CN107652293A - 咪唑并哒嗪类irak4抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物领域，特别涉及一种咪唑并哒嗪类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和其药用组合物在治疗肿瘤，炎症，免疫等疾病中的应用。本发明涉及的咪唑并哒嗪类化合物是一种新型蛋白激酶IRAK4抑制剂，能选择性抑制IRAK4及其下游信号通路。本发明所述化合物具有结构式I。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，特别涉及一种咪唑并哒嗪类化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和作为IRAK4抑制剂的用途。
背景技术
目前发现哺乳动物中有四个IRAK家族成员：IRAK1，IRAK2，IRAK-M和IRAK4。白细胞介素-1(IL-1)受体相关激酶-4(IRAK4)是细胞内一种丝/苏氨酸蛋白激酶，包括一个中央激酶结构域和一个死亡结构域(DD)，其在Toll/IL-1受体(TIRs)的信号转导中起至关重要的作用(Janssens S，et al.Mol Cell.2003，11(2)，293-302)。当配体结合IL-1受体家族和Toll样受体后招募衔接蛋白髓样分化因子88(MyD88)，MYD88通过其死亡结构域的同型相互作用招募IRAK4，并激活其激酶活性，并通过与IRAK1相互作用激活并使其磷酸化，从而启动NF-κ B介导的转录激活信号。同时，TLR7，8，9信号可诱导激活转录因子IRF5，IRF7和l型INF的表达。IRAK4信号作为TLRs和IL-1受体家族的下游，在先天性免疫和获得性免疫中处于桥梁作用(Liu Y，et al.Clin Rev Allergy Immunol.2013，47，136-147)。在过表达的情况下，IRAK蛋白均参与介导NF-κ B和MAPK级联信号通路，然而只有IRAK1和IRAK4表现激活的激酶活性。同时IL-1诱导的NF-κ B信号激活不需IRAK1激酶活性但须要IRAK4的激酶活性(Li S，et al.Proc Natl Acad Sci USA99(8)，2002，5567-5572)。
用TLR2、TLR4或TLR9配体刺激IRAK4缺陷或者IRAK4敲除的小鼠模型，其体内的细胞因子表达水平明显降低(Lye E，et al.Eur J Immunol，2008，38(3)，870-876)，证明了包括动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、系统性红斑狼疮和炎症性肠疾病在内的一系列的疾病都与MyD88依赖性的TLR有关。IRAK4在TIRs的信号转导过程中扮演着及其重要的作用，但是IRAK4缺失的患者仅在婴幼儿期对于相当窄的抗菌谱(化脓性细菌)较容易表现感染，并且随着年龄的增长而不再容易发生感染(Cheng-Lung Ku，et al.J Exp Med.204(10)，2007，2407-2422)。从观察到的IRAK4缺失患者表型，表明特异性IRAK4抑制剂具有可观的临床安全性。
近期研究表明sirukumab与siltuximab这两款白细胞介素-6(IL-6)抑制剂能有效改善免疫病患者心境低落和缺乏快感的抑郁症状，这也为治疗抑郁症这种越发常见的疾病，提供了一种新的思路。而IRAK4抑制剂能有效降低IL-6的产生，从而IRAK4抑制剂亦能达到抗抑郁的作用。
增强的IRAK4表达和活性被认为与阿尔兹海默症有关。通过免疫组化分析，尸检阿尔兹海默症大脑组织的小胶质细胞和星形胶质细胞相较于正常情况存在IRAK4蛋白增加的现象。表明阿尔兹海默症患者中IRAK4蛋白激酶活性增加。体外研究显示，IRAK1/4抑制剂能减少小胶质细胞在脂多糖诱导下的单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)分泌，以及IL-1β诱导的星形胶质细胞MCP-1和IL-6的分泌。同时小胶质细胞和星形胶质细胞体外摄取淀粉样蛋白β的能力不受IRAK1/4的影响。因此选择性抑制IRAK1/4能抑制促炎症反应且不影响胶质细胞摄取淀粉样蛋白，这就表明IRAK4信号通路是调节阿尔兹海默症中神经炎症的潜在靶点。(Hoozemans.J.J.M.et al.，Clin.Cell.Immunol 2014，5：4)
纤维化与基质沉积相关导致器官功能散失。周细胞是肌成纤维细胞的前体也是病理性基质沉积的来源，研究人员发现MyD88和其下游效应激酶IRAK4内在控制周细胞的迁移和转化为肌成纤维细胞的过程。体内研究发现，特异性敲除MyD88或使用IRAK4抑制剂能通过很大程度上减少组织损伤，激活并转化为肌成纤维细胞，从而有效防止肾损伤。研究结果表明阻断周细胞IRAK4信号通路是抑制纤维化和促进再生的潜在的有效治疗途径。(IrinaA.Leaf，et al.Clin Cancer Res，2017，127(1)：321-334.)在激活型B细胞样(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中，有29％的病例发生了MyD88 265位亮氨酸突变为脯氨酸(L265P)，是ABC DLBCL中的最主要的激活突变，其中IRAK4承担了大部分MYD88的功能。Nimbus公司化合物ND-2110，ND-2158在异种移植OCI-Ly10小鼠模型中据有突出的抗肿瘤作用，同时与BTK抑制剂ibrutinib和BCL-2抑制剂ABT-199表现良好的联合用药作用(Kelly，P.N.et al.J Exp Med，2015，212(13)，2189-2201)。
胰腺导管癌(PDAC)5年总体生存率不超过6％。研究表明相比于p-IRAK4阴性的肿瘤患者，pIRAK4阳性的PDAC患者具有更高的手术后复发几率以及更差的预后。通过shRNA和CRISPR/Cas9n技术，研究人员发现抑制IRAK4后，吉西他滨和5-氟尿嘧啶能更有效杀伤胰腺导管癌细胞。同时还发现IRAK1/4能驱动炎症细胞因子和趋化因子的产生，使得癌症相关成纤维细胞(CAFs)转移、入侵和增殖。(Daoxiang Zhang，et al.Clin Cancer Res，2017，7(23)，1748-1759.)。另一项研究表明，通过敲除小鼠IRAK4能有效减少小鼠肺部肿瘤数并且不改变支气管肺泡灌输液(BALF)的细胞组成(Susana Castro，et al.AACR.2017)。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类新的酰胺取代的咪唑并哒嗪类化合物，这些新化合物是蛋白激酶IRAK4的有效抑制剂。
一方面，本发明提供一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有通式(I)：
其中：
A环为芳环或芳杂环；
n为0～4的整数；
X选自N或O；
R0选自(C1～C4)烷基、杂环、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CN、-CONH2、卤素、-(CH2)m-Ra、-O-(CH2)m-Ra；
m为1～4的整数；
Ra为含氮原子杂环，其中含氮原子杂环可任选被一个或多个选自卤素、-OH、-CH3、-OCH3的取代基取代；
R2和R3独立选自氢原子、杂环、-CH2CH2-N(Rb)2，R2和R3可以通过氮原子连接形成杂环，其中上述杂环可以进一步被一个或多个Rc所取代；
Rb选自氢原子、(C1～C4)烷基或乙酰基；
Rc选自-CF3、-CHF2、-OH、-NH2或甲酰基。
另一方面，本发明优选涉及如下通式(II)所示的小分子化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n为1～3的整数；
X选自N或O；
R1选自含氮原子杂环、-(CH2)m-Ra、-O-(CH2)m-Ra；
m为1～3的整数；
Ra为含氮原子杂环，其中含氮原子杂环可任选被一个或多个选自卤素、-OH、-CH3、-OCH3的取代基取代；
R2和R3独立选自氢原子、杂环、-CH2CH2-N(Rb)2，R2和R3可以通过氮原子连接形成杂环，其中上述杂环可以进一步被一个或多个Rc所取代；
