CN1200708C - 四环香豆素类化合物在制备抗艾滋病毒类药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及四环香豆素类化合物，特别是消旋胡桐素A((±)-Calanolide A)的衍生物消旋去甲胡桐素A(±-11-去甲Calanolide A)、消旋胡桐甲素((±)-Cordatolide A)及其拆分的右旋和左旋胡桐甲素在制备抑制艾滋病毒药物中的应用。本发明物质药理作用强，毒性小，能够有效抑制艾滋病病毒，且原料来源丰富，具有优良的抗艾滋病病毒的药用作用。
Description
本发明涉及四环香豆素类化合物，特别是消旋胡桐素A((±)-Calanolide A)的衍生物消旋去甲胡桐素A(±-11-去甲Calanolide A)、消旋胡桐甲素((±)-Cordatolide A)及其拆分的右旋和左旋胡桐甲素的新用途，即在制备抑制艾滋病毒类药物中的应用。
本发明人已在《药学学报》(1999，34(9)：673～678公开了四环香豆素类化合物天然产物胡桐素A(Calanolide A)的合成方法和结构式，它的结构式分别如下所示：
消旋胡桐素A((±)-Calanolide A)
本发明主要涉及消旋胡桐素A((±)-Calanolide A)的衍生物消旋去甲胡桐素A(±-11-去甲Calanolide A)、消旋胡桐甲素((±)-Cordatolide A)及其拆分的右旋和左旋胡桐甲素的用途，而且，这些衍生物的抗艾滋病毒的作用未见报道。
本发明涉及的化合物的结构式为：
1.消旋胡桐甲素((±)-Cordatolide A)
2.消旋去甲胡桐素A(±-11-去甲Calanolide A)
因此，本发明的目的在于提供四环香豆素类化合物，特别是消旋胡桐素A((±)-Calanolide A)的衍生物消旋去甲胡桐素A(±-11-去甲Calanolide A)、消旋胡桐甲素((±)-Cordatolide A)及其拆分的右旋和左旋胡桐甲素的新用途，即在制药中的新应用。
实际上本发明涉及消旋胡桐素A((±)-Calanolide A)的衍生物消旋去甲胡桐素A(±-11-去甲Calanolide A)、消旋胡桐甲素((±)-Cordatolide A)及其拆分的右旋和左旋胡桐甲素在制备抑制艾滋病毒类药物中的应用。
本发明涉及的所述在制备抑制艾滋病毒类药物中的应用，可以是一种含有有效剂量的该化合物和药学上可接受的载体的组合物。
本发明涉及的上述化合物可以口服或非肠胃道用药方式进行。口服用药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，非经肠用药剂型有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可有其他助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。
在片剂、胶囊剂、包衣剂，注射剂或栓剂中含有本发明涉及的化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。
本发明的优点在于：
1.本发明对已知四环香豆素类化合物，特别是消旋胡桐素A((±)-Calanolide A)的衍生物消旋去甲胡桐素A(±-11-去甲Calanolide A)、消旋胡桐甲素((±)-Cordatolide A)及其右旋和左旋胡桐甲素发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域；
2.本发明的物质能够有效抑制艾滋病病毒，为人类最终战胜艾滋病提供了新途径；
3.本发明的物质药理作用强，毒性小，因此具有很好的药用前景；
4.由于本发明的物质既可以是以间苯三酚为起始原料的全合成物质，也可以是天然提取物，因此来源丰富，且合成工艺简单，可以满足供应。
为了更好地理解本发明，下面将结合实施例采用消旋胡桐素A((±)-Calanolide A)的衍生物消旋去甲胡桐素A(±-11-去甲Calanolide A)、消旋胡桐甲素((±)-Cordatolide A)及其拆分的右旋和左旋胡桐甲素的药理实验及结果，来说明其在制药领域中的新用途。
以下实施例中所采用的实验材料：
1.药物：消旋去甲胡桐素A、消旋胡桐甲素、右旋胡桐甲素和左旋胡桐甲素，消旋胡桐素A做对照：
2.HIV-1逆转录酶：HIV-1逆转录酶P66/P51重组质粒转染大肠杆菌PKRT2，自美国国立卫生研究所(NIH)引进，自行培养表达提纯，制备试验用HIV-1逆转录酶，-80℃保存待用；
3.HIV-1病毒：HIV-1018a株系美国科罗拉多(Colorado)大学传染病系临床分离病毒，实验用1000细胞培养半数感染量(TCID50)感染；
4.人外周血单核细胞：细胞自HIV-1阴性病人外周血，用Ficoll-hypaque液经密度梯度离心分离，2×105细胞/ml；
5.细胞培养液：1640培养基，加20％胎牛血清，接种96孔细胞培养板，37℃，5％CO2培养。
6.HIV-1 P24抗原检测试剂盒：购自美国Coulter公司。
实施例1：消旋去甲胡桐素A和消旋胡桐甲素与消旋胡桐素A对照对HIV-1逆转录酶的抑制实验
采用不同浓度上述化合物与HIV-1逆转录酶混合；设HIV-1逆转录酶对照，37℃反应30分钟，冰浴中止反应，点样于滤纸片上，冷5％三氯乙酸洗3次，95％乙醇脱水，80℃烤干。干滤纸片放入液闪液中，在液闪仪上测定cpm值。按下列公式计算不同浓度药液抑制％：
