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CN107412749A - 治疗脑的出血性病状的方法和组合物 - Google Patents

治疗脑的出血性病状的方法和组合物 Download PDF

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CN107412749A CN201710177636.7A CN201710177636A CN107412749A CN 107412749 A CN107412749 A CN 107412749A CN 201710177636 A CN201710177636 A CN 201710177636A CN 107412749 A CN107412749 A CN 107412749A
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R·骆克·麦克唐纳
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Abstract

所述发明提供了用于出血性脑病的非人动物模型系统、用于评价在哺乳动物中治疗出血性脑病的物质的方法、用于治疗哺乳动物中因出血性脑病产生的血肿扩大或复发性再出血的方法和用于施用至出血性脑病中或以靠近出血性脑病的某个距离处施用的药物组合物。

Description

治疗脑的出血性病状的方法和组合物
本申请是以下申请的分案申请：申请日：2011年2月22日；申请号：201180018383.X；发明名称：同上。
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年2月22日提交的美国临时申请No.61/306,758的优先权的利益，该临时申请通过引用的方式完整并入本文。
发明领域
所述发明涉及治疗脑的出血性病状的方法和组合物。
背景技术
中枢神经系统是双侧和基本上对称的结构，具有以下7个部分：脊髓、延髓、脑桥、小脑、中脑、间脑和大脑半球。图1显示来自Stedman's Medical Dictionary,第27版,plate7at A7(2000)的人脑侧视图。
脊髓，中枢神经系统的最尾端部分，接收并处理来自肢体和躯干的皮肤、关节和肌肉的感觉信息并且控制肢体和躯干的运动。它再细分为颈区、胸区、腰区和骶区。脊髓向前延续为由髓质、脑桥和中脑组成的脑干。脑干接收来自头部皮肤和肌肉的感觉信息且为头部肌肉提供运动控制。它还将信息从脊髓传输至脑并且从脑传输至脊髓，并且通过网状结构调节觉醒和清醒的水平。脑干含有几种细胞体集合(颅神经核)。这些集合中的一些接收来自头部皮肤和肌肉的信息；其他控制面部、颈部和眼部肌肉的运动输出。其他集合专用于来自特殊感觉：听觉、平衡感和味觉的信息。(Kandel,E.等人,Principles of NeuralScience,第4版,第8页,2000)。
延髓，直接位于脊髓前部，包括负责重要自主功能(如消化、呼吸和心率对照)的几个中心(Kandel,E.等人,Principles of Neural Science,第4版,第8页,2000)。
脑桥，位于髓质前部，将关于运动的信息从大脑半球传输至小脑(Kandel,E.等人,Principles of Neural Science,第4版,第8页,2000)。
小脑位于脑桥之后并且通过称作脚的几个主要纤维束与脑干连接。小脑调节运动的力量和范围，并且参与运动技巧的学习。它还对学习和认知有贡献(Kandel,E.等人,Principles of Neural Science,第4版,第8页,2000)。
中脑，位于脑桥前部，控制许多感觉功能和运动功能，包括眼运动和视反射和听反射的协调(Kandel,E.等人,Principles of Neural Science,第4版,第8页,2000)。
间脑位于中脑前部并且含有两个结构。一个结构，丘脑，处理从中枢神经系统的其余部分抵达大脑皮层的大部分信息并且参与其他功能，包括运动控制、自主功能和认知。另一个结构，下丘脑，调节自主功能、内分泌功能和内脏功能(Kandel,E.等人,Principles ofNeural Science,第4版,第8页,2000)。
大脑半球由高度褶皱的外层(大脑皮层)和三个深埋的结构—参与参与调节运动性能的基底神经节；参与学习和记忆储存各方面的海马；和协调情绪状态的自主反应和内分泌反应的杏仁核—组成(Kandel,E.等人,Principles of Neural Science,第4版,第8页,2000)。
大脑皮层分成4个叶：额叶、顶叶、颞叶和枕叶。大脑半球的表面含有许多凹线或沟槽，称作裂隙和沟。位于这些凹线之间的脑部分称作脑回或回(gyri)。大脑侧裂隙(西尔维厄斯裂隙)将颞叶与额叶分开。中央沟(Rolandic sulcus)将额叶与顶叶分开(Kandel,E.等人,Principles of Neural Science,第4版,第8页,2000)。
1.脑的脑膜
脑膜(包围和保护脑及脊髓的三层不同结缔组织膜)命名为(从外层至内层)硬膜、蛛网膜和软膜。图2显示人脑的图示性矢状面(J.G.Chusid,Correlative Neuroanatomy&Functional Neurology,第18版,第46页,1982)。
1.1.硬膜
硬膜是覆盖脑和脊髓的致密纤维结构。它具有内脑膜层和外骨膜层或骨内膜层。在脑上的硬膜层总体上是融合的，除了它们分开以提供静脉窦腔隙的地方和内层在脑部分之间形成间隔的地方之外。外层牢固地附着至颅骨的内表面并且发送血管状和纤维状延长部分至骨本身中。在枕大孔(在头盖骨基部中从颅腔至脊髓腔的通道的巨大开口)的边缘周围，它紧密粘附于骨，并且与硬脊膜无间断。
硬颅脑膜由排列于扁平层中的成纤维细胞、丰富的胞外胶原蛋白和少量弹性纤维组成，所述扁平层由腔隙空间和血管不完全地分割成紧密连接在一起的两个层：内层(脑膜层)和外层(骨内膜层)，在某些情况下例外，此时它们分开以形成用于静脉血通过的窦或形成脑部分之间的间隔。硬膜的外表面是粗糙和原纤维化的(由纤维组成)，并且紧密地附着至骨的内表面，粘附作用在颅缝(头颅或颅部的各骨之间的不动关节)对面是最明显的。骨内膜层是颅骨的内骨膜，并且含有供应它们的血管。脑膜层在其内表面上衬有一层独特的修长扁平的成纤维细胞，它们已经称作硬脑膜边缘层细胞。在这个层中不存在胶原蛋白并且细胞不由细胞连接进行连接。它们经常被填充有无定形非丝状物质的胞外空间分隔。脑膜层进一步包含两个层：致密层和疏松层；前者总体上含有坚固的纤维组织和少许血管，但是后者含有一些血管。图3是覆盖脑的这3个脑膜层的截面图(Haines,D.E.,AnatomicalRecord 230:3-21,1991)。硬膜向内发送四个突起，所述突起将颅腔分成一系列自由交通的区室并且为脑的不同部分进一步提供保护。
突入颅腔的硬颅脑膜突起通过该膜的内(或脑膜)层的再重复形成。这些突起包括：(1)大脑镰、(2)小脑幕、(3)小脑镰和(4)鞍膈。
大脑镰是一个具有镰刀样形式的强大弧形突起，该突起在大脑半球之间的纵裂垂直下降。它在前部狭窄，在这里它与筛骨(在颅基部和鼻根处的骨)在鸡冠(筛骨的三角形中线突起)处连接；和在后部宽阔，在这里它与小脑的上表面(覆盖小脑上表面的弧形硬膜折叠)连接。它的上边缘是凸出的，并且与颅骨的内表面在中线连接，如枕内隆凸那样尽可能靠后；它含有上矢状窦。其下缘是游离和凹陷的，并且含有下矢状窦。
小脑幕是一个弧形层，在中部升高并且向周边往下倾斜。它覆盖小脑的上表面并且支撑脑的枕叶。其前缘是游离和凹陷的，并且结合大椭圆形开口(幕切迹)用于大脑脚(在中线的每一侧上在中脑腹面方纵向通过的粗大离皮层神经纤维束)以及下行感觉纤维和自主纤维和其他纤维束的通过。小脑幕由其凸出缘在后方连附至枕骨内表面上的横嵴，并且在那里围绕横窦；并且在前方连附至任何一侧上颞骨岩部的上角，围绕岩上窦。在颞骨岩部的顶点，游离缘和附着缘吻合，并且彼此交叉，向前延续以分别固定至前床突和后床突。大脑镰的后缘连附至其上表面的中线。直窦位于大脑镰和小脑幕的交界处。
小脑镰是硬膜的分隔两个小脑半球的小三角形突起。其基部在上方连附至该幕下部和背部；并且其后缘连附至枕骨内表面上的垂直嵴下部分裂。随着它下降，小脑镰有时分裂成两个较小折叠，它们在枕大孔的侧面上消失。
鞍膈是一个小的圆形水平折叠，其在蝶鞍(在头盖骨的蝶骨的上表面上、位于颅中窝内并且将颅中窝分成两半的鞍样隆凸)中覆盖并且几乎完全覆盖脑垂体(脑下垂体)；尺寸可变的中央开口透过漏斗(将脑垂体连接至脑基部的下丘脑的漏斗形延长部分)。
硬膜的动脉是众多的。前和后筛骨动脉及颈内动脉的脑膜支和来自脑膜中动脉的分支供应颅前窝的硬膜。颌内动脉的脑膜中动脉和附属动脉；来自咽升动脉的经破裂孔进入颅骨的分支；来自颈内动脉的分支和来自泪腺动脉的返支供应颅中窝的硬膜。来自枕动脉的脑膜支，一条经颈静脉孔进入颅骨并且另一条经乳突孔进入颅骨；来自椎动脉的脑膜后动脉；来自咽升动脉的经颈静脉孔和舌下神经管进入颅骨的脑膜不定支；和来自脑膜中动脉的分支供应颅后窝的硬膜。
使来自硬颅脑膜的血液返回的静脉与板障静脉吻合或止于多个窦中。许多脑膜静脉不直接开口于窦中，但是通过一系列壶腹(称作静脉陷窝)间接地开放。这些壶腹存在于上矢状窦的任何一侧上，尤其在其中央部分，并且经常被蛛网膜颗粒套叠；它们也存在于横窦和直窦附近。它们与下方的大脑静脉交通并且还与板障静脉和导静脉交通。
硬颅脑膜神经是源自三叉神经节、舌咽神经节、迷走神经神经节、第二及第三脊神经节、蝶腭骨神经节、耳神经节和颈上神经节的纤丝(filament)并且提供无髓鞘和有髓鞘的感觉纤维和自主纤维。
1.2.蛛网膜
中脑膜层(蛛网膜)是位于软膜和硬膜之间的脆弱的无血管膜。它通过硬膜下腔与上方的硬膜分隔并且通过含有脑脊液的蛛网膜下腔与下方的软膜分隔。
蛛网膜由低立方间皮(low cuboidal mesothelium)的外细胞层组成。存在可变厚度的空间，该空间填充有脑脊液并且被小梁和由胶原蛋白纤丝和类似于成纤维细胞的细胞组成的膜横穿。内层和小梁被或多或少地低类型的立方间皮覆盖，这种立方间皮在多处平化成铺路石型(pavement type)并且在深内层上与软膜的细胞混合。蛛网膜还含有源自三叉神经、面神经和颅副神经的运动根中的神经丛。
蛛网膜的颅部分(脑蛛网膜)疏松地倾入脑，并且不下陷入脑回(脑表面上升起的折叠或高地)之间的沟(脑表面上的凹陷或裂隙)中，也不下陷至裂隙中，除纵裂和几个其他较大的沟和裂隙之外。在脑的表面上，蛛网膜是薄且透明的；在基部，它较厚。它朝向脑的中央部分时略微不透明，在此，它在脑桥之前的两个颞叶之间延伸，从而在脑桥和脑之间留下巨大的空间。
蛛网膜围绕颅神经和脊神经，并且将它们包围在疏松的鞘内直至它们的端头离开颅骨。
蛛网膜
蛛网膜下腔(subarachnoid cavity)或蛛网膜下腔(subarachnoid space)，作为蛛网膜外细胞层和软膜之间的空间，被由脆弱的结缔组织小梁和其中含有脑脊液的互通通道组成的组织占据。这种腔体在脑半球的表面上是小的；在每个回的顶端上，软膜和蛛网膜紧密接触，但是三角间隙留在脑回之间的存在蛛网膜下小梁组织的沟中，因为软膜下陷至该沟中，而蛛网膜在脑回之间桥接这些三角间隙。在脑基部的某些部分，蛛网膜由宽间隙与软膜分隔，这些宽间隙彼此自由交通并且命名为蛛网膜下池；这些池中的蛛网膜下组织是较不丰富的。
蛛网膜下池(cisternae subarachnoidales)
小脑延髓池(小脑延髓池(cisterna magna))在矢状切面上是三角形的，并且因蛛网膜跨越这些间隙在延髓和小脑半球表面之间桥接产生；它在枕大孔的水平与脊髓的蛛网膜下腔衔接。
桥池是在脑桥腹面上的巨大腔隙。它含有基底动脉，并且在脑桥后与脊髓的蛛网膜下腔衔接，并且与小脑延髓池衔接；在脑桥前，它与脚间池衔接。
脚间池(基底池)是其中蛛网膜跨越两个颞叶延伸的宽阔腔体。它包围大脑脚和脚间窝中所含的结构，并且含有大脑动脉环。在前部，脚间池前向延伸穿过视交叉，形成交叉池，并且直到胼胝体的上表面上。蛛网膜紧邻大脑镰游离缘下方伸展横跨一个大脑半球至另一个大脑半球，并且因此留下其中含有大脑前动脉的腔隙。大脑外侧窝池在任一个颞叶的前方由跨越外侧裂桥接的蛛网膜形成。这个腔体含有大脑中动脉。大脑大静脉池占据胼胝体压部和小脑上表面之间的间距；它在第三脑室的脉络膜组织层之间延伸并且含有大脑大静脉。
蛛网膜下腔与脑的总室腔(general ventricular cavity)通过3个开口交通；一个开口(马让迪孔)处于第四脑室的室顶下部处的中线内；其他两个(卢施卡孔)在这个脑室的侧隐窝末端处，在舌咽神经的上根之后。
蛛网膜绒毛是软膜蜘蛛膜的簇集延长部分，其穿过硬膜的脑膜层凸出并且具有薄的界膜。由穿透硬膜静脉窦并且引起脑脊液转移至静脉系统的众多蛛网膜绒毛组成的软膜蜘蛛膜的簇集延长部分称作蛛网膜颗粒。
蛛网膜绒毛代表硬膜被蛛网膜侵入，因此蛛网膜间皮细胞在大硬膜窦的血管内皮正下方存在。每个绒毛由以下部分组成：(1)在内部是蛛网膜下组织的核芯，其经狭蒂与总蛛网膜下组织的网状组织衔接，绒毛通过所述狭蒂连附至蛛网膜；(2)在这种组织周围是界定和包围蛛网膜下组织的蛛网膜层；(3)在这个蛛网膜层是变薄的陷窝壁，它由潜在腔隙与蛛网膜分隔，所述潜在腔隙对应于并且衔接于潜在的硬膜下腔；和(4)如果绒毛突入矢状窦中，它将被明显变薄的窦壁覆盖，窦壁可以仅由内皮组成。注射入蛛网膜下腔的流体将进入这些绒毛。这种流体从绒毛进入这些绒毛突入的静脉窦中。
1.3.软膜
软膜是施加至脑和脊髓表面的薄的结缔组织膜。供应脑的血管经软膜进入脑中。软膜在马让迪孔和两个卢施卡孔处不存在并且在全部血管进入或离开神经系统时被它们穿过并且因此认为是不完整的膜。在血管周隙中，软膜表面上作为该腔隙的外表面的间皮衬层进入；与外部相隔可变距离，这些细胞变得不可识别并且明显地缺少，被神经胶质单元替换。血管周隙的内壁通常似乎由间皮细胞覆盖一定距离，反映为当这些血管通道横穿蛛网膜下腔时来自这些血管通道的蛛网膜覆盖层的血管。
软颅脑膜(软脑膜(pia mater encephali)；脑软膜(pia of the brain))覆盖脑的整个表面，下陷在大脑回和小脑层之间，并且套叠以形成第三脑室的脉络膜组织和侧脑室及第三脑室的脉络丛。当软颅脑膜在第四脑室的室顶上通过时，它形成第四脑室的脉络膜组织和脉络丛。在小脑上，该膜更脆弱；来自其深表面的血管较短，并且其与皮层的关系不是这样密切。
软膜形成颅神经的鞘。
2.脑的循环
在脑基部的威利斯环是脑的主要动脉吻合干。血液主要经脊动脉和颈内动脉抵达它(见图4)；吻合在大脑半球上的Willis环各动脉分支之间并且借助颅外动脉出现，这些颅外动脉经多个孔穿透颅骨。
Willis环由颈内动脉、基底动脉、大脑前动脉、前交通动脉、大脑后动脉和后交通动脉之间吻合的形成。颈内动脉止于大脑前动脉和大脑中动脉内。接近其终点，颈内动脉产生后交通动脉，它在尾部接合大脑后动脉。大脑前动脉经前交通动脉连接。
抵达大脑皮层的血液供应主要借助大脑前动脉、大脑中动脉和大脑后动脉的皮层支，所述皮层支抵达软膜中的皮层。图5显示大脑皮层的动脉供应的示意图，其中1是眶额动脉；2是Rolando前动脉；3是Rolando动脉；4是顶骨前动脉；5是顶骨后动脉；6是内眦动脉；7是颞后动脉；8是颞前动脉；9是眶动脉；10是额极动脉；11是胼胝体缘的动脉；12是额后内动脉；13是胼周动脉。(Correlative Neuroanatomy&Functional Neurology,第18版,第50页,1982)。
每个大脑半球的外侧面主要由大脑中动脉供应。大脑半球的内侧面和膈面供应主要由大脑前动脉和大脑后动脉供应。
大脑中动脉(颈内动脉的末端分支)进入大脑侧裂隙并且分裂成相邻额叶、颞叶、顶叶和枕叶的皮层支。穿透性小动脉(豆纹动脉)源自大脑中动脉的基部以供应内囊结构和相邻结构。
大脑前动脉从其来自颈内动脉的起点内侧地延伸入大脑纵裂中至胼胝体膝，在此它后转接近于胼胝体。它产生沿内侧额叶和顶叶的内侧面抵达这些脑叶和抵达相邻皮层的分支。
脑后动脉在其前端通常在中脑水平源自基底动脉，围绕大脑脚背向弯曲，并且发送分支至颞叶的内侧面和膈面并至内侧枕叶。分支包括至后丘脑和底丘脑的距动脉和穿孔分支。
基底动脉由椎动脉的交界形成。它经旁正中短支、短旋支和长旋支供应上脑干。
中脑由基底动脉、大脑后动脉和小脑上动脉供应。脑桥由基底动脉、小脑前动脉、小脑下动脉和小脑上动脉供应。延髓由椎动脉、脊髓前动脉、脊髓后动脉、小脑后下动脉和基底动脉供应。小脑由小脑动脉(小脑上动脉、小脑前下动脉和小脑后下动脉)供应。
第三脑室和侧脑室的脉络丛由颈内动脉的和大脑后动脉的分支供应。第四脑室的脉络丛由小脑后下动脉供应。
来自脑的静脉流出主要至硬膜窦(位于硬膜坚固结构内部的血管通道)。硬膜窦不含瓣膜并且对于大部分而言，在形状上为三角形。上矢状窦位于大脑镰中。
3.脑的出血性病状
每年，世界范围内超过2,000,000人患有自发性或创伤性脑内出血(“ICH”)，这两种疾病均具有不良用药结果，难以治疗并且具有高死亡率和发病率。自发性ICH具有全部中风的最高发病率和死亡率。慢性硬膜下血肿(“SDH”)也是常见的神经外科问题。几乎没有关于其发生率的流行病学数据，但是神经外科实践表明发病率超过每年每100,000人群30例。
出血性脑病的治疗包括通过开颅术或侵入性更小地通过钻孔手术清除，它们的有效性均不定。这些出血形式的一个重要并发症是手术后再出血，这在10-30％的病例中出现并且增加发病率和死亡率。手术后出血也可以在针对其他病状(如脑肿瘤、癫痫、感染和脑血管畸形)的颅内手术后出现。
3.1.脑内出血(ICH)
如本文所用的术语“非创伤性ICH”指由创伤并且尤其创伤性损伤引起或与之相关的至脑实质中出血，这可以扩展至脑室中和在一些情况下，扩展至蛛网膜下腔。如本文所用的术语“创伤性ICH”指由创伤并且尤其创伤性损伤引起或与之相关的这种出血。