Rb选自氢原子，(C1～C4)烷基或乙酰基；
Rc选自-CF3、-CHF2、-OH、-NH2、甲酰基；
R4选自氢原子、卤素、-OCH3、-CHF2、-CF3。
另一方面，本发明优选涉及如下通式(III)所示的小分子化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R5为(C1～C3)烷基；
X选自N或O；
R2和R3独立选自氢原子、杂环、-CH2CH2-N(Rb)2，R2和R3可以通过氮原子连接形成杂环，其中上述杂环可以进一步被一个或多个Rc所取代；
Rb选自氢原子，(C1～C4)烷基或乙酰基；
Rc选自-CF3、-CHF2、-OH、-NH2、甲酰基；
R6选自-CHF2、-CF3、-CN、-CONHRd；
Rd选自氢原子、(C1～C4)烷基。
具体来说，通式I所述的咪唑并哒嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物优先选自：
(R)-N-(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-腈基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-((2-氨基乙基)氨基)-N-(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-((2-乙酰氨基乙基)氨基)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-咪唑-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-N-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-甲氧基-4-吗啉代)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-N-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
N-(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
下面药理实验中涉及的化合物代号等同于此处代号所对应的化合物。
本发明的另一个目的在于提供通式I所示化合物的制备方法，其特征在于：
a)以6-氯-3-氨基哒嗪为原料与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应生成N-(6-氯哒嗪-3-基)-N，N-二甲基甲脒1，1与溴乙酸乙酯经由中间体2生成6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯3，3与相应的胺生成4a-e，再在氢氧化锂水解得5a-e，最终与相应的胺成酰胺缩合的目标化合物A-1～A-4和A-10～A-19：
其中，R0，R2，R3和n的定义如前所述；
b)6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯在甲醇的参与下被氢氧化锂水解得6-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸8，8与相应的氨基吡唑成酰胺得到目标化合物A-20：
其中，R5和R6的定义如前所述；
c)6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯在氢氧化锂中水解成6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸6，6与相应的胺发生取代反应，得到目标化合物A-5～A-8：
其中，R2，R3，R5和R6的定义如前所述。
本发明还提供一种药物组合物，其由治疗上有效量的活性组分和药学上可接受的辅料组成；所述的活性组分包括通式I化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种。所述的药学上可接受的辅料包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸的加成盐和药学上可接受的碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的、与无机酸或有机酸所形成的盐。所属无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸包括不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、辛酸、己酸、癸酸、十一碳烯酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、草酸、己二酸、戊二酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、肉桂酸、月桂酸、苹果酸、谷氨酸、焦谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、海藻酸、抗坏血酸、水杨酸等。这些酸可通过本领域已知的方法制备。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。再进一步的实施方式中，本发明所述的药物组合物还可以包含一种或多种选自以下的活性物质：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、长春碱类化合物、紫杉醇、DNA损伤剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK抑制剂、Hsp抑制剂、ALK抑制剂、Flt3抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
本发明的另一方面涉及本发明所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备IRAK4活性的药物及用于预防或治疗IRAK4介导的疾病的药物中的用途。
在本申请中，IRAK4介导的疾病包括自身免疫疾病、炎性疾病、纤维化疾病、异种免疫性情况或疾病、血栓栓塞疾病和癌症。
具体实施方式
不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度的利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而已，并不意味着以任何方式限制本发明范围。
原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR)和/或质谱(MS)来确定。NMR测定是用ACF-300BRUK型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲亚砜(DMSO-D6)，TMS为内标。MS的测定用HP1100型质谱仪。柱层析采用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)。
部分所用试剂英文缩写：
HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
实施例1
(R)-N-(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备。结构式如下：
步骤1)(E)-N-(6-氯哒嗪-3-基)-N，N-二甲基甲脒的制备
将6-氯-3-氨基哒嗪(7.46g，57.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(7.46g，60.49mmol)回流反应2小时，冷至室温，析出大量固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，干燥得9.77g灰白色固体。收率：91.9％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，7.57(d，J＝9.1Hz，1H)，7.14(d，J＝9.1Hz，1H)，3.12(s，3H)，3.01(s，3H).
