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CN108434146A - 一种hiv-1整合酶抑制剂的溶液剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种hiv-1整合酶抑制剂的溶液剂及其制备方法和应用 Download PDF

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杨诚
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马海秋
蔡岩
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李玉彩
张玉普
左臣强
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Abstract

本发明提供了一种HIV‑1整合酶抑制剂的溶液剂及其制备工艺和应用。HIV‑1整合酶抑制剂HIV‑A5的溶液剂包括：HIV‑A5，在溶液剂中的质量浓度(g/ml)为0.3％‑5％；溶剂，包括乙醇、丙二醇、甘油中的至少一种，以及吐温80和泊洛沙姆188中的至少一种。其中乙醇所占比例为10％‑50％，丙二醇所占比例为5％‑15％，甘油所占比例为1％‑10％，吐温80所占比例为1％‑10％，泊洛沙姆188所占比例为10％‑35％。任选着色剂和矫味剂，着色剂和矫味剂在溶液剂中的质量浓度(g/ml)分别为0.01‑0.09％和0.01‑0.1％。该溶液剂制备工艺简单，药物在溶剂中以小分子的形式均匀分散，进入机体后吸收迅速，可快速进入组织中，体内吸收能力得到改善，生物利用度高；可以口服，方便用药。

Description

一种HIV-1整合酶抑制剂的溶液剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种HIV-1整合酶抑制剂的药物制剂，更具体地，涉及作为HIV-1整合酶抑制剂HIV-A5的溶液剂及其制备方法。
背景技术
艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome,简称AIDS)自1981年第一次在美国诊断出艾滋病患者之后，已经发展成为了一种全球性的疾病。至今，AIDS已经成为全球最主要的流行病之一。根据联合国艾滋病规划署的最新统计数据，全球有3.53千万的人患有艾滋病，2012年有160万的人死于与艾滋病相关的疾病。1983年Montgnier Bare-Sinoussi等人确认AIDS的病原体是人体免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，简称HIV)，通过杀死或摧毁人的免疫系统，并发一系列机会性感染及肿瘤，严重者可导致死亡。HIV的复制周期分为吸附、穿入、脱壳、逆转录、整合、转录、翻译、装配、发芽成熟，这些过程对于病毒的感染都至关重要，因而，均成为抗HIV病毒作用的重要靶向过程。抗HIV药物的作用靶点主要是HIV整合酶(HIV Integrase)、HIV聚合酶(HIV pol)、HIV-1蛋白酶(HIV-1Protease)、逆转录酶(Reverse Transcriptase)和逆转录酶(病毒)(Reverse Transcriptase viral)。目前，抗HIV药物作用靶点大多是通过阻断HIV复制周期中的3个关键酶：逆转录酶、整合酶、蛋白酶，达到抑制HIV复制的目的。
1985年Lee Ratner测定了艾滋病毒全基因组序列，发现pol基因阅读框3c端和其他逆转录病毒一样编码一个核酸内切酶，即整合酶。HIV-1整合酶是由HIV病毒pol基因编码的分子量为32kDa的蛋白质，是HIV病毒复制的必需酶之一，它催化病毒DNA整合入宿主染色体DNA。随着研究深入，发现人类细胞中没有HIV整合酶的类似物；理论上抑制整合酶对人体副作用很小。因此，HIV-1整合酶成为继HIV-1蛋白酶、逆转录酶后治疗艾滋病的富有吸引力和合理的靶标。到目前为止，批准上市的整合酶抑制剂都是整合酶链转移抑制剂，包括雷特格韦(raltegravir)、埃替格韦(elvitegravir)和度鲁特韦(dolutegravir)。
HIV-A5是天津国际生物医药联合研究院针对HIV-1整合酶设计合成的全新化合物，CN103130788A(申请公布日：2013年6月5日)，并在细胞水平上发现其对HIV-1整合酶具有抑制作用，并在同等的测试条件下，抑制活性优于已上市的雷特格韦。然而HIV-A5是一种水不溶性的化合物，其水溶性限制了其口服吸收，使其临床应用和剂型开发均受到了很大限制。
发明内容
为了解决现有技术中HIV-A5口服吸收差的缺陷，根据本发明的一个方面，提供了一种HIV-1整合酶抑制剂HIV-A5的溶液剂，包括：HIV-A5，在所述溶液剂中的质量浓度(g/ml)为0.3％-5％；溶剂，包括乙醇，丙二醇，甘油中的至少一种，以及吐温80和泊洛沙姆188中的至少一种。其中乙醇所占比例为10％-50％，丙二醇所占比例为5％-15％，甘油所占比例为1％-10％，吐温80所占比例为1％-10％，泊洛沙姆188所占比例为10％-35％。以及任选的着色剂和矫味剂，所述着色剂和矫味剂在所述溶液剂中的质量浓度(g/ml)分别为0.01-0.09％和0.01-0.1％；其中，所述HIV-A5的结构式如下所示：
