(s,1H),8.30(d,J 6.5Hz,1H),8.04(d,J 5.3Hz,1H),3.25(s,3H),1.36(s,12H)。
中间体176
5-溴-2-(甲烷亚磺酰基)-4-甲基吡啶
由5-溴-2-(甲硫基)-4-甲基吡啶通过类似于用于制备中间体172的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.62(s,1H),7.87(s,1H),2.82(s,3H),2.50(s,3H)。
中间体177
N-[(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)(甲基)氧代-λ6-硫代]-2,2,2-三氟-乙酰胺
由中间体176通过类似于用于制备中间体168的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.74(s,1H),8.16(s,1H),3.54(s,3H),2.57(s,3H)。
中间体178
1-溴-4-[(三氟甲烷)亚磺酰基]苯
于0℃将m-CPBA(73％,600mg,2.54mmol)分批添加至1-溴-4-[(三氟甲基)硫基]苯(500mg,1.94mmol)在DCM(25mL)中的溶液中，并将反应混合物搅拌18h升温至室温。将混合物用水(50mL)稀释，然后用DCM(2x 25mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤并经硫酸钠干燥，然后过滤并在降低的压力下浓缩。将所产生的无色油状物通过色谱法在硅胶上，用0-100％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供无色油状标题化合物(417mg,74.6％)，其在静置时固化。δH(500MHz,CDCl3)7.78-7.75(m,2H),7.66(d,J8.4Hz,2H)。
中间体179
N-[(4-溴苯基)(氧代)(三氟甲基)-λ6-硫代]乙酰胺
于-15℃将三氟甲磺酸酐(1M,1.7mL)添加至中间体178(300mg,1.1mmol)在乙腈(60μL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水(0.5mL)、高锰酸钾(175mg,1.11mmol)和氢氧化钠(90mg,2.25mmol)，然后将反应混合物于110℃搅拌4h。将反应混合物用亚硫酸氢钠澄清并用水(15mL)稀释，然后用DCM(3x 20mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在降低的压力下浓缩。所产生的灰白色固体通过色谱法在硅胶上，用0-100％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱，以提供灰白色固体状标题化合物(170mg,42.2％)。δH(500MHz,CDCl3)7.90(d,J 8.7Hz,2H),7.82(d,J 8.8Hz,2H),2.26(s,3H)。
中间体180
(4-溴苯基)(亚氨基)(三氟甲基)-λ6-亚磺酰
由中间体179通过类似于用于制备实施例137的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.00(d,J 8.6Hz,2H),7.79(d,J 8.7Hz,2H),3.62(s,1H)。
中间体181
亚氨基[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基](三氟甲基)-λ6- 亚磺酰
由中间体180通过类似于用于制备中间体43的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.12(d,J 8.2Hz,2H),8.04(d,J 8.3Hz,2H),3.59(s,1H),1.36(s,12H)。
中间体182
5-溴-2-(乙烷亚磺酰基)吡啶
由5-溴-2-(乙硫基)吡啶通过类似于用于制备中间体172的方法制备。δH(250MHz,CDCl3)8.68(d,J 2.2Hz,1H),8.06(dd,J 8.3,2.2Hz,1H),7.88(d,J 8.3Hz,1H),3.28-3.07(m,1H),3.01-2.80(m,1H),1.20(t,J 7.4Hz,3H)。
中间体183
N-[(5-溴吡啶-2-基)(乙基)氧代-λ6-硫代]-2,2,2-三氟乙酰胺
由中间体182通过类似于用于制备中间体168的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.80-8.77(m,1H),8.22-8.15(m,2H),3.86-3.72(m,2H),1.36(t,J 7.4Hz,3H)。
中间体184
3-溴-6-(甲烷亚磺酰基)-2-甲基吡啶
由3-溴-2-甲基-6-(甲硫基)吡啶通过类似于用于制备中间体172的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.04(d,J 8.2Hz,1H),7.72(d,J 8.2Hz,1H),2.84(s,3H),2.68(s,3H)。
中间体185
N-[(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)(甲基)氧代-λ6-硫代]-2,2,2-三氟-乙酰胺
由中间体184通过类似于用于制备中间体168的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.14(d,J 8.2Hz,1H),8.00(d,J 8.2Hz,1H),3.55(s,3H),2.75(s,3H)。
中间体186
2-[(2-氟-6-硝基苯基)甲基]-2-甲基丙二酸1,3-二甲酯
于0℃向氢化钠(60％,2.89g,72.23mmol)在无水DMF(100mL)中的搅拌的悬浮液分批添加2-甲基丙二酸1,3-二甲酯(7.65mL,57.48mmol)。将反应混合物于0℃搅拌10分钟。将2-(溴甲基)-1-氟-3-硝基苯(13.0g,55.6mmol)在DMF(40mL)中的溶液滴加至搅拌的反应混合物并于0℃继续搅拌45分钟。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(50mL)稀释并用EtOAc(2x 200mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x 100mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经MgSO4干燥并在真空下浓缩，以产生橙色油状标题化合物(15.84g,90.5％)。δH(500MHz,CDCl3)7.65-7.60(m,1H),7.32(td,J 8.2,5.5Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),3.68(d,J 2.2Hz,2H),3.65(s,6H),1.26(d,J 1.7Hz,3H)。
中间体187
5-氟-3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酸甲酯
向中间体186(95％,15.8g,50mmol)在乙酸(250mL)中的溶液分批添加铁(11.2g,0.2mol)。将反应混合物于75℃搅拌2.5h。在冷却至室温之后，将混合物通过Celite过滤，用EtOAc洗涤，然后在真空下浓缩。将水(300mL)添加至残余物，然后添加2M HCl，直至大约pH2。添加EtOAc(300mL)并分层。将水层进一步用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)并在降低的压力下浓缩，以提供米黄色固体状标题化合物(11.3g,90％)。δH(500MHz,CDCl3)7.96(s,1H),7.14(td,J 8.2,5.9Hz,1H),6.79-6.72(m,1H),6.56(d,J 7.9Hz,1H),3.68(s,4H),3.59(d,J 16.3Hz,1H),2.82(d,J16.3Hz,1H),1.55(s,4H)。
中间体188
5-氟-3-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
将中间体187(5.00g,21.08mmol)溶于甲醇(20mL)并添加氢氧化钾水溶液(2M,42mL)。将混合物于90℃加热30分钟，然后冷却至室温。将混合物用3M HCl酸化，并将残余物用EtOAc(150mL)萃取。有机层用水(2x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在降低的压力下浓缩。将粗残余物在N2下于170℃，直至气体逸出终止。将反应混合物冷却至室温，然后从沸腾的EtOAc中结晶粗棕色固体，以提供米黄色固体状标题化合物(2.42g,60.9％)。δH(500MHz,CDCl3)7.96(s,1H),7.13(td,J 8.1,6.0Hz,1H),6.74(t,J 8.6Hz,1H),6.55(d,J 7.9Hz,1H),3.21-3.05(m,1H),2.72-2.51(m,2H),1.31(d,J 6.5Hz,3H)。
中间体189
1-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-5-氟-3-甲基-1,2,3,4- 四氢喹啉-2-酮
由中间体34和中间体188通过类似于用于制备中间体164的方法制备。δH(250MHz,CDCl3)8.44(d,J 6.5Hz,1H),7.22-7.09(m,2H),6.86(d,J8.3Hz,1H),6.77(t,J 8.5Hz,1H),5.71(d,J 16.4Hz,1H),5.24(d,J 16.3Hz,1H),3.06(dd,J 15.6,5.6Hz,1H),2.82-2.64(m,1H),2.51(s,4H),1.36(d,J6.8Hz,3H)。
中间体190
1-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-5-氟-3-甲基-1,2,3,4- 四氢喹啉-2-酮(对映体A)
由中间体189通过SFC使用ChiralPak AD(250mm x 20mm,5μm)柱制备。洗脱剂为40％MeOH/CO2(添加二乙胺作为改性剂)。流速为50mL/分钟，于234nm的波长。δH(500MHz,CDCl3)8.43(d,J 6.5Hz,1H),7.18(d,J 8.7Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),6.86(d,J 8.3Hz,1H),6.76(t,J 8.4Hz,1H),5.70(d,J 16.3Hz,1H),5.24(d,J 16.3Hz,1H),3.06(dd,J15.9,5.7Hz,1H),2.73(tt,J 12.7,6.8Hz,1H),2.50(s,3H),2.49(dd,J 16.0,11.2Hz,4H),1.36(d,J 6.9Hz,3H)。
中间体191
1-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-5-氟-3-甲基-1,2,3,4- 四氢喹啉-2-酮(对映体B)
由中间体189通过SFC使用ChiralPak AD(250mm x 20mm,5μm)柱制备。洗脱剂为40％MeOH/CO2(添加二乙胺作为改性剂)。流速为50mL/minute，于234nm的波长。δH(500MHz,CDCl3)8.43(d,J 6.5Hz,1H),7.18(d,J 8.7Hz,1H),7.16-7.12(m,1H),6.86(d,J 8.3Hz,1H),6.76(t,J 8.4Hz,1H),5.70(d,J 16.3Hz,1H),5.24(d,J 16.3Hz,1H),3.06(dd,J15.9,5.6Hz,1H),2.73(tt,J 12.8,6.8Hz,1H),2.50(s,3H),2.49(dd,J 16.0,11.1Hz,4H),1.36(d,J 6.9Hz,3H)。
中间体192
2,2-二甲基丙酸2,2-二氯-3-氧代环丁酯
在水浴中在2.5h内向新戊酸乙烯酯(30g,234mmol)和锌(31g,474mmol)在乙醚(250mL)中的搅拌的混合物滴加2,2,2-三氯乙酰氯(34mL,304mmol)在乙醚(250mL)中的溶液，同时将反应温度保持在15-30℃。将反应混合物通过Celite过滤并通过用乙酸乙酯(200mL)洗涤。将滤液用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以提供橙色液体状标题化合物(68g，97％于80％纯度)。δH(500MHz,CDCl3)5.40(dd,J8.4,6.2Hz,1H),3.70(dd,J 18.9,8.4Hz,1H),3.39(dd,J18.9,6.2Hz,1H),1.28(s,9H)。
中间体193
2,2-二甲基丙酸3-氧代环丁酯
在搅拌下将锌(74g,1.1mol)添加至乙酸(200mL)，并将悬浮液在冰浴中冷却。在2h内滴加在乙酸(300mL)中的中间体192(80％,68g,228mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌1.5h，然后过滤并用DCM(100mL)洗涤。将滤液用乙酸乙酯(800mL)稀释，然后相继用水(3x250mL)、NaHCO3饱和水溶液(3x 250mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将所产生的棕色油状物(30g)通过干式快速色谱法在硅胶上，用0-10％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供澄清无色油状标题化合物(11g,28％)。δH(500MHz,CDCl3)5.26-5.19(m,1H),3.51-3.40(m,2H),3.19-3.07(m,2H),1.22(s,9H)。
中间体194
2,2-二甲基丙酸3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-羟基环丁酯
在搅拌下将5-溴-2-碘嘧啶(16.7g,58.8mmol)溶于DCM(200mL)并在N2下冷却至-78℃。滴加在己烷中的正丁基锂(2.5M,23.5mL)并将混合物于-78℃搅拌20分钟。将在DCM(50mL)中的中间体193(10g,58.8mmol)在干冰浴中冷却并一次性添加。将反应混合物于-78℃搅拌10分钟，然后通过添加NH4Cl饱和水溶液(20mL)猝灭。使混合物升温至室温，然后添加NH4Cl饱和水溶液(50mL)并将混合物用DCM(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗残余物通过柱色谱法，使用0-30％的在庚烷中的乙酸乙酯纯化，以提供黄色固体状标题化合物(7.6g,35％)。δH(500MHz,CDCl3)8.78(s,2H),5.22-5.14(m,1H),3.03-2.93(m,2H),2.67-2.58(m,2H),1.22(s,9H)。
中间体195
1-(5-溴嘧啶-2-基)环丁烷-1,3-二醇
将中间体194(90％,6g,16.4mmol)溶于MeOH(120mL)并添加K2CO3(11.3g,82mmol)。将反应混合物于室温搅拌18h，然后用DCM(400mL)稀释并用水(150mL)洗涤。将水相用DCM(200mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以提供灰白色固体状标题化合物(2.94g,73％)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.98(s,2H),5.63(s,1H),5.08(d,J 6.2Hz,1H),4.09-3.92(m,1H),2.87-2.79(m,2H),2.28-2.14(m,2H)。
中间体196
3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-羟基环丁烷-1-酮
向中间体195(2g,8.1mmol)在DCM(200mL)中的搅拌溶液添加Dess-Martin高碘烷(4.1g,9.8mmol)。将反应混合物搅拌18h，然后将所产生的悬浮液用DCM(100mL)稀释并用NaHCO3饱和水溶液(100mL)洗涤。将水层用DCM(100mL)重新萃取，然后将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。粗残余物通过色谱法在硅胶上，用0-30％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供灰白色固体状标题化合物(1.37g,69％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.04(s,2H),6.41(s,1H),3.69-3.55(m,2H),3.37-3.21(m,2H)。
中间体197
3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丁烷-1-酮
在搅拌下在N2下将中间体196(1.37g,5.64mmol)溶于干燥DMF(20mL)并冷却至0℃。添加1H-咪唑(1.9g,28.18mmol)，然后添加叔丁基(氯)二甲基硅烷(2.0g,13.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌20h，然后用DCM(150mL)稀释并用水(3x 50mL)洗涤。将水相用DCM(50mL)重新萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。粗残余物通过色谱法在硅胶上，用0-20％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供淡橙色标题化合物(1.6g 79％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.06(s,2H),3.78-3.66(m,2H),3.44-3.34(m,2H),0.88(s,9H),0.00(s,6H)。
中间体198
3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-甲基环丁烷-1-醇
在N2下在搅拌下将中间体197(1.35g,3.78mmol)溶于干燥乙醚(40mL)然后使用冰浴冷却至0℃。滴加在乙醚中的甲基溴化镁(3M,2.52mL)。于0℃将反应混合物搅拌30分钟，然后用NH4Cl饱和水溶液(20mL)和水(20mL)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取，然后经硫酸钠干燥并浓缩。将所产生的黄色油状物通过色谱法在硅胶上，用0-100％的在庚烷中的DCM，然后用0-20％的在DCM中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供澄清油状标题化合物(1.19g,84％)，其为顺式和反式异构体。
主要异构体，大约70％丰度：δH(500MHz,CDCl3)8.79(s,2H),3.10-3.03(m,2H),2.59-2.51(m,2H),1.18(s,3H),0.87(s,9H),-0.14(s,6H)。
次要异构体，大约30％丰度：δH(500MHz,CDCl3)8.79(s,2H),2.78-2.63(m,4H),1.49(s,3H),0.95(s,9H),0.04(s,6H)。
中间体199
5-溴-2-{(1s,3s)-1,3-双[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丁基}嘧啶
由中间体195通过类似于用于制备中间体197的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.76(s,2H),4.07(p,J 7.1Hz,1H),3.07(ddd,J 9.5,6.9,3.0Hz,2H),2.42(ddd,J 12.2,6.3,2.5Hz,2H),0.90(s,9H),0.89(s,9H),0.03(s,6H),-0.06(s,6H)。
中间体200
2-{(1s,3s)-1,3-双[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丁基}-5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶
由中间体199通过类似于用于制备中间体43的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.76(s,2H),4.07(p,J 7.1Hz,1H),3.07(ddd,J 9.5,6.9,3.0Hz,2H),2.42(ddd,J 12.2,6.3,2.5Hz,2H),0.90(s,9H),0.89(s,9H),0.03(s,6H),-0.06(s,6H)。
中间体201
3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]环丁烷-1-醇
由中间体198通过类似于用于制备中间体43的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)9.02(s,2H),3.15-3.08(m,2H),2.58-2.50(m,2H),1.37(s,12H),1.27(s,3H),0.87(s,9H),-0.16(s,6H)。
中间体202
(R)-N-{3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]亚环丁基}-2-甲 基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.12g,9.24mmol)溶于无水1,2-二氯乙烷(5mL)并用中间体197(3g,8.4mmol)，然后用钛(IV)酸四乙酯(2.1g,9.21mmol)处理。将反应混合物于80℃加热并在N2下搅拌过夜。在冷却至室温之后，将混合物用DCM(150mL)稀释并倾倒至搅拌的碳酸氢钠饱和水溶液(150mL)。将所产生的稠悬浮液搅拌5分钟，然后在真空下通过celite垫。将滤液转移至分液漏斗并分层。将水相进一步用DCM(2x100mL)萃取，然后将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所产生的粗黄色油状物通过色谱法在硅胶上，用15-50％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供黄色油状标题化合物(2.91g,72.3％)。δH(500MHz,CDCl3)8.78(d,J 6.6Hz,2H),4.16(dddd,J 90.0,18.2,5.5,2.5Hz,1H),3.86-3.59(m,2H),3.52-3.43(m,1H),1.26(d,J 7.0Hz,9H),0.92(d,J 1.2Hz,9H),0.03-0.03(m,6H)。
中间体203
(R)-N-{3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丁基}-2-甲 基-丙烷-2-亚磺酰胺
在N2下将中间体202(1.5g,3.26mmol)溶于THF(150mL)并冷却至-50℃，然后添加硼氢化钠(350mg,9.25mmol)。将反应混合物于-50℃搅拌30分钟，然后升温至室温并搅拌另外的1h。将反应混合物在降低的压力下浓缩，并用DCM(50mL)稀释，然后用NH4Cl水溶液(40mL)和NaHCO3水溶液(40mL)洗涤。将水层重新合并，并用DCM(2x 30mL)重新萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥并过滤，然后在降低的压力下浓缩，以提供粘稠的棕/橙色油状标题化合物(1.15g,61.1％)。δH(500MHz,CDCl3)8.77(s,2H),3.78-3.70(m,1H),3.40(d,J 7.1Hz,1H),3.24-3.12(m,2H),2.39(ddd,J 16.2,11.4,8.5Hz,2H),1.22(s,9H),0.90(s,9H),-0.06(d,J 8.4Hz,6H)。
中间体204
(R)-N-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]环丁基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
由中间体203通过类似于用于制备中间体43的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)9.00(s,2H),3.78(h,J 7.6Hz,1H),3.40(d,J 7.1Hz,1H),3.21(ddt,J 23.9,12.7,5.8Hz,2H),2.39(ddd,J 16.4,11.4,8.5Hz,2H),1.36(s,12H),1.22(s,9H),0.90(s,9H),-0.08(d,J8.4Hz,6H)。
中间体205
2,2-二甲基丙酸3-(5-溴吡啶-2-基)-3-羟基环丁酯
由5-溴-2-碘吡啶和中间体193通过类似于用于制备中间体194的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.59-8.57(m,1H),7.86(dd,J 8.4,2.3Hz,1H),7.36(dd,J 8.4,0.6Hz,1H),5.00(p,J 7.2Hz,1H),2.97-2.90(m,2H),2.66-2.59(m,2H),1.22(s,9H)。
中间体206
2,2-二甲基-丙酸3-(5-溴吡啶-2-基)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丁酯
由中间体205通过类似于用于制备中间体197的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.59-8.57(m,1H),7.76(dd,J 8.5,2.4Hz,1H),7.45(dd,J 8.5,0.6Hz,1H),4.96(p,J 7.1Hz,1H),3.07(ddd,J 10.1,7.2,2.8Hz,2H),2.49(ddd,J 10.0,7.0,3.0Hz,2H),1.21(s,9H),0.94(s,9H),0.06(s,6H)。
中间体207
3-(5-溴吡啶-2-基)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丁烷-1-醇
由中间体206通过类似于用于制备中间体195的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.57-8.55(m,1H),7.77(dd,J 8.5,2.4Hz,1H),7.47(dd,J 8.5,0.5Hz,1H),4.27(p,J 7.1Hz,1H),3.01(ddd,J 9.6,6.9,2.9Hz,2H),2.44-2.37(m,2H),0.92(s,9H),0.00(s,6H)。
中间体208
3-(5-溴吡啶-2-基)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丁烷-1-酮
由中间体207通过类似于用于制备中间体196的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.60(d,J 2.3Hz,1H),7.84(dd,J 8.4,2.3Hz,1H),7.58(d,J8.4Hz,1H),3.80-3.72(m,2H),3.42-3.34(m,2H),0.95(s,9H),0.06(s,6H)。
中间体209
(1s,3r)-3-(5-溴吡啶-2-基)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-甲基环丁 烷-1-醇
由中间体208通过类似于用于制备中间体198的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.59(d,J 2.3Hz,1H),7.79(dd,J 8.4,2.4Hz,1H),7.40(d,J8.4Hz,1H),2.99-2.94(m,2H),2.55-2.50(m,2H),2.36(s,1H),1.23(s,3H),0.86(s,9H),-0.16(s,6H)。
中间体210
(1s,3r)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1, 3,2-二氧杂-硼戊环-2-基)吡啶-2-基]环丁烷-1-醇
由中间体209通过类似于用于制备中间体43的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.88(s,1H),8.03(dd,J 7.9,1.6Hz,1H),7.47(d,J 7.9Hz,1H),3.02-2.98(m,2H),2.52(d,J13.1Hz,2H),2.05(s,1H),1.36(s,12H),1.21(s,3H),0.86(s,9H),-0.20(s,6H)。
中间体211
(1s,3r)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-乙基环丁 烷-1-醇
由中间体197和乙基溴化镁通过类似于用于制备中间体198的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.78(s,2H),3.08-3.02(m,2H),2.48-2.43(m,2H),1.38(q,J 7.4Hz,2H),0.87(s,9H),0.84(t,J 7.4Hz,3H),-0.14(s,6H)。
中间体212
(1s,3r)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-乙基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1, 3,2-二氧杂-硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]环丁烷-1-醇
由中间体211通过类似于用于制备中间体43的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)9.01(s,2H),3.13-3.07(m,2H),2.48-2.43(m,2H),1.37(s,14H),0.88(s,9H),0.83(t,J 7.4Hz,3H),-0.16(s,6H).