步骤2)6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯的制备
将步骤1所得产物(5.48g，29.68mmol)溶于乙腈(50ml)中，加入溴乙酸乙酯(9ml)回流反应3小时，冷至室温，析出大量固体，抽滤，乙醚洗涤，乙酸乙酯/乙腈重结晶得黄色固体。将所得产物溶于乙腈(30ml)，加入N，N-二异丙基乙胺(6ml)，室温反应3小时，减压浓缩，加水(30ml)打浆2小时，抽滤，干燥得3.83g黄色固体。收率：57.2％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.37(d，J＝9.7Hz，2H)，7.62(d，J＝9.5Hz，1H)，4.36(s，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤3)(R)-6-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯的制备
将步骤2产物(1g，4.43mmol)溶于10ml二甲基亚砜，加入(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，7.98mmol)和无水氟化钾(2.57g，44.32mmol)，100℃反应过夜，冷至室温，加50ml水和50ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，快速柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝75∶1洗脱)，得淡黄色油状物1.33g。收率：77.0％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，J＝2.6Hz，1H)，7.84(d，J＝9.5Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.89(d，J＝9.5Hz，1H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，3.79(d，J＝31.9Hz，2H)，1.88(d，J＝55.9Hz，2H)，1.52-0.89(m，14H).MS(ESI，m/z)：[M+Na]+＝412
步骤4)(R)-6-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸的制备
将步骤3产物(0.62g，1.59mmol)溶于甲醇/四氢呋喃/水(9ml/9ml/3ml)的混合溶液中，加入水合氢氧化锂(201mg，4.78mmol)，30℃反应过夜，减压浓缩，加水和1mol/L的稀盐酸调至pH3～4，用乙酸乙酯(25ml)萃取3次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得320mg灰白色固体。收率：55.6％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.49(s，1H)，7.98(s，1H)，7.86(d，J＝9.7Hz，1H)，7.15(d，J＝6.1Hz，1H)，6.91(d，J＝9.7Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.39(s，3H)，1.72(m，4H)，1.14(m，9H).
步骤5)4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的制备
将4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸溶于甲醇(50ml)，冰浴下滴加二氯亚砜(2.5ml)，滴毕转至室温反应过夜，减压浓缩得到4.36g白色固体。收率：100％
步骤6)4-硝基-1-甲基-吡唑-3-羧酸甲酯的制备
将步骤5所得产物(4.36g)溶于无水四氢呋喃(35ml)，分批加入氢化钠(1.22g，60％)，冰浴30分钟，滴加碘甲烷(2.4ml)，转至室温反应过夜，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，快速柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝100∶1洗脱)，得白色固体3.55g。收率：75.2％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.95(d，J＝1.5Hz，1H)，3.94(d，J＝1.5Hz，3H)，3.88(d，J＝0.8Hz，3H).
步骤7)1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备
将步骤6所得产物(1.5g)溶于氨的甲醇溶液(20ml)，50℃封管反应过夜，减压浓缩，得到1.35g白色固体。收率：97.9％。
步骤8)4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备
将步骤7所得产物0.3g溶于甲醇(25ml)，加入钯碳(5％，45mg)，接氢气球反应1小时，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，快速色谱柱分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1)，得0.18g粉白色固体。收率：72.8％，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.72(s，3H)，4.60(s，2H)，6.88(s，1H)，7.05(m，2H).
