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CN107635990A - 新型3‑吲哚取代的衍生物、药物组合物及使用方法 - Google Patents

新型3‑吲哚取代的衍生物、药物组合物及使用方法 Download PDF

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CN107635990A CN201680028408.7A CN201680028408A CN107635990A CN 107635990 A CN107635990 A CN 107635990A CN 201680028408 A CN201680028408 A CN 201680028408A CN 107635990 A CN107635990 A CN 107635990A
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A·马代尔纳
M·威思
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Abstract

Description

新型3-吲哚取代的衍生物、药物组合物及使用方法
发明领域
本发明涉及新型3-(吲哚-3-基)-吡啶衍生物，包括其药学上可接受的对映异构体、盐和溶剂合物。本发明的化合物是TDO2(色氨酸2,3-双加氧酶)的抑制剂且可用作治疗性化合物，尤其用于治疗和/或预防癌症。
发明背景
在发现色氨酸分解代谢对维持胎盘的免疫赦免的重要性(Munn,D.H.等人,Science,1998,281,1191-1193)二十年后，越来越多的证据将其生物相关性扩展到超越免疫耐受性而非自身。根据公认的概念，色氨酸(一种必需氨基酸)在肿瘤、免疫赦免位点或炎症部位的局部微环境中被分解代谢(Mellor AL和Munn DH.,Nat Rev Immunol,2008,8,74-80)。在这些组织中，癌细胞、免疫细胞或特殊上皮细胞(例如胎盘中的合体细胞滋养层)在肿瘤中产生免疫抑制环境，其通过诱导T细胞无反应性，且通过耗尽色氨酸以及免疫抑制色氨酸分解代谢产物的蓄积而凋亡，来关闭肿瘤和肿瘤引流淋巴结中的抗肿瘤免疫应答(Munn DH等人,J Exp Med.,1999,189,1363-1372；Fallarino F等人,Cell DeathDiffer.,2002,9,1069–1077)。
最近已经发现，色氨酸分解代谢中的关键酶色氨酸2,3-双加氧酶(TDO2)被认为是负责调节肝脏中全身色氨酸水平，其被组成性地表达在多种癌症中，例如在膀胱癌、肝癌、黑色素瘤、间皮瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、乳腺癌、白血病、肾细胞癌、结肠直肠癌、头颈部癌、肺癌、脑瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、骨髓瘤和胰腺癌(Pilotte L等人,Proc Natl AcadSci USA,2012,109(7)，2497-502)。肿瘤细胞中的TDO2表达阻止了免疫系统的肿瘤监测，从而通过局部降解色氨酸来防止肿瘤排斥(Opitz CA等人,Nature,2011,478(7368),197-203)。为此的第一个证据是通过用预防性疫苗接种方法在P815肥大细胞瘤肿瘤模型中抑制肿瘤生长的小分子来抑制TDO2(Pilotte L等人,Proc Natl Acad Sci USA,2012,109(7),2497-502)。与用空载体转染的P815肿瘤相比，P815mTDO2表达肿瘤被较少地排斥，这清楚地证明了TDO2表达肿瘤的生长益处。用TDO2抑制剂进行抑制强烈地降低了P815mTDO2植入肿瘤中的肿瘤生长。TDO2抑制剂的抗肿瘤活性同样在对TDO2为阴性的P815对照植入的肿瘤中观察到，因此提供了在动物的免疫系统中表达的TDO2的效应的证据。这些实验首次提供了TDO2在通过在癌细胞中以及免疫隔室中表达来调节肿瘤生长中作用的明确证据。
根据其在肝中的表达谱，TDO2主要在肝细胞癌(HCC)中发现(Pilotte L等人,ProcNatl Acad Sci U S A,2012,109(7),2497-502)。色氨酸分解代谢的抑制及因此色氨酸浓度的恢复和下游代谢产物的产生减少可以证明在肝脏疾病进展至肝癌的阶段中是有益的。更具体地说：(i)数个报告显示通过补充剂来提高色氨酸可得性有利于例如肝硬化肝脏，允许直接使用色氨酸进行蛋白质合成(Ohta等人,Amino Acids,1996,10(4),369-78)；(ii)肝硬化患者中增加的下游血清色氨酸代谢产物(如喹啉酸)与肝功能障碍之间存在相关性(Lahdou等人,Hum Immunol,2013,74(1),60-6)；以及(iii)另一种色氨酸代谢产物吲哚-3-乳酸的分泌的增加与小鼠酒精诱导的肝脏疾病有关(Manna等人,J Proteome Res,2011,10(9),4120-33)。在肝癌本身的情况下，非常高的RNA表达是TDO2抑制剂的疗效评价的良好指征(Pilotte L等人,Proc Natl Acad Sci USA,2012,109(7),2497-502)。因此以上提供了在控制肝肿瘤发展中TDO2活性调节的明确理由。
除了在肝脏中的表达，TDO2在神经元、小胶质细胞和星形细胞中表达，并且在另一个动物模型中显示了TDO2抑制在胶质瘤中的潜在益处。Platten和合作者证明由在肿瘤细胞中表达的TDO产生的色氨酸分解代谢产物犬尿氨酸，以自分泌/旁分泌的方式抑制抗肿瘤免疫应答并促进肿瘤细胞存活和通过AHR的运动性(Opitz CA等人,Nature,2011,478(7368),197-203)。TDO-AHR途径在人脑肿瘤中是活跃的，并且与恶性进展和存活不良有关。进一步的证据来自下游代谢产物喹啉酸的蓄积，喹啉酸在人胶质瘤中蓄积并且与恶性表型相关(Sahm等人,Cancer Res,2013,73(11),3225-34)。此处色氨酸分解代谢也显示出现在小胶质细胞中。因此上述数据提供了用脑渗透小分子在胶质瘤中TDO2靶向的证据。
其中发现TDO2 mRNA的其它肿瘤类型是乳腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、结肠直肠癌、头颈部癌和肺癌以及黑色素瘤，从而使TDO2靶向的范围扩大到超出了HCC和胶质瘤(Pilotte L等人,Proc Natl Acad Sci USA,2012,109(7),2497-502)。
在妇科癌症患者(卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌)中观察到的增强的色氨酸降解提供了在这些癌症中TDO2靶向的另外的理由(Sperner-Unterweger B等人,Immunology,2011,216(3)；296-301).
通过肿瘤细胞表达的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)也可以增加一些癌症中的色氨酸分解代谢(Uyttenhove,C.等人,Nat.Med.,2003,9,1269-1274)。
由于色氨酸分解代谢是由炎症介质(特别是IFN-γ)诱导的，所以它被认为代表了限制过度免疫应答的内源性机制，由此避免了免疫病理。然而，就癌症而言，有强有力的证据表明，通过色氨酸分解代谢抑制癌前病变和确立的癌症中的抗肿瘤免疫应答促进肿瘤生长，这使得这种分解代谢成为治疗性干预的有吸引力的靶点(E和Frédérick R.,Expert Opin Ther Pat.,2013,23(10),1367-81)。因此，正在做出相当大的努力来鉴定色氨酸分解代谢的选择性和有效的抑制剂，以增强常规化学疗法、免疫检查点(Holmgaard RB等人,J Exp Med.,2013,210(7),1389-402)或治疗性疫苗的功效。
在神经性脑疾病的情况下，已经在神经元中、脑脉管系统中和另外在精神分裂症的情况下在星形细胞中证明了TDO2的表达(Miller C等人,2004,Neurobiology Dis,15(3):618-29)。犬尿氨酸通路现在被认为是认知疾病(如双相型障碍或多动秽语综合症)以及神经变性病症(如阿尔茨海默病)、运动神经元病(如肌萎缩侧索硬化)、多发性硬化、亨廷顿病或帕金森病中的治疗靶点(Stone TW,2013,Br J of Pharmacol,169(6):1211-27；Wu等人,2013,Plos One,8(4):e59749；Füvesi等人,2012,J Neural Transm,119(2):225-34；Widner等人,2002,J Neural Transm,109(2):181-9；Comings等人,1996,Pharmacogenetics,6(4):307-18；Forrest 2010,J Neurochem,112(1):112-22)。
在感染有人免疫缺陷病毒1型(HIV)的患者中，也已经显示了与色氨酸分解代谢有关的认知改变，即所谓的与HIV相关的神经认知障碍(HAND)(Davies等人,2010,Int J ofTryptophan Res,3:121-40)。此外，最近表明在HIV感染患者中，T细胞低反应性与色氨酸分解代谢途径相关，可能延伸至其它慢性感染性疾病，例如丙肝。
在WO2010/008427中以及由Dolusic,E.等人(Dolusic等人,J.Med.Chem.,2011,54,5320-5334)提出了一些TDO2抑制剂。然而它们对靶点的亲和力是有限的，或者它们的药代动力学性质不适于作为人用药物开发。
因此，需要用于癌症治疗和/或预防的具有改善效能的新型TDO2抑制剂。
发明概述
本发明提供可向患有其中期望调节(并且特别是降低)TDO2活性的病况或疾病的哺乳动物个体(包括但不限于诊断患有癌症的患者，或者具有罹患癌症风险的任意个体)给药的新型TDO2抑制剂。还提供包含这些化合物的组合物及其用途。
在一个方面中提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂或溶剂合物，其中A1、A2、Q、R1、R2、R3、X1和X2如本文中所定义。
在另一方面中提供药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅剂。
在另一方面中提供药物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂合物。
在另一方面中提供式I的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂合物，其用于治疗和/或预防癌症、神经变性病症(诸如帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病)、慢性病毒感染(诸如HCV和HIV)、抑郁症以及肥胖症，或者用作TDO2抑制剂。
在另一方面中提供治疗和/或预防癌症、神经变性病症(诸如帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病)、慢性病毒感染(诸如HCV和HIV)、抑郁症以及肥胖症，或者抑制TDO2的方法。所述方法包括给药式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中提供制备式I的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂合物的方法。所述方法包括：
及其药学上可接受的对映异构体、盐和溶剂合物，其中X1、X2、R1、R2、R3、A1、A2和Q如在式I中所定义；
所述方法包括：
(a1)将式(i)的化合物
其中
X1和X2如在式I中所定义；
Z1表示Q或氨基保护基，例如芳基磺酰基、叔丁氧羰基、甲氧甲基、对甲氧苄基、苄基或者本领域技术人员已知的任意其它适合的保护基；
Y表示卤素(优选碘、溴或氯)、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基)或者具有6-10个碳原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰基氧基)或者本领域技术人员已知的任意离去基团；
与式(ii)的化合物反应
其中
R1、R2、R3、A1、A2和A3如在式I中所定义；
Z2和Z3表示H或烷基，Z2和Z3可以形成环；
以得到式(iii)的化合物，
其中X1、X2、R1、R2、R3、A1、A2和Z1如上文所定义；
以及
(b1)在其中Z1不是Q的情况中，将式(iii)的化合物的吲哚胺脱保护，以得到式I的化合物。
自本发明的下列详细说明将明了本发明的其它方面和优点。
发明详述
化合物
本文中提供式I的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂合物。除非另外说明，尽管为了方便提及式I及其用途和制备方法，会理解其子式(式II)也涵盖在这些说明中。式I具有以下结构：
或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂合物，其中：
X1和X2各自独立地表示H、卤素、OH、OR7或C1-C4烷基；
R1、R2和R3独立地为：H、卤素、氰基、R7、OH、OR7、NR7R8、CONR7、N(R7)COR8、SO2R7或烷基NR7R8；
Q为H或COR7或者CONR7R8；
R7和R8独立地为(i)H；(ii)NH2；(iii)C1至C6支化或非支化的烷基，其任选地被一个至三个选自下列的取代基取代：氧代、氨基、OH、卤素、C1至C4烷基；(iv)C1-C3烷基-杂环或杂环，任选地被取代的五或六元杂环，其中取代基为氧代、OH、NH2或C1至C3烷基，其任选地被取代；
A1和A2一起形成包含SO2NR5CR9的5-元稠合环结构，其中R9为氢原子或者选自C1-C6烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基或氨基的任选地被取代的基团；
R5和R6独立地为：(i')H；(ii')氧代；(iii')氨基；(iv')卤素或者选自下列的任选地被取代的基团：
(v')线性或支化的C1-C6烷基；其任选地被至多三个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、OR9、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9R10、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、SOR9、芳基或CO-烷基，其中R9和R10各自独立地表示氢原子或者选自下列的任选地被取代的基团：C1-C6烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基或氨基；
(vi’)杂环基或C1-C2烷基-杂环基；所述杂环基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、羟基、氧代、OR9、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9R10、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、SO2R9、芳基、CO-烷基或烷基，所述烷基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基或COOH；其中R9和R10各自独立地表示氢原子或者选自下列的任选地被取代的基团：C1-C6烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基或氨基；
(vii')环烷基，其任选地被至多三个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、OR9、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9R10、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、SO2R9、芳基、CO-烷基或C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基或COOH；其中R9和R10各自独立地表示氢原子或者选自下列的任选地被取代的基团：C1-C6烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基或氨基。在式I的某些实施方案中，Q为H。在式I的某些实施方案中，X1和X2独立地为H、F或Cl，优选F。在某些实施方案中，在式I的化合物中，A2为H、卤素或OH，优选H。
在式I的某些实施方案中，其中X1为H并且X2为F。
在式I的某些实施方案中，A1和A2一起形成包含SO2NR5CR9的5-元稠合环结构，其中R9为氢原子或者选自下列的任选地被取代的基团：C1-C6烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基或氨基。在其它实施方案中，A1和A2一起形成包含SO2NR5CR9'的5-元稠合环结构，其中R9'为C1-C4烷基、OH或卤素。
在另一实施方案中，X1和X2各自独立地表示H、卤素、OH、OR7或C1-C4烷基；R1、R2和R3独立地为：H、卤素、氰基、R7、OR7、NR7R8、CONR7、N(R7)COR8、SO2R7或烷基NR7R8；Q为H或COR7或者CONR7R8；R7和R8独立地为(i)H；(ii)NH2；(iii)C1至C6支化或非支化的烷基，其任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基选自氧代、氨基、OH、卤素或C1至C4烷基中的一种或多种；(iv)C1-C3烷基-杂环；或者(v)杂环，其中(iv)或(v)的所述杂环为任选地被取代的五或六元杂环，其中取代基为氧代、OH、NH2或C1至C3烷基，其任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、OH、氧代或氨基中的一种或多种。
在某些实施方案中，A1和A2一起形成包含SO2NR5CR9'R9的5-元稠合环结构，其中R9'为H，或者R9'和R9各自为甲基，其中当R9'为H时，R9为氢原子、环丙基或者选自下列的任选地被取代的基团：C1-C6烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基或烷基杂芳基，其中所述任选地被取代的基团具有一个、两个或三个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基、OH、氧代或氨基中的一种或多种。
在某些实施方案中，R5和R6独立地为：(I')H；(ii')氧代；(iii')氨基；(iv')卤素或者选自下列的任选地被取代的基团：
(v')线性或支化的C1-C6烷基，其任选地被至多三个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、OR9、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9R10、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、SOR9、芳基或CO-烷基中的一种或多种，
(vi')杂环基或C1-C3烷基-杂环基，所述杂环基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基选自下列中的一种或多种：卤素、羟基、氧代、OR9、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9R10、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、SO2R9、芳基、CO-烷基、在其主链中具有2个N原子的五或六元杂环、被F和三个OH取代的哌啶，或者烷基，所述烷基任选地被一个至三个基团取代，所述基团选自卤素、羟基、氧代、氨基或COOH中的一种或多种；
(vii')环烷基，其任选地被至多三个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、OR9、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9R10、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、SO2R9、芳基、CO-烷基或C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基或COOH；
R9和R10各自独立地表示氢原子或者选自下列的任选地被取代的基团：C1-C6烷基，其中当被取代时，所述C1-C6烷基具有一个、两个或三个基团，所述基团选自卤素、羟基、氧代、氨基或COOH中的一种或多种，杂环基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基，杂芳基烷基或烷基杂芳基，其中当被取代时，所述芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基具有至多三个取代基，其为卤素、羟基、氧代、OR9、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9R10、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、SO2R9、CO-烷基或氨基中的一种或多种，
在其它实施方案中，A1或A2一起形成包含SO2NR5CR9的5-元稠合环结构。在某些实施方案中，R5为C1-C3烷基-杂环基，其任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、羟基、氧代、OR9、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9R10、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10或SO2R9。
在其它实施方案中，当SO2NR5CR9时，R9为任选地被OH或卤素取代的C1-C4烷基。
在某些实施方案中，式I的化合物为盐形式。在另一实施方案中提供式I的化合物的游离碱(非盐)形式。
本文中还提供式II的化合物：
或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂合物，其中：
X2为H、卤素、OH、OR7或C1-C4烷基；
R7为：(i)H；(ii)NH2；(iii)C1至C6支化或非支化的烷基，其任选地被一个至三个选自下列的取代基取代：氧代、氨基、OH、卤素或C1至C4烷基；(iv)C1-C3烷基-杂环；或者(v)任选地被取代的五或六元杂环，其中取代基为C1至C3烷基，其自身任选地被选自下列的基团取代：氧代、OH或NH2；
R14和R15独立地为H或选自下列的任选地被取代的基团：C1-C6烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基或氨基。在某些实施方案中，R14为H、C1至C3烷基或OH。在某些实施方案中，R15为H、C1至C3烷基或OH。在其它实施方案中，R15定义为在式I的包含SO2NR5CR9'R9的5-元稠合环结构中的R5并且R14定义为式I的R9R9'，其中R9'为H，或者R9'和R9各自为甲基，其中当R9'为H时，R9为氢原子、环丙基或者选自下列的任选地被取代的基团：C1-C6烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基或烷基杂芳基，其中所述任选地被取代的基团具有一个、两个或三个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基、OH、氧代或氨基中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述任选地被取代的基团具有一个、两个或三个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基、OH、氧代或氨基中的一种或多种。
在式II的某些实施方案中，X2为卤素。
在式II的某些实施方案中，R14为CH3。
在某些实施方案中，式II的化合物为盐形式。在另一实施方案中提供式II的化合物的游离碱(非盐)形式。
示例性式I的化合物为下表1中所列那些。
或其药学上可接受的对映异构体、盐和溶剂合物。在一个实施方案中，选择为对映异构体的化合物。在另一实施方案中，选择为盐的化合物。在另一实施方案中，选择为溶剂合物的化合物。在另一实施方案中，选择为游离碱(非盐)的表1、式I(或其子式)的化合物。本文中还涵盖所给式的盐、对映异构体的盐以及这样的盐的溶剂合物。
表1的化合物是使用Ultra 12.0版(PerkinElmer)来命名的。
式I及其子式的化合物可含有不对称中心且由此可以不同的立体异构体形式存在。因此，本发明包括所有可能的立体异构体，并不仅包括外消旋化合物且还包括单独的对映异构体及其非外消旋混合物。当期望化合物呈单一对映异构体形式时，该化合物可由立体特异性合成、由最终产物或任意方便中间体的拆分或由手性色谱方法获得，每一方法如本领域所已知。最终产物、中间体或原料的拆分可由本领域已知的任意适宜方法实施。
本发明的化合物可呈“药学上可接受的盐”的形式。式I的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱盐。合适的酸加成盐是由形成无毒性盐的酸形成的。实例包括乙酸盐、乳糖酸盐、苯磺酸盐、月桂酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟基乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、mandalate、酒石酸氢盐、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸盐、依地酸钙、粘酸盐、萘磺酸盐、氯化物、克拉维酸盐、丁基(N)油酸盐、依地酸盐、依托酸盐、泛酸盐、polygalacuronate、水杨酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、硫酸盐、己基间苯二酚盐(hexylrosorcinate)、次乙酸盐、海巴明(hydrabamine)、羟基萘甲酸盐(hydroxynaphthaloate)、etolate、三乙基碘、戊酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、盐酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和xinofoate。合适的碱盐是由形成无毒性盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、鸟氨酸、N,N-二苄基乙二胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、甲基葡糖胺、铵盐、钾、钠、氨丁三醇、2-(二乙氨基)乙醇、乙醇胺、吗啉、4-(2-羟基乙基)-吗啉和锌盐。也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。优选的药学上可接受的盐包括盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、硫酸氢盐/硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐。
当本发明的化合物含有酸性基团以及碱性基团时，本发明的化合物也可以形成内盐，并且这样的化合物在本发明的范围内。当本发明的化合物含有提供氢的杂原子(例如NH)时，本发明还涵盖通过将所述氢原子转移至分子内的碱性基团或原子形成的盐和/或异构体。
式I的化合物的药学上可接受的盐可由这些方法中的一种或多种制备：
(i)使式I的化合物与期望酸进行反应；
(ii)使式I的化合物与期望碱进行反应；
(iii)自式I的化合物的适宜前体去除酸-或碱不稳定性保护基或使用期望酸对适宜环状前体(例如内酯或内酰胺)实施开环；或
(iv)通过与适当酸进行反应或藉助适宜离子交换柱来将式I的化合物的一种盐转化成另一种盐。
所有这些反应通常是在溶液中实施。可将盐自溶液中沉淀出来且由过滤收集或可由蒸发溶剂回收。盐的电离度可在完全电离至几乎无电离之间变化。
本发明的化合物可以如上文所定义的药学上可接受的盐的形式给药。这些盐可由标准程序制备，例如通过使游离酸与适宜有机或无机碱进行反应来制备。在存在碱性基团例如氨基的情形下，可使用酸性盐，即盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、棕榈酸盐(palmoate)等，作为剂型。
另外，在存在醇基团的情形下，可采用药学上可接受的酯，例如乙酸酯、马来酸酯、新戊酰基氧基甲基等以及本领域已知用于更改溶解性或水解特性以用作持续释放或前药制剂的那些酯。
制备方法
式I的化合物可由不同方式使用本领域技术人员已知的反应制备。
本发明还涉及制备式I的化合物及其药学上可接受的对映异构体、盐和溶剂合物的第一方法：
其中X1、X2、R1、R2、R3、A1、A2和Q如在式I中所定义；
所述方法包括：
(a1)将式(i)的化合物
其中
X1和X2如在式I中所定义；
Z1表示Q或氨基保护基，例如芳基磺酰基、叔丁氧羰基、甲氧甲基、对甲氧苄基、苄基或者本领域技术人员已知的任意其它适合的保护基；
Y表示卤素(优选碘、溴或氯)、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基)或者具有6-10个碳原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰基氧基)或者本领域技术人员已知的任意离去基团；
与式(ii)的化合物反应
其中
R1、R2、R3、A1、A2和A3如在式I中所定义；
Z2和Z3表示H或烷基，Z2和Z3可以形成环；
以得到式(iii)的化合物，
其中X1、X2、R1、R2、R3、A1、A2和Z1如上文所定义；
以及
(b1)在其中Z1不是Q的情况中，将式(iii)的化合物的吲哚胺脱保护，以得到式I的化合物。
根据一个实施方案，可在有或没有催化剂(诸如但不限于Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、二氯双-(三苯基膦)钯(II)或者1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)、Pd(OAc)2或者Pd/C)下，在存在或不存在另外的配体(诸如但不限于X-Phos、S-Phos、P(oTol)3、PPh3、BINAP、P(tBu)3或者本领域技术人员已知的任意其它适合的膦配体)下实施步骤(a1)。
根据一个实施方案，可以在碱(诸如但不限于K3PO4、K2CO3、Na2CO3)的存在下实施步骤(a1)。
根据一个实施方案，可以在适合的溶剂(诸如但不限于二氧六环、THF、DMF、水或其混合物，优选在二氧六环或THF与水的混合物中)的存在下实施步骤(a1)。
根据一个实施方案，可在20℃至约180℃的温度下，在有或无微波辐射下实施步骤(a1)持续10分钟至数小时(例如10分钟至24h)的时间。
根据一个实施方案，可根据基团Z1的性质通过用碱(诸如但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾)处理来实施脱保护(b1)。根据一个实施方案，可在存在或不存在适合的溶剂(诸如但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、THF、DMF、二氧六环、水或其混合物)下实施脱保护。根据一个实施方案，可在20℃至100℃下，优选在约85℃的温度下实施脱保护，持续数小时(例如一小时至24h)。
根据其它供选择的实施方案，可根据基团Z1的性质在强酸(诸如但不限于HCl、TFA、HF、HBr)的存在下实施脱保护(b1)。根据一个实施方案，可在存在或不存在适合的溶剂(诸如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、THF、DMF、二氧六环、水或其混合物)下实施脱保护。根据一个实施方案，可在约20℃至约100℃的温度下实施脱保护持续10分钟至数小时(例如10分钟至24h)的时间。
本发明还提供制备式I的化合物及其药学上可接受的对映异构体、盐和溶剂合物的第二方法：
其中X1、X2、R1、R2、R3、A1、A2和Q如在式I中所定义；
所述方法包括：
(a2)将式(iv)的化合物
其中
X1和X2如在式I中所定义；
Z1表示Q或氨基保护基，例如芳基磺酰基、叔丁氧羰基、甲氧甲基、对甲氧苄基、苄基或者本领域技术人员已知的任意其它适合的保护基；
Z2和Z3表示H或烷基，Z2和Z3可以形成环；
与式(v)的化合物反应
其中
R1、R2、R3、A1和A2如在式I中所定义；
Y表示卤素(优选碘、溴或氯)、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基)或者具有6-10个碳原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰基氧基)或者本领域技术人员已知的任意离去基团
以得到式(vi)的化合物，
其中X1、X2、R1、R2、R3、A1、A2和Z1如上文所定义；
以及
(b2)在其中Z1不是Q的情况中，将式(xii)的化合物的吲哚胺脱保护，以得到式I(或其子式)的化合物。
根据一个实施方案，可在有或没有催化剂(诸如但不限于Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、二氯双-(三苯基膦)钯(II)或者1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)、Pd(OAc)2或者Pd/C)下，在存在或不存在另外的配体(诸如但不限于X-Phos、S-Phos、P(oTol)3、PPh3、BINAP、P(tBu)3或者本领域技术人员已知的任意其它适合的膦配体)下实施步骤(a2)。
根据一个实施方案，可以在碱(诸如但不限于K3PO4、K2CO3、Na2CO3)的存在下实施步骤(a2)。
根据一个实施方案，可以在适合的溶剂(诸如但不限于二氧六环、THF、DMF、水或其混合物，优选在二氧六环或THF与水的混合物中)的存在下实施步骤(a2)。
根据一个实施方案，可在20℃至约180℃的温度下，在有或无微波辐射下实施步骤(a2)持续10分钟至数小时(例如10分钟至24h)的时间。
根据一个实施方案，可在上文对于脱保护(b1)所述条件下实施脱保护步骤(b2)。
一般而言，任一个别式(I)的化合物的合成路径将取决于每一分子的具体取代基和所需中间体的现有可得性；而本领域技术人员应了解这种因素。
根据另一一般方法，可采用本领域技术人员熟知的适宜互变技术将式I的化合物转化成其它供选择的式I的化合物。
另外，可通过使用溶剂分解剂或氢解剂处理自一种其官能衍生物释放式I的化合物来获得式I和相关式的化合物。
用于溶剂分解或氢解的优选原料是符合式I和相关式的那些，但含有相应经保护氨基和/或羟基代替一或多个游离氨基和/或羟基，优选携带氨基保护基代替键合至N原子的H原子的那些，尤其是携带R*-N基团，其中R*表示氨基保护基，代替HN基团的那些和/或携带羟基保护基代替羟基的H原子的那些，例如符合式I但携带–COOR**基团，其中R**表示羟基保护基，代替-COOH基团的那些。
还可在原料的分子中存在多个相同或不同的经保护氨基和/或羟基。若所存在的保护基彼此不同，则其在许多情形下可选择性裂解。
术语“氨基保护基”是通常已知的术语，且涉及如下基团：其适于保护(阻断)氨基免受化学反应影响，但容易在分子中的其它地方实施期望化学反应后去除。特别地，典型的这种基团是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因氨基保护基会在期望反应(或反应序列)后被去除，故其类型和大小亦无关紧要；然而，优选具有1-20、尤其1-8个碳原子的那些。术语“酰基”应结合本发明方法在最宽广意义上理解。其包含酰基，其衍生自脂肪族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸，并且特别是烷氧基羰基、芳基氧基羰基，其特别是芳烷氧基羰基。这种酰基的实例是烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，例如苯基乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基和甲苯基；芳基氧基烷酰基，例如POA；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧羰基)和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄基氧基羰基和FMOC；和芳基磺酰基，例如Mtr。优选氨基保护基是BOC和Mtr，另外是CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
同样，术语“羟基保护基”是通常已知的术语，且涉及如下基团：其适于保护羟基免受化学反应影响，但容易在分子中的其它地方实施期望化学反应后去除。典型的这种基团是上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，另外还是烷基。羟基保护基的性质和大小并不重要，因其在期望化学反应或反应序列后再次去除；优选具有1-20、尤其1-10个碳原子的基团。羟基保护基的实例尤其是苄基、4-甲氧基苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中苄基和叔丁基是特别优选的。
取决于所用保护基，式I和相关式的化合物是自其官能衍生物释放，例如强无机酸，例如盐酸、高氯酸或硫酸；强有机羧酸，例如三氯乙酸、TFA或磺酸，例如苯-或对甲苯磺酸。可存在其它惰性溶剂，但并非总是需要。适宜惰性溶剂优选是有机溶剂，例如羧酸，例如乙酸；醚，例如四氢呋喃或二氧六环；酰胺，例如DMF；卤代烃，例如二氯甲烷；另外也是醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。另外，上述溶剂的混合物是合适的。TFA优选地过量使用且不添加另一溶剂，且高氯酸优选地以比率为9:1的乙酸和70％高氯酸的混合物形式使用。用于裂解的反应温度有利地为约0℃至约50℃，优选地为15℃至30℃(室温)。
可例如优选地使用二氯甲烷中的TFA或使用二氧六环中的大约3N至5N HCl在15-30℃下裂BOC、OtBu和Mtr基团，且可使用DMF中的二甲胺、二乙胺或哌啶的大约5％至50％溶液在15-30℃下裂解FMOC基团。
可例如通过使用氢在催化剂(例如贵金属催化剂，例如钯，其有利地位于诸如碳的载体上)存在下进行处理来裂解可以氢解方式去除的保护基(例如CBZ、苄基或自其噁二唑衍生物释放的脒基)。本文的适宜溶剂是上述那些，尤其是例如醇，例如甲醇或乙醇，或酰胺，例如DMF。通常在约0℃至100℃的温度下和约1巴至200巴的压力下，优选地在20-30℃和1-10巴下实施氢解。例如，CBZ基团在5％至10％Pd/C上于甲醇中或使用甲酸铵(代替氢)在Pd/C上于甲醇/DMF中在20-30℃下非常成功地进行氢解。
适宜惰性溶剂的实例是烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇单甲基或单乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
可例如使用HCl、H2SO4或使用LiOH、NaOH或KOH在水、水/THF、水/THF/乙醇或水/二氧六环中于0℃至100℃的温度下水解酯。
另外，可以常规方式使用酰基氯化物或酐或烷基化物使用未取代或取代的烷基卤化物，有利地在惰性溶剂中，例如二氯甲烷或THF，和/或在碱，例如三乙胺或吡啶，存在下于-60℃至+30℃的温度下对游离氨基进行酰基化。
对于所有保护和脱保护方法而言，参见Philip J.Kocienski在“ProtectingGroups”中,Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994，以及Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts在“Protective Groups in Organic Synthesis”中,WileyInterscience,第三版，1999。
实施例部分所述的反应方案仅为例示性的且不应解释为以任一方式限制本发明。
应用
式I的化合物(包括其子式，例如式Ia、Ib和II)或其药学上可接受的对映异构体、盐和溶剂合物可用作药物组合物或制剂中的活性成分。在一个实施方案中，化合物用作TDO2抑制剂。
因此，在特别优选的实施方案中，式I的化合物及其子式，包括但不限于上述表1中的那些，或其药学上可接受的对映异构体、盐和溶剂合物被用作TDO2抑制剂。
因此，在另一方面中，这些化合物或其对映异构体、盐和溶剂合物被用于合成药物活性成分，如TDO2抑制剂。
在一个实施方案中，式I的化合物及其子式(特别是上述表1中的那些)或其药学上可接受的对映异构体、盐和溶剂合物被用于增加癌细胞的免疫识别和破坏。
式I的化合物及其子式可用作药物，特别是用于预防和/或治疗癌症。
在一个实施方案中，本文中所述的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂合物被用于治疗和/或预防癌症、神经变性病症(诸如帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病)、慢性病毒感染(诸如HCV和HIV)、抑郁症以及肥胖症。
还提供治疗或预防癌症、神经变性病症(诸如帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病)、慢性病毒感染(诸如HCV和HIV)、抑郁症以及肥胖症的方法，其包括向需要其的哺乳动物物种给药治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂合物。
本领域已知多种癌症。所述癌症可为转移性或非转移性的。所述癌症可为家族性或散发的。在一些实施方案中，所述癌症选自白血病和多发性骨髓瘤。可使用本发明的方法治疗的另外的癌症包括，例如，良性和恶性实体瘤以及良性和恶性非实体瘤。
实体瘤的实例包括但不限于：胆道癌、脑癌(包括胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤)、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、上皮内瘤(包括鲍恩病和佩吉特病)、肝癌、肺癌、神经母细胞瘤、口腔癌(包括鳞状细胞癌)、卵巢癌(包括来自上皮细胞、间质细胞、生殖细胞和间充质细胞的那些)、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌(包括腺癌和威尔曼瘤)、肉瘤(包括平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤)、皮肤癌(包括黑色素瘤，卡波西肉瘤、基底细胞(basocellular)癌和鳞状细胞癌)、睾丸癌(包括生殖瘤(精原细胞瘤和非精原细胞瘤，如畸胎瘤和绒毛膜癌))、间质肿瘤、生殖细胞肿瘤，以及甲状腺癌(包括甲状腺腺癌和髓样癌)。
非实体瘤的实例包括但不限于血液肿瘤。如本文所使用，血液肿瘤是一种包括淋巴病症、骨髓病症和AIDS相关白血病的术语。
淋巴病症包括但不限于：急性淋巴细胞白血病和慢性淋巴增生性病症(例如淋巴瘤、骨髓瘤及慢性淋巴性白血病)。例如，淋巴瘤包括霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤以及淋巴细胞性淋巴瘤。例如，慢性淋巴性白血病包括T细胞慢性淋巴性白血病和B细胞慢性淋巴性白血病。
本发明还提供延迟癌症在患者中的发作的方法，其包括向需要其的患者给药药学有效量的式I的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐和溶剂合物。
优选地，所述患者为温血动物，更优选地为人。
本发明的化合物特别可用于治疗和/或预防癌症。
在具体实施方案中，本发明的化合物特别用于治疗和/或预防癌症。
本发明还提供式I的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐和溶剂合物用于制备治疗和/或预防癌症的药物的用途。
根据本发明的另一特征，本发明提供调节需要此类治疗的患者(其优选地为温血动物，优选为哺乳动物，甚至更优选为人)中的TDO2活性的方法，其包括向所述患者给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐和溶剂合物。
在其它实施方案中，本发明提供式I(或其子式)的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂合物用于治疗和/或预防癌症的用途。在一个实施方案中，所述癌症为膀胱癌。在另一实施方案中，所述癌症为肝癌。在其它实施方案中，所述癌症为黑色素瘤。在另一实施方案中，所述癌症为间皮瘤。在另一实施方案中，所述癌症为神经母细胞瘤。在另一实施方案中，所述癌症为肉瘤。在另一实施方案中，所述癌症为乳腺癌。在又一实施方案中，所述癌症为白血病。在另一实施方案中，所述癌症为肾细胞癌。在另一实施方案中，所述癌症为结肠直肠癌。在又一实施方案中，所述癌症为头颈部癌。在另一实施方案中，所述癌症为肺癌。在又一实施方案中，所述癌症为脑瘤。在另一实施方案中，所述癌症为胶质母细胞瘤。在又一实施方案中，所述癌症为星形细胞瘤。在另一实施方案中，所述癌症为骨髓瘤。在又一实施方案中，所述癌症为胰腺癌。
在另一实施方案中，本发明提供式I(或其子式)的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂合物用于治疗神经变性病症的用途。在一个实施方案中，所述病症为帕金森病。在另一实施方案中，所述病症为阿尔茨海默病。在另一实施方案中，所述病症为亨廷顿病。
在又一实施方案中，本发明提供式I(或其子式)的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂合物在治疗慢性病毒感染(诸如HCV和HIV)中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供式I(或其子式)的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂合物在治疗抑郁症中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供式I(或其子式)的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂合物在治疗肥胖症中的用途。
为了在此类治疗中使用，本文中提供的化合物可如下进行配制。
制剂
本发明还提供药物组合物，其包含一种或多种式I和/或其子式的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐和溶剂合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅剂。如上文所述，本发明还涵盖如下药物组合物：其除含有本发明的化合物、其药学上可接受的对映异构体、盐和溶剂合物作为活性成份外，还含有其它治疗剂和/或活性成份。
本发明的另一目的是药物，其包含至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐和溶剂合物作为活性成分。
根据本发明的另一特征，其提供式I的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐和溶剂合物制备用于调节需要此类治疗的患者中TDO2活性的药物的用途，其包括向所述患者给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐和溶剂合物。
通常，为药学用途，可将本发明的化合物配制为包含至少一种本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅剂，以及任选存在的一种或多种其它药学活性化合物的药物制剂。
通过非限制性实例，这样的制剂可为适于口服给药、肠胃外给药(例如通过静脉内、肌内或皮下注射或静脉内输注)、局部给药(包含经眼)、通过吸入、皮肤贴剂、植入物、栓剂等给药的形式。这种适宜的给药形式(取决于给药方式，其可为固体、半固体或液体)以及其制剂中所使用的方法和载体、稀释剂和赋形剂将为本领域技术人员所明了；参照Remington's Pharmaceutical Sciences的最新版本。