中间体213
N-(5-溴吡啶-2-基)二甲基磺基肟
在N2气氛下向配备有磁力搅拌子、隔膜入口和回流冷凝器的干燥的25mL两颈烧瓶装入乙酸钯(II)(78mg,0.35mmol)和1,1′-联萘-2,2′-二基双(二苯基磷烷)(326mg,0.52mmol)并在无水甲苯(40mL)中搅拌20分钟。然后添加5-溴-2-碘-吡啶(99％,2g,6.97mmol)、磺基肟(0.81g,8.72mmol)和碳酸铯(3.18g)。将混合物在回流下加热24h，然后使其冷却至室温，用叔丁基甲基醚(100mL)稀释并通过Celite塞过滤。在真空中除去溶剂，并将所产生的油状残余物通过色谱法在硅胶上，用20-100％的在庚烷中的EtOAc洗脱而纯化，以提供黄色固体状标题化合物(1.57g,87.6％)。δH(500MHz,CD3OD)8.18-8.15(m,1H),7.66(dd,J 8.7,2.6Hz,1H),6.68(dd,J 8.7,0.5Hz,1H),3.38(s,6H)。
中间体214
二甲基-N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基]磺基肟
将中间体213(1.57g,6.3mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-双-1,3,2-二氧杂硼戊环(1.92g,7.56mmol)和乙酸钾(1.86g,18.91mmol)悬浮于无水1,4-二氧六环(35mL)中。将混合物在N2流下彻底脱气10分钟，然后用双[3-(二苯基磷烷基)-环戊-2,4-二烯-1-基]铁；二氯甲烷；二氯化钯(257mg,0.32mmol)处理并于85℃在搅拌下加热3h。使反应混合物冷却至室温，然后用二氯甲烷稀释并通过Celite过滤，通过用另外的二氯甲烷洗涤。在真空下浓缩滤液。将所产生的粗深色油状固体在乙醚/庚烷中反复研磨并在真空中浓缩，然后在庚烷中最后研磨。过滤残余物，通过用更多庚烷洗涤，以产生淡棕色固体状标题化合物(3.2g，68.6％，大约40％纯度)。δH(500MHz,CD3OD)8.42(s,1H),7.84(d,J 7.9Hz,1H),6.75(d,J 7.3Hz,1H),3.40(s,6H),1.32(s,12H)。
中间体215
(2R)-2-(4-溴-2-氯-6-硝基苯氧基)丙酸乙酯
由市售可得的起始原料通过类似于用于制备中间体14的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)7.85(d,J 2.4Hz,1H),7.73(d,J 2.4Hz,1H),4.89(q,J6.8Hz,1H),4.16(q,J 7.0Hz,2H),1.66(d,J 6.8Hz,3H),1.23(t,J 7.2Hz,3H)。
中间体216
(2R)-6-溴-8-氯-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体215通过类似于用于制备中间体15的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.22(s,1H),7.20(d,J 2.2Hz,1H),6.87(d,J 2.1Hz,1H),4.75(q,J 6.9Hz,1H),1.27(d,J6.3Hz,3H)。
中间体217
2-甲基-6-{甲基(氧代)[(三氟乙酰基)亚氨基]-λ6-硫基}吡啶-3-基硼酸
由中间体185通过类似于用于制备中间体43的方法制备。δH(500MHz,CD3OD)8.19-8.09(m,1H),8.05(t,J 6.5Hz,2H),3.59(s,2H),2.65(s,2H)。
中间体218
5-溴-2-[(3-氯丙基)硫基]吡啶
将粉末化的甲醇钠(1.08g,19.95mmol)和1-溴-3-氯丙烷(2.87mL,28.7mmol)添加至5-溴吡啶-2-硫醇(3.16g,16.63mmol)在无水甲醇(80mL)中的搅拌的悬浮液中。将混合物于60℃加热并在N2下搅拌1.5h。在冷却至室温之后，将混合物用水-盐水(1:1,100mL)猝灭并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机级分用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)并在真空中缩减，以产生黄色固体状标题化合物(3.92g,88％)。δH(500MHz,CDCl3)8.50-8.44(m,1H),7.58(dd,J 8.5,2.4Hz,1H),7.07(dd,J 8.5,0.6Hz,1H),3.67(t,J 6.4Hz,2H),3.29(t,J 6.9Hz,2H),2.17(p,J 6.6Hz,2H)。
中间体219
5-溴-2-(3-氯丙烷亚磺酰基)吡啶
于室温将NaIO4(9.56g,44.7mmol)作为在水(10mL)中的浆料添加至中间体218(80％,3.92g,11.76mmol)在乙酸(60mL)中的搅拌的溶液中。将混合物于室温搅拌过夜，在该时间之后已形成棕褐色沉淀物。将混合物水(50mL)处理，此时所述沉淀物部分溶解。将含水酸性混合物小心地转移至碳酸钾饱和水溶液(250mL)，产生大约7的最终pH。将所产生的混合物用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机相用10％硫代硫酸钠水溶液(2x 100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中缩减。将所产生的粗棕色油状物(4.9g)通过色谱法在硅胶上，用0-100％的在庚烷中的EtOAc洗脱而纯化。将所产生的橙色油状物重新溶于EtOAc(50mL)并用另外的10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)洗涤。分离无色有机相，干燥(MgSO4)并在真空中缩减，以产生淡黄色油状标题化合物(2.4g,72％)。δH(500MHz,CDCl3)8.76-8.61(m,1H),8.07(dd,J 8.3,2.3Hz,1H),7.89(d,J 8.3Hz,1H),3.71-3.53(m,2H),3.29(ddd,J 13.5,9.6,5.8Hz,1H),3.04(ddd,J 13.5,9.4,5.4Hz,1H),2.43-2.28(m,1H),2.03-1.91(m,1H)。
中间体220
5-溴-2-(环丙烷亚磺酰基)吡啶
于0℃将NaH(60％于矿物油中；0.37g,9.13mmol)分批添加至中间体219(2.15g,7.61mmol)在DMF(35mL)中的搅拌的溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后升温至室温并在N2下搅拌过夜。将混合物重新冷却至0℃并进一步用NaH(60％在矿物油中；0.37g,9.13mmol)处理。在室温搅拌3h之后，将混合物重新冷却至0℃并进一步用NaH(60％在矿物油中；0.37g,9.13mmol)处理。在室温另外的1h之后，将混合物冷却至0℃并用水(50mL)猝灭。将混合物用EtOAc(150mL)萃取。分层并将有机级分连续用水(2x 100mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，以留下淡黄色油状物。为了洗出残余的矿物油，将粗残余物溶于乙腈(100mL)并用庚烷(2x 100mL)洗涤。在真空中缩减乙腈级分。在Biotageisolera 4(C18,SNAP,120g)上，用加入标准的0.1％甲酸的0-23％的在水中的MeCN洗脱，提供淡黄色油状标题化合物(0.730g,39％)。δH(500MHz,CDCl3)8.68(d,J 2.2Hz,1H),8.04(dd,J 8.3,2.3Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),2.41(tt,J 8.1,4.9Hz,1H),1.19-1.05(m,2H),1.04-0.96(m,1H),0.79-0.69(m,1H)。
中间体221
N-[(5-溴吡啶-2-基)(环丙基)氧代-λ6-硫代]-2,2,2-三氟乙酰胺
由中间体220通过类似于用于制备中间体168的方法制备。δH(250MHz,CDCl3)8.78(d,J 1.5Hz,1H),8.15(dd,J 8.4,2.1Hz,1H),8.08(d,J7.9Hz,1H),3.05(tt,J 7.9,4.8Hz,1H),1.74(ddt,J 10.1,7.1,5.2Hz,1H),1.48-1.22(m,2H),1.21-1.02(m,1H)。
中间体222
2-(2-氯-6-硝基苯氧基)乙酸乙酯
由2-氯-6-硝基苯酚和溴乙酸乙酯通过类似于用于制备中间体19的方法制备。δH(250MHz,CD3OD)7.87-7.73(m,2H),7.35(t,J 8.2Hz,1H),4.80(s,2H),4.26(q,J 7.2Hz,2H),1.30(t,J 7.1Hz,3H)。
中间体223
8-氯-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体222通过类似于用于制备中间体20的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)10.89(s,1H),7.04(d,J 6.5Hz,1H),6.94(t,J 7.6Hz,1H),6.86(d,J 6.1Hz,1H),4.69(s,2H)。
中间体224
2,2-二甲基丙酸3-羟基-3-甲基环丁酯
在N2下将中间体193(25g,146.88mmol)溶于无水乙醚(300mL)并将溶液冷却至-30℃。滴加甲基溴化镁(3M,100mL)，然后使反应混合物在搅拌下1.5h升温至室温。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(300mL)猝灭并用水(100mL)稀释，然后将混合物用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在降低的压力下浓缩，以提供粗标题化合物(18g,32.9％)，其不经进一步纯化使用。δH(500MHz,CDCl3)4.66-4.59(m,1H),2.60-2.53(m,2H),2.18-2.12(m,2H),1.38(s,3H),1.19(s,9H)。
中间体225
2,2-二甲基丙酸3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-甲基环丁酯
在N2下将中间体224(50％,18g,48.32mmol)溶于DMF(300mL)并将溶液在搅拌下冷却至0℃。添加咪唑(16.45g,0.24mol)，然后添加叔丁基(氯)二甲基硅烷(17.48g,0.12mol)。于50℃将反应混合物在室温搅拌5小时，然后冷却，用叔丁基甲基醚(500mL)稀释并用1:1盐水/水(6x 600mL)稀释。有机相经硫酸钠干燥并在降低的压力下浓缩。将粗残余物通过色谱法在硅胶上，用0-15％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供黄色油状标题化合物(12.8g,79.3％)。δH(500MHz,CD3OD)4.63-4.56(m,1H),2.55-2.49(m,2H),2.18-2.11(m,2H),1.36(s,3H),1.18(s,9H),0.90(d,J 1.8Hz,9H),0.10(s,6H)。
中间体226
3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-甲基环丁烷-1-醇
由中间体225通过类似于用于制备中间体195的方法制备。δH(500MHz,CD3OD)3.84(s,1H),2.42-2.36(m,2H),2.09-2.03(m,2H),1.29(s,3H),0.89(s,9H),0.09(s,6H)。
中间体227
3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-甲基环丁烷-1-酮
由中间体226通过类似于用于制备中间体196的方法制备。δH(500MHz,CD3OD)3.12(s,2H),3.04(s,2H),1.61(s,3H),0.91(s,9H),0.15(s,6H)。
中间体228
(R)-N-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-甲基亚环丁基}-2-甲基丙烷-2-亚 磺酰胺
由中间体227通过类似于用于制备中间体201的方法制备。δH(500MHz,CD3OD)3.52-3.42(m,1H，混合的异构体),3.30-3.15(m,2H，混合的异构体),3.14-3.06(m,1H，混合的异构体),1.54(s,3H，异构体1),1.52(s,3H，异构体2),1.24(t,J 1.3Hz,9H，混合的异构体),0.92-0.90(m,9H，混合的异构体),0.14(s,6H，混合的异构体)。
中间体229
(R)-N-{1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-甲基环丁 基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下于-50℃将在己烷中的正丁基锂(2.5M,1.76mL)滴加至5-溴-2-碘嘧啶(1.1g,3.85mmol)在无水甲苯(50mL)中的溶液中。在-50℃20分钟之后，滴加在无水甲苯(30mL)中的溶液形式的中间体228(95％,1.4g,4.19mmol)。将反应混合物于-50℃搅拌30分钟，然后升温至室温并搅拌2h。将混合物用水(100mL)和EtOAc(150mL)稀释，然后倾倒至盐水(100mL)上。分配水相并用EtOAc(4x 150mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空中缩减。将所产生的深橙色胶状物(2g)通过色谱法在硅胶上，用0-100％的在庚烷中的EtOAc洗脱而纯化。合并含产物的级分并浓缩，以提供非对映异构体混合物形式的标题化合物(380mg,11％)。δH(500MHz,CD3OD)8.89(s,2H，异构体2),8.86(s,2H，异构体1),3.29-3.22(m,2H，异构体1),2.96(dd,J 12.8,4.9Hz,1H，异构体2),2.74-2.69(m,2H，混合的异构体),2.69-2.60(m,2H，混合的异构体),1.56(s,3H),1.21(s,9H，异构体1),1.19(s,9H，异构体2),0.91(s,6H，异构体2),0.78(s,6H，异构体1),0.12(s,3H，异构体2),0.03(s,3H，异构体1)。
中间体230
(2R)-8-氟-2-甲基-6-(甲硫基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将中间体216(455mg,1.75mmol)、氟化锌(410mg,3.92mmol)和碘化亚铜(210mg,1.08mmol)在DMSO(4mL)中的悬浮液于160℃加热20h，然后使其冷却至环境温度。在水(70mL)和EtOAc(70mL)之间分配粗混合物。将水层用另外的EtOAc(70mL)萃取并将合并的有机层用水(70mL)和盐水(2x 30mL)洗涤，然后经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上纯化残余物产生白色固体状标题化合物。m/z 226[M-H]-。
中间体231
(2R)-8-氯-N-异丙基-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酰胺
将中间体216(0.6g,2mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)。添加三乙胺(0.6mL,4mmol)和异丙胺(0.4mL,5mmol)，然后添加二溴[(S)-(-)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘]-钯(II)(0.1mmol)。在5巴的CO气氛下将混合物于80℃加热16h，然后通过Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)并用水(20mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥并浓缩至干。将残余物与乙醚研磨，然后过滤，以提供白色固体状标题化合物(309mg,52％)。δH(400MHz,DMSO-d6)10.90(s,1H),8.22(s,1H),7.62(s,1H),7.35(s,1H),4.87(m,1H),4.04(m,1H),1.46(m,3H),1.14(m,6H)。LCMS 283[M+H]+。
中间体232
[2-(2-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-基]硼酸
由2-氯嘧啶-5-基硼酸和2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮通过类似于用于制备中间体90的方法制备。LCMS m/z 251，RT 0.31分钟。
中间体233
[2-(7-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-基]硼酸
由2-氯嘧啶-5-基硼酸和7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮通过类似于用于制备中间体90的方法制备。LCMS m/z 251，RT 0.35分钟。
中间体234
(2R)-6-溴-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-2-甲 基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体34和120通过类似于用于制备中间体21、89或164的方法制备。LCMS m/z502，RT 2.34分钟。
中间体235
8-氟-4-({7-氟-6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-基}甲基)-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
由中间体107和239通过类似于用于制备中间体21、89或164的方法制备。LCMS m/z524，RT 2.24分钟。
中间体236
(2R)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-6-(3-羟基 氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体34和238通过类似于用于制备中间体21、89或164的方法制备。LCMS m/z496，RT 1.76分钟。
中间体237
(2S)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-6-(1-羟基- 1-甲基乙基)-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体34和243通过类似于用于制备中间体21、89或164的方法制备。LCMS m/z482，RT 2.40分钟。
中间体238
(2R)-8-氟-6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体120和氧杂环丁烷-3-酮通过类似于用于制备中间体194的方法制备。LCMS m/z 252，RT 2.48分钟。
中间体239
8-氟-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
由6-溴-8-氟-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮通过类似于用于制备中间体121的方法制备。LCMS:[M-H]+m/z 224，RT 1.10分钟。
中间体240
8-氟-4-({7-氟-6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-基}甲基)-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸
由中间体235通过类似于用于制备实施例131的方法制备。LCMS:MH+m/z 510，RT0.94分钟。
中间体241
N-异丙基-2-甲基-3-氧代-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
由(2R)-6-氯-2-甲基-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮和异丙胺通过类似于用于制备中间体231的方法制备。LCMS:MH+m/z 251，RT 0.91分钟。
中间体242
(2R)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-6-(3-甲氧 基氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将中间体236(83mg,0.17mmol)溶于DMF(1.5mL)并冷却至0℃。添加氢化钠(7.3mg,0.18mmol)并使反应混合物搅拌1h，然后添加碘甲烷(12L,0.20mmol)。使反应混合物升温至室温过夜，然后用EtOAc稀释并用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并在降低的压力下浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(MeOH:EtOAc,0-15％)纯化，以产生白色固体状标题化合物(50mg,58％)。HPLC-MS:MH+m/z 508，RT 1.91分钟。
中间体243
(2S)-8-氟-6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由(2S)-6-溴-8-氟-2-甲基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮通过类似于用于制备中间体161的方法制备。LCMS:MH+m/z 240，RT 1.99分钟。
中间体244
3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-酮
在10分钟内向预先冷却至0℃的二异丙基氨基锂(在THF中的2M,61.15mL,122.3mmol)和无水四氢呋喃(100mL)的搅拌的溶液添加3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(9g,61.15mmol)。将反应混合物于环境温度搅拌2h，然后冷却至-78℃。一次添加碘甲烷(3.81mL,61.15mmol)并使反应混合物在16h内升温至环境温度。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后用水(2x 100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并过滤，然后在真空中除去溶剂。将残余物通过色谱法在硅胶上，使用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-30％乙酸乙酯)纯化，以产生黄色油状标题化合物(4.60g,45％收率)。δH(500MHz,DMSO-d6)10.01(s,1H),7.15(d,J 8.0Hz,1H),7.11(d,J 7.7Hz,1H),6.89(td,J 7.4,0.9Hz,1H),6.84(d,J7.8Hz,1H),2.92(dd,J 15.6,5.9Hz,1H),2.62(dd,J 15.5,11.6Hz,1H),2.56-2.44(m,1H),1.11(d,J 6.9Hz,3H)。方法C HPLC-MS:MH+m/z 162,RT 1.04分钟(96％)。
中间体245
1-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-酮
由中间体34和244通过类似于用于制备中间体21、89或164的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.69(d,J 6.8Hz,1H),7.51(d,J 9.6Hz,1H),7.24-7.20(m,2H),7.18(d,J 7.7Hz,1H),6.98(ddd,J 8.2,5.3,3.2Hz,1H),5.66(d,J 16.5Hz,1H),5.39(d,J 16.5Hz,1H),2.88(dd,J 15.2,5.3Hz,1H),2.69(dq,J 12.2,6.3,5.6Hz,1H),2.58-2.53(m,1H),2.27(s,3H),1.19(d,J 6.8Hz,3H)。
中间体246
(1R,5S,8R)-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]-3- 氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸
由2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶和(1R,5S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸通过类似于用于制备中间体90的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.58(s,2H),4.60(dd,J 13.2,3.4Hz,2H),3.03(d,J12.5Hz,2H),2.72(s,2H),2.69(s,1H),1.83(dd,J 8.0,3.5Hz,2H),1.52(q,J6.1Hz,2H),1.31(s,12H)。
中间体247
4-(5-溴吡啶-2-基)噁烷-4-醇
由2,5-二溴吡啶和四氢-4H-吡喃-4-酮通过类似于用于制备中间体194的方法制备。MS m/z 258.0/260.0(M+H)+。
中间体248
[4-(5-溴吡啶-2-基)四氢吡喃-4-基]氧基(三甲基)硅烷
由中间体247通过类似于用于制备中间体42的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.60(d,J 2.0Hz,1H),7.81(dd,J 8.5,2.4Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),3.95-3.76(m,4H),2.18(ddd,J 14.7,11.0,4.8Hz,2H),1.89(dd,J 14.2,2.5Hz,2H),0.00(s,9H)。
中间体249
{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基]四氢吡喃-4- 基}氧基(三甲基)硅烷
由中间体248通过类似于用于制备中间体43的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.89(s,1H),8.05(dd,J 7.9,1.5Hz,1H),7.48(d,J 7.9Hz,1H),3.90(td,J 11.1,2.2Hz,2H),3.82(dt,J 11.3,4.0Hz,2H),2.22(ddd,J 15.1,11.3,4.7Hz,2H),1.91(d,J 11.9Hz,2H),1.35(s,12H),0.00(s,9H)。
中间体250
5-溴-4-甲基嘧啶-2-甲腈
向氰化钠(6.18g,126.2mmol)和DABCO(2.17g,19.41mmol)在DMSO:H2O(1:1,200mL)中的溶液添加5-溴-2-氯-4-甲基嘧啶(20g,97.08mmol于DMSO中)。将反应混合物在室温搅拌12h，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。分离有机层并经硫酸钠干燥，然后在降低的压力下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，使用20％的在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，以提供无色油状标题化合物(19g,67％)。δH(500MHz,CDCl3)8.80(s,1H),2.62-2.80(m,3H)。
中间体251
5-溴-4-甲基嘧啶-2-羧酸
将中间体250(25g,127mmol)溶于氢氧化钠水溶液(15.2g,380.7mmol于100mL水中)并于60℃加热2h。将反应混合物通过添加1N HCl水溶液酸化至pH 2，然后将化合物用10％的在二氯甲烷中的甲醇萃取。分离有机层并经硫酸钠干燥，然后在降低的压力下蒸发，以提供灰白色固体状标题化合物(19g,69％)。δH(400MHz,CDCl3)8.87-9.02(m,1H),2.79(s,3H)。
中间体252
5-溴-4-甲基嘧啶-2-甲酸乙酯