步骤9)(R)-3-((3-((3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将步骤4产物(100mg，0.276mmol)和第八步产物(32mg，0.230mmol)溶于4ml乙腈，加入HATU(175mg，0.461mmol)和DIPEA(74mg，0.576mmol)室温反应1小时，加水(15ml)和乙酸乙酯(15ml)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱色谱层析(二氯甲烷/甲醇＝50∶1洗脱)，的100mg淡黄色固体。收率：89.7％。
步骤10)(R)-N-(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备
将步骤9产物溶于4ml二氯甲烷，加入1ml三氟乙酸，室温反应2小时，减压浓缩，加入二氯甲烷溶解，再加入正己烷析出固体，抽滤，干燥得78mg白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.89(s，1H)，8.55(s，1H)，8.37(s，1H)，8.18(d，J＝10.6Hz，2H)，7.96(d，J＝10.2Hz，2H)，7.58(s，1H)，6.93(d，J＝9.7Hz，1H)，4.65(s，1H)，3.48(d，J＝11.8Hz，2H)，2.84(m，2H)，1.85-2.11(m，2H)，1.82-1.54(m，2H).MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝384.
实施例2
(R)-N-(3-腈基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备。结构式如下：
步骤1)1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲腈的制备
将1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(1.04g，6.11mmol)溶于30ml二氯甲烷，冰浴下加入DIPEA(4.74g，36.68mmol)，再缓慢滴加三氯氧磷(2.81g，18.34mmol)，滴毕，移至室温反应4小时，加入30ml饱和碳酸钠溶液淬灭，分液，二氯甲烷层用饱和碳酸钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，抽滤，快速柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2洗脱)，得0.574g白色固体。收率：61.7％。
步骤2)4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈的制备
制备过程同实施例1步骤8。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.18(s，1H)，4.76(s，2H)，3.75(s，3H).
步骤3)(R)-N-(3-腈基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备
制备过程同实施例1步骤9、10。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.67(s，2H)，8.42(s，1H)，8.12(s，1H)，7.99(d，J＝9.8Hz，1H)，7.65(d，J＝6.8Hz，1H)，6.96(d，J＝9.8Hz，1H)，4.28(s，1H)，3.98(s，3H)，3.23(m，4H)，2.00(d，J＝11.8Hz，2H)，1.74(d，J＝9.2Hz，2H).MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝366.
实施例3
(R)-N-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备。结构式如下：
步骤1)(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)甲醇的制备
将4-硝基-1-甲基-吡唑-3-羧酸甲酯(0.54g，2.92mmol)溶于12ml二氯甲烷，冰浴下滴加二异丁基氢化铝(4.5ml，1M的正己烷溶液)，室温反应8小时，加入1M HCl溶液淬灭，减压浓缩，乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，乙酸乙酯/石油醚重结晶，得260mg淡黄色固体。收率：56.7％。
步骤2)1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲醛的制备
将(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.514g，3.27mmol)溶于5ml DMSO，加入2-碘酰基苯甲酸，室温反应2小时，加水16ml和乙酸乙酯30ml，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取(15ml*3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得0.35g淡黄色固体。收率：68.9％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.98(s，1H)，4.00(s，4H).
步骤3)3-(二氟甲基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑的制备
将1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲醛(0.25g，1.61mmol)溶于5ml二氯甲烷，冷阱冷至-25℃，滴加二乙胺基三氟化硫(0.52g，3.22mmol)，室温反应16小时，二氯甲烷15ml和水15ml萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，快速柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3洗脱)得185mg黄色油状物。收率：64.8％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，7.31(tq，J＝52.9，2.4Hz，1H)，3.95(q，J＝2.4Hz，3H).
步骤4)3-(二氟甲基)-1-甲基-4-氨基-1H-吡唑
制备过程同实施例1步骤8。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ6.96(s，1H)，6.92-6.43(m，1H)，3.80(d，J＝6.3Hz，3H)，3.01(s，2H).
步骤5)(R)-N-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备
制备过程同实施例1步骤9、10。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，8.67(s，2H)，8.27(s，1H)，8.09(s，1H)，7.97(d，J＝9.8Hz，1H)，7.58(d，J＝6.6HZ，1H)，6.94(d，J＝9.2Hz，2H)，4.16(s，1H)，4.05-3.78(m，3H)，3.14(d，J＝38.5Hz，4H)，1.99(s，2H)，1.70(s，2H).MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝391.
实施例4
6-((2-氨基乙基)氨基)-N-(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备。结构式如下：
步骤1)6-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸的制备
制备过程同实施例1步骤3、4。MS(ESI，m/z)：[M+Na]+＝344.20.
步骤2)6-((2-氨基乙基)氨基)-N-(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
制备过程同实施例1步骤9、10。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，8.48(s，1H)，8.21(s，1H)，8.05(s，1H)，7.95(d，J＝9.8Hz，1H)，7.90-7.63(m，5H)，6.94(d，J＝9.8Hz，1H)，3.87(d，J＝6.3Hz，2H)，3.05(s，2H).MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝344.
实施例5
N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备。结构式如下：
步骤1)6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸的制备
将6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(0.6g，2.66mmol)溶于四氢呋喃/水溶液(12ml/4ml)，加入水合氢氧化锂30℃反应3小时，减压浓缩，加水4ml溶解，再加入1mol/L稀盐酸溶液调节pH值至3，析出固体，抽滤，干燥得0.375g白色固体。收率：71.4％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，1H)，8.13(d，J＝10.5Hz，2H)，7.09(d，J＝9.7Hz，1H).