这种制剂的一些优选但非限制性实例包括片剂、丸剂、散剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软膏、乳膏、洗剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、滴剂、无菌可注射溶液剂和无菌包装散剂(其通常在使用前重构)，其用于以推注形式给药和/或用于连续给药，其可使用自身适用于这种制剂的载体、赋形剂和稀释剂进行调配，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素、(无菌)水、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油或其适宜混合物。所述制剂可任选含有其它常用于药物制剂中的物质，例如润滑剂、润湿剂、乳化剂和助悬剂、分散剂、崩解剂、增容剂、填充剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、流动调节剂、释放剂等。所述组合物也可经调配以提供其中所含活性化合物的快速、持续或延迟释放。
在一个实施方案中，将至少一种式I的化合物、其子式或其对映异构体、盐或溶剂合物以约0.01mg/kg至约600mg/kg的量或约1mg至约500mg的剂量递送至个体。然而，可选择更高或更低的量，例如将诸如要治疗的适应症和/或患者的年龄及体重考虑在内。
本发明的药物制剂优选地呈单位剂型，且可适宜地包装于例如盒、泡罩、小瓶、瓶、药囊、安瓿或任一其它适宜单剂量或多剂量盛放器或容器(其可经适当标记)；其任选具有一或多个含有产品信息和/或使用说明的插页。
取决于待预防或治疗的病况和给药途径，可以单一日剂量、分开的一或多个日剂量或基本上连续，例如使用滴注，给药本发明的活性化合物。
定义
如本文中所使用，下列术语具有下列含义：
在基团可被取代的情形下，这种基团可被一个或多个取代基，且优选地一个、两个或三个取代基取代。取代基可选自但不限于例如卤素、羟基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、卤代烷氧基和卤代烷基。在某些实施方案中，多于一个取代基可位于基团的同一原子上(例如在N或C上的二甲基取代)。在其它实施方案中，可选择其它取代基，诸如在实施例中描述和/或说明。
术语“卤素”意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
以下定义被用于与本文中所描述的化合物结合使用。通常，存在于给定基团的碳原子数目被指定为“Cx至Cy”，其中x和y分别是下限和上限。本文定义中所用的碳数目指碳主链和碳支链，但不包括取代基(例如烷氧基取代基等)的碳原子。除非另外指定，本文中未明确定义的取代基命名的确定是通过从左至右命名端部的官能团接着连接点相邻的官能团。如本文中所使用，“任选地被取代”表示任选地被取代的基团的至少1个氢原子被替换。
术语“烷基”自身或作为另一取代基的一部分是指式CnH2n+1的烃基，其中n是大于或等于1的数。烷基可包含1-10个碳(包括端值)，即C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10，即C1-C10烷基。在某些实施方案中，本发明的烷基包含1至6个碳原子、优选1至4个碳原子、更优选1至3个碳原子。烷基可为线性或支化且可如本文所指示被取代。适宜烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基及其异构体(例如正戊基、异戊基)和己基及其异构体(例如正己基、异己基)。
术语“卤代烷基”单独或组合，是指具有如上定义的含义的烷基，其中一个或多个氢被如上定义的卤素替换。这种卤代烷基的非限制实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。在一个实例中，所述卤代烷基是被至少一个卤素取代的C1-C6烷基。在另一实例中，所述卤代烷基是被至少一个卤素取代的C1-C4烷基。各卤素取代可独立地选择。
本文中所使用的术语“环烷基”是环状烷基，即单价、饱和或不饱和的具有1个或2个环状结构的烃基。环烷基包括单环或双环烃基。环烷基在其环中可以包含3个或更多的碳原子，通常，根据本发明包含3到10、更优选3到8个碳原子、更优选3到6个碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其中环丙基是特别优选的。
术语“杂原子”指硫、氮或氧原子。
在环烷基基团中至少一个碳原子被杂原子替换的情况中，在本文中将所得的环称作“杂环基”。
本文中所使用的术语“杂环基”或“杂环”本身或作为另一个基团的一部分是指非芳族、完全饱和或部分不饱和的环状基团(例如，3到7元单环、7到11元二环、或包含总共3到10个环原子)，其在至少一个包含碳原子的环中具有至少一个杂原子。包含杂原子的杂环基的各环可具有1、2、3或4个选自氮、氧和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选被氧化且氮杂原子可任选被季铵化。所述杂环可包含3-7个碳原子(包括端值)，或其之间的整数。所述杂环基团中的任意碳原子可被氧代基替换(例如哌啶酮、吡咯烷酮)。杂环基可以连接于环或环系统的任何杂原子或碳原子，只要原子价允许。多环杂环的环可为稠合的、桥接的和/或通过一个或多个螺原子连接。在一个实施方案中，杂环为在其主链中具有1、2或3个杂原子的4、5或6元环，所述杂原子选自N或O中的一种或多种。在一个实施方案中，所述杂环为具有3个N的5元环。如本文中所使用，当说明了杂原子的数目时，所述杂环主链的其余成员为C原子。非限制示例性杂环基包括哌啶基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌嗪基、咪唑啉基、吗啉基、环氧丙烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、吡咯啉基。
本文中所使用的术语“芳基”是指具有单个环(即苯基)或稠合在一起的多个芳环(例如萘基)或者共价连接的的多不饱和的芳族烃基，通常包含5到12个原子；优选6到10个，其中至少一个环是芳族的。所述芳环可任选地包含与其稠合的一个至两个另外的环(环烷基、杂环基或杂芳基)。芳基还意图包括本文中列举的碳环(含碳环)系统的部分氢化衍生物。芳基的非限制性实例包括苯基、联苯基、亚联苯基萘基、茚基。
本文中使用的术语“杂芳基”本身或作为另一个基团的一部分是指但不限于包含稠合在一起的或共价连接的1到2个环的5到12个碳原子的芳族环或环系，其通常包含5到6个原子；其至少一个环是芳族的，其中一个或多个这些环的一个或多个碳原子被氧、氮和/或硫原子替代，其中氮和硫杂原子可任选被氧化且氮杂原子可任选被季铵化。这样的环可稠合至芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环。这样的杂芳基的非限制性实例包括:哒嗪基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、嘧啶基、吡嗪基、噁嗪基、二噁英基、噻嗪基、噻嗪基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹噁啉基。
术语“芳基烷基”是指-烷基-芳基的任意基团。术语“芳基芳基”是指-芳基-芳基的任意基团。
术语“杂芳基烷基”是指-烷基-杂芳基的任意基团。术语“烷基杂芳基”是指-杂芳基-烷基的任意基团。
术语“烷氧基”是指O-烷基的任意基团。术语“卤代烷氧基”是指O-卤代烷基的任意基团。
术语“氧代”是指＝O基团。
术语“氨基”是指-NH2基团或其通过用有机脂肪族或芳族基团取代一或两个氢原子衍生的任一基团。优选地，衍生自-NH2的基团是“烷基氨基”，即N-烷基，包括单烷基氨基和二烷基氨基。术语“氨基”的非限制性实例包括NH2、NHMe或NMe2、NHCOOH、NH COOCH3、NHCOCH3或N(CH3)COCH3。
术语“氨基保护基”是指用于胺官能团的保护基。根据优选实施方案，氨基保护基选自芳基磺酰基、叔丁氧羰基、甲氧基甲基、对甲氧基苄基或苄基。
术语“离去基团”是指在异裂键裂解中带着一对电子离开的分子片段。根据优选的实施方案，所述离去基团选自：卤素、优选碘、溴或氯；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氧基，优选甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基；或者具有6-10个碳原子的芳基磺酰基氧基，优选苯基-或对甲苯基磺酰基氧基。
术语“溶剂合物”在本文中用于描述含有化学计量或亚化学计量量的一或多种药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的本发明的化合物。通常，溶剂合物不显著改变化合物的生理活性或毒性，并因此可作为如本文中限定的式I及其子式的化合物的非溶剂合物的药理学等同物来发挥作用。如本文所用的术语“溶剂合物”是本发明的化合物与溶剂分子的结合、物理结合和/或溶剂化。该物理结合涉及不同程度的离子和共价键，包括氢键。在某些情况中，所述溶剂合物可为分离的，诸如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中。因此，“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。“溶剂合物”可涵盖式I的化合物的盐的溶剂合物。
术语“水合物”是指当溶剂分子为水时，且可为包含nH2O的无机盐，其中n为每个盐的式单元的水分子的数目。N可为1/2、11/2或者1至10的整数。水合物具有丢失的水
本发明的化合物包括如前文所定义的式I的化合物，包括其所有多晶型物和晶癖、其前药和同位素标记的式I的化合物。
本发明还通常涵盖式I的化合物的所有药学上可接受的药物前体(predrug)和前药(prodrug)。
本文所用的术语“前药”意指式I的化合物的药理学上可接受的衍生物，例如酯，其体内生物转化产物生成生物活性药物。前药的特征通常在于增加的生物利用度且易于在体内代谢成生物活性化合物。
本文所用的术语“药物前体”意指任一经改性以形成药物物质的化合物，其中该改性可发生于身体的内部或外部，且在药物前体到达身体中指示给药药物的区域之前或之后。
术语“患者”是指温血动物，更优选人，其正等待接受或正接受医学护理或者现在/将来是医学程序的目标。
术语“人”是指两种性别和任一发育阶段的个体(即新生儿、婴儿、幼儿、青少年、成人)。
本文所用的术语“治疗(treat、treating和treatment)”意指包括缓解、减弱或废止病况或疾病和/或其伴随症状。
本文所用的术语“预防(prevent、preventing和prevention)”是指如下方法：延迟或阻止病况或疾病和/或其伴随症状的发作；防止患者罹患病况或疾病；或降低患者罹患病况或疾病的风险。
本文所用的术语“治疗有效量”(或更简单地“有效量”)意指足以在给药患者中达成期望治疗或预防效应的活性剂或活性成份的量。
术语“给药(administration)”或其变体(例如“给药(administering)”)意指将活性剂或活性成份单独或作为药学上可接受的组合物的一部分提供给其中待治疗或预防病况、症状或疾病的患者。
“药学上可接受的”意指药物组合物的成份彼此相容且对其患者无害。
本文使用的术语“药物载体”是指用作其中配制和/或给药药学活性剂的溶剂或稀释剂的载体或惰性介质。药物载体的非限制性实例包括膏、凝胶、洗液、溶液和脂质体。
词语“包含/包括(comprise、comprises和comprising)”欲以囊括方式而非以排他方式诠释。词语“由...组成(consist、consisting)”及其变体欲以排他方式而非以囊括方式诠释。
除非另外指定，否则本文所用的术语“约”意指自所给出的参考值变化10％。
实施例
参照下列实施例来更好地理解本发明。这些实施例意欲代表本发明的具体实施方案且并不意欲限制本发明范围。
I.化学实施例
如下所述来获得下文所述实施例中所提供的质谱(MS)数据：质谱：LC/MS Agilent6110(电喷雾离子化，ESI)或Waters Acquity SQD(ESI)。
如下所述来获得下文所述实施例中所提供的NMR数据：Bruker UltrashieldTM400PLUS和Bruker Fourier 300MHz，且使用TMS作为内标。
在来自Biotage的单一模式微波反应器Initiator Microwave System EU上实施微波化学。
除非另外报告，否则使用来自Waters的配备有XbridgeTM Prep C18OBD柱19×150mm 5μm的质量导向自动纯化Fractionlynx实施制备高效液相色谱法(HPLC)纯化。使用CH3CN/H2O/NH4HCO3(5mM)、CH3CN/H2O/TFA(0.1％)或CH3CN/H2O/NH3H2O(0.1％)的梯度实施所有HPLC纯化。
本文中使用以下缩写，并且其具有所指明的定义：CAN为乙腈；DMSO为二甲基亚砜；DCM为二氯甲烷；DIPEA为二异丙基乙基胺；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；dppf为1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；EtOH为乙醇；HATU为2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲甲铵盐；Hz为赫兹；KOAc为乙酸钾；MeOH为甲醇；MeNH2为甲胺；BH3MeS为硫化二甲基硼烷。BuOK为叔丁醇钾。MeI为碘化钾。MHz为兆赫兹；mM为毫摩尔；mL为毫升；min为分钟；mol为摩尔；M+为分子离子；[M+H]+为质子化分子离子；N为当量浓度；NMR为核磁共振；PE为石油醚；EA为乙酸乙酯。PPh3为三苯基膦；psi为磅/平方英寸；PPM为百万分率；qd po意指每日口服；rt为室温；RT为保留时间；TLC为薄层色谱法；TFA为三氟乙酸；TEA为三甲基胺；SFC为超临界流体色谱法。LCMS(LC-MS)为液相色谱法-质谱法。HPLC为高效液相色谱法。TBAF为四正丁基氟化铵。AlBN为偶氮双异丁基腈；BNS为苯磺酸；TBDPSCl为叔丁基二苯基氯硅烷。
中间体1：6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
步骤1：6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
向6-氟-1H-吲哚(10.0g,74.0mmol)在DCM(200mL)中的溶液加入(Boc)2O(19.4g,88.9mmol)、TEA(11.2g,15.4mmol)和DMAP(1.81g,14.8mmol)。将反应物在18℃下搅拌18h。将混合物用HCl水溶液(1M,100mL)和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并浓缩，以得到17.4g的粗品产物，将其在未纯化下用于下一步骤。
步骤2：3-溴-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
向6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(17.4g,74.0mmol)在DCM(200mL)中的溶液加入NBS(15.8g,88.8mmol)。将反应物在40℃下搅拌6h。将混合物用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并浓缩。将残渣通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10:1)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物。
步骤3：6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
向3-溴-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(10.0g,32.0mmol)在二氧六环(150mL)中的溶液加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(12.0g,47.0mmol)、KOAc(9.30g,95.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.30g,3.10mmol)。将反应物在90℃下搅拌5h。移除溶剂，并加入DCM(300mL)。将混合物用盐水洗涤，干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10:1)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(6.00g,50％)。
实施例1：
实施例1：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物
步骤1：4-溴-2-乙基苯磺酰基叠氮
将4-溴-2-乙基苯-1-磺酰氯(2g,7.0mmol)在水/丙酮(1:1,50ml)中的溶液在圆底烧瓶中搅拌，并在冰浴中冷却至0℃，持续15-20分钟。向磺酰氯混合物中分批加入叠氮化钠(0.92g,14.2mmol)。将淡红色溶液在20℃下搅拌3h。将反应溶液在25℃下真空浓缩以移除丙酮，并将粗品产物使用乙酸乙酯(3x 15ml)萃取。然后将有机相用盐水(10ml/mmol)洗涤，用硫酸钠干燥，并在25℃下真空浓缩，以得到油形式的标题化合物(2.0g,98％)。
步骤2：5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将4-溴-2-乙基苯磺酰基叠氮(500mg,1.72mmol)和Co(TPP)(116mg,0.172mmol)在PhCl(5mL)中的溶液用N2脱气三次，然后在80-85℃下搅拌24h。加入另外的Co(TPP)(116mg,0.172mmol)，并将溶液在80-85℃下搅拌另外48h。将混合物浓缩至干燥，并通过快速色谱法(SiO2,石油醚/EtOAc＝1/5至1/1)纯化，以得到红色胶状物形式的粗品5-溴-3-甲基-2,3-二氢-苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(380mg,收率84.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d＝7.72-7.62(m,2H),7.58-7.53(m,1H),4.76(td,J＝6.4,12.3Hz,1H),4.63(br.s.,1H),1.63(d,J＝6.5Hz,3H).
步骤3.6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯：
在氮气气氛下，向6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(524mg,1.45mmol)、5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(380mg,1.45mmol)和K3PO4(616mg,2.9mmol)在二氧六环(15mL)和H2O(5mL)中的淡白色悬浮液中加入Pd(dppf)Cl2(106mg,0.145mmol)，然后将悬浮液在100℃下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(60mL)和水(20mL)稀释。分层，然后将水层用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mLx 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黑色固体形式的粗品6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(604mg)，将其在未进一步纯化下在下一步中使用。
步骤4：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物
在0℃下，向6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.604g,1.45mmol)在DCM(6mL)中的黄色溶液加入TFA(3mL)。加入后，将黑色溶液在20℃下搅拌2h。将黑色溶液浓缩，并用NaHCO3水溶液(10mL)处理，用DCM(10mL X5)萃取，用NaSO4干燥，过滤并浓缩，以得到粗品产物(0.5g)，将其通过快速色谱法(SiO2,DCM/EtOAc＝10/1至3/1)纯化，以得到黑色固体形式的外消旋5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(0.18g,45％收率)。将150mg外消旋产物通过制备手性SFC分离，以得到黄色固体形式的(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(第一洗脱峰)(70mg,47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d＝11.67(br.s.,1H),8.02-7.68(m,6H),7.27(dd,J＝2.3,10.0Hz,1H),7.02(dt,J＝2.5,9.3Hz,1H),4.90-4.67(m,1H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 316.9(M+H)+.[α]20 D+27.0°(c＝2mg/ml,EtOH).
实施例2：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物
由实施例111中所述手性分离得到标题化合物(第二洗脱峰)(70mg,47％,黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d＝11.67(br.s.,1H),8.05-7.69(m,6H),7.27(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),7.11-6.86(m,1H),4.91-4.64(m,1H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z316.9(M+H)+.[α]20 D-43.8°(c＝1.3mg/ml,EtOH).
实施例3：(+)-3-乙基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：1-溴-3-丙基苯
向1-(3-溴苯基)丙-1-酮(5000mg,23.5mmol)和KOH(3.95g,70.4mmol)在(CH2OH)2(28mL)中的悬浮液加入N2H4-H2O(4.15g,70.4mmol)。将混合物在N2气氛下于200℃下搅拌4h，然后在140℃下搅拌16h。将反应物冷却至室温，并用1M HCl(500mL)(pH 3-4)猝灭，然后用石油醚(150mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,石油醚)纯化，以得到澄清油形式的1-溴-3-丙基苯(4.0g,86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.30(m,2H),7.19-7.09(m,2H),2.64-2.52(m,2H),1.69-1.61(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).
步骤2：4-溴-2-丙基苯-1-磺酰氯
将100mL圆底烧瓶用N2吹扫，并装入1-溴-3-丙基苯(2g,10mmol)和氯仿(25mL)，然后在冰浴中冷却至0℃。在10分钟内滴加氯磺酸(7.02g,60.3mmol)，并将反应物在0℃下搅拌1hr，然后在30℃下搅拌16h。将粗品反应物小心地倒入冰-水(60mL)中，并用二氯甲烷(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL x 3)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残渣通过柱色谱法(硅胶,石油醚)纯化，以得到黄色油形式的4-溴-2-丙基苯-1-磺酰氯(1.6g,53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),3.15-3.02(m,2H),1.85-1.70(m,2H),1.08(t,J＝7.3Hz,3H).
步骤3：4-溴-2-丙基苯磺酰基叠氮
将4-溴-2-丙基苯-1-磺酰氯(1.6g,3.2mmol)在水/丙酮(16ml/16mL)中的溶液在冰浴中冷却，然后分批加入叠氮化钠(523mg,8.04mmol)。然后将反应物在～10℃下搅拌1小时，然后浓缩并用石油醚(30ml)萃取。将有机层用盐水(20ml)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到澄清油形式的4-溴-2-丙基苯磺酰基叠氮(1.6g,98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),3.00-2.88(m,2H),1.73(dd,J＝7.5,15.6Hz,2H),1.05(t,J＝7.3Hz,3H).
步骤4：5-溴-3-乙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
在N2下，向4-溴-2-丙基苯磺酰基叠氮(1.63g,5.36mmol)在氯苯(5mL)中的黄色溶液加入5,10,15,20-四苯基-21H,23H-卟吩钴(II)(180mg,0.268mmol)。将反应物用N2鼓泡2分钟，并加热至80℃持续64小时，然后浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,10-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黑色胶状物形式的5-溴-3-乙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物和6-溴-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物(1.0g,68％混合物)的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.59(m,3H),7.56-7.46(m,2H),7.39(s,1H),4.85(br s,1H),4.71-4.56(m,1H),4.45(d,J＝11.3Hz,1H),4.11-3.94(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.84-2.71(m,1H),2.10-1.95(m,1H),1.81(td,J＝7.5,14.7Hz,1H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H),1.08-0.99(m,3H).
步骤5：3-(3-乙基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在25℃于N2下，向5-溴-3-乙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物和6-溴-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物(600mg,2.17mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(872mg,2.17mmol)和K3PO4(922mg,4.35mmol)在二氧六环/H2O(8ml/2mL)中的黄色溶液加入Pd(dppf)Cl2(153mg,0.217mmol)。将红色悬浮液在80℃下搅拌2h，然后用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(15mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,20％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到灰白色固体形式的3-(3-乙基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯和6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-6-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(570mg,61％混合物)。
步骤6：(+)3-乙基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
向3-(3-乙基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯和6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-6-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(570mg,1.32mmol)在二氯甲烷(12mL)中的澄清溶液加入三氟乙酸(4mL)。将反应物在25℃下搅拌1小时，然后浓缩。将残渣用NaHCO3(sat)中和至pH>7，并用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残渣通过柱色谱法(硅胶,30％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到四种产物的混合物。将混合物通过制备-手性超临界流体色谱法(SFC)分离，以得到灰白色固体形式的(+)-3-乙基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(第一洗脱峰)(38mg,9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(br s,1H),7.98-7.82(m,5H),7.81-7.73(m,1H),7.26(dd,J＝2.3,10.0Hz,1H),7.01(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.70-4.61(m,1H),2.08-1.90(m,1H),1.75-1.60(m,1H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；LC-MS:m/z,331.2(M+H)+；[α]20 D+43.8°(c＝0.95mg/mL,甲醇).
实施例4：(-)-3-乙基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例3中所述SFC纯化分离得到灰白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(36mg,8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(br s,1H),8.01-7.81(m,5H),7.80-7.75(m,1H),7.26(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.05-6.95(m,1H),4.72-4.58(m,1H),2.10-1.95(m,1H),1.75-1.58(m,1H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；LC-MS:m/z 330.9(M+H)+；[α]20 D-48°(c＝1.0mg/mL,甲醇).
实施例5：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
依照实施例3中所列一般方法，由1-溴-3-异丙基苯开始，获得白色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(br s,1H),7.94-7.88(m,3H),7.88-7.81(m,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝10.0Hz,1H),7.01(t,J＝9.3Hz,1H),1.60(s,6H)；LC-MS:m/z 352.9(M+23)+.
实施例6：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
依照实施例3中所列一般方法，由1-溴-3-丁基苯开始，获得灰色固体形式的标题化合物(第一洗脱峰)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.92-7.81(m,2H),7.80-7.72(m,2H),7.66(s,1H),7.16(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),6.95(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.74(dd,J＝3.5,9.0Hz,1H),2.09-1.96(m,1H),1.82-1.69(m,1H),1.63-1.48(m,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)；LC-MS:m/z 344.9(M+H)+；[α]20 D+34.8°(c＝2.3mg/ml,甲醇).
实施例7：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
依照实施例3中所列一般方法，由1-溴-3-丁基苯开始，获得灰色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.89-7.81(m,2H),7.78-7.71(m,2H),7.66(s,1H),7.15(dd,J＝2.4,9.7Hz,1H),6.94(dt,J＝2.5,9.2Hz,1H),4.73(dd,J＝3.4,8.9Hz,1H),2.06-1.96(m,1H),1.81-1.69(m,1H),1.60-1.48(m,2H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H),LC-MS:m/z 344.9(M+H)+；[α]20 D-36.4°(c＝2.5mg/ml,甲醇).
实施例8：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-异丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：4-溴-2-异丁基苯磺酰胺
将4-溴-2-异丁基苯-1-磺酰氯(1000mg,3.21mmol)和NH4OH(5mL)在无水二氯甲烷(50mL)中的黄色溶液在25℃下搅拌2h。将反应物用H2O(10mL)稀释，并分层。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝6/1-3/1)纯化，以得到褐色固体形式的4-溴-2-异丁基苯磺酰胺(900mg,96％)。
步骤2：4-溴-2-(1-溴-2-甲基丙基)苯磺酰胺
将4-溴-2-异丁基苯磺酰胺(200mg,0.684mmol)、N-溴琥珀酰胺(NBS)(146mg,0.820mmol)和偶氮二异丁腈(AIBN)(11mg,0.07mmol)在CCl4(10mL)中的黄色溶液在70℃下搅拌12h。将该反应物用H2O(10mL)稀释，并分层。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，然后通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝6/1-3/1)纯化，以得到褐色固体形式的4-溴-2-(1-溴-2-甲基丙基)苯磺酰胺(250mg,98)。
步骤3：5-溴-3-异丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将4-溴-2-(1-溴-2-甲基丙基)苯-磺酰胺(350mg,0.943mmol)和K2CO3(261mg,1.89mmol)在H2O/丙酮(5mL/10mL)中的黄色溶液在50℃下搅拌12h，然后浓缩并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，以得到黄色胶状物形式的5-溴-3-异丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(200mg,85％)。
步骤4：3-(4-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)苯基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在28℃于N2下，向5-溴-3-异丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(400mg,2.21mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(498mg,1.38mmol)和K3PO4(586mg,2.76mmol)在二氧六环/H2O(12mL/4mL)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2(101mg,0.138mmol)。将红色悬浮液在80℃下搅拌16h，然后用水(8mL)稀释，并用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,5-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黄色胶状物形式的3-(4-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)苯基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(300mg,24％)。
步骤5：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-异丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将3-(4-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)苯基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.675mmol)在三氟乙酸和二氯甲烷(5mL/5mL)中的红色溶液在20℃在N2气氛下搅拌1h。将黄色悬浮液浓缩，然后用NaHCO3水溶液(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝1/1至乙酸乙酯/甲醇＝10/1)和制备-HPLC纯化，以得到白色固体形式的外消旋5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-异丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(30mg,13％)。将外消旋产物通过制备-手性SFC分离，以得到淡黄色固体形式的(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-异丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(第一洗脱峰)(10mg,4％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.95-7.83(m,2H),7.80-7.75(m,2H),7.69(s,1H),7.18(dd,J＝2.4,9.7Hz,1H),6.97(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.77(d,J＝3.0Hz,1H),2.48-2.30(m,1H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),0.78(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z344.9(M+Na)+；[α]20 D+35.3°(甲醇,0.001g/mL).
实施例9：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-异丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例8中所述纯化得到淡黄色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.94-7.83(m,2H),7.80-7.75(m,2H),7.69(s,1H),7.18(dd,J＝2.4,9.4Hz,1H),6.97(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.77(d,J＝3.0Hz,1H),2.44-2.32(m,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),0.78(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 344.9(M+H)+；[α]20 D-25o(甲醇,0.001g/mL).
实施例10：(+)-3-环丙基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：5-溴-3-环丙基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将5-溴苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(500mg,1.91mmol)在无水THF(5.0mL)中的溶液抽真空并回充氮气，进行四个循环，然后缓慢加入环丙基溴化镁(THF中0.5M,15.3mL)。将反应物加热至40℃持续2h，然后冷却并用NH4Cl(sat)水溶液(15mL)和2MHCl(0.5mL)猝灭。将反应物用EtOAc(20mL x 3)萃取，并将合并的有机层用水(15mL)洗涤，并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,4-50％EtOAc/石油醚)纯化，以得到白色固体形式的5-溴-3-环丙基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(270mg,50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝1.0Hz,1H),8.15-8.07(m,2H),2.91-2.79(m,1H),1.47(qd,J＝3.6,7.7Hz,2H),1.34(quin,J＝3.9Hz,2H).
步骤2：5-溴-3-环丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
在15℃下，向5-溴-3-环丙基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(344mg,0.35mmol)在MeOH(12mL)中的澄清溶液加入NaBH4(68mg,1.8mmol)。将反应物在15℃下搅拌1.5h，然后用水(1.5mL)猝灭并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,4-50％EtOAc/石油醚)纯化，以得到黄色固体形式的5-溴-3-环丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(222mg,64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.16(br s,1H),7.93(s,1H),7.79(d,J＝4.5Hz,2H),4.22(d,J＝7.5Hz,1H),1.13(d,J＝16.1Hz,1H),0.71-0.60(m,2H),0.48-0.35(m,2H)
步骤3：3-(3-环丙基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将5-溴-3-环丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(267mg,0.93mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(351mg,0.97mmol)、PdCl2(dppf)(69mg,0.09mmol)和K3PO4(590mg,2.78mmol)在1,4-二氧六环(9mL)中的混合物用氮气鼓泡1分钟，然后在85℃下搅拌2.5h。将反应物浓缩，并通过柱色谱法(硅胶,5-60％EtOAc/石油醚)纯化，以得到黄色胶状物形式的3-(3-环丙基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(330mg,81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12-8.05(m,2H),7.97(s,1H),7.94-7.85(m,3H),7.76-7.68(m,1H),7.26(dt,J＝2.5,9.0Hz,1H),4.32(dd,J＝4.5,7.5Hz,1H),1.75-1.59(m,8H),1.28-1.19(m,1H),0.76-0.57(m,2H),0.52-0.36(m,2H)；LC-MS:m/z 443.1(M+H)+.
步骤4：(+)-3-环丙基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
在18℃下，向3-(3-环丙基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(330mg,0.75mmol)在CH2Cl2(8.0mL)中的黄色溶液加入TFA(4.0mL)。将反应物搅拌3小时，然后浓缩并再次于DCM(50mL)中溶解。将溶液用NaHCO3(sat)(15mL)中和，并分层。将水层用二氯甲烷(DCM)(20mL x 2)反萃取，并将合并的有机层浓缩，并通过柱色谱法(硅胶,10-65％EtOAc/石油醚)纯化，以得到黄色胶状物形式的外消旋3-环丙基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(190mg,74％)。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到白色固体形式的(+)-3-环丙基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(第一洗脱峰)(55mg,29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(br s,1H),8.01-7.83(m,5H),7.81-7.76(m,1H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.02(dt,J＝2.5,9.3Hz,1H),4.28(dd,J＝4.0,7.5Hz,1H),1.26-1.13(m,1H),0.78-0.59(m,2H),0.52-0.37(m,2H)；LC-MS:m/z 343.1(M+H)+；[α]20 D+39.55°(c＝0.0015g/mL,MeOH).
实施例11：(-)-3-环丙基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例10中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(60mg,32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)[ppm]11.68(br s,1H),8.00-7.85(m,5H),7.81-7.76(m,1H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.06-6.97(m,1H),4.31-4.24(m,1H),1.25-1.13(m,1H),0.77-0.59(m,2H),0.52-0.37(m,2H)；LC-MS:m/z 343.1(M+H)+；[α]20 D-33.46°(c＝0.0017g/mL,MeOH).