按Reed-Muench法计算50％抑制浓度(IC50)。
实验结果见表1。
表1：去甲胡桐素A和胡桐甲素与消旋胡桐素A对照，对HIV-1逆转录酶的抑制作用
化合物 分子量 抑制HIV-1 RT-IC50(μM)
消旋去甲胡桐素A 356.30 0.47±0.16
消旋胡桐甲素 342.38 0.53±0.21
消旋胡桐素A 370.45 0.22±0.03
实验结果表明：三种消旋化合物都有抑制HIV-1 RT活性，(±)去甲胡桐素A，IC50为0.47±0.16μM，(±)胡桐甲素，IC50为0.534±0.21μM，对照消旋(±)胡桐素A活性，IC50为0.22±0.03μM，。
实施例2.消旋胡桐甲素((±)-Cordatolide A)及其拆分的右旋和左旋胡桐甲素对HIV-1逆转录酶的抑制实验
采用不同浓度上述化合物与HIV-1逆转录酶混合；设HIV-1逆转录酶为对照，37℃反应30分钟，冰浴中止反应，点样于滤纸片上，冷5％三氯乙酸洗3次，95％乙醇脱水，80℃烤干。干滤纸片放入液闪液中，在液闪仪上测定cpm值。
实验结果见表2。
表2：消旋胡桐甲素与右旋和左旋胡桐甲素抑制HIV-1逆转录酶作用比较：
化合物 抑制HIV-1 RT-IC50(μM)
消旋胡桐甲素 2.75±0.99
右旋胡桐甲素 2.64±0.60
左旋胡桐甲素 1.99±0.50
实验结果表明：三种化合物都有很好的抑制HIV-1 RT活性，以左旋(-)胡桐甲素抑制HIV-1 RT活性最好，IC50为1.99±0.50μM，右旋(+)胡桐甲素IC50为2.64±0.60μM与消旋胡桐甲素活性相近，IC50为2.75±0.99μM。
实施例3.消旋去甲胡桐素A与消旋胡桐素A对照对人外周血单核细胞培养的毒性和对艾滋病病毒P24表达的抑制作用
不同浓度的上述化合物与人外周血单核细胞同时加入细胞培养板，设外周血单核细胞对照，培养7天后加入3HTdR，测定对所述的化合物对细胞的毒性，与细胞对照比较，计算半数中毒浓度TC50。细胞、不同无毒浓度化合物与病毒悬液同时(0时)加入细胞培养板，设不加药物病毒对照，培养7天后测定上清液中HIV-1P24抗元浓度(ng/ml)，与HIV-1感染细胞对照比较，计算各药物对HIV-1P24的抑制％和半数有效浓度和选择指数(SI)。按照下列公式计算不同浓度药液抑制％：
实验结果表明：消旋去甲胡桐素A与消旋胡桐素A对照在人外周血单核细胞培养内对HIV-1 P24的抑制作用相近，IC50分别为0.31和0.30μM。但消旋去甲胡桐素A对细胞毒性略小，TC50为28.30μM，而消旋胡桐素A为25.64μM，故选择指数(IS)前者(91.29)略高于后者(85.47)。结果见表3。
表3.消旋去甲胡桐素A与消旋胡桐素A对照对人外周血单核细胞(PBMC)培养的毒性和对HIV-1 P24的抑制作用0
化合物 PBMC毒性 抑制HIV-1 P24 选择指数
TC50(μM) IC50(μM)
消旋去甲胡桐素A 28.30 0.31 91.29
消旋胡桐素A对照 25.64 0.30 85.47
实施例4.消旋胡桐甲素与消旋胡桐素A对照对人外周血单核细胞培养的毒性和对艾滋病病毒P24表达的抑制作用。
不同浓度化合物加入人外周血单核细胞培养测定对细胞毒性。人外周血单核细胞感染HIV-1病毒同时和感染后3小时加入不同无毒浓度的化合物，测定细胞培养液HIV-1 P24抗原OD值，比较其对细胞毒性，和感染同时及感染后3小时的抑制HIV-1作用。
实验结果表明：消旋胡桐甲素对细胞毒性，其TC50为17.23μM，对HIV-1 P24的抑制作用在感染用药同时和感染后3小时给药，IC50分别为0.32和1.11μM，选择指数分别为53.84和15.52。
消旋胡桐素A对照在人外周血单核细胞培养内，其TC50为11.88μM，对HIV-1P24的抑制作用在感染用药同时和感染后3小时给药，IC50分别为0.18和0.26μM，选择指数分别为60.00和45.69。
表4.消旋胡桐甲素与消旋胡桐素A对照对人外周血单核细胞(PBMC)培养的毒性和对HIV-1 P24的抑制作用
化合物 PBMC毒性 抑制HIV-1 P24
0小时 3小时
TC50(μM) IC50(μM)选择指数 IC50(μM)选择指数
消旋胡桐甲素 17.23 0.32 53.84 1.11 15.52
消旋胡桐素A 11.88 0.18 66.00 0.26 45.69
结论：实验证明(1)在体外，消旋去甲胡桐素A和消旋胡桐甲素，及其手性化合物右旋胡桐甲素((+)-Cordatolide A)和左旋胡桐甲素((-)-CordatolideA)，及消旋胡桐素A对照都具有明显的抑制艾滋病病毒逆转录酶活性。其活性比较：消旋胡桐素A＞消旋去甲胡桐素A＞消旋胡桐甲素；消旋与左、右旋胡桐甲素的抑制艾滋病病毒逆转录酶活性比较：左旋胡桐甲素＞右旋胡桐甲素＞消旋胡桐甲素。(2)在细胞培养内消旋去甲胡桐素A抑制艾滋病病毒P24抗原的活性与消旋胡桐素A对照相近，但其选择指数则去甲胡桐素A略高于胡桐素A，胡桐甲素的活性不如前二者。(3)消旋去甲胡桐素A与消旋胡桐素A活性相当，但是其合成方法比消旋胡桐素A简单，因此可以成为抗艾滋病药物的候选药物。
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1.(±)11-去甲胡桐素A在制备抑制艾滋病病毒类药物中的应用。
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