步骤2)6-氯-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
将6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(0.35g，1.77mmol)和4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(0.197g，1.61mmol)溶于10ml乙腈，再加入HATU(1.22g，3.22mmol)和DIPEA(0.52g，4.03mmol)，室温反应2小时，加水30ml，析出固体，抽滤，红外干燥得0.41g白色固体。收率：84.4％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.46(d，J＝9.8Hz，2H)，8.40(s，1H)，7.67(d，J＝9.6Hz，1H)，3.93(s，3H).
步骤3)4-(3-((3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将上一步所得产物(67mg，0.22mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(62mg，0.33mmol)溶于4ml二甲亚砜，加入无水氟化钾(129mg，2.22mmol)，100℃反应5小时，加水15ml析出固体，用1M HCl调至酸性，抽滤，红外干燥，乙腈/水重结晶得白色固体60mg。收率：59.8％。
步骤4)N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备
制备过程同实施例1步骤9、10。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，9.07(s，2H)，8.49(s，1H)，8.37-8.04(m，2H)，7.50(d，J＝10.2Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.86(s，4H)，3.30(s，4H).MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝352.
实施例6
6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备。结构式如下：
制备过程同实施例5步骤3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.50(s，1H)，8.31-8.03(m，2H)，7.48(d，J＝10.1Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.65(s，8H)，2.05(s，3H).MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝394.
实施例7
6-((2-乙酰氨基乙基)氨基)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备。结构式如下：
制备过程同实施例5步骤3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.45(d，J＝1.1Hz，1H)，8.07(d，J＝1.1Hz，1H)，7.98-7.85(m，2H)，7.61(d，J＝5.6Hz，1H)，6.90(dd，J＝9.7，1.2Hz，1H)，3.59-3.44(m，2H)，1.77(s，3H).MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝368.
实施例8
N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-咪唑-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备。结构式如下：
制备过程同实施例5步骤3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，8.73(s，1H)，8.61(d，J＝9.8Hz，1H)，8.45(d，J＝7.4Hz，2H)，8.17(s，1H)，8.08(d，J＝9.8Hz，1H)，7.20(s，1H)，3.98(s，3H).MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝334.
实施例9
((R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备。结构式如下：
步骤1)(R)-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸的制备
制备过程同实施例1步骤3、4。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.65(s，1H)，8.04(s，1H)，7.95(d，J＝9.9Hz，1H)，7.31(d，J＝10.1Hz，1H)，7.00(d，J＝7.4Hz，1H)，4.26-3.85(m，3H)，3.06(s，2H)，1.80(d，J＝16.1Hz，2H)，1.39(m，11H).
步骤2)(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备
制备过程同实施例1步骤9、10。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，8.38(s，1H)，8.29-7.94(m，5H)，7.37(d，J＝10.1Hz，1H)，7.32(s，1H)，3.91(s，3H)，3.77(s，1H)，3.52-3.27(m，3H)，1.95-2.10(m，1H)，1.78-1.94(m，1H)1.68(s，2H).MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝391.
实施例10
(R)-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 盐酸盐的制备。结构式如下：
步骤1)4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)吗啉的制备
将4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯(0.2g，0.96mmol)溶于6ml乙腈，加入吗啡啉(0.167g，1.91mmol)和三乙胺(0.242g，2.39mmol)回流反应4小时，加30ml水析出固体，抽滤，红外干燥得0.247g黄色固体。收率：93.5％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，J＝9.4Hz，1H)，7.29(d，J＝2.9Hz，1H)，7.23(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，3.45(ddd，J＝6.9，4.1，2.0Hz，4H).
步骤2)4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯胺的制备
将4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)吗啉(0.23g，0.832mmol)溶于甲醇/四氢呋喃(20ml/4ml)，加入钯碳(5％，45mg)，接氢气球反应1小时，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，得0.2g棕色固体。
步骤3)(R)-3-((3-((4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将实施例1步骤4所得产物(90mg，0.249mmol)和上一步产物(55mg，0.226mg)溶于4ml乙腈，加入吡啶(54mg，0.679mmol)，冰浴下滴加三氯氧磷(52mg，0.339mmol)，室温反应2小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，快速柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝60∶1洗脱)，得120mg淡黄色固体。收率：89.9％。MS(ESI，m/z)：[M-H]+＝588.15.
步骤4)(R)-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 盐酸盐的制备
将上一步产物(0.12g，0.203mmol)溶于5ml乙酸乙酯，冰浴下通入干燥氯化氢气体15分钟，减压浓缩，乙酸乙酯打浆，抽滤，红外干燥得80mg淡黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，9.36(d，J＝42.0Hz，2H)，8.79(d，J＝7.4Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.16(d，J＝9.9Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(d，J＝9.9Hz，1H)，7.36-7.23(m，2H)，4.11(s，1H)，3.77(t，J＝4.7Hz，4H)，3.24（t，J＝4.9Hz，5H)，2.88-3.15(m，3H)，1.91(s，3H)，1.76-1.52(m，2H).MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝490.
实施例11
(R)-N-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 盐酸盐的制备。结构式如下：
步骤1)1-(4-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的制备
制备过程同实施例10步骤1、2。
步骤2)(R)-N-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 盐酸盐的制备
制备过程同实施例10步骤3、4。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，9.35(s，1H)，9.14(s，1H)，8.39(d，J＝7.2Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.04(d，J＝9.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28(d，J＝17.5Hz，2H)，7.16(d，J＝9.2Hz，1H)，3.60(s，4Ｈ），3.38-2.90(m，9H)，2.05(s，3H)，1.91(d，J＝10.1Hz，2H)，1.49-1.75(m，2H).MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝531.20.MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝531.