实施例12：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：2-(2-(叠氮基磺酰基)-5-溴苯基)乙酸甲酯
将2-(5-溴-2-(氯磺酰基)苯基)乙酸甲酯(10g,4.6mmol)在丙酮(100ml)和H2O(50mL)中的黄色溶液在冰浴中冷却，然后分批加入叠氮化钠(3g,46mmol)。将反应物在0℃下搅拌1h，然后浓缩，并用MTBE(3x 50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品产物通过柱色谱法(硅胶,0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到白色固体形式的2-(2-(叠氮基磺酰基)-5-溴苯基)乙酸甲酯(6g,59％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.89-8.01(m,1H),7.59-7.70(m,2H),4.05(s,2H),3.75(s,3H).
步骤2：5-溴-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸甲酯1,1-二氧化物
在N2下，向2-(2-(叠氮基磺酰基)-5-溴苯基)乙酸甲酯(6g,19mmol)在氯苯(15mL)中的溶液加入5,10,15,20-四苯基-21H,23H-卟吩钴(II)(654mg,0.974mmol)。将褐色悬浮液用N2鼓泡2min，并加热至80℃持续18h。将反应物冷却至环境温度并浓缩，然后通过柱色谱法(硅胶,0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到淡褐色固体形式的5-溴-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸甲酯1,1-二氧化物(3.5g,59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.64-7.75(m,1H),7.58-7.63(m,1H),5.48-5.53(br,1H),5.26(d,1H),3.97(s,3H).
步骤3：5-溴-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸1,1-二氧化物
向5-溴-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸甲酯1,1-二氧化物(2.5g,8.2mmol)在THF(25mL)中的溶液加入LiOH-H2O(857mg,20.4mmol)在水(25mL)中的溶液。将反应物在环境温度下搅拌10min，然后浓缩以移除四氢呋喃(THF)，并用甲基叔丁基醚(MTBE)(2x 50mL)洗涤。将水相用2N HCl酸化至pH 12，并用MTBE(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到淡褐色固体形式的5-溴-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸1,1-二氧化物(1.8g,76％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.00(s,1H),7.84(dd,J＝8.28,1.00Hz,1H),7.69-7.76(m,1H),5.38(s,1H).
步骤4：5-溴-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
在0℃下，向5-溴-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸1,1-二氧化物(1.0g,3.4mmol)在干燥THF(20mL)中的溶液滴加BH3-Me2S(2.1g,27mmol)。将反应物在环境温度下搅拌4h，然后小心倒入冰-水(50mL)(气体逸出)，并用MTBE(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残渣通过柱色谱法(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，以得到白色固体形式的5-溴-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(650mg,68％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.88(d,J＝0.75Hz,1H),7.75-7.82(m,1H),7.64-7.73(m,1H),4.69(t,J＝5.77Hz,1H),3.73-3.87(m,2H).
步骤5：6-氟-3-(3-(羟甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
向5-溴-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(550mg,1.98mmol)和6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(929mg,2.57mmol)在二氧六环(10mL)的溶液中加入Cs2CO3(1290mg,3.96mmol)和Pd(dppf)2Cl2(145mg,0.198mmol)。将淡褐色溶液用N2鼓泡2min，密封，并在80℃下搅拌2h。将反应物冷却至环境温度，然后浓缩并通过柱色谱法(硅胶,0-45％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到淡黄色胶状物形式的6-氟-3-(3-(羟甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(500mg,59％)。
步骤6：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将外消旋6-氟-3-(3-(羟甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(200mg)通过手性SFC纯化，以得到两个对映异构体。在0℃下，向峰1(100mg,0.231mmol)在甲醇(5mL)的溶液中加入HCl/甲醇(10mL,4M)。将反应物温热至环境温度，并搅拌2h，然后浓缩。将粗品产物通过制备-HPLC纯化，以得到白色固体形式的(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(45mg,59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57-11.75(m,1H),7.85-8.00(m,5H),7.77-7.83(m,1H),7.27(dd,J＝9.91,2.38Hz,1H),7.02(td,J＝9.29,2.51Hz,1H),5.25(t,J＝5.52Hz,1H),4.67(t,J＝5.90Hz,1H),3.61-3.80(m,2H)；LC-MS:m/z(M+Na)+354.9；[α]20 D-40.3°(c＝2.2mg/ml,DMSO).
实施例13：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
在0℃下，向由实施例12中所述手性分离得到的第二个峰(100mg,0.231mmol)在甲醇(5mL)中的溶液加入HCl/甲醇(10mL,4M)。将反应物温热至环境温度，并搅拌2h，然后浓缩。将粗品产物通过制备-HPLC纯化，以得到白色固体形式的(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(36mg,47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57-11.75(m,1H),7.85-8.00(m,5H),7.77-7.83(m,1H),7.27(dd,J＝9.91,2.38Hz,1H),7.02(td,J＝9.29,2.51Hz,1H),5.25(t,J＝5.52Hz,1H),4.67(t,J＝5.90Hz,1H),3.61-3.80(m,2H)；LC-MS:m/z(M+Na)+354.9；[α]20 D+37.3°(c＝3mg/ml,DMSO).
实施例14：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸甲酯1,1-二氧化物
步骤1：5-(1-(叔丁氧羰基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸甲酯1,1-二氧化物
向小瓶中加入5-溴-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸甲酯1,1-二氧化物(实施例12,步骤2,200mg,0.653mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(236mg,0.653mmol)和Pd(Amphos)Cl2。将混合物加盖，然后抽真空，并回充N2，进行两个循环。加入甲苯(13mL)，随后加入CsF(469mg,3.27mmol,水中1M)，并将反应物加热至70℃持续17h。将粗品反应物用EtOAc(20mL)和水(5mL)稀释，然后分层。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到淡黄色固体形式的5-(1-(叔丁氧羰基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸甲酯1,1-二氧化物(180mg,60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93-8.01(m,1H),7.90(d,J＝8.53Hz,2H),7.82-7.86(m,1H),7.79(s,1H),7.65(dd,J＝8.78,5.27Hz,1H),7.10(d,J＝2.51Hz,1H),5.48(d,J＝4.02Hz,1H),5.36(d,J＝4.27Hz,1H),3.96(s,3H),1.67-1.77(m,9H)
步骤2：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸甲酯1,1-二氧化物
向5-(1-(叔丁氧羰基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸甲酯1,1-二氧化物(180mg,0.391mmol)在干燥DCM(2mL)中的溶液加入HCl/MeOH(10mL,4M)。将反应物在室温下搅拌2h，然后浓缩并通过柱色谱法纯化，以得到白色固体形式的外消旋5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸甲酯1,1-二氧化物(120mg,85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(br s,1H),8.36-8.62(m,1H),7.81-8.05(m,5H),7.29(dd,J＝9.79,2.26Hz,1H),6.95-7.10(m,1H),5.59(br s,1H),3.78(s,3H)；LC-MS:m/z383.0(M+Na)+.
实施例15：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺1,1-二氧化物
步骤1：3-(3-氨基甲酰基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在-30℃下，将5-(1-(叔丁氧羰基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸甲酯1,1-二氧化物(150mg,0.326mmol)在EtOH(15mL)中的溶液用NH3气鼓泡10min。将反应物密封，并在室温下搅拌18h，然后浓缩，以得到淡黄色固体形式的3-(3-氨基甲酰基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(150mg,100％)。
步骤2：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺1,1-二氧化物
在0℃下，向3-(3-氨基甲酰基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.337mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入HCl/EtOAc(10mL,4M)。将反应物在室温下搅拌18小时，然后浓缩并用NaHCO3(sat)(10mL)中和。分层，并将有机相浓缩，并通过柱色谱法纯化，以得到外消旋混合物形式的标题化合物。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到黄色固体形式的5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺1,1-二氧化物(第一洗脱峰)(24mg,21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(br s,1H),8.23(d,J＝5.02Hz,1H),8.03(s,1H),7.88-7.95(m,3H),7.79-7.86(m,1H),7.65(s,2H),7.29(dd,J＝9.79,2.26Hz,1H),7.04(td,J＝9.22,2.38Hz,1H),5.19(d,J＝5.02Hz,1H),LC-MS:m/z 367.9(M+Na)+；[α]20 D-31.83°(c＝0.004g/mL,DMSO).
实施例16：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺1,1-二氧化物
由实施例15中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(25mg,21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.71(br s,1H),8.23(d,J＝5.02Hz,1H),8.03(s,1H),7.88-7.95(m,3H),7.79-7.86(m,1H),7.65(s,2H),7.29(dd,J＝9.79,2.26Hz,1H),7.04(td,J＝9.22,2.38Hz,1H),5.19(d,J＝5.02Hz,1H)；LC-MS:m/z 368(M+Na)+；[α]20 D+33.66°(c＝0.004g/mL,DMSO).
实施例17：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺1,1-二氧化物
将5-(1-(叔丁氧羰基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸甲酯1,1-二氧化物(120mg,0.261mmol)在MeNH2/EtOH(5mL,30％)中的溶液在室温下搅拌16h。将反应物浓缩，以得到外消旋混合物形式的标题化合物。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到白色固体形式的5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺1,1-二氧化物(第一洗脱峰)(38mg,41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.71(br s,1H),8.37(d,J＝5.52Hz,1H),8.16(d,J＝4.77Hz,1H),8.00-8.08(m,1H),7.80-7.96(m,4H),7.29(dd,J＝9.79,2.51Hz,1H),7.06(td,J＝9.22,2.38Hz,1H),5.23(d,J＝5.02Hz,1H),2.67(d,J＝4.52Hz,3H)；LC-MS m/z S 381.9(M+Na)+；[α]20 D-59.38°(c＝0.0035g/mL,DMSO).
实施例18：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺1,1-二氧化物
由实施例17中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(35mg,37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.71(br s,1H),8.37(d,J＝5.52Hz,1H),8.16(d,J＝4.77Hz,1H),8.00-8.08(m,1H),7.80-7.96(m,4H),7.29(dd,J＝9.79,2.51Hz,1H),7.06(td,J＝9.22,2.38Hz,1H),5.23(d,J＝5.02Hz,1H),2.67(d,J＝4.52Hz,3H)；LC-MS:m/z 381.9(M+Na)+；[α]20 D+76.85°(c＝0.0036g/mL,DMSO).
实施例19：(+)-3-(氨基甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：N-(3-溴苯乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺
向3-溴苯乙基胺(21g,105mmol)和TEA(12.7g,125mmol)在DCM(150mL)中的冷却(冰浴)的溶液滴加三氟乙酸酐(24g,115mmol)。将反应物在室温下搅拌18h，然后倒入水(200mL)中，并用DCM(2x 200mL)萃取。将合并的有机层浓缩，然后用甲基叔丁基醚(TBME)(250mL)和H2O(50mL)稀释。分层，并将有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到褐色固体形式的粗品N-(3-溴苯乙基)-O-(2,2,2-三氟-乙酰基)羟基胺(33g,>100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.49(br s,1H),7.47-7.35(m,2H),7.30-7.17(m,2H),3.42(d,J＝4.0Hz,2H),2.80(t,J＝7.0Hz,2H).
步骤2：4-溴-2-(2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙基)苯-1-磺酰氯
将N-(3-溴苯乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(33g,110mmol)在DCM(250mL)中的溶液在冰浴中冷却，然后滴加氯磺酸(121g)。将反应物在N2气氛下于5℃下搅拌4h，然后在室温下搅拌18h。将反应物小心地倒入冰水(500mL)中，并用TBME(2x 200mL)萃取。将合并有机层用盐水(10mL)和NaHCO3(sat)(50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到褐色固体形式的粗品4-溴-2-(2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙基)苯-1-磺酰氯(35g,82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.68(br s,1H),7.67(s,1H),7.52-7.25(m,2H),3.62-3.40(m,2H),3.27(t,J＝6.7Hz,2H).
步骤3：5-溴-2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯乙酸乙酯
向4-溴-2-(2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-乙基)苯-1-磺酰氯(5g,13mmol)在DCM(50mL)中的冷却(冰浴)的溶液滴加叔丁基胺(4.0mL,38mmol)。将反应物在冰浴中搅拌10分钟，然后浓缩并通过柱色谱法纯化，以得到淡黄色油形式的5-溴-2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯乙酸乙酯(5g,92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.45(t,J＝5.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.71-7.60(m,2H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),3.54(q,J＝6.3Hz,2H),3.21(t,J＝6.7Hz,2H),1.13(s,9H).
步骤4：N-(2-溴-2-(5-溴-2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺
将N-(5-溴-2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(12g,28mmol)、NBS(7.4g,42mmol)和AIBN(2.3g,14mmol)在CCl4(350mL)中的溶液在80℃下搅拌16h，然后浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法纯化，以得到黄色胶状物形式的N-(2-溴-2-(5-溴-2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(3.8,27％)，并回收了6.9g原料。
步骤5：N-((5-溴-2-(叔丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺
将N-(2-溴-2-(5-溴-2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(3.8g,7.4mmol)和K2CO3(2.1g,15mmol)在DMF(60mL)中的混合物加热至80℃持续2h，然后用水(50mL)稀释并用EtOAc(25mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL x 3)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法纯化，以得到黄色胶状物形式的N-((5-溴-2-(叔丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(4.2g,100％)。
步骤6：3-(2-(叔丁基)-1,1-二氧化-3-((2,2,2-三氟乙酰胺基)-甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
向N-((5-溴-2-(叔丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(4.2g,9.8mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(3.5g,9.8mmol)和Cs2CO3(6.4mg,20mmol)在二氧六环(60mL)和H2O(15mL)中的悬浮液加入PdCl2(dppf)(0.72g,0.98mmol)。将反应物在80℃下于N2气氛下搅拌1.5小时，然后浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法纯化以得到黄色固体形式的3-(2-(叔丁基)-1,1-二氧化-3((2,2,2-三氟乙酰胺基)-甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(2.9g,51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.37(t,J＝6.1Hz,1H),8.07-7.98(m,2H),7.94-7.88(m,2H),7.86-7.80(m,2H),7.25(dt,J＝2.5,9.0Hz,1H),5.15(dd,J＝2.4,6.4Hz,1H),3.88-3.79(m,1H),3.56-3.49(m,1H),1.66(s,9H),1.51(s,9H).
步骤7：手性3-(氨基甲基)-2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
向3-(2-(叔丁基)-1,1-二氧化-3-((2,2,2-三氟-乙酰胺基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(500mg,0.857mmol)在MeOH(6mL)和H2O(3mL)中的溶液加入NaOH(69mg,1.7mmol)。将反应物在50℃下搅拌9小时，然后用EtOAc/MeOH(10/1:30mL)稀释。分层，并将有机相用盐水(10mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残渣通过柱色谱法纯化，以得到淡黄色胶状物形式的外消旋3-(氨基甲基)-2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(262mg,79％)。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到各自为黄色胶状物形式的峰1(112mg,33.1％)和峰2(105mg,31.6％)。
步骤8：(+)-3-(氨基甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将手性3-(氨基甲基)-2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(100mg,0.19mmol)(步骤7,峰1)在HCl/MeOH(10mL)中的溶液在30℃下搅拌16h。将反应物浓缩并通过制备-HPLC纯化，以得到白色固体形式的(+)-3-(氨基甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(75mg,88％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.98(dd,J＝1.0,8.3Hz,1H),7.95-7.89(m,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.18(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),6.96(dt,J＝2.5,9.2Hz,1H),5.03(dd,J＝3.5,8.8Hz,1H),3.56(dd,J＝3.6,13.2Hz,1H),3.28-3.21(m,1H)；LC-MS:m/z353.9(M+Na)+；[α]20 D+84.38°(c＝0.0035g/mL,MeOH).
实施例20：(-)-3-(氨基甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将手性-3-(氨基甲基)-2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(100mg,0.19mmol)(实施例19,步骤7,峰2)在HCl(g)/MeOH(10mL)中的溶液在30℃下搅拌16h。将反应物浓缩，并通过制备HPLC纯化，以得到白色固体形式的(-)-3-(氨基-甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(72mg,84％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]8.01-7.96(m,1H),7.95-7.89(m,2H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.18(dd,J＝2.3,9.5Hz,1H),6.96(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),5.03(dd,J＝3.5,8.8Hz,1H),3.56(dd,J＝3.5,13.1Hz,1H),3.24(dd,J＝8.8,13.1Hz,1H)；LC-MS:m/z 353.9(M+H)+；[α]20 D-65.21°(c＝0.0035g/mL,MeOH).
实施例21：(-)-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)氨基甲酸甲酯
步骤1：((2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)氨基甲酸甲酯
在5℃下，向3-(氨基甲基)-2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(300mg,0.774mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)(200mg,1.55mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入氯甲酸甲酯(81mg,0.852mmol)。将反应物搅拌30分钟，然后用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到灰白色固体形式的粗品((2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)氨基甲酸甲酯(320mg,93％收率)。
步骤2：(-)-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)氨基甲酸甲酯
将((2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)氨基甲酸甲酯(320mg,0.718mmol)和TFA(8mL)在DCM(5mL)中的溶液在50℃下搅拌3h。将反应物浓缩，并用NaHCO3(sat)中和，然后用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过制备-HPLC纯化，以得到100mg的外消旋产物。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到灰白色固体形式的(-)-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)氨基甲酸甲酯(第一洗脱峰)(33mg,12％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.97-7.88(m,2H),7.86(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.16(dd,J＝2.4,9.7Hz,1H),6.95(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.87-4.82(m,1H),3.71-3.58(m,4H),3.50(dd,J＝7.0,14.1Hz,1H)；LC-MS:m/z,411.9(M+Na)+；[α]20 D-85°(c＝1mg/mL,MeOH).
实施例22：(+)-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)氨基甲酸甲酯
由实施例21中所述手性分离得到灰白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(37mg,13％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.95-7.88(m,2H),7.86(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.16(dd,J＝2.4,9.7Hz,1H),6.95(dt,J＝2.5,9.2Hz,1H),4.85(d,J＝5.8Hz,1H),3.69-3.59(m,4H),3.50(dd,J＝6.9,14.2Hz,1H)；LC-MS:m/z,411.8(M+Na)+；[α]20 D+89°(c＝1mg/mL,MeOH).
实施例23：(-)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)乙酰胺
步骤1：N-((2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)乙酰胺
向3-(氨基甲基)-2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(100mg,0.258mmol)在DCM(5mL)和DIPEA(0.09mL,0.52mmol)中的冷却(冰浴)的溶液滴加乙酰氯(22mg,0.28mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩，并通过柱色谱法纯化，以得到外消旋混合物形式的标题化合物。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到标题化合物(第一洗脱峰)(峰1,37mg,23％)和白色胶状物形式的第二洗脱峰(峰2,25mg,收率：23％)。
步骤2：(-)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)乙酰胺
将手性-N-((2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)乙酰胺(步骤1,峰1,25mg,0.07mmol)在HCl(g)/MeOH(5mL)中的溶液在30℃下搅拌18h。将反应物浓缩并通过制备-TLC纯化，以得到白色固体形式的(-)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)乙酰胺(11mg,44％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.97-7.86(m,3H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.68(m,1H),7.16(dd,J＝2.3,9.5Hz,1H),6.99-6.92(m,1H),4.91-4.88(m,1H),3.81(dd,J＝4.1,13.9Hz,1H),3.52(dd,J＝6.7,13.9Hz,1H),1.94(s,3H)LC-MS:m/z 373.9(M+H)+；[α]20 D-67.65°(c＝0.00136g/mL,MeOH).
实施例24：(+)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)乙酰胺
将手性N-((2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)乙酰胺(实施例23,步骤1,峰2,37mg,0.09mmol)在HCl/MeOH(5mL)中的溶液在30℃下搅拌7h。将反应物浓缩，并通过制备-TLC纯化，以得到白色固体形式的(+)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)乙酰胺(27mg,83％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.94-7.87(m,3H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.16(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),6.95(dt,J＝2.5,9.2Hz,1H),4.91-4.88(m,1H),3.80(dd,J＝4.1,13.9Hz,1H),3.56-3.48(m,1H),1.94(s,3H)LC-MS:m/z395.9(M+Na)+；[α]20 D+81.67°(c＝0.0024g/mL,MeOH).
实施例25：(-)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：2-(叔丁基)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
向3-(2-(叔丁基)-1,1-二氧化-3-((2,2,2-三氟乙酰胺基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.9g,3.3mmol)在MeOH(20mL)和H2O(12mL)中的溶液加入NaOH(260mg,6.51mmol)。将反应物在65℃下搅拌30h，然后用水(20mL)稀释，并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法纯化，以得到灰白色固体形式的2-(叔丁基)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(1.1g,87％)。
步骤2：2-(叔丁基)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
在室温下，向3-(氨基甲基)-2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(200mg,0.516mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入甲醛(水中37％,209mg,2.58mmol)。将反应物搅拌15分钟，然后加入NaBH3CN(49mg,0.77mmol)，随后加入AcOH(31mg,0.52mmol)。将反应物在室温下搅拌1h，然后用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油形式的粗品2-(叔丁基)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(200mg,93％)。
步骤3：(-)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将2-(叔丁基)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(200mg,0.481mmol)和TFA(5mL)在DCM(5mL)中的溶液在30℃下搅拌2h，然后在50℃搅拌下2h。将反应物浓缩，然后用NaHCO3(sat)中和，并用EtOAc(30mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过制备-HPLC纯化，以得到外消旋混合物形式的标题化合物。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到无色油形式的(-)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(第一洗脱峰)(26mg,15％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.90-7.83(m,3H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.16(dd,J＝2.3,9.5Hz,1H),6.94(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.86(dd,J＝4.5,9.3Hz,1H),2.84(dd,J＝4.3,12.8Hz,1H),2.70(dd,J＝9.3,12.8Hz,1H),2.43(s,6H)；LC-MS:m/z,359.9(M+H)+；[α]20 D-270.66°(c＝1mg/mL,MeOH).
实施例26：(+)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例25中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(25mg,14％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.92-7.81(m,3H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.15(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),6.94(dt,J＝2.3,9.2Hz,1H),4.83(dd,J＝4.5,9.0Hz,1H),2.84-2.75(m,1H),2.66(dd,J＝9.0,12.8Hz,1H),2.40(s,6H)；LC-MS:m/z,359.7(M+H)+；[α]20 D+31°(c＝1mg/mL,MeOH).
实施例27：(+)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺
步骤1：3-(2-(叔丁基)-1,1-二氧化-3-((2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
向3-(2-(叔丁基)-1,1-二氧化-3-((2,2,2-三氟乙酰胺基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(430mg,0.737mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入NaH(35mg,0.88mmol,60％分散在矿物油中)。将悬浮液在10℃下搅拌5min，然后加入碘化甲(MeI)(523mg,3.68mmol)，并继续在10℃下搅拌16hr。将反应物用NH4Cl(sat)(15mL)猝灭，并用EtOAc(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL x 3)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油形式的粗品3-(2-(叔丁基)-1,1-二氧化-3-((2,2,2-三氟乙酰胺基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(500mg>100％)。
步骤2：2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-((甲基氨基)-甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
向3-(2-(叔丁基)-1,1-二氧化-3-((2,2,2-三氟-乙酰胺基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(500mg,0.837mmol)在MeOH(10mL)和H2O(6mL)中的溶液加入NaOH(100mg,2.51mmol)。将反应物在60℃下搅拌16h，然后用水(20mL)稀释，并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到灰白色固体形式的粗品2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(330mg,98％)。
步骤3：N-((2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺
向2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(180mg,0.448mmol)和DIPEA(0.148mL,0.897mmol)在DCM(5mL)中的溶液滴加乙酰氯(38.7mg/0.0351mL,0.493mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应物在10℃下搅拌1h，然后浓缩，用水(10mL)稀释，并用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到灰白色固体形式的N-((2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(220mg,>100％)。
步骤4：(+)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺
将N-((2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(220mg,0.496mmol)在TFA(10mL)中的溶液在50℃下搅拌32h。将反应物浓缩，然后用NaHCO3(sat)(10mL)中和，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到粗品产物(200mg)。将粗品产物通过制备-HPLC纯化，以得到无色油形式的外消旋N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(54mg,28％收率)。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到白色固体形式的(+)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(第一洗脱峰)(18mg,33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.68(br s,1H),8.20-7.76(m,6H),7.34-7.21(m,1H),7.02(t,J＝9.3Hz,1H),4.96(br s,1H),4.04-3.48(m,2H),3.09-2.89(m,3H),2.02(d,J＝3.8Hz,3H)；LC-MS:m/z,388.1(M+H)+；[α]20 D+35°(c＝2mg/mL,DMSO).
实施例28：(-)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺
由实施例27中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(18mg,33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.68(br s,1H),8.18-7.78(m,6H),7.27(d,J＝9.8Hz,1H),7.02(t,J＝9.2Hz,1H),4.97(d,J＝9.5Hz,1H),4.05-3.48(m,2H),3.08-2.91(m,3H),2.02(d,J＝4.8Hz,3H)；LC-MS:m/z,387.9(M+H)+；[α]20 D-30.5°(c＝2mg/mL,DMSO).
实施例29：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(2-羟基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：3-(3-溴苯基)丙-1-醇
在氮气气氛下，向3-(3-溴苯基)丙酸(8.0g,35mmol)在无水THF(100mL)中的冷却(冰浴)的溶液通过加料漏斗加入BH3-THF(100mL,1.0M)。将反应物在0℃下搅拌1h，然后在回流下搅拌16h。将反应物用HCl(37mL,2M)小心地猝灭，然后浓缩以移除THF。将悬浮液用DCM(300mL)稀释，然后过滤以移除固体。分层，并将有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油形式的3-(3-溴苯基)丙-1-醇(9.8g,>100％)，将其在未进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：3-(3-溴苯基)乙酸丙酯
向3-(3-溴苯基)丙-1-醇(4.5g,16mmol)在DCM(50mL)中的溶液加入Ac2O(1.95g,19.1mmol)、Et3N(4.83g,47.7mmol)和DMAP(97mg,0.79mmol)。将反应物在16℃下搅拌30分钟，然后用水(10mL)淬灭，并分层。将有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品油通过柱色谱法(硅胶,石油醚中0-50％EtOAc)纯化，以得到黄色油形式的3-(3-溴苯基)乙酸丙酯(4.0g,98％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.43(s,1H),7.38(td,J＝1.9,7.3Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),3.98(t,J＝6.5Hz,2H),2.65-2.61(m,2H),1.99(s,3H),1.90-1.80(m,2H).
步骤3：3-(5-溴-2-(氯磺酰基)苯基)乙酸丙酯
向3-(3-溴苯基)乙酸丙酯(3.8g,15mmol)在CHCl3(50mL)中的冷却的溶液通过加料漏斗滴加氯磺酸(17.2g,148mmol)。将反应物在14℃下搅拌3h，然后倒入冰(200g)中，并用DCM(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、NaHCO3(sat)(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法纯化，以得到黄色油形式的3-(5-溴-2-(氯磺酰基)苯基)乙酸丙酯(2.2g,42％)。
步骤4：3-(5-溴-2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)乙酸丙酯
向3-(5-溴-2-(氯磺酰基)苯基)乙酸丙酯(1.7g,8.0mmol)在DCM(30mL)中的溶液加入t-BuNH2(1.2g,16mmol)。将反应物在14℃下搅拌30分钟，然后用水(15mL)淬灭，并浓缩以移除DCM。将残渣用EtOAc(20mL x 3)萃取，并将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油形式的3-(5-溴-2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)乙酸丙酯(2.4g,81％)，将其在未进一步纯化下用于下一步骤。
步骤5：3-溴-3-(5-溴-2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)乙酸丙酯
向3-(5-溴-2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)乙酸丙酯(2.4g,6.118mmol)在CCl4(40mL)中的溶液加入NBS(1.2g,6.73mmol)和AIBN(502mg,3.06mmol)。将反应物在氮气气氛下，于80℃下搅拌6小时，然后用水(20ml)猝灭。分层，并将有机相用水(20mL X 2)和盐水(20mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法纯化，以得到褐色油形式的3-溴-3-(5-溴-2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)乙酸丙酯(3.0g,>100％)。
步骤6：2-(5-溴-2-(叔丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)乙酸乙酯
向3-溴-3-(5-溴-2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-苯基)乙酸丙酯(1.7g,3.5mmol)在MeCN(20mL)中的溶液加入K2CO3(968mg,7.00mmol)。将反应物在40℃下搅拌16h，然后用水(15mL)猝灭，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法纯化，以得到黄色固体形式的2-(5-溴-2-(叔丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)乙酸乙酯(580mg,42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.66-7.59(m,2H),7.56-7.54(m,1H),4.82(t,J＝4.6Hz,1H),4.28-4.23(m,1H),4.06-3.99(m,1H),2.34-2.30(m,2H),1.88(s,3H),1.55(s,9H).
步骤7：3-(3-(2-乙酰氧基乙基)-2-(叔丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将2-(5-溴-2-(叔丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)乙酸乙酯(580mg,1.49mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(448mg,1.63mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(111mg,0.149mmol)和K3PO4(946mg,4.46mmol)在1,4-二氧六环(10mL)和水(2.5mL)中的溶液用氮气鼓泡1分钟，然后在80℃下搅拌16h。将粗品反应物用EtOAc(15mL x 3)萃取，并将合并的有机层用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品产物通过柱色谱法(硅胶,石油醚中0-40％EtOAc)纯化，以得到黄色胶状物形式的3-(3-(2-乙酰氧基乙基)-2-(叔丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(460mg,57％)。
步骤8：2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)乙酸乙酯
将3-(3-(2-乙酰氧基乙基)-2-(叔丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(660mg,1.21mmol)在TFA(6mL)中的冷却(冰浴)的溶液在6℃下搅拌3h。将反应物浓缩，然后用DCM(60mL)稀释，并用NaHCO3(sat)(20mL)中和。分层，并将有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到白色固体形式的粗品2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)乙酸乙酯(280mg,60％)。
步骤9：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(2-羟基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
向2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)乙酸乙酯(280mg,0.721mmol)在THF(20mL)和水(10mL)中的溶液加入LiOH-H2O(151mg,3.60mmol)。将反应物在50℃下搅拌2h，然后用DCM(20mL x 3)萃取。将水相冻干，然后在DCM/MeOH(40mL/4mL)中溶解并过滤。将滤液浓缩，以得到白色固体形式的外消旋5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(2-羟基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(190mg,76％)。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到白色固体形式的(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(2-羟基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(第一洗脱峰)(54mg,28％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.68(br s,1H),7.95-7.90(m,2H),7.88-7.77(m,4H),7.26(dd,J＝2.4,9.9Hz,1H),7.01(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.81-4.74(m,1H),4.70(t,J＝4.9Hz,1H),3.67-3.57(m,2H),2.22-2.13(m,1H),1.83-1.74(m,1H)；LC-MS:m/z 347.1(M+H)+；[α]20 D-46.89°(c＝1.045mg/mL,MeOH).
实施例30：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(2-羟基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(2-羟基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例29中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(58mg,31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.68(br s,1H),7.95-7.90(m,2H),7.89-7.76(m,4H),7.26(dd,J＝2.4,9.9Hz,1H),7.01(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.77(dd,J＝3.0,9.5Hz,1H),4.70(br s,1H),3.65-3.57(m,2H),2.22-2.14(m,1H),1.77(dt,J＝5.0,9.2Hz,1H)；LC-MS:m/z 346.9(M+H)+；[α]20 D+44.1°(c＝1.155mg/mL,MeOH).
实施例31：2-(2-氨基乙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：4-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯
在0℃下，向1-溴-3-甲基苯(40g,230mmol)在CHCl3(400mL)中的无色溶液通过加料漏斗在80分钟内加入氯磺酸(164g,1400mmol)。将所得的褐色溶液在0℃下搅拌4h，然后倒入冰(400g)中，并用二氯甲烷(150mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(150mL x 2)和盐水(150mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到白色固体形式的4-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯(45g,71％)，将其在未进一步纯化下用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.93(dd,J＝1.3,8.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.57(d,J＝8Hz,1H),2.77(s,3H).
步骤2：4-溴-2-甲基苯磺酰胺
在0℃下，向4-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯(45g,170mmol)在1,4-二氧六环(350mL)中的黄色溶液通过加料漏斗加入NH4OH(350mL,28％w/v)。将反应物在24℃下搅拌10小时，然后浓缩。将所得固体用水(50mL)洗涤，然后用乙醚研磨。将悬浮液过滤，并用丙酮/石油醚(100mL/250mL)重结晶，以得到白色结晶固体形式的4-溴-2-甲基苯磺酰胺(39g,94％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(s,1H),7.48-4.46(m,1H),4.83(brs,2H),2.67(s,3H).
步骤3：5-溴苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物
向装备有磁力搅拌棒和内部温度计的的500mL三颈圆底烧瓶装入H5IO6(46.3g,203mmol)在MeCN(350mL)中的溶液。将白色悬浮液在23℃下搅拌1h，然后加入CrO3(254mg,2.54mmol)，随后加入Ac2O(20.7g,203mmol)。将反应物冷却至0℃，并加入4-溴-2-甲基苯磺酰胺(6.35g,25.4mmol)，在0℃搅拌下15分钟，然后在室温下搅拌16h。将所得的黄色悬浮液过滤并用水(300mL)洗涤。将白色固体干燥，以得到白色固体形式的5-溴苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(5.6g,84％)，将其在未进一步纯化下用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.23-8.01(m,3H),7.08(br s,1H).
步骤4：5-溴-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
向5-溴苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(7.5g,29mmol)在干燥THF(160mL)中的冷却(冰浴)的白色悬浮液中缓慢加入BH3.MeS(10M,14.3mL,143mmol)。将反应物在75℃下搅拌2h，然后用HCl(2M,150mL)缓慢猝灭，同时保持在冰浴中。将混合物搅拌1h，然后浓缩并用二氯甲烷(100mL x 4)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到白色固体形式的5-溴-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(6.6g,92％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.91(s,1H),7.84(s,1H),7.80-7.72(m,2H),4.39(d,J＝5.0Hz,2H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.67(d,J＝1.0Hz,2H),7.57(s,1H),4.89(br s,1H),4.52(s,2H).