向中间体251(19g,87.9mmol)在乙醇(200mL)中的溶液滴加浓硫酸(8mL)。将反应混合物于80℃搅拌12h，然后在降低的压力下浓缩。将残余物用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠饱和水溶液、水和盐水洗涤，然后分离、经硫酸钠干燥并在降低的压力下浓缩。将残余物通过硅胶(100:200目)柱色谱法，使用30％的在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，以提供灰白色固体状标题化合物(14g,65％)。δH(400MHz,CDCl3)8.79-9.01(m,1H),4.54(q,J 7.14Hz,2H),2.67-2.83(s,3H)1.46(t,J 7.14Hz,3H)。LCMS m/z 245[M+1]+。
中间体253
2-(5-溴-4-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-醇
于0℃向中间体252(13.8g,56.55mmol)在乙醚(150mL)中的溶液添加甲基溴化镁(3M溶液，56mL,169.6mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌30分钟，然后通过添加氯化铵饱和水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并在降低的压力下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，使用20％的在甲烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，以提供黄色油状标题化合物(8.9g,68％)。δH(400MHz,CDCl3)8.67(s,1H),2.65(s,3H),1.48-1.65(m,6H)。LCMS m/z 233[M+H]+。
中间体254
(2R)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基-6- 硝基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将中间体35(500mg,1.18mmol)溶于冰醋酸(5mL)并冷却至0℃。于0℃分批红发烟硝酸(1.5mL,28mmol)并将所产生的溶液搅拌5分钟，然后使其升温至室温并搅拌24h。将反应混合物倾倒至冰上(融化的体积为大约80mL)并用NaHCO3饱和水溶液中和至大约pH 7。通过过滤收集形成的固体并通过柱色谱法在硅胶上，用在庚烷中的EtOAc梯度洗脱而纯化，以生成灰白色固体状标题化合物(179mg,32％)。δH(500MHz,CD3OD)8.68(d,J 6.6Hz,1H),8.01(dd,J 2.5,1.8Hz,1H),7.86(dd,J 9.8,2.5Hz,1H),7.30(d,J 8.9Hz,1H),5.79(d,J16.6Hz,1H),5.56(d,J 16.6Hz,1H),5.02(q,J 6.8Hz,1H),2.59(s,3H),1.68(d,J 6.7Hz,3H)。
中间体255
(2R)-6-氨基-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-2- 甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将中间体254(163mg,0.35mmol)溶于乙酸(4mL)并添加铁粉(300mg,5.37mmol)。将所产生的混合物于50℃在密封管中搅拌2h，然后使其冷却至室温并用水(8mL)稀释。通过添加NaHCO3饱和水溶液将pH调节至大约pH 8。将所产生的悬浮液用EtOAc(10mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩至干，以生成灰白色固体状标题化合物(116mg,62％)。δH(500MHz,CD3OD)8.67(d,J 6.6Hz,1H),7.29(d,J 8.9Hz,1H),6.41(s,1H),6.24(dd,J12.1,2.1Hz,1H),5.56(d,J 16.3Hz,1H),5.31(d,J 16.5Hz,1H),4.60(q,J 6.6Hz,1H),2.44(s,3H),1.54(d,J 6.7Hz,3H)。
中间体256
N-{(2R)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基- 3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基}-2-甲基丙酰胺
将中间体255(102mg,0.23mmol)溶于DCM(2mL)并添加异丁酰氯(30μL,0.29mmol)，然后添加DIPEA(80μL,0.46mmol)。将所产生的混合物在氮气下搅拌1h，然后用水(3mL)洗涤。将水层用DCM(2x 3mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩至干。将残余物用DCM(3mL)研磨并将所产生的固体用DCM(3mL)洗涤，以生成灰白色固体状标题化合物(70mg,59％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.85(s,1H),8.76(d,J 6.7Hz,1H),7.54(d,J 9.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.11(dd,J12.4,2.1Hz,1H),5.53(d,J 16.6Hz,1H),5.34(d,J 16.6Hz,1H),4.87(q,J6.6Hz,1H),2.24(s,3H),1.50(d,J 6.7Hz,3H),1.05(d,J 6.7Hz,6H)。MH+506.90。
中间体257
4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-8-氯-3,4-二氢-2H-1,4-苯并 噁嗪-3-酮
由中间体98和中间体223通过类似于用于制备中间体21或89的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.85-8.74(m,2H),7.59(d,J 30.6Hz,1H),7.20(d,J 38.2Hz,2H),5.58(s,2H),4.89(s,2H),2.33(s,3H)。
中间体258
4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氯-3,4-二氢-2H-1, 4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体34和中间体223通过类似于用于制备中间体164的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.51(d,J 5.4Hz,1H),7.21(d,J 8.0Hz,1H),7.06(dd,J 24.7,7.5Hz,2H),6.94(d,J7.9Hz,1H),5.43(s,2H),4.79(s,2H),2.55(s,3H)。HPLC-MS:MH+m/z 426,RT 1.07分钟。
实施例1
4-{[6-(6-甲磺酰基吡啶-3-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2H,3H, 4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮
将中间体7(100mg,0.27mmol)、6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基硼酸(53mg,0.27mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.4mL,0.80mmol)溶于无水1,4-二氧六环(6mL)并将混合物在氮气下脱气15分钟。添加另外的2M碳酸钠水溶液(0.4mL,0.80mmol)和Pd(dppf)Cl2(11mg,0.01mmol)，并将混合物用氮气脱气5分钟，然后在搅拌下于100℃加热2h。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(10mL)稀释，然后通过celite垫过滤并在真空中浓缩。粗原料使用制备型HPLC纯化，以提供灰白色固体状标题化合物(52mg,43.3％)。δH(250MHz,DMSO-d6)9.32(s,1H),9.13(d,J 1.6Hz,1H),8.45(dd,J 8.2,2.3Hz,1H),8.18(d,J 8.2Hz,1H),8.01(dd,J 4.8,1.4Hz,1H),7.87(d,J 8.1Hz,1H),7.71(d,J 9.2Hz,1H),7.38(dd,J 7.9,1.4Hz,1H),7.05(dd,J 7.9,4.8Hz,1H),5.64(s,2H),4.83(s,2H),2.88(s,3H),2.52(s,3H)。LCMS MH+m/z 450。
实施例2
3-{[6-(4-甲磺酰基苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,3-二氢-1, 3-苯并噁唑-2-酮
将中间体4(300mg,0.95mmol)悬浮于二氯甲烷(10mL)中。在连续搅拌下于室温滴加亚硫酰氯(0.34mL,4.74mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。在真空中除去溶剂并将生成物氯化物在二氯甲烷(15mL)中制浆。对悬浮液进行超声处理并在真空中除去溶剂。将1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(0.11g,0.79mmol)和碳酸铯(0.74g,2.28mmol)在DMF(5mL)中搅拌并添加呈在DMF(10mL)中的悬浮液形式的所制备的氯化物。将反应混合物于70℃搅拌30分钟，然后倾倒至水(75mL)上。通过过滤收集所产生的固体并用庚烷洗涤。将粗残余物在硅胶上，用在二氯甲烷中的0-50％的甲醇洗脱，然后通过使用二氯甲烷和庚烷研磨而纯化，以提供黄色固体状标题化合物(67mg,20％)。δH(250MHz,DMSO-d6)8.91(s,1H),8.04(d,J 8.4Hz,2H),7.95(d,J 8.5Hz,2H),7.68(dd,J 9.4,1.4Hz,1H),7.60(d,J 9.4Hz,1H),7.33(d,J7.9Hz,1H),7.23(d,J 4.2Hz,2H),7.17-7.06(m,1H),5.54(s,2H),3.27(s,3H),2.55(s,3H)。LCMS m/z 434。
实施例3
8-氟-4-{[6-(4-甲磺酰基苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,4-二 氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将中间体4(300mg,0.95mmol)悬浮于二氯甲烷(10mL)中。在连续搅拌下于室温滴加亚硫酰氯(0.34mL,4.74mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。在真空中除去溶剂并将生成物氯化物在二氯甲烷(15mL)中制浆。对悬浮液进行超声处理，然后在真空中除去溶剂。将中间体20(0.16g,0.95mmol)和碳酸铯(0.74g,2.28mmol)在DMF(5mL)中搅拌，并添加呈在DMF(10mL)中的悬浮液形式的所制备的氯化物。将反应混合物于70℃搅拌30分钟，然后倾倒至水(75mL)上。通过过滤收集所产生的固体并用庚烷洗涤。将粗残余物在硅胶上，用0-25％的在二氯甲烷中的甲醇，然后用二氯甲烷/甲醇/氨(90:9:1)洗脱而纯化。将原料进一步在二氧化硅(Biotage:KP-NH柱)上，用0-2％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱而纯化，以提供白色固体状标题化合物(28mg,7％)。δH(250MHz,DMSO-d6)8.77(s,1H),8.04(d,J 8.6Hz,2H),7.93(d,J 8.6Hz,2H),7.65(dd,J 9.3,1.6Hz,1H),7.57(d,J 8.8Hz,1H),7.19(dd,J 7.6,1.7Hz,1H),7.11-6.94(m,2H),5.64(s,2H),4.87(s,2H),3.27(s,3H),2.38(s,3H)。LCMS MH+m/z 466.1。
实施例4
3-{[6-(4-甲磺酰基苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2H,3H-[1,3] 噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
由中间体8和4-(甲磺酰基)苯基硼酸通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.25(s,1H),8.24(dd,J 5.3,1.1Hz,1H),8.08(d,J 8.5Hz,2H),7.99(d,J 8.5Hz,2H),7.71(dd,J 7.9,1.1Hz,1H),7.69(dd,J 9.4,1.8Hz,1H),7.60(d,J 9.2Hz,1H),7.21(dd,J 7.9,5.3Hz,1H),5.47(s,2H),3.29(s,3H),2.59(s,3H)。LCMS m/z 435。
实施例5
8-{[6-(4-甲磺酰基苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-6H,7H,8H-嘧 啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮
由中间体13好人4-(甲磺酰基)苯基硼酸通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.13(s,1H),8.69(s,1H),8.36(s,1H),8.06(d,J 8.5Hz,2H),7.96(d,J 8.5Hz,2H),7.66(dd,J 9.3,1.7Hz,1H),7.58(d,J 9.3Hz,1H),5.60(s,2H),4.94(s,2H),3.29(s,3H),2.53(s,3H)。LCMS m/z 449。
实施例6
1-{[6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-酮
由中间体17和4-(甲磺酰基)苯基硼酸通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.96(s,1H),8.08-7.97(m,5H),7.77(dd,J 7.8,1.3Hz,1H),7.66(dd,J9.4,1.7Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.53(d,J 8.6Hz,1H),7.28(t,J 7.4Hz,1H),6.80(d,J9.5Hz,1H),5.98(s,2H),3.29(s,3H),2.17(s,3H)。LCMS m/z 444。
实施例7
(2R)-4-{[6-(4-甲磺酰基苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2-甲 基-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮
由中间体16和4-(甲磺酰基)苯基硼酸通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.16(s,1H),8.11-8.07(m,1H),8.05(d,J 8.4Hz,2H),7.94(d,J8.4Hz,2H),7.64(d,J 9.3Hz,1H),7.56(d,J9.3Hz,1H),7.43(d,J 7.1Hz,1H),7.10(dd,J7.9,4.9Hz,1H),5.64(s,2H),4.95(q,J 6.7Hz,1H),3.28(s,3H),2.48(s,3H),1.48(d,J6.7Hz,3H)。LCMS m/z 463。
实施例8
1-{[6-(4-甲磺酰基苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-1,2,3,4-四 氢喹啉-2-酮
由中间体18和4-(甲磺酰基)苯基硼酸通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,CD3OD)8.68(s,1H),8.04(d,J 8.4Hz,2H),7.82(d,J 8.4Hz,2H),7.66(dd,J9.3,1.6Hz,1H),7.53(d,J 9.3Hz,1H),7.37(d,J 8.2Hz,1H),7.27(t,J 7.8Hz,1H),7.19(d,J 7.3Hz,1H),7.04(t,J7.4Hz,1H),5.64(s,2H),3.18(s,3H),2.78(dd,J 8.5,5.4Hz,2H),2.70(dd,J8.7,5.2Hz,2H),2.49(s,3H)。LCMS m/z 446。
实施例9
8-氟-4-({6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]-吡啶-3- 基}甲基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体21和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.14(s,2H),8.88(s,1H),7.70(dd,J 9.3,1.7Hz,1H),7.61(d,J9.3Hz,1H),7.15(d,J 8.2Hz,1H),7.10-6.94(m,2H),5.63(s,2H),5.16(s,1H),4.88(s,2H),2.37(s,3H),1.55(s,6H)。LCMS m/z 448。
实施例10
7-氟-3-({6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]-吡啶-3- 基}甲基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮
由中间体23和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.14(s,2H),8.89(s,1H),7.74(dd,J 9.3,1.7Hz,1H),7.65(d,J9.3Hz,1H),7.24(td,J 8.3,4.9Hz,1H),7.10(dd,J 10.0,9.1Hz,1H),7.01(d,J 7.9Hz,1H),5.54(s,2H),5.15(s,1H),2.57(s,3H),1.55(s,6H)。LCMS m/z443。
实施例11
3-({6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲 基)-2H,3H-[1,3]噁唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮
由中间体26和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,CD3OD)9.26(s,1H),9.13(brs,2H),8.78(s,1H),8.42(br s,1H),7.71(d,J9.3Hz,1H),7.59(d,J 9.3Hz,1H),5.54(s,2H),3.31(s,3H),1.65(s,6H)。LCMS m/z 449。
实施例12
8-氟-4-{[6-(6-甲磺酰基吡啶-3-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-甲基}- 3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体21和6-(甲磺酰基)吡啶-3-基硼酸通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(250MHz,CDCl3)8.94(d,J 1.5Hz,1H),8.80(s,1H),8.21(d,J 8.0Hz,1H),8.17-8.09(m,1H),7.73(s,1H),7.53(d,J 8.5Hz,1H),6.98(t,J 3.3Hz,2H),6.94-6.83(m,1H),5.54(s,2H),4.75(s,2H),3.30(s,3H),2.68(s,3H)。LCMS m/z 467。
实施例13
4-(5-{3-[(8-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基)甲基]-2-甲基咪唑 并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
由中间体21和4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.72(s,2H),8.65(s,1H),7.56(dd,J 9.3,1.6Hz,1H),7.53(d,J 9.1Hz,1H),7.14(d,J 8.2Hz,1H),7.07-6.94(m,2H),5.61(s,2H),4.87(s,2H),3.83-3.75(m,4H),3.48-3.41(m,4H),2.37(s,3H),1.44(s,9H)。LCMS m/z 579。
实施例14
8-氟-4-({2-甲基-6-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲 基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体21和中间体90通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.72(s,2H),8.66(s,1H),7.56(dd,J 9.3,1.6Hz,1H),7.53(d,J 9.2Hz,1H),7.14(d,J 8.2Hz,1H),7.08-6.94(m,2H),5.61(s,2H),4.87(s,2H),3.80-3.75(m,4H),3.72-3.67(m,4H),2.37(s,3H)。LCMS m/z 475。
实施例15
8-氟-4-({2-甲基-6-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-甲 基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮盐酸盐
将实施例13(79mg,0.138mmol)溶于1,4-二氧六环(1.1mL)。滴加在1,4-二氧六环中的HCl(4M,0.35mL,1.38mmol)并将反应混合物在搅拌下于50℃加热1h。在真空中除去溶剂并将残余物在高真空下干燥，以提供米黄色固体状标题化合物(71.4mg,96％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.33(s,2H),9.12(s,1H),8.90(s,2H),8.29(d,J 9.4Hz,1H),8.00(d,J9.3Hz,1H),7.27(d,J 7.5Hz,1H),7.13-7.03(m,2H),5.72(s,2H),4.88(s,2H),4.11-4.03(m,4H),3.21(m,4H),2.47(s,3H)。LCMS MH+m/z 474。
实施例16
(2R)-8-氟-4-({6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]-吡 啶-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体29和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.14(s,2H),8.86(s,1H),7.70(dd,J 9.3,1.6Hz,1H),7.61(d,J9.3Hz,1H),7.16(d,J 8.2Hz,1H),7.05(td,J8.3,5.8Hz,1H),7.03-6.97(m,1H),5.71(d,J 16.5Hz,1H),5.59(d,J 16.5Hz,1H),5.17(s,1H),4.97(q,J6.7Hz,1H),2.35(s,3H),1.56(s,6H),1.52(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z462。
实施例17
1-(5-{3-[(8-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基)甲基]-2-甲基-咪唑 并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯
由中间体21和中间体153通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.68(s,2H),8.64(s,1H),7.55(dd,J 9.3,1.5Hz,1H),7.52(d,J 9.2Hz,1H),7.14(d,J 8.2Hz,1H),7.07-6.96(m,2H),5.61(s,2H),4.87(s,2H),4.28(dt,J 13.4,4.3Hz,2H),4.15(q,J 7.1Hz,2H),3.36-3.33(m,2H),2.37(s,3H),2.04(d,J 13.7Hz,2H),1.44(ddd,J 13.7,10.2,3.9Hz,2H),1.22(t,J 7.1Hz,3H),1.20(s,3H)。LCMS m/z 559。
实施例18
8-氟-4-({6-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 基}甲基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体21和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2-{2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}吡啶通过类似于用于制备实施例1的方法，然后用TBAF于室温处理而制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.82(d,J2.2Hz,1H),8.75(s,1H),8.04(dd,J 8.3,2.4Hz,1H),7.78(d,J 8.2Hz,1H),7.63(dd,J 9.3,1.7Hz,1H),7.57(d,J 9.3Hz,1H),7.19(d,J8.3Hz,1H),7.06(td,J 8.3,5.7Hz,1H),7.00(t,J 8.7Hz,1H),5.64(s,2H),5.31(s,1H),4.88(s,2H),2.39(s,3H),1.50(s,6H)。LCMS m/z 447。
实施例19
8-氟-4-({2-甲基-6-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 基}甲基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体21和中间体147通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.76(s,2H),8.67(s,1H),8.14(s,1H),7.57(dd,J9.3,1.5Hz,1H),7.54(d,J9.2Hz,1H),7.15(d,J 8.2Hz,1H),7.07-6.96(m,2H),5.61(s,2H),4.87(s,2H),4.25(s,2H),4.00-3.95(m,2H),3.32-3.29(m,2H，归为水峰),2.37(s,3H)。LCMS m/z 488。
实施例20
1-(5-{3-[(8-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基)甲基]-2-甲基咪唑 并-[1,2-a]吡啶-6-基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸
将实施例17(150mg,0.27mmol)和1,4-二氧六环(4.7mL)在压力管中搅拌。分批添加氢氧化锂水溶液(2M,1.34mL,2.7mmol)并将反应混合物在连续搅拌下于100℃加热2h。将溶液冷却至室温并用在1,4-二氧六环中的4M HCl酸化至pH 2-3。在真空中除去溶剂。将固体用甲苯(3x 20mL)共沸。在水(3mL)与异丙醇/氯仿(1:1,3mL)之间分配残余物。滗出有机相并将水相进一步用异丙醇/氯仿(1:1,3mL)萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥，然后在真空中除去溶剂，以提供米黄色固体状标题化合物(114.1mg,80％)。δH(500MHz,DMSO-d6)12.48(s,1H),9.05(s,1H),8.79(s,2H),8.22(d,J 9.2Hz,1H),7.95(d,J 9.3Hz,1H),7.25(d,J 7.8Hz,1H),7.12-7.03(m,2H),5.70(s,2H),4.88(s,2H),4.30(dt,J 13.3,4.3Hz,2H),3.39-3.35(m,2H，归为水峰),2.45(s,3H),2.06-2.00(m,2H),1.40(ddd,J13.7,10.3,3.9Hz,2H),1.20(s,3H)。LCMS MH+m/z 531。