实施例12
(R)-N-(2-甲氧基-4-吗啉代)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺三氟乙酸盐的制备。结构式如下：
步骤1)4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吗啉的制备
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(0.1g，0.584mmol)溶于3ml吗啡啉，加入碳酸钾(161mg，1.17mmol)，80℃反应1小时，加水析出固体，抽滤，红外干燥得133mg黄色固体。收率：95.5％。
步骤2)2-甲氧基-4-吗啉代苯胺的制备
制备过程同实施例10步骤2。
步骤3)((R)-N-(2-甲氧基-4-吗啉代)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备
制备过程同实施例1步骤9，10。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.64(s，1H)，8.52(s，1H)，8.10(s，1H)，8.00(dd，J＝9.1，3.9Hz，2H)，7.69(d，J＝5.7Hz，1H)，6.98(d，J＝9.7Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.56(d，J＝8.8Hz，1H)，4.17(s，1H)，3.88(s，3H)，3.77(d，J＝6.0Hz，4H)，3.36-2.97(m，8H)，2.02(s，2H)，1.82(s，1H)，1.67(s，1H).MS(ESI，m/z)：[M+H]+=452.
实施例13
(R)-N-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 盐酸盐的制备。结构式如下：
步骤1)1-(4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的制备
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(0.3g，1.75mmol)和1-乙氧基哌嗪(337mg，2.63mmol)溶于5ml DMF，加入碳酸钾(484mg，3.51mmol)，90℃反应6小时，加水30ml，乙酸乙酯(20ml*3)萃取，快速柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝200∶1洗脱)，得0.34g黄色固体。收率：69.4％。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，6.43(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，6.33(d，J＝2.5Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.82(t，J＝5.4Hz，2H)，3.69(t，J-5.3Hz，2H)，3.45(dt，J＝14.2，5.2Hz，4H)，2.17(s，3H).
步骤2)1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的制备
制备过程同实施例10步骤2。
步骤3)(R)-N-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 盐酸盐的制备
制备过程同实施例10步骤3、4。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.37(s，1H)，8.13(s，1H)，8.01(d，J＝9.3Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.00(d，J＝9.9Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，1H)，4.16(s，1H)，3.97-3.80(m，3H)，3.60(s，4H)，3.15(d，J＝18.5Hz，8H)，2.06(m，7H).MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝493.
实施例14
(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备。结构式如下：
步骤1)2-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯胺的制备
制备过程同实施例13步骤1、2。
步骤2)(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备
制备过程同实施例1步骤9、10。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，8.86(d，J＝7.9Hz，1H)，8.28(t，J＝4.4Hz，2H)，8.08(s，3H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝2.5Hz，1H)，6.56(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.21(d，J＝14.6Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.66(d，J＝12.4Hz，2H)，3.25(d，J＝3.0Hz，8H)，2.93(s，3H)，1.62-2.09(m，6H).MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝529.
实施例15
(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备。结构式如下：
步骤1)2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺的制备
制备过程同实施例13步骤1、2。
步骤2)(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备
制备过程同实施例1步骤9、10。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，2H)，8.26-8.06(m，5H)，7.36(d，J＝10.1Hz，1H)，6.77(d，J＝2.5Hz，1H)，6.61(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.00(d，J＝13.1Hz，1H)，3.90(s，5H)，3.68-3.32(m，5H)，3.18(s，2H)，2.82-3.12(m，5H)，2.15-1.57(m，5H).MS(EsI，m/z)：[M+H]+＝465.20.MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝465.
实施例16
(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备。结构式如下：
制备过程同实施例1步骤9、10。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，8.93(s，2H)，8.19-8.05(m，5H)，7.32(d，J＝10.1Hz，1H)，6.72(d，J＝2.5Hz，1H)，6.56(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，3.97(d，J＝12.4Hz，1H)，3.86(s，4H)，3.52(dd，J＝13.3，7.6Hz，3H)，3.40-3.17(m，8H)，1.82-2.01(m，2H)，1.68(d，J＝7.5Hz，2H).MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝451.
实施例17
(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备。结构式如下：
步骤1)4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吗啉的制备
将1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(0.2g，1.17mmol)和吗啡啉(2.03mg，2.34mmol)溶于5ml DMF，加入碳酸钾(323mg，2.34mmol)，80℃反应6小时，加水析出固体，抽滤，红外干燥得221mg黄色固体。收率：79.4％。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ7.89(d，J＝8.9Hz，1H)，7.02-6.81(m，1H)，4.22-3.65(m，7H)，3.25(q，J＝3.9Hz，4H).
步骤2)3-甲氧基-4-吗啉代苯胺的制备
制备过程同实施例13步骤2。
步骤3)(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备
制备过程同实施例1步骤9、10。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.32-7.95(m，5H)，7.53-7.33(m，2H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，4.00(d，J＝12.8Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.74(t，J＝4.4Hz，3H)，2.97(t，J＝4.5Hz，4H)，2.09-1.84(m，2H)，1.72(d，J＝8.1Hz，2H)，MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝452.