步骤5：(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，在15分钟内，向Boc2O(21.8g,0.1mol)在二氯甲烷(20mL)中的无色溶液分批加入乙醇胺(6.71g,0.11mol)。将反应物在28℃下搅拌16h，然后用水(20mL)淬灭，并用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到澄清油形式的(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(17g,100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]5.23(br s,1H),3.63-3.61(m,2H),3.23(br s,2H),1.41(s,9H).
步骤6：2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基甲磺酸酯
在30分钟内，向(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(10.0g,62.0mmol)和Et3N(9.48mL,68.2mmol)在干燥二氯甲烷(200mL)中的冷却(冰浴)的溶液滴加MsCl(8.53g,74.4mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。将反应物在0℃下搅拌1h，然后浓缩。将粗品残渣用乙酸乙酯(100mL)和水(60mL)稀释。将有机层用5％NaHCO3(50mL)水溶液和盐水(50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品油通过柱色谱法(硅胶,0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到无色液体形式的2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基甲磺酸酯(9.3g,62％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]5.03(br s,1H),4.26(t,J＝5.1Hz,2H),3.44(d,J＝4.8Hz,2H),3.01(s,3H),1.42(s,9H).
步骤7：(2-(5-溴-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将5-溴-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(500mg,2.02mmol)和K2CO3(557mg,4.03mmol)在DMF(8mL)中的白色悬浮液在27℃下搅拌1h，然后缓慢加入2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基甲磺酸酯(723mg,3.02mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将反应物用N2鼓泡1min，并在80℃下搅拌16h。将反应物冷却至环境温度，用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(25mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品黄色固体通过柱色谱法(硅胶,0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到淡黄色固体形式的(2-(5-溴-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(656mg,83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]8.02(s,1H),7.67(s,2H),7.57(s,1H),4.43(s,2H),3.49-3.43(m,4H),1.41(s,9H).
步骤8：3-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将(2-(5-溴-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,2.04mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.1g,2.5mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(153mg,0.204mmol)和K3PO4(1.3g,6.1mmol)在1,4-二氧六环(16mL)和水(4mL)中的黄色溶液用N2鼓泡1min，然后在80℃下搅拌16h。将粗品反应物浓缩，然后通过柱色谱法(硅胶,0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黄色油形式的3-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(830mg,74％)。LC-MS:m/z 568.1(M+Na)+.
步骤9：2-(2-氨基乙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物.
向3-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(330mg,0.61mmol)在二氯甲烷(4mL)中的冷却的(冰浴)黄色溶液中滴加三氟乙酸(2mL)。将反应物在环境温度下搅拌1h，然后用NH3/H2O(5mL)水溶液淬灭，并用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩。将粗品固体通过制备-HPLC纯化，以得到白色固体形式的2-(2-氨基乙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(24mg,20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.74(br s,1H),8.33(s,1H),7.97-7.86(m,5H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.56(s,2H),3.33-3.31(m,2H),2.98(t,J＝5.8Hz,2H)；LC-MS:m/z 368.0(M+Na)+.
实施例32：2-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：2-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
在27℃下，向2-(2-氨基乙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(210mg,0.608mmol)在甲醇(10mL)中的白色溶液加入甲醛(247mg,1.22mmol,水中37％)。将反应物在27℃下搅拌30min，然后在冰浴中冷却，并加入NaBH4(46mg,1.22mmol)。将反应物搅拌16h，然后用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过制备-HPLC纯化，以得到白色固体形式的2-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(11mg,5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.67(brs,1H),8.16(s,1H),7.98-7.84(m,4H),7.26(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.3,9.3Hz,1H),4.57(s,2H),3.30(t,J＝6.5Hz,2H),2.60(t,J＝6.5Hz,2H),2.24(s,6H)；LC-MS:m/z 374.1(M+H)+.
实施例33：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-羟基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：5-溴-2-(2-羟基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将5-溴-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(300mg,1.21mmol)、2-溴乙醇(227mg,1.81mmol)和K2CO3(334mg,0.242mmol)在DMF(5mL)中的溶液在N2气氛下，于80℃下搅拌16h。将反应物用水(10mL)猝灭，并用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品黄色油通过柱色谱法(硅胶,0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到白色固体形式的5-溴-2-(2-羟基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(249mg,70％)。
步骤2：6-氟-3-(2-(2-羟基乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将5-溴-2-(2-羟基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(249mg,0.852mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(308mg,0.852mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(64mg,0.09mmol)和K3PO4(543mg,2.56mmol)在1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中的溶液用N2鼓泡1min，然后在80℃下搅拌16h。将粗品反应混合物用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品产物通过柱色谱法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黄色固体形式的6-氟-3-(2-(2-羟基乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(290mg,76％)。LC-MS:m/z 447.2(M+H)+.
步骤3：2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酸乙酯
向6-氟-3-(2-(2-羟基乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(290mg,0.55mmol)在乙酸乙酯(3mL)中的冷却(冰浴)的溶液缓慢加入HCl(乙酸乙酯中4M,6mL)。将黄色溶液在17℃下搅拌12h。将反应物在冰浴中再冷却，然后加入三氟乙酸(3mL)，并将反应物在环境温度下搅拌2h。将反应物用水(5mL)猝灭，浓缩，并将所得溶液的pH用NaHCO3(sat)(15mL)调节至8。将水溶液用二氯甲烷(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。分离得到褐色固体形式的2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酸乙酯(251mg,>100％)。LC-MS:m/z 389.1(M+H)+.
步骤4：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-羟基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
向2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酸乙酯(251mg,0.52mmol)在THF(4mL)中的冷却(冰浴)的溶液缓慢加入LiOH.H2O(54mg,1.3mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应物在50℃下搅拌3h，然后浓缩，并用二氯甲烷(15mL)萃取。将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过制备-HPLC纯化，以得到白色固体形式的5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-羟基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(84mg,47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.66(br s,1H),7.96(dd,J＝5.3,8.8Hz,1H),7.91-7.84(m,4H),7.26(dd,J＝2.4,9.9Hz,1H),7.03-6.98(m,1H),4.94(t,J＝5.1Hz,1H),4.59(s,2H),3.71(q,J＝5.7Hz,2H),3.26(t,J＝5.8Hz,2H)；LC-MS:m/z 347.1(M+H)+.
实施例34：(S)-2-(2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：(S)-5-溴-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将5-溴-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(600mg,1.5mmol)、(R)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(328mg,2.2mmol)和K2CO3(501mg,3.63mmol)在DMF(10mL)中的溶液在N2气氛下于80℃下搅拌50h。将反应物用水(10mL)猝灭，并用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL X 3)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品褐色油通过柱色谱法(硅胶,0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黄色油形式的(S)-5-溴-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(220mg,42％)。
步骤2：(S)-3-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将(S)-5-溴-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(220mg,0.607mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(219mg,0.61mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(45mg,0.06mmol)和K3PO4(387mg,1.82mmol)在1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中的溶液用N2鼓泡1分钟。将反应物在80℃下搅拌16h，然后浓缩并通过柱色谱法(硅胶,0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到褐色油形式的(S)-3-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H吲哚-1-羧酸叔丁酯(416mg,>100％)，将其在未进一步纯化下用于下一步骤。LC-MS:m/z 539.1(M+H)+.
步骤3：(S)-2-(2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
向(S)-3-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(416mg,0.81mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液加入三氟乙酸(2mL)。将反应物在16℃下搅拌1小时，然后浓缩。将粗品固体通过加入NH3-H2O(0.5mL)中和至pH 7，然后通过制备-HPLC纯化，以得到白色固体形式的(S)-2-(2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(45mg,27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.67(br s,1H),7.97(dd,J＝5.3,9.0Hz,1H),7.92-7.85(m,4H),7.26(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),5.05(d,J＝5.3Hz,1H),4.73(t,J＝5.5Hz,1H),4.68-4.53(m,2H),3.79-3.76(m,1H),3.45-3.36(m,3H),3.04(dd,J＝7.5,14.1Hz,1H)；LC-MS:m/z 377.0(M+H)+；[α]20 D-4.91°(c＝1.0189mg/ml,甲醇).
实施例35：(R)-2-(2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
依照实施例34中所列一般方法，使用(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环，获得白色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.68(br s,1H),8.10-7.75(m,5H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.07-6.95(m,1H),5.06(d,J＝5.3Hz,1H),4.75(t,J＝5.5Hz,1H),4.71-4.64(m,1H),4.60-4.53(m,1H),3.84-3.74(m,1H),3.48-3.40(m,3H),3.05(dd,J＝7.5,14.1Hz,1H)；LCMS:m/z399.0(M+Na)+；[α]20 D+3.51°(c＝1.14mg/ml,甲醇).
实施例36：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g,50mmol)在二氯甲烷(100mL)中的冷却(冰浴)的溶液加入三乙胺(14mL,99mmol)和甲磺酰氯(6.8g,60mmol)。将反应物温热至环境温度，并搅拌1h，然后用水(50mL)猝灭，并用二氯甲烷(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到淡黄色固体形式的4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(15g,>100％收率)，将其在未进一步纯化下于下一步骤中使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]4.90-4.86(m,1H),3.73-3.67(m,2H),3.33-3.27(m,2H),3.04(s,3H),1.99-1.94(m,2H),1.85-1.79(m,2H),1.46(s,9H).
步骤2：4-(5-溴-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将5-溴-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(1.0g,1.5mmol)和K2CO3(411mg,2.97mmol)在DMF(20mL)中的混合物在27℃下搅拌30min，然后加入4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(498mg,1.78mmol)。将反应物抽真空，并用N2回充三次，然后在80℃下搅拌16h。将反应物用水(30mL)猝灭，并用乙酸乙酯(30mL x 5)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL X 3)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,0-40％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到白色固体形式的4-(5-溴-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg,34.5％收率)。LC-MS:m/z 454.8(M+Na)+.
步骤3：3-(2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将4-(5-溴-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(405mg,1.25mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(497mg,1.38mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(93.5mg,0.125mmol)和K3PO4(797mg,3.76mmol)在1,4-二氧六环(8.0mL)和水(2.0mL)中的黄色溶液用N2鼓泡1min，然后在80℃下搅拌4h。将反应物浓缩，并通过柱色谱法(硅胶,0-40％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到淡黄色固体形式的3-(2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(498mg,68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.96(d,J＝11.3Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.78(m,2H),7.67-7.62(m,2H),7.11-7.06(m,1H),4.46(s,2H),4.24-4.18(m,2H),3.89-3.83(m,1H),2.94-2.88(m,2H),2.08(d,J＝13.6Hz,2H),1.87-1.77(m,2H),1.71(s,9H),1.48(m,9H)；LC-MS:m/z 608.0(M+Na)+.
步骤4：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
向3-(2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(400mg,0.683mmol)在乙酸乙酯(6mL)中的淡黄色溶液加入三氟乙酸(3mL)。将反应物在32℃下搅拌2h，然后用甲醇(10mL)稀释，在冰浴中冷却，并用NH3-H2O(10mL)处理。将黄色溶液浓缩，并通过制备-HPLC纯化，以得到白色固体形式的5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(78mg,27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),8.32(br s,1H),7.97-7.82(m,5H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.54(s,2H),3.76-3.69(m,1H),3.19(d,J＝11.5Hz,2H),2.987-2.81(m,2H),2.00-1.85(m,4H)；LC-MS:m/z385.9(M+H)+.
实施例37：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(170mg,0.441mmol)、甲醛(水中40％)(46mg,0.57mmol)和CH3COOH(2滴)在二氯甲烷(3mL)中的黄色溶液在0℃下搅拌15min，然后加入二氯甲烷(2mL)中的悬浮液形式的NaBH(OAc)3(100mg,0.472mmol)。将悬浮液在0℃下搅拌1h，然后用水(5mL)猝灭，并用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品固体通过制备-HPLC纯化，以得到白色固体形式的5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(40mg,23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.67(br s,1H),7.97-7.81(m,5H),7.26(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.53(s,2H),2.85(d,J＝12.0Hz,1H),2.20(s,3H),1.99-1.88(m,4H),1.23(brs,4H)；LC-MS:m/z 399.9(M+H)+.
实施例38：(R)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
依照实施例36中所列一般方法，由(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃开始，获得白色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.80-11.56(m,1H),8.00-7.83(m,5H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.06-6.97(m,1H),4.60-4.51(m,2H),4.32-4.23(m,1H),3.98-3.90(m,2H),3.87-3.79(m,1H),3.75-3.66(m,1H),2.34-2.24(m,1H),2.23-2.13(m,1H)；LC-MS:m/z 394.8(M+Na)+；[α]20 D+21.1°(c＝0.95mg/mL,DMSO).
实施例39：(S)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
依照实施例36中所列一般方法，由(R)-(+)-3-羟基四氢呋喃开始，获得白色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.67(br s,1H),7.99-7.82(m,5H),7.26(dd,J＝2.5,10.0Hz,1H),7.01(dt,J＝2.3,9.2Hz,1H),4.60-4.51(m,2H),4.31-4.23(m,1H),3.98-3.91(m,2H),3.82(dd,J＝6.0,9.5Hz,1H),3.74-3.66(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.22-2.13(m,1H)；LC-MS:m/z 394.8(M+Na)+；[α]20 D-27.36°(c＝0.95mg/mL,DMSO).
实施例40：2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
依照实施例36中所列一般方法，使用N-Boc-3-OH-氮杂环丁烷，获得白色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.77(br s,1H),8.35(br s,1H),7.97-7.87(m,5H),7.28(dd,J＝2.1,9.9Hz,1H),7.02(dt,J＝2.3,9.3Hz,1H),4.72(s,2H),4.61(d,J＝8.0Hz,1H),4.14(br s,4H)；LC-MS:m/z 357.9(M+H)+.
实施例41：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：5-(6-氟-1-(羟甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
在环境温度下，向2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(150mg,0.318mmol)在甲醇(5mL)中的溶液加入甲醛(水中37％,129mg,1.59mol)。将反应物在27℃下搅拌15min，然后在冰浴中冷却，并加入NaBH3CN(30mg,0.477mmol)。将反应物缓慢温热至27℃，并搅拌12h，然后用水(4mL)稀释，并用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色固体形式的5-(6-氟-1-(羟甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(134mg,>100％)。
步骤2：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
向5-(6-氟-1-(羟甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(124mg,0.309mmol)在1,4-二氧六环(5mL)中的冷却(冰浴)的黄色溶液中缓慢加入NH3/H2O(2.5mL)。将反应物在27℃下搅拌48h，然后用二氯甲烷(15mL x3)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品黄色油通过制备-TLC(硅胶,二氯甲烷中10％甲醇)纯化，以得到白色固体形式的5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(30mg,26％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.91-7.87(m,2H),7.84(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.16(dd,J＝2.3,9.5Hz,1H),6.95(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.56(s,2H),4.27-4.22(m,1H),3.73-3.69(m,2H),3.55-3.51(m,2H),2.44(s,3H)；LC-MS:m/z371.9(M+H)+.
实施例42：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：5-溴-2-(2-(甲硫基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将5-溴-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(1000mg,4.03mmol)、(2-氯乙基)(甲基)硫烷(892mg,8.06mmol)和K2CO3(1110mg,8.06mmol)在DMF(10mL)中的溶液抽真空，并用N2回充三次，然后在85℃下搅拌7h。将反应物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(30mL x 2)和盐水(30mL X 3)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到暗黄色油形式的5-溴-2-(2-(甲硫基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(1.3g,43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.90(d,J＝0.8Hz,1H),7.86-7.84(m,1H),7.81-7.79(m,1H),4.54(s,2H),3.41(t,J＝8.0Hz,2H),2.79(t,J＝8.0Hz,2H),2.12(s,3H).
步骤2：5-溴-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
在-25℃下，向5-溴-2-(2-(甲硫基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(1000mg,3.103mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的黄色溶液加入间-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(630mg,3.10mmol)。将黄色悬浮液搅拌30分钟，然后用H2O(25mL x 3)洗涤。分层，并将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品产物通过柱色谱法(硅胶,0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化，以得到黄色固体形式的5-溴-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(652mg,62％)。LC-MS:m/z 359.7(M+Na)+.
步骤3：6-氟-3-(2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将5-溴-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(857mg,2.53mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1100mg,3.04mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(189mg,0.025mmol)和K3PO4(1610mg,7.60mmol)在1,4-二氧六环(10mL)和水(3mL)中的黄色混合物用N2鼓泡1分钟。将反应物在80℃下搅拌3h，然后用乙酸乙酯(25mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(25mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品物质通过柱色谱法(硅胶,0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化，以得到黑色油形式的6-氟-3-(2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.33g,79％)。LC-MS:m/z493.0(M+H)+.
步骤4：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-(甲基亚磺酰基)-乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
在0℃下，向6-氟-3-(2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.3g,2.0mmol)在二氯甲烷(16mL)中溶液加入三氟乙酸(8mL)。将黑色溶液在26℃下搅拌16h，然后浓缩，并用乙酸乙酯(10mL)和NaHCO3(sat)(20mL)稀释。分层，并将水相用乙酸乙酯(20mL x 3)反萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，以得到黄色固体形式的外消旋5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(450mg,57％)。LC-MS:m/z392.9(M+H)+,414.8(M+Na)+。将外消旋产物通过制备-手性SFC分离，以得到白色固体形式的(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(第一洗脱峰)(68mg,26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.69(br s,1H),7.98-7.87(m,5H),7.27(d,J＝10.0Hz,1H),7.01(t,J＝9.2Hz,1H),4.59(s,2H),3.62(t,J＝6.7Hz,2H),3.26-3.19(m,1H),3.07-3.04(m,1H),2.65(s,3H)；LC-MS:m/z 393.1(M+H)+；[α]20 D+18.5°(c＝1.515mg/ml,DMSO).
实施例43：3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺
步骤1：3-(5-溴-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酸乙酯
向5-溴-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(800mg,1.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入3-溴丙酸乙酯(420mg,2.32mmol)和K2CO3(535mg,3.87mmol)，然后将混合物用N2鼓泡1min，并在80℃下搅拌16h。将粗品反应物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。分层，并将水层用乙酸乙酯(30mL x 2)反萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品物质通过柱色谱法(硅胶,2-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到灰色固体形式的3-(5-溴-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酸乙酯(530mg,79％)。
步骤2：3-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在25℃于N2下，向3-(5-溴-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酸乙酯(530mg,1.52mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(605mg,1.67mmol)和K3PO4(646mg,3.04mmol)在二氧六环/H2O(12ml/4mL)中的黄色溶液加入Pd(dppf)Cl2(111mg,0.152mmol)。将反应物加热至90℃，并搅拌14h，然后用乙酸乙酯(40mL)稀释。分层，并有机相用H2O(10mL)和盐水(15mL x2)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,10-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黄色胶状物形式的3-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(220mg,29％)和黄色胶状物形式的3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酸乙酯(360mg,60％收率)。
步骤3：3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺
将3-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(220mg,0.438mmol)在MeNH2/EtOH(30％w/w,10mL)中的黄色溶液在100℃下于封管中搅拌14小时。将反应物浓缩，并通过柱谱法(硅胶,20-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，然后通过制备-HPLC纯化，以得到白色固体形式的3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺(58mg,34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.68(br s,1H),8.01-7.81(m,6H),7.26(dd,J＝2.5,9.8Hz,1H),7.06-6.96(m,1H),4.50(s,2H),3.45(t,J＝7.0Hz,2H),2.60(d,J＝4.5Hz,3H),2.56-2.51(m,2H)；LC-MS:m/z 410.0(M+Na)+.
实施例44：3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酰胺
依照实施例43中所列一般方法，使用3-(5-溴-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酰胺，获得灰色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.68(br s,1H),8.06-7.77(m,5H),7.48(br s,1H),7.26(d,J＝9.5Hz,1H),7.10-6.88(m,2H),4.51(s,2H),3.44(t,J＝6.8Hz,2H),2.58-2.52(m,2H)；LC-MS:m/z for 396.0(M+Na)+.
实施例45：(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺
步骤1：3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酸乙酯：
将5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(1.5g,5.7mmol)、3-溴丙酸乙酯(1.24g,6.87mmol)和K2CO3(1.58g,11.4mmol)在DMF(15mL)中的黄色混合物用N2鼓泡1min，并在80℃下搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)稀释。分层，并将水层用乙酸乙酯(20mL x2)反萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,5-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黑色固体形式的3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酸乙酯(1.6g,77％)。
步骤2：3-(4-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)苯基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在28℃于N2下，向3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酸乙酯(800mg,2.21mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(801mg,2.21mmol)和K3PO4(938mg,4.42mmol)在二氧六环/H2O(12mL/4mL)中的黄色溶液加入Pd(dppf)Cl2(162mg,0.221mmol)。将所得的红色悬浮液在80℃下搅拌16h，然后用水(8mL)稀释，并用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品物质通过柱色谱法(硅胶,5-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黄色胶状物形式的3-(4-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)苯基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(500mg,38％)。
步骤3：(+)-3-(5-(4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺
将3-(4-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)苯基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(500mg,0.84mmol)在MeNH2/EtOH(30％w/w,40mL)中的黄色溶液在50℃下于封管中搅拌3h。将粗品反应物浓缩，并通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)纯化，以得到红色胶状物形式的外消旋3-(5-(4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺(300mg,58％)。将外消旋物质通过制备-手性SFC分离，以得到淡黄色固体形式的(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺(第一洗脱峰)(90mg,27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]8.63(br s,1H),7.86-7.71(m,3H),7.57(s,1H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.16(dd,J＝2.3,9.3Hz,1H),7.01(dt,J＝2.3,9.2Hz,1H),6.07(br s,1H),4.50(q,J＝6.1Hz,1H),3.80-3.61(m,2H),2.84-2.61(m,5H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z401.9(M+H)+；[α]20 D+6.7°(c＝0.0015g/mL,甲醇).
实施例46：(-)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺
由实施例45中所述手性分离得到淡黄色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(100mg,30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]8.61(br s,1H),7.89-7.70(m,3H),7.57(s,1H),7.42(d,J＝2.5Hz,1H),7.16(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.01(dt,J＝2.4,9.1Hz,1H),6.07(d,J＝4.3Hz,1H),4.50(d,J＝6.5Hz,1H),3.84-3.59(m,2H),2.91-2.59(m,5H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 401.9(M+H)+；[α]20 D-10.9°(c＝0.0011g/mL,甲醇).
实施例47：(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酰胺
步骤1：1-叔丁基2-甲基4-((4-溴苯基)磺酰基)哌嗪-1,2-二羧酸酯
在0℃下，向哌嗪-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(977mg,4.0mmol)在DCM(20mL)中的搅拌的溶液加入4-溴-苯磺酰氯(1.02mg,4.0mmol)。然后滴加TEA(404mg,4.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩并通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝20/1至5/1)纯化，以得到1.66g(90％)的白色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),4.89-4.60(m,1H),4.27-4.20(m,1H),4.04-3.82(m,1H),3.77(s,3H),3.76-3.61(m,1H),3.35-3.11(m,1H),2.51(dd,J＝11.6,4.0Hz,1H),2.33(td,J＝11.6,4.0Hz,1H),1.44(s,9H).
步骤2：4-((4-溴苯基)磺酰基)-2-(羟甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向4-(4-溴-苯磺酰基)-哌嗪-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(1.66g,3.59mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌的溶液加入LiAlH4(137mg,3.59mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后将其用EtOAc(100mL)和水(0.5mL)稀释。将有机混合物用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝5/1至3/1)纯化，以得到910mg(58％)的白色固体形式的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ[ppm]7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),4.28-4.20(m,1H),4.04-3.93(m,1H),3.91-3.71(m,3H),3.70-3.64(m,1H),3.19-3.09(m,1H),2.44-2.27(m,2H),1.99(t,J＝5.7Hz,1H),1.42(s,9H).
步骤3：3-(4-((4-(叔丁氧羰基)-3-(羟甲基)-哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-溴-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(120mg,0.277mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(中间体1,100mg,0.277mmol)、K2CO3(114mg,0.831mmol)和Pd(dppf)Cl2(20mg,0.028mmol)在二氧六环/水(10mL/2mL)中的混合物在90℃于N2下搅拌4小时。将混合物冷却并用EtOAc(60mL)稀释。将有机层用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝5/1至3/1)纯化，以得到120mg(74％)的白色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.81-7.74(m,3H),7.74-7.68(m,1H),7.08(td,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.29-4.21(m,1H),4.02-3.95(m,1H),3.95-3.79(m,2H),3.79-3.71(m,2H),3.17(t,J＝12.8Hz,1H),2.49(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.41(td,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.02(brs,1H),1.70(s,9H),1.42(s,9H).
步骤4：(4-((4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基)磺酰基)哌嗪-2-基)甲醇
在0℃下，向3-[4-(4-叔丁氧羰基-3-羟甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-6-氟-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(120mg,0.204mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液滴加TFA(3mL)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后加入EtOAc(60mL)和TEA(5mL)。将混合物用水(20mL)和盐水(20mL×2)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并通过制备HPLC(NH3H2O作为添加剂)纯化，以得到36mg(46％)白色固体形式的标题化合物。LC-MS C19H20FN3O3S+H+[M+H]+:计算值：390.1；实测值：390.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.67(brs,1H),7.99-7.91(m,4H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.01(td,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.67(t,J＝5.2Hz,1H),3.58(d,J＝10.0Hz,1H),3.45(t,J＝11.2Hz,1H),3.27-3.16(m,1H),2.91(d,J＝12.0Hz,1H),2.70-2.60(m,2H),2.21-2.13(m,1H),1.89(t,J＝10.8Hz,1H).
步骤5：3-(4-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)苯基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
依照上文步骤1-4中所述一般方法，由1-叔丁基3-甲基哌嗪-1,3-二羧酸酯开始，得到白色固体形式的标题化合物。LC-MS C19H20FN3O3S-H-[M-H]-:计算值：388.1；实测值：388.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.66(br s,1H),7.95-7.91(m,4H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),7.01(td,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.76(br s,1H),3.77-3.72(m,1H),3.68-3.64(m,1H),3.51-3.48(m,1H),3.37-3.29(m,2H),3.04-2.92(m,2H),2.71-2.68(m,1H),2.49-2.40(m,2H).
步骤6：将3-(4-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)苯基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(步骤5,500mg,1.2mmol)在NH3/EtOH(30％w/w,30mL)中的黄色溶液在80℃于封管中搅拌14h。将反应物浓缩，并通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝2/1-1/4)纯化，以得到红色固体形式的外消旋3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酰胺(170mg,52％)。将外消旋物质通过制备-手性SFC分离，以得到淡黄色固体形式的(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酰胺(第一洗脱峰)(90mg,27％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),8.11-7.80(m,5H),7.48(br s,1H),7.31-7.24(m,1H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(br s,1H),4.67(d,J＝6.5Hz,1H),3.60-3.43(m,2H),2.64-2.53(m,2H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 409.9(M+Na)+；[α]20 D+2°(c＝0.002g/mL,DMSO).
实施例48：(-)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酰胺
由实施例47中所述手性分离得到淡黄色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(80mg,24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),7.98-7.82(m,5H),7.48(brs,1H),7.28(dd,J＝2.4,9.9Hz,1H),7.02(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),6.95(br s,1H),4.67(q,J＝6.7Hz,1H),3.57-3.46(m,2H),2.64-2.54(m,2H),1.56(d,J＝6.3Hz,3H)；LC-MS:m/z409.9(M+Na)+；[α]20 D-2.14°(c＝0.0014g/mL,DMSO).
实施例49：(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化-苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮
步骤1：3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酸
向3-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(210mg,0.354mmol)在THF(5mL)和H2O(5mL)中的黄色溶液加入LiOH-H2O(47mg,1.1mmol)。将反应物在28℃下搅拌，然后浓缩并用H2O(5mL)稀释。将所得溶液用1N HCl调节至pH 6，然后用乙酸乙酯中5％甲醇(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色胶状物形式的粗品3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酸(202mg,>100％)，将其直接用于下一步骤。
步骤2：4-(3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酸(200mg,0.354mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(132mg,0.708mmol)和DIPEA(0.123mL,0.708mmol)在干燥DMF(5mL)中的黄色悬浮液在28℃下搅拌10分钟，然后加入HATU(202mg,0.531mmol)。将反应物在28℃下搅拌6h，浓缩，然后用H2O(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mLx 3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品产物通过柱色谱法(硅胶,10-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到110mg外消旋混合物。将外消旋产物通过手性SFC纯化，以得到黄色油形式的(+)4-(3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(总计46mg,17％)和黄色油形式的(-)4-(3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(31mg,17％收率)。
步骤3：(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮
向(+)-4-(3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(46mg,0.08mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入HCl(g)/乙酸乙酯(4N)(5mL)。将反应物在28℃下搅拌5h，然后浓缩，以得到固体，将其用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将固体干燥，以得到白色固体形式的(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(42mg,100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.75(br s,1H),9.25(br s,1H),7.97-7.87(m,4H),7.86-7.82(m,1H),7.27(dd,J＝2.4,9.9Hz,1H),7.06-6.96(m,1H),4.76-4.68(m,1H),3.69(br s,4H),3.59-3.49(m,2H),3.13-3.02(m,4H),2.90-2.76(m,2H),1.55(d,J＝6.3Hz,3H)；LCMS:m/z 479.0(M+Na)+；[α]20 D+2.67°(c＝1.5mg/ml,甲醇).
实施例50：(-)3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮
向(-)-4-(3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(45mg,0.08mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入HCl(g)/乙酸乙酯(4N)(5mL)。将反应物在28℃下搅拌5h，然后浓缩，以得到固体，将其用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将固体干燥，以得到白色固体形式的(-)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(40mg,100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.76(br s,1H),9.30(br s,1H),7.98-7.88(m,4H),7.87-7.81(m,1H),7.27(dd,J＝2.4,9.9Hz,1H),7.01(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.72(q,J＝6.3Hz,1H),3.70(br s,4H),3.62-3.49(m,2H),3.16-3.00(m,4H),2.93-2.73(m,2H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 479.1(M+Na)+；[α]20 D-2.67°(c＝1.3mg/ml,甲醇).
实施例51：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：4-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(400mg,1.53mmol)、4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(853mg,3.05mmol)和K2CO3(211mg,1.53mmol)在DMF(5mL)中的褐色悬浮液在80℃下搅拌18h。将反应物冷却至环境温度，然后倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到淡黄色固体形式的4-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg,37％)。
步骤2：4-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.449mmol)和6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(211mg,0.584mmol)在二氧六环(5mL)中的溶液加入K3PO4aq(水中2M,191mg,0.898mmol)和Pd(dppf)2Cl2(33mg,0.045mmol)。将反应物用N2鼓泡2min，密封，并在80℃下搅拌3h。将粗品反应物冷却至环境温度，并浓缩，然后通过柱色谱法(硅胶,0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到淡黄色胶状物形式的3-(2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(210mg,82％)。LCMS(M+Na,622).
步骤3：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将外消旋3-(2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.25mmol)通过手性SFC分离，以得到两个峰。将第一个峰(65mg,0.11mmol)在二氯甲烷(5mL)和HCl/乙酸乙酯(4M,10mL)中溶解，然后在环境温度下搅拌4h。将反应物浓缩，并通过制备-HPLC纯化，以得到(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(10mg,21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.66-11.87(m,1H),8.63-9.08(m,1H),7.88-8.02(m,4H),7.75-7.86(m,1H),7.29(dd,J＝9.79,2.26Hz,1H),6.98-7.07(m,1H),4.90(q,J＝6.53Hz,1H),3.91(t,J＝11.17Hz,1H),3.29(br s,2H),3.05(br s,2H),2.06-2.33(m,4H),1.61(d,J＝6.53Hz,3H)；LC-MS:m/z 399.9(M+1)+；[α]20 D-8.79°(c＝1.1mg/ml,DMSO).
实施例52：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将由实施例51中所述手性分离所得第二个峰(70mg,0.12mmol)在二氯甲烷(5mL)中溶解，然后冷却至0℃，并滴加HCl/乙酸乙酯(10mL,4M)。将反应物在环境温度下搅拌4h，浓缩并通过制备-HPLC纯化，以得到白色固体形式的(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(10mg,24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.79(br s,1H),8.79-9.21(m,1H),7.87–7.98(m,4H),7.78-7.86(m,1H),7.29(dd,J＝9.79,2.26Hz,1H),7.02(m,1H),4.90(q,J＝6.53Hz,1H),3.91(t,J＝11.17Hz,1H),3.33(br s,2H),3.05(br s,2H),2.00-2.40(m,4H),1.62(d,J＝6.53Hz,3H)；LC-MS:m/z 399.9(M+1)+；[α]20 D+8.1°(c＝0.9mg/ml,DMSO).
实施例53：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：5-溴-3-甲基-2-(2-(甲硫基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(400mg,1.53mmol)、(2-氯乙基)(甲基)硫烷(169mg,1.534mmol)和K2CO3(422mg,3.05mmol)在DMF(5mL)中的红色溶液抽真空，并回充N2，进行三次，然后在85℃下搅拌14h。将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用H2O(10mL X3)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到红色胶状物形式的粗品5-溴-3-甲基-2-(2-(甲硫基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(513mg,100％)。
步骤2：5-溴-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将5-溴-3-甲基-2-(2-(甲硫基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(513mg,1.53mmol)和Oxone(938mg,1.53mmol)在THF/H2O(10mL/2)中的红色溶液在25℃下搅拌1h。将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用H2O(10mL x 3)洗涤。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(SiO2,/乙酸乙酯/石油醚＝1/5-1/1)纯化，以得到红色固体形式的5-溴-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(400mg,71％)。
步骤3：6-氟-3-(3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将5-溴-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(394mg,1.09mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(400mg,1.09mmol)、PdCl2(dppf)(80mg,0.11mmol)和Cs2CO3(710mg,2.18mmol)在二氧六环(8mL)和H2O(2mL)中的黄色溶液在85℃下，于N2气氛下搅拌14h。将所得的黑色溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用盐水(20mL)洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到红色胶状物形式的粗品6-氟-3-(3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯。
步骤4：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将粗品6-氟-3-(3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(570mg,1.09mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷(5mL/5mL)中的红色溶液在20℃于N2气氛下搅拌2h。将所得黄色悬浮液浓缩，并用NaHCO3(sat)(10mL)中和，然后用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝1/1-1/4)纯化，以得到红色固体形式的外消旋产物(150mg)。将外消旋混合物通过制备-手性SFC分离，以得到淡黄色固体形式的(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(第一洗脱峰)(65mg,14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.72(br s,1H),8.11-7.75(m,5H),7.28(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.03(dt,J＝2.5,9.3Hz,1H),4.80(q,J＝6.5Hz,1H),3.85-3.52(m,4H),3.11(s,3H),1.60(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 444.8(M+Na)+；[α]20 D+0.67°(c＝0.0035g/mL,DMSO).