实施例21
(2R)-8-氟-2-甲基-4-({2-甲基-6-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]咪唑并- [1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将中间体29(150mg,0.37mmol)和中间体147(91mg,0.41mmol)溶于无水1,4-二氧六环(4.5mL)。添加碳酸钠水溶液(2M,0.56mL,1.11mmol)并将反应混合物用氮气脱气10分钟。添加双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯化钯-二氯甲烷络合物(15mg,0.019mmol)并将反应混合物用氮气脱气另外5分钟。将反应混合物在搅拌下在压力管中于100℃加热1h，然后冷却至室温。通过过滤收集所形成的沉淀物。将乙酸乙酯(25mL)和水(20mL)添加至滤液。用乙酸乙酯(20mL)萃取水层。合并有机相，用盐水(15mL)洗涤并经硫酸钠干燥，然后在真空中除去溶剂。合并残余物和沉淀物，并在二氧化硅(Biotage,10g)上，用0-10％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱而纯化，以提供灰白色固体状标题化合物(82.7mg,44％)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.75(s,2H),8.63(s,1H),8.14(s,1H),7.57(dd,J 9.3,1.5Hz,1H),7.53(d,J 9.3Hz,1H),7.14(d,J 8.2Hz,1H),7.04(td,J 8.3,5.8Hz,1H),6.99(t,J8.9Hz,1H),5.69(d,J 16.5Hz,1H),5.55(d,J 16.5Hz,1H),4.96(q,J 6.7Hz,1H),4.24(s,2H),4.00-3.94(m,2H),3.36-3.30(m,2H，归为水峰),2.35(s,3H),1.51(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS MH+m/z 502。
实施例22
8-氟-4-({2-甲基-6-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-甲 基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将中间体30(258mg,0.43mmol)在1,4-二氧六环(4mL)中搅拌并添加在1,4-二氧六环中的4M HCl(1mL)。搅拌反应混合物并于50℃加热45分钟。在真空中将反应混合物浓缩至大约1mL并添加在1,4-二氧六环中的4M HCl(2mL)。将反应混合物于70℃加热30分钟，然后于室温搅拌12h。在真空中浓缩反应混合物并在二氧化硅(SCX柱，2g)上用甲醇和7M的在甲醇中的氨洗脱，然后在真空中浓缩，以提供膏状固体状标题化合物(66mg,32％)。δH(500MHz,CD3OD)8.50(s,1H),8.35(d,J2.5Hz,1H),7.78(dd,J 8.9,2.5Hz,1H),7.54(dd,J9.3,1.4Hz,1H),7.48(d,J 9.3Hz,1H),7.14(d,J 8.4Hz,1H),7.02(td,J 8.4,5.4Hz,1H),6.89(dd,J20.4,9.2Hz,2H),5.62(s,2H),4.77(s,2H),4.59(s,1H),3.62-3.56(m,4H),3.02-2.95(m,4H),2.52(s,3H)。LCMS MH+m/z 473。
实施例23
(1S,5R)-3-(5-{3-[(8-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基)甲基]-2- 甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯
将中间体21(0.2g,0.51mmol)和中间体154(0.31g,1.08mmol)溶液1,4-二氧六环(15mL)。添加碳酸钠水溶液(2M,0.75mL,1.50mmol)并将所产生的混合物用氮气脱气30分钟。添加二氯双(三苯基膦)合钯(II)(18mg,0.03mmol)，然后搅拌反应混合物并于120℃在氮气气氛下加热1h。将反应混合物冷却至室温并添加水(50mL)，然后使用乙酸乙酯(70mL)萃取混合物。添加盐水(30mL)并使用乙酸乙酯(3x 50mL)重新萃取水相。合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗残余物在二氧化硅(Biotage,25g)上，用0-10％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，然后使用在乙酸乙酯中的庚烷研磨，以提供白色固体状标题化合物(121.5mg,42％)。δH(500MHz,CDCl3)8.49(s,2H),8.43(s,1H),7.61(d,J 9.2Hz,1H),7.35(d,J 9.2Hz,1H),6.97-6.90(m,2H),6.88-6.79(m,1H),5.51(s,2H),4.75(s,2H),4.55(dd,J 13.0,2.9Hz,2H),3.71(s,3H),3.07(d,J 12.6Hz,2H),2.75(s,2H),2.67(s,1H),2.63(s,3H),1.94-1.74(m,2H),1.58(d,J 7.9Hz,2H)。LCMS MH+m/z 556。
实施例24
(2R)-8-氟-4-{[6-(3-甲磺酰基苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-甲基}- 2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将中间体29(160mg,0.4mmol)和3-(甲磺酰基)苯基硼酸(87mg,0.44mmol)溶于无水1,4-二氧六环(3mL)。添加碳酸钠水溶液(2M,0.59mL,1.18mmol)并将反应混合物用氮气脱气10分钟。添加双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯化钯-二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)并将反应混合物用氮气脱气另外5分钟。连续搅拌反应混合物并在压力管于100℃加热1h，然后冷却至室温，用乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供白色固体状标题化合物(41.6mg,22％)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.74(s,1H),8.20(s,1H),8.01(d,J 8.0Hz,1H),7.95(d,J 7.8Hz,1H),7.80(t,J7.8Hz,1H),7.68(dd,J 9.3,1.7Hz,1H),7.58(d,J 9.3Hz,1H),7.18(d,J 8.2Hz,1H),7.06(ddd,J5,10,15Hz,1H),6.99(t,J 8.9Hz,1H),5.71(d,J 16.5Hz,1H),5.60(d,J16.4Hz,1H),4.96(q,J 6.7Hz,1H),2.37(s,3H),1.52(d,J 6.7Hz,3H)；DMSO的Me峰。LCMS MH+m/z480。
实施例25
(1r,4r)-4-(5-{3-[(8-氟-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-4-基)甲基]-2-甲基咪唑并[1, 2-a]-吡啶-6-基}嘧啶-2-基)环己烷羧酸
将中间体32(140mg,0.26mmol)和2M的在乙醇中的乙醇钠(0.64mL)[通过将金属钠(1.15g)溶于乙醇(25mL)并于80℃回流下加热1h新鲜制备]在乙醇(10mL)中搅拌并于80℃加热16h。将反应混合物用氯化铵饱和水溶液猝灭并在真空中浓缩。添加水(2mL)并将混合物用在1,4-二氧六环中的4N HCl(20当量)酸化，然后在真空中浓缩。将混合物溶于甲苯(5mL)并在真空中浓缩。将残余物用在1,4-二氧六环中的4M HCl酸化至pH 2，然后在2-丙醇:氯仿(1:1；50mL)和水(3mL)之间分配。分离水层并进一步萃取到2-丙醇:氯仿(2x 10mL)中。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供膏状固体状标题化合物(14mg,10.5％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.02(s,2H),8.79(s,1H),7.63(dd,J 9.3,1.6Hz,1H),7.54(d,J 9.3Hz,1H),7.10(d,J 8.2Hz,1H),6.98(ddd,J 5.0,10.0,15.0Hz,1H),6.94(t,J 5.0Hz,1H),5.58(s,2H),4.82(s,2H),2.82(tt,J 5.0,11.8Hz,1H),2.31(s,3H),2.23(tt,J 5.0,10.0Hz,1H),2.04-1.97(m,4H),1.66-1.55(m,2H),1.51-1.40(m,2H)。LCMS MH+m/z 498。
实施例26
(2R)-8-氟-4-({7-氟-6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将中间体35(278mg,0.5mmol)和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇(146mg,0.55mmol)溶于无水1,4-二氧六环(5mL)。添加碳酸钠水溶液(2M,0.75mL,1.5mmol)并将反应混合物用氮气脱气10分钟。添加双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯化钯-二氯甲烷络合物(20mg,0.025mmol)并将反应混合物用氮气脱气另外的5分钟。将反应混合物在连续搅拌下在压力管中于100℃加热1h，然后冷却至室温。将乙酸乙酯(25mL)和水(20mL)添加至所述溶液，并用乙酸乙酯(20mL)萃取水层。合并有机相，用盐水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，然后在真空中除去溶剂。将残余物在二氧化硅(Biotage,10g)上，用0-10％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，然后通过制备型HPLC纯化。将残余物在醚中研磨，以产生白色固体状标题化合物(73.1mg,30％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.03(d,J 1.1Hz,2H),8.77(d,J 7.4Hz,1H),7.55(d,J 11.2Hz,1H),7.15(d,J 8.2Hz,1H),7.05(td,J 8.3,5.8Hz,1H),7.03-6.97(m,1H),5.65(d,J 16.6Hz,1H),5.54(d,J16.6Hz,1H),5.20(s,1H),4.94(q,J 6.6Hz,1H),2.30(s,3H),1.56(s,6H),1.50(d,J6.7Hz,3H)。LCMS MH+m/z 480.5。
实施例27
(2R)-6,8-氟-4-({7-氟-6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将中间体38(220mg,0.45mmol)和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇(131mg,0.49mmol)溶于无水1,4-二氧六环(5mL)。添加碳酸钠水溶液(2M,0.67mL,1.35mmol)并将反应混合物用氮气脱气10分钟。添加双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯化钯-二氯甲烷络合物(18mg,0.022mmol)并将反应混合物用氮气脱气另外5分钟。将反应混合物在连续搅拌下于100℃加热1h，然后冷却至室温。将乙酸乙酯(25mL)和水(20mL)添加至反应混合物。将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。合并有机相，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，然后在真空中除去溶剂。将残余物在二氧化硅(Biotage,10g)上，用0-10％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，然后在乙醚中研磨，以提供白色固体状标题化合物(139.1mg,60％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.03(d,J 0.8Hz,2H),8.79(d,J7.3Hz,1H),7.56(d,J 11.2Hz,1H),7.24(dt,J 10.5,2.0Hz,1H),7.15-7.07(m,1H),5.65(d,J 16.6Hz,1H),5.51(d,J 16.6Hz,1H),5.19(s,1H),4.93(q,J 6.6Hz,1H),2.30(s,3H),1.56(s,6H),1.48(d,J6.7Hz,3H)。LCMS MH+m/z 498。
实施例28
4-(5-{3-[(8-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基)甲基]-2-甲 基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)环己烷-1-羧酸
将中间体40(223mg,0.4mmol)和乙醇钠[通过将金属钠(1.15g)溶于乙醇(25mL)并于80℃回流下加热1h新鲜制备]溶于乙醇(10mL)并在搅拌下于80℃加热过夜。将反应混合物用氯化铵饱和水溶液猝灭并在真空中浓缩。添加水(2mL)并将混合物用在1,4-二氧六环中的4N HCl(20当量)酸化，然后在真空中浓缩。将混合物溶于甲苯(5mL)并在真空中浓缩。将反应混合物用在1,4-二氧六环中的4M HCl酸化至pH 2，然后在2-丙醇:氯仿(1:1，50mL)和水(3mL)之间分配。将水层进一步萃取到2-丙醇:氯仿(2x 10mL)中。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供灰黄色固体状标题化合物(20mg,9.5％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.06(s,2H),8.81(s,1H),7.67(dd,J 9.3,1.7Hz,1H),7.59(d,J 9.2Hz,1H),7.16(s,1H),7.08-7.01(m,1H),6.99(t,J 9.2Hz,1H),5.70(d,J 16.5Hz,1H),5.57(d,J16.5Hz,1H),4.96(q,J 6.7Hz,1H),2.87(tt,J 11.9,3.1Hz,1H),2.33(s,3H),2.27(tt,J 11.9,2.8Hz,1H),2.10-2.00(m,4H),1.65(qd,J 14.7,14.0,3.8Hz,2H),1.56-1.44(m,5H)。LCMS MH+m/z 530。
实施例29
(2R)-6,8-二氟-4-({7-氟-6-[2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-2-甲基- 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体38和中间体43通过类似于用于制备实施例1的方法，然后于室温用TBAF处理而制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.12(d,J 1.2Hz,2H),8.81(d,J 7.3Hz,1H),7.58(d,J11.2Hz,1H),7.24(d,J 10.4Hz,1H),7.15-7.07(m,1H),6.48(s,1H),5.66(d,J 16.6Hz,1H),5.52(d,J 16.6Hz,1H),5.05(d,J 6.6Hz,2H),4.93(q,J 6.7Hz,1H),4.74(d,J 6.6Hz,2H),2.31(s,3H),1.49(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z 512。
实施例30
(2R)-8-氟-4-({7-氟-2-甲基-6-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]咪唑并-[1, 2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体35和中间体147通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.62(d,J 1.2Hz,2H),8.57(d,J 7.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.48(d,J 11.1Hz,1H),7.15(d,J 8.2Hz,1H),7.09-6.98(m,2H),5.65(d,J 16.5Hz,1H),5.53(d,J 16.5Hz,1H),4.94(q,J 6.7Hz,1H),4.26(s,2H),4.02-3.95(m,2H),3.44-3.36(m,2H),2.32(s,3H),1.50(d,J 6.7Hz,3H)；假定为溶剂的CH2峰。LCMS m/z 520。
实施例31
(2R)-8-氟-4-({7-氟-6-[2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体35和中间体43通过类似于用于制备实施例1的方法，然后用TBAF于室温处理制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.12(d,J 1.1Hz,2H),8.79(d,J 7.3Hz,1H),7.57(d,J11.3Hz,1H),7.16(d,J 8.2Hz,1H),7.06(td,J 8.3,5.8Hz,1H),7.01(t,J 8.7Hz,1H),6.48(s,1H),5.65(d,J 16.6Hz,1H),5.55(d,J 16.6Hz,1H),5.05(d,J 6.6Hz,2H),4.95(q,J6.7Hz,1H),4.74(d,J 6.6Hz,2H),2.32(s,3H),1.50(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z494。
实施例32
(2R)-6,8-二氟-4-({7-氟-6-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-2-甲基- 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将中间体47(145mg,0.23mmol)悬浮于二氯甲烷(1.5mL)中并在搅拌下冷却至0℃。滴加三氟乙酸(0.2mL,2.59mmol)并使反应混合物升温至环境温度。继续搅拌另外的2h。在真空中除去溶剂并将残余物在乙醚中研磨，以提供粉色固体状标题化合物(130.1mg,92％)三氟乙酸盐。δH(500MHz,DMSO-d6)9.28-9.12(m,3H),8.95(d,J 7.0Hz,1H),8.83(s,1H),7.79(d,J 10.7Hz,1H),7.30(d,J 10.2Hz,1H),7.19-7.11(m,1H),7.00(s,1H),5.68(d,J16.7Hz,1H),5.57(d,J 16.7Hz,1H),4.94(q,J 6.7Hz,1H),4.59(dt,J 11.6,7.0Hz,2H),4.22-4.12(m,2H),2.37(s,3H),1.50(d,J6.7Hz,3H)。LCMS MH+m/z 511。
实施例33
(2R)-6,8-二氟-4-({7-氟-6-[2-(4-羟基四氢吡喃-4-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体38和中间体50通过类似于用于制备实施例1的方法，然后用TBAF于室温处理而制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.07(d,J 1.3Hz,2H),8.79(d,J 7.3Hz,1H),7.57(d,J11.2Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),7.15-7.07(m,1H),5.65(d,J 16.7Hz,1H),5.51(d,J16.6Hz,1H),5.35(s,1H),4.93(q,J 6.7Hz,1H),3.81(td,J 11.0,2.2Hz,2H),3.71(dt,J10.7,3.7Hz,2H),2.30(s,3H),2.27-2.20(m,2H),1.77(d,J 12.1Hz,2H),1.48(d,J6.7Hz,3H)。LCMS m/z 540。
实施例34
(2R)-8-氟-4-({7-氟-6-[2-(1-羟基环丁基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并-[1,2-a] 吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体35和中间体53通过类似于用于制备实施例1的方法，然后用TBAF于室温处理而制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.06(d,J 1.3Hz,2H),8.77(d,J 7.3Hz,1H),7.56(d,J11.2Hz,1H),7.15(d,J 8.2Hz,1H),7.05(td,J 8.3,5.8Hz,1H),7.00(t,J 9.3Hz,1H),5.70(s,1H),5.65(d,J 16.6Hz,1H),5.54(d,J 16.6Hz,1H),4.94(q,J 6.7Hz,1H),2.72-2.65(m,2H),2.35-2.33(m,2H),2.32(s,3H),1.96-1.87(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.50(d,J6.7Hz,3H)。LCMS m/z 492。
实施例35
(2R)-8-氟-4-(1-{7-氟-6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基}乙基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体55和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备单个未知的非对映体。δH(500MHz,CDCl3)8.81(s,2H),7.92(d,J 7.0Hz,1H),7.30(d,J 10.4Hz,1H),6.91(d,J 7.9Hz,1H),6.87-6.74(m,2H),6.60(q,J 7.2Hz,1H),4.72(q,J 6.9Hz,1H),4.59(s,1H),2.72(s,3H),2.06(d,J 7.3Hz,3H),1.65(s,6H),1.61(d,J 6.9Hz,3H)。LCMS m/z 494。
实施例36
(2R)-8-氟-4-(1-{7-氟-6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基}乙基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体55和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备单个未知的非对映体。δH(500MHz,CDCl3)8.81(s,2H),8.20(d,J 6.4Hz,1H),7.60(d,J 10.1Hz,1H),6.98-6.82(m,3H),6.45(q,J7.0Hz,1H),4.66(q,J 6.7Hz,1H),2.69(s,3H),2.01(d,J 7.3Hz,3H),1.67(s,6H),1.61(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z 494。
实施例37
8-氟-4-({7-氟-6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-基}甲基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
中间体58(200mg,0.28mmol)和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇(100mg,0.38mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)并添加2M碳酸钠水溶液(0.44mL,0.88mmol)。将所产生的混合物用氮气流脱气5分钟，然后添加双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯化钯-二氯甲烷络合物(12mg,0.01mmol)。将反应混合物在连续搅拌下在密封管中于100℃加热1h，然后用乙酸乙酯(5mL)稀释并用水(3mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(3mL)重新萃取，然后合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗残余物在二氧化硅(Biotage,10g)上，用0-5％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱而纯化。将残余物悬浮于水(15mL)中并超声处理30分钟，然后过滤，以提供白色固体状标题化合物(65mg,46.3％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.03(s,2H),8.75(d,J 7.2Hz,1H),7.55(d,J 11.1Hz,1H),7.14(d,J 7.9Hz,1H),7.08-6.95(m,2H),5.60(s,2H),5.20(s,1H),2.29(s,3H),1.56(s,6H),1.46(s,6H)。LCMS MH+m/z 494。
实施例38
(2R)-8-氟-4-({7-氟-6-[2-(3-羟基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-2-甲 基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮甲酸盐
将中间体60(195mg,0.37mmol)悬浮于乙醇(4mL)中并添加37％甲醇水溶液(0.12mL,1.67mmol)。将所产生的溶液于室温搅拌20分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(200mg,0.94mmol)然后添加乙酸(0.1mL)。将反应混合物在氮气下搅拌16h，然后用另外的37％甲醛水溶液(0.12mL,1.67mmol)和另外的三乙酰氧基硼氢化钠(200mg,0.94mmol)处理。将反应混合物在氮气下搅拌7h，在连续搅拌下于50℃加热2h，然后使其冷却至室温。将混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(200mg,0.94mmol)重新处理并在氮气下搅拌2h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)猝灭。将所产生的溶液用二氯甲烷(2x 20mL)萃取。通过过滤分离所形成的沉淀物。将水层用二氯甲烷(2x 20mL)重新萃取。通过过滤分离所形成的沉淀物。合并固体和有机层并在真空中浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供白色固体状标题化合物(26mg,12.8％)。δH(500MHz,CD3OD)9.12(s,2H),8.76(d,J 7.0Hz,1H),8.40(s,1H),7.35(d,J 10.8Hz,1H),7.17(d,J 8.4Hz,1H),7.05(td,J 8.4,5.4Hz,1H),6.90(t,J8.8Hz,1H),5.69(d,J 16.5Hz,1H),5.54(d,J 16.6Hz,1H),4.82-4.71(m,3H),4.40(d,J11.4Hz,2H),3.12(s,3H),2.48(s,3H),1.55(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS MH+m/z 507。