实施例18
(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备。结构式如下：
步骤1)4-(溴甲基)-2-甲氧基-1-硝基苯的制备
将2-甲氧基-4-甲基-1-硝基苯(0.2g，1.20mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(319mg，1.79mmol)和过氧化二苯甲酰(43mg，0.179mmol)溶于10ml乙酸乙酯，回流反应过夜，抽滤除去不溶固体，二氯甲烷(15ml*2)和水萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，直接投入下一步。
步骤2)4-(3-甲氧基-4-硝基苄基)吗啉的制备
将上一步产物和吗啡啉(141mg，1.63mmol)溶于4ml DMSO，加入碳酸钾(225mg，1.63mmol)，80℃反应4小时，加25ml水和乙酸乙酯(20ml*3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，快速柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝100∶1洗脱)得242mg棕色固体。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ7.84(s，1H)，7.16(s，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，4.10-3.93(m，3H)，3.75(s，4H)，3.56(s，2H)，2.71-2.23(m，4H).
步骤3)2-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯胺的制备
制备过程同实施例13步骤2。
步骤4)(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)N-(2-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
制备过程同实施例1步骤9、10。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，9.94(s，1H)，8.45(d，J＝8.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.17(d，J＝10.0Hz，1H)，8.01(s，3H)，7.39(d，J＝10.2Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.99(d，J＝19.1Hz，7H)，3.59(dd，J＝22.3，14.7Hz，5H)，3.36-3.03(m，4H)，2.12-1.64(m，4H).MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝466.
实施例19
(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备。结构式如下：
步骤1)4-(2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基)吗啉的制备
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(0.2g，1.17mmol)和2-吗啉乙醇(306mg，2.34mmol)溶于6ml甲苯，加入苄基三乙基溴化铵(53mg，0.233mmol)，再加入25％氢氧化钾水溶液6ml，60℃反应24小时，乙酸乙酯(20ml*3)和20ml水萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，快速柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1洗脱)，得140mg黄色油状物。收率：42.4％。
步骤2)2-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯胺的制备
制备过程同实施例13步骤2。
步骤3)(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺 三氟乙酸盐的制备
制备过程同实施例1步骤9、10。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.51-7.89(m，6H)，7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，4.09-3.67(m，9H)，3.30(m，9H)，2.09-1.60(m，4H).MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝496.20.MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝496.
实施例20
N-(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备。结构式如下：
步骤1)6-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸的制备
将6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯溶于四氢呋喃/水/甲醇(4ml/4ml/2ml)，60℃反应5个小时，减压浓缩，加3ml水，用1mol/L的稀盐酸调至pH＝3，析出固体，抽滤，干燥得162mg白色固体。收率：94.6％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.96(s，1H)，8.12(d，J＝11.2Hz，2H)，7.08(d，J＝9.6Hz，1H)，3.96(s，3H).
步骤2)N-(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备将4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(40mg，0.285mmol)和上一步产物(61mg，0.314mmol)溶于5ml乙腈，加入HATU(217mg，0.571mmol)和DIPEA(92mg，0.713mmol)，室温反应2小时，乙酸乙酯(10ml*3)和15ml水萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，乙酸乙酯/石油醚打浆，得55mg白色固体。收率：61.1％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，8.45(s，1H)，8.27-8.17(m，2H)，7.64(s，1H)，7.45(s，1H)，7.12(d，J＝9.7Hz，1H)，4.25(s，3H)，3.94(s，3H).MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝316.
实施例21：IRAK4激酶活性测试
具体由上海ChemPartner公司通过Caliper mobility shift assay测试。首先设置8个药物浓度梯度(3μM至1nM，每个浓度两个复孔)，在激酶基础缓冲液中加入IRAK4激酶(3.5nM，Carna公司)转移至测试板(其中包含5μL药物的10％DMSO溶液)，再加入FAM标记的肽段和ATP(37μM)，28℃孵化一段时间，加入10μL终止缓冲液终止反应，Caliper收集数据。
表1中显示在IRAK4活性抑制分析中所选本发明化合物的活性，其中符号“+++”表示化合物IC50≤0.1μM；符号“++”表示化合物的0.1μM≤IC50≤1μM；符号“+”表示化合物的IC50＞1μM。
表1本发明化合物对IRAK4的抑制活性
实施例22：HPAC细胞生长抑制率实验
将细胞培养于含10％胎牛血清的高糖DMEM培养基中。取对数生长期的细胞以HPAC8000细胞/孔/100μL分别接种于96孔板，空白对照中加入DMEM培养基100μL，放回培养箱培养，待细胞贴壁约16小时后，用DMEM培养基稀释待测样品，并使其为终浓度(50μM开始，3倍稀释，设置6个药物浓度，每个浓度三个复孔)的2倍。将稀释好的待测样品以100μL/孔加入接种细胞的实验孔中，向阳性对照及空白对照孔中分别加入DMEM培养基100μL。将96孔板放回培养箱作用72小时，每孔加入20μL MTT，将96孔板放回培养箱内，继续培养4小时，吸去上清液，每孔加入150μL DMSO溶解，放入酶标仪震荡5分钟，490nm波长下测试OD值，并据此计算IC50，结果见表2。
