CN108210451A - 一种稳定的灯盏花素注射液及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种稳定的灯盏花素注射液及其制备方法，每1L中含：灯盏花素2‑4g、乙二胺四醋酸二钠0.05‑0.15g、碳酸氢钠0.5‑2g、碱性L‑型氨基酸0.1‑0.5g、抗氧化剂0.005‑0.02g、磷酸氢二钠0.01‑0.05g、磷酸二氢钠0.0005‑0.005g、丙二醇55‑75g；制备方法为将乙二胺四醋酸二钠加入到小部分配制量注射用水中，加入灯盏花素，搅拌溶液使混悬，加入碱性L‑型氨基酸和碳酸氢钠，使原料溶解完全至澄清，药液pH在7.0‑7.9，再加入抗氧化剂，磷酸氢二钠、磷酸二氢钠单用或联合使用，药液低温冷藏，冷藏后的药液经筒式过滤器过滤，再经过超滤器进行超滤，超滤后的药液加入丙二醇混匀，根据药液的含量补加注射用水至全量。本发明制得的灯盏花素注射液经6个月加速和36个月长期稳定性考察，结果都符合标准要，质量稳定。

Description

一种稳定的灯盏花素注射液及其制备工艺

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种稳定的灯盏花素注射液及 其制备工艺。

背景技术

灯盏花素为菊科植物短葶飞蓬中提取分离所得。目前，以其为原料制 成的制剂有片剂、滴丸剂、注射液、冻干粉针剂。临床上用于脑络瘀阻， 中风偏瘫，心脉痹阻，胸痹心痛，中风后遗症及冠心病心绞痛。

灯盏花素注射液收载于卫生部颁药品标准，标准号为WS3-B-3822-98。 由于中药注射液直接以液体形式进入人体血液循环，尤其适用于抢救危重 病人，该给药方式不经消化道和肝脏，也可避免消化道众多因素对药物作 用的影响，因此剂量准确，作用可靠，疗效确切，是中医临床治疗危急重 症一种较好的速效剂型。但中药注射剂原料成分的复杂性，中药品种、产 地、所含成分的不确定性，处方组分和剂量的特殊性，制备工艺和分析技 术的不规范性等原因，中药注射剂会存在一些问题。目前市面上的灯盏花 素注射液普遍存在质量不稳定，效期内含量持续下降，颜色变深，出现析 出、白点、白块等可见异物不合格的现象。因此，如何能提供一种稳定的 灯盏花素注射液及其制备工艺成为目前急需解决的问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种稳定的灯盏花素注射液及其制备 工艺，解决灯盏花素注射液的稳定性问题。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种稳定的灯盏花素注射液，每1L中含：

灯盏花素2-4g

乙二胺四醋酸二钠0.05-0.15g

碳酸氢钠0.5-2g

碱性L-型氨基酸助溶剂0.1-0.5g

抗氧化剂0.005-0.02g

磷酸氢二钠0.01-0.05g

磷酸二氢钠0.0005-0.005g

丙二醇55-75g

其中，所述磷酸氢二钠、磷酸二氢钠单用或联合使用。

进一步地，所述L-型氨基酸助溶剂采用L-精氨酸、L-赖氨酸或L-组氨 酸中的任一种。

进一步地，所述抗氧化剂亚硫酸钠、硫代硫酸钠单用或联合使用。上 述稳定的灯盏花素注射液的制备方法包括如下步骤：

将乙二胺四醋酸二钠加入到小部分配制量注射用水中，加入灯盏花素， 搅拌溶液使混悬，加入助溶剂碱性L-型氨基酸和碳酸氢钠，使原料溶解完 全至澄清，药液pH在7.0-7.9，再加入抗氧化剂，磷酸氢二钠、磷酸二氢 钠单用或联合使用，药液低温冷藏，冷藏后的药液经筒式过滤器过滤，再 经过超滤器进行超滤，超滤后的药液加入丙二醇混匀，根据药液的含量补 加注射用水至全量。进一步地，补加注射用水至全量后再进行精滤，灌封， 灭菌，检漏，灯检。