实施例39
(7R)-5-({6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3- 基}甲基)-7-甲基-5H,6H,7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6-酮
由中间体63和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.36(s,2H),9.22(d,J 1.3Hz,1H),9.10(d,J 1.3Hz,1H),8.61(s,1H),8.51(s,1H),5.69(d,J 16.6Hz,1H),5.64(d,J 16.6Hz,1H),5.32(q,J6.8Hz,1H),5.19(s,1H),2.39(s,3H),1.58(d,J 6.8Hz,3H),1.55(s,6H)。LCMS m/z 447。
实施例40
(2R)-6,8-二氟-4-({6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡嗪-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体64和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.37(s,2H),9.25(d,J 1.2Hz,1H),9.09(d,J 1.2Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.12(ddd,J 11.5,9.2,2.7Hz,1H),5.71(d,J 16.7Hz,1H),5.59(d,J 16.6Hz,1H),5.19(s,1H),4.95(q,J 6.7Hz,1H),2.34(s,3H),1.56(s,6H),1.50(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z 481。
实施例41
(2R)-8-氟-4-({6-[2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1, 2-a]-吡嗪-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体65和中间体66通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.46(s,2H),9.29(s,1H),9.10(s,1H),7.14(d,J 7.6Hz,1H),7.09-6.95(m,2H),6.46(s,1H),5.73(d,J 16.6Hz,1H),5.64(d,J16.6Hz,1H),5.05(d,J 6.4Hz,2H),4.98(q,J6.6Hz,1H),4.74(d,J 6.4Hz,2H),2.33(s,3H),1.53(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z 521。
实施例42
8-氟-4-({6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3- 基}甲基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体67和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.38(s,2H),9.25(d,J 1.3Hz,1H),9.09(d,J 1.3Hz,1H),7.15-7.11(m,1H),7.06-7.00(m,2H),5.68(s,2H),5.19(s,1H),2.31(s,3H),1.55(s,6H),1.49(s,6H)。LCMS m/z 477。
实施例43
(2R)-8-氟-4-({6-[2-(4-羟基四氢吡喃-4-基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑并[1,2- a]吡嗪-3-基}甲基)-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体50和中间体66通过类似于用于制备实施例1的方法，然后用TBAF于室温处理而制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.41(s,2H),9.26(d,J 1.1Hz,1H),9.09(d,J 1.1Hz,1H),7.14(d,J 7.5Hz,1H),7.08-6.97(m,2H),5.72(d,J 16.6Hz,1H),5.63(d,J 16.6Hz,1H),5.34(s,1H),4.98(q,J 6.7Hz,1H),3.81(td,J 11.0,2.1Hz,2H),3.74-3.66(m,2H),2.33(s,3H),2.29-2.20(m,2H),1.79-1.72(m,2H),1.52(d,J 6.7Hz,3H)。
实施例44
(2R)-4-({6-[2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基} 甲基)-8-氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体66和中间体70通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,CD3OD)9.48(s,2H),9.22(d,J 1.4Hz,1H),9.02(d,J 1.4Hz,1H),7.21-7.14(m,1H),7.06(td,J 8.4,5.5Hz,1H),6.93(ddd,J 9.7,8.5,1.2Hz,1H),5.75(d,J 16.5Hz,1H),5.63(d,J16.6Hz,1H),4.80(q,J 6.8Hz,1H),2.50(s,3H),2.10(t,J 18.6Hz,3H),1.59(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z469。
实施例45
(2R)-6,8-二氟-4-({7-氟-2-甲基-6-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体38和中间体147通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.62(d,J 1.2Hz,2H),8.59(d,J 7.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.48(d,J 11.1Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.13-7.08(m,1H),5.65(d,J 16.5Hz,1H),5.50(d,J 16.4Hz,1H),4.92(q,J 6.7Hz,1H),4.25(s,2H),4.00-3.95(m,2H),3.35-3.30(m,2H，归为水峰),2.31(s,3H),1.48(d,J6.7Hz,3H)。LCMS m/z 538。
实施例46
4-({6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-甲 基)-2H,3H,4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
由中间体71和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,CD3OD)9.36(s,2H),9.17(d,J1.4Hz,1H),9.02(d,J 1.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.15(d,J 5.3Hz,1H),7.05(d,J 5.3Hz,1H),5.76(s,2H),4.92(s,2H),2.59(s,3H),1.65(s,6H)。LCMS m/z 432。
实施例47
4-({7-氟-6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]-吡啶-3- 基}甲基)-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮
由中间体73和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.07(d,J 7.5Hz,1H),9.04(d,J 1.3Hz,2H),8.00(dd,J 4.8,1.4Hz,1H),7.51(d,J 11.3Hz,1H),7.39(dd,J7.9,1.4Hz,1H),7.06(dd,J 7.9,4.9Hz,1H),5.59(s,2H),5.19(s,1H),4.85(s,2H),2.47(s,3H),1.56(s,6H)。LCMS m/z 449。
实施例48
4-({6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-甲 基)-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮
由中间体74和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.38(d,J 1.3Hz,1H),9.30(s,2H),9.02(d,J 1.3Hz,1H),7.95(dd,J 4.8,1.4Hz,1H),7.36(dd,J 7.9,1.4Hz,1H),7.02(dd,J 7.9,4.9Hz,1H),5.62(s,2H),5.14(s,1H),4.84(s,2H),2.50(s,3H),1.52(s,6H)。LCMS m/z 432。
实施例49
6,8-二氟-4-[(7-氟-6-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5- 基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体77和中间体148通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.65-8.60(m,3H),7.56-7.41(m,2H),7.23-7.17(m,1H),7.10(td,J 11.3,10.2,2.7Hz,1H),5.57(s,2H),4.84(s,2H),4.36(d,J10.4Hz,2H),4.14(d,J 10.2Hz,2H),2.34(s,3H)。LCMS m/z 565。
实施例50
(2R)-6,8-二氟-2-甲基-4-({2-甲基-6-[2-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧 啶-5-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}甲基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体64和中间体78通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.01-8.94(m,4H),7.70(t,J 5.3Hz,1H),7.24(d,J10.4Hz,1H),7.15-7.06(m,1H),5.69(d,J 16.5Hz,1H),5.56(d,J 16.5Hz,1H),4.94(q,J 6.7Hz,1H),4.00(t,J7.7Hz,4H),3.28-3.21(m,2H),2.56-2.53(m,2H),2.33(s,3H),1.50(d,J 6.7Hz,3H)。LCMSm/z 536。
实施例51
(2R)-4-{[6-(2-{3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基}嘧啶-5-基)-7-氟- 2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-8-氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体35和中间体106通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.62(d,J 1.2Hz,2H),8.60(d,J 7.4Hz,1H),7.48(d,J 11.2Hz,1H),7.15(d,J8.2Hz,1H),7.06(td,J 8.3,5.8Hz,1H),7.01(t,J 8.7Hz,1H),5.65(d,J 16.6Hz,1H),5.53(d,J 16.5Hz,1H),4.95(q,J 6.7Hz,1H),4.55(s,2H),4.06(s,2H),4.04(s,2H),3.79(d,J2.2Hz,2H),3.77(d,J 2.3Hz,2H),2.32(s,3H),1.50(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z 549。
实施例52
6,8-二氟-4-[(7-氟-6-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5- 基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3- 酮
由中间体81和中间体148通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.62(d,J 1.3Hz,2H),8.58(d,J 7.4Hz,1H),7.49(d,J 11.1Hz,2H),7.21(d,J10.0Hz,1H),7.12(ddd,J 11.5,9.0,2.7Hz,1H),5.58(s,2H),4.37(d,J 10.7Hz,2H),4.15(d,J 10.3Hz,2H),2.31(s,3H),1.46(s,6H)；OH双峰于7.49ppm。LCMS m/z 428。
实施例53
(2R)-6,8-二氟-4-[(6-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5- 基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体64和中间体148通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.03-8.98(m,4H),7.48(s,1H),7.24(d,J 10.4Hz,1H),7.11(ddd,J 11.4,9.2,2.7Hz,1H),5.69(d,J 16.6Hz,1H),5.56(d,J16.5Hz,1H),4.94(q,J 6.7Hz,1H),4.37(d,J10.2Hz,2H),4.15(d,J 10.2Hz,2H),2.33(s,3H),1.50(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z 562。
实施例54
(2S)-6,8-二氟-4-[(6-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5- 基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体84和中间体148通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,CD3OD)8.95(s,2H),8.93(d,J 1.0Hz,1H),8.86(d,J 1.0Hz,1H),7.06(dt,J 10.0,2.2Hz,1H),6.81(ddd,J 11.2,8.9,2.6Hz,1H),5.73(d,J 16.6Hz,1H),5.54(d,J 16.6Hz,1H),4.78(q,J 6.7Hz,1H),4.44(d,J 10.5Hz,2H),4.16(d,J 10.2Hz,2H),2.52(s,3H),1.59(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z 562。
实施例55
(2R)-6,8-二氟-4-({7-氟-6-[2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
在2分钟内在氮气下于0℃向实施例29(0.31g,0.61mmol)在无水二氯甲烷(21mL)中的搅拌的溶液滴加BAST(50％于甲苯中的溶液，0.45mL,1.22mmol)。在10分钟之后，除去冷却浴，并将反应混合物于室温搅拌。将反应混合物冷却至0℃，用水(30mL)猝灭，在连续搅拌下使用碳酸氢钠饱和水溶液碱化至pH 8。分离两个相并将水层进一步用二氯甲烷(3x30mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗原料使用制备型HPLC纯化，以提供灰白色固体状标题化合物(110mg,36％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.20(s,2H),8.84(d,J 7.3Hz,1H),7.59(d,J 11.3Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),7.16-7.08(m,1H),5.65(d,J 16.6Hz,1H),5.52(d,J 16.6Hz,1H),5.19(dd,J8.2,1.2Hz,1H),5.15(dd,J 8.2,1.2Hz,1H),5.03(dd,J 8.2,1.2Hz,1H),4.99(dd,J 8.2,1.1Hz,1H),4.93(q,J 6.7Hz,1H),2.31(s,3H),1.49(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS MH+m/z 514。
实施例56
6,8-二氟-4-({6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]-吡 嗪-3-基}甲基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体85和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.36(s,2H),9.24(d,J 1.2Hz,1H),9.10(d,J 1.2Hz,1H),7.24(d,J 10.2Hz,1H),7.16-7.07(m,1H),5.66(s,2H),5.19(s,1H),4.87(s,2H),2.37(s,3H),1.56(s,6H)。LCMS m/z 467。
实施例57
(2R)-6,8-二氟-2-甲基-4-({2-甲基-6-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-咪唑 并[1,2-a]吡嗪-3-基}甲基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体64和中间体147通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.02-8.96(m,4H),8.15(s,1H),7.24(d,J 10.4Hz,1H),7.15-7.06(m,1H),5.69(d,J 16.6Hz,1H),5.56(d,J 16.6Hz,1H),4.94(q,J 6.6Hz,1H),4.26(s,2H),4.04-3.94(m,2H),2.32(s,3H),1.50(d,J6.6Hz,3H)。LCMS m/z 521。
实施例58
6,8-二氟-4-({6-[2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪 唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}甲基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体86和中间体149通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.99(d,J 1.2Hz,1H),8.94(d,J 1.2Hz,1H),8.93(s,2H),7.23(d,J 10.2Hz,1H),7.17-7.06(m,1H),5.67(s,1H),5.63(s,2H),3.99(d,J 9.1Hz,2H),3.95(d,J 9.1Hz,2H),2.32(s,3H),1.47(s,6H),1.45(s,3H)。LCMS m/z 552。
实施例59
(2R)-6,8-二氟-4-({6-[2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并 [1,2-a]-吡嗪-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
在两颈烧瓶中，在氮气下于0℃向中间体87(0.17g,0.34mmol)在无水二氯甲烷(12mL)中的搅拌的溶液滴加BAST(50％于甲苯中，0.25mL,0.67mmol)。在10分钟之后，移除冷却浴并将反应混合物在室温搅拌35分钟。将反应混合物冷却至0℃通过添加水(12mL)猝灭，然后在连续搅拌下使用碳酸氢钠饱和水溶液(5.5mL)碱化至pH 8。将两个相分离，并将水层进一步用二氯甲烷(3x 15mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗原料使用制备型HPLC纯化，以提供米黄色固体状标题化合物(74mg,44％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.53(s,2H),9.34(s,1H),9.12(s,1H),7.33-7.22(m,1H),7.18-7.07(m,1H),5.71(d,J 16.7Hz,1H),5.60(d,J 16.7Hz,1H),5.21-5.18(m,1H),5.17-5.13(m,1H),5.05-5.01(m,1H),5.00-4.97(m,1H),4.98-4.93(m,1H),2.33(s,3H),1.50(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS MH+m/z 497。
实施例60
(2S)-6,8-二氟-4-({7-氟-6-[2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]- 2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体88和中间体149通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.54(d,J 7.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.52(s,1H),7.46(d,J 11.1Hz,1H),7.21(dt,J 10.6,1.5Hz,1H),7.10(ddd,J 11.5,9.0,2.7Hz,1H),5.68(s,1H),5.65(d,J 16.5Hz,1H),5.49(d,J 16.5Hz,1H),4.92(q,J 6.7Hz,1H),3.98(d,J 9.0Hz,2H),3.95(d,J 9.1Hz,2H),2.32(s,3H),1.48(d,J 6.7Hz,3H),1.45(s,3H)。LCMS m/z 524。
实施例61
(2R)-6,8-二氟-4-[(7-氟-6-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧 啶-5-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪- 3-酮
由中间体38和中间体148通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.61(d,J 1.3Hz,2H),8.59(d,J 7.4Hz,1H),7.60-7.43(m,2H),7.27-7.16(m,1H),7.10(ddd,J 11.6,9.0,2.8Hz,1H),5.65(d,J 16.6Hz,1H),5.50(d,J 16.5Hz,1H),4.92(q,J 6.7Hz,1H),4.36(d,J 10.9Hz,2H),4.14(d,J 10.2Hz,2H),2.31(s,3H),1.48(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z 496。
实施例62
7-氟-3-({7-氟-6-[2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮甲酸盐
由中间体89和中间体149通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.59(d,J 7.5Hz,1H),8.54(d,J 1.2Hz,2H),7.49(d,J 11.3Hz,1H),7.23(td,J8.3,5.0Hz,1H),7.15-7.05(m,1H),7.01(d,J 7.9Hz,1H),5.68(s,1H),5.48(s,2H),4.01-3.90(m,5H),2.53(s,3H),1.45(s,3H)。LCMS m/z 479。
实施例63
(2R)-6,8-二氟-2-甲基-4-({2-甲基-6-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]咪唑并-[1, 2-a]吡嗪-3-基}甲基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体64和中间体90通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.00(d,J 0.9Hz,3H),8.98(s,2H),8.97(d,J 0.9Hz,3H),7.24(dt,J 10.3,1.7Hz,1H),7.11(td,J 10.5,2.6Hz,1H),5.70(d,J16.6Hz,1H),5.56(d,J 16.5Hz,1H),4.95(q,J 6.7Hz,1H),3.80(dd,J 4.5Hz,4H),3.70(dd,J 4.9Hz,4H),2.33(s,3H),1.50(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z 508。
实施例64
(2R)-6,8-二氟-4-({6-[2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-甲 基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体64和中间体149通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.99(d,J 1.1Hz,1H),8.94(d,J 1.2Hz,1H),8.92(s,2H),7.27-7.21(m,1H),7.11(ddd,J 11.5,9.1,2.8Hz,1H),5.75-5.65(m,2H),5.56(d,J 16.5Hz,1H),4.94(q,J 6.7Hz,1H),3.99(d,J9.0Hz,2H),3.96(d,J 9.2Hz,2H),2.33(s,3H),1.50(d,J 6.7Hz,3H),1.46(s,3H)。LCMS m/z 508。
实施例65
6,8-二氟-4-({7-氟-6-[2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-甲 基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体81和中间体149通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.60-8.41(m,3H),7.46(d,J 11.1Hz,1H),7.19(dt,J 15.2,10.0Hz,1H),7.10(ddd,J 11.6,9.0,2.8Hz,1H),5.68(s,1H),5.57(s,2H),3.97(d,J 9.2Hz,3H),3.94(d,J9.1Hz,3H),2.30(s,3H),1.45(s,9H)。LCMS m/z 539。
实施例66