实施例54：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例53中所述手性分离得到淡黄色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(30mg,7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.72(br s,1H),8.09-7.83(m,5H),7.28(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.03(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.80(q,J＝6.4Hz,1H),3.84-3.50(m,4H),3.16-3.05(m,3H),1.60(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 444.8(M+Na)+；[α]20 D＝-1.62°(c＝0.0036g/mL,DMSO).
实施例55：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：5-溴-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
在-25℃下，向5-溴-3-甲基-2-(2-(甲硫基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(1.05g,3.12mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的黄色溶液加入m-CPBA(634mg,3.12mmol)。将黄色悬浮液在-25℃下搅拌1h，然后用H2O(10mL X 2)洗涤。分层，并将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品物质通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝6/1-3/1)纯化，以得到黄色胶状物形式的5-溴-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(1.0g,91％)。
步骤2：6-氟-3-(3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(513mg,1.42mmol)、5-溴-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(500mg,1.42mmol)、PdCl2(dppf)(104mg,0.142mmol)和Cs2CO3(925mg,2.84mmol)在二氧六环(8mL)和H2O(2mL)中的黄色溶液在85℃于N2气氛下搅拌14h。将所得的黑色溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用盐水(20mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到红色胶状物形式的粗品6-氟-3-(3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，将其在未纯化下直接用于下一步骤。
步骤3：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将3-(4-(N-(3-氨基-3-氧代丙基)氨磺酰基)-3-异丁基苯基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(719mg,1.42mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷(5mL/5mL)中的红色溶液在20℃于N2气氛下搅拌1h。将黄色悬浮液浓缩，用NaHCO3(sat)(10mL)中和，并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝1/1至乙酸乙酯/甲醇＝10/1)纯化，随后通过制备-HPLC纯化，以得到红色固体形式的外消旋5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物。将非对映异构体的混合物通过制备-手性SFC分离，以得到淡黄色固体形式的(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(第一洗脱峰)(40mg,24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]8.63(br s,1H),7.87-7.81(m,1H),7.79-7.71(m,2H),7.57(s,1H),7.42(d,J＝2.8Hz,1H),7.16(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.01(dt,J＝2.3,9.2Hz,1H),4.68(q,J＝6.5Hz,1H),4.01-3.90(m,1H),3.87-3.74(m,1H),3.44-3.32(m,1H),3.09(td,J＝5.8,13.2Hz,1H),2.76-2.66(m,3H),1.65(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 428.8(M+Na)+；[α]20 D+25.1°(c＝0.0016g/mL,甲醇).
实施例56：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例55中所述手性分离得到淡黄色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(40mg,24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]8.56(br s,1H),7.87-7.73(m,3H),7.59(s,1H),7.43(d,J＝2.5Hz,1H),7.16(dd,J＝2.3,9.3Hz,1H),7.02(dt,J＝2.4,9.1Hz,1H),4.70(q,J＝6.7Hz,1H),4.02-3.90(m,1H),3.82(d,J＝7.0Hz,1H),3.43-3.32(m,1H),3.14-3.05(m,1H),2.71(s,3H),1.66(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 428.8(M+Na)+；[α]20 D-20°(c＝0.0016g/mL,甲醇).
实施例57：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例55中所述手性分离得到淡黄色固体形式的标题化合物(第三洗脱峰)(40mg,24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]8.56(br s,1H),7.88-7.72(m,3H),7.60(s,1H),7.44(d,J＝2.8Hz,1H),7.16(dd,J＝2.3,9.3Hz,1H),7.01(dt,J＝2.3,9.2Hz,1H),4.52(q,J＝6.4Hz,1H),3.96-3.88(m,1H),3.85-3.75(m,1H),3.38(ddd,J＝6.0,10.3,13.3Hz,1H),3.05-2.94(m,1H),2.69(s,3H),1.71(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 428.8(M+Na)+；[α]20 D-10°(c＝0.0019g/mL,甲醇).
实施例58：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例55中所述手性分离得到淡黄色固体形式的标题化合物(第四洗脱峰)(40mg,24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]8.61-8.49(m,1H),7.89-7.72(m,3H),7.60(s,1H),7.44(d,J＝2.5Hz,1H),7.16(dd,J＝2.3,9.3Hz,1H),7.02(dt,J＝2.3,9.2Hz,1H),4.52(q,J＝6.3Hz,1H),3.97-3.88(m,1H),3.86-3.75(m,1H),3.38(ddd,J＝6.0,10.3,13.6Hz,1H),3.02-2.95(m,1H),2.72-2.65(m,3H),1.71(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z428.8(M+Na)+；[α]20 D+0.67°(c＝0.0015g/mL,甲醇).
实施例59：(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙-1-磺酰胺
步骤1：2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙磺酰氯
将5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(500mg,1.9mmol)、2-氯乙磺酰氯(933mg,5.72mmol)和K2CO3(1050mg,7.63mmol)在MeCN(15mL)中的红色溶液抽真空，并回充N2，进行三次，然后在85℃下搅拌48h。将2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙磺酰氯的黄色悬浮液直接用于下一步骤。
步骤2：2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙磺酰胺
将2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙磺酰氯(步骤1)的悬浮液冷却至25℃，并加入H2O中的MeNH2(10mL)。将反应物在25℃下搅拌4h，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用H2O(10mL x 3)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，然后通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝3/1-1/1)纯化，以得到红色胶状物形式的粗品2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙磺酰胺(270mg,37％)。
步骤3：6-氟-3-(3-甲基-2-(2-(N-甲基氨磺酰基)乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(254mg,0.704mmol)、2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙磺酰胺(270mg,0.704mmol)、PdCl2(dppf)(51.5mg,0.0704mmol)和Cs2CO3(459mg,1.41mmol)在二氧六环(8mL)和H2O(2mL)中的黄色溶液在85℃于N2气氛下搅拌14h。将所得的黑色溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用盐水(20mL)洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到红色胶状物形式的粗品6-氟-3-(3-甲基-2-(2-(N-甲基氨磺酰基)乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，将其在未纯化下直接用于下一步骤。
步骤4：(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙-1-磺酰胺
将6-氟-3-(3-甲基-2-(2-(N-甲基氨磺酰基)乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(378mg,0.703mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷(5mL/5mL)中的红色溶液在20℃于N2气氛下搅拌1h。将黄色悬浮液浓缩，并用NaHCO3(sat)(10mL)中和，然后用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝1/1-1/4)纯化，以得到对映异构体的混合物。将外消旋混合物通过制备-手性SFC分离，以得到淡黄色固体形式的(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙-1-磺酰胺(第一洗脱峰)(20mg,7％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.96-7.86(m,2H),7.85-7.79(m,2H),7.71(s,1H),7.18(dd,J＝2.4,9.7Hz,1H),6.97(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.77(d,J＝6.5Hz,1H),3.89-3.71(m,2H),3.63-3.47(m,2H),2.78(s,3H),1.66(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z459.9(M+Na)+；[α]20 D-1.33°(c＝0.003g/mL,甲醇)
实施例60：(+)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙-1-磺酰胺
由实施例59中所述手性分离得到淡黄色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(20mg,7％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.95-7.86(m,2H),7.85-7.80(m,2H),7.71(s,1H),7.18(dd,J＝2.4,9.7Hz,1H),6.97(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.78(d,J＝6.5Hz,1H),3.90-3.71(m,2H),3.65-3.48(m,2H),2.78(s,3H),1.67(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z459.9(M+Na)+；[α]20 D+0.42°(c＝0.004g/mL,甲醇).
实施例61：(+)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙-1-磺酰胺
步骤1：2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙磺酰胺
将2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙磺酰氯(737mg,1.9mmol)在MeCN(15mL)中的悬浮液冷却至25℃，并加入NH4OH(5mL)。继续在25℃下搅拌4h，然后将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用H2O(10mL x 3)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，然后通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝3/1-1/1)纯化，以得到红色胶状物形式的2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙磺酰胺(280mg,40％)。
步骤2：6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2-(2-氨磺酰基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(275mg,0.760mmol)、2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙磺酰胺(280mg,0.758mmol)、PdCl2(dppf)(56mg,0.08mmol)和Cs2CO3(495mg,1.52mmol)在二氧六环(8mL)和H2O(2mL)中的黄色溶液在85℃于N2气氛下搅拌14h。将所得的黑色溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释，并分层。将有机层用盐水(20mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到红色胶状物形式的粗品6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2-(2-氨磺酰基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，将其在未纯化下用于下一步骤。
步骤3：(+)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙-1-磺酰胺
将6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2-(2-氨磺酰基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(398mg,0.76mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷(5mL/5mL)中的红色溶液在20℃于N2气氛下搅拌1h。将反应物浓缩，然后用NaHCO3(sat)(10mL)中和，并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，然后通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝1/1-1/4)纯化，以得到红色固体形式的外消旋物质(100mg)。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到淡黄色固体形式的(+)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙-1-磺酰胺(第一洗脱峰)(30mg,9％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.96-7.86(m,2H),7.85-7.80(m,2H),7.71(s,1H),7.18(dd,J＝2.3,9.5Hz,1H),7.01-6.94(m,1H),4.81-4.75(m,1H),3.94-3.78(m,2H),3.68-3.51(m,2H),1.67(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 445.9(M+Na)+；[α]20 D+6°(c＝0.002g/mL,甲醇).
实施例62：(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙-1-磺酰胺
由实施例61中所述手性分离得到淡黄色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(30mg,9％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.97-7.86(m,2H),7.86-7.80(m,2H),7.71(s,1H),7.19(dd,J＝2.4,9.7Hz,1H),6.97(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.78(q,J＝6.4Hz,1H),3.95-3.78(m,2H),3.68-3.51(m,2H),1.67(d,J＝6.3Hz,3H)；LC-MS:m/z 445.9(M+Na)+；[α]20 D＝-1.33°(c＝0.003g/mL,甲醇).
实施例63：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：5-溴-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(500mg,1.91mmol)、2-溴乙醇(477mg,3.81mmol)和K2CO3(1050mg,7.63mmol)在MeCN(5mL)中的红色溶液抽真空，并回充N2，进行三次，然后在85℃下搅拌48h。将粗品反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用H2O(10mL x 3)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到红色胶状物形式的5-溴-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(500mg,86％)。
步骤2：6-氟-3-(2-(2-羟基乙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.38mmol)、5-溴-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(500mg,1.63mmol)、PdCl2(dppf)(101mg,0.138mmol)和Cs2CO3(902mg,2.77mmol)在二氧六环(8mL)和H2O(2mL)中的黄色溶液在85℃下于N2气氛下搅拌14h。将所得的黑色溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释，并分层。将有机层用盐水(20mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到红色胶状物形式的粗品6-氟-3-(2-(2-羟基乙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，将其在未纯化下用于下一步骤。
步骤3：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将6-氟-3-(2-(2-羟基乙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(637mg,1.38mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷(5mL/5mL)中的红色溶液在20℃于N2气氛下搅拌1h。将黄色悬浮液浓缩，然后用NaHCO3(sat)(10mL)中和，并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝1/1-1/4)纯化，以得到红色固体形式的外消旋产物(150mg)。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到淡黄色固体形式的(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(第一洗脱峰)(35mg,7％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.95-7.86(m,2H),7.85-7.77(m,2H),7.70(s,1H),7.18(dd,J＝2.3,9.5Hz,1H),6.97(dt,J＝2.1,9.2Hz,1H),4.80(q,J＝6.6Hz,1H),3.94-3.83(m,2H),3.58-3.42(m,2H),1.66(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 360.9(M+H)+；[α]20 D+15.7°(c＝0.0021g/mL,甲醇).
实施例64：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例63中所述手性分离得到淡黄色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(40mg,8％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.96-7.86(m,2H),7.84-7.78(m,2H),7.70(s,1H),7.18(dd,J＝2.5,9.5Hz,1H),6.97(dt,J＝2.3,9.2Hz,1H),4.84-4.77(m,1H),3.93-3.84(m,2H),3.59-3.42(m,2H),1.66(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 360.9(M+H)+；[α]20 D-17°(c＝0.002g/mL,甲醇).
实施例65：(-)1-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)哌嗪-2-酮
步骤1：2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基甲磺酸酯
向5-溴-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(900mg,2.94mmol)(实施例173,步骤1)和TEA(892mg,8.82mmol)在DCM(10ml)中的溶液加入甲磺酰氯(MsCl(673mg,5.88mmol)。将反应物在20℃下搅拌16h，然后倒入水(100ml)中，并用DCM(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油形式的粗品2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基甲磺酸酯(1.1g)，将其在未进一步纯化下直接用于下一步。
步骤2：4-(2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基甲磺酸酯(1.5g,3.9mmol)和t-BuOK(876mg,7.81mmol)在DMF(30ml)中的悬浮液加入3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(938mg,4.68mmol)。将反应物在80℃下搅拌16h，然后倒入水(100ml)中，并用EtOAc(100ml x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml x 3)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油形式的4-(2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1800mg,粗品)，将其在未进一步纯化下直接用于下一步。
步骤3：3-(2-(2-(4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
向(3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g,3.7mmol)和6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.5g,4.1mmol)在二氧六环/水(20ml/6ml)中的悬浮液加入Pd(dppf)Cl2(270mg,0.369mmol)和K3PO4(1.6g,7.4mmol)。将反应物在80℃下搅拌16h，然后浓缩并通过柱色谱法(硅胶,石油醚/乙酸乙酯(PE/EA)＝4/1)纯化，随后通过制备-HPLC纯化，以得到外消旋混合物形式的标题化合物(400mg)。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到白色固体形式的手性3-(2-(2-(4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(第一洗脱峰)(200mg)和白色固体形式的手性3-(2-(2-(4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-乙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(第二洗脱峰)(200mg)。
步骤4：(-)1-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)哌嗪-2-酮
将3-(2-(2-(4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.467mmol)(步骤3,峰1)在HCl/EA(10ml)中的溶液在20℃下搅拌36h。将反应物浓缩并干燥，以得到黄色固体形式的(-)1-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)哌嗪-2-酮(154mg,75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.00(br s,1H),10.84-10.05(m,1H),8.43-7.80(m,5H),7.29(br s,1H),7.23-6.94(m,1H),4.81(br s,1H),3.83-3.46(m,10H),1.86-1.51(m,3H)；LC-MS:m/z 443.1(M+H)+；[α]20 D-15°(c＝0.001g/mL,DMSO).
实施例66：(+)1-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)哌嗪-2-酮
将3-(2-(2-(4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-2H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.467mmol)(实施例176，步骤3,峰2)在HCl/EA(10ml)中的溶液在20℃下搅拌36h。将反应物浓缩并干燥，以得到黄色固体形式的(+)1-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)哌嗪-2-酮(149mg,72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.80(br s,1H),9.87(br s,1H),7.98-7.89(m,5H),7.28(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),4.80(d,J＝6.3Hz,1H),3.70-3.37(m,10H),1.58(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 443.0(M+H)+；[α]20 D 13°(c＝0.001g/mL,DMSO).
实施例67：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：手性6-氟-3-(3-甲基-2-(2-((甲基磺酰基)-氧基)乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向手性6-氟-3-(2-(2-羟基乙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.434mmol)和DIPEA(112mg,0.869mmol)在二氯甲烷(20mL)中的黄色溶液加入MsCl(74.6mg,0.651mmol)。将反应物在25℃下搅拌2h，然后浓缩，以得到黄色胶状物形式的手性6-氟-3-(3-甲基-2-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.23g,100％)，将其直接用于下一步骤。
步骤2：手性5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-肼基乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将手性6-氟-3-(3-甲基-2-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(234mg,0.434mmol)在EtOH/NH2NH2H2O(10mL/2mL)中的黄色溶液在25℃下搅拌18h。将反应物浓缩，以得到黄色胶状物形式的手性5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-肼基乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(163mg,100％)，将其直接用于下一步骤。
步骤3：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将手性5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-肼基乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(163mg,0.435mmol)和乙酰乙酸乙酯(57mg,0.44mmol)在EtOH(10mL)中的黄色溶液在25℃下搅拌14h。将反应物浓缩，并通过制备-HPLC纯化，以得到黄色固体形式的(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(75mg,39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(brs,1H),10.86(br s,1H),8.06-7.79(m,5H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.02(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),5.18(s,1H),4.88-4.58(m,1H),4.21-3.74(m,2H),3.70-3.45(m,2H),2.15-1.94(m,3H),1.68-1.36(m,3H)；LC-MS:m/z 440.9(M+H)+；[α]20 D+2.2°(c＝0.005g/mL,DMSO).
实施例68：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物
依照实施例67中所列一般方法，由手性6-氟-3-(3-甲基-2-(2-((甲基磺酰基)氧基)-乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯开始，得到黄色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),10.86(brs,1H),8.06-7.79(m,5H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.02(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),5.18(s,1H),4.88-4.58(m,1H),4.21-3.74(m,2H),3.70-3.45(m,2H),2.15-1.94(m,3H),1.68-1.36(m,3H)；LC-MS:m/z 440.9(M+H)+；[α]20 D-2°(c＝0.003g/mL,DMSO).
实施例69：(+)-3-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)噁唑烷-2-酮
步骤1：2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙基甲磺酸酯
在15min内，向3-(2-羟基乙基)噁唑烷-2-酮(3.0g,23mmol)和Et3N(2.55g,25.2mmol)在干燥二氯甲烷(50mL)中的冷却(冰浴)的溶液滴加MsCl(3.14g,27.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将反应物在0℃下搅拌2h，然后用水(25mL)稀释。分层，并有机层用NaHCO3(15mL x 3)水溶液、水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机用层无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以提供黄色油形式的2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙基甲磺酸酯(3.0g,63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]4.41-4.35(m,4H),3.74-3.61(m,4H),3.06(s,3H).
步骤2：3-(2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)噁唑烷-2-酮
向5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(500mg,1.91mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入K2CO3(527mg,3.81mmol)。将反应物在环境温度下搅拌30分钟，然后加入2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙基甲磺酸酯(649mg,2.48mmol)，并在80℃下继续搅拌16h。将黑色混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(25mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(20mL x2)和盐水(20mL X 2)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品油通过柱色谱法(硅胶,50-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到褐色固体形式的3-(2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)噁唑烷-2-酮(418mg,58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.69-7.63(m,2H),7.57(s,1H),4.72-4.69(m,1H),4.36-4.31(m,2H),3.83-3.73(m,2H),3.68-3.64(m,2H),3.48-3.41(m,2H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z398.7(M+Na)+.
步骤3：6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2-(2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将3-(2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)噁唑烷-2-酮(400mg,0.85mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(484mg,0.938mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(63.7mg,0.0853mmol)和K3PO4(543mg,2.56mmol)在1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中的黄色混合物用N2鼓泡1分钟，然后在80℃下搅拌16h。将反应物浓缩并通过柱色谱法(硅胶,0-80％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黄色固体形式的6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2-(2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(280mg,62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.98-7.96(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.79-7.77(m,2H),7.66(dd,J＝5.4,8.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.09(dt,J＝2.4,9.0Hz,1H),4.83-4.78(m,1H),4.39-4.33(m,2H),3.90-3.78(m,2H),3.74-3.68(m,2H),3.54-3.47(m,2H),1.72(s,9H),1.64(d,J＝6.5Hz,3H).LC-MS:m/z 530.0(M+H)+,552.0(M+Na)+.
步骤4：(+)-3-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)噁唑烷-2-酮
向6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2-(2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(280mg,0.529mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冷却(冰浴)的黄色溶液缓慢加入三氟乙酸(2mL)。将反应物在27℃下搅拌1h，然后浓缩并用NH3/H2O(5mL)中和(pH＝7-8)。将混合物用二氯甲烷(15mL x 3)萃取，并将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品黄色固体通过柱色谱法(硅胶,0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化，以得到黄色固体形式的外消旋3-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)噁唑烷-2-酮(220mg,97％)。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到白色固体形式的(+)-3-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)噁唑烷-2-酮(第一洗脱峰)(36mg,22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.69(br s,1H),7.96-7.84(m,5H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.04-6.99(m,1H),4.78(q,J＝6.4Hz,1H),4.26-4.21(m,2H),3.69-3.62(m,2H),3.53-3.50(m,2H),3.43-3.40(m,2H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z430.0(M+H)+；[α]20 D+16.0°(c＝1mg/ml,甲醇).
实施例70：(-)-3-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)噁唑烷-2-酮
由实施例69中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(33mg,20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.69(br s,1H),7.84-7.96(m,5H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.04-6.99(m,1H),4.78(q,J＝6.4Hz,1H),4.26-4.21(m,2H),3.72-3.60(m,2H),3.53-3.50(m,2H),3.43-3.38(m,2H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z429.9(M+H)+；[α]20 D-46.0°(c＝1mg/ml,甲醇).
实施例71：(+)-1-(4-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-基)乙酮
步骤1：4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g,50mmol)和三乙胺(14mL,99mmol)在二氯甲烷(100mL)中的澄清溶液滴加甲磺酰氯(6.8g,60mmol)。将反应物温热至环境温度，并搅拌2h，然后用NaHCO3(sat)(50mL)猝灭。分层，并将水相用二氯甲烷(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到淡黄色固体形式的4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(14g,>100％)，将其在未进一步纯化下于下一步骤中使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]4.91-4.85(m,1H),3.73-3.67(m,2H),3.33-3.27(m,2H),3.04(s,3H),1.99-1.94(m,2H),1.83-1.79(m,2H),1.46(s,9H).
步骤2：4-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(500mg,1.91mmol)、4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(799mg,2.86mmol)和K2CO3(527mg,3.81mmol)在DMF(10mL)中的溶液于N2气氛下在80℃下搅拌19h。将反应物冷却至环境温度，并用水(30mL)猝灭，以及用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(30mL x 2)和盐水(30mL X 2)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黑色油形式的4-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg,47％)。LC-MS:m/z 467.0(M+Na)+.
步骤3：5-溴-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
向4-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg,1.1mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的冷却(冰浴)的溶液缓慢加入HCl(乙酸乙酯中4M，10mL)。将反应物在21℃下搅拌16h，然后浓缩，并用水(8mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释。分层，并将水相用乙酸乙酯(8mL x 3)洗涤，然后冻干，以得到黄色固体形式的5-溴-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(230mg,56％)。LC-MS:m/z 364.9(M+H)+.
步骤4：1-(4-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-基)乙酮
向5-溴-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(230mg,0.54mmol)在二氯甲烷(5mL)中的黄色溶液加入三乙胺(163mg,0.224mL,1.61mmol)。将反应物在21℃下搅拌15min，然后滴加乙酸酐(66mg,0.06mL,0.64mmol)。将反应物在21℃下搅拌2h，然后用NaHCO3(sat)(10mL)猝灭，并用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后甩无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到褐色固体形式的外消旋1-(4-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-基)乙酮(480mg,>100％收率)，将其在未进一步纯化下用于下一步骤。LC-MS:m/z 408.9(M+Na)+.
步骤5：3-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将1-(4-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-基)乙酮(280mg,0.723mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(261mg,0.723mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(54mg,0.07mmol)和K3PO4(460mg,2.17mmol)在1,4-二氧六环(6mL)和水(1.5mL)中的溶液用N2鼓泡1分钟。将反应物在80℃下搅拌16h，然后用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到粗品3-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，将其在未进一步纯化下用于下一步骤。LC-MS:m/z 542.2(M+H)+.
步骤6：(+)-1-(4-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-基)乙酮
向3-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(410mg,0.53mmol)在乙酸乙酯(8mL)中的冷却(冰浴)的溶液缓慢加入HCl(乙酸乙酯中4M，8mL)。将反应物在21℃下搅拌16h，然后用NaHCO3(sat)(6mL)中和(pH＝7–8)，并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品油通过柱色谱法(硅胶,0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化，以得到褐色固体形式的外消旋1-(4-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-基)乙酮(220mg,94％)。LC-MS:m/z442.2(M+H)+；464.2(M+Na)+。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到淡黄色固体形式的(+)-1-(4-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-基)乙酮(第一洗脱峰)(35mg,20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.68(br s,1H),7.95-7.79(m,5H),7.28-7.26(m,1H),7.04-6.99(m,1H),4.93-4.90(m,1H),4.47(t,J＝11.9Hz,1H),3.93-3.87(m,1H),3.82-3.79(m,1H),3.17-3.13(m,1H),2.67-2.58(m,1H),2.02(s,3H),1.98-1.68(m,4H),1.56(d,J＝4.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 442.1(M+H)+；[α]20 D+60.9°(c＝1.05mg/ml,甲醇).
实施例72：(-)-1-(4-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-基)乙酮
由实施例71中所述手性分离得到淡黄色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(50mg,28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.68(br s,1H),7.95-7.79(m,5H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.04-6.99(m,1H),4.91(q,J＝6.1Hz,1H),4.47(t,J＝13.1Hz,1H),3.90-3.88(m,1H),3.80-3.76(m,1H),3.18-3.10(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.02(d,J＝2.5Hz,3H),1.99-1.68(m,4H),1.56(dd,J＝2.4,6.4Hz,3H)；LC-MS:m/z 442.1(M+H)+；[α]20 D-43.7°(c＝1.03mg/ml,甲醇).
实施例73：(+)-1-(3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)吡咯烷-1-基)乙酮(峰1)
依照实施例71中所列一般方法，由3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯开始，获得白色固体形式的标题化合物(第一洗脱峰)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(s.,1H),7.96-7.89(m,4H),7.85-7.82(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.01(dt,J＝2.1,9.1Hz,1H),4.92-4.84(m,1H),4.23-4.05(m,1H),3.92-3.78(m,1H),3.71-3.25(m,3H),2.47-2.27(m,2H),1.97(d,J＝7.3Hz,3H),1.57(dd,J＝6.5,9.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 428.1(M+H)+；[α]20 D+1.9°(c＝1.04mg/ml,DMSO).
实施例74：(+)-1-(3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)吡咯烷-1-基)乙酮
由实施例73中手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(48mg,6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.69(br s,1H),7.96-7.89(m,4H),7.84-7.83(m,1H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.02(dt,J＝2.3,9.3Hz,1H),4.93-4.81(m,1H),4.22-4.06(m,1H),3.83-3.23(m,4H),2.39-2.17(m,2H),1.96(d,J＝1.3Hz,3H),1.61-1.50(m,3H)；LC-MS:m/z 428.1(M+H)+；[α]20 D+5.88°(c＝1.02mg/ml,DMSO).
实施例75：(-)-1-(3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)吡咯烷-1-基)乙酮
由实施例73中手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第三洗脱峰)(52mg,6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.69(br s,1H),7.96-7.89(m,4H),7.85-7.82(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.01(dt,J＝2.3,9.2Hz,1H),4.92-4.84(m,1H),4.23-4.05(m,1H),3.92-3.78(m,1H),3.72-3.25(m,3H),2.39-2.22(m,2H),1.97(d,J＝7.3Hz,3H),1.57(dd,J＝6.5,9.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 428.1(M+H)+；[α]20 D-1.90°(c＝1.05mg/ml,DMSO).
实施例76：(-)-1-(3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)吡咯烷-1-基)乙酮
由实施例73中手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第四洗脱峰)(100mg,12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),7.96-7.88(m,4H),7.85-7.83(m,1H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.02(dt,J＝2.3,9.3Hz,1H),4.95-4.87(m,1H),4.22-4.04(m,1H),3.85-3.73(m,1H),3.67-3.45(m,2H),3.30-3.23(m,1H),2.44-2.17(m,2H),1.96(d,J＝1.3Hz,3H),1.56(dd,J＝6.7,7.9Hz,3H)；LC-MS:m/z 428.1(M+H)+；[α]20 D-4.0°(c＝1.00mg/ml,DMSO).
实施例77：(-)5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(哌啶-4-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
依照实施例69中所列一般方法，由N-BOC-4-哌啶甲醇开始，获得白色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.77(br s,1H),8.95(d,J＝10.0Hz,1H),8.70(d,J＝9.0Hz,1H),8.00-7.79(m,4H),7.28(d,J＝9.8Hz,1H),7.01(t,J＝9.2Hz,1H),4.65(q,J＝6.3Hz,1H),3.34-3.19(m,3H),3.08(dd,J＝8.8,14.3Hz,1H),2.96-2.78(m,2H),2.09-1.89(m,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H),1.48-1.30(m,2H)；LCMS:m/z 414.0(M+H)+,[α]20 D-9.2°(c＝0.4mg/ml,DMSO).
实施例78：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(哌啶-4-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例78中手性分离得到标题化合物(第二洗脱峰)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.76(br s,1H),8.89(d,J＝9.8Hz,1H),8.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.97-7.88(m,4H),7.27(dd,J＝2.4,9.9Hz,1H),7.01(dt,J＝2.3,9.3Hz,1H),4.65(q,J＝6.1Hz,1H),3.34-3.19(m,3H),3.11-3.05(m,1H),2.95-2.79(m,2H),2.11-1.86(m,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H),1.46-1.31(m,2H)；LCMS:m/z 414.0(M+H)+；[α]20 D+33.3°(c＝0.4mg/ml,DMSO).
实施例79：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
在25℃下，向5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(哌啶-4-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(100mg,0.242mmol)在甲醇(5ml)中的白色溶液加入甲醛(水中37％,98.1mg,1.21mmol)。将反应物在25℃下搅拌15min，然后在冰浴中冷却，并加入NaBH3CN(23mg,0.36mmol)。将反应物温热至25℃，并搅拌1h，然后浓缩，以得到外消旋5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到白色固体形式的标题化合物(第一洗脱峰)(46mg,44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),7.96-7.81(m,5H),7.27(dd,J＝2.5,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.5,9.3Hz,1H),4.62(q,J＝6.4Hz,1H),3.20(dd,J＝5.9,14.2Hz,1H),3.03(dd,J＝8.9,13.9Hz,1H),2.86(br s,2H),2.24(s,3H),2.07-1.95(m,2H),1.86-1.69(m,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H),1.32-1.17(m,2H)；LCMS:m/z428.1(M+H)+；[α]20 D-8.3°(c＝1.8mg/ml,DMSO).
实施例80：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例79中所述分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(42mg,41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),7.98-7.79(m,5H),7.26(d,J＝9.5Hz,1H),7.01(t,J＝9.4Hz,1H),4.66-4.56(m,1H),3.20(dd,J＝5.4,14.4Hz,1H),3.09-2.98(m,1H),2.84(br s,2H),2.23(s,3H),1.99(q,J＝11.5Hz,2H),1.86-1.66(m,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H),1.31-1.16(m,2H)；LCMS:m/z428.1(M+H)+；[α]20 D+7.1°(c＝0.7mg/ml,DMSO).
实施例81：(+)-(5S)-5-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮
依照实施例69中所列一般方法，由(S)-5-(羟甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮开始，获得白色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),7.99-7.86(m,5H),7.76(s,1H),7.27(dd,J＝2.5,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.1,9.2Hz,1H),4.79(q,J＝6.4Hz,1H),3.29(s,1H),3.24-3.17(m,1H),2.30-2.14(m,3H),1.82-1.72(m,1H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H),1.28(s,3H)；LCMS:m/z 427.9[M+H]+,LCMS:m/z 428.1(M+H)+,[α]20 D+1.6°(c＝4.2mg/ml,DMSO).
实施例82：(+)-(5S)-5-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮
由实施例81中手性分离得到标题化合物(第二洗脱峰)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),7.97-7.85(m,5H),7.69(s,1H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.3,9.3Hz,1H),4.83(q,J＝6.2Hz,1H),3.44(d,J＝15.3Hz,1H),3.15(d,J＝15.3Hz,1H),2.41-2.30(m,1H),2.23-2.11(m,2H),1.87-1.77(m,1H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H),1.26(s,3H)；LCMS:m/z 427.9(M+H)+；[α]20 D+24.7°(c＝3.0mg/ml,DMSO).
实施例83：(-)-(5R)-5-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮
依照实施例69中所列一般方法，由(R)-5-(羟甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮开始，获得白色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]1.24-1.34(s,3H),1.57(d,J＝6.53Hz,3H),1.71-1.83(m,1H),2.14-2.31(m,3H),3.16-3.32(m,2H),4.79(q,J＝6.44Hz,1H),7.02(td,J＝9.29,2.51Hz,1H),7.27(dd,J＝9.79,2.26Hz,1H),7.72-7.78(m,1H),7.84-8.03(m,5H),11.70(br s,1H)；LC-MS:m/z 427.9(M+H)+；[α]20 D-7.52°(c＝0.62mg/ml,DMSO).
实施例84：(-)-(5R)-5-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮
由实施例83中手性分离得到标题化合物(第二洗脱峰)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]1.24-1.34(s,3H),1.57(d,J＝6.53Hz,3H),1.71-1.83(m,1H),2.14-2.31(m,3H),3.16-3.32(m,2H),4.79(q,J＝6.44Hz,1H),7.02(td,J＝9.29,2.51Hz,1H),7.27(dd,J＝9.79,2.26Hz,1H),7.72-7.78(m,1H),7.84-8.03(m,5H),11.70(br s,1H)；LCMS m/z 427.9(M+1)+；[α]20 D-97.3°(c＝0.5mg/ml,DMSO).
实施例85：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
依照实施例69中所列一般方法，由(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇开始，获得白色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.69(br s,1H),8.46(s,1H),7.98-7.83(m,5H),7.26(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.00(dt,J＝2.5,9.3Hz,1H),4.86(q,J＝6.4Hz,1H),4.51-4.39(m,2H),3.86(s,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 411.8(M+H)+；[α]20 D-15°(c＝1.3mg/mL,甲醇).
实施例86：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例85中所述手性分离得到标题化合物(第二洗脱峰)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.69(br s,1H),8.46(s,1H),7.98-7.84(m,5H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.00(dt,J＝2.5,9.3Hz,1H),4.86(q,J＝6.5Hz,1H),4.51-4.40(m,2H),3.86(s,3H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 412.0(M+H)+；[α]20 D+9°(c＝1.3mg/mL,甲醇).