进一步地，将乙二胺四醋酸二钠加入到7-15％配制量注射用水中。

进一步地，将药液在0-7℃低温下冷藏20-30小时。

进一步地，所述筒式过滤器为0.3-0.5μm的筒式过滤器，所述超滤器 为8000-10000分子量的超滤器。

通过采用上述技术方案，本发明至少具有以下优点：

1、本发明的注射液处方中，助溶剂采用碳酸氢钠与碱性L-型氨基酸助 溶剂配合使用，使灯盏花素注射液在稳定性期间更加稳定。

2、本发明的制备工艺中，首先，在物料溶解上，先将灯盏花素溶解在 含有乙二胺四醋酸二钠的溶液中，其作用是去除原料中的重金属离子，再 加入碳酸氢钠和其它助溶剂，可使物料充分溶解。其次，本发明明确了溶 解后的药液要经过冷藏处理以起到分离杂质的目的，筒式过滤去除大的杂 质，超滤器过滤起到截留大分子物质、热源等作用。该制备方法无需使用 具有吸附杂质作用的活性炭，仅使用超滤器超滤，就可以很好的控制住产品热源和内毒素，避免了活性炭由于其粉尘大，生产过程控制不好容易造 成污染的缺陷，而通过将药液冷藏，在低温条件下，利用溶液中灯盏花素 与其他杂质成分的溶解性能不一样，可以起到去除杂质的作用，该工艺对 产品的稳定性起到非常重要的作用。

3、本发明先将乙二胺四醋酸二钠加入到小部分配制量注射用水中，优 选7-15％，先配成浓配药液，采用对浓配液超滤，主要是基于超滤器的材料 有吸附性，药液使用不同分子量的超滤器超滤后含量会不同程度下降，这 样一来，对浓配液超滤相比对最终的药液超滤会更加安全和可控，保证工 艺可重现。工艺上可以根据超滤后的药液含量及预计达到的成品药液含量 来计算稀释用水量，从而更好地控制成品的含量在标准范围内。

4、本发明将灯盏花素注射液分别放在温度40℃±2℃相对湿度75±5％ 的条件下6个月、温度25℃±2℃相对湿度60±10％的条件下36个月进行 温度性考察，结果在上述试验条件下其含量、pH均符合标准规定，如标准 规定了其含量为95-105％，本发明的含量均可达到100％以上，且含量降解 速度较慢，最多仅降低了0.23个百分点，另外，除了含量、pH符合标准外， 本发明的注射液中对于其余可见异物、不溶性微粒和有关物质等这些对稳定性影响非常关键的质量指标也符合标准规定，产品质量稳定。

具体实施方式

本发明是以灯盏花素为原料，辅料使用乙二胺四醋酸二钠，助溶剂使 用碳酸氢钠外加碱性L型氨基酸助溶剂(L-精氨酸、L-组氨酸和L-赖氨酸 中的一种)，抗氧化剂亚硫酸钠、硫代硫酸钠单用或联合使用，磷酸氢二钠、 磷酸二氢钠单用或联合使用。

本发明所述的灯盏花素注射液，1000ml的用量为灯盏花素2-4g，乙二 胺四醋酸二钠0.05-0.15g，碳酸氢钠0.5-2g，L-精氨酸、L-赖氨酸或L- 组氨酸0.1-0.5g，亚硫酸钠、硫代硫酸钠0.005-0.02g，磷酸氢二钠 0.01-0.05g，磷酸二氢钠0.0005-0.005g、丙二醇55-75g。

灯盏花素注射液的制备方法为：将乙二胺四醋酸二钠加入到7-15％配制 量的注射用水中，加入灯盏花素，搅拌溶液使混悬，加入助溶剂L-精氨酸、 L-赖氨酸、L-组氨酸中的一种和碳酸氢钠，使原料溶解完全至澄清，药液 pH在7.0-7.9，亚硫酸钠、硫代硫酸钠单用或联合使用，磷酸氢二钠、磷 酸二氢钠单用或联合使用，药液0-7℃冷藏20-30小时，冷藏后的药液经 0.3-0.5μm筒式过滤器过滤，再经过8000-10000分子量的超滤器进行超滤， 超滤后的药液加入丙二醇混匀，根据药液的含量补加注射用水至全量,精滤， 灌封，灭菌，检漏，灯检，即得。