(2R)-8-氟-4-({7-氟-6-[2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-甲 基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体35和中间体149通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.55-8.49(m,3H),7.46(d,J 11.1Hz,1H),7.14(d,J 8.2Hz,1H),7.05(td,J 8.3,5.7Hz,1H),7.00(t,J 8.7Hz,1H),5.68(s,1H),5.64(d,J 16.5Hz,1H),5.52(d,J 16.5Hz,1H),4.94(q,J 6.7Hz,1H),3.98(d,J 9.0Hz,2H),3.95(d,J 9.1Hz,2H),2.32(s,3H),1.49(d,J 6.7Hz,3H),1.46(s,3H)。LCMS m/z 507。
实施例67
6,8-二氟-4-({7-氟-6-[2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-甲 基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体77和中间体149通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.58(d,J 7.4Hz,1H),8.54(s,2H),7.47(d,J 11.1Hz,1H),7.25-7.16(m,1H),7.15-7.05(m,1H),5.68(s,1H),5.57(s,2H),4.84(s,2H),3.98(d,J 9.0Hz,2H),3.95(d,J9.0Hz,2H),2.35(s,3H),1.46(s,3H)。LCMS m/z 511。
实施例68
2,2,6,8-四氟-4-({7-氟-6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体93和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,CDCl3)8.88(s,2H),8.52(dd,J 23.1,6.0Hz,1H),7.54-7.40(m,1H),6.89(d,J 8.9Hz,1H),6.82(t,J 8.7Hz,1H),5.54(s,2H),4.54(s,1H),2.68(s,3H),1.67(s,6H)。LCMS m/z 520。
实施例69
(2S)-6,8-二氟-4-({6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡嗪-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体84和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,CD3OD)9.36(s,2H),9.12(d,J1.4Hz,1H),9.01(d,J 1.2Hz,1H),7.10(dt,J10.0,2.2Hz,1H),6.82(ddd,J 11.4,8.9,2.8Hz,1H),5.74(d,J 16.6Hz,1H),5.58(d,J 16.5Hz,1H),4.79(q,J 6.7Hz,1H),2.52(s,3H),1.65(s,6H),1.59(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z 481。
实施例70
2,2,6,8-四氟-4-({7-氟-6-[2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]- 2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将中间体94(69mg,0.1mmol)溶于THF(3mL)，然后添加DIPEA(0.07mL,0.40mmol)并将反应混合物冷却至-10℃。添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(0.18mL,0.30mmol)并将反应混合物升温至室温并连续搅拌16h。将水(10mL)添加至反应混合物，然后用乙酸乙酯(10mL)稀释。将有机层用水(2x 10mL)洗涤，然后使用乙酸乙酯(10mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗原料使用制备型HPLC纯化，然后从甲醇和水重结晶，以提供白色固体状标题化合物(6mg,10％)。δH(500MHz,CD3OD)8.52(d,J 7.1Hz,3H),7.31(d,J 10.6Hz,1H),7.24(d,J 9.9Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),5.69(s,2H),4.08(q,J 9.3Hz,4H),2.48(s,3H),1.56(s,3H)。LCMS MH+m/z 547。
实施例71
(2S)-6,8-二氟-4-[(7-氟-6-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧 啶-5-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪- 3-酮
由中间体88和中间体148通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.61(s,1H),8.59(d,J 7.4Hz,1H),7.48(d,J 11.1Hz,1H),7.48(s,1H),7.21(dt,J 10.4,2.2Hz,1H),7.10(ddd,J 11.6,9.0,2.8Hz,1H),5.65(d,J 16.6Hz,1H),5.50(d,J16.5Hz,1H),4.92(q,J 6.7Hz,1H),4.36(d,J 10.8Hz,2H),4.14(d,J 10.2Hz,2H),2.31(s,3H),1.48(d,J6.7Hz,3H)。LCMS m/z 578。
实施例72
(2R)-6,8-二氟-4-({7-氟-2-甲基-6-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]咪唑并-[1,2- a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体38和中间体90通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.59(s,1H),8.58(s,1H),8.57(d,J 7.5Hz,2H),7.47(d,J 11.1Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),7.10(ddd,J 11.4,9.2,2.8Hz,1H),5.65(d,J 16.6Hz,1H),5.49(d,J 16.5Hz,1H),4.92(q,J 6.7Hz,1H),3.79(t,J 4.3Hz,4H),3.69(t,J 4.5Hz,5H),2.31(s,3H),1.48(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z 525。
实施例73
6,8-二氟-4-[(6-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-甲 基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体86和中间体148通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.05-8.96(m,4H),7.47(s,1H),7.29-7.21(m,1H),7.17-7.07(m,1H),5.63(s,2H),4.37(d,J 10.5Hz,2H),4.15(d,J 10.2Hz,2H),2.32(s,3H),1.47(s,6H)。LCMS m/z576。
实施例74
7-氟-3-({7-氟-6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-基}甲基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮
由中间体89和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.03(d,J 1.2Hz,2H),8.78(d,J 7.3Hz,1H),7.59(d,J 11.3Hz,1H),7.24(td,J 8.3,4.9Hz,1H),7.14-7.05(m,1H),7.01(d,J 7.9Hz,1H),5.51(s,2H),5.19(s,1H),2.55(s,3H),1.56(s,6H)。LCMS m/z 452。
实施例75
(2R)-6,8-二氟-4-({7-氟-2-甲基-6-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体38和中间体147通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.62(s,1H),8.58(d,J 7.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.48(d,J 11.1Hz,1H),7.21(d,J10.7Hz,1H),7.10(td,J 11.4,10.5,2.6Hz,1H),5.65(d,J 16.5Hz,1H),5.50(d,J 16.6Hz,1H),4.92(q,J 6.7Hz,1H),4.25(s,2H),3.98(t,J 5.1Hz,2H),2.53-2.51(m,2H),2.31(s,3H),1.48(d,J6.7Hz,3H)。LCMS m/z 536。
实施例76
2,2,6,8-四氟-4-[(7-氟-6-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶- 5-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将中间体95(200mg,0.31mmol)溶于THF(5mL)，然后添加DIPEA(0.22mL,1.25mmol)并将反应混合物冷却至-10℃。添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-氧化物(0.55mL,0.94mmol)并使反应混合物升温至室温并连续搅拌16h。将水(10mL)添加至反应混合物，然后用乙酸乙酯(10mL)稀释。摇晃并分离所述层。将有机层用水(2x 10mL)洗涤，然后使用乙酸乙酯(10mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗原料在二氧化硅(Biotage,10g)上，用0-6％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，然后从在庚烷中的乙酸乙酯研磨，以提供白色固体状标题化合物(38mg,19％)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.67-8.56(m,3H),7.47(td,J 20.5,19.0,10.0Hz,4H),5.67(s,2H),4.36(d,J10.3Hz,2H),4.14(d,J 10.2Hz,2H),2.33(s,3H)。LCMS MH+m/z 601。
实施例77
(2R)-4-({6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3- 基}甲基)-2-甲基-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮
由中间体96和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.46(d,J 1.4Hz,1H),9.36(s,2H),9.06(d,J 1.3Hz,1H),8.02(dd,J 4.9,1.4Hz,1H),7.44(dd,J 7.9,1.4Hz,1H),7.08(dd,J 7.9,4.9Hz,1H),5.70(d,J 15.3Hz,2H),5.66(d,J 16.5Hz,2H),5.20(s,1H),4.99(d,J 6.7Hz,1H),2.54(s,3H),1.56(s,6H),1.51(d,J 6.7Hz,3H)。LCMSm/z446。
实施例78
4-({7-氟-6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]-吡啶-3- 基}甲基)-2H,3H,4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
由中间体97和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,CD3OD)9.01(s,2H),8.79(d,J7.2Hz,1H),8.48(s,1H),8.14(d,J 5.5Hz,1H),7.36(d,J 10.8Hz,1H),7.04(d,J 5.5Hz,1H),5.69(s,2H),4.88(s,2H),2.55(s,3H),1.65(s,6H)。LCMS m/z 449。
实施例79
(2R)-6,8-二氟-4-({7-氟-6-[2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]- 2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体38和中间体149通过类似于用于制备实施例1。δH(500MHz,DMSO-d6)8.54(d,J 7.4Hz,1H),8.52(d,J 1.4Hz,2H),7.46(d,J11.1Hz,1H),7.24-7.17(m,1H),7.13-7.05(m,1H),5.68(s,1H),5.65(d,J16.6Hz,1H),5.49(d,J 16.5Hz,1H),4.92(q,J 6.7Hz,1H),3.98(d,J 9.0Hz,2H),3.95(d,J 9.1Hz,2H),2.32(s,3H),1.48(d,J 6.7Hz,3H),1.45(s,3H)。LCMS m/z 525。
实施例80
(2R)-8-氟-4-[(7-氟-6-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5- 基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体35和中间体148通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.62(d,J 1.2Hz,2H),8.58(d,J 7.4Hz,1H),7.49(d,J 7.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.15(d,J 8.2Hz,1H),7.06(td,J 8.3,5.7Hz,1H),7.03-6.97(m,1H),5.65(d,J 16.5Hz,1H),5.53(d,J 16.5Hz,1H),4.94(q,J 6.7Hz,1H),4.37(d,J 10.6Hz,2H),4.15(d,J10.2Hz,2H),2.32(s,3H),1.50(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z 561。
实施例81
6,8-二氟-4-({7-氟-6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并-[1,2- a]吡啶-3-基}甲基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体80和中间体107通过类似于用于制备中间体88的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.78(d,J 7.3Hz,1H),7.56(d,J11.2Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),7.12(ddd,J 11.5,9.1,2.7Hz,1H),5.58(s,2H),5.20(s,1H),2.29(s,3H),1.56(s,6H),1.45(s,6H)。LCMS m/z 512。
实施例82
(2R)-4-({6-[2-(3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)嘧啶-5-基]-2-甲 基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}甲基)-6,8-二氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体64和中间体106通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.02-8.98(m,4H),7.27-7.22(m,1H),7.15-7.07(m,1H),5.69(d,J 16.6Hz,1H),5.56(d,J 16.5Hz,1H),4.95(q,J 6.6Hz,1H),4.55(s,2H),4.04(d,J 11.1Hz,4H),3.78(dd,J 10.8,1.6Hz,4H),2.33(s,3H),1.50(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z 549。
实施例83
(2R)-6,8-二氟-4-({7-氟-2-甲基-6-[2-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧 啶-5-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体38和中间体78通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.62-8.55(m,3H),7.70(t,J 5.2Hz,1H),7.47(d,J11.1Hz,1H),7.21(d,J10.5Hz,1H),7.14-7.04(m,1H),5.64(d,J 16.5Hz,1H),5.49(d,J 16.5Hz,1H),4.92(q,J6.7Hz,1H),3.99(t,J 7.4Hz,4H),3.26-3.22(m,2H),2.57-2.53(m,2H),2.30(s,3H),1.48(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z 552。
实施例84
(2R)-8-氟-4-({7-氟-6-[2-(1-羟基环丙基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
向中间体105(190mg,0.32mmol)在1,4-二氧六环(2mL)中的溶液添加TBAF(1N,0.96mL,0.96mmol)。将反应混合物于室温搅拌1h。将乙酸乙酯(15mL)和水(20mL)添加至反应混合物。将水层用乙酸乙酯(10mL)萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，并过滤，然后在真空中除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(4mL)并用水(3x 4mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并过滤。在真空中除去溶剂以提供米白色固体状标题化合物(79.3mg,51％)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.93(s,1H),8.92(s,1H),8.71(d,J 7.3Hz,1H),7.53(d,J 11.2Hz,1H),7.15(d,J8.2Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),7.00(td,J 9.3,8.5,1.3Hz,1H),6.16(s,1H),5.65(d,J16.5Hz,1H),5.54(d,J 16.5Hz,1H),4.93(q,J 6.7Hz,1H),2.31(s,3H),1.49(d,J 6.7Hz,3H),1.36(q,J 4.1Hz,2H),1.22(q,J 4.1Hz,2H)。LCMS MH+m/z 478.2。
实施例85
4-({6-[2-(3,3-二氟-1-羟基环丁基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]-吡嗪- 3-基}甲基)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体86和中间体101通过类似于用于制备实施例1的方法，然后用TBAF于室温处理而制备。δH(500MHz,CDCl3)9.33(s,2H),9.08(d,J1.3Hz,1H),8.86(d,J 1.4Hz,1H),6.71-6.67(m,1H),6.67-6.61(m,1H),5.50(s,2H),5.08(s,1H),3.52-3.37(m,2H),3.10-2.97(m,2H),2.70(s,3H),1.60(s,6H)。LCMS m/z 543。
实施例86
(2R)-4-({7-氟-6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]-吡 啶-3-基}甲基)-2-甲基-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮
由中间体108和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(500MHz,DMSO-d6)9.08(d,J 7.5Hz,1H),9.03(d,J 1.3Hz,2H),8.01(dd,J 4.9,1.4Hz,1H),7.51(d,J 11.3Hz,1H),7.42(dd,J7.9,1.4Hz,1H),7.07(dd,J 7.9,4.9Hz,1H),5.60(s,2H),5.20(s,1H),4.96(q,J 6.7Hz,1H),2.43(s,3H),1.56(s,6H),1.48(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z 463。
实施例87
4-({7-氟-6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]-吡啶- 3-基}甲基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1′-环丙烷]-3-酮
由中间体118和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)9.03(d,J 1.5Hz,2H),8.77(d,J 7.4Hz,1H),7.57(d,J 11.3Hz,1H),7.30(dd,J 8.0,1.4Hz,1H),7.10-7.01(m,2H),6.96(dd,J 7.8,1.6Hz,1H),5.60(s,2H),5.19(s,1H),2.28(s,3H),1.57(s,6H),1.34-1.24(m,4H)。LCMS m/z 474。
实施例88
(2R)-8-氟-4-({7-氟-6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
由中间体122和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)9.03(d,J 1.6Hz,2H),8.74(d,J 7.3Hz,1H),7.70-7.69(m,1H),7.58-7.50(m,2H),5.72(d,J 16.8Hz,1H),5.64(d,J 16.6Hz,1H),5.18(s,1H),5.12(q,J 6.8Hz,1H),3.79(s,3H),2.43(s,3H),1.56(s,6H),1.55(d,J7.9Hz,3H)。LCMS m/z 538。
实施例89
(2R)-7,8-二氟-4-({7-氟-6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体125和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)9.03(d,J 1.6Hz,2H),8.76(d,J 7.3Hz,1H),7.55(d,J 11.3,1H),7.21-7.09(m,2H),5.65(d,J 16.6Hz,1H),5.53(d,J 16.6Hz,1H),5.18(s,1H),5.01(q,J 6.7Hz,1H),2.30(s,3H),1.56(s,6H),1.51(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z 498。
实施例90
8-氟-4-({7-氟-6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并-[1,2-a] 吡啶-3-基}甲基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1′-环丙烷]-3-酮
由中间体128和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)9.04(d,J 1.6Hz,2H),8.77(d,J 7.4Hz,1H),7.56(d,J 11.3Hz,1H),7.15-6.98(m,3H),5.60(s,2H),5.17(s,1H),2.27(s,3H),1.56(s,6H),1.36-1.33(m,4H)。LCMS m/z 492。
实施例91
8-氟-4-({7-氟-6-[2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1′-环丙烷]-3-酮
由中间体128和中间体149通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)8.52-8.50(m,3H),7.47(d,J 11.2,1H),7.15-6.98(m,3H),5.66(s,1H),5.59(s,2H),4.00-3.93(m,4H),2.29(s,3H),1.45(s,3H),1.34(br s,4H)。LCMS m/z 519。
实施例92
8-氟-4-[(7-氟-6-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2- 甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]螺[1,4-苯并噁嗪-2,1′-环丙烷]-3-酮
由中间体128和中间体148通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)8.62(d,J 1.5Hz,2H),8.57(d,J 7.4Hz,1H),7.50(d,J 11.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.15-7.00(m,3H),5.60(s,2H),4.37(d,J10.9Hz,2H),4.15(d,J 10.3Hz,2H),2.29(s,3H),1.37-1.34(m,4H)。LCMS m/z 573。
实施例93
(2R)-5,6,8-三氟-4-[(6-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5- 基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体111和中间体148通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(400MHz,DMSO-d6)9.01(m,2H),8.93(d,J 1.1Hz,1H),7.47(m,2H),5.83(d,J 16.5Hz,1H),5.57(d,J16.5Hz,1H),4.95(m,1H),4.38(d,J10.5Hz,1H),4.16(d,J 10.6Hz,2H),2.24(s,2H),1.50(d,J 6.7Hz,3H),1.50(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z 442。
实施例94
4-{[2-甲基-6-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-1,4-苯并 噁嗪-3-酮
由中间体116和4-(甲基磺酰基)苯基硼酸通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(400MHz,CDCl3/CD3OD)8.63(s,1H),8.01(d,J 8.4Hz,2H),7.73(d,J 8.5Hz,2H),7.52(q,J 9.0Hz,2H),7.20-7.22(m,1H),6.92-7.10(m,3H),5.52(s,2H),4.64(s,1H),3.11(s,3H),2.58(s,3H)。LCMS m/z 448.