实施例87：(-)-4-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
依照实施例69中所列一般方法，由开4-(羟甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮开始，获得白色固体形式的标题化合物(第一洗脱峰)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),7.97-7.85(m,5H),7.79(s,1H),7.27(d,J＝12.0Hz,1H),7.02(t,J＝9.5Hz,1H),4.89(d,J＝6.5Hz,1H),4.34(d,J＝9.0Hz,1H),4.05(d,J＝9.0Hz,1H),3.41(s,1H),3.28(s,1H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H),1.33(s,3H)；LC-MS:m/z 429.9(M+H)+；[α]20 D-45°(c＝1.3mg/mL,甲醇).
实施例88：(-)-4-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
由实施例87中手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(50mg,25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.71(br s,1H),7.99-7.85(m,6H),7.26(d,J＝10.0Hz,1H),7.01(t,J＝9.3Hz,1H),4.87-4.79(m,1H),4.40(d,J＝8.5Hz,1H),4.02(d,J＝8.5Hz,1H),3.39(s,1H),3.29(s,1H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H),1.35(s,3H)；LC-MS:m/z429.9(M+H)+；[α]20 D-2.38°(c＝1.4mg/mL,甲醇).
实施例89：(+)-4-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
由实施例87中手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第三洗脱峰)(23mg,12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),7.97-7.86(m,5H),7.80(s,1H),7.27(dd,J＝2.4,9.7Hz,1H),7.06-6.98(m,1H),4.93-4.85(m,1H),4.34(d,J＝8.8Hz,1H),4.05(d,J＝8.8Hz,1H),3.48-3.37(m,2H),1.56(d,J＝6.3Hz,3H),1.33(s,3H)；LC-MS:m/z430.0(M+H)+；[α]20 D+50°(c＝1.2mg/mL,甲醇).
实施例90：(+)-4-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
由实施例87中手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第四洗脱峰)(23mg,12％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),8.01-7.85(m,6H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.3,9.2Hz,1H),4.83(q,J＝6.0Hz,1H),4.40(d,J＝9.0Hz,1H),4.02(d,J＝9.0Hz,1H),3.41-3.38(m,1H),3.30-3.24(m,1H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H),1.36(s,3H)；LC-MS:m/z 430.0(M+H)+；[α]20 D+2.86°(c＝1.4mg/mL,甲醇).
实施例91：(-)-2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
依照实施例69中所列一般方法，由N-Boc-3-OH-氮杂环丁烷开始，获得白色固体形式的标题化合物(第一洗脱峰)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.71(br s,1H),7.99-7.87(m,4H),7.86-7.80(m,1H),7.28(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),7.07-6.98(m,1H),4.78(d,J＝6.5Hz,1H),4.32(br s,1H),4.22-3.69(m,3H),3.61(br s,2H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 393.9(M+Na)+；[α]20 D-35.3°(c＝1.1mg/mL,甲醇).
实施例92：(+)-2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例91中手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.87(dd,J＝5.3,8.8Hz,1H),7.83-7.78(m,2H),7.71(s,1H),7.17(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),6.96(dt,J＝2.5,9.3Hz,1H),4.80-4.74(m,1H),4.74-4.69(m,1H),4.68-4.62(m,2H),4.42-4.32(m,2H),1.62(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 394.0(M+Na)+；[α]20 D+7.5°(c＝1.07mg/mL,甲醇).
实施例93：(-)-2-((R)-2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：5-溴-2-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(500mg,1.91mmol)、(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(287mg,1.91mmol)和K2CO3(527mg,3.81mmol)在DMF(6ml)中的悬浮液在90℃下搅拌48h。将反应物冷却至25℃，并倒入水(100ml)中，然后用乙酸乙酯(25ml x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL x 2)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,30％石油醚/乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(234mg,54％)。
步骤2：3-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
向5-溴-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(234mg,0.622mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(385mg,0.746mmol)和Cs2CO3(405mg,1.24mmol)在二氧六环(9ml)和H2O(3ml)中的悬浮液加入PdCl2(dppf)(46mg,0.06mmol)。将反应物在80℃下于N2气氛下搅拌6小时，然后将固体滤除。将滤液浓缩，以得到粗品3-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，将其在未进一步纯化下于下一步骤中使用。
步骤3：(-)-2-((R)-2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
向3-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(320mg,0.602mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加入三氟乙酸(5ml)。将反应物在30℃下搅拌2小时，然后浓缩。将残渣用乙酸乙酯(20ml)和H2O(15ml)稀释。将混合物用NaHCO3(sat)中和至pH 7。分层，并将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,二氯甲烷/甲醇＝1/0-5/1)和制备-HPLC纯化，以得到外消旋2-((R)-2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到白色固体形式的标题化合物(第一洗脱峰)(20mg,9％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.92-7.85(m,2H),7.83-7.78(m,2H),7.69(s,1H),7.16(dd,J＝2.4,9.7Hz,1H),6.95(dt,J＝2.5,9.2Hz,1H),4.77-4.73(m,1H),4.60(br s,1H),4.04-3.97(m,1H),3.71-3.53(m,3H),1.65(d,J＝6.3Hz,3H)；LC-MS:m/z 390.9(M+H)+；[α]20 D-26.4°(c＝0.43mg/ml,DMSO).
实施例94：(+)-2-((R)-2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例93中手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(40mg,18％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.92-7.84(m,2H),7.82-7.78(m,2H),7.68(s,1H),7.16(dd,J＝2.4,9.7Hz,1H),6.95(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.60(br s,1H),4.08-4.01(m,1H),3.68-3.59(m,2H),3.52(dd,J＝5.4,14.7Hz,1H),3.39-3.33(m,1H),1.65(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 390.9(M+H)+,[α]20 D＝+36.1°(c＝0.61mg/ml,DMSO).
实施例95：(-)-2-((S)-2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
依照实施例93中所列一般方法，由(R)-(+)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环开始，获得白色固体形式的标题化合物(手性分离中的第一洗脱峰)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.69(br s,1H),7.99-7.82(m,5H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.3,9.2Hz,1H),5.02(d,J＝5.0Hz,1H),4.93(q,J＝6.2Hz,1H),4.73(t,J＝5.5Hz,1H),3.88-3.78(m,1H),3.50-3.41(m,3H),3.19-3.06(m,1H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 390.9(M+H)+；[α]20 D-16°(c＝1.0mg/mL,DMSO).
实施例96：(+)-2-((S)-2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例95中手性分离得到黄色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(65mg,32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.69(br s,1H),7.99-7.81(m,5H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.5,9.3Hz,1H),4.93(d,J＝5.0Hz,1H),4.75(q,J＝6.5Hz,1H),4.69(t,J＝5.5Hz,1H),3.83-3.74(m,1H),3.45-3.40(m,3H),3.19-3.06(m,1H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 390.9；(M+H)+；[α]20 D+9.5°(c＝1.05mg/mL,DMSO).
实施例97：(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-羟基-N-甲基丙酰胺
步骤1：环氧乙烷-2-羧酸甲酯
在0℃下，将丙烯酸甲酯(19g,220mmol)加入至8％NaOCl的水溶液(300mL)中。将双相混合物在0℃下剧烈搅拌30min，然后温热至40℃持续2h。将反应物冷却至25℃，然后用二氯甲烷(200mL x 2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到澄清油形式的粗品环氧乙烷-2-羧酸甲酯(9g,39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]3.79(s,3H),3.46(dd,J＝2.6,4.1Hz,1H),3.02-2.90(m,2H).
步骤2：3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-羟基丙酸甲酯
将5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(3g,11mmol)、环氧乙烷-2-羧酸甲酯(8.2g,80mmol)和Cs2CO3(11g,34mmol)在DMF(30mL)中的悬浮液在80℃下搅拌16h。将反应物冷却，并用水(100mL)稀释，以及用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL x 3)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,30％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黑色油形式的3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-羟基丙酸甲酯(1.5g,36％)。
步骤3：3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-羟基-N-甲基丙酰胺
将3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-羟基丙酸甲酯(1.5g,4.1mmol)在MeNH2(EtOH中30％，30mL)中的黄色溶液在50℃下搅拌3h。将反应物浓缩，以得到黑色油形式的粗品3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-羟基-N-甲基丙酰胺(1.8g,>100％)，将其直接用于下一步骤。
步骤4：6-氟-3-(2-(2-羟基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-羟基-N-甲基丙酰胺(600mg,1.65mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(895mg,2.48mmol)、PdCl2(dppf)(121mg,0.165mmol)和K3PO4(701mg,3.30mmol)在二氧六环(12mL)和H2O(4mL)中的悬浮液在80℃于N2气氛下搅拌2h。将反应物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,乙酸乙酯)纯化，以得到黄色固体形式的6-氟-3-(2-(2-羟基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(390mg,46％)。
步骤5：(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-羟基-N-甲基丙酰胺
将6-氟-3-(2-(2-羟基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(390mg,0.754mmol)和三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在20℃于N2气氛下搅拌2h。将反应物浓缩，然后用过柱色谱法(硅胶,乙酸乙酯)纯化，以得到非对映异构体的混合物。将非对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到白色固体形式的(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-羟基-N-甲基丙酰胺(第一洗脱峰)(30mg,10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.68(br s,1H),8.02-7.82(m,6H),7.27(dd,J＝2.5,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),6.04(d,J＝6.0Hz,1H),4.97(q,J＝6.4Hz,1H),4.30-4.17(m,1H),3.68(dd,J＝2.6,15.4Hz,1H),3.28(d,J＝6.5Hz,1H),2.64(d,J＝4.5Hz,3H),1.53(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 440.0(M+Na)+；[α]20 D+20.3°(c＝4mg/mL,DMSO).
实施例98：(-)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-羟基-N-甲基丙酰胺
由实施例97中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(30mg,10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.69(br s,1H),8.03-7.79(m,6H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.5,9.3Hz,1H),6.05(d,J＝6.0Hz,1H),4.98(q,J＝6.4Hz,1H),4.29-4.18(m,1H),3.69(dd,J＝2.9,15.2Hz,1H),3.28(dd,J＝8.5,15.1Hz,1H),2.64(d,J＝4.8Hz,3H),1.53(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 440.2(M+Na)+；[α]20 D-8°(c＝1mg/ml,DMSO).
实施例99：(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-羟基-N-甲基丙酰胺
由实施例97中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第三洗脱峰)(33mg,10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.69(br s,1H),8.04-7.80(m,6H),7.27(dd,J＝2.5,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),5.94(d,J＝5.5Hz,1H),4.74(q,J＝6.3Hz,1H),4.18(t,J＝8.0Hz,1H),3.66(dd,J＝3.3,14.6Hz,1H),3.27(dd,J＝7.5,14.6Hz,1H),2.63(d,J＝4.5Hz,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 440.0(M+Na)+；[α]20 D+19.25°(c＝4mg/ml,DMSO).
实施例100：(-)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-羟基-N-甲基丙酰胺
由实施例97中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第四洗脱峰)(33mg,10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.68(br s,1H),8.00-7.78(m,6H),7.27(dd,J＝2.4,9.9Hz,1H),7.01(dt,J＝2.4,9.3Hz,1H),5.95(d,J＝5.5Hz,1H),4.74(q,J＝6.7Hz,1H),4.17(t,J＝8.3Hz,1H),3.64(dd,J＝3.4,14.7Hz,1H),3.29-3.22(m,1H),2.62(d,J＝4.8Hz,3H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 440.0(M+Na)+；[α]20 D-7°(c＝4mg/ml,DMSO).
实施例101：(-)-2-氨基-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺
步骤1：5-溴-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
向3-(5-溴-3-甲基-1,1二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-羟基丙酸甲酯(实施例207,500mg,1.38mmol)和TEA(418mg,4.13mmol)在DCM(10ml)中的溶液加入MsCl(315mg,2.75mmol)。将反应物在20℃下搅拌16h，然后倒入水(10ml)中，并用DCM(10x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油形式的粗品5-溴-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，将其在未进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：2-叠氮基-3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺
向3-(5-溴-3-甲基-1,1二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-羟基丙酸甲酯(600mg,1.36mmol)在DMF(10ml)中的溶液加入NaN3(106mg,1.20mmol)。将反应物在80℃下搅拌16h，然后倒入水(20ml)中，并用(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油形式的粗品2-叠氮基-3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺(450mg)，将其在未进一步纯化下直接用于下一步。
步骤3：(3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将2-叠氮基-3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酸甲酯(450mg,1.16mmol)和PPh3(1210mg,4.62mmol)在THF(20ml)和水(0.5ml)中的溶液在60℃下搅拌16h。向所得黄色溶液中加入TEA(468mg,4.63mmol)和(Boc)2O(757mg,3.47mmol)。将反应物在20℃下搅拌16h，然后倒入水(50ml)中，并用EtOAc(50ml x2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法纯化，以得到黄色固体形式的(3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg,47％)。
步骤4：手性3-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
向(3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.433mmol)和6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(172mg,0.476mmol)在二氧六环/水(8ml/3ml)中的悬浮液加入Pd(dppf)Cl2(32mg,0.04mmol)和K3PO4(184mg,0.865mmol)。将反应物在80℃下搅拌2h，然后浓缩并通过柱色谱法纯化以得到3-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(270mg)，其为非对映异构体的混合物。将混合物通过制备-手性SFC纯化，以得到四个产物(峰1(60mg)、峰2(60mg)、峰3(30mg)和峰4(40mg)，其各自均为黄色固体。
步骤5：(-)-2-氨基-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺
将3-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(峰1,60mg,0.097mmol)在HCl/EtOAc(3ml)中的溶液在20℃下搅拌20h。将反应物浓缩，然后通过制备-HPLC纯化，以得到黄色固体形式的(-)2-氨基-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺(14mg,34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.77(brs,1H),8.69(br s,1H),8.42(br s,2H),7.99-7.88(m,4H),7.33-7.26(m,1H),7.06-6.99(m,1H),4.76-4.68(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.70-3.62(m,1H),3.60-3.53(m,1H),2.69(d,J＝4.5Hz,3H),2.54(s,1H),1.61(d,J＝6.3Hz,3H)；LC-MS:m/z 439.1(M+Na)+；[α]20 D-4.09°(c＝0.001g/mL,DMSO).
实施例102：(+)-2-氨基-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺
将3-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(60mg,0.097mmol)(实施例211,步骤4,峰2)在HCl/EA(3ml)中的溶液在20℃下搅拌20h。将反应物浓缩，然后通过制备-HPLC纯化，以得到黄色固体形式的(+)-2-氨基-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺(9mg,23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.77(br s,1H),8.69(br s,1H),8.42(br s,2H),7.99-7.88(m,4H),7.33-7.26(m,1H),7.06-6.99(m,1H),4.76-4.68(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.70-3.62(m,1H),3.60-3.53(m,1H),2.69(d,J＝4.5Hz,3H),2.54(s,1H),1.61(d,J＝6.3Hz,3H)；LC-MS:m/z 439.0(M+Na)+；[α]20 D 0.8°(c＝0.0075g/mL,DMSO).
实施例103：(-)-2-氨基-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺
将3-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(30mg,0.05mmol)(实施例101,步骤4,峰3)在HCl/EA(3ml)中的溶液在20℃下搅拌20h。将反应物搅拌另外16h，然后浓缩并通过制备-HPLC纯化，以得到淡黄色固体形式的(-)-2-氨基-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺(7mg,36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.81(br s,1H),8.69(d,J＝4.5Hz,1H),8.61-8.45(m,2H),8.00-7.86(m,5H),7.27(s,1H),7.06-6.98(m,1H),4.94-4.86(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.73-3.57(m,2H),2.66(d,J＝4.5Hz,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 438.9(M+Na)+；[α]20 D-21°(c＝0.001g/mL,DMSO).
实施例104：(+)2-氨基-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺
将3-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-羧酸叔丁酯(40mg,0.07mmol)(实施例101,步骤4,峰4)在HCl/EA(3ml)中的溶液在20℃下搅拌20h。将反应物搅拌另外16h，然后浓缩并通过制备-HPLC纯化，以得到黄色固体形式的(+)-2-氨基-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺(12mg,43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.80(s,1H),8.72-8.63(m,1H),8.50(br s,2H),7.99-7.87(m,5H),7.32-7.26(m,1H),7.06-6.99(m,1H),4.93-4.84(m,1H),4.06-3.97(m,1H),3.73-3.58(m,2H),2.67(d,J＝4.5Hz,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 438.9(M+Na)+；[α]20 D+10.67°(c＝0.001g/mL,DMSO).
实施例105：(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺
步骤1：N-2,2-三甲基-1,3-二氧戊环-4-甲酰胺
向2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-羧酸甲酯(5.0g,31mmol)在EtOH(50mL)中的溶液加入MeNH2(EtOH中30％，9.7g,94mmol)。将反应物在25℃下搅拌16小时，然后浓缩。将残渣在MeNH2(EtOH中30％，30mL)中溶解，然后转移至封管中，并在50℃下搅拌3h。将粗品反应物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油形式的N,2,2-三甲基-1,3-二氧戊环-4-甲酰胺(2.5g,50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]6.60(br s,1H),4.49(dd,J＝5.5,7.5Hz,1H),4.29(t,J＝8.3Hz,1H),4.09(dd,J＝5.3,8.8Hz,1H),2.86(d,J＝5.0Hz,1H),1.49(s,3H),1.39(s,3H).
步骤2：2,3-二羟基-N-甲基丙酰胺
向N,2,2-三甲基-1,3-二氧戊环-4-甲酰胺(2.5g,16mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液加入三氟乙酸(20mL)。将反应物在25℃下搅拌2h，然后浓缩，以得到黑色油形式的2,3-二羟基-N-甲基丙酰胺(2g,>100％)，将其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]4.13-4.01(m,1H),3.82-3.63(m,2H),2.78(s,3H).
步骤3：3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-羟基-N-甲基丙酰胺
向2,3-二羟基-N-甲基丙酰胺(2.0g,17mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入咪唑(3.5g,52mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)(7.1g,26mmol)。将反应物在25℃下搅拌16h，然后用H2O(60mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL x 3)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,40％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黄色固体形式的3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-羟基-N-甲基丙酰胺(2.2g,36％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.64(dd,J＝1.4,7.9Hz,4H),7.49-7.36(m,6H),6.77(br s,1H),4.22-4.14(m,1H),3.90(dd,J＝2.8,5.8Hz,2H),3.25(d,J＝4.3Hz,1H),2.87(d,J＝5.0Hz,3H),1.08(s,9H).
步骤4：3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺
向3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-羟基-N-甲基丙酰胺(2.2g,6.2mmol)在无水THF(20mL)中的黄色溶液加入MeI(4.4g,31mmol)和Ag2O(11.4g,49.2mmol)。将反应物在25℃下搅拌16h，然后转移至封管中，并加入MeI(20g,141mmol)。将反应物在密封下搅拌40℃持续16h。将所得的黄色悬浮液过滤，并将滤液浓缩，然后通过柱色谱法(硅胶,40-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黄色油形式的3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺(1.5g,66％％收率)。
步骤5：3-羟基-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺
向3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺(2.2g,5.92mmol)在无水THF(10mL)中的黄色溶液加入四正丁基氟化铵(TBAF)(THF中1M,23.7mL g,23.7mmol)。将反应物在25℃下搅拌16h，然后用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,40-80％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黄色油形式的3-羟基-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺(300mg,38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]6.71(br s,1H),3.87-3.82(m,2H),3.80-3.71(m,1H),3.33-3.20(m,1H),2.86(d,J＝5.0Hz,3H).
步骤6：2-甲氧基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基甲磺酸酯
向3-羟基-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺(370mg,2.78mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的黄色溶液加入DIPEA(718mg,5.56mmol)和MsCl(477mg,4.17mmol)。将反应物在25℃下搅拌1h，然后浓缩，用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(10mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油形式的粗品2-甲氧基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基甲磺酸酯(350mg,60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]6.73(br s,1H),4.60(d,J＝11.2Hz,1H),4.47(dd,J＝4.4,11.2Hz,1H),3.94(s,1H),3.54(s,3H),3.04(s,3H),2.88(d,J＝5.2Hz,3H).
步骤7：3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺
将5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(434mg,1.7mmol)、2-甲氧基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基甲磺酸酯(350mg,1.66mmol)和K2CO3(458mg,3.31mmol)在DMSO(10mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。将粗品反应物用盐水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 3)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,乙酸乙酯)纯化，以得到黑色油形式的3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺(130mg,21％收率)。
步骤8：6-氟-3-(2-(2-甲氧基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺(200mg,0.530mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(249mg,0.689mmol)、PdCl2(dppf)(39mg,0.05mmol)和K3PO4(225mg,1.06mmol)在二氧六环(8mL)和H2O(2mL)中的红色悬浮液在80℃于N2气氛下搅拌2h。将混合物用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,80-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黑色油形式的6-氟-3-(2-(2-甲氧基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(220mg,78％收率)。
步骤9：(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺
向6-氟-3-(2-(2-甲氧基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(220mg,0.414mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入三氟乙酸(2mL)。将反应物在20℃下搅拌16h，然后浓缩，并用NaHCO3(sat)中和(pH 7)。将混合物用乙酸乙酯(40mL x3)萃取，并将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,80％-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到非对映异构体的混合物(150mg)。将非对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到灰白色固体形式的(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺(第一洗脱峰)(28mg,16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.68(br s,1H),8.10(d,J＝4.8Hz,1H),8.00-7.82(m,5H),7.27(dd,J＝2.4,9.9Hz,1H),7.01(dt,J＝2.4,9.1Hz,1H),4.81(q,J＝6.2Hz,1H),3.93(dd,J＝3.8,7.8Hz,1H),3.59-3.51(m,1H),3.44(d,J＝5.5Hz,1H),3.33(s,3H),2.65(d,J＝4.5Hz,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 432.1(M+H)+；[α]20 D+6.75°(c＝4mg/mL,DMSO).
实施例106：(-)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺
由实施例105中所述手性分离得到灰白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(21mg,12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.69(br s,1H),8.10(d,J＝4.8Hz,1H),8.05-7.76(m,5H),7.27(dd,J＝2.4,9.9Hz,1H),7.01(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.81(q,J＝6.5Hz,1H),3.94(dd,J＝3.5,7.8Hz,1H),3.61-3.50(m,1H),3.43(d,J＝7.8Hz,1H),3.33(s,3H),2.65(d,J＝4.8Hz,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 432.1(M+H)+；[α]20 D-7°(c＝4mg/ml,DMSO).
实施例107：(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺
由实施例105中所述手性分离得到灰白色固体形式的标题化合物(第三洗脱峰)(21mg,12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.68(br s,1H),8.06(d,J＝4.5Hz,1H),7.99-7.81(m,5H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.5,9.3Hz,1H),4.71(q,J＝6.3Hz,1H),3.90(dd,J＝3.5,7.3Hz,1H),3.62(dd,J＝3.5,15.1Hz,1H),3.43(d,J＝2.5Hz,1H),3.36(s,3H),2.64(d,J＝4.8Hz,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 432.2(M+H)+；[α]20 D+3.25°(c＝4mg/ml,DMSO).
实施例108：(-)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺
由实施例105中所述手性分离得到灰白色固体形式的标题化合物(第四洗脱峰)(11mg,6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.68(br s,1H),8.06(d,J＝4.8Hz,1H),7.98-7.81(m,5H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.71(q,J＝6.3Hz,1H),3.90(dd,J＝3.4,7.4Hz,1H),3.62(dd,J＝3.6,14.9Hz,1H),3.48-3.47(m,1H),3.35(s,3H),2.64(d,J＝4.8Hz,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z,432.1(M+H)+；[α]20 D-4.75°(c＝4mg/ml,DMSO).
实施例109：(-)-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)氨基甲酸乙酯
步骤1：(2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将5-溴-3-甲基-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(300mg,1.14mmol)、n-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(282mg,1.26mmol)和K2CO3(316mg,2.29mmol)在DMF(5.7mL)中的混合物用N2鼓泡1min，并在80℃下搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释。分层，并将水层用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(sat)(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,4-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黄色胶状物形式的(2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)-氨基甲酸叔丁酯(410mg,88％)。LC-MS:m/z 428.8(M+Na)+.
步骤2：3-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将(2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.74mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(382mg,0.74mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(55.3mg,0.074mmol)和K3PO4(471mg,2.22mmol)在1,4-二氧六环(7.4mL)中的褐色混合物用N2鼓泡1min，然后在80℃下搅拌5h。将反应混合物浓缩，然后通过柱色谱法(硅胶,4-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黄色胶状物形式的3-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(367mg,87％)。LC-MS:m/z 582.0(M+Na)+.
步骤3：2-(2-氨基乙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
在0℃下，向3-(2-(2-((叔丁氧羰基)-氨基)乙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(245mg,0.44mmol)在CH2Cl2(5mL)中的黄色溶液加入三氟乙酸(3mL)。将反应混合物在25℃下搅拌3h，用甲醇稀释并浓缩，以得到黄色固体形式的粗品2-(2-氨基乙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(288mg,100％)，将其直接在下一步骤中使用。
步骤4：3-(2-(2-((乙氧羰基)氨基)乙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸乙酯
向2-(2-氨基乙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(157mg,0.44mmol)在CH2Cl2(8mL)中的冷却(冰浴)的溶液加入Et3N(0.183mL,1.31mmol)，随后加入氯甲酸乙酯(110mg,1.01mmol)。将反应物温热至25℃，并搅拌3h。将反应溶液用水(10mL)猝灭，并用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过柱色谱法(硅胶,4-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黄色固体形式的3-(2-(2-((乙氧羰基)氨基)-乙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸乙酯(174mg,79％)。LC-MS:m/z 526.0(M+Na)+.
步骤5：(-)-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)氨基甲酸乙酯
向3-(2-(2-((乙氧羰基)氨基)乙基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸乙酯(174mg,0.35mmol)在EtOH(8mL)中的黄色混合物加入K2CO3(95.5mg,0.69mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3h。将粗品反应物过滤，并用甲醇洗涤，然后浓缩。将粗品残渣通过柱(硅胶,5-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黄色固体形式的外消旋(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)氨基甲酸乙酯(74mg,50％)。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到白色固体形式的(-)-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)氨基甲酸乙酯(第一洗脱峰)(15mg,15％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.93-7.84(m,2H),7.83-7.77(m,2H),7.68(s,1H),7.16(dd,J＝2.0,9.5Hz,1H),6.99-6.91(m,1H),4.73(d,J＝6.5Hz,1H),4.59(s,1H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),3.50-3.41(m,4H),1.62(d,J＝6.5Hz,3H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS:m/z 432.0(M+H)+；[α]20 D-5°(c＝1.2mg/mL,甲醇).
实施例110：(+)-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)氨基甲酸乙酯
由实施例109中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(25mg,24％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.92-7.82(m,2H),7.81-7.75(m,2H),7.67(s,1H),7.16(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),6.94(dt,J＝2.0,9.3Hz,1H),4.71(d,J＝6.5Hz,1H),4.60(s,1H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),3.48-3.41(m,4H),1.61(d,J＝6.5Hz,3H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS:m/z 432.0(M+H)+；[α]20 D+5.56°(c＝3.6mg/mL,甲醇).
实施例111：(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙酰胺
步骤1：2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酸叔丁酯
向5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物(1.2g,4.6mmol)在DMF(20mL)中的褐色溶液加入2-溴乙酸叔丁酯(1.1g,5.5mmol)和K2CO3(1.27g,9.16mmol)，然后将反应物用N2鼓泡1min，并在80℃下搅拌16h。将反应物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。分层，并将水层用乙酸乙酯(30mL x 2)反萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,2-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黑色固体形式的2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酸叔丁酯(1.38g,80％)。
步骤2：2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酸叔丁酯
在28℃于N2下，向2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酸叔丁酯(1.38g,3.67mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.57g,3.70mmol)和K3PO4(1.43g,6.72mmol)在二氧六环/H2O(30ml/10mL)中的黑色溶液加入Pd(dppf)Cl2(246mg,0.336mmol)。将反应物在90℃下搅拌约6h，然后用乙酸乙酯(40mL)稀释。分层，并将有机层用H2O(10mL)和盐水(15mL x 2)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,10-40％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黄色胶状物形式的2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酸叔丁酯(597mg,38％收率)。
步骤3：2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酸
将2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酸叔丁酯(597mg,1.39mmol)在三氟乙酸(12mL)中的黄色溶液在25℃下搅拌71h。将反应物浓缩，以得到绿色固体形式的粗品2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酸(560mg,>100％)，将其直接用于下一步骤。
步骤4：(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙酰胺
将2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酸(175mg,0.467mmol)、甲胺HCl盐(97mg,0.94mmol)和DIPEA(0.326mL,1.87mmol)在干燥DMF(5mL)中的溶液在25℃下搅拌5min，然后加入HATU(267mg,0.701mmol)。将反应物在25℃下搅拌3h，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，然后通过柱色谱法(硅胶,30-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到外消旋产物(135mg)。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到白色固体形式的(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙酰胺(第一洗脱峰)(29mg,16％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),8.04-7.82(m,6H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.92(d,J＝6.5Hz,1H),3.96-3.80(m,2H),2.63(d,J＝4.5Hz,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 409.9(M+Na)+；[α]20 D-7.11°(c＝1.97mg/ml,DMSO).
实施例112：(+)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N甲基乙酰胺
由实施例111中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(16mg,9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),8.09-7.80(m,6H),7.27(dd,J＝2.4,9.9Hz,1H),7.01(dt,J＝2.5,9.2Hz,1H),4.92(d,J＝6.5Hz,1H),3.89(d,J＝3.3Hz,2H),2.63(d,J＝4.8Hz,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；LCMS:m/z 409.8(M+Na)+；[α]20 D+9.32°(c＝2.11mg/ml,DMSO).
实施例113：(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺
向2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酸(260mg,0.260mmol)和二甲基胺HCl盐(42mg,0.51mmol)在DMF(5mL)中的冷却(冰浴)的溶液加入DIPEA(133mg,1.03mmol)。将反应物在冰浴中搅拌5min，然后加入HATU(147mg,0.385mmol)，并在25℃下继续搅拌2h。将反应物用乙酸乙酯(10mL)和H2O(20mL)稀释，然后分层。将水相用乙酸乙酯(10mL x 3)反萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,1-5％甲醇/二氯甲烷)纯化，并进一步通过制备-TLC(乙酸乙酯)纯化，以得到黄色胶状物形式的外消旋2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺(76mg,74％)。将对映异构体通过SFC分离，以得到白色固体形式的(-)2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺(第一洗脱峰)(19mg,28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.69(br s,1H),8.03-7.78(m,5H),7.27(dd,J＝2.0,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.3,9.3Hz,1H),4.98(q,J＝6.4Hz,1H),4.31-4.06(m,2H),3.08-2.99(m,3H),2.84(s,3H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 424.1(M+Na)+；[α]20 D-30.7°(c＝2.9mg/ml,DMSO).
实施例114：(+)2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺
由实施例113中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(10mg,15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.69(br s,1H),8.00-7.82(m,5H),7.27(dd,J＝2.0,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.3,9.3Hz,1H),4.96(q,J＝6.4Hz,1H),4.31-4.06(m,2H),3.08-2.99(m,3H),2.84(s,3H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS:m/z 424.0(M+Na)+；[α]20 D+21.9°(c＝2.55mg/ml,DMSO).
实施例115：(+)2-(5-(6-氟二氢吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酰胺
将2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酸(300mg,0.30mmol)、NH4Cl固体(32mg,0.59mmol)和DIPEA(153mg,1.19mmol)在干燥DMF(5mL)中的淡绿色溶液在25℃下搅拌3min，然后加入HATU(169mg,0.445mmol)。将反应物在25℃下搅拌3h，然后用乙酸乙酯(10mL)和H2O(20mL)稀释。分层，并将水相用乙酸乙酯(10mLx 3)反萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,50-100％石油醚/乙酸乙酯)纯化，以得到外消旋产物。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到白色固体形式的2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酰胺(第一洗脱峰)(17mg,28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(brs,1H),7.99-7.83(m,5H),7.45(br s,1H),7.33-7.21(m,2H),7.07-6.96(m,1H),4.96(q,J＝6.3Hz,1H),3.94-3.81(m,2H),1.54(d,J＝6.3Hz,3H)；LCMS:m/z396.1(M+Na)+；[α]20 D+12.2°(c＝2.45mg/ml,DMSO).
实施例116：(-)-2-(5-(6-氟二氢吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酰胺
由实施例115中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(18mg,30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.69(br s,1H),8.00-7.82(m,5H),7.44(brs,1H),7.34-7.19(m,2H),7.01(t,J＝8.9Hz,1H),4.96(q,J＝6.0Hz,1H),3.95-3.80(m,2H),1.54(d,J＝6.3Hz,3H)；LCMS:m/z 396.1(M+Na)+；[α]20 D-13.6°(c＝2.55mg/ml,DMSO).
实施例117：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：2-氯-1-吗啉代乙酮
向2-氯乙酰氯(1.0g,8.8mmol)和吗啉(771mg,8.85mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液加入三乙胺(1.34g,13.3mmol)。将反应物在25℃下搅拌1h，然后浓缩并通过柱色谱法(硅胶,30％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黄色油形式的2-氯-1-吗啉代乙酮(1.1g,96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]4.07(s,2H),3.72(td,J＝4.9,10.0Hz,4H),3.67-3.60(m,2H),3.59-3.48(m,2H).