实施例1：75L注射液

将乙二胺四醋酸二钠溶于5.3L的注射用水中，加入灯盏花素，搅拌溶 液使混悬，加入L-精氨酸溶液，碳酸氢钠溶液，使原料溶解完全至澄清， 药液pH7.03，再加入亚硫酸钠和磷酸氢二钠的混合溶液，药液混匀后2℃ 条件下冷藏24小时，冷藏后的药液经0.3μm筒式过滤器过滤，再经过8000 分子量的超滤器进行超滤，超滤后的药液加入丙二醇混匀，根据药液的含 量补加注射用水至全量,精滤，灌封，灭菌，检漏，灯检，即得。

实施例2：75L注射液

将乙二胺四醋酸二钠溶于8L的注射用水中，加入灯盏花素，搅拌溶液 使混悬，加入L-赖氨酸溶液，碳酸氢钠溶液，使原料溶解完全至澄清，药 液pH7.54，再加入亚硫酸钠、硫代硫酸钠和磷酸二氢钠的混合溶液，药液 混匀后0℃条件下冷藏22小时，冷藏后的药液经0.5μm筒式过滤器过滤， 再经过8000分子量的超滤器进行超滤，超滤后的药液加入丙二醇混匀，根 据药液的含量补加注射用水至全量,精滤，灌封，灭菌，检漏，灯检，即得。

实施例3：75L注射液

将乙二胺四醋酸二钠溶于11.25L的注射用水中，加入灯盏花素，搅拌 溶液使混悬，加入L-组氨酸溶液，碳酸氢钠溶液，使原料溶解完全至澄清， 药液pH7.22，再加入亚硫酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的混合溶液，药 液混匀后7℃条件下冷藏28小时，冷藏后的药液经0.3μm筒式过滤器过滤， 再经过10000分子量的超滤器进行超滤，超滤后的药液加入丙二醇混匀， 根据药液的含量补加注射用水至全量,精滤，灌封，灭菌，检漏，灯检，即 得。

实施例4：75L注射液

将乙二胺四醋酸二钠溶于11.25L的注射用水中，加入灯盏花素，搅拌 溶液使混悬，加入L-赖氨酸溶液，碳酸氢钠溶液，使原料溶解完全至澄清， 药液pH7.46，再加入硫代硫酸钠和磷酸氢二钠的混合溶液，药液混匀后4 ℃条件下冷藏26小时，冷藏后的药液经0.3μm筒式过滤器过滤，再经过 10000分子量的超滤器进行超滤，超滤后的药液加入丙二醇混匀，根据药液 的含量补加注射用水至全量,精滤，灌封，灭菌，检漏，灯检，即得。

实施例5：112.5L注射液

将乙二胺四醋酸二钠溶于8L的注射用水中，加入灯盏花素，搅拌溶液 使混悬，加入L-组氨酸溶液，碳酸氢钠溶液，使原料溶解完全至澄清，药 液pH7.25，再加入硫代硫酸钠和磷酸二氢钠的混合溶液，药液混匀后0℃ 条件下冷藏22小时，冷藏后的药液经0.5μm筒式过滤器过滤，再经过8000 分子量的超滤器进行超滤，超滤后的药液加入丙二醇混匀，根据药液的含 量补加注射用水至全量,灌封，灭菌，检漏，灯检，即得。

实施例6：112.5L注射液

将乙二胺四醋酸二钠溶于16.9L的注射用水中，加入灯盏花素，搅拌 溶液使混悬，加入L-精氨酸溶液，碳酸氢钠溶液，使原料溶解完全至澄清， 药液pH7.66，再加入亚硫酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的混合溶液，药 液混匀后7℃条件下冷藏30小时，冷藏后的药液经0.5μm筒式过滤器过滤， 再经过8000分子量的超滤器进行超滤，超滤后的药液加入丙二醇混匀，根 据药液的含量补加注射用水至全量,精滤，灌封，灭菌，检漏，灯检，即得。

实施例7：150L注射液

将乙二胺四醋酸二钠溶于10.5L的注射用水中，加入灯盏花素，搅拌 溶液使混悬，加入L-赖氨酸溶液，碳酸氢钠溶液，使原料溶解完全至澄清， 药液pH7.24，再加入亚硫酸钠、硫代硫酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的 混合溶液，药液混匀后4℃条件下冷藏26小时，冷藏后的药液经0.3μm筒 式过滤器过滤，再经过10000分子量的超滤器进行超滤，超滤后的药液加 入丙二醇混匀，根据药液的含量补加注射用水至全量,精滤，灌封，灭菌， 检漏，灯检，即得。