实施例95
2-(5-{7-氟-3-[(8-氟-3-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)甲基]-2-甲基咪 唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙烷-2-醇
由中间体115和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(400MHz,CDCl3)1.82(d,J 6.4Hz,3H),1.65(s,6H),2.66(s,3H),3.06-3.84(m,1H),4.04(d,J 10.8Hz,1H),4.15(d,J10.8Hz,1H),4.44(s,1H),4.56(d,J 5.3Hz,1H),4.85(d,J 5.3Hz,1H),6.66-6.73(m,2H),6.83-6.96(m,1H),7.78(d,J9.5Hz,1H),8.18(d,J 6.6Hz,1H),8.82(s,2H)。LCMS m/z 466。
实施例96
(2R)-8-氯-6-氟-4-({6-[2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-甲 基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}甲基)-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体131和中间体149通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)8.94(m,1H),8.92(m,3H),7.37(dd,1H,J 10.3,2.8Hz),7.21(dd,1H,J 8.4,2.8Hz),5.64(m,3H),4.97(q,1H,J 6.7Hz),3.98(m,4H),2.33(s,3H),1.50(d,3H,J6.7Hz),1.46(s,3H)。LCMS m/z524。
实施例97
(2R)-8-氯-4-({6-[2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪 唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}甲基)-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体134和中间体149通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)8.98(m,1H),8.92(m,3H),7.27(dd,1H,J 8.3,1.0Hz),7.17(m,1H),7.05(m,1H),5.65(m,3H),5.00(q,J 6.9Hz),3.98(m,4H),2.33(s,3H),1.52(d,3H,J 6.7Hz),1.46(s,3H)。LCMS m/z 506。
实施例98
(2S)-8-氟-4-({6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a] 吡嗪-3-基}甲基)-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体135和中间体142通过类似于用于制备中间体21的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)9.37(s,2H),9.24(d,1H,J 1.4Hz),9.09(d,1H,J 1.3Hz),7.06(m,3H),5.68(q,2H,J 16.6Hz),5.18(s,1H),4.98(q,1H,J6.7Hz),2.34(s,3H),1.56(s,6H),1.53(d,3H,J6.7Hz)。LCMS m/z 464。
实施例99
(2S)-8-氟-4-[(7-氟-6-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5- 基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体143和中间体148通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)8.58(m,3H),7.47(m,2H),7.07(m,3H),5.58(m,2H),4.94(d,1H,J 6.7Hz),4.25(m,4H),2.32(s,3H),1.49(d,3H,J6.7Hz)。LCMS m/z 562。
实施例100
(2S)-8-氟-4-({7-氟-6-[2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-甲 基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体143和中间体149通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)8.53(m,3H),7.45(d,1H,J 11.2Hz),7.06(m,3H),5.58(m,3H),4.94(q,J 6.9Hz),3.99(m,4H),2.32(s,3H),1.48(m,6H)。LCMS m/z 507。
实施例101
(2R)-4-({7-氟-6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-8-(三氟甲基)吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮
由中间体107和中间体138通过类似于用于制备中间体21的方法制备。δH(400MHz,DMSO-d6)9.04(m,3H),8.20(d,1H,J 5.1Hz),7.53(d,1H,J 11.4Hz),7.37(d,1H,J 5.2Hz),5.63(s,2H),5.19(m,2H),2.46(s,3H),1.58(s,6H),1.53(d,3H,J 6.8Hz)。LCMS m/z 531。
实施例102
(2R)-4-({6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]-吡嗪- 3-基}甲基)-2-甲基-8-(三氟甲基)吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮
由中间体139和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(400MHz,DMSO-d6)9.41(d,1H,J1.2Hz),9.37(s,2H),9.07(d,1H,J 1.1Hz),8.19(d,1H,J 5.1Hz),7.37(d,1H,J 5.2Hz),5.71(s,2H),5.20(m,2H),2.49(s,3H),1.55(m,9H)。LCMS m/z 514。
实施例103
(2R)-4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基-1,4-苯并 噁嗪-3-酮
由中间体28和中间体98通过类似于用于制备中间体21的方法制备。δH(400MHz,DMSO-d6)8.79(d,2H,J 1.7Hz),7.12(m,1H),7.03(m,2H),5.65(m,1H),5.52(m,1H),4.95(q,1H,J 6.6Hz),2.32(s,3H),1.52(d,3H,J6.7Hz)。LCMS m/z 407。
实施例104
(2R)-8-氟-4-({6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a] 吡嗪-3-基}甲基)-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由实施例103和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(400MHz,DMSO-d6)9.38(s,2H),9.25(d,1H,J 1.3Hz),9.09(d,1H,J 1.2Hz),7.14(m,1H),7.04(m,2H),5.73(m,1H),5.64(m,1H),5.18(s,1H),4.99(d,1H,J 6.7Hz),2.34(s,3H),1.57(s,6H),1.52(d,3H,J 6.7Hz)。LCMS m/z 463。
实施例105
(2R)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基-3- 氧代-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈
由中间体34和中间体140通过类似于用于制备中间体21的方法制备。δH(400MHz,DMSO-d6)8.76(d,1H,J 6.7Hz),7.75(s,1H),7.72(m,1H),7.56(d,1H,J 9.6Hz),5.66(m,1H),5.50(m,1H),5.10(q,1H,J 6.8Hz),2.30(s,3H),1.55(d,3H,J 6.8Hz)。LCMS m/z 450。
实施例106
(2R)-8-氟-4-({7-氟-6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈
由实施例105和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)9.27(s,1H),9.02(d,2H,J 1.5Hz),8.76(d,1H,J 7.3Hz),7.70(m,2H),7.47(d,1H,J 11.2Hz),5.61(m,2H),5.09(m,1H),2.27(s,3H),1.56(s,6H)。LCMS m/z 506。
实施例107
(2S)-8-氟-4-({7-氟-6-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-2-甲基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体143和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2-{2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}吡啶通过类似于用于制备实施例1的方法，然后用TBAF于室温处理而制备。δH(300MHz,DMSO-d6)8.67(t,1H,J 1.6Hz),8.58(d,1H,J 7.5Hz),7.95(m,1H),7.80(dd,1H,J 8.2,0.6Hz),7.49(d,1H,J 11.3Hz),7.16(m,1H),7.03(m,2H),5.67(m,1H,J6.7Hz),5.52(d,1H,J 6.7Hz),5.32(s,1H),4.93(q,1H,J 6.7Hz),2.32(s,3H),1.49(m,9H)。LCMS m/z 480。
实施例108
(2R)-8-氟-4-({6-[2-(1-羟基环丁基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]-吡嗪- 3-基}甲基)-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体53和中间体66通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)9.40(s,2H),9.25(d,1H,J 1.4Hz),9.09(d,1H,J1.4Hz),7.14(m,1H),7.03(m,2H),5.73(d,1H,J 16.6Hz),5.66(s,1H),5.63(d,1H,J 16.6Hz)4.98(q,1H,J 6.7Hz),2.69(m,2H),2.34(s,4H),2.27(m,2H),1.92(m,1H),1.76(m,1H),1.53(d,3H,J 6.7Hz)。LCMS m/z476。
实施例109
(2R)-8-氟-4-[(6-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2- 甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体66和中间体148通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)8.99(m,4H),7.46(s,1H),7.07(m,3H),5.71(d,1H,J 16.5Hz),5.60(d,1H,J16.4Hz),4.97(q,1H,J 6.7Hz),4.37(d,2H,J 10.0Hz),4.15(d,2H,J 10Hz),2.35(s,3H),1.52(d,3H,J 6.7Hz)。LCMS m/z545。
实施例110
(2R)-8-氟-2-甲基-4-({2-甲基-6-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡 嗪-3-基}甲基)-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体66和中间体90通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)8.94(m,4H),7.21(dd,1H,J 2.2,0.7Hz),7.02(m,2H),5.87(d,2H,J 16.7Hz),5.60(d,1H,J 16.7Hz),4.97(q,1H,J 6.7Hz),3.87(m,4H),3.70(m,4H),2.33(s,3H),1.52(d,3H,J 6.7Hz)。LCMS m/z491。
实施例111
(2R)-8-氟-2-甲基-4-{[2-甲基-6-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3- 基]甲基}-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体66和2-(4-甲基磺酰基苯基)-1,3,2-二氧杂硼戊环通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)9.18(d,1H,J1.4Hz),9.06(d,1H,J 1.3Hz),8.30(d,2H,J 8.7Hz),8.08(d,2H,J 8.7Hz),7.18(m,1H),7.04(m,2H),5.76(d,1H,J 16.6Hz),5.65(d,1H,J 16.5Hz),4.97(q,1H,J 6.7Hz),3.29(m,3H),2.35(s,3H),1.52(d,3H,J6.7Hz)。LCMS m/z 482。
实施例112
(2R)-8-氟-4-({6-[2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪 唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}甲基)-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体66和中间体149通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)9.12(d,1H,J 1.3Hz),8.98(s,3H),7.26(m,1H),7.08(m,2H),5.85(d,1H,J16.5Hz),5.73(s,1H),5.63(d,1H,J 16.5Hz),5.03(q,1H,J 6.7Hz),4.04(dd,4H,J 12.0,8.9Hz),2.40(s,3H),1.71(d,3H,J 6.7Hz),1.52(s,3H)。LCMS m/z 491。
实施例113
(2R)-8-氟-4-({6-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]- 吡嗪-3-基}甲基)-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体66和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2-{2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}吡啶通过类似于用于制备实施例1的方法，然后用TBAF于室温处理而制备。δH(300MHz,DMSO-d6)9.12(dd,1H,J 2.3,0.7Hz),9.08(d,1H,J 1.4Hz),9.04(d,1H,J 1.4Hz),8.35(dd,1H,J 8.3,2.4Hz),7.80(dd,1H,J 8.3,0.7Hz),7.17(m,1H),7.03(m,2H),5.74(d,1H,J 16.5Hz),5.63(d,1H,J 16.6Hz),5.30(s,1H),4.97(q,1H,J6.6Hz),2.35(s,4H),1.55(d,3H,J 6.7Hz),1.50(s,7H)。LCMS m/z 462。
实施例114
(2R)-8-氟-2-甲基-4-({2-甲基-6-[2-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)- 嘧啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}甲基)-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体66和中间体158通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,2H),9.01(d,1H,J 1.2Hz),8.97(d,1H,J1.2Hz),7.16(dd,1H,J 7.9,1.8Hz),7.04(m,2H),5.79(d,1H,J 16.5Hz),5.61(d,1H,J 16.5Hz),4.98(q,1H,J 6.6Hz),4.74(d,2H,J 6.4Hz),3.94(d,2H,J 13.1Hz),3.74(d,2H,J 13.1Hz),3.15(q,1H,J7.3Hz),2.35(s,3H),1.91(d,1H,J 8.9Hz),1.54(d,3H,J 6.7Hz)。LCMS m/z 503。
实施例115
8-氟-4-[(6-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-甲基- 咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体144和中间体148通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(400MHz,DMSO-d6)9.02(d,1H,J 1.4Hz),9.00(s,2H),8.99(d,1H,J 1.4Hz),7.47(s,1H),7.12(m,1H),7.03(m,2H),5.66(s,2H),4.90(s,2H),4.38(d,2H,J 10.5Hz),4.16(d,2H,J 10.5Hz),2.32(s,3H)。LCMS m/z 531。
实施例116
(2R)-6-溴-8-氟-4-({6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑并 [1,2-a]吡嗪-3-基}甲基)-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体120和中间体135通过类似于用于制备中间体21的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)9.37(s,2H),9.24(d,1H,J 1.4Hz),9.10(d,1H,J 1.3Hz),7.48(t,1H,J 1.9Hz),7.36(dd,1H,J 9.7,2.0Hz),5.76(d,1H,J16.6Hz),5.64(d,1H,J 16.5Hz),5.20(s,1H),5.01(q,1H,J 6.6Hz),2.40(s,3H),1.56(s,6H),1.53(d,3H,J 6.7Hz)。LCMS m/z 524。
实施例117
(2R)-8-氟-2-甲基-4-{[2-甲基-6-(6-甲基磺酰基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]-吡 嗪-3-基]甲基}-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体66和2-(甲基磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)9.51(dd,1H,J 2.2,0.6Hz),9.35(d,1H,J 1.4Hz),9.10(d,1H,J1.3Hz),8.74(dd,1H,J 8.3,2.2Hz),8.24(dd,1H,J 8.3,0.6Hz),7.24(m,1H),7.03(m,2H),5.75(s,1H),5.74(d,1H,J 16.5Hz),5.65(d,1H,J 16.5Hz),4.98(q,1H,J 6.7Hz),3.40(s,3H),2.32(s,3H),1.52(d,3H,J 6.7Hz)。LCMSm/z 483。
实施例118
(2R)-8-氟-2-甲基-4-({2-甲基-6-[4-(五氟-λ6-硫基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡 嗪-3-基}甲基)-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体66和五氟-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-λ6-硫烷通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)9.19(d,1H,J 1.2Hz),9.06(d,1H,J 0.8Hz),8.26(d,2H,J 8.8Hz),8.09(d,2H,J 9.0Hz),7.16(dd,1H,J 1.4,0.9Hz),7.04(m,2H),5.75(d,1H,J 16.5Hz),5.65(d,1H,J 16.5Hz),4.97(d,1H,J 6.7Hz),2.34(s,3H),1.52(d,3H,J 6.7Hz)。LCMS m/z 530。
实施例119
(2R)-4-({6-[2-(6,6-二氧代-λ6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)嘧啶-5-基]- 2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}甲基)-8-氟-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体66和中间体159通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)9.03(d,1H,J 1.4Hz),8.96(s,2H),8.94(d,1H,J1.4Hz),7.13(m,1H),7.02(m,2H),5.70(d,1H,J 16.5Hz),5.59(d,1H,J16.5Hz),4.97(q,1H,J 6.6Hz),4.54(s,4H),4.37(s,4H),2.33(s,3H),1.52(d,3H,J 6.7Hz)。LCMS m/z 551。
实施例120
(2R)-8-氟-2-甲基-4-({2-甲基-6-[2-(3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶- 5-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}甲基)-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体66和中间体160通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.92(m,3H),7.16(m,1H),6.99(m,2H),5.76(s,1H),5.70(d,1H,J16.8Hz),5.55(d,1H,J 16.8Hz),5.01(q,1H,J 6.8Hz),4.52(t,1H,J 7.6Hz),4.33(d,2H,J10.5Hz),4.18(d,2H,J 10.5Hz),2.89(t,1H,J 7.6Hz),2.32(s,3H),1.52(d,3H,J 6.8Hz)。LCMS m/z503。
实施例121
(2R)-8-氟-2-甲基-4-{[2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3- 基]甲基}-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体66和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡唑通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)8.88(d,1H,J 1.4Hz),8.70(d,1H,J 1.4Hz),8.15(s,1H),7.86(d,1H,J 0.7Hz),7.05(m,3H),5.77(d,1H,J 16.5Hz),5.55(d,1H,J 16.5Hz),4.97(q,1H,J 6.7Hz),3.90(s,3H),2.32(s,3H),1.52(d,3H,J 6.7Hz)。LCMS m/z408。
实施例122
(2R)-7,8-二氟-4-[(6-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5- 基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体148和中间体163通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(400MHz,DMSO-d6)9.02(d,1H,J 1.4Hz),9.01(s,2H),8.99(d,1H,J 1.3Hz),7.50(s,1H),7.13(m,2H),5.71(d,1H,J 16.7Hz),5.55(d,1H,J16.7Hz),5.03(d,1H,J 6.8Hz),4.38(d,2H,J10.3Hz),4.16(m,2H),2.31(s,3H),1.54(d,3H,J 6.7Hz)。LCMS m/z 563。
实施例123
4-({6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基} 甲基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1′-环丙烷]-3-酮