在上述溶液剂中，所述着色剂选自β-胡萝卜素、β-阿朴-8-胡萝卜醛、β-阿-朴-8-类胡萝卜素乙酯、柠檬黄素、斑蝥素、加利红、加利黄、露康定、辣椒红、甜菜红、红曲红、胭脂虫红、高粱红、叶绿素铜钠、姜黄、栀子黄、藻蓝素、可可色素和焦糖色素中的一种或多种。
在上述溶液剂中，所述矫味剂选自山梨醇、甘露醇、蔗糖、糖精钠、阿司帕坦和甜菊苷中的一种或多种。
根据本发明的另一方面，还提供了上述HIV-1整合酶抑制剂HIV-A5的溶液剂的制备方法，包括以下步骤：称取处方量的HIV-A5，加入处方量的甘油、乙醇、丙二醇中的至少一种，搅拌溶解；任选的继续加入处方量的甘油、乙醇、丙二醇中的另一种或者另两种；加入处方量的吐温80和泊洛沙姆188中的至少一种，搅拌至全部溶解；以及补加蒸馏水至全量。
在上述HIV-1整合酶抑制剂HIV-A5的溶液剂的制备方法中，在所述补加蒸馏水至全量的步骤之后，进一步包括：向得到的溶液中缓慢加入处方量的着色剂和矫味剂并搅拌至全部溶解，以得到所述HIV-1整合酶抑制剂HIV-A5的溶液剂；以及分装，贴标签。
根据本发明的又一方面，还提供了HIV-1整合酶抑制剂HIV-A5的溶液剂作为抗艾滋病药物的应用。
本发明提供了一种作为HIV-1整合酶抑制剂的溶液剂口服制剂，该方法药物分散度大，吸收快，易于分剂量，服用方便，制备简便，提高药物的生物利用度等特点。此外，本发明提供了一种溶液剂制备方法及在制备抗艾滋病药物中的应用。
本发明的有益效果体现在：
中国专利CN103130788A(申请公布日：2013年6月5日)HIV-1整合酶抑制剂(HIV-A5)公开了化学结构和制备方法，然而该化合物不溶于水，难溶于油。口服给药时暴露量低，药效不显著。HIV-A5溶液剂可以有效地提高药物的溶解度，体内吸收能力得到改善，生物利用度提高。本发明的方法药物分散度大，吸收快，易于分剂量，服用方便，制备简便，提高药物的生物利用度等特点。
附图说明
图1示出大鼠灌胃给予HIV-A5溶液剂的平均血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
以下结合具体的实施案例对本发明进行具体阐述，但本发明的保护范围不仅限于此。
实施例1：HIV-1整合酶抑制剂(HIV-A5)溶液剂的制备
称取0.10gHIV-A5原料，加入15mL丙二醇，搅拌溶解；继续加入15mL乙醇，8mL吐温80，8mL甘油和15mL泊洛沙姆188继续搅拌至全部溶解；补加蒸馏水至100mL，向上述溶液中缓慢加入0.02gβ-胡萝卜素和0.02g山梨醇搅拌至全部溶解；分装，贴标签。
实施例2：HIV-1整合酶抑制剂(HIV-A5)溶液剂的制备
称取0.10gHIV-A5原料，加入15mL乙醇，搅拌溶解；继续加入10mL丙二醇，3mL吐温80，8mL甘油和10mL泊洛沙姆188继续搅拌至全部溶解；补加蒸馏水至100mL，向上述溶液中缓慢加入0.02gβ-胡萝卜素和0.02g山梨醇搅拌至全部溶解；分装，贴标签。
实施例3：HIV-1整合酶抑制剂(HIV-A5)溶液剂的制备
称取0.10gHIV-A5原料，加入35mL乙醇，搅拌溶解；继续加入10mL甘油，30mL泊洛沙姆188继续搅拌至全部溶解；补加蒸馏水至100mL，向上述溶液中缓慢加入0.06gβ-胡萝卜素和0.1g甘露醇搅拌至全部溶解；分装，贴标签。
实施例4：HIV-1整合酶抑制剂(HIV-A5)溶液剂的制备
称取0.10gHIV-A5原料，加入35mL丙二醇，搅拌溶解；继续加入20mL甘油，9mL吐温80继续搅拌至全部溶解；补加蒸馏水至100mL，向上述溶液中缓慢加入0.02gβ-胡萝卜素和0.02g蔗糖搅拌至全部溶解；分装，贴标签。
实施例5：HIV-1整合酶抑制剂(HIV-A5)溶液剂的制备
称取0.10gHIV-A5原料，加入20mL乙醇，搅拌溶解；继续加入15mL丙二醇，8mL甘油和15mL泊洛沙姆188继续搅拌至全部溶解；补加蒸馏水至100mL，向上述溶液中缓慢加入0.03gβ-胡萝卜素和0.02g甘露醇搅拌至全部溶解；分装，贴标签。
实施例6：HIV-1整合酶抑制剂(HIV-A5)溶液剂的制备
称取0.10gHIV-A5原料，加入25mL丙二醇，搅拌溶解；继续加入15mL乙醇，15mL泊洛沙姆188继续搅拌至全部溶解；补加蒸馏水至100mL，向上述溶液中缓慢加入0.02gβ-胡萝卜素和0.02g蔗糖搅拌至全部溶解；分装，贴标签。
实施例7：HIV-A5溶液剂生物利用度的测定实验
按实施例1中所述的HIV-A5溶液剂的制备方法，制得30mg/mL的溶液剂，对大鼠进行口服给药。灌胃给药，眼眶静脉丛采血时间点为：给药后0min，5min，15min，30min，45min，1h，1.5h，2h，4h，6h，8h。取血浆样品50微升，加入150微升乙腈，涡旋混合约1分钟，在12000rpm下离心10分钟，取上清液20ul，用Waters 2695-2489HPLC进行定量分析。口服给药的血药浓度-时间曲线，如图1所示。由图1可以看出，HIV-A5溶液剂与HIV-A5原料药相比，其AUC0-8h(曲线下面积)和Cmax(峰值血药浓度)都有显著性提高；Tmax无显著性变化，仍旧为1h。这个结果表明，本发明中所述的HIV-A5溶液剂，可以有效地提高其生物利用度，改善体内吸收，同时并不改变药物浓度的达峰时间。
本领域技术人员应理解，以上实施例仅是示例性实施例，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以进行多种变化、替换以及改变。