实施例8：150L注射液

将乙二胺四醋酸二钠溶于22.5L的注射用水中，加入灯盏花素，搅拌 溶液使混悬，加入L-精氨酸溶液，碳酸氢钠溶液，使原料溶解完全至澄清， 药液pH7.83，再加入硫代硫酸钠和磷酸氢二钠的混合溶液，药液混匀后2 ℃条件下冷藏24小时，冷藏后的药液经0.5μm筒式过滤器过滤，再经过 10000分子量的超滤器进行超滤，超滤后的药液加入丙二醇混匀，根据药液 的含量补加注射用水至全量,精滤，灌封，灭菌，检漏，灯检，即得。

上述样品分别放在温度40℃±2℃相对湿度75±5％的条件下6个月、 温度25℃±2℃相对湿度60±10％的条件下36个月进行温度性考察，按标 准方法检测，稳定性关键数据如下：

表1实施例1稳定性考察结果

表2实施例2稳定性考察结果

表3实施例3稳定性考察结果

表4实施例4稳定性考察结果

表5实施例5稳定性考察结果

表6实施例6稳定性考察结果

表7实施例7稳定性考察结果

表8实施例8稳定性考察结果

根据上述稳定性考察结果可知，本发明的灯盏花素注射液，性状均为 黄色澄明液体，有效物质含量均可达到100％以上，且含量降解速度较慢， 最多仅降低了0.21个百分点(加速6个月)和0.23个百分点(长期36个 月)，pH值、可见异物、不溶性微粒和有关物质等这些对稳定性影响非常关 键的质量指标也符合标准规定，产品质量稳定。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式 上的限制，本领域技术人员利用上述揭示的技术内容做出些许简单修改、 等同变化或修饰，均落在本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种稳定的灯盏花素注射液，其特征在于，每1L中含：

灯盏花素2-4g

乙二胺四醋酸二钠0.05-0.15g

碳酸氢钠0.5-2g

碱性L-型氨基酸助溶剂0.1-0.5g

抗氧化剂0.005-0.02g

磷酸氢二钠0.01-0.05g

磷酸二氢钠0.0005-0.005g

丙二醇55-75g

其中，所述磷酸氢二钠、磷酸二氢钠单用或联合使用。

2.根据权利要求1所述的稳定的灯盏花素注射液，其特征在于，所述碱性L-型氨基酸助溶剂采用L-精氨酸、L-赖氨酸或L-组氨酸中的任一种。

3.根据权利要求1所述的稳定的灯盏花素注射液，其特征在于，所述抗氧化剂采用亚硫酸钠、硫代硫酸钠单用或联合使用。

4.权利要求1-3任一项所述的稳定的灯盏花素注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将乙二胺四醋酸二钠加入到小部分配制量注射用水中，加入灯盏花素，搅拌溶液使混悬，加入助溶剂碱性L-型氨基酸和碳酸氢钠，使原料溶解完全至澄清，药液pH在7.0-7.9，再加入抗氧化剂，磷酸氢二钠、磷酸二氢钠单用或联合使用，药液低温冷藏，冷藏后的药液经筒式过滤器过滤，再经过超滤器进行超滤，超滤后的药液加入丙二醇混匀，根据药液的含量补加注射用水至全量。

5.根据权利要求4所述的稳定的灯盏花素注射液的制备方法，其特征在于，补加注射用水至全量后再进行精滤，灌封，灭菌，检漏，灯检。

6.根据权利要求4所述的稳定的灯盏花素注射液的制备方法，其特征在于，将乙二胺四醋酸二钠加入到7-15％配制量注射用水中。

7.根据权利要求4所述的稳定的灯盏花素注射液的制备方法，其特征在于，将药液在0-7℃低温下冷藏20-30小时。

8.根据权利要求4所述的稳定的灯盏花素注射液的制备方法，其特征在于，所述筒式过滤器为0.3-0.5μm的筒式过滤器，所述超滤器为8000-10000分子量的超滤器。