步骤2：2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-1-吗啉代乙酮
将5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(300mg,1.14mmol)、2-氯-1-吗啉代乙酮(225mg,1.37mmol)和K2CO3(316mg,2.29mmol)在DMSO(5mL)中的溶液在80℃下搅拌18h。将所得的悬浮液用盐水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,50-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黄色油形式的2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-1-吗啉代乙酮(270mg,61％收率)。
步骤3：5-溴-3-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
向2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-1-吗啉代乙酮(270mg,0.694mmol)在无水THF(10mL)中的溶液加入BH3-THF(2.77mL,2.77mmol)。将反应物在30℃下搅拌48h，然后加入另外的BH3-THF(2.77mL,2.77mmol)，并在70℃下继续搅拌16h。将反应物用2N HCl猝灭，并在40℃下搅拌1hr，然后用水(10mL)稀释，并用固体NaHCO3中和至pH 7。将混合物用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，并将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,乙酸乙酯)纯化，以得到黄色油形式的5-溴-3-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(250mg,96％)。
步骤4：6-氟-3-(3-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将5-溴-3-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(250mg,0.666mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(361mg,0.799mmol)、PdCl2(dppf)(39mg,0.05mmol)和K3PO4(226mg,1.07mmol)在二氧六环(8mL)和H2O(2mL)中的红色悬浮液在80℃于N2气氛下搅拌2h。将所得混合物用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,80％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黄色油形式的6-氟-3-(3-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(180mg,64％)。
步骤5：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
向6-氟-3-(3-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(180mg,0.340mmol)在二氯甲烷(8mL)中的黄色溶液加入三氟乙酸(2mL)。将反应物在25℃下搅拌1h，然后浓缩，并用NaHCO3(sat)中和至pH 7。将混合物用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，并将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,3％甲醇/二氯甲烷)纯化，以得到黄色油形式的外消旋产物(130mg)。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到灰白色固体形式的(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(第一洗脱峰)(40mg,27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.68(br s,1H),7.99-7.79(m,5H),7.27(dd,J＝2.5,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.78(q,J＝6.4Hz,1H),3.58(t,J＝4.6Hz,4H),3.38-3.31(m,2H),2.73-2.55(m,2H),2.46(d,J＝5.8Hz,4H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z,430.1(M+H)+；[α]20 D-3.6°(c＝1.1mg/mL,甲醇).
实施例118：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例117中所述手性分离得到灰白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(45mg,31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.69(br s,1H),8.02-7.79(m,5H),7.27(d,J＝9.8Hz,1H),7.01(t,J＝9.0Hz,1H),4.78(d,J＝6.3Hz,1H),3.58(br s,4H),3.35-3.26(m,2H),2.70-2.55(m,2H),2.49-2.37(m,4H),1.55(d,J＝6.0Hz,3H)；LC-MS:m/z 430.0(M+H)+；[α]20 D+4.6°(c＝1.3mg/mL,甲醇).
实施例119：(-)-4-(-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-2-酮
步骤1：4-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-2-酮
向5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(500mg,5.15mmol)在甲醇(15ml)中的溶液加入5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(2.7g,10mmol)和Cs2CO3(1.68g,5.15mmol)。将反应物在55℃下搅拌2天，然后浓缩。将粗品产物通过柱色谱法(硅胶,乙酸乙酯/甲醇＝1/0-20/1)纯化，以得到黄色油形式的标题化合物(475mg,13％)。
步骤2：6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2-(2-氧代哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
向4-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-2-酮(475mg,1.32mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(637mg,1.59mmol)和Cs2CO3(862mg,0.334mmol)在二氧六环(10ml)和H2O(3ml)中的悬浮液加入PdCl2(dppf)(96.7mg,0.132mmol)。将反应物在85℃于N2气氛下搅拌1.5h，然后浓缩，并通过柱色谱法(硅胶,乙酸乙酯/甲醇＝1/0-10/1)纯化，以得到褐色油形式的标题化合物(338mg,14％)。
步骤3：(-)-4-(-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-2-酮
将6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2-(2-氧代哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(235mg,0458mmol)在HCl/甲醇(20ml,4M)中的溶液在20℃下搅拌6h。将反应物浓缩，并将非对映异构体的混合物通过制备-手性SFC分离。获得白色固体形式的标题化合物(第一洗脱峰)(25mg,13.2％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.91-7.85(m,2H),7.80(s,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.16(dd,J＝2.3,9.5Hz,1H),6.95(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.96-4.91(m,1H),4.17-4.05(m,1H),3.48-3.33(m,2H),2.98-2.87(m,1H),2.83-2.70(m,1H),2.33-2.18(m,2H),1.65(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z435.9(M+Na)+；[α]20 D-5.6°(c＝3.3mg/ml,甲醇).
实施例120：(+)-4-((S)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-2-酮
由实施例119中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(15mg,8％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.92-7.85(m,2H),7.81(s,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.17(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),6.95(dt,J＝2.3,9.2Hz,1H),4.94-4.90(m,1H),4.15-4.04(m,1H),3.46-3.34(m,2H),2.93-2.77(m,2H),2.38-2.30(m,2H),1.65(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 436.0(M+Na)+；[α]20 D+4.8°(c＝4.2mg/ml,甲醇).
实施例121：(+)-4-(-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-2-酮
由实施例119中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第三洗脱峰)(6mg,7％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.92-7.85(m,2H),7.81(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.17(dd,J＝2.1,9.7Hz,1H),6.95(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.91(d,J＝6.3Hz,1H),4.15-4.03(m,1H),3.48-3.34(m,2H),2.92-2.77(m,2H),2.39-2.27(m,2H),1.65(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 435.9(M+Na)+；[α]20 D+3.7°(c＝3.9mg/ml,甲醇).
实施例122：(-)-4-(-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-2-酮
由实施例119中所述手性分离得到灰白色固体形式的标题化合物(第四洗脱峰)(36mg,45％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.92-7.85(m,2H),7.81(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.16(dd,J＝2.1,9.7Hz,1H),6.95(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.96-4.91(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.46-3.34(m,2H),2.96-2.88(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.30-2.23(m,2H),1.65(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 435.9(M+23)+；[α]20 D-3.4°(c＝3.6mg/ml,甲醇).
实施例123：(+)4-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)吡咯烷-2-酮
步骤1：5-氧代吡咯烷-3-基甲磺酸酯
向4-羟基-2-吡咯烷酮(1.0g,9.9mmol)在CH2Cl2(33.0mL)中的冷却(冰浴)的悬浮液加入Et3N(1.52mL,10.9mmol)，随后缓慢加入MsCl(0.84mL,10.9mmol)。移除冰浴，并将反应物搅拌1h。将粗品反应物浓缩，以得到黄色固体形式的5-氧代吡咯烷-3-基甲磺酸酯(1.8g,100％)，将其在未进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤2：4-叠氮基吡咯烷-2-酮
向5-氧代吡咯烷-3-基甲磺酸酯(6.0g,33mmol)在DMF(111mL)中的溶液加入NaN3(6.5g,100mmol)。将反应物在60℃下加热18h，然后冷却并用EtOAc(400mL)稀释。将溶液用NaHCO3(sat)洗涤，并进一步用EtOAc(200mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL x2)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至剩余一些EtOAc。将混合物用THF(150mL)稀释，并在25℃下加入PPh3(13.1g,50.1mmol,1.5eq.)和水(50mL)。将反应物在65℃下加热18h，然后浓缩，并用2M HCl酸化至pH 1。将水相用CH2Cl2(150mL x 3)洗涤，然后浓缩，以得到褐色胶状物形式的4-氨基吡咯烷-2-酮(959mg,21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.43(br s,2H),7.90-7.80(m,1H),3.55(dd,J＝7.0,11.0Hz,1H),3.47-3.40(m,1H),3.25(dd,J＝3.3,10.8Hz,1H),2.56(dd,J＝8.3,17.3Hz,1H),2.21(dd,J＝4.0,17.1Hz,1H).
步骤3：4-溴-2-乙基-N-(5-氧代吡咯烷-3-基)苯磺酰胺
在15℃下，向4-氨基吡咯烷-2-酮(959mg,7.02mmol)在水(1.0mL)中的黄色溶液加入THF(34mL)、DIPEA(4.3mL,25mmol)和4-溴-2-乙基苯-1-磺酰氯(3.9g,14mmol)。将反应物在15℃下搅拌4.5h，然后用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀释。分层，并将水层用EtOAc(40mL x2)反萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)和NaHCO3(sat)(20mL x 1)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法纯化，以得到黄色固体形式的4-溴-2-乙基-N-(5-氧代吡咯烷-3-基)苯-磺酰胺(685mg,28％)。
步骤4：4-溴-2-(1-溴乙基)-N-(5-氧代吡咯烷-3-基)苯磺酰胺
将4-溴-2-乙基-N-(5-氧代吡咯烷-3-基)苯-磺酰胺(841mg,2.42mmol)、NBS(560mg,3.15mmol,1.3eq.)和AIBN(199mg,1.21mmol,0.5eq.)在CCl4(48.4mL)中的黄色悬浮液在70℃下加热3h。将反应物浓缩，并用EtOAc(20mL)和水(15mL)稀释。分层，并将水层用EtOAc(15mL x 2)反萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法纯化，以得到黄色固体形式的4-溴-2-(1-溴乙基)-N-(5-氧代吡咯烷-3-基)苯磺酰胺(814mg,79％)。
步骤5：4-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)吡咯烷-2-酮
向4-溴-2-(1-溴乙基)-N-(5-氧代吡咯烷-3-基)苯-磺酰胺(814mg,1.91mmol)在丙酮(35mL)中的混合物加入K2CO3(528mg,3.82mmol)和水(3.4mL)。将反应物加热至50℃持续15h，然后浓缩并通过柱色谱法纯化，以得到黄色固体形式的4-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)吡咯烷-2-酮(470mg,71％)。
步骤6：6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2-(5-氧代吡咯烷-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将4-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)吡咯烷-2-酮(457mg,1.32mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(478mg,1.32mmol)、PdCl2(dppf)(99mg,0.13mmol)和K3PO4(562mg,2.65mmol)在1,4-二氧六环(13mL)和水(0.5mL)中的混合物用氮气鼓泡60秒，然后在85℃下搅拌2h。将反应物浓缩，并通过柱色谱法纯化，以得到黄色胶状物形式的6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2-(5-氧代吡咯烷-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(476mg,72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.13(s,1H),8.02-7.80(m,6H),7.25(d,J＝9.5Hz,1H),4.88(br s,1H),4.47(br s,1H),3.17(d,J＝5.0Hz,2H),2.71-2.56(m,2H),1.66(s,9H),1.58(br s,3H)；LC-MS:m/z 522.0(M+Na)+.
步骤7：(+)-4-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)吡咯烷-2-酮
向6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2-(5-氧代吡咯烷-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(330mg,0.66mmol)在CH2Cl2(10.0mL)中的冷却(冰浴)的溶液加入TFA(4.0mL)。将反应物在5℃下搅拌4小时，然后浓缩。将粗品残渣用NaHCO3(sat)中和，并用DCM稀释。分层，并将水层用CH2Cl2(20mL x 2)反萃取。将合并的有机层浓缩，并通过柱色谱法纯化，以得到4-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)吡咯烷-2-酮(183mg,69％)，其为非对映异构体的混合物。将混合物通过制备-手性SFC分离，以得到黄色固体形式的(+)-4-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化-苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)吡咯烷-2-酮(第一洗脱峰)(30mg,16.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.72(br s,1H),7.97-7.89(m,4H),7.86-7.80(m,2H),7.27(dd,J＝2.5,9.5Hz,1H),7.01(dt,J＝2.5,9.3Hz,1H),4.86(q,J＝6.2Hz,1H),4.46(td,J＝6.9,14.3Hz,1H),3.66-3.54(m,2H),2.71-2.62(m,1H),2.55(d,J＝6.5Hz,1H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 421.9(M+Na)+；[α]20 D+4.62°(c＝0.00087g/mL,MeOH).
实施例124：(-)-4-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化-苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)吡咯烷-2-酮
由实施例123中所述手性分离得到黄色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(25mg,14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),7.99-7.88(m,4H),7.88-7.80(m,2H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.5,9.3Hz,1H),4.86(q,J＝6.4Hz,1H),4.46(td,J＝7.1,14.4Hz,1H),3.66-3.54(m,2H),2.70-2.63(m,1H),2.55(d,J＝6.5Hz,1H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z421.9(M+Na)；[α]20 D-30.00°(c＝0.00067g/mL,MeOH).
实施例125：(-)-4-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化-苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)吡咯烷-2-酮
由实施例123中所述手性分离得到黄色固体形式的标题化合物(第三洗脱峰)(25mg,14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.72(br s,1H),8.00-7.81(m,6H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(dt,J＝2.5,9.3Hz,1H),4.86(q,J＝6.5Hz,1H),4.46(td,J＝7.1,14.4Hz,1H),3.72-3.65(m,1H),3.48(dd,J＝5.5,10.0Hz,1H),2.65-2.53(m,2H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 421.9(M+Na)+；[α]20 D-10.00°(c＝0.001g/mL,MeOH).
实施例126：(+)-4-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)吡咯烷-2-酮
由实施例123中所述手性分离得到黄色固体形式的标题化合物(第四洗脱峰)(35mg,19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),8.00-7.80(m,6H),7.27(d,J＝10.0Hz,1H),7.01(t,J＝9.0Hz,1H),4.93-4.81(m,1H),4.53-4.38(m,1H),3.67-3.53(m,2H),2.70-2.62(m,1H),2.55(d,J＝7.0Hz,1H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z421.9(M+Na)+；[α]20 D+12.50°(c＝0.00080g/mL,MeOH).
实施例127：(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙酰胺
步骤1：3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(羟甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
向6-氟-3-(3-(羟甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(实施例112,500mg,0.462mmol)和K2CO3(192mg,1.39mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液滴加2-溴乙酸乙酯(232mg,1.39mmol)。将反应物在室温下搅拌15h，然后倒入水(50mL)中，并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法纯化以得到黄色胶状物形式的3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(羟甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(450mg,78％)。
步骤2：将3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(羟甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.193mmol)(步骤1)在MeNH2/EtOH(30％,5mL)中的溶液在室温下搅拌16h。将反应物浓缩，并通过柱色谱法纯化，以得到外消旋混合物形式的标题化合物。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到白色固体形式的(-)2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙酰胺(第一洗脱峰)(28mg,18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),7.85-80.6(m,6H),7.28(dd,J＝9.91,2.38Hz,1H),7.02(td,J＝9.22,2.38Hz,1H),5.25-5.40(m,1H),4.85(t,J＝4.14Hz,1H),3.77-4.14(m,4H),2.59-2.74(m,3H)；LCMS:m/z404.0(M+H)+；[α]20 D-4.54°(c＝0.0022g/mL,DMSO).
实施例128：(+)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙酰胺
由实施例127中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(33mg,21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),7.85-80.6(m,6H),7.28(dd,J＝9.91,2.38Hz,1H),7.02(td,J＝9.22,2.38Hz,1H),5.25-5.40(m,1H),4.85(t,J＝4.14Hz,1H),3.77-4.14(m,4H),2.59-2.74(m,3H)；LCMS:m/z 404.1(M+H)+；[α]20 D+7.42°(c＝0.0035g/mL,DMSO).
实施例129：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基甲磺酸酯
向(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(400mg,3.54mmol)和DIEA(0.98mL,7.1mmol)在CH2Cl2(35mL)中的冷却(冰浴)的溶液加入MsCl(0.41mL,5.3mmol)。将反应物在室温下搅拌3h，然后用NaHCO3(sat)(20mL)猝灭。分层，并将水层用CH2Cl2(15mL x 2)反萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油形式的(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基甲磺酸酯(650mg,96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]8.05(s,1H),5.29(s,2H),3.93(s,3H),3.09(s,3H).
步骤2：6-氟-3-(3-(羟甲基)-2-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将6-氟-3-(3-(羟甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.46mmol)、(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基甲磺酸酯(133mg,0.69mmol)和K2CO3(128mg,0.92mmol)在DMF(2.3mL)中的混合物用氮气鼓泡30秒，然后在70℃下加热12h。将反应物用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释，并分层。将水层用EtOAc(10mL x2)反萃取，并将合并的有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法纯化，以得到黄色胶状物形式的6-氟-3-(3-(羟甲基)-2-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(196mg,80％)。
步骤3：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
向6-氟-3-(3-(羟甲基)-2-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(196mg,0.37mmol)在EtOH(5mL)和CH2Cl2(2mL)中的溶液加入MeNH2/EtOH(25％,5.0mL,32mmol)。将反应物在15℃下搅拌15h，然后浓缩并通过柱色谱法纯化，以得到外消旋混合物形式的5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(75mg,47％)。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到白色固体形式的(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(第一洗脱峰)(15mg,20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.72-11.65(m,1H),8.47(s,1H),7.99-7.82(m,5H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.5,9.3Hz,1H),5.35(t,J＝6.0Hz,1H),4.85(t,J＝4.0Hz,1H),4.57(q,J＝16.2Hz,2H),4.00-3.86(m,2H),3.85(s,3H)；LC-MS:m/z 427.9(M+H)+；[α]20 D-100.91°(c＝0.00073g/mL,MeOH).
实施例130：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例129中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(20mg,27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.68(br s,1H),8.47(s,1H),8.00-7.81(m,5H),7.27(d,J＝9.5Hz,1H),7.01(dt,J＝2.5,9.3Hz,1H),5.36(br s,1H),4.85(t,J＝4.0Hz,1H),4.56(q,J＝16.6Hz,2H),4.01-3.86(m,2H),3.86-3.83(m,3H)；LC-MS:m/z449.9(M+Na)+；[α]20 D+27.27°(c＝0.00073g/mL,MeOH).
实施例131：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-羟基乙基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：3-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-(羟甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在20℃下，向6-氟-3-(3-(羟甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.16mmol)(实施例122)和K2CO3(192mg,1.39mmol)在DMF(10mL)中的黄色悬浮液加入溴乙酸叔丁酯(271mg,1.39mmol)。将反应物在25℃下搅拌2h，然后倒入水(20mL)中，并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，然后通过柱色谱法纯化，以得到黄色胶状物形式的3-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-(羟甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(540mg,85％收率)。
步骤2：2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酸
将3-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-(羟甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(540mg,0.84mmol)在TFA(20mL)中的溶液在30℃下搅拌18h，然后浓缩，以得到粗品2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酸(360mg)，将其直接用于下一步骤。
步骤3：(+)-5-(2-((3-氟苯基)氨基)乙烯基)-2-(2-羟基乙基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将粗品2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酸(310mg,0.794mmol)在THF(3mL)中的溶液在冰浴中搅拌5min，然后缓慢加入BH3-DMS(0.5mL,10M,5mmol)。将反应物温热至室温，并搅拌4h。缓慢加入另外的BH3-DMS(1.0mL,1.0mmol)，并将反应物在室温下搅拌14小时。将粗品反应物在冰浴中冷却，然后用NH4Cl(sat)缓慢猝灭，直至气体逸出停止。将混合物用EtOAc(20mL)和NH4Cl(sat)(10mL)稀释，然后分层。将水层用EtOAc(10mL x 3)反萃取，然后将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品产物通过制备HPLC纯化，以得到白色固体形式的外消旋5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-羟基乙基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到淡黄色固体形式的(+)5-(2-((3-氟苯基)氨基)vinyl)-2-(2-羟基乙基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(第一洗脱峰)(41mg,14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.73-11.63(m,1H),7.91(s,5H),7.31-7.24(m,1H),7.06-6.97(m,1H),5.20-5.13(m,1H),5.03-4.96(m,1H),4.76-4.69(m,1H),3.96-3.81(m,2H),3.70(d,J＝5.8Hz,2H),3.49(s,1H),3.35-3.29(m,1H)；LCMS:m/z 399.0(M+Na)+；[α]20 D+2.33°(c＝0.0018g/mL,MeOH).
实施例132：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-羟基乙基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例131中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(45mg,15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.68(br s,1H),8.02-7.87(m,4H),7.87-7.79(m,1H),7.27(dd,J＝2.1,9.9Hz,1H),7.01(dt,J＝2.3,9.2Hz,1H),5.16(s,1H),4.99(t,J＝5.3Hz,1H),4.72(s,1H),3.97-3.81(m,2H),3.75-3.64(m,2H),3.56-3.46(m,1H),3.35-3.28(m,1H)；LC-MS:m/z for 399.0(M+Na)+；[α]20 D-1.72°(c＝0.0018g/mL,MeOH).
实施例133：(-)-5-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
步骤1：3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酰肼
将3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酸乙酯(600mg,1.66mmol)在EtOH/NH2NH2H2O(10mL/2mL)中的黄色溶液在25℃下搅拌14h，然后浓缩，以得到黄色胶状物形式的3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酰肼(570mg,99％)。
步骤2：5-(2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
在0℃下，向3-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酰肼(500mg,1.44mmol)在DCE(30mL)中的溶液加入三光气(213mg,0.718mmol)。将反应物加热至80℃，并搅拌2h，然后用二氯甲烷(50mL)稀释，并用NaHCO3(sat)(10mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(DCM/甲醇＝120/1-10/1)纯化，以得到黄色固体形式的5-(2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(484mg,90％)。
步骤3：(-)-5-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
在28℃下，向5-(2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(552mg,1.48mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(533mg,1.48mmol)和K3PO4(626mg,2.95mmol)在二氧六环/H2O(12mL/4mL)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2(108mg,0.148mmol)。将反应物在80℃下搅拌16h，然后用水(8mL)稀释，并用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(硅胶,50-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到黄色固体形式的外消旋5-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(150mg,24％)。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到淡黄色固体形式的(-)-5-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(第一洗脱峰)(45mg.7％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.90(d,J＝1.3Hz,2H),7.84-7.77(m,2H),7.70(s,1H),7.18(dd,J＝2.4,9.7Hz,1H),6.97(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.75(d,J＝6.3Hz,1H),3.75(d,J＝2.5Hz,2H),3.08(t,J＝6.9Hz,2H),1.64(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 428.9(M+H)+；[α]20 D-4.67°(c＝0.0015g/mL,甲醇).
实施例134：(+)-5-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
由实施例133中所述手性分离得到淡黄色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(45mg,7％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.94-7.85(m,2H),7.84-7.77(m,2H),7.70(s,1H),7.18(dd,J＝2.4,9.7Hz,1H),6.97(dt,J＝2.5,9.2Hz,1H),4.75(d,J＝6.5Hz,1H),3.75(dt,J＝2.6,6.8Hz,2H),3.07(t,J＝6.9Hz,2H),1.64(d,J＝6.3Hz,3H)；LC-MS:m/z428.9(M+H)+；[α]20 D+5.63°(c＝0.0015g/mL,甲醇).
实施例135：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：5-溴-3-甲基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
在0℃下，向5-溴苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(10g,38mmol)在无水THF(191mL)中的溶液滴加甲基溴化镁(Et2O中3M,38.2mL)。将反应物温热至室温，并搅拌4h，然后冷却至0℃。缓慢加入6M HCl(65mL)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。将所得固体用水(200mL)稀释，并过滤。将滤饼用水(200mL)洗涤，然后干燥，以得到黄色固体形式的5-溴-3-甲基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(7.5g,76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.32(s,1H),8.14-8.07(m,2H),2.71(s,3H).
步骤2：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将5-溴-3-甲基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(200mg,0.54mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(194mg,0.538mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(20mg,0.03mmol)和K3PO4(228mg,1.08mmol)在1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中的混合物用氮气鼓泡1分钟。将反应物在80℃下搅拌32h，然后用水(2mL)稀释，并在80℃下搅拌另外16h。将混合物浓缩，并通过柱色谱法纯化，随后通过制备-HPLC纯化，以得到黄色固体形式的6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(17mg,10％收率)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ[ppm]9.81(br s,1H),8.12-8.05(m,2H),8.00-7.90(m,2H),7.74(d,J＝2.5Hz,1H),7.28(dd,J＝2.4,9.9Hz,1H),7.03(dt,J＝2.3,9.3Hz,1H),2.72(s,3H)；LC-MS:m/z 315.0(M+H)+.
实施例136：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,1'-环丙烷]1,1-二氧化物
步骤1：1-(3-氯苯基)环丙胺
在-78℃下，向3-溴苄腈(10g,55mmol)和Ti(O-iPr)4(17.2g,18mL,60.4mmol)在THF(100mL)中的溶液滴加EtMgBr(40.3mL,121mmol,THF中3M)。将反应物在1h内缓慢温热至室温，然后加入BF3·OEt2(13.9mL,110mmol)。继续搅拌16h，然后将反应物用1N HCl(150mL)猝灭。将混合物物用10％NaOH(200mL)中和，并用EtOAc(300mL)萃取。将有机溶液直接用于下一步骤。
步骤2：(1-(3-氯苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(3-溴苯基)环丙胺(12g,55mmol)在EtOAc(300mL)中的溶液加入Boc2O(18g,83mmol)和TEA(17g,165mmol)。将反应物在10℃下搅拌16h，然后浓缩并通过柱色谱法纯化，以得到白色固体形式的(1-(3-溴苯基)环丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.8g,11％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.39-7.29(m,2H),7.20-7.10(m,2H),5.25(br s,1H),1.52-1.37(m,9H),1.33-1.18(m,4H).
步骤3：2-(1-氨基环丙基)-4-氯苯-1-磺酰氯
向(1-(3-溴苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g,5.8mmol)在氯仿(20mL)中的冷却(冰浴)的溶液加入氯磺酸(4.0g,35mmol)。将反应物在冰浴中搅拌16h，然后用冰-水(50mL)猝灭，并过滤。将滤饼用水(15mL)和DCM(20mL)洗涤，以得到灰白色固体形式的副产物2-(1-氨基环丙基)-4-溴苯磺酸(900mg,53％)。将所得滤液用DCM(50mL x 2)萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黑色油形式的2-(1-氨基环丙基)-4-溴苯-1-磺酰氯(1g,56％)，将其在未进一步纯化下用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.60(br s,3H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.36-7.21(m,1H),1.40-1.17(m,4H)；LCMS,m/z,292.1(M+H)+.
步骤4：5-氯-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,1'-环丙烷]1,1-二氧化物
将2-(1-氨基环丙基)-4-氯苯-1-磺酰氯(1.0g,3.2mmol)和Na2CO3(1.0g,9.7mmol)在丙酮(30mL)和水(30mL)中的混合物在10℃下搅拌2h。将反应物浓缩以移除丙酮，并将水相用EtOAc(50mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法纯化，以得到白色固体形式的5-溴-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,1’-环丙烷]1,1-二氧化物(40mg,0.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.65-7.55(m,2H),7.08d,J＝0.8Hz,1H),5.03(br s,1H),1.64-1.59(m,2H),1.33(d,J＝2.0Hz,2H).
步骤5：3-(1,1-二氧化-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,1'-环丙]-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将5-溴-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,1’-环丙烷]1,1-二氧化物(40mg,0.15mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(79mg,0.22mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(5mg,0.01mmol)和K3PO4(62mg,0.29mmol)在1,4-二氧六环(3mL)和水(1mL)中的混合物用氮气鼓泡1分钟。将反应物在80℃下搅拌2h，然后用水(5mL)稀释，并用EtOAc(15mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法纯化，以得到黄色油形式的3-(1,1-二氧化-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,1’-环丙]-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(20mg,32％)。
步骤6：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,1'-环丙烷]1,1-二氧化物
将3-(1,1-二氧化-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,1’-环丙]-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(20mg,0.05mmol)和TFA(2mL)在DCM(4mL)中的溶液在5℃下搅拌1h。将反应物浓缩，并用NaHCO3(sat)(5mL)中和，然后用EtOAc(15mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法纯化，以得到灰白色固体形式的5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,1’-环丙烷]1,1-二氧化物(10mg,65％)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ[ppm]9.70(br s,1H),7.86(dd,J＝5.3,8.8Hz,1H),7.81-7.74(m,2H),7.63(d,J＝2.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.25(dd,J＝2.4,9.9Hz,1H),6.98(dt,J＝2.5,9.3Hz,1H),6.12(s,1H),1.50-1.46(m,2H),1.44-1.40(m,2H)；LC-MS:m/z 329.0(M+H)+.
实施例137：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-2,3-二氢苯并[d]噻吩-3-甲酰胺1,1-二氧化物
将5-(1-(叔丁氧羰基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸甲酯1,1-二氧化物(200mg,0.43mmol)在MeNH2/EtOH(10mL,EtOH中27％MeNH2)中的溶液在室温下搅拌2h，然后浓缩，并通过柱色谱法纯化，以得到灰白色固体形式的5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺1,1-二氧化物(140mg,89％)。
步骤2：(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
在10℃下，向5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺1,1-二氧化物(120mg,0.334mmol)在干燥THF(12mL)中的溶液加入BH3-Me2S(0.334mL,3.34mmol)。将反应物在40℃下搅拌4h，然后滴加1M HCl(15mL)，并在50℃下继续搅拌2h。将粗品反应物用固体NaHCO3中和，并用EtOAc(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到外消旋混合物形式的标题化合物。将对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到白色固体形式的(-)-2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(第一洗脱峰)(12mg,10％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]8.00-7.89(m,3H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.18(dd,J＝2.3,9.5Hz,1H),6.96(dt,J＝2.5,9.2Hz,1H),5.14-5.07(m,1H),3.64(d,J＝12.5Hz,1H),3.27(br s,1H),2.81(s,3H)；LC-MS:m/z 346.0(M+H)+；[a]20D-74°(c＝0.002g/mL,MeOH).
实施例138：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例137中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(9mg,8％收率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]8.03-7.89(m,3H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.20(dd,J＝2.4,9.7Hz,1H),6.98(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),5.14(dd,J＝3.5,9.5Hz,1H),3.67(dd,J＝3.5,13.1Hz,1H),3.32-3.26(m,1H),2.83(s,3H)；LC-MS:m/z346.0(M+H)+；[a]20D＝+60.75°(c＝0.004g/mL,MeOH).
实施例139：(-)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)甲磺酰胺
步骤1：手性N-((2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)甲磺酰胺
向3-(氨基甲基)-2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(250mg,0.645mmol)和DIPEA(0.213ml,1.29mmol)在DCM(15ml)中的冷却(冰浴)的溶液滴加MsCl(0.06ml,0.62mmol)。将反应物在20℃下搅拌8小时，然后用水(15ml)稀释。分层，并将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到外消旋混合物形式的标题化合物(290mg,97％)。将外消旋N-((2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)甲磺酰胺通过制备-手性SFC纯化，得到两个对映异构体，峰1(146mg)和峰2(146mg)。
步骤2：(-)N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)甲磺酰胺
向手性N-((2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)甲磺酰胺(步骤1,峰1,146mg,0.314mmol)在DCM(5ml)中的溶液加入HCl/MeOH(20ml)。将反应物在30℃下搅拌，然后浓缩并通过制备-HPLC纯化，以得到白色固体形式的(-)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)甲磺酰胺(70mg,55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),8.05(d,J＝5.3Hz,1H),7.98(dd,J＝5.3,8.8Hz,1H),7.95-7.89(m,3H),7.85-7.81(m,1H),7.39(t,J＝6.0Hz,1H),7.27(dd,J＝2.4,9.9Hz,1H),6.99(dt,J＝2.5,9.3Hz,1H),4.76(q,J＝5.6Hz,1H),3.46-3.40(m,1H),3.34-3.28(m,1H),2.96(s,3H)；LCMS:m/z 409.8[M+H]+；[α]20 D-72.3°(c＝4.64mg/ml,DMF).
实施例140：(+)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)甲磺酰胺
向手性N-((2-(叔丁基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)甲磺酰胺(实施例139,步骤1,峰2,146mg,0.314mmol)在DCM(5ml)中的溶液加入HCl/MeOH(20ml)。将反应物在30℃下搅拌16h，然后浓缩并通过制备-HPLC纯化，以得到白色固体形式的(+)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)甲磺酰胺(70mg,55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),8.05(d,J＝5.0Hz,1H),7.99(dd,J＝5.3,8.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.93-7.89(m,2H),7.86-7.82(m,1H),7.39(t,J＝6.1Hz,1H),7.28(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.00(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.77(q,J＝5.9Hz,1H),3.46-3.39(m,1H),3.32(d,J＝7.0Hz,1H),2.99-2.94(m,3H)；LCMS:m/z 409.8[M+H]+；[α]20 D+37.3°(c＝1.84mg/ml,DMF).
实施例141：(+)-2-(2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：(5-溴-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)乙酸甲酯
将(5-溴-2-(叔丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)乙酸甲酯(1.9g,5.1mmol)在TFA(25mL)中的溶液在30℃下搅拌24h，然后浓缩并用EtOAc(50mL)稀释。将混合物用NaHCO3(sat)(10mL)和盐水(10mL x 2)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色胶状物形式的粗品5-溴-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)乙酸甲酯(1.70g,100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.75-7.62(m,3H),5.33(d,J＝4.5Hz,1H),4.98-4.86(m,1H),4.57(dd,J＝4.3,11.5Hz,1H),4.27-4.21(m,1H),2.14-2.08(m,3H).
步骤2：(2-烯丙基-5-溴-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向(5-溴-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)乙酸甲酯(800mg,2.50mmol)和K2CO3(1.0g,7.5mmol)在DMF(8mL)中的悬浮液加入3-溴丙-1-烯(363mg,3.0mmol)。将反应物在25℃下搅拌1h，然后倒入水(10mL)中，并用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法纯化，以得到黄色胶状物形式的(2-烯丙基-5-溴-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)乙酸甲酯(620mg,69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.75-7.62(m,3H),6.00-5.85(m,1H),5.42(s,1H),5.37(s,1H),5.32(d,J＝1.0Hz,1H),5.34(s,1H),4.67-4.62(m,1H),4.61-4.54(m,1H),4.30(d,J＝4.5Hz,1H),4.15-4.11(m,1H),4.15-4.07(m,1H),3.95(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),2.09-2.05(m,3H).