自发性和创伤性ICH是世界范围内发病率和死亡率的重要病因。自发性ICH的估计年发生率是15-30/100,000人群。治疗由精心护理支持、处置增加的颅内压和在选择的病例中手术清除血肿组成。这些治疗不是十分有效；死亡率超过50％并且幸存者经常具有严重的发病率。不良用药结果的一个原因是在手术清除血肿之前或之后或在手术切除肿瘤、感染或血管畸形后再出血。血肿生长在直到70％的ICH三小时内成像的患者中出现。另外，出血扩展是死亡和残疾的独立决定因素。除ICH生长之外，不良用药结果的其他预测物包括年龄、出血的基线体积、格拉斯哥昏迷量表评分、心室内出血和幕下定位。术后再出血还在直到6％的患者中出现，但是更常见于早期手术中(在冲击4小时内40％)。然而，在早期接受手术的患者可以从手术中获益最多，从而降低早期再出血的风险可能是关键的。医学文献中存在施用防止已经接受手术的患者出血的药物以除去ICH的报道。全身性(静脉内或通常意指身体)施用抗纤维蛋白溶解剂或激活因子VIIa以减少再出血并不改善用药结果，部分地归因于药物的全身副作用。例如，用重组因子VII治疗过的ICH患者存在增加的动脉血栓栓塞性并发症(最常见的大脑梗死和心肌局部缺血)风险，如升高的肌钙蛋白I浓度所示(Diringer,MN等人,Stroke 13:850-56,2008)。
由创伤性脑损伤(TBI)引起的创伤性ICH甚至比自发性ICH更常见。大约10％TBI(1,400,000个美国年度病例)伴发需要手术的ICH。文献没有充分记录复发性出血在创伤后于挫伤的脑内多常见地发生。根据一些估计，创伤后再出血在直到10％的患者中出现，因此是神经外科医师的严重顾虑。
3.2.ICH的发病机理
ICH常见地出现在基底神经节、丘脑、脑干(优势地是脑桥)、大脑半球和小脑中。进入脑室的扩展部分伴随深部巨大的血肿出现。可见经常因血红蛋白的降解产物变色的水肿性实质，与血块相邻。组织学切片以绕血肿的区域内存在水肿、神经元损害、巨噬细胞和嗜中性粒细胞为特征。出血在白质切割平面之间扩展，造成脑结构的一些破坏，并且在血肿内部留下多圈完好的神经组织和围绕血肿。这种扩展模式解释了紧邻血肿处存在有活力和可恢复的神经组织。
实质内出血常见地因源自基底动脉或源自大脑前、中或后动脉的小型穿透性小动脉破裂产生。由慢性高血压所致的小动脉壁的变性性改变降低顺从性、削弱小动脉壁并且增加自发破裂的可能性。研究表明大部分出血出现在受影响动脉的分叉处或附近，在那里可以见到中膜和平滑肌的明显变性。
ICH随时间推移扩展。使用计算机断层(CT)扫描的研究已经显示血肿在初始CT扫描后1小时内在26％的患者中扩展和在20小时内在另外12％的患者中扩展。其他研究已经显示，血肿在20％的ICH患者中扩展，在于出血发作后3小时内呈现的36％的患者中和在于发作后超过3小时呈现的11％的患者中出现。这种扩展已经归咎于继续从最初来源出血和归咎于机械破坏周围血管。急性高血压、局部凝血缺陷或这两者可以伴随血肿的扩展。
血肿的存在启动周围实质内的水肿和神经元损伤。流体开始在血肿周围的区域内立即聚集，水肿通常增加直到5天，并且已经在中风后观察到水肿长达2周。血肿周围的早期水肿因来自血块的渗透活性血清蛋白的释放和积累产生。血管源性水肿和细胞毒性水肿随之而来，原因在于血脑屏障破坏、钠泵失效和神经元死亡。
ICH后血脑屏障破坏的延迟和大脑水肿的形成表明可能存在神经损伤和水肿的次生介质。通常认为血液和血浆产物介导ICH后启动的大部分次生过程。不确定脑缺血症是否因出血在环绕血肿的区域内的机械压迫或一些化学作用而出现。血肿周围区域内的神经元死亡优势地是坏死性的(一些研究表明也存在程序性细胞死亡(细胞凋亡))。
3.3.ICH的分类
根据出血的潜在病因，将ICH划分为原发性或继发性。占78-88％病例的原发性ICH源自因慢性高血压、淀粉样血管病或某种其他原因受损的小血管自发破裂。继发性ICH在少数患者中伴随血管异常(如动静脉畸形和动脉瘤)、肿瘤或受损的凝血作用而出现。
3.4.ICH的生物标记
身体内全部细胞的表面被覆有特化蛋白质受体，所述蛋白质受体具有选择性结合至或粘附于其他信号传导分子的能力(Weiss和Littman,Cell,76:263-74,1994)。这些受体和与它们结合的分子用于与其他细胞通讯并且用于在身体内实施正确的细胞功能。每个细胞类型在表面上具有使它们可区别于其他类型细胞的特定受体组合或标记。
如本文所用的术语“生物标记”(或“生物标签”)指用作生物状态指示物的肽、蛋白质、核酸、抗体、基因、代谢物、或任何其他物质。它是这样的一项特征，即被客观度量和评价为正常生物过程、致病过程或治疗性介入的药理学应答的细胞或分子指示物。如本文所用的术语“指示物”指源自一系列所观察事实的可以揭示作为时间函数的相对变化的任何物质、数目或比率；或可见或证实其生存在或存在的信号、体征、标记、标志或症状。一旦提出的生物标记已经验证，它可以用来诊断疾病风险、个体中疾病的存在或在个体中定制疾病疗法(药物治疗或施用方案的选择)。在评价潜在的药物疗法时，生物标记可以用作天然终点(如存活或不可逆性发病率)的代用品。如果一种治疗改变这种生物标记并且改变与改进的健康直接关联，则这种生物标记可以充当评价临床益处的代用品。临床终点是可以用来度量患者感觉如何、功能或存活的变量。代理终点可以是意在替换临床终点的生物标记；这些生物标记经证实以管理机构和临床界可接受的置信度水平预测临床终点。
研究已经表明ICH在出血首日内影响人血肿周围组织中炎症系统、抗炎系统和神经元信号传导系统内协调的基因表达网络。血肿周围组织包括灰质结构和白质结构。具有显著影响的血肿周围水肿是ICH的几乎普遍的并发症。促炎信号传导的分子网络始于细胞因子白介素1β(IL-1β)、IL-8、IL-6受体、CCR1、CXCL2/MIP2和CXCL3。这些分子向IL和Toll样受体发送信号以激活涉及Fas配体、核因子(NF-κB)和MEKK/JNK途径的信号传导级联。在ICH中，抗炎信号传导在从膜联蛋白A1和A2、IL-10和转化生长因子-β(TGF-β)经下游钙结合蛋白、细胞骨架蛋白和核糖体蛋白以及c-Myc推进的级联中激活。ICH下调血肿周围组织中的平行神经元信号传导系统。这些下调的神经元基因包括在谷氨酸信号传导、突触前结构、突触后结构和众多离子通道和钙信号传导蛋白中发挥作用的分子。在细胞水平，特殊的细胞类型应答于ICH，伴以这些基因的表达改变。在血肿周围边缘中的星形细胞表达水通道蛋白9和金属蛋白酶-1(TIMP-1)的组织抑制剂。膜联蛋白A2在出血时在炎症细胞中和在位于出血部位边缘的神经元中被诱导。在受损伤的白质中的少突胶质细胞表达炎性趋化因子CCR1。紧靠血肿周围边缘和出血部位的炎症细胞和内皮细胞表达IL受体IL1R1。在蛋白质水平，ICH后在血肿周围组织中所诱导的分子级联的选择成员与不同胶质细胞和神经元细胞类型一起定位于这两个组织间隔中。
因此，ICH诱导几种可以用来研究ICH的生物标记：(i)以肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-1β和IL-6为中心的炎症细胞因子信号传导；(ii)胶质细胞水肿相关基因，包括水通道蛋白4和血管内皮生长因子(VEGF)；和(iii)作为次生胞外基质损伤之介质的基质金属蛋白酶9(MMP9)和血清蛋白酶(纤维蛋白溶酶原)的表达。
肿瘤坏死因子(TNF-α，TNF，cachexin，cachectin)是参与全身性炎症、免疫细胞调节、凋亡性死亡和肿瘤形成抑制作用的细胞因子。两种受体(TNF-R1和TNF-R2)与TNF-α结合。TNF-R1在大部分组织中表达，而TNF-R2存在于免疫系统的细胞中。TNF-α与TNF受体的结合导致该受体的构象变化，这允许启动起始几个级联，包括(i)激活NF-κB(其介导种类多样的参与细胞存活及增殖、炎症反应和抗凋亡因子的蛋白质的转录)；(ii)激活MAPK途径(包括参与细胞分化、增殖并且通常促凋亡的JNK途径)；和(iii)诱导死亡信号传导。
白介素(IL-6)(一种具有促炎和抗炎特性的细胞因子)由T细胞和巨噬细胞连同其他细胞分泌以刺激针对创伤的免疫应答，并且由许多血管的血管中层中的平滑肌细胞分泌。IL-6是发热和急性期反应的重要介质。IL-6通过细胞1型细胞因子受体(由IL-6Ra(配体结合链)和gp130(信号转导组分)发送信号。当IL-6与其受体相互作用时，它触发gp130和IL-6R蛋白质以形成复合物，因此活化该受体。这些复合物使gp130的胞内区域集合起来以通过某些转录因子、Janus激酶(JAK)和转录的信号转导蛋白及激活蛋白(STAT)启动信号转导级联。
白介素1β(IL-1β)是由活化的巨噬细胞作为前蛋白产生的细胞因子，所述这种前蛋白由胱天蛋白酶1(CASP/ICE)以蛋白酶解方式加工为其活性形式。IL-1β是炎症反应的重要介质，并且参与几种细胞活动，包括但不限于细胞增殖、分化和凋亡。
水通道蛋白4是引导水通过细胞膜的整合型膜蛋白。它在肾脏中主要集合管细胞的基底外侧细胞膜中组成型表达。水通道蛋白4也在星形细胞中表达并且因中枢神经系统直接损伤而上调。
血管内皮生长因子(VEGF)刺激新血管的生长。VEGF家族的全部成员均通过以下方式刺激细胞应答：与细胞表面上的酪氨酸激酶受体(VEGFR)结合，引起它们二聚化并且借助转磷酸化作用变得活化(虽然位点、时间和程度不同)。
基质金属蛋白酶(MMP)是能够降解多种胞外基质蛋白的锌依赖性内肽酶。MMP分享共同的结构域结构，包括前肽、催化性结构域和通过柔性铰链区与催化性结构域连接的血凝乳酶样C端结构域。MMP已知参与细胞表面受体的切割、凋亡性配体(如FAS配体)的释放和趋化因子/细胞因子失活/激活。通常认为MMP在细胞增殖、移行(粘附/分散)、分化、血管生成、凋亡和宿主防御方面发挥作用。
3.5.ICH治疗和模型系统的需求
自发性ICH比蛛网膜下出血(SAH)更常见两倍并且比脑梗死或SAH更有可能导致死亡或严重残疾。手术或医学治疗自发性ICH患者的益处仍无定论。
年龄增长年龄和高血压是自发性ICH的显著风险因子。ICH的最重要原因总体上认为是因持续高血压所致的小动脉和微动脉的病理生理变化。另外，越来越多地将脑淀粉样血管病认为是老年人中脑叶出血的原因。ICH的其他原因包括血管畸形、破裂的动脉瘤、凝血障碍、使用抗凝血剂和溶栓剂、大脑梗死出血、中脑肿瘤出血和药物滥用。
虽然医学治疗和手术移除ICH的指南是可获得的，但是神经学家和神经外科医师对ICH的处置在世界各处变化巨大。尽管缺少经证明的手术除去ICH的益处，估计在美国每年进行超过7,000例此类手术。主要的并发症是再出血。手术后再出血在直到30％的病例中出现并且增加发病率和死亡率。
迫切需要用于防止ICH中出血复发的新治疗剂和新治疗方法。另外，缺少ICH的精确和可重复模型系统已经损害用于防止再出血的潜在新治疗剂和新治疗方法的研究与开发。
4.1.硬膜下血肿(SDH)
硬膜下血肿(SDH)是创伤性脑损伤的一种形式，其中血液聚集在硬膜和蛛网膜之间。硬膜下腔是因硬脑膜边缘细胞层中细胞分离而形成的潜在腔隙。外壁是硬膜，一层血管化不良的致密纤维状膜，并且内壁是没有毛细血管床的血管化蛛网膜。硬膜的内层和剩余的硬脑膜边缘层细胞具有细胞形成的高反应潜力并且含有十分细的互联毛细血管网络。不同于硬膜外血肿，它通常由动脉撕裂引起，导致血液在硬膜和颅骨之间堆积，硬膜下出血通常因穿过硬膜下腔的静脉撕裂产生，从而引起血液聚集在硬膜的内脑膜层或硬脑膜边缘细胞层内部。这种出血则经常使硬膜和蛛网膜层分开。
根据其发作的速度，硬膜下血肿划分成急性、亚急性和慢性。
急性SDH通常归因于创伤并且是全部头部损伤中最致命的。如果不以外科减压术迅速治疗ASDH，它们具有高死亡率。当急性血肿局限于硬膜下腔而无蛛网膜撕裂时，血肿在硬脑膜边缘细胞层内部裂开。
亚急性SDH通常被描述为在头部创伤2周至6周内形成的那些血肿。
慢性SDH源自硬膜和蛛网膜之间“潜在”腔隙内出现的出血，并且通常被描述为需要约6周来形成。这种“潜在”腔隙之所以这样描述，是因为在正常环境下，脑和其蛛网膜和软膜覆盖层直接靠着硬膜接触。然而，随着年龄增长，大脑皮层萎缩出现和真“硬膜下腔”可以因硬脑膜边缘细胞层中细胞的分离而形成。随后，流出皮层的小静脉可以是粘附于硬膜，并且这些“桥接”静脉横贯现在膨大的这个硬膜下腔。因此，这些“桥接”静脉易于因将对脑施加惯性力的任何创伤而撕裂和出血。这可以在相当小的事故后出现，如老年人滑倒或跌倒、头部磕碰门道或一些其他相对小的事故。急性出血通常在撕裂的静脉凝固时或在因扩大的血块所形成的压力超过出血静脉的压力时停止。出血可以随其他创伤或因为未清楚理解的原因复发，血块本身可以在最初事故后的随后几周内扩大尺寸。
4.2.慢性SDH的发病机理
慢性SDH的发病机理已经争议超过一个世纪，并且仍在推测中。最占优势的理论包括从血肿囊中复发性出血和相关的过度纤维蛋白溶解。总体上认为慢性SDH在血肿腔的硬脑膜边缘细胞层中形成，所述血肿腔随后继续形成特征性外膜和内膜。尽管在主要源自蛛网膜的内膜中存在少量血管，但是外膜含有许多脆弱的大毛细血管(也称作“窦样血管”)，它们经常是反复多灶性出血的起源。因此认为来自外膜的这种反复出血是血肿进行性扩大的病因因素。
慢性SDH往往伴随增加的纤维蛋白溶解活性，这种活性使止血性血块去稳定，导致复发性出血和血肿囊。
通常，当接触时，身体内浆液腔的表面吸收任何外来物质。虽然硬膜下腔不完全地类同身体内其他地方的浆液腔，但是总体上认为它类似地行事，并且因此，血液、纤维蛋白和纤维蛋白降解产物(FDP)在硬膜下腔内的积累可以导致细胞形成伴随硬膜下聚集物的再吸收或导致逐渐扩大的SDH形成。低脑反压、过大的硬膜下聚集物或生理性脑萎缩可以是慢性SDH缓慢、进行性扩大的病因因素。硬膜边界细胞通常在第二周期间或稍后形成血肿、增殖并且产生假膜(外膜和内膜)，并且最终血肿被胶原蛋白及弹性纤维和出芽的毛细血管(窦样血管)贯穿。这些血管是脆弱的并且已知容易出血。血肿的内表面形成其自身的伪膜，从而将血块与蛛网膜分隔。因此，只要增生性变化继续，假膜格外地仍易受牵引损坏。虽然胶原蛋白的增加将强化假膜并且在病灶的纤维化愈合时达到顶点，但是可以形成一种恶性循环，其中微小创伤以及血肿流体中的纤维蛋白溶解活性触发硬脑膜边缘层细胞的进一步增殖和从外膜中的脆弱窦样新血管出血，导致更多假膜形成、SDH出血和SDH的扩展。
血肿外膜的组织学研究已经展示了众多大毛细血管的巨大增生潜力和脆弱性。慢性SDH的外膜的最优特征性的临床病理学方面似乎至是其大毛细血管发生反复、多灶性出血的倾向性。大毛细血管的内皮细胞的总体特征是大管腔、衰减或扁平的内皮细胞、胞质相嵌缺乏、较不紧密的细胞连接、缝隙连接和基膜厚度较小或不存在。这些性状表明大毛细血管是十分脆弱的，易出血并导致异常高的血管通透性。内皮细胞之间大小范围从0.6μm至8μm的间隙的数目和程度表明它们可能是向外膜组织和血肿腔中的大部分泄漏的原因。一些研究已经表明相邻的内皮细胞可以暂时地分开，允许红细胞以及血浆至从大毛细血管的管腔中逃逸。不完全了解内皮间隙借以形成的机制；升高的管腔内静水压力或内皮收缩可能诱导相邻内皮细胞分开，和/或血液物质从具有此类内皮间隙的大毛细血管中的血管周围泄漏和不完整的基膜可能对慢性SDH的扩大有贡献。
另外，一些研究已经表明实验诱导的慢性SDH的生长内容物与大毛细血管层的厚度和泄漏的程度成正比。一些研究已经显示慢性SDH扩大的发病机理因大毛细血管直接出血、窦周水肿液渗入血肿腔内和/或外膜中形成的出血性腔破裂引起。
4.3.慢性SDH的分类
已经提出了慢性SDH的几种分类方案。Nomura(Nomura,S.等人,J.Neurosurg.81:910-13,1994)提出一种基于CT扫描结果的分类方案(高密度、等密度、低密度、混合密度和分层型血肿)。Nakaguchi(Nakaguchi,H.等人,J.Neurosurg.95:256-62,2001)基于CT扫描结果定义了血肿的四种神经成像类别；1)均匀密度型；2)分层型，定义为均匀密度亚型，伴以沿内膜的高密度层；3)分层或分离型，含有两个具有不同密度的部分，在其之间存在交界；和4)小梁密度型，其中内膜和外膜之间的高密度隔膜被衬低密度至等密度背景出现。Frati(J.Neurosurg.100:24-32,2004)提出Nomura分类方案和Nakaguchi分类方案的组合，该组合将血肿划分为4个不同类别：类别1，分离或分层型；类别2，分层或混合型；类别3，小梁型(由Nomura划分至混合密度血肿类别内)；和类别4，由Nomura描述的高密度、低密度或等密度型，这也由Nakaguchi定义为均匀密度型。
4.4.慢性SDH的生物标记
一些研究已经提出慢性SDH的病理生理学与炎症反应相似。根据一种理论，在创伤后并且一旦硬膜下腔已经产生，则CSF或血液聚集在硬脑膜边缘细胞层内部。血液聚集物可以由创伤后桥接静脉的撕裂引起。在老年患者中，由于脑萎缩，硬脑膜边缘细胞层和桥接静脉拉伸并且可以因创伤事件容易受损。一旦这种硬膜内腔已经产生，硬脑膜边缘层中的细胞开始增殖，这代表慢性SDH发病中的第一步骤。间充质细胞增殖、分化并且在血凝块或CSF周围形成外部膜或外膜(一种炎性囊或膜)。慢性SDH的外膜由肉芽组织组成，其中几种类型炎症细胞(肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞和成纤维细胞)被活化和持续招募。这种膜还含有不成熟血管和结缔组织纤维和总体上构成炎症因子、生血管因子、纤维蛋白溶解因子和凝血因子的来源。
免疫组织化学分析已经显示细胞因子VEGF在浸润慢性SDH假膜的炎症细胞中、主要在血浆细胞和组织巨噬细胞中的表达。一些已检查VEGF在血管新生和血管通透性过高中的作用的研究提出炎症负责外膜的血管生成(意指涉及新血管从预先存在的血管中生长的生理过程)。因此，在创伤后，在慢性SDH天然过程中的一系列事件包含局部炎症、血管生成、血管泄漏或通透性(归因于不成熟的新血管)、出血、高凝血活性、高纤维蛋白溶解活性和持续的血管通透性(归因于缓激肽，它由来自高分子量激肽原的纤溶酶激活)。这导致由促炎因子如细胞因子和缓激肽释放引起的进一步炎症，产生自我增强的恶性循环，后者造成频繁的再出血和慢性SDH的扩大。因此，一些人提出生物标记IL-6和IL-8可以适用于慢性SDH的研究。
通常，IL-6和IL-8是炎症过程的标记。IL-6和IL-8由许多不同的细胞类型产生，包括受刺激的单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞、T细胞、B淋巴细胞、粒细胞、平滑肌细胞、嗜酸性粒细胞、软骨细胞、成骨细胞、肥大细胞和神经胶质细胞。
简而言之，IL-6影响免疫反应和炎症反应并且急性期反应的主要生理介质之一。在神经系统内的炎症，经常可以在细菌性或病毒性脑膜炎患者的CSF中以及在携带胶质瘤的患者中观察到极高水平的IL-6。IL-8在炎症过程中的作用是充分确立的。IL-8不同于全部其他细胞因子，在于其增强黏附分子针对嗜中性粒细胞的亲和力、活化嗜中性粒细胞和介导中性粒细趋化作用的特殊能力。另外，IL-8支持血管生成并且可以在血管生成过程如肉芽组织、伤口愈合和肿瘤生长中发挥作用。
慢性SDH总体上存在慢性炎症过程的一些特征。在血肿中，IL-6和IL-8由成纤维细胞并由浸润外膜的内皮细胞和炎症细胞分泌。IL-6和IL-8的产生因出血后释放的促炎因子如血小板激活因子、缓激肽和凝血酶而增加。
4.5.慢性SDH治疗和模型系统的需求
慢性SDH的推定性风险因子包括年龄；酒精中毒；医学疾病如肝功能障碍、肾疾病、糖尿病、痴呆或凝血病；血液透析；使用抗凝血药、抗血小板药或化疗药；存在脑脊髓液分流术或治疗过的脑积水；脑脊液术后引流；和/或脑尺寸相对于颅骨固定尺寸而言下降的其他病因。慢性SDH在CT或磁共振图像(MRI)上的出现(与其他类型相比，分层血肿)和治疗慢性SDH的方法(钻孔、开颅术和旋钻环锯术伴随或不伴随灌洗)可以影响慢性SDH的发展。慢性SDH是老年人中的常见疾病并且其发生率在年龄超过65年的人中最高(每100,000位个体58例)。在大约60％至80％的病例中，据报道轻微创伤性事件先具有出血；然而，有时可能觉察不到轻微创伤性发作。已经在其中争议性研究结果并不罕见的几篇报道中就言讨论了复发的这些推定性风险因子。
手术是慢性SDH的治疗选项。已经了几种不同形式的手术：开颅术、伴以或不伴有灌洗和/或封闭引流系统的钻孔术和在血肿最大厚度的位点处直接进入血肿的旋钻环锯术。然而，伴随慢性SDH的共生性疾病可以损害其预后和手术用药结果。另外，手术后慢性SDH的复发率在3.7％和30％之间。复发增加因慢性SDH所致的死亡概率和发病率。
缺少慢性SDH的精确和可重复模型系统已经损害了研究和开发用于防止慢性SDH复发的新治疗剂和新治疗方法的工作。开发慢性SDH的动物模型的现有尝试具有展示出显著的局限性，包括，但不限于缺少重复性。
5.凝血
止血是血液从受损血管中丢失的停止。血小板首先粘附至受损血管的内皮下区域内的大分子；它们随后聚集以形成初级止血栓子。血小板刺激血浆凝血因子的局部激活，导致产生强化血小板聚集物的纤维蛋白凝块。稍后，随着伤口愈合出现，血小板聚集物和纤维蛋白凝块降解(Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,JoelG.Hardman和Lee E.Limbird(编著),McGraw-Hill,2001,第1519-20页)。
凝血涉及一系列酶原激活反应。在每个阶段，前体蛋白或酶原因切割前体分子中的一个或多个肽键而转变成活性蛋白酶。在每个阶段可以涉及的组分包括来自先前阶段的蛋白酶、酶原、非酶促蛋白质辅因子、钙离子和由体内受损血管和血小板提供的形成表面。待产生的最终蛋白酶是凝血酶(因子IIa)。
纤维蛋白原是330,000道尔顿的蛋白质，由二硫键共价连接的三对被多肽链(命名为α、β和γ)组成。通过分别从α和β链的氨基末端切去纤维蛋白肽A(16个氨基酸残基)和B(14个氨基酸残基)，凝血酶将纤维蛋白原转变成纤维蛋白单体(因子IA)。移去纤维蛋白肽允许纤维蛋白单体形成凝胶。最初，纤维蛋白单体彼此非共价地结合。随后，因子XIIIa催化了使相邻纤维蛋白单体交联以增强凝块强度的链间转谷氨酰胺反应。
纤维蛋白参与凝血酶激活因子XIII和纤维蛋白溶酶原激活物(t-PA)的激活。纤维蛋白特异性结合激活的凝血因子，因子Xa和凝血酶，并且将它们包埋于纤维网络内，因此充当这些酶的临时抑制剂，这些酶仍有活性并且可以在纤维蛋白溶解期间释放。最近的研究已经显示，纤维蛋白在炎症反应中发挥重要作用。
参与凝血的蛋白酶酶原包括因子II(凝血酶原)、VII、IX、X、XI、XII和前激肽释放酶。因子V和因子VIII是350,000道尔顿的同源蛋白。因子VIII在血浆中循环，与vonWillebrand因子结合，而因子V既在血浆中游离存在，又作为血小板的组分存在。凝血酶切割V和VIII以产生激活的因子(Va和VIIIa)，它们具有前体形式的至少50倍促凝剂活性。因子Va和VIIIa本身没有酶活性，但是分别充当Xa和IXa的蛋白酶解效率的辅因子。组织因子(TF)是大大增加VIIa的蛋白酶解效率的非酶性脂蛋白辅因子。它存在于通常不与血浆接触细胞(例如，成纤维细胞和平滑肌细胞)的表面上并且在破损血管外部启动凝血。
确认了两条凝血途径：内源凝血途径(如此称呼的原因在于全部组分是血浆固有的)和外源凝血途径。外源系统和内源系统会聚以激活造成纤维蛋白形成的最终共同途径。图6显示经典凝血级联的示意图。总体上认为这些系统在体内一起发挥作用并且相互作用。
外源系统(组织因子途径)产生凝血酶骤增并且组织促凝血酶原激酶激活因子VII时启动。一旦血管损伤，TF暴露于血液和血液中循环的酶凝血因子VII(前转变素)。一旦与TF结合，FVII由不同的蛋白酶激活成FVIIa，所述蛋白酶包括凝血酶(因子IIa)、因子Xa、IXa、Xlla和FVIIa-TF复合物本身。FVIIa-TF复合物激活因子IX和因子X。FVIIa-TF对FXa的活化几乎立即地被组织因子途径抑制剂(TFPI)抑制。因子Xa和其辅因子Va形成了激活凝血酶原向凝血酶转化的凝血酶原复合物。凝血酶随后激活这个凝血级联的其他组分，包括FV和FVIII(其激活FXI，FXI转而激活FIX)，并且激活FVIII和使其从与vWF(von Willebrand因子)结合中释放出来。FVIIa和FIXa连同它们一起形成“tenase”复合物，这种复合物激活FX，并且如此循环继续。
当血液接触除正常内皮细胞和血液细胞之外的任何表面时，内源系统(接触激活途径)启动。内源系统始于由高分子量激肽原(HMWK)、前激肽释放酶和FXII(Hageman因子)在胶原蛋白上形成初级复合物。前激肽释放酶被转变成激肽释放酶，并且FXII变成FXIIa。FXIIa将FXI转变成FXIa。因子XIa激活FIX，FIX连同其辅因子FVIIIa一起形成tenase复合物，这种复合物激活FX成为FXa。
如目前所理解，体内凝血是一个以细胞表面为中心的3步骤过程。图7显示基于细胞表面的体内凝血模型的图示(Monroe Arterioscler Thromb Vase Biol.2002；22:1381-1389)。在第一步骤中，凝血主要因采用组织因子启动而开始，在被炎症激活时，所述组织因子在内皮下膜(正常情况下不暴露于血液、激活的单核细胞和内皮的组织)上存在。因子VII和因子VIIa与组织因子和相邻的胶原蛋白结合。因子VIIa-组织因子复合物激活因子X和因子IX。因子Xa激活因子V，在表达组织因子的细胞上形成凝血酶原复合物(因子Xa、因子Va和钙)。在第二步骤中，当血小板粘附于血管中的损伤部位时，凝血作用放大。凝血酶因血小板粘附而激活并且随后发挥作用以充分活化血小板，增强它们的粘附作用，并且使因子V从血小板α颗粒释放。在活化的血小板的表面上的凝血酶激活因子V、VIII和XI，随后激活因子IX。tenase复合物(因子IXa、VIIIa和钙)现在存在于可以在此产生因子Xa的血小板上，并且可以在血小板上产生另一种凝血酶原酶复合物，从而可以大规模产生凝血酶。增殖是第三步骤并且是允许从凝血酶原产生大量凝血酶的凝血酶原酶复合物活化的组合。可以招募更多的血小板，以及纤维蛋白聚合物和因子XIII活化。
天然抗凝血机制
血小板活化和凝血正常情况下不在血管内发生。血栓形成(意指其中血小板聚集和/或纤维蛋白凝块堵塞血管的病理过程)受到要求正常血管内皮的几种调节机制阻止。前列环素(PGI2)，一种由内皮细胞合成的花生四烯酸代谢物，抑制血小板聚集和分泌。抗凝血酶是抑制内源途径和共同途径的凝血因子的血浆蛋白。由内皮细胞合成的硫酸类肝素蛋白聚糖刺激抗凝血酶的活性。蛋白C是与因子II、VII、IX和X同源的血浆酶原。与其非酶促辅因子(蛋白S)组合的激活的蛋白C降解辅因子Va和VIIIa并且从而大大降低激活凝血酶原和因子X的速率。蛋白C仅在凝血调节蛋白(内皮细胞的一种膜整合型膜蛋白)存在下由凝血酶激活。如同抗凝血酶，蛋白C似乎在完整内皮细胞附近产生抗凝血作用。与因子Xa结合时，存在于血浆的脂蛋白部分中的组织因子途径抑制剂(TFPI)抑制因子Xa和因子VIIa-组织因子复合物。
纤维蛋白溶解
纤维蛋白的降解称作“纤维蛋白溶解”。纤维蛋白溶解系统因纤溶酶(一种消化纤维蛋白的酶)的作用而溶解血管内凝块。纤维蛋白溶酶原(一种无活性的前体)因单肽键的切割而转变成纤溶酶。纤维蛋白溶酶原(EC 3.4.21.7；PLG)降解许多血液血浆蛋白，包括纤维蛋白凝块。
纤维蛋白溶解系统受到调节，从而除去不想要的纤维蛋白血栓，而伤口中的纤维蛋白存留以维持止血。图8是纤维蛋白溶解途径的示意图(Meltzer等人,SeminarsThrombosis Hemostasis 2009,35:469-77)。应答于多种信号，包括因血管闭塞产生的淤滞，丝氨酸蛋白酶组织纤维蛋白溶酶原激活物(t-PA)从内皮细胞释放。t-PA从血液中被迅速清除或被正在循环的抑制剂(纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂-1和纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂-2)抑制，并且因此对正在循环的纤维蛋白溶酶原产生微小影响。tPA与纤维蛋白结合并且将还与纤维蛋白结合的纤维蛋白溶酶原转变成纤溶酶。纤维蛋白溶酶原和纤溶酶与纤维蛋白在位于其富含赖氨酸(Lys，K)残基N末端附近的结合位点处结合。还需要这些位点用于纤溶酶与抑制剂α2-抗纤溶酶结合。α2-抗纤溶酶与纤溶酶形成稳定的复合物，从而使纤溶酶失活。因此，保护结合纤维蛋白的纤溶酶免遭抑制(Goodman&Gilman's ThePharmacological Basis ofTherapeutics,Joel G.Hardman和Lee E.Limbird(编著),McGraw-Hill,2001,第1531-32页)。
纤维蛋白溶酶原含有高亲和力、含有氨基端赖氨酸的结合位点，所述位点介导纤维蛋白溶酶原(或纤溶酶)与纤维蛋白的结合；这增强纤维蛋白溶解。这些位点位于与纤维蛋白(原)的赖氨酸残基和精氨酸残基特异性结合的氨基端二级结构基序(称作“kringles”)；从纤维蛋白溶酶原转变成纤溶酶时，纤溶酶通过切削氨基酸C端的链至这些赖氨酸残基和精氨酸残基作为丝氨酸蛋白酶发挥作用。因此，在血块上的纤溶酶作用最初在纤维蛋白中产生切口，并且进一步的消化导致增溶。这些位点还促进纤溶酶与α2-抗纤溶酶(主要生理性纤溶酶抑制剂)的复合物形成。
6.抗纤维蛋白溶解剂
“抗纤维蛋白溶解剂”(意指用来防止纤维蛋白凝块溶解的药物)已经用于治疗一些出血性病症。这些药物(一般是赖氨酸类似物)是参与纤维蛋白溶解途径的酶的有效抑制剂。在施用至人时，已经用来减少手术期间出血的抑肽酶(牛胰胰蛋白酶抑制剂，或BPTI，商业上作为TrasylolTM出售)(一种抑制纤溶酶的牛蛋白质)伴随致命的变态反应。
6.1.氨基己酸
氨基己酸(AMICAR、6-氨基己酸、ε-氨基己酸)是氨基酸赖氨酸(Lys，K)的衍生物和类似物并且是结合赖氨酸残基的酶的有效抑制剂。
氨基己酸 赖氨酸
AMICAR与纤维蛋白溶酶原的三环结构域(折叠成由3个二硫键稳定的大环的自动蛋白质结构域)可逆结合。通过这种结合，它阻止纤维蛋白溶酶原由其激活物激活成为纤溶酶，并且阻止纤溶酶作用于纤维蛋白。
在纤维蛋白溶解有助于出血时，AMICAR用于增强止血。纤维蛋白溶解出血经常可以伴随心脏及其他类型手术(伴有或不伴有心脏搭桥术)和门腔分流术后的手术并发症；血液学病症如无巨核细胞性血小板减少症(伴发再生障碍性贫血)；急性和威胁生命的前置胎盘；肝硬化；颅内动脉瘤破裂；脑内和SDH；和肿瘤疾病如前列腺、肺、胃和子宫颈的癌。尿纤维蛋白溶解(通常是一种正常生理现象)可以有助于伴随手术血尿(在前列腺切除术和肾切除术后)或非手术血尿(伴随生殖泌尿系统的多囊性疾病或肿瘤疾病)的尿路过多纤维蛋白溶解性出血。
AMICAR抑制纤维蛋白溶酶原激活物的作用，并且更小程度地抑制纤溶酶活性。AMICAR抑制纤维蛋白溶解可以在理论上导致凝固或血栓形成。一些研究已经显示，与治疗蛛网膜下出血(SAH)时使用抗纤维蛋白溶解剂相关的某些神经系统缺损(如脑积水、脑缺血或脑血管痉挛)的发病率增加。药物相关性仍不清楚，但是一种理论认为这些并发症归因于促进因这些药物所致的血栓形成。因此，建议AMICAR不应当随因子IX复合物浓缩物或随抗抑制剂凝血浓缩物一起施用，因为血栓形成的风险可能增加。
6.2.氨甲环酸
氨甲环酸(赖氨酸的一种合成衍生物)是纤维蛋白溶酶原激活的竞争性抑制剂，并且在高得多的浓度时，是纤溶酶的非竞争性抑制剂。
它在体外比AMICAR更强约10倍。与AMICAR相比，氨甲环酸以对应于这些化合物之间效力差异的比率更强烈地与纤维蛋白溶酶原分子的强受体部位和弱受体部位结合。
使用氨甲环酸作为功能障碍性子宫出血、与子宫纤维瘤相关的重度出血的一线非激素疗法并且作为针对血友病中因子VIII的二线疗法。
6.3.因子VII
重组激活的因子VIIa在北美和欧洲经批准用于血友病(连同抑制剂)。因子VII通过与组织因子结合，因此产生足以活化血小板的少量凝血酶而组织损伤和血管壁破坏的部位局部地发挥作用。在药理学剂量上，因子VII直接激活在活化血小板的表面上的因子X，导致凝血酶爆发和凝固的加速(Mayer,S.等人,NEJM,2008,358:2127-2138)。
6.4.抑蛋白酶肽
抑蛋白酶肽，一种由58个氨基酸残基组成的分子量6,512道尔顿的牛蛋白质，因激肽释放酶和胰蛋白酶抑制作用而在二十世纪30年代分离并且自1959以来用于临床。通过抑制纤维蛋白溶解并保护血小板功能，抑蛋白酶肽显示在心脏外科、肺移植及肝移植和髋关节置换手术中减少失血丧失和输血要求。其他的疾病相关性适应症是血栓溶解疗法的过度溶纤性止血障碍和并发症。最常见的市售制备物是TrasylolTM(Bayer AG,Leverkusen,德国)和AntagosanTM(Aventis Pharma,Frarikfurt/M,德国)(Beierlein,W.等人,Ann.Thorac.Surg.,2005,79:741-748)。
归因于其抗纤维蛋白溶解作用，将抑蛋白酶肽添加至纤维蛋白密封剂以便实现止血，甚至当纤维蛋白溶解活性是增加时也是如此。即用型纤维蛋白密封剂试剂盒已经自1974年以来在欧洲市售并且自1998年以来在美国市售。最常见试剂盒是BeriplastTM(Centeon,马尔堡,德国)、Tissucol/TisseelTM(Baxter Hyland Immuno Division,维也纳,奥地利)和HemaseelTM(Hemacure,Montreal,加拿大)。TachoCombTM(Nycomed,Roskilde,Denmark)，一种止血性固态马胶原蛋白羊毛状物，也含有少量的抑蛋白酶肽(Beierlein,W.等人,Ann.Thorac.Surg.,2005,79:741-748)。
7.从生物再吸收性聚合物递送药物
生物可降解聚合物与药物或药物活性化合物的组合可以允许在身体中注射至或插入时能够持续释放药物的制剂。
如果身体内制剂沉积至其中的位置是充满流体的腔隙或某种类型的腔体，例如，蛛网膜下腔、慢性SDH的硬膜下腔或手术清除脑中血肿、肿瘤或血管畸形后留下的腔体，则位点特异性活性总体上有效。这在需要活性的位点提供高浓度的药物，并且在身体的其余部分提供较低的浓度，因此降低不想要的全身副作用的风险。
位点特异性递送体系例如包括使用微粒子(直径约1μm至约100μm)、热可逆性凝胶(例如，PGA/PEG)和可以为薄膜形式的生物可降解聚合物(例如，PLA、PLGA)。
还可以修饰药物的递送特征和聚合物体内降解。例如，聚合物缀合可以用来改变药物在身体内的循环并且用来实现组织靶向、减少刺激作用并改善药物稳定性。
尽管全部这些可能性均存在，没有人应用过此类聚合物以局部地在人脑内部递送治疗剂来治疗出血性脑病。
所述发明提供了治疗性组合物、用于鉴定用以治疗脑的出血性病状的治疗剂的方法、用于治疗脑的出血性病状的方法以及慢性SDH和ICH的精确和可重复模型系统。
发明简述
根据一个方面，所述发明提供了用于治疗因脑内出血性病状产生的血肿扩大或复发性再出血的方法，所述方法包括：(a)提供包含(i)治疗有效量的抗纤维蛋白溶解剂和(ii)可药用载体的药物组合物；(b)将这种药物组合物施用至脑内血肿中或在靠近脑内血肿的某个距离处施用；并且(c)改善患者用药结果。根据一个实施方案，出血性病状因创伤性脑损伤(TBI)产生。根据另一个实施方案，出血性病状是手术清除血肿后再出血。根据另一个实施方案，出血性病状是慢性硬膜下血肿。根据另一个实施方案，出血性病状是脑内血肿。根据另一个实施方案，脑内血肿是自发性脑内血肿。根据另一个实施方案，脑内血肿是创伤性脑内血肿。根据另一个实施方案，出血性病状是开颅手术后再出血。根据另一个实施方案，进行开颅手术以治疗脑癌。根据另一个实施方案，进行开颅手术以治疗脑内血管畸形。根据另一个实施方案，进行开颅手术以治疗脑动脉瘤。根据另一个实施方案，施用是植入法。根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂是ε-氨基己酸(AMICAR)。根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂是因子VII。根据另一个实施方案，因子VII是重组因子VII。根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂是氨甲环酸。根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂是抑蛋白酶肽。根据另一个实施方案，可药用载体是控释载体。根据另一个实施方案，可药用载体是持续释放载体。根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂嵌入持续释放载体中。根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂涂覆在持续释放载体上。根据另一个实施方案，持续释放载体在施用后释放抗纤维蛋白溶解剂至少21天。根据另一个实施方案，持续释放载体在施用后释放抗纤维蛋白溶解剂约3至5天。根据另一个实施方案持续释放载体是微粒子。根据另一个实施方案，持续释放载体是纳米粒子。根据另一个实施方案，持续释放载体包含生物可降解聚合物。根据另一个实施方案，生物可降解聚合物是合成聚合物。根据另一个实施方案，生物可降解聚合物是天然存在聚合物。根据另一个实施方案，合成聚合物选自聚酯、聚酯聚乙二醇聚合物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、蔗糖乙酸酯异丁酸酯(SAIB)、光聚合性生物聚合物及其组合。根据另一个实施方案，合成聚合物是聚乙醇酸(PGA)。根据另一个实施方案，合成聚合物是与三亚甲基碳酸酯、聚乳酸(PLA)或聚己内酯形成的聚乙醇酸共聚物。根据另一个实施方案，持续释放载体是水凝胶。根据另一个实施方案，天然存在生物聚合物是蛋白质聚合物。根据另一个实施方案，天然存在聚合物包含透明质酸。根据另一个实施方案，天然存在聚合物包含少于2.3％的透明质酸。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.5mm至约10mm。根据另一个实施方案，药物组合物显示局限性药理学效应。根据另一个实施方案，药物组合物显示透过脑的药理学效应。
根据另一个方面，所述发明提供了用于治疗因脑内出血性病状产生的血肿扩大或复发性再出血的位点特异性、持续释放药物组合物，所述药物组合物包含：(a)治疗有效量的抗纤维蛋白溶解剂和(b)可药用载体，其中所述可药用载体是持续释放载体。根据另一个实施方案，出血性病状是创伤性脑损伤后再出血。根据另一个实施方案，出血性病状是慢性硬膜下血肿。根据另一个实施方案，出血性病状是脑内血肿。根据另一个实施方案，脑内血肿是自发性脑内血肿。根据另一个实施方案，脑内血肿是创伤性脑内血肿。根据另一个实施方案，出血性病状是开颅手术后再出血。根据另一个实施方案，进行开颅手术以治疗脑癌。根据另一个实施方案，进行开颅手术以治疗脑内血管畸形。根据另一个实施方案，进行开颅手术以治疗脑动脉瘤。根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂是ε-氨基己酸(AMICAR)。根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂是因子VII。根据另一个实施方案，因子VII是重组因子VII。根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂是氨甲环酸。根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂是抑蛋白酶肽。根据另一个实施方案，可药用载体是控释载体。根据另一个实施方案，可药用载体是持续释放载体。根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂嵌入持续释放载体中。根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂涂覆在持续释放载体上。根据另一个实施方案，持续释放载体在施用后释放抗纤维蛋白溶解剂至少21天。根据另一个实施方案，持续释放载体在施用后释放抗纤维蛋白溶解剂约3至5天。根据另一个实施方案，持续释放载体包含微粒子。根据另一个实施方案，持续释放载体包含纳米粒子。根据另一个实施方案，持续释放载体包含生物可降解聚合物。根据另一个实施方案，生物可降解聚合物是合成聚合物。根据另一个实施方案，生物可降解聚合物是天然存在聚合物。根据另一个实施方案，合成聚合物选自聚酯、聚酯聚乙二醇聚合物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、蔗糖乙酸酯异丁酸酯(SAIB)、光聚合性生物聚合物及其组合。根据另一个实施方案，合成聚合物是聚乙醇酸(PGA)。根据另一个实施方案，合成聚合物是与三亚甲基碳酸酯、聚乳酸(PLA)或聚己内酯形成的聚乙醇酸共聚物。根据另一个实施方案，持续释放载体是水凝胶。根据另一个实施方案，天然存在聚合物是蛋白质聚合物。根据另一个实施方案，蛋白质聚合物从自装配的蛋白质聚合物合成。根据另一个实施方案，天然存在聚合物是天然存在的多糖。根据另一个实施方案，天然存在聚合物包含透明质酸。根据另一个实施方案，天然存在聚合物包含少于2.3％的透明质酸。
附图说明
图1显示人脑的图示性侧视图(Stedman's Medical Dictionary,第27版,plate7at A7(2000)。
图2显示人脑的图示性矢状视图(Correlative Neuroanatomy&FunctionalNeurology,第18版,第46页(1982))。
图3显示从颅骨内表面(上部)至脑外表面(下部)的完整脑膜截面的示图。胶原蛋白存在于骨膜层和脑膜层(大圆点，未显示纤丝的方向)中并且存在于蛛网膜下腔(SAS)中，通常存在于小梁细胞的折叠中。硬脑膜边缘细胞层没有胞外胶原蛋白，具有少量细胞连接、扩展的胞外空间(但是无基膜)和与硬膜外侧部分的那些成纤维细胞不同的成纤维细胞。蛛网膜屏障细胞层基本上没有胞外空间，具有众多的细胞连接，更多外观丰满的细胞和在朝向SAS的表面上比较连续的基膜。注意细胞层从蛛网膜至硬膜的连续性(无居间腔隙)、蛛网膜小梁的特征性外观和软脑脊膜的关系(来自Haines DE:On the question of subduralspace.Anat Rec 230:3-21,1991)。
图4显示脑的Willis环和主要动脉的图示性视图(Correlative Neuroanatomy&Functional Neurology,第18版,第48页(1982))。
图5显示大脑皮层的动脉供应的图示性视图。1：眶额动脉；2：Rolando前动脉；3：Rolando动脉；4：顶骨前动脉；5：顶骨后动脉；6：内眦动脉；7：颞后动脉；8：颞前动脉；9：眶动脉；10：额极动脉；11：胼胝体缘的动脉；12：额后内动脉；13：胼周动脉(CorrelativeNeuroanatomy&Functional Neurology,第18版,第50页(1982))。
图6是凝血级联的图示性流程。
图7是基于细胞表面的体内凝血模型的图示(Monroe Arterioscler Thromb VaseBiol.2002；22:1381-1389)。
图 8是纤维蛋白溶解途径的图示性流程(Meltzer,Seminars ThrombosisHemostasis 2009,35:469-77)。
图9显示在通过单次注射6-氨基烟酰胺(25mg/kg体重)所形成的慢性硬膜下血肿小鼠模型中硬膜下血肿的组织学。
具体实施方式
词汇
解剖术语：
在提到动物时(它一般具有带头和口的一个末端和经常具有肛门和尾部的相对末端)，头末端称作颅端，而尾末端称作尾端。在头部本身内部，喙的指朝向鼻末端的方向，并且尾的用来指尾部方向。远离重力牵拉的正常向上取向的动物身体表面或侧面是背侧；对侧，通常依赖全部腿部行走、游泳或飞行时最靠近地面的侧面，是腹侧。在肢体或其他附肢上，更靠近主要身体的点是“近端的”；更远离的点是“远端的”。动物解剖学中使用三个基础参考面。“矢状”平面将身体划分成左和右部分。“正中矢状”平面处于中线，即，它经通过中线结构如脊椎，并且全部其他矢状平面与之平行。“冠状”平面将身体划分为背部分和腹部分。“横断”平面将身体划分为颅部分和尾部分。
在提到人时，总是使用身体直立的假定，描述身体和其部分。更靠近头端的身体部分是“上方的”(动物中对应于颅部)，而那些更远离的部分是“下方的”(动物中对应于尾部)。靠近身体前部的对象称作“前方的”(动物中对应于腹部)；而那些靠近身体后部的对象称作“后方的”(动物中对应于背部)。横断面、轴平面或水平面是X-Y平面，平行于地面，它将上方与下方/足部分开。冠状平面或额平面是Y-Z平面，垂直于地面，它将前部与后部分开。矢状平面是X-Z平面，垂直于地面和冠状平面，它将左方与右方分开。正中矢状平面是正好位于身体中央的特殊矢状平面。
靠近中线的结构称作内侧的，并且靠近动物侧面的那些结构称作外侧的。因此，内侧结构更靠近正中矢状平面，外侧结构进一步远离正中矢状平面。身体中线内的结构是中位的。例如，人主体的鼻尖处于中线内。
同侧意指在相同一侧上，对侧意指在另一侧上并且双侧意指在两侧上。接近于身体中心的结构是近侧的或中心的，而距离更远的结构是远侧的或外周的。例如，手掌在臂的远端，而肩部在近端。
如本文所用的术语“活性”指具有药理学或生物学活性或影响。术语“有效成分”(“AI”、“活性药物成分”、“API”或“主要活性成分(bulk active)”)是药物中有药物活性的物质。如本文所用，短语“额外的有效成分”指除所述组合物的化合物之外，产生药理学活性或任何其他有益活性的物质。
如本文所用的术语“施用”意指给予或施加。如本文所用的术语“施用”包括体内施用以及直接施用至离体(ex vivo)组织。通常，组合物可以在根据需要含有常规无毒可药用载体、佐剂和媒介物(vehicle)的剂量单位制剂中经口、经颊、肠胃外、局部、通过吸入或吹入(即，经口或经鼻吸入或吹入)或经直肠全身施用，或者可以通过例如但不限于注射、植入、移植、局部施加进行局部施用或肠胃外施用。
本文所用的术语“激动剂”指能够激活受体以诱导全部或部分药理学反应的化学物质。受体可以由内源性或外源性激动剂和拮抗剂激活或失活，导致刺激或抑制生物学反应。生理激动剂是产生相同身体应答，但是不与相同受体结合的物质。特定受体的内源性激动剂是身体天然产生的化合物，其结合至并激活该受体。超级激动剂是一种化合物，它能够产生比靶受体的内源性激动剂更大的最大应答并且因此产生大于100％的效率。这实际上并不意指该化合物比内源性激动剂更有力，而是在受体结合后细胞内可以产生的最大可能应答的比较。完全激动剂结合并激活受体，对该受体展现完全功效。部分激动剂也结合并激活给定受体，但相对于完全激动剂仅对该受体具有部分功效。反向激动剂是作为该受体的激动剂与相同受体结合位点结合并且逆转受体的组成型活性的物质。反向激动剂产生相反的受体激动剂药理学效应。不可逆性激动剂是以如此方式与受体永久结合以至于该受体被永久激活的一种激动剂。它与普通激动剂的区别在于激动剂与受体的结合是可逆的，而不可逆性激动剂与受体的结合认为是不可逆的。这使得该化合物产生激动剂活性的短暂突释，随后受体脱敏和内化，其在长期处理的情况下产生更类似拮抗剂的作用。选择性激动剂对一种特定类型的受体是特异的。
如本文所用的术语“同种异型的”指虽然属于相同物种或从同一物种获得，但在遗传上是不同的。
如本文所用，术语“类似物”指一种化合物，它有与另一种化合物相似的结构，但是与这种化合物不同，例如，具有一个或多个原子、官能团或亚结构。
如本文所用的术语“拮抗剂”指抵消另一种物质之效果的物质。
如本文所用，术语“抗体”包括，例如天然存在和非天然存在的抗体。具体而言，术语“抗体”包括多克隆抗体和单克隆抗体，及其片段。另外，术语“抗体”包括嵌合抗体和完全合成的抗体，及其片段。
抗体是血清蛋白，其分子拥有与它们靶上的化学基团互补的小表面区域。这些互补区(称为抗体结合位点或抗原结合位点)，其中每个抗体分子存在至少2个互补区并且在一些类型的抗体分子中存在10个、8个互补区或在一些种类中存在多达12个互补区，可以与抗原上其对应的互补区(抗原决定簇或表位)反应以将几个多价抗原分子连结起来形成晶格。
完整抗体分子的基本结构单元由构成4条多肽链即两条相同的轻(L)链(每条链含有约220个氨基酸)和两条相同的重(H)链(每条链通常含有约440个氨基酸)。两条重链和两条轻链由非共价键和共价(二硫)键的组合固定。该分子由相同的两半组成，每一半具有由轻链N末端区域和重链N末端区域组成的相同抗原结合位点。轻链和重链通常协作以形成抗原结合表面。
人抗体显示两种类型的轻链，κ和λ；单个免疫球蛋白分子一般仅是一种或另一种类型。在正常血清中，已经发现60％的分子具有κ决定簇并且30％的分子具有λ决定簇。已经发现许多其他物种显示两种类型的轻链，但是它们的比例各异。例如，在小鼠和大鼠中，κ链占总量的少数百分比；在犬和猫中，κ链极少；马似乎没有任何κ链；兔可以具有5至40％的λ，这取决于品系和b-基因座同种异型；并且鸡轻链与λ而非κ更同源。
在哺乳动物中，存在5个类型的抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，每个类型具有自身类型的重链：α(IgA)、δ(IgD)、ε(IgE)、γ(IgG)和μ(IgM)。此外，存在分别具有γ1、γ2、γ3和γ4重链的4个IgG免疫球蛋白亚类(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)。在其分泌形式中，IgM是由5个四链单元组成的五聚体，从而赋予其总共10个抗原结合位点。每个五聚体含有一个拷贝的J链，它共价地插在两个毗邻的尾部区域之间。
全部5种免疫球蛋白类别与其他血清蛋白的不同之处在于，它们显示宽范围的电泳迁移率并且不是均质的。这种异质性—例如各个IgG分子在净电荷方面彼此不同—是免疫球蛋白的内在特性。
经常被比作钥匙在锁中配合的互补性原理涉及相对微弱的结合力(疏水键和氢键、范德瓦尔斯力和离子相互作用)，其中仅在两个起反应的分子可能极密切地相互靠近并且实际上如此密切靠近从而一个分子中突出的组成原子或基团可以配合至另一个分子中的互补性凹槽或凹陷时，所述结合力能够有效地发挥作用。抗原-抗体相互作用显示高度的特异性，这在许多水平上是明显的。就分子水平而言，特异性意指抗体针对抗原的结合位点具有与不相关抗原的抗原决定簇完全不相似的互补性。当两种不同抗原的抗原决定簇具有一些结构相似性时，可能出现一个决定簇某种程度地配合入针对另一种抗原的一些抗体的结合位点，并且这种现象产生交叉反应。交叉反应在理解互补性或抗原-抗体反应特异性方面是十分重要的。免疫学特异性或互补性使得检测抗原当中的少量杂质/污染物成为可能。
单克隆抗体(mAb)可以通过以下方式产生：将源自永生化供体的小鼠脾细胞与小鼠骨髓瘤细胞系融合以产生在选择性培养基中生长的稳定小鼠杂交瘤克隆。杂交瘤细胞是因分泌抗体的B细胞与骨髓瘤细胞在体外融合产生的永生化杂合细胞。体外永生化，其指初始活化(primary activation)在培养中的抗原特异性B细胞，是另一个产生小鼠单克隆抗体的成熟方法。
来自外周血淋巴细胞的免疫球蛋白重链(VH)和轻链(Vκ和Vλ)可变区基因的多样性文库也可以由聚合酶链反应(PCR)扩增法扩增。可以通过使用PCR随机组合重链V基因和轻链V基因，产生编码其中重链可变结构域和轻链可变结构域由多肽间隔物连接的单一多肽链(单链Fv或scFv)的基因。随后可以将组合文库克隆以便通过与小衣壳蛋白在该噬菌体顶端处融合展示在丝状噬菌体的表面上。
定向选择技术基于具有啮齿类动物免疫球蛋白V基因的人免疫球蛋白V基因改组。该方法需要(i)将人λ轻链的库用与目的抗原反应的小鼠单克隆抗体的重链可变区(VH)结构域改组；(ii)在这种抗原上选择半人Fab；(iii)使用所选择的λ轻链基因作为第二次改组中人重链文库的“对接结构域”以分离具有人轻链基因的克隆Fab片段；(v)采用含有所述基因的哺乳动物细胞表达载体，通过电穿孔法转染小鼠骨髓瘤细胞；并且(vi)将与这种抗原反应的Fab的V基因在小鼠骨髓瘤中表达为完整IgG1，λ抗体分子。
如本文所用的术语“抗纤维蛋白溶解剂”指用来防止或溶解纤维蛋白血块的药物。抗纤维蛋白溶解剂是参与纤维蛋白溶解途径的酶的有效抑制剂并且一般包括赖氨酸类似物。
术语“抗原”及其多种语法形式指可以刺激抗体产生并且可以与这些抗体特异性结合的任意物质。术语“表位”和“抗原决定簇”在本文中互换地用来指分子上抗体结合位点(ACS)识别并且抗体本身与之结合/附着的抗原性位点。给定的表位可以是一级序列、二级序列或三级序列相关的。顺序抗原决定簇/表位基本上是线性链。在有序结构物如螺旋状聚合物或蛋白质中，抗原决定簇/表位基本上是该结构物内部或其表面上涉及氨基酸侧链的有限区域或小块，其中所述氨基酸侧链来自该分子可能彼此靠近的不同部分。它们是构象决定簇。
“抗血浆”定义为在用抗原免疫哺乳动物或人后可以获得的血浆。通过将粒子组分与分开全血获得它。
“抗血清”是从免疫的哺乳动物(包括人)获得的在凝血已经发生后所回收的血液的液相。
“麻醉药”指导致感官减弱或丧失的药物。适于在本发明的上下文中使用的麻醉药的非限制性实例包括利多卡因、布比卡因、氯普鲁卡因、地布卡因、依替卡因、甲哌卡因、丁卡因、达克罗宁、海克卡因、普鲁卡因、可卡因、氯胺酮、普莫卡因和苯酚的可药用盐。
如本文所用的术语“动脉瘤”意指身体内血管(动脉或静脉)的异常膨大，这可以在生物一生期间的任何时间出现。
如本文所用的术语“自身的”意指源自相同生物。
如本文所用的术语“生物相容性”指不引起临床上相关的组织刺激、损伤、毒性反应或针对活组织的免疫反应。
如本文所用的术语“生物可降解的”指通过简单化学处理、通过身体酶的作用或通过其他相似的生物活性机制，主动或随时间推移被动分解的材料。
如本文所用的术语“脑癌”指始于脑中的肿瘤或在身体内其他地方开始并且移动至脑的转移性脑癌。如本文所用的术语“脑癌”包括良性和恶性癌细胞。
如本文所用的术语“载体”描述了对生物不造成明显刺激并且不削弱所述发明的组合物中化合物的生物学活性和特性的物质。载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适合施用至正在治疗的哺乳动物。载体可以是惰性的，或它可以拥有药学益处。术语“赋形剂”、“载体”或“媒介物”互换地用来指适于配制和施用本文所述的可药用组合物的载体物质。本文中有用的载体和媒介物包括本领域已知无毒并且与其他组分相互作用的任何此类材料。
术语“化疗药”在其最广义的意思上指用于治疗或控制疾病的化学物质或药物。如本文所用的术语“池”意指充当储库的腔体或封闭空间。
如本文所用的术语“相容性”指一种组合物的组分能够以这样的方式相互组合，从而在普通使用条件下本来将明显降低这种组合物的功效的相互作用不存在。
如本文所用的术语“组分”指组分部分、要素或成分。
如本文所用，术语“病状”涉及多种健康状态，并且意图包括由任何潜在机制或病症、损害引发的病症或疾病以及对健康组织和器官的促进作用。
如本文中所用的术语“接触”及其全部语法形式指接触或处于密切或局部接近的状态或状况。
术语“控释”意图指任何含有药物的制剂，其中药物从该制剂释放的方式和曲线受调节。这指速释制剂及非速释制剂，而非速释制剂包括，但不限于持续释放制剂和延迟释放制剂。
如本文所用的术语“开颅术”指为了对下方组织手术，从颅骨中手术取下一段骨(例如，骨片)。
如本文所用的术语“细胞因子”指由细胞分泌的对其他细胞具有多种作用的可溶性小蛋白物质。细胞因子介导许多重要的生理功能，包括生长、发育、伤口愈合和免疫应答。它们通过与其位于细胞膜中的细胞特异性受体结合起作用，这种结合允许不同的信号转导级联在细胞中启动，这最终将在靶细胞中导致生物化学变化和表型变化。总体上，细胞因子局部地发挥作用。它们包括I型细胞因子，这包括众多白介素，以及几种造血生长因子；II型细胞因子，包括干扰素和白介素-10；肿瘤坏死因子(“TNF”)相关分子，包括TNFα和淋巴毒素；免疫球蛋白超家族成员，包括白介素1(“IL-1”)；和趋化因子，一个在多种免疫和炎症功能方面发挥关键作用的分子家族。相同的细胞因子可以对一种细胞产生不同作用，这取决于细胞的状态。细胞因子经常调节其他细胞因子的表达和触发其他细胞因子的级联。
术语“延迟释放”在本文中以其常规含义使用以指一种药物制剂，其中在施用该制剂和该药物从其中释放之间存在时间延迟。“延迟释放”可以包括或可以不包括药物在延长的时间段内逐渐释放，并且因此可以是或可以不是“持续释放”。
如本文所用的术语“衍生物”意指可以按照一个或多个步骤从另一种具有相似结构的化合物中产生的化合物。一种化合物的一种“衍生物”或“多种衍生物”至少保留某个程度的该化合物的所需的功能。因此，“衍生物”的替代形式可以是“有功能的衍生物”。
本文所用的术语“疾病”或“病症”指健康损伤或异常的机能状况。
如本文所用的术语“药物”指治疗剂或除食物之外用于预防、诊断、减轻、治疗或治愈疾病中的任何物质。
术语“有效量”指为实现所需生物效果而必需或足够的量。
如本文所用的术语“乳液”指通过合并两种不溶混性液态载体所制备的双相体系，所述载体之一均匀地分散于另一种载体中并且由直径与最大胶粒的直径相等或大于的小球组成。小球大小是关键的并且必须是这样，从而这个体系实现最大的稳定性。通常，除非掺入第三种物质(乳化剂)，否则这两个相的分离将出现。因此，基础乳剂含有至少三种组分，两种不溶混性液态载体和乳化剂以及有效成分。大部分乳剂使水相并入非水相(或者反之亦然)。然而，可以制备基本上为无水的乳剂，例如，无水不溶混性体系甘油和橄榄油的阴离子表面活性剂和阳离子表面活性剂。
如本文所用的术语“窝”意指小腔或凹陷，如骨中那样。
如本文所用的术语“血肿”指溢出血液的局限化团块，所述溢出血液已经逃脱存在于周围组织内部的血管约束，所述周围组织相对地或完全约束于器官、组织、腔隙或潜在腔隙内部。
如本文所用的术语“血肿扩大”指血肿的体积、大小、量或范围增加。
如本文所用的术语“出血性病状”指其中存在异常出血的病症或疾病。
如本文所用的术语“水合物”指通过添加水或其元素至另一个分子所形成的化合物。水通常可以通过加热剥离，从而产生无水化合物。
如本文所用的术语“水凝胶”指一种物质，它产生含有必需水性组分以产生凝胶状或胶冻样物质的固态、半固态、假塑性或塑性结构。
如本文所用的术语“亲水的”指对极性物质(如水)具有亲和力的材料或物质。
如本文所用的术语“身体内”、“”空隙体积”、“切除袋”、“摘除”、“注射部位”、“沉积部位”或“植入部位”意在不限制地包括身体的全部组织，并且可以指因注射、外科切口、肿瘤或组织移除、组织损伤、脓肿形成在其中形成的空间或因此通过作为其非限制性实例的临床评估行为、治疗或对疾病或病变的生理反应所形成的任何其他相似腔体、腔隙或口袋。
如本文所用的术语“损伤”指由外部因素或力量所致的身体结构或功能的破坏或伤害，这可以是物理或化学损伤。
如本文所用的术语“白介素”指由白细胞分泌的作为与其他白细胞通讯的手段的细胞因子。
术语“分离的”在本文用来指下述物质，如，但不限于核酸、肽、多肽或蛋白质：(1)基本上或实质上不含有通常伴随这种物质或与之相互作用(如在这种物质的天然存在环境中所存在那样)的组分。术语“基本上不含有”或“实质上不含有”在本文用来指大幅度或显著地不含或多于约95％不含或多于约99％不含。分离的物质任选地包含在自然界中不与该物质在一起的物质；或(2)如果这种物质处于其天然环境中，则这种物质已经通过有意人类介入以合成(非天然)方式被改变成组合物和/或被置于细胞中相对于这种环境中存在的物质而言并非天然的位置(例如，基因组或亚细胞细胞器)内。产生这种合成物质的改变可以对处于其天然状态或从其天然状态脱离的物质进行。
如本文所用的术语“异构体”指具有相同数目和类型的原子并且因此具有相同分子量，但是在化学结构方面不同的两种或更多种分子之一。异构体可以在原子的连接性方面不同(结构异构体)或它们可以具有相同的原子连接性，但是在原子于空间中的排列或构型方面不同(立体异构体)。立体异构体可以包括，但不限于E/Z双键异构体、对映异构体和非对映异构体。在适当地取代时可以赋予立体异构现象的结构部分包括，但不限于烯烃双键、亚胺双键或肟双键；四面体碳、硫、氮或磷原子；和丙二烯基团。对映异构体是不可叠加的镜像。一种化合物的等份光学形式的混合物称作外消旋混合物或消旋物。非对映异构体是并非镜像的立体异构体。本发明提供本文所述的任何化合物的每种纯的立体异构体。此类立体异构体可以包括对映异构体、非对映异构体、或者E或Z烯烃、亚胺或肟异构体。本发明还提供立体异构混合物，包括消旋混合物、非对映异构混合物或E/Z异构混合物。立体异构体可以按纯形式合成(Nógrádi,M.；Stereoselective Synthesis,(1987)VCH,编者Ebel,H.和Asymmetric Synthesis,第3-5卷,(1983)Academic Press,编者Morrison,J.)，或者它们可以通过多种方法如结晶和层析技术拆分(Jaques,J.；Collet,A.；Wilen,S.；Enantiomer,Racemates,and Resolutions,1981,John Wiley and Sons和AsymmetricSynthesis,第2卷,1983,Academic Press,编者Morrison,J)。此外，所述发明的化合物可以作为对映异构体、非对映异构体、异构体存在，或者两种或更多种的所述化合物可以按消旋或非对映异构混合物的形成存在。
如本文所用的术语“易变的”指易受增加的降解作用影响。
如本文所用的术语“亲脂性”指与极性或含水环境相比，偏好非极性环境或拥有对非极性环境的亲和力。
如本文中所用，术语“长期”释放指构建并且安置植入物以递送治疗水平的有效成分至少7天并且可能直到约30天至约60天。
如本文所用的术语“使进展最小化”指减少一组或一系列事件的发展的量、范围、大小或程度。
如本文所用的术语“调节”指调节、改变、改造或调整到某个量值或比例。这种调节作用可以是任何变化，包括检测不到的变化。
如本文所用的术语“肠胃外”指通过注射法导入身体中(即，通过注射施用)，所述注射包括例如皮下(即，注射在皮肤下方)、肌内(即，注射至肌肉内)；静脉内(即，注射至静脉内)、鞘内(即，注射至脊髓周围或在脑的蛛网膜膜下的空间内)、胸骨内注射或输注技术。肠胃外施用的组合物使用针(例如外科针)递送。如本文所用的术语“外科针”指适应于递送流体(即，能够流动的)组合物至选择的解剖结构的任何针。可注射制品，例如无菌可注射的水性或油性混悬剂，可以根据已知技术，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。
如本文所用的术语“粒子”指可以完整或部分地含有如本文所述的至少一种治疗剂的极小组分，例如，纳米粒子或微粒子。
如本文所用的术语“改善患者用药结果”指不存在或减少伴随全身性施用抗纤维蛋白溶解剂的至少一种副作用。副作用的实例包括，但不限于高血压、心脏心律失常、水肿、横纹肌溶解、血栓形成、脑梗死或中风和心肌梗死或心脏病发作。
术语“药物组合物”在本文中用来指用以防止、降低其强度、治愈或否则治疗目标病状或疾病的组合物。
如本文所用的术语“可药用载体”指可用于配制和施用本发明组合物的任何基本上无毒的载体，在所述载体中所述发明的产物将保持稳定和生物有效的。可药用载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适于施用至正在治疗的哺乳动物。它还应当维持活性剂的稳定性和生物利用率。当与给定组合物的活性剂和其他组分组合时，可药用载体可以是液体或固体，并且根据头脑中计划的施用方式进行选择以提供需要的容积、一致性等。术语“可药用盐”意指这些盐，其中它们在合理的医学判断范围内适合与人类和低等动物的组织接触使用，而无不当的毒性、刺激性、变态反应等，并且与合理的益处/风险比相称。
如本文所用的术语“骨外膜”指骨的正常包围物，由肌肉与之附着的致密纤维性外层和能够形成骨的更脆弱内层组成。
如本文所用的术语“防止”指保持、阻碍或防范某事件、行动或作用发生、出现或浮现。
如本文所用的术语“前药”意指处于非活性形式并且在施用至受试者后通过生物转化作用转变成活性形式的肽或衍生物。
如本文所用的术语“溶剂化物”指通过溶剂分子附着于溶质所形成的络合物。术语“溶剂”指能够溶解另一种物质(称作“溶质”)以形成均匀分散的混合物(溶质)的物质。
如本文所用的术语“重组”指通过基因工程产生的物质。
如本文所用的术语“减少”或“以减少”指程度、强度、范围、大小、量、密度或数目的减小、降低、衰减或减弱。
术语“相似”可互换地与术语“类似”、“可比较的”或“类同”使用，意指具有共同的性状或特征。
术语“窦”及其多种语法形式意指管道(canal)或管中扩张的区域。
术语“可溶性”和“溶解性”指易于溶解在指定流体(溶剂)中的特性。术语“不溶性”指在指定溶剂中具有最小或有限溶解性的物质的特性。在溶液中，溶质(或溶解物质)的分子均匀分布于溶剂的分子之间。“混悬液”是一种分散体(混合物)，其中精细分开的种类与另一种类组合，前者被如此精细地分散和混合，从而它不会迅速沉下来。在日常生活中，最常见的混悬液是固体在液体中的那些混悬液。在可以使用的可接受溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。
如本文所用的术语“易感的”指存在风险的群体的成员。
术语“受试者”或“个体”或“患者”可互换地用来指哺乳动物类动物物种的成员，包括人类。
短语“具有硬膜下血肿的受试者”指呈现与SDH相关的诊断标记和症状的受试者。
术语“持续释放”(也称作“延长的释放”)在本文中以其常规含义使用，以指一种药物制剂，它在延长的时间段内提供药物的逐渐释放，并且优选地，尽管并非必然地，在延长的时间段内产生药物的基本上恒定的血液水平。可选地，肠胃外施用药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解或混悬于油溶媒中实现。持续释放的生物可降解聚合物的非限制性实例包括聚酯、聚酯聚乙二醇共聚物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、SAIB、光聚合性生物聚合物、蛋白质聚合物、胶原、多糖、壳聚糖和藻酸盐类。
如本文所用的术语“症状”指归因于或伴随特定疾病或病症并且充当其适应症的现象。
本文所用的术语“综合征”指表示某种疾病或病症的症状的样式。
本文所用的术语“治疗剂”指提供治疗效果的药物、分子、核酸、蛋白质、组合物或其他物质。如本文所用的术语“活性”指负责预期治疗效果的本发明组合物的成分、组分或组元。术语“治疗剂”和“活性剂”可互换地使用。如本文所用的术语“治疗性组分”指以群体的某个百分比消除、减少或防止特定疾病表现进展的治疗有效剂量(即，施用剂量和频率)。常用治疗性组分的实例是ED50，它描述在特定剂量中对50％的群体中的特定疾病表现治疗有效的量。
如本文所用的术语“治疗效果”指治疗的后果，所述后果的结果判定为是想要的和有益的。治疗效果可以直接或间接地包括停滞、减少或消除疾病表现。治疗效果也可以直接或间接地包括停滞、减少或消除疾病表现的进展。
术语一种或多种活性剂的“治疗有效量”或“有效量”是足以提供预期治疗益处的量。可以使用的活性剂的有效量总体上是从约0.1mg/kg体重至约50mg/kg体重。然而，剂量水平取决于多种因素，包括损伤类型、年龄、体重、性别、患者的医学状况、病状的严重性、施用途径以及所用的具体活性物质。因此，用药方案可以大幅度变动，但是可以由外科医生使用标准方法常规地决定。
如本文所用的术语“增稠剂”指使本发明的组合物在一致性方面致密或粘稠的物质。
如本文所用的术语“转基因的”指已经在实验室中经基因修饰，从而将特定外源基因添加至该动物的DNA或从中缺失的动物实验品系。常见的转基因动物模型包括，但不限于小鼠。
创伤性脑损伤(TBI)由可以对脑造成持久损害并且影响直到每年世界范围一千万名患者的头部损伤引起。TBI的健康影响可以是致虚弱、导致长期失能和产生明显的财政负担。
创伤性脑损伤由外部机械力(如击打头部、冲击力、加速-减速力或抛掷)引起。它可以在颅骨骨折以及脑被直接穿刺(开放性头部损伤)时并且还在颅骨保持完好但是脑仍遭受损害(封闭性头部损伤)时出现。
TBI的症状根据损伤脑的程度在严重性方面变动不定，并且可以包括头痛、颈痛、意识模糊、记忆困难、难以集中注意力或难以做决定、头晕、乏力、情绪变化、恶心、易激惹、畏光、视力模糊、耳鸣、味觉或嗅觉丧失、癫痫发作(seizure)、睡眠障碍、低血氧症、低血压和脑肿胀。
基于复苏术后的意识水平或格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分，将TBI评定为轻微(意指精神状态或意识的短暂变化)、中度或重度(意指延长的损伤后无意识或遗忘的时段)。GCS评定睁眼(自发＝4，说话＝3、疼痛＝3，无＝1)、运动反应(服从＝6，局部化＝5，撤回＝4，异常俯屈＝3，伸肌反应＝2，无＝1)和言语反应(定向＝5，混乱＝4，不适宜＝3，费解＝2，未进行＝1)。轻微TBI(GCS 13-15)在大多数病例中脑震荡，并且存在完全的神经系统恢复，尽管这些患者中许多具有短期记忆困难和集中注意力困难。在中度TBI(GCS 9-13)中，患者嗜眠或木僵，并且在重度损伤(GCS 3-8)中，患者昏迷、不能睁开他或她的眼睛或服从命令。
患有严重TBI(昏睡)的患者具有明显的低血压、低氧血症和脑肿胀风险。如果这些后遗症未得到恰当地预防或治疗，它们可以加重脑损害并增加死亡的风险。
如本文所用的术语“创伤性脑内出血”(ICH)指由创伤性损伤引起或与之相关的这种出血。
术语“治疗”或“正在治疗”包括消除、基本上抑制、延缓或逆转疾病、病状或病症的进展、基本上改善病状的临床或美学症状、基本上防止疾病、病状或病症的临床症状或美学症状出现并且保护免遭有害或令人不快症状影响。如本文所用的术语“治疗”或“正在治疗”进一步指实现以下一种或多种情况：(a)降低病症的严重性；(b)限制正在治疗的病症特有的症状发展；(c)限制正在治疗中的病症特有的症状恶化；(d)在曾经患有该病症的患者中限制该病症复发；和(e)在先前存在该病症症状的患者中限制症状的复发。
术语“局部的”指在施加点处或紧挨其下方施用组合物。短语“局部施加”描述了施加到一个或多个表面(包括上皮表面)上。不过与经皮施用相反，局部施用通常提供局部效果而非全身效果。除非另外指出或提示，否则如本文所用的术语“局部施用”和“经皮施用”可互换地使用。
如本文所用的术语“全血”指总体上未加工或未修饰的收集血液，其含有全部组分，包括，但不限于血浆、细胞组分(例如，红细胞、白细胞(包括淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞)和血小板)、蛋白质(例如，纤维蛋白原、白蛋白、免疫球蛋白)、激素、凝血因子和纤维蛋白因子。术语“全血”包括在采血时可以与血液组合的任何抗凝血药。
如本文所用的术语“血管畸形”指脑内的导致血管异常聚集或样式的血管发育畸形。
如本文所用的术语“异种的”指属于不同物种。
I.出血性脑病的非人动物模型
根据一个方面，所述发明提供出血性脑病的非人动物模型系统。根据一些这样的实施方案，出血性脑病是慢性SDH。根据一些这样的实施方案，出血性脑病是ICH。根据一个实施方案，非人动物模型系统提供向哺乳动物施用诱导出血性脑病的引发剂组合物。
根据另一个方面，所述发明提供了哺乳动物，其患有诱导性出血性脑病，导致血肿。根据一些这样的实施方案，出血性脑病是慢性SDH。根据一些这样的实施方案，出血性脑病是ICH。根据一些实施方案，血肿随时间推移保持稳定。根据一些实施方案，血肿随时间推移扩大。根据一些实施方案，血肿的扩大是进行性的。
根据一些实施方案，哺乳动物是小鼠。根据另一个实施方案，哺乳动物是转基因小鼠。根据另一个实施方案，哺乳动物是大鼠。根据另一个实施方案，哺乳动物是啮齿目(Rodentia)的成员。
根据另一个实施方案，将引发剂组合物施用至哺乳动物的皮下腔中。
根据另一个实施方案，颅内施用引发剂组合物。根据一些实施方案，将引发剂组合物靠近哺乳动物的硬膜施用。根据一些实施方案，通过手术注射施用引发剂组合物。根据一些实施方案，将引发剂组合物沉积在植入物上或其内。
根据另一个实施方案，引发剂组合物包含从慢性SDH获得的流体。根据另一个实施方案，引发剂组合物包含自体血液或其组分。根据另一个实施方案，引发剂组合物包含同种异型血液或其组分。根据另一个实施方案，引发剂组合物包含异种血液或其组分。根据另一个实施方案，引发剂组合物包含针对至少一种凝血因子的抗体。根据另一个实施方案，引发剂组合物包含催化胶原蛋白分解的酶，如胶原蛋白酶。根据另一个实施方案，引发剂组合物包含针对选自前凝血剂、抗凝剂、凝块结构因子、纤维蛋白因子和磷脂的至少一种凝血因子的抗体。根据另一个实施方案，前凝血剂选自凝血因子II、因子V、因子VII、因子IX、因子X、因子XI、因子XII、前激肽释放酶、激肽原和组织因子。根据另一个实施方案，抗凝血剂选自蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III和肝素辅因子II。根据另一个实施方案，凝块结构因子选自纤维蛋白原和因子XIII。根据另一个实施方案，纤维蛋白溶解因子选自纤维蛋白溶酶原、组织型纤维蛋白溶酶原激活物、纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂和α2-纤溶酶抑制剂。根据另一个实施方案，用于在非人动物模型中诱导慢性SDH的引发剂组合物包含全血。根据一些实施方案，全血是自体的。根据一些实施方案，全血是同种异型的。根据一些实施方案，全血是异种的。根据一些这样的实施方案，血液具有1μl至约20ml的体积。根据一些这样的实施方案，血液具有100μl至约15ml的体积。根据一些这样的实施方案，血液具有500μl至约12.5ml的体积。根据一些这样的实施方案，血液具有1ml至约10ml的体积。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约2ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约3ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约4ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约5ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约6ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约7ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约8ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约9ml。根据一些这样的实施方案，引发剂组合物包含全血的至少一种组分。全血的组分的实例包括，但不限于血浆、细胞组分(例如，红细胞、白细胞(包括淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞)和血小板)、蛋白质(例如，纤维蛋白原、白蛋白、免疫球蛋白)、激素、凝血因子和纤维蛋白因子。
根据另一个实施方案，用于在非人动物模型中诱导造成血肿的出血性脑病的引发剂组合物包含从慢性SDH获得的流体。根据一些这样的实施方案，从慢性SDH获得的流体是约1μl至约20ml的体积。根据一些这样的实施方案，从慢性SDH获得的流体是约100μl至约15ml的体积。根据一些这样的实施方案，从慢性SDH获得的流体是约500μl至约12.5ml的体积。根据一些这样的实施方案，从慢性SDH获得的流体是约1ml至约10ml的体积。根据一些这样的实施方案，从慢性SDH获得的流体的体积是约2ml。根据一些这样的实施方案，从慢性SDH获得的流体的体积是约3ml。根据一些这样的实施方案，从慢性SDH获得的流体的体积是约4ml。根据一些这样的实施方案，从慢性SDH获得的流体的体积是约5ml。根据一些这样的实施方案，从慢性SDH获得的流体的体积是约6ml。根据一些这样的实施方案，从慢性SDH获得的流体的体积是约7ml。根据一些这样的实施方案，从慢性SDH获得的流体的体积是约8ml。根据一些这样的实施方案，从慢性SDH获得的流体的体积是约9ml。
根据另一个实施方案，用于在非人动物模型中诱导造成血肿的出血性脑病的引发剂组合物包含抗体。
根据另一个实施方案，用于在非人动物模型中诱导造成血肿的出血性脑病的引发剂组合物是单克隆抗体。根据另一个实施方案，用于在非人动物模型中诱导造成血肿的出血性脑病的引发剂是多克隆抗体。
根据另一个实施方案，用于在非人动物模型中诱导造成血肿的出血性脑病的引发剂组合物包含针对一种凝血因子或针对这种凝血因子的特定表位的单特异性抗体。根据另一个实施方案，用于在非人动物模型中诱导造成血肿的出血性脑病的引发剂组合物包含识别至少两种凝血因子的抗体。例如，引发剂组合物可以包含与动物源性纤溶酶或纤维蛋白溶酶原交叉反应的针对人纤溶酶或人纤维蛋白溶酶原的抗体。可选地，引发剂组合物可以包含与动物凝血酶交叉反应的针对人凝血酶的抗体。可选地，引发剂组合物可以包含针对维生素K依赖性血液因子(例如，凝血酶原复合物的因子)的抗体。
根据其他实施方案，引发剂组合物包含针对至少一种前凝血剂(包括，但不限于凝血因子II、V、VII、IX、X、XI、XII、前激肽释放酶、激肽原和组织因子)的抗体、针对抗凝剂(包括，但不限于蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III、肝素辅因子II)的抗体、凝血结构因子(包括，但不限于纤维蛋白原和因子XIII)、纤维蛋白溶解因子(如，但不限于纤维蛋白溶酶原、t-PA、PAI-1和α2-纤溶酶抑制剂)和磷脂。
可以基于多种试验判定抗体制备物对于这种目的的适合性。例如，可以实施一项体外试验，其中抗体制备物与试验动物的脑脊液样品孵育，并且确定血液因子的抑制或消除。
可以通过测量血肿、其形成或溶解速率在试验动物中体内显示改变的慢性SDH复发的所需效果。
根据一些实施方案，可以通过以下方式制备引发剂组合物：用血浆、血浆级分或其重组等同物免疫哺乳动物，回收抗血浆或抗血清并且随后吸收这种抗血浆或抗血清的一种或几种抗体，从而所述引发剂组合物将仅含有可以选择性功能性地抑制和/或消除哺乳动物中至少一种血液因子的此类功能抗体。
用于制备这种引发剂组合物的方法包括以下步骤：(a)用血浆、血浆级分或其重组等同物免疫哺乳动物，(b)从(a)的免疫动物回收抗血浆或抗血清，c)任选地从(a)的抗血浆或抗血清纯化出抗体级分，和(d)配制适于输注至哺乳动物的硬膜、脑或皮下组织中或靠近其输注的组合物。
根据一些实施方案，可以通过以下方式制备引发剂组合物：用从人慢性SDH获得的流体、从人慢性SDH获得的流体的级分或其重组等同物免疫哺乳动物，回收抗血浆或抗血清并且随后从这种抗血浆或抗血清纯化出抗体，从而所述引发剂组合物将仅含有可以选择性抑制和/或消除哺乳动物中至少一种血液因子的那些功能抗体。
用于制备这种引发剂组合物的方法包括以下步骤：(a)用人慢性SDH流体、人慢性SDH流体级分或其重组等同物免疫哺乳动物，(b)从(a)的免疫动物回收抗血浆或抗血清，c)任选地纯化出(a)的抗血浆或抗血清的抗体级分，和(d)配制适于输注至哺乳动物硬膜中或靠近其输注的组合物。
根据另一个实施方案，慢性SDH或相似的病症可以通过用针对某种血液因子特异的抗体制备引发剂组合物，更精确地引起，其中所述抗体不与可能在免疫用材料中含有的其他血液因子交叉反应。可以进行免疫的哺乳动物包括，但不限于羊、山羊、牛、猪、兔、豚鼠、马、大鼠和小鼠。可以在其中引起慢性SDH的哺乳动物包括，但不限于小鼠、大鼠和啮齿目的其他成员。
根据另一个实施方案，所述发明提供了抗血浆抗体(例如在输注组合物中)通过以下方式用于治疗作为血液因子缺乏症模型的哺乳动物的方法：功能性抑制和/或消除几种血液因子，从而改变这种哺乳动物中的体外或离体凝固时间或慢性SDH的复发。根据一些实施方案，通过施用某些血液因子至动物在体内吸附针对这些血液因子的抗体。
根据一些实施方案，可以重构血液因子，并且可以鉴定慢性SDH的改变的凝固时间和特征为取决于重构的血液因子。
根据另一个实施方案，所述发明进一步提供了用于确定复发性慢性SDH的特征的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在哺乳动物中诱导慢性SDH；(b)收集从慢性SDH获得的流体；(c)确定步骤(b)的流体的血液因子组分；和(d)确定慢性SDH大小随时间推移而扩大或缩小的比率。
根据另一个实施方案，引发剂组合物进一步包含载体。根据另一个实施方案，载体是药用载体。根据一些实施方案，引发剂为药物组合物形式。
根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000001mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000002mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000003mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000004mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000005mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000006mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000007mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000008mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000009mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00001mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00002mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.0003mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00004mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00005mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00006mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00007mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00008mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00009mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.0001mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.0005mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.001mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.005mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.01mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.1mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约1mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约10mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约20mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约30mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约40mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约50mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约60mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约70mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约80mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约90mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约100mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约110mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约120mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约130mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约140mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约150mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约160mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约170mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约180mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约190mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约200mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约250mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约500mg/kg体重的量。
II.用于评价治疗脑出血性病状的物质的方法
根据另一个方面，所述发明提供了用于评价一种物质在哺乳动物中治疗因脑的出血性病状所致反复出血的能力的方法，所述方法包括以下步骤：(a)施用待评价物质至哺乳动物；和(b)通过待评价的物质测量该哺乳动物中的至少一个凝固参数、至少一个纤维蛋白溶解参数(意指一组可度量因素中的一种)或作为出血性病状特征的至少一个参数的变化。凝固参数或纤维蛋白溶解参数可以根据已知的方法测定。例如，一系列用于检验血液凝固因子或纤维蛋白溶解因子和它们在样品中的作用的体外检验是已知的。
根据一些实施方案，哺乳动物是小鼠。根据另一个实施方案，哺乳动物是敲除小鼠。根据另一个实施方案，哺乳动物是大鼠。根据另一个实施方案，哺乳动物是啮齿目的成员。
根据一个实施方案，脑的出血性病状是慢性SDH。根据一个实施方案，该方法进一步包括用用于诱导慢性SDH的引发剂组合物治疗哺乳动物的步骤。根据另一个实施方案，用于在非人动物模型中诱导慢性SDH的引发剂组合物包含全血。根据一些实施方案，全血是自体的。根据一些实施方案，全血是同种异型的。根据一些实施方案，全血是异种的。根据一些这样的实施方案，血液是约1μl至约20ml的体积。根据一些这样的实施方案，血液是约100μl至约15ml的体积。根据一些这样的实施方案，血液是约500μl至约12.5ml的体积。根据一些这样的实施方案，血液是约1ml至约10ml的体积。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约2ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约3ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约4ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约5ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约6ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约7ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约8ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约9ml。根据一些这样的实施方案，引发剂组合物包含全血的至少一种组分。全血的组分的实例包括，但不限于血浆、细胞组分(例如，红细胞、白细胞(包括淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞)和血小板)、蛋白质(例如，纤维蛋白原、白蛋白、免疫球蛋白)、激素、凝血因子和纤维蛋白因子。
根据另一个实施方案，施用步骤(a)即，施用待评价的物质至哺乳动物，包括施用引发剂组合物至啮齿类动物。根据一些这样的实施方案，引发剂组合物包含6-氨基烟酰胺。根据一些这样的实施方案，6-氨基烟酰胺的剂量是0-10mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，6-氨基烟酰胺的剂量是11-20mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，6-氨基烟酰胺的剂量是21-30mg/kg体重。
根据另一个实施方案，用于诱导慢性SDH的引发剂组合物包含从人慢性SDH获得的流体。根据一些这样的实施方案，从人慢性SDH获得的流体是约1μl至约20ml的体积。根据一些这样的实施方案，从人慢性SDH获得的流体是约100μl至约15ml的体积。根据一些这样的实施方案，从人慢性SDH获得的流体是约500μl至约12.5ml的体积。根据一些这样的实施方案，从人慢性SDH获得的流体是约1ml至约10ml的体积。根据一些这样的实施方案，从人慢性SDH获得的流体是约2ml。根据一些这样的实施方案，从人慢性SDH获得的流体是约3ml。根据一些这样的实施方案，从人慢性SDH获得的流体是约4ml。根据一些这样的实施方案，从人慢性SDH获得的流体是约5ml。根据一些这样的实施方案，脑脊液的体积是约6ml。根据一些这样的实施方案，脑脊液的体积是约7ml。根据一些这样的实施方案，脑脊液的体积是约8ml。根据一些这样的实施方案，脑脊液的体积是约9ml。
根据一些实施方案，引发剂组合物为药物组合物形式。根据一些实施方案，引发剂组合物进一步包含载体。根据一些实施方案，载体是药用载体。
根据另一个实施方案，用于诱导慢性SDH的引发剂组合物是抗体。根据另一个实施方案，用于诱导慢性SDH的引发剂组合物是单克隆抗体。根据另一个实施方案，用于诱导慢性SDH的引发剂组合物是多克隆抗体。根据一些实施方案，引发剂组合物是抗血浆抗体制备物。
根据一些实施方案，引发剂组合物包含针对至少一种前凝血剂(包括，但不限于凝血因子II、V、VII、IX、X、XI、XII、前激肽释放酶、激肽原和组织因子)的抗体、针对抗凝剂(包括，但不限于蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III、肝素辅因子II)的抗体、凝血结构因子(包括，但不限于纤维蛋白原和因子XIII)、纤维蛋白溶解因子(如，但不限于纤维蛋白溶酶原、组织型纤维蛋白溶酶原激活物(t-PA)、纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)和α2-纤溶酶抑制剂)和磷脂。
根据一些实施方案，将作为患有诱导型慢性SDH的哺乳动物的慢性SDH之特征的至少一个参数的量值与作为已经施用过待测试化合物或物质的哺乳动物的慢性SDH之特征的至少一个参数的量值比较，以便确定待测试的物质可以治疗诱导型慢性SDH的程度。这种参数的实例包括，但不限于出血行为、慢性SDH中的血液体积、血肿区域的大小、血肿区域的扩张或收缩、慢性SDH的扩张动力学和慢性SDH的收缩动力学。根据一些实施方案，待测试的化合物或物质在诱导慢性SDH之前施用。根据一些实施方案，待测试的化合物或物质与引发剂组合物同时施用。根据一些实施方案，待测试的化合物或物质在诱导慢性SDH之后施用。
根据另一个实施方案，将引发剂组合物施用至哺乳动物背表面的皮下腔中。根据另一个实施方案，将引发剂组合物施用至哺乳动物的脑。根据一些这样的实施方案，将引发剂组合物施用至开颅术后的脑。根据一些这样的实施方案，将引发剂组合物通过钻孔施用至脑。如本文所用的术语“开颅术”指切入颅骨的任何骨质开口(bony opening)。移去一片颅骨(称作骨片)以抵达下方的脑。存在许多类型的开颅术，它们根据待移去的颅骨区域命名。根据一些这样的实施方案，钻孔是额部钻孔。根据一些这样的实施方案，钻孔是顶骨钻孔。根据一些这样的实施方案，钻孔是颞部钻孔。根据一些这样的实施方案，钻孔是枕骨下钻孔。一些常见的开颅术包括额颞部开颅术、顶骨开颅术、颞部开颅术和枕骨下开颅术。通常，替换骨片。根据一些实施方案，立体定位架、影像指导的计算机系统或内窥镜用来精确地指导仪器穿过钻孔。
手术前8小时将不允许进食和饮水。将施用全身麻醉。一旦入睡，则动物头部将置于颅骨固定装置中以在手术期间固定头部就位。
在剔去预定切开区域的毛发并且用防腐剂准备好解剖刀后，将产生一个皮肤切口。皮肤和肌肉从骨提离并且回折。接下来，将用手术钻在颅骨中产生一个或多个小钻孔。在一些实施方案中，将产生一个骨片。切下的骨片将提起并移去以暴露硬膜。骨片将安全地贮存直至手术结束时替换它。在一些病例中，引流管可以在皮肤下安置几天以从手术区域移除血液或流体。肌肉和皮肤将缝合返回在一起，并且将在切口上方安放柔软的粘性敷料。
根据一些实施方案，颅内施用引发剂组合物。根据一些这样的实施方案，通过灌注施用引发剂组合物。根据一些这样的实施方案，硬膜下施用引发剂组合物。根据一些这样的实施方案，脑内施用引发剂组合物。根据一些这样的实施方案，通过手术注射施用引发剂组合物。根据一些这样的实施方案，将引发剂组合物沉积在植入物上或其内。
根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000001mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000002mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000003mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000004mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000005mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000006mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000007mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000008mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000009mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00001mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00002mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.0003mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00004mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00005mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00006mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00007mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00008mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00009mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.0001mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.0005mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.001mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.005mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.01mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.1mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约1mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约10mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约20mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约30mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约40mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约50mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约60mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约70mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约80mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约90mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约100mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约110mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约120mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约130mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约140mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约150mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约160mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约170mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约180mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约190mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约200mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约250mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约500mg/kg体重的量。
根据另一个实施方案，脑的出血性病状是脑内血肿。根据一个实施方案，该方法进一步包括用用于诱导脑内血肿的引发剂组合物治疗哺乳动物的步骤。根据另一个实施方案，用于在非人动物模型中诱导脑内血肿的引发剂组合物包含全血。根据一些实施方案，全血是自体的。根据一些实施方案，全血是同种异型的。根据一些实施方案，全血是异种的。根据一些这样的实施方案，血液是约1μl至约20ml的体积。根据一些这样的实施方案，血液是约100μl至约15ml的体积。根据一些这样的实施方案，血液是约500μl至约12.5ml的体积。根据一些这样的实施方案，血液是约1ml至约10ml的体积。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约2ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约3ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约4ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约5ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约6ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约7ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约8ml。根据一些这样的实施方案，血液的体积是约9ml。根据一些这样的实施方案，引发剂组合物包含全血的至少一种组分。全血的组分的实例包括，但不限于血浆、细胞组分(例如，红细胞、白细胞(包括淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞)和血小板)、蛋白质(例如，纤维蛋白原、白蛋白、免疫球蛋白)、激素、凝血因子和纤维蛋白因子。
根据另一个实施方案，用于诱导脑内血肿的引发剂组合物包含胶原蛋白酶。如本文所用，一单位(U)的胶原蛋白活性在37℃每小时溶解1mg的胶原蛋白纤丝。根据一些实施方案，引发剂组合物包含约0.001U/mg体重至约100U/mg体重的量的胶原蛋白酶。根据一些实施方案，引发剂组合物包含约0.01U/mg体重至约100U/mg体重的量的胶原蛋白酶。根据一些实施方案，引发剂组合物包含约0.1U/mg体重至约100U/mg体重的量的胶原蛋白酶。根据一些实施方案，引发剂组合物包含约1U/mg体重至约100U/mg体重的量的胶原蛋白酶。根据一些实施方案，引发剂组合物包含约25U/mg体重至约100U/mg体重的量的胶原蛋白酶。根据一些实施方案，引发剂组合物包含约50U/mg体重至约100U/mg体重的量的胶原蛋白酶。根据一些实施方案，引发剂组合物包含约75U/mg体重至约100U/mg体重的量的胶原蛋白酶。
根据另一个实施方案，用于诱导脑内血肿的引发剂组合物包含至少一种抗体。根据另一个实施方案，用于诱导脑内血肿的引发剂组合物包含至少一种单克隆抗体。根据另一个实施方案，用于诱导脑内血肿的引发剂组合物包含至少一种多克隆抗体。根据一些实施方案，引发剂组合物包含抗血浆抗体制备物。
根据其他实施方案，引发剂组合物包含针对至少一种前凝血剂(包括，但不限于凝血因子II、V、VII、IX、X、XI、XII、前激肽释放酶、激肽原和组织因子)的抗体、针对抗凝剂(包括，但不限于蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III、肝素辅因子II)的抗体、凝血结构因子(包括，但不限于纤维蛋白原和因子XIII)、纤维蛋白溶解因子(如，但不限于纤维蛋白溶酶原、t-PA、PAI-1和α2-纤溶酶抑制剂)和磷脂。
根据一些实施方案，将作为患有诱导型脑内血肿的哺乳动物的脑内血肿之特征的至少一个参数与作为已经施用过待测试化合物或物质的哺乳动物的脑内血肿之特征的至少一个参数比较，以便确定待测试的物质可以治疗诱导型脑内血肿的程度。作为脑内血肿之特征的参数的实例包括，但不限于出血行为、脑内血肿中的血液体积、血肿区域的大小、血肿区域的扩张或收缩、脑内血肿的扩张动力学和脑内血肿的收缩动力学。根据一些实施方案，该物质在诱导脑内血肿之前施用。根据一些实施方案，该物质与引发剂组合物同时施用。根据一些实施方案，该物质在诱导脑内血肿之后施用。
根据另一个实施方案，将引发剂组合物施用至哺乳动物的脑。根据一些这样的实施方案，将引发剂组合物施用至开颅术后的脑。根据一些这样的实施方案，将引发剂组合物通过钻孔施用至脑。根据一些这样的实施方案，钻孔是额部钻孔。根据一些这样的实施方案，钻孔是顶骨钻孔。根据一些这样的实施方案，钻孔是颞部钻孔。根据一些这样的实施方案，钻孔是枕骨下钻孔。根据一些实施方案，立体定位架、影像指导的计算机系统或内窥镜用来精确地指导仪器穿过钻孔。
手术前8小时将不允许进食和饮水。将施用全身麻醉。一旦入睡，则动物头部将置于颅骨固定装置中以在手术期间固定头部就位。
在剔去预定切开区域的毛发并且用防腐剂准备好解剖刀后，将产生一个皮肤切口。皮肤和肌肉从骨提离并且回折。接下来，将用手术钻在颅骨中产生一个或多个小钻孔。在一些实施方案中，将产生一个骨片。切下的骨片将提起并移去以暴露硬膜。骨片将安全地贮存直至手术结束时替换它。在一些病例中，引流管可以在皮肤下安置几天以从手术区域移除血液或流体。肌肉和皮肤将缝合返回在一起，并且将在切口上方安放柔软的粘性敷料。
根据一些实施方案，颅内施用引发剂组合物。根据一些这样的实施方案，通过灌注施用引发剂组合物。根据一些这样的实施方案，硬膜下施用引发剂组合物。根据一些这样的实施方案，通过手术注射施用引发剂组合物。根据一些这样的实施方案，将引发剂组合物沉积在植入物上或其内。
根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000001mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000002mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000003mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000004mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000005mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000006mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000007mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000008mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.000009mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00001mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00002mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.0003mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00004mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00005mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00006mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00007mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00008mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.00009mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.0001mg/kg体重至约10g/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.0005mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.001mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.005mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.01mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约0.1mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约1mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约10mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约20mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约30mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约40mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约50mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约60mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约70mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约80mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约90mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约100mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约110mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约120mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约130mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约140mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约150mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约160mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约170mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约180mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约190mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约200mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约250mg/kg体重的量。根据另一个实施方案，引发剂组合物是约500mg/kg体重的量。
III.用于治疗脑的出血性病状的药物组合物
根据另一个方面，所述发明提供用于在哺乳动物中治疗脑的出血性病状的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的治疗剂和药用载体。根据一个实施方案，脑的出血性病状是慢性SDH。根据一个这样的方案，药物组合物是用于施用至硬膜中或靠近硬膜施用的药物组合物。根据另一个实施方案，脑的出血性病状是ICH。根据一个这样的方案，药物组合物是用于施用至ICH部位中或靠近ICH部位施用的药物组合物。
根据一个实施方案，治疗剂包含抗纤维蛋白溶解剂或其酯、盐、水合物、溶剂化物、功能性衍生物或前药。根据另一个实施方案，治疗剂包含氨基己酸、氨基己酸的功能性衍生物或其酯、盐、水合物、溶剂化物、功能性衍生物或前药。根据另一个实施方案，治疗剂包含因子VII。根据另一个实施方案，治疗剂包含重组因子VII。根据另一个实施方案，治疗剂包含氨甲环酸或者其酯、盐、水合物、溶剂化物、功能性衍生物或前药。根据另一个实施方案，治疗剂包含抑蛋白酶肽。根据另一个实施方案，治疗剂包含抗纤溶酶或者其酯、盐、水合物、溶剂化物、功能性衍生物或前药。根据另一个实施方案，治疗剂包含纤维蛋白片段D或者其酯、盐、水合物、溶剂化物、功能性衍生物或前药。根据另一个实施方案，治疗剂包含维生素K或者其酯、盐、水合物、溶剂化物、功能性衍生物或前药。根据另一个实施方案，治疗剂包含维生素K1或者其酯、盐、水合物、溶剂化物、功能性衍生物或前药。根据另一个实施方案，治疗剂包含维生素K2或者其酯、盐、水合物、溶剂化物、功能性衍生物或前药。根据另一个实施方案，治疗剂包含维生素K3或者其酯、盐、水合物、溶剂化物、功能性衍生物或前药。根据另一个实施方案，治疗剂包含4-氨基甲基苯甲酸或其酯、盐、水合物、溶剂化物、功能性衍生物或前药。
根据另一个实施方案，可药用载体是凝胶化合物。
根据另一个实施方案，可药用载体是半固体化合物。
根据另一个实施方案，可药用载体是持续释放混合物。
组合物
根据另一个方面，所述发明提供了用于治疗因脑内出血性病状产生的血肿扩大或复发性再出血的位点特异性、持续释放药物组合物，所述药物组合物包含：(a)治疗有效量的抗纤维蛋白溶解剂和(b)可药用载体，其中所述可药用载体是持续释放载体。
根据一个实施方案，出血性脑病是创伤性脑损伤后再出血。
根据另一个实施方案，出血性脑病是慢性SDH。
根据另一个实施方案，出血性脑病是ICH。
根据另一个实施方案，脑内血肿是自发性ICH。
根据另一个实施方案，脑内血肿是创伤性ICH。
根据另一个实施方案，出血性脑病是开颅手术后再出血。
根据另一个实施方案，进行开颅手术以治疗脑癌。
根据另一个实施方案，进行开颅手术以治疗脑内血管畸形。
根据另一个实施方案，进行开颅手术以治疗脑动脉瘤。
根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂是ε-氨基己酸(AMICAR)。
根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂是因子VII。
根据另一个实施方案，因子VII是重组因子VII。
根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂是氨甲环酸。
根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂是抑蛋白酶肽。
根据另一个实施方案，可药用载体是控释载体。
根据另一个实施方案，可药用载体是持续释放载体。
根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂嵌入持续释放载体中。
根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂涂覆在持续释放载体上。
根据另一个实施方案，持续释放载体在施用后释放抗纤维蛋白溶解剂至少21天。
根据另一个实施方案，持续释放载体在施用后释放抗纤维蛋白溶解剂约3至5天。
根据另一个实施方案，持续释放载体包含微粒子。
根据另一个实施方案，持续释放载体包含纳米粒子。
根据另一个实施方案，持续释放载体包含生物可降解聚合物。
根据另一个实施方案，生物可降解聚合物是合成聚合物。
根据另一个实施方案，生物可降解聚合物是天然存在聚合物。
根据另一个实施方案，合成聚合物选自聚酯、聚酯聚乙二醇聚合物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、蔗糖乙酸酯异丁酸酯(SAIB)、光聚合性生物聚合物及其组合。
根据另一个实施方案，合成聚合物是聚乙醇酸(PGA)。
根据另一个实施方案，合成聚合物是与三亚甲基碳酸酯、聚乳酸(PLA)或聚己内酯形成的聚乙醇酸共聚物。
根据另一个实施方案，持续释放载体是水凝胶。
根据另一个实施方案，天然存在聚合物是蛋白质聚合物。
根据另一个实施方案，蛋白质聚合物从包含丝心蛋白、弹性蛋白、胶原蛋白或其组合的自装配的蛋白质聚合物合成。
根据另一个实施方案，天然存在聚合物是天然存在的多糖。
根据另一个实施方案，天然存在聚合物包含透明质酸。
根据另一个实施方案，天然存在聚合物包含少于2.3％的透明质酸。
组合物中的治疗剂以治疗有效量施用。结合本文中提供的教导，通过在各种活性化合物中选择并权衡多种因素如效力、相对生物利用度、患者体重、不利副作用的严重性和优选的施用方式，可以设计不造成相当大的毒性但仍有效治疗特定受试者的预防性或治疗性治疗方案。任何具体应用的有效量可以根据此类因素变动，如正在治疗的疾病或病状、正在施用的特定治疗剂，受试者的大小或者疾病或病症的严重性。本领域的普通技术人员可以经验性地确定特定治疗剂的有效量，而无须过度实验。通常优选应当使用最大剂量，即，根据一些医学判断的最高安全剂量。术语“剂量(dose)”和“剂量(dosage)”在本文中可互换地使用。
对于本文所述的任何化合物，治疗有效量可以最初从初步体外研究和/或动物模型确定。也可以从人体数据确定已经在人体中测试过的治疗剂和已知展示出相似药理学活性的化合物(如其他相关活性剂)的治疗有效剂量。施加的剂量可以基于所施用化合物的相对生物利用率和效力调整。基于上述方法和如本领域熟知的其他方法调整剂量至最大功效是完全在本领域普通技术人员能力范围内的。
治疗剂的制剂可以在可药用溶液中施用，所述的可药用溶液可以常规地含有可药用浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容性载体、辅料和任选含有其他治疗成分。
根据一些实施方案，包含治疗剂的本发明组合物可以进一步包括一种或多种额外的相容性有效成分。
对于治疗用途，有效量的治疗剂可以通过递送治疗剂至所期望表面的任何模式施用至受试者。这种药物组合物的施用可以由本领域技术人员已知的任意手段实现。施用途径包括但不限于硬膜下、脑内、鞘内、动脉内、肠胃外(例如，静脉内)或肌内。治疗剂可以在治疗潜在疾病或副作用如慢性SDH、ICH的手术期间或在其他手术期间递送到受试者。
当希望局部递送治疗剂时，可以将它配制用于通过注射(例如通过快速浓注或连续输注)进行肠胃外施用。注射用制剂可以按单位剂量形式存在，例如，在安瓿或多剂量容器中，伴有添加的防腐剂。所述组合物可以采用多种形式如在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，并且可以含有配方剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的混悬剂可以制备为适宜的油性注射混悬剂。合适的亲脂溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成性脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射混悬剂可以含有增加混悬剂黏度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，混悬剂也可以含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高度浓缩溶液剂的物质。可选地，活性化合物可以是使用前以合适溶媒(例如无菌无热原水)构成的散剂形式。
药物组合物也可以包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。此类载体或赋形剂的实例包括，但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
合适的液态或固态药物制品形式例如进行微胶囊化，并且根据需要，与一种或多种赋形剂一起进行微胶囊化，螺旋成型(encochleated)、涂敷到显微金粒子上、含于脂质体中、作为用于植入组织中的小丸或者干燥到待擦入组织的对象上。此类药物组合物也可以是以下形式：颗粒剂、珠剂、散剂、片剂、包衣片、(微)胶囊剂、栓剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、乳膏剂、滴剂或伴有活性化合物延缓释放的制品，在所述制品中如上所述习惯地使用赋形剂和添加剂和/或辅料，例如崩解剂、粘合剂、包衣剂、膨胀剂、润滑剂或增溶剂。药物组合物适合用于多种药物递送体系中。关于药物递送方法的简要综述，见Langer 1990 Science249，1527-1533，所述文献通过引用的方式并入本文中。
治疗剂可以按可药用盐的形式施用。在药物中使用时，这些盐应当是可药用的，但是不可药用的盐可以方便地用来制备其可药用盐。此类盐包括但不限于从以下酸中制备的那些盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。另外，可以将这类盐制备为碱金属盐或碱土盐，例如羧