表2本发明化合物对HPAC细胞生长抑制分析结果
| 化合物 | IC50 |
| A-2 | 5.7μM |
| A-3 | 5.2μM |
| A-15 | 1.7μM |
| A-19 | 8.7μM |
Claims (10)
1.通式(I)所示的咪唑并哒嗪类化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A环为芳环或芳杂环；
n为0～4的整数；
X选自N或O；
R0选自(C1～C4)烷基、杂环、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CN、-CONH2、卤素、-(CH2)m-Ra、-O-(CH2)m-Ra；
m为1～4的整数；
Ra为含氮原子杂环，其中含氮原子杂环可任选被一个或多个选自卤素、-OH、-CH3、-OCH3的取代基取代；
R2和R3独立选自氢原子、杂环、-CH2CH2-N(Rb)2，R2和R3可以通过氮原子连接形成杂环，其中上述杂环可以进一步被一个或多个Rc所取代；
Rb选自氢原子、(C1～C4)烷基或乙酰基；
Rc选自-CF3、-CHF2、-OH、-NH2或甲酰基。
2.根据权利要求1中所述的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其是通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n为1～3的整数；
X选自N或O；
R1选自含氮原子杂环、-(CH2)m-Ra、-O-(CH2)m-Ra；
m为1～3的整数；
Ra为含氮原子杂环，其中含氮原子杂环可任选被一个或多个选自卤素、-OH、-CH3、-OCH3的取代基取代；
R2和R3独立选自氢原子、杂环、-CH2CH2-N(Rb)2，R2和R3可以通过氮原子连接形成杂环，其中上述杂环可以进一步被一个或多个Rc所取代；
Rb选自氢原子，(C1～C4)烷基或乙酰基；
Rc选自-CF3、-CHF2、-OH、-NH2、甲酰基；
R4选自氢原子、卤素、-OCH3、-CHF2、-CF3。
3.根据权利要求1中所述的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其是通式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R5为(C1～C3)烷基；
X选自N或O；
R2和R3独立选自氢原子、杂环、-CH2CH2-N(Rb)2，R2和R3可以通过氮原子连接形成杂环，其中上述杂环可以进一步被一个或多个Rc所取代；
Rb选自氢原子、(C1～C4)烷基或乙酰基；
Rc选自-CF3、-CHF2、-OH、-NH2、甲酰基；
R6选自-CHF2、-CF3、-CN、-CONHRd；
Rd选自氢原子、(C1～C4)烷基。
4.根据权利要求1所定义的通式(I)化合物及其可药用盐，其特征在于所述化合物优先选自：
(R)-N-(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-腈基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-((2-氨基乙基)氨基)-N-(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-((2-乙酰氨基乙基)氨基)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-咪唑-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-N-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-甲氧基-4-吗啉代)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-N-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
N-(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
5.根据权利要求1-3所述的咪唑并哒嗪类化合物的制备方法，其特征在于：
a)以6-氯-3-氨基哒嗪为原料与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应生成N-(6-氯哒嗪-3-基)-N，N-二甲基甲脒1，1与溴乙酸乙酯经由中间体2生成6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯3，3与相应的胺生成4a-e，再在氢氧化锂水解得5a-e，最终与相应的胺成酰胺缩合的目标化合物A-1～A-4和A-10～A-19：
其中，R0，R2，R3和n的定义如权利要求1所述；
b)6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯在甲醇的参与下被氢氧化锂水解得6-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸8，8与相应的氨基吡唑成酰胺得到目标化合物A-20：
其中，R5和R6的定义如权利要求3所述；
c)6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯在氢氧化锂中水解成6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸6，6与相应的胺发生取代反应，得到目标化合物A-5～A-8：
其中，R2，R3，R5和R6的定义如权利要求3所述。
6.一种药物组合物，其由治疗上有效量的活性组分和药学上可接受的辅料组成；所述的活性组分包括如权利要求1-4中任一项所述的咪唑并哒嗪类化合物或其药学上可接受的盐；所述的药学上可接受的辅料包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
7.根据权利要求1-4所述的术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸的加成盐和药学上可接受的碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的、与无机酸或有机酸所形成的盐；所属无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸包括不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、辛酸、己酸、癸酸、十一碳烯酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、草酸、己二酸、戊二酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、肉桂酸、月桂酸、苹果酸、谷氨酸、焦谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、海藻酸、抗坏血酸、水杨酸等；这些酸可通过本领域已知的方法制备。
8.权利要求1-4和6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备IRAK4激酶抑制剂药物中的应用，所述药物用于治疗患者的自身免疫疾病、炎性疾病、纤维化疾病、异种免疫性疾病、血栓栓塞疾病或癌症。
9.根据权利要求8所述的应用，所述的自身免疫性疾病和炎性疾病包括但不限于：类风湿性关节炎、骨关节炎、慢性阻塞性肺疾病、系统性红斑狼疮、银屑病、溃疡性结肠炎、肠道应激综合症中的一种或多种；所述的癌症包括但不限于：B细胞性慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胰腺导管癌、非小细胞肺癌中的一种或多种。
10.根据权利要求8-9所述的应用，其特征在于进一步给予所述疾病患者施用一种或多种药物联用方式，可以包含一种或多种选自以下的活性物质：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、长春碱类化合物、紫杉醇、DNA损伤剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK抑制剂、Hsp抑制剂、ALK抑制剂、Flt3抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
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