由中间体145和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)9.44(s,2H),9.23(d,1H,J 1.4Hz),9.09(d,10H,J 1.3Hz),7.27(m,1H),7.01(m,3H),5.68(s,2H),5.17(s,1H),2.32(s,3H),1.60(s,6H),1.32(m,4H)。LCMS m/z 476。
实施例124
8-氟-4-({6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]-吡嗪- 3-基}甲基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1′-环丙烷]-3-酮
由中间体146和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)9.39(s,2H),9.24(d,1H,J 1.4Hz),9.10(d,1H,J 1.4Hz),7.07(m,3H),5.69(s,2H),5.17(s,1H),2.32(s,3H),1.55(s,6H),1.37(m,4H)。LCMS m/z 476。
实施例125
(2R)-8-氟-2-甲基-4-{[2-甲基-6-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-甲 基}-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将中间体66(230mg,0.5676mmol)和吗啉在DMSO中的混合物在微波辐照下于180℃加热5分钟，然后于200℃加热10分钟。将粗混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水(50mL)洗涤。将水层用EtOAc(2x 40mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 50mL)和盐水(2x 50mL)洗涤，然后经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂并通过制备型HPLC纯化产生白色固体状标题化合物(2mg,1％)。δH(400MHz,DMSO-d6)8.67(s,1H),7.56(s,1H),7.13-6.96(m,3H),5.64(d,1H),5.49(d,1H),4.94(q,1H),3.76(m,4H),3.19(m,4H),2.38(s,3H),1.51(d,3H)。LCMS MH+m/z413。
实施例126
(2R)-8-氟-2-甲基-4-({2-甲基-6-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]咪唑并- [1,2-a]吡嗪-3-基}甲基)-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体66和中间体147通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(400MHz,DMSO-d6)8.99(m,4H),8.14(br s,1H),7.12(m,1H),7.02(m,2H),5.65(q,J 16.6Hz,2H),4.97(m,1H),4.26(s,2H),3.99(m,2H),2.50(m，与DMSO信号重叠，2H),2.32(s,3H),1.52(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z504。
实施例127
(2R)-4-({6-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a] 吡嗪-3-基}甲基)-8-氟-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体66和中间体150通过类似于用于制备实施例1的方法制备。LCMS m/z497。
实施例128
(2R)-8-氟-4-({7-氟-2-(羟甲基)-6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-嘧啶-5-基]咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
向实施例26(150mg,0.31mmol)在乙腈(10mL)中的溶液添加SelectfluorTM(0.122g,0.34mmol)。将混合物于室温搅拌18h，然后在碳酸钠水溶液(50mL)与乙酸乙酯(75mL)之间分配。在真空中浓缩有机层。粗残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化(0-7％MeOH于DCM中)，然后通过制备型HPLC纯化，以在冷冻干燥之后产生白色固体状标题化合物(5mg,3.2％)。δH(300MHz,DMSO-d6)9.01(d,2H,J 1.6Hz),8.74(d,1H,J7.3Hz),7.60(d,1H,J11.3Hz),7.39(m,1H),7.01(m,2H),5.70(m,2H),5.42(t,1H,J 5.4Hz),5.19(s,1H),4.92(m,1H),4.68(d,2H,J 5.1Hz),1.56(s,6H),1.49(d,3H,J 6.7Hz)。LCMS m/z 500。
实施例129
(2R)-8-氟-4-({6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-b] 哒嗪-3-基}甲基)-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体152和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(400MHz,DMSO-d6)9.39(s,2H),8.17(d,1H,J 9.5Hz),7.89(d,1H,J 9.5Hz),7.13(d,1H,J 7.8Hz),6.92(m,2H),5.79(d,1H,J16.1Hz),5.57(d,1H,J 16.1Hz),5.19(s,1H),4.87(q,1H,J 6.6Hz),2.49(s,3H),1.59(s,6H),1.50(d,3H,J6.7Hz)。LCMS m/z 464。
实施例130
(2R)-8-氟-2-甲基-4-({2-甲基-6-[2-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶- 5-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}甲基)-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体66和中间体78通过类似于用于制备实施例1的方法制备。δH(300MHz,DMSO-d6)9.00(d,J 1.3Hz,1H),8.97(s,2H),8.96(d,J 1.5Hz,1H),7.96(br s,1H),7.14-7.11(m,1H),7.05-6.99(m,2H),5.65(dd,J16.7,16.4Hz,2H),4.97(q,J 6.7Hz,1H),4.01-3.98(m,4H),3.27-3.22(m,2H),2.56-2.53(m,2H),2.33(s,3H),1.52(d,J 6.7Hz,3H)。LCMSm/z 517。
实施例131
(2R)-8-氟-4-({7-氟-6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸
将实施例88(115mg,0.21mmol)溶于THF(2.5mL)和水(0.5mL)。添加氢氧化锂一水合物(12mg,0.28mmol)并将反应混合物在室温搅拌4天，然后用氯化铵饱和溶液猝灭并在降低的压力下浓缩。将残余物在水(5mL)和HCl(1mL的在1,4-二氧六环中的4M溶液，4.3mmol)溶解，然后在降低的压力下浓缩所述溶液。将残余物在水与异丙醇:CHCl3(1:1)之间分配并进行相分离。有机相经硫酸钠干燥并在降低的压力下浓缩。残余物通过快速色谱法(MeOH:DCM 0-20％)纯化，以提供白色固体状标题化合物(70mg,62％)。δH(300MHz,DMSO-d6)9.17(d,J 6.7Hz,1H),9.11(d,J 1.3Hz,2H),8.01(d,J 9.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.52(dd,J10.4,1.6Hz,1H),5.77(dd,J 16.9,16.9Hz,2H),5.10(q,J 6.7Hz,1H),2.50(s,3H),1.57(s,6H),1.54(d,J 6.5Hz,3H)。LCMS MH+m/z 524。
实施例132
(2R)-8-氟-4-({7-氟-6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-N,2-二甲基-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-甲酰胺
将实施例131(42mg,0.08mmol)、HATU(34mg,0.09mmol)、甲胺(0.05mL的在THF中的2M溶液，0.10mmol)和DIPEA(0.03mL,0.16mmol)溶于DMF(1mL)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后用EtOAc稀释并用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并在降低的压力下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(MeOH:DCM,0-10％)纯化，以提供白色固体状标题化合物(15mg,35％)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.98(d,J 1.5Hz,2H),8.71(d,J 7.3Hz,1H),8.33(d,J 4.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.48(d,J 11.3Hz,1H),7.43(dd,J 11.0,1.6Hz,1H),5.56(dd,J 17.1,16.6Hz,2H),5.11(s,1H),4.97(q,J 6.7Hz,1H),2.67(d,J 4.5Hz,3H),2.32(s,3H),1.49(s,6H),1.45(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS MH+m/z 537。
实施例133
(2S)-6,8-二氟-4-({7-氟-6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
向中间体88(500mg,1.14mmol)和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇(360mg,1.36mmol)在1,4-二氧六环(12.5mL)中的搅拌的溶液添加2M碳酸钠水溶液(1.7mL,3.41mmol)并将反应混合物用氮气脱气10分钟。添加Pd(dppf)Cl2(47mg,0.057mmol)并将反应混合物用氮气脱气另外的5分钟。将反应混合物于100℃加热1h，然后冷却至室温。将乙酸乙酯(75mL)和水(70mL)添加至反应混合物。将水层用乙酸乙酯(75mL)反萃取。合并有机相，用盐水(70mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，然后在真空中除去溶剂。残余物通过柱色谱法使用甲醇/二氯甲烷梯度纯化。将残余物在乙醚中研磨，以产生白色固体状标题化合物(358mg,63％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.03(s,2H),8.78(d,J7.3Hz,1H),7.56(d,J 11.2Hz,1H),7.23(d,J 10.3Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),5.65(d,J16.6Hz,1H),5.51(d,J 16.6Hz,1H),5.18(s,1H),4.93(q,J 6.7Hz,1H),2.30(s,3H),1.56(s,6H),1.48(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS MH+m/z 498。
实施例134
(2S)-8-氟-4-({7-氟-6-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将中间体143(0.150g,0.355mmol)、2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇(141mg,0.533mmol)和Pd(dppf)Cl2(13mg,0.018mmol)在1,4-二氧六环(3.8mL)和碳酸钠水溶液(1mL)中的混合物于110℃在氮气下脱气并搅拌1h。将反应混合物在EtOAc和盐水之间分配。干燥有机层(MgSO4)并蒸发至二氧化硅上，然后通过柱色谱法在硅胶(0-100％的在己烷中的EtOAc)上纯化，以产生白色固体状标题化合物(18mg,12％)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.99(d,2H,J1.6Hz),8.71(d,1H,J 7.4Hz),7.50(d,1H,J11.3Hz),7.13(m,1H),6.97(m,2H),5.59(d,1H,J 16.5Hz),5.47(d,1H,J 16.5Hz),5.15(s,1H),4.88(q,1H,J 6.7Hz),2.24(s,3H),1.50(s,6H),1.43(d,3H,J 6.7Hz)。LCMS MH+m/z480.8。
实施例135
(2R)-8-氟-4-({7-氟-6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体162和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇通过类似于用于制备实施例1的方法制备。获得白色固体状标题化合物(106mg,36％)。δH(300MHz,DMSO-d6)9.03(d,J 1.5Hz,2H),8.82(d,J 7.3Hz,1H),7.55(d,J 11.3Hz,1H),7.11(br s,1H),7.02(dd,J 11.8,1.7Hz,1H),5.69(d,J 16.4Hz,1H),5.56(d,J16.4Hz,1H),5.18(s,1H),5.05(s,1H),4.91(q,J 6.7Hz,1H),2.32(s,3H),1.56(s,6H),1.49(d,J6.7Hz,3H),1.25(d,J 3.3Hz,6H)。LCMS MH+m/z 538。
实施例136
8-氟-4-({6-[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-甲 基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
由中间体21和6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基硼酸通过类似于用于制备实施例1的方法制备。获得白色固体状标题化合物(106mg,36％)。LCMS m/z 467，RT 1.29分钟。
实施例137
(2R)-8-氟-4-[(7-氟-6-{4-[亚氨基(甲基)氧代-λ6-硫基]苯基}-2-甲基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将中间体167(91％,42mg,0.06mmol)溶于MeOH(1mL)并添加K2CO3(45mg,0.32mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后通过制备型HPLC纯化，以提供白色固体状标题化合物(6mg,18.4％)。δH(500MHz,CDCl3)8.41(d,J 7.1Hz,1H),8.11(d,J 8.4Hz,2H),7.68(d,J 7.6Hz,2H),7.25-7.22(m,1H),6.98-6.90(m,2H),6.88-6.81(m,1H),5.64(dd,J16.3,5.8Hz,1H),5.35(dd,J 16.3,5.0Hz,1H),4.73(q,J 6.5Hz,1H),3.17(s,3H),2.75(s,1H),2.60(s,3H),1.62(d,J 6.8Hz,3H)。LCMS m/z 497。
实施例138至147
由指定的起始原料制备以下化合物。实施例138-142/144和145通过类似于用于制备实施例1的方法制备。实施例143通过类似于用于制备实施例32的方法制备。实施例146和147通过手性拆分制备。
实施例148
(2S)-8-氟-4-[(7-氟-6-{6-[亚氨基(甲基)氧代-λ6-硫基]吡啶-3-基}-2-甲基- 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将包含中间体173(98％,0.5g,1.48mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-双-1,3,2-二氧杂硼戊环(0.45g,1.78mmol)和乙酸钾(0.44g,4.44mmol)在无水1,4-二氧六环(10mL)中的悬浮液的多颈圆底烧瓶在氮气下脱气15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2(0.06g,0.07mmol)。将混合物于80℃搅拌3h，然后冷却至室温并用中间体143(169mg,0.4mmol)和在水中的2M K2CO3(0.89mL)处理。将混合物于80℃搅拌过夜，然后冷却至室温，用EtOAc(40mL)稀释并通过celite垫。将滤液用水(40mL)洗涤，然后将水相进一步用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机级分用盐水(40mL)洗涤，然后通过Biotage 50mL疏水相分离器并在真空中浓缩。将所产生的粗橙色固体(1.0g)通过色谱法在硅胶上，用0-15％的在EtOAc中的甲醇洗脱，然后通过用EtOAc研磨而纯化，以提供灰白色粉末状标题化合物(0.346g,46％)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.91(s,1H),8.73(d,J 7.4Hz,1H),8.29(dt,J 8.1,1.6Hz,1H),8.22(d,J 8.1Hz,1H),7.54(d,J 11.4Hz,1H),7.16(d,J 8.2Hz,1H),7.08-6.97(m,2H),5.65(d,J16.6Hz,1H),5.54(d,J 16.5Hz,1H),4.93(q,J 6.7Hz,1H),4.54(s,1H),3.23(d,J 1.0Hz,3H),2.31(s,3H),1.49(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS m/z 498，RT 1.25分钟。
实施例149至238
由指定的起始原料使用类似于前述程序的一种或多种的方法制备以下化合物。通过手性拆分制备实施例149-152、157、158、164、165、167、168、189-192、194、195、197、198、203-206、208和209。
实施例239
(2R)-8-氟-4-({7-氟-6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-6-(甲基亚磺酰基)-1,4-苯并噁嗪-3-酮
将实施例238(0.10g,0.190mmol)溶于DCM(5mL)并用冰浴冷却至0℃。添加3-氯过氧苯甲酸(0.057g,0.2473mmol)，然后使混合物升温至室温并搅拌2h。在真空中浓缩反应混合物。将粗原料通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(50-100％EtOAc)，然后MeOH/EtOAc(0-20％)纯化，然后冷冻干燥(乙腈/水)，以产生白色固体状标题化合物(0.040g,39％)，其为非对映异构体的1:1混合物。
非对映异构体1：δH(300MHz,DMSO-d6)9.06(d,2H,J 1.4Hz),8.81(d,1H,J 7.3Hz),7.54(d,1H,J 11.2Hz),7.44(s,1H),7.37(m,1H),5.74(d,1H,J 16.5Hz),5.62(d,1H,J16.5Hz),5.18(s,1H),5.07(dd,1H,J10.7,6.7Hz),2.64(s,3H),2.34(s,3H),1.56(s,6H),1.55(d,3H,J 5.2Hz)。LCMS MH+m/z 542.7。
非对应异构体2：δH(300MHz,DMSO-d6)9.05(d,2H,J 1.4Hz),8.79(d,1H,J 7.3Hz),7.54(d,1H,J 11.2Hz),7.44(s,1H),7.35(m,1H),5.68(d,1H,J 16.5Hz),5.58(d,1H,J16.5Hz),5.18(s,1H),5.04(dd,1H,J10.7,6.7Hz),2.60(s,3H),2.34(s,3H),1.56(s,6H),1.55(d,3H,J 5.2Hz)。LCMS MH+m/z 542.7。
实施例240
(2R)-8-氟-4-({7-氟-6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-6-(甲基磺酰基)-1,4-苯并噁嗪-3-酮
通过实施例239中所描述的方法制备，以产生白色固体状标题化合物(0.065g,61％)。δH(300MHz,DMSO-d6)9.04(d,2H,J 1.5Hz),8.79(d,1H,J 7.3Hz),7.59(m,3H),5.74(d,1H,J 16.6Hz),5.64(d,1H,J 16.6Hz),5.18(s,1H),5.13(dd,1H,J 13.4,6.7Hz),3.13(s,3H),2.38(s,3H),1.56(s,6H),1.55(d,3H,J 5.2Hz)。LCMS MH+m/z 558.6。
实施例241至256
由指定的起始原料使用类似于前述程序的一种或多种的方法制备以下化合物。通过手性拆分制备实施例242、243、245和246。

Claims (8)

1.式(IIB-A)的化合物或其药学可接受的盐：
其中
A表示C-R2，且D表示C-R4或N；或
A表示N，且D表示C-R4；
E表示-CH2-或-CH(CH3)-；
Y表示式(Ya-1)、(Ya-2)、(Ya-3)、(Yb-1)、(Yb-2)、(Yb-3)、(Yb-4)、(Yb-5)、(Yb-6)、(Yb-7)、(Yc-1)或(Yd-1)的基团：
其中
星号(*)表示到分子的剩余部分的连接点；
R1g表示氢、卤素、氰基、三氟甲基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基-氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基羰基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基羰基、(C3-7)环烷基氨基羰基、杂芳基(C1-6)烷基氨基羰基、羟基(C3-7)杂环烷基、(C1-6)烷氧基-(C3-7)杂环烷基、(C3-7)杂环烷基羰基、羟基(C3-7)杂环烷基-羰基、氧代(C3-7)杂环烷基羰基、(C1-6)烷基磺酰基(C3-7)杂环烷基-羰基或(C2-6)烷氧基羰基(C3-7)杂环烷基羰基；
R2g和R3g独立地表示氢或卤素；
R7a表示氢；
R7b表示氢；
R8a和R8b独立地表示氢、卤素或C1-6烷基；或
R8a和R8b当与它们二者所连接的碳原子一起时表示环丙基；
R9a表示C1-6烷基；
R9b表示氢；
R2表示氢或卤素；
R4表示氢；
R5表示甲基或羟甲基；
V表示C-R22或N；
R21表示羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基-磺酰亚氨基或[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基；或R21表示(C3-7)-环烷基、(C3-7)杂环烷基、(C4-9)杂二环烷基或(C4-9)螺杂环烷基，所述基团的任一个可以任选地被独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代：卤素、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、氧代、氨基、羧基和C2-6烷氧基羰基；
R22表示氢；和
R23表示氢或C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R21表示羟基(C1-6)烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其由式(IIC-A)、(IID-A)、(IIE-A)、(IIF-A)、(IIG-A)、(IIJ-A)或(IIL-A)表示，或其药学可接受的盐：
其中
T表示-CH2-或-CH2CH2-；
U表示C(O)；
W表示O、N(R31)或C(R32)(R33)；
-M-表示-CH2-或-CH2CH2-；
R31表示氢、C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基；
R32表示氢、卤素、羟基、羧基或C2-6烷氧基羰基；
R33表示氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基或氨基；
R34表示氢、卤素、羟基或氨基；和
A、D、E、Y、R5、V和R23根据权利要求1中所定义。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R34表示氢、氟、羟基或氨基。
5.药物组合物，其包括根据权利要求1中所定义的式(IIB-A)化合物或其药学可接受的盐，联合药学可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，还包括另外的药学活性成分。
7.根据权利要求1中所定义的式(IIB-A)化合物或其药学可接受的盐用于制备用于治疗和/或预防适于给予TNFα功能调节剂的病症的药物的用途。
8.根据权利要求1中所定义的式(IIB-A)化合物或其药学可接受的盐的用途，用于制备用于治疗和/或预防炎性或自身免疫性病症、神经学或神经变性病症、疼痛或感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症或肿瘤病症的药物。
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