步骤3：(5-溴-1,1-二氧化-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)乙酸甲酯
向(2-烯丙基-5-溴-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)乙酸甲酯(420mg,1.17mmol)在DCM(15mL)中的溶液分两批加入m-CPBA(947mg,4.66mmol)。将反应物在30℃下搅拌18h，然后用DCM(10mL)稀释，并用NaHCO3(sat)(5mL)、Na2SO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，然后通过柱色谱法(0–40％EA/PE)纯化，以得到白色固体形式的(5-溴-1,1-二氧化-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)乙酸甲酯(260mg,59％)。
步骤4：(5-溴-2-(2,3-二羟基丙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)乙酸甲酯
在15℃下，向(5-溴-1,1-二氧化-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)乙酸甲酯(260mg,0.55mmol)在二氧六环(4mL)中的溶液加入H2SO4(4mL)。将反应物加热至60℃，并搅拌6h，然后用NaHCO3(sat)(6mL)猝灭。将混合物用EA(15mL x 3)萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色胶状物形式的粗品5-溴-2-(2,3-二羟基丙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)乙酸甲酯(230mg)，将其直接在下一步中使用。
步骤5：3-(3-(乙酰氧基甲基)-2-(2,3-二羟基丙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在20℃下，向6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(211mg,0.583mmol)、(5-溴-2-(2,3-二羟基丙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)乙酸甲酯(230mg,0.583mmol)和K3PO4(248mg,1.17mmol)在二氧六环/H2O(8ml/2mL)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2(43mg,0.06mmol)。将反应物在90℃下搅拌6h，然后用H2O(5mL)稀释，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油形式的3-(3-(乙酰氧基甲基)-2-(2,3-二羟基丙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(376mg)，将其直接在下一步骤中使用。
步骤6：2-(2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将3-(3-(乙酰氧基甲基)-2-(2,3-二羟基丙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(320mg,0.583mmol)在MeNH2/EtOH(30％,10mL)中的溶液在封管中于60℃下搅拌4h。将反应物浓缩，并通过柱色谱法纯化，以得到非对映异构体混合物形式的标题化合物。将非对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到褐色固体形式的(+)-2-(2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(第一洗脱峰)(26mg,11％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.95-7.85(m,3H),7.81(s,1H),7.68(s,1H),7.16(dd,J＝2.1,9.7Hz,1H),6.94(dt,J＝2.3,9.2Hz,1H),4.80(s,1H),4.13-3.97(m,3H),3.74-3.62(m,2H),3.60-3.46(m,2H)；LCMS:m/z 407.0(M+H)+；[α]20 D+12°(c＝2.0mg/ml,MeOH).
实施例142：(-)-2-(2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例141中所述手性分离得到黄色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(18mg,8％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.94-7.85(m,3H),7.81(s,1H),7.68(s,1H),7.19-7.13(m,1H),6.99-6.90(m,1H),4.69-4.63(m,1H),4.14-4.00(m,3H),3.81(dd,J＝3.5,14.8Hz,1H),3.68-3.58(m,2H),3.29-3.22(m,1H)；LCMS:m/z 407.0(M+H)+；[α]20 D-10°(c＝2.2mg/ml,MeOH).
实施例143：(-)-2-(2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例141中所述手性分离得到灰色固体形式的标题化合物(第三洗脱峰)(15mg,6％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.93-7.86(m,3H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.22-7.12(m,1H),6.99-6.89(m,1H),4.80(t,J＝4.1Hz,1H),4.06(d,J＝4.0Hz,3H),3.75-3.61(m,2H),3.60-3.42(m,2H)；LCMS:m/z 407.0(M+H)+；[α]20 D-15°(c＝5.0mg/ml,MeOH)；
实施例144：(+)-2-(2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
由实施例141中所述手性分离得到灰色固体形式的标题化合物(第四洗脱峰)(20mg,8％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]7.94-7.86(m,3H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.16(dd,J＝2.1,9.7Hz,1H),6.95(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.66(t,J＝4.3Hz,1H),4.11-4.01(m,3H),3.81(dd,J＝3.5,15.1Hz,1H),3.63(dd,J＝5.1,11.2Hz,2H),3.29-3.23(m,1H)；LCMS:m/z 407.0(M+H)+；[α]20 D+19.5°(c＝2.0mg/ml,MeOH).
实施例145：(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺
步骤1：2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酸乙酯
向5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(1.2g,4.1mmol)和K2CO3(1.7g,12mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液加入2-溴丙酸乙酯(1.1g,6.2mmol)。将反应物搅拌1h，用EtOAc(60mL)稀释，并用H2O(10mL x 2)和盐水(10mL x 2)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，然后通过柱色谱法纯化以得到黄色胶状物形式的粗品2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酸乙酯(1.2g,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.69-7.61(m,2H),7.54(s,1H),4.85(d,J＝6.8Hz,1H),4.34(q,J＝7.3Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.74-1.68(m,3H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/zfor 385.9(M+Na)+.
步骤2：3-(2-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
向6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.2g,3.3mmol)、2-(5-溴-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酸乙酯(1.2g,3.3mmol)和K3PO4(1.4g,6.6mmol)在二氧六环/H2O(25ml/5mL)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2(240mg,0.328mmol)。将反应物在90℃下搅拌16h，然后用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到淡黄色油形式的粗品3-(2-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.8g,>100％)，将其直接在下一步骤中使用。
步骤3：2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺
将3-(2-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-6-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.7g,3.3mmol)在MeNH2/EtOH(30％,30mL)中的溶液在60℃下搅拌4h，然后浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法纯化，以得到非对映异构体混合物形式的标题化合物。将非对映异构体通过制备-手性SFC分离，以得到白色固体形式的(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺(第一洗脱峰)(106mg,8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.71-11.64(m,1H),7.97-7.84(m,5H),7.82-7.76(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.04-6.97(m,1H),5.41-5.33(m,1H),4.38-4.29(m,1H),2.54(d,J＝4.8Hz,3H),1.62-1.48(m,6H)；LCMS:m/z 402.0(M+H)+；[α]20 D-13.5°(c＝2.0mg/ml,MeOH).
实施例146：(+)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺
由实施例145中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第二洗脱峰)(60mg,5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.69(br s,1H),7.98-7.83(m,6H),7.30-7.24(m,1H),7.05-6.98(m,1H),4.94-4.87(m,1H),4.35-4.28(m,1H),2.64(d,J＝4.5Hz,3H),1.50(d,J＝6.5Hz,3H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H)；LCMS:m/z 402.0(M+H)+；[α]20 D+13.5°(c＝2.0mg/ml,MeOH).
实施例147：2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺
由实施例145中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第三洗脱峰)(93mg,7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.68(br s,1H),7.97-7.85(m,5H),7.82-7.76(m,1H),7.27(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),5.37(d,J＝6.8Hz,1H),4.34(d,J＝7.3Hz,1H),2.54(d,J＝4.5Hz,3H),1.55(dd,J＝7.0,12.3Hz,6H)；LCMS:m/zfor 402.0(M+H)+；[α]20 D+12.17°(c＝2.0mg/ml,MeOH).
实施例148：(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺
由实施例145中所述手性分离得到白色固体形式的标题化合物(第四洗脱峰)(215mg,16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.70(br s,1H),8.00-7.83(m,6H),7.27(dd,J＝1.9,9.9Hz,1H),7.01(dt,J＝2.1,9.2Hz,1H),4.91(q,J＝6.4Hz,1H),4.32(q,J＝6.8Hz,1H),2.64(d,J＝4.8Hz,3H),1.50(d,J＝6.3Hz,3H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H)；LCMS:m/z 402.0(M+H)+；[α]20 D-9.33°(c＝2.0mg/ml,MeOH).
实施例149：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在N2下，向5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(726mg,2.77mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1000mg,2.77mmol)和K3PO4(1210mg,5.54mmol)在1,4-二氧六环(13.8mL,c＝0.2M)和水(4.6mL,0.6M)中的混合物加入Pd(dppf)Cl2(158mg,0.19mmol)。加入后，将紫色溶液在70℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释，用NH4Cl(sat)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残渣通过柱色谱法(15-60％EtOAc/庚烷)纯化，以得到黄色固体形式的6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(910mg,79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.11(s,1H),7.83-7.98(m,6H),7.18-7.32(m,1H),4.79(dd,J＝6.42,4.59Hz,1H),1.68(s,9H),1.55(d,J＝6.72Hz,3H)；LC-MS:m/z417(M+H)+.
步骤2：6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2-(吡啶-2-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(30.1mg,0.07mmol)和2-(氯甲基)吡啶HCl(18.5mg,0.11mmol)在二氧六环(0.69mL,0.21M)和DMF(0.69mL,c＝0.21M)中的混合物滴加THF中的叔丁醇钾(0.18mL,1.0M)。将混合物在室温下搅拌5min，然后加热至80℃，并搅拌1.5h。将反应混合物过滤，并通过柱色谱法纯化，以得到6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2-(吡啶-2-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(18mg,55％收率)。
步骤3：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
向6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2-(吡啶-2-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(18.0mg,0.036mmol)在DCM(0.0709mL,c＝0.5M)中的溶液加入二氧六环中的HCl(0.177mL,4.0M)。将反应混合物在30℃下搅拌过夜，以得到5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(15.7mg,100％收率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]8.83(d,J＝5.01Hz,1H),8.60-8.70(m,1H),8.26(d,J＝8.07Hz,1H),8.05(t,J＝6.72Hz,1H),7.94-7.99(m,1H),7.84-7.91(m,3H),7.73(s,1H),7.18(dd,J＝9.66,2.32Hz,1H),6.96(td,J＝9.20,2.38Hz,1H),4.94-5.11(m,2H),4.84(d,J＝6.60Hz,1H),1.69(d,J＝6.48Hz,3H)；LC-MS:m/z 408(M+H)+.
实施例150：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
依照实施例149中所列一般方法，由2-(氯甲基)-6-甲基吡啶开始，获得白色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.72(br.s.,1H),8.12(br.s.,1H),7.89-8.00(m,5H),7.66(br.s.,1H),7.55(br.s.,1H),7.28(dd,J＝9.84,2.38Hz,1H),7.02(td,J＝9.26,2.38Hz,1H),4.67-4.89(m,3H),2.66(br.s.,3H),1.54(d,J＝6.48Hz,3H)；LC-MS:m/z 422(M+H)+.
实施例151：(R)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：(3R)-5-溴-3-甲基-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物
在室温下，将甲酸/三乙胺(10.0mL,5:2)加入至5-溴-1,2-苯并噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(5.0g,19.2mmol)和RuCl(p-百里香素)[(R,R)-Ts-DPEN](122mg,0.19mmol)的溶液，得到淡琥珀色溶液。将反应物搅拌过夜。将溶剂移除，并将琥珀色油加入至200mL的50％饱和NaHCO3。将水层用EtOAc(3x 150mL)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄褐色固体。将黄褐色固体用50mL的MTBE研磨，以得到白色固体形式的标题化合物(2g,40％,96％ee)。将滤液浓缩，并再次用2mL的MTBE研磨，以得到灰白色固体，将其进一步通过柱色谱法(硅胶,30％庚烷-EtOAc)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(1g,20％,96％ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.01(s,1H),7.93(s,1H),7.68-7.81(m,2H),4.70(q,J＝6.7Hz,1H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H)；LC-MS:m/z 262/264(M+H)+；[α]20 D+42.9°(c＝0.2,MeOH),[α]20 D+30.3°(c＝0.4,CHCl3).
步骤2：(R)-6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在N2下，向(R)-5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(890mg,3.4mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1230mg,3.4mmol)和K3PO4(1340mg,6.1mmol)在1,4-二氧六环(17.0mL,0.2M)和去离子水(5.7mL,0.6M)的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(194mg,0.24mmol)。加入后，将红色溶液在70℃下搅拌2.2h。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释，用NH4Cl(sat)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣通过柱色谱法(10-55％EtOAc/庚烷)纯化，以得到黄色固体形式的(R)-6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1213mg,84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.11(s,1H),7.84-7.98(m,6H),7.20-7.31(m,1H),4.79(dd,J＝6.42,4.46Hz,1H),1.67(s,9H),1.55(d,J＝6.72Hz,3H)；LC-MS:m/z 417(M+H)+.
步骤3：(R)-6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2-(吡啶-2-基-甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向(R)-6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(60.0mg,0.144mmol)和2-(氯甲基)-吡啶HCl(42.5mg,0.26mmol))在二氧六环(0.69mL,0.21M)和DMF(0.69mL,c＝0.21M)中的混合物滴加THF中的叔丁醇钾(0.26mL)(1.0M)。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后加热至80℃持续1.5h。将反应混合物过滤并通过柱色谱法纯化以得到(R)-6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2-(吡啶-2-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(30mg,40％)。
步骤4：将EtOAc(0.2mL)中的(R)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物、(R)-6-氟-3-(3-甲基-1,1-二氧化-2-(吡啶-2-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(29mg,0.06mmol)用二氧六环中的HCl(0.31mL)(4.0M)处理。将反应物在30℃下搅拌过夜。将溶剂移除，并将残渣通过制备HPLC纯化，以得到白色固体形式的(R)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(19mg,77％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.54(br.s.,1H),7.76-7.96(m,5H),7.63-7.74(m,2H),7.33-7.42(m,1H),7.15(dd,J＝9.60,2.26Hz,1H),6.94(td,J＝9.23,2.32Hz,1H),4.65-4.74(m,2H),4.55-4.65(m,1H),1.53(d,J＝6.48Hz,3H)；LC-MS:m/z 408(M+H)+.
实施例152：(R)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物
依照实施例151中所列一般方法，由2-(氯甲基)-6-甲基吡啶开始，获得白色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.95-8.01(m,1H),7.87-7.94(m,2H),7.85(s,1H),7.71-7.81(m,2H),7.54(d,J＝7.83Hz,1H),7.27(d,J＝7.70Hz,1H),7.21(dd,J＝9.72,2.26Hz,1H),6.99(td,J＝9.17,2.32Hz,1H),4.67-4.79(m,2H),4.54-4.64(m,1H),2.61(s,3H),1.58(d,J＝6.48Hz,3H)；LC-MS:m/z422(M+H)+.
实施例153：(R)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
依照实施例151中所列一般方法，由5-(氯甲基)-2-甲基-2H-四唑开始，获得白色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76-7.95(m,4H),7.68(s,1H),7.16(dd,J＝9.66,2.32Hz,1H),6.95(td,J＝9.20,2.38Hz,1H),4.84-4.91(m,1H),4.81(s,2H),4.37(s,3H),1.66(d,J＝6.48Hz,3H)；LC-MS:m/z 413(M+H)+.
I.生物学实施例
II.1.用于TDO2酶活性测定的测定
式I、其子式的化合物及其对映异构体、盐和溶剂合物可用于抑制人TDO2的酶活性。
为测量所述TDO2活性，适应性修改Dolusic等人，J.Med.Chem；2011,54,5320-533中记载的操作：反应混合物含有(最终浓度)磷酸钾缓冲液(50mM,pH 7.5)、抗坏血酸(0.25M)、亚甲蓝(0.125μM)、过氧化氢酶(40单位/mL,来自牛肝脏，Sigma)和人重组TDO2酶(如Dolusic等人J.Med.Chem；2011,54,5320-5334中所述制备；0.9μg)且不含或含有测试浓度的本发明的化合物(总体积为112.5μL)。通过在室温下添加37.5μL L-Trp(最终浓度为1mM)来引发反应。在室温下实施反应1小时且由添加30μL 30％(w/v)三氯乙酸来终止反应。
为将N-甲酰基犬尿氨酸转化成犬尿氨酸，将反应混合物在65℃下孵育30min。然后将150μL反应混合物与120μL 2.5％(w/v)4-(二甲基氨基)-苯甲醛的乙酸溶液混合，且在室温下孵育5min。通过测量480nm下的吸光度来测定犬尿氨酸浓度。使用纯犬尿氨酸绘制标准曲线。如上所述使用10个连续浓度的本发明的化合物测量TDO活性。使用PrismTM软件(GraphPad Software,Inc.)，使用标准参数拟合数据。
在一个实施方案中，选择IC50<2000nM的化合物，优选IC50<1000nM的化合物。
II.2.用于TDO2活性测定的细胞测定
II.2.A172细胞
式I的化合物抑制细胞(其组成性表达TDO2，诸如A172细胞)中人TDO2的活性。A172是得自人脑胶质母细胞瘤的细胞系。所述细胞可作为CRL-1620TM获自美国模式培养物保藏所
在96孔平底板中实施测定(对Pilotte L等人,Proc Natl Acad Sci U S A,2012,109(7),2497-502的测定进行适应性修改)，其接种有自然表达hTDO2的人胶质母细胞瘤A172细胞(如Tilman等人,Mol Cancer,2007,17(6),80中所述制备)，浓度为1.25×104细胞/孔，最终体积为200μL。为测定TDO，将细胞在37℃、5％CO2下于补充有2％FBS和2％青霉素/链霉素的IMDM(Invitrogen)中在不同浓度的本发明的化合物存在下过夜孵育。
然后将板在1000rpm下离心5min，且在圆锥形板中收集100μL上清液，添加30uLTCA 30％且在3000x g下进一步离心10分钟。将100μL上清液收集在平底板和100μL 2％(w/v)4-(二甲基氨基)-苯甲醛的乙酸溶液中，并在室温下孵育5min。通过测量480nm下的吸光度来测定犬尿氨酸浓度。使用纯犬尿氨酸绘制标准曲线。如上所述使用10个连续浓度的本发明的化合物测量TDO活性。使用PrismTM软件(GraphPad Software,Inc.)，使用标准参数拟合数据。
如在上文描述的试验中测定的代表性化合物在人脑胶质母细胞瘤中的生物活性汇总于下表中：
在一实施方案中，选择IC50<1000nM的化合物。在另一实施方案中，选择IC50<300nM的化合物
II.3.用于TDO2体内活性测定的药效动力学试验：小鼠中血液色氨酸水平的增加
可测量本发明的化合物增加小鼠血液中色氨酸量能力。简言之，使用不同剂量(30、60和100mg/kg)的一种本发明的化合物在0.5％羟丙基甲基纤维素(HPMC)K4M(4000mPa·s(cPs),MethocellTM,Dow chemical)/0.25％20(Sigma Aldrich)中的悬浮液或使用媒介物对照(0.5％HPMC K4M/0.25％Tween 20)由灌胃口服途径(给药量5mL/kg，10只小鼠/组)处理雌性BALB/c小鼠(7-8周大)。在两小时后，收获血液，制备血浆，且由LC-MS-MS(HPLC柱Unison UK-苯基、75×4.6,3μm，流速：0.8mL/min，8分钟梯度，自95％水+0.％甲酸/5％乙腈+0.1％甲酸至5％水+0.1％甲酸/95％乙腈+0.1％甲酸，保留时间：2.7min；来自AB Sciex的API4000MS-MS系统，ESI+模式，母离子：205.1，子离子：146.1)测定所存在色氨酸的量。
本说明书和2015年3月17日提交优先权申请PCT/IB2015/051957以及2015年8月10日提交的美国临时申请第62/203,032号中所引用的所有文献均援引加入本文。尽管已参照特定实施方案描述本发明，但应了解，可作出修改而不背离本发明精神。这种修改意欲落入随附权利要求书的范围内。

Claims (17)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂合物，其中：
X1和X2各自独立地表示H、卤素、OH、OR7或C1-C4烷基；
R1、R2和R3独立地为：H、卤素、氰基、R7、OR7、NR7R8、CONR7、N(R7)COR8、SO2R7或烷基NR7R8；
Q为H或COR7或者CONR7R8；
R7和R8独立地为(i)H；(ii)NH2；(iii)C1至C6支化或非支化的烷基，其任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基选自氧代、氨基、OH、卤素或C1至C4烷基中的一种或多种；(iv)C1-C3烷基-杂环；或者(v)杂环，其中(iv)或(v)的所述杂环为任选地被取代的五或六元杂环，其中取代基为氧代、OH、NH2或C1至C3烷基，其任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、OH、氧代或氨基中的一种或多种；
A1和A2一起形成包含SO2NR5CR9'R9的5-元稠合环结构，其中R9'为H，或者R9'和R9各自为甲基，其中当R9'为H时，R9为氢原子、环丙基或者选自下列的任选地被取代的基团：C1-C6烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基或烷基杂芳基，其中所述任选地被取代的基团具有一个、两个或三个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基、OH、氧代或氨基中的一种或多种；
R5和R6独立地为：(I')H；(ii')氧代；(iii')氨基；或者(iv')选自下列的任选地被取代的基团：
(v')线性或支化的C1-C6烷基，其任选地被至多三个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、OR9、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9R10、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、SOR9、芳基或CO-烷基中的一种或多种，
(vi’)杂环基或C1-C3烷基-杂环基，所述杂环基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基选自下列中的一种或多种：卤素、羟基、氧代、OR9、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9R10、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、SO2R9、芳基、CO-烷基、在其主链中具有2个N原子的五或六元杂环、被F和三个OH取代的哌啶，或者烷基，所述烷基任选地被一个至三个基团取代，所述基团选自卤素、羟基、氧代、氨基或COOH中的一种或多种；
(vii')环烷基，其任选地被至多三个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、OR9、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9R10、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、SO2R9、芳基、CO-烷基或C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基或COOH；
R9和R10各自独立地表示氢原子或者选自下列的任选地被取代的基团：C1-C6烷基，其中当被取代时，所述C1-C6烷基具有一个、两个或三个基团，所述基团选自卤素、羟基、氧代、氨基或COOH中的一种或多种，杂环基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基，杂芳基烷基或烷基杂芳基，其中当被取代时，所述芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基具有至多三个取代基，其为卤素、羟基、氧代、OR9、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9R10、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、SO2R9、CO-烷基或氨基中的一种或多种。
2.权利要求1的化合物，其中Q为H。
3.权利要求1的化合物，其中X1和X2独立地为H、F或Cl。
4.权利要求3的化合物，其中X1为H并且X2为F。
5.权利要求1的化合物，其中A2为H。
6.权利要求1的化合物，其中R5为C1-C3烷基-杂环基，其任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、羟基、氧代、OR9、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9R10、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、SO2R9。
7.权利要求1的化合物，其中R9为任选地被OH或卤素取代的C1-C4烷基。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物为盐形式。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物不为盐形式。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物，或者
(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物，
(+)-3-乙基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-3-乙基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-异丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-异丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-3-环丙基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-3-环丙基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸甲酯1,1-二氧化物，
(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺1,1-二氧化物，
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺1,1-二氧化物，
(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺1,1-二氧化物，
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺1,1-二氧化物，
(+)-3-(氨基甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-3-(氨基甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)氨基甲酸甲酯，
(+)-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)氨基甲酸甲酯，
(-)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)乙酰胺，
(+)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)乙酰胺，
(-)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺，
(-)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺，
(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(2-羟基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(2-羟基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
2-(2-氨基乙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
2-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-羟基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(S)-2-(2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(R)-2-(2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢-苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(R)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(S)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺，
3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酰胺，
(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺，
(-)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺，
(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酰胺，
(-)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酰胺，
(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮，
(-)3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮，
(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙-1-磺酰胺，
(+)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙-1-磺酰胺，
(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙-1-磺酰胺，
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)1-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)哌嗪-2-酮，
(+)1-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)哌嗪-2-酮，
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-3-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)噁唑烷-2-酮，
(-)-3-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)噁唑烷-2-酮，
(+)-1-(4-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-基)乙酮，
(-)-1-(4-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-基)乙酮，
(+)-1-(3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)吡咯烷-1-基)乙酮，
(-)-1-(3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)吡咯烷-1-基)乙酮，
5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(哌啶-4-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(哌啶-4-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-(5S)-5-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮，
(-)-(5R)-5-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮，
(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-4-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮，
(+)-4-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮，
(+)-4-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮，
(-)-2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-2-((R)-2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-2-((R)-2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-2-((S)-2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-2-((S)-2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-羟基-N-甲基丙酰胺，
(-)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-羟基-N-甲基丙酰胺，
(-)-2-氨基-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺，
(+)-2-氨基-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺，
2-氨基-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺，
(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺，
(-)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺，
(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺，
(-)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺，
(-)-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)氨基甲酸乙酯，
(+)-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)氨基甲酸乙酯，
(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙酰胺，
(+)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙酰胺，
(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺，
(+)2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺，
(+)2-(5-(6-氟二氢吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酰胺，
(-)-2-(5-(6-氟二氢吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酰胺，
(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-4-(-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-2-酮，
(+)-4-((S)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-2-酮，
(+)-4-((R)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-2-酮，
(-)-4-(-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-2-酮，
(+)4-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)吡咯烷-2-酮，
(-)-4-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)吡咯烷-2-酮，
(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙酰胺，
(+)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙酰胺，
(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-羟基乙基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-羟基乙基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-5-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮，
(+)-5-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮，
5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,1'-环丙烷]1,1-二氧化物，
5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)甲磺酰胺，
(+)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)甲磺酰胺，
(+)-2-(2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-2-(2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-2-(2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(+)-2-(2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺，
(+)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺，
2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺，
(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺，
5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(R)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，
(R)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，或者
(R)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物。
11.药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅剂。
12.药物，其包含权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂合物。
13.权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂合物，其用于治疗和/或预防癌症、诸如帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病的神经变性病症、诸如HCV和HIV的慢性病毒感染、抑郁症以及肥胖症。
14.权利要求13的化合物，其中所述癌症选自膀胱癌、肝癌、黑色素瘤、间皮瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、乳腺癌、白血病、肾细胞癌、结肠直肠癌、头颈部癌、肺癌、脑瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、骨髓瘤和胰腺癌。
15.权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂合物，其用作TDO2抑制剂。
16.治疗和/或预防癌症、诸如帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病的神经变性病症、诸如HCV和HIV的慢性病毒感染、抑郁症以及肥胖症，或者抑制TDO2的方法，所述方法包括向需要其的个体给药权利要求1-13中任一项的化合物。
17.权利要求16的方法，其中所述癌症选自膀胱癌、肝癌、黑色素瘤、间皮瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、乳腺癌、白血病、肾细胞癌、结肠直肠癌、头颈部癌、肺癌、脑瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、骨髓瘤和胰腺癌。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111166735A (zh) * 2020-01-15 2020-05-19 延边大学 邻苯二甲酸-双-(2-乙基庚基)酯在抑制脂肪蓄积中的应用
CN111499592A (zh) * 2020-03-14 2020-08-07 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司 5-氨甲基糖精的合成方法
CN111777557A (zh) * 2020-07-28 2020-10-16 中国科学院上海有机化学研究所 以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其应用
WO2021218912A1 (zh) * 2020-04-30 2021-11-04 南京明德新药研发有限公司 含苯基并内磺酰胺的化合物

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160336813A1 (en) 2015-05-15 2016-11-17 NeuSpera Medical Inc. Midfield coupler
MX2017014908A (es) 2015-05-21 2018-08-15 Harpoon Therapeutics Inc Proteinas de union triespecificas y metodos de uso.
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
EP3554494A4 (en) 2016-12-19 2021-02-17 Cellixbio Private Limited COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION
SG10202107880XA (en) 2017-05-12 2021-09-29 Harpoon Therapeutics Inc Mesothelin binding proteins
AU2018277559A1 (en) 2017-05-30 2019-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-LAG-3 antibody, a PD-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent
JP7066837B2 (ja) 2017-10-13 2022-05-13 ハープーン セラピューティクス，インク． Ｂ細胞成熟抗原結合タンパク質
WO2020069028A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Harpoon Therapeutics, Inc. Dll3 binding proteins and methods of use
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
MX2023000197A (es) 2020-07-07 2023-02-22 BioNTech SE Arn terapeutico para el cancer positivo para vph.
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
EP4370552A1 (en) 2021-07-13 2024-05-22 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
WO2023170606A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Alentis Therapeutics Ag Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability
WO2024126457A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 Astellas Pharma Europe Bv Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and immune checkpoint inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1795187A (zh) * 2003-03-27 2006-06-28 兰肯瑙医学研究所 新型ido抑制剂及其使用方法
WO2007050963A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Lankenau Institute For Medical Research Novel ido inhibitors and methods of use thereof
WO2008115804A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-25 Lankenau Institute For Medical Research Novel ido inhibitors and methods of use thereof
WO2015140717A1 (en) * 2014-03-18 2015-09-24 Iteos Therapeutics Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE509731C2 (sv) 1996-05-14 1999-03-01 Labwell Ab Metod för palladium-katalyserade organiska reaktioner innefattande ett uppvärmningssteg utfört med mikrovågsenergi
JP2000095759A (ja) 1998-07-21 2000-04-04 Takeda Chem Ind Ltd 三環性化合物、その製造法および剤
US6265403B1 (en) 1999-01-20 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
CA2460680A1 (en) 2001-09-19 2003-05-01 Pharmacia Corporation Substituted indazole compounds for the treatment of inflammation
CN100338062C (zh) 2002-03-28 2007-09-19 卫材株式会社 作为c－Jun N－末端激酶抑制剂的氮杂吲哚类化合物
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2845996A1 (fr) 2002-10-16 2004-04-23 Servier Lab Nouveaux derives de[3,4-a:3,4-c]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2260846B1 (en) * 2003-03-27 2018-11-28 Lankenau Institute for Medical Research Novel methods for the treatment of cancer
FR2862647B1 (fr) 2003-11-25 2008-07-04 Aventis Pharma Sa Derives de pyrazolyle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et de compositions pharmaceutiques les renfermant
GB0328909D0 (en) 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
CA2581338A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Athersys, Inc. Indole acetic acids exhibiting crth2 receptor antagonism and uses thereof
PL1846406T3 (pl) 2005-02-09 2011-04-29 Arqule Inc Pochodne imidowe kwasu maleinowego, kompozycje farmaceutyczne i sposoby leczenia nowotworów
WO2007039580A1 (en) 2005-10-05 2007-04-12 Nycomed Gmbh Imidazolyl-substituted benzophenone compounds
WO2007045622A1 (en) 2005-10-18 2007-04-26 Nycomed Gmbh Oxazolo [4 , 5-b] pyridine compounds as nitric oxide synthase inhibitors
CA2637933C (en) 2006-01-24 2013-03-12 Eli Lilly And Company Indole sulfonamide modulators of progesterone receptors
WO2007117465A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Abbott Laboratories Indazole compounds
WO2007124252A2 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
GB0624308D0 (en) 2006-12-05 2007-01-17 Molmed Spa Combination product
KR20090086582A (ko) 2006-12-07 2009-08-13 노파르티스 아게 유기 화합물
WO2008094992A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
CA2694224A1 (en) 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
EA201000915A1 (ru) 2007-11-30 2011-02-28 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Ингибиторы пролилгидроксилазы
ES2524259T3 (es) 2008-03-24 2014-12-04 Novartis Ag Inhibidores de metaloproteinasa de matriz a base de arilsulfonamida
US20110159017A1 (en) 2008-04-11 2011-06-30 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Trytophan catabolism in cancer treatment and diagnosis
ES2665419T3 (es) * 2008-07-08 2018-04-25 Incyte Holdings Corporation 1,2,5-Oxadiazoles como inhibidores de la indoleamina 2,3-dioxigenasa
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
US8084620B2 (en) 2008-12-19 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
CA2752596A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydrothiazolopyridine inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
EP2451811A1 (en) 2009-05-27 2012-05-16 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic indole-pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
AU2010298168B2 (en) 2009-09-23 2015-11-19 Medivation Technologies, Inc. Pyrido(3,4-b)indoles and methods of use
ES2533798T3 (es) 2009-10-12 2015-04-14 Bayer Cropscience Ag 1-(pirid-3-il)-pirazol y 1-(pirimid-5-il)- pirazol como agentes para combatir parásitos
DK2488486T3 (da) 2009-10-13 2019-11-18 Ligand Pharm Inc Småmolekylære forbindelser der efterligner hæmapoetisk vækstfaktor og anvendelse deraf
CN103282034A (zh) 2010-11-18 2013-09-04 利亘制药公司 造血生长因子模拟物的用途
CA2830780A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Amgen Inc. Azole compounds as pim inhibitors
EA023364B1 (ru) 2011-05-23 2016-05-31 Мерк Патент Гмбх Производные пиридина и пиразина
US9079902B2 (en) 2011-08-17 2015-07-14 Amgen Inc. Heteroaryl sodium channel inhibitors
US20160263087A1 (en) 2013-11-08 2016-09-15 Iteos Therapeutics Novel 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
US9126984B2 (en) 2013-11-08 2015-09-08 Iteos Therapeutics 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
JP2017505346A (ja) 2014-02-12 2017-02-16 アイティーオス セラペウティクス 新規な３−（インドール−３−イル）−ピリジン誘導体、医薬組成物、および使用方法
US20150266857A1 (en) * 2014-03-18 2015-09-24 Iteos Therapeutics Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
PE20170247A1 (es) 2014-05-15 2017-03-29 Iteos Therapeutics Derivados de pirrolidina-2,5-diona, composiciones farmaceuticas y metodos para usar como inhibidores ido1
JP2018527336A (ja) * 2015-08-10 2018-09-20 ファイザー・インク ３−インドール置換誘導体、医薬組成物、および使用方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1795187A (zh) * 2003-03-27 2006-06-28 兰肯瑙医学研究所 新型ido抑制剂及其使用方法
WO2007050963A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Lankenau Institute For Medical Research Novel ido inhibitors and methods of use thereof
WO2008115804A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-25 Lankenau Institute For Medical Research Novel ido inhibitors and methods of use thereof
WO2015140717A1 (en) * 2014-03-18 2015-09-24 Iteos Therapeutics Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EDUARD DOLUSI,ET AL.: "Tryptophan 2,3-Dioxygenase (TDO) Inhibitors.3-(2-(Pyridyl)ethenyl)indoles as Potential Anticancer Immunomodulators", 《J. MED. CHEM.》 *
EDUARD DOLUSIC，ET AL.: "Indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors: a patent review (2008-2012)", 《EXPERT OPIN. THER. PATENTS》 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111166735A (zh) * 2020-01-15 2020-05-19 延边大学 邻苯二甲酸-双-(2-乙基庚基)酯在抑制脂肪蓄积中的应用
CN111166735B (zh) * 2020-01-15 2023-08-18 延边大学 邻苯二甲酸-双-(2-乙基庚基)酯在抑制脂肪蓄积中的应用
CN111499592A (zh) * 2020-03-14 2020-08-07 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司 5-氨甲基糖精的合成方法
CN111499592B (zh) * 2020-03-14 2023-06-23 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司 5-氨甲基糖精的合成方法
WO2021218912A1 (zh) * 2020-04-30 2021-11-04 南京明德新药研发有限公司 含苯基并内磺酰胺的化合物
CN115443274A (zh) * 2020-04-30 2022-12-06 南京明德新药研发有限公司 含苯基并内磺酰胺的化合物
AU2021262977B2 (en) * 2020-04-30 2023-07-13 Medshine Discovery Inc. Compounds containing benzosultam
US11718610B2 (en) 2020-04-30 2023-08-08 Medshine Discovery Inc. Compounds containing benzosultam
CN111777557A (zh) * 2020-07-28 2020-10-16 中国科学院上海有机化学研究所 以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其应用
CN111777557B (zh) * 2020-07-28 2022-11-22 中国科学院上海有机化学研究所 以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其应用

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AU2016231832A1 (en) 2017-09-14

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