Claims (6)

1.HIV-1整合酶抑制剂HIV-A5的溶液剂，包括：
HIV-A5，在所述溶液剂中的质量浓度(g/ml)为0.3％-5％；
溶剂，包括乙醇、丙二醇、甘油中的至少一种，以及吐温80和泊洛沙姆188中的至少一种，其中，乙醇所占比例为10％-50％，丙二醇所占比例为5％-15％，甘油所占比例为1％-10％，吐温80所占比例为1％-10％，泊洛沙姆188所占比例为10％-35％；
任选的着色剂和矫味剂，所述着色剂和矫味剂在所述溶液剂中的质量浓度(g/ml)分别为0.01-0.09％和0.01-0.1％；
其中，所述HIV-A5的结构式如下所示：
2.根据权利要求1所述的溶液剂，其中，所述着色剂选自β-胡萝卜素、β-阿朴-8-胡萝卜醛、β-阿-朴-8-类胡萝卜素乙酯、柠檬黄素、斑蝥素、加利红、加利黄、露康定、辣椒红、甜菜红、红曲红、胭脂虫红、高粱红、叶绿素铜钠、姜黄、栀子黄、藻蓝素、可可色素和焦糖色素中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的溶液剂，其中，所述矫味剂选自山梨醇、甘露醇、蔗糖、糖精钠、阿司帕坦和甜菊苷中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的HIV-1整合酶抑制剂HIV-A5的溶液剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
称取处方量的HIV-A5，加入处方量的甘油、乙醇、丙二醇中的至少一种，搅拌溶解；
任选的继续加入处方量的甘油、乙醇、丙二醇中的另一种或者另两种；
加入处方量的吐温80和泊洛沙姆188中的至少一种，搅拌至全部溶解；以及
补加蒸馏水至全量。
5.根据权利要求4所述的HIV-1整合酶抑制剂HIV-A5的溶液剂的制备方法，其特征在于，在所述补加蒸馏水至全量的步骤之后，进一步包括：
向得到的溶液中缓慢加入处方量的着色剂和矫味剂并搅拌至全部溶解，以得到所述HIV-1整合酶抑制剂HIV-A5的溶液剂；以及
分装，贴标签。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的HIV-1整合酶抑制剂HIV-A5的溶液剂作为抗艾滋病药物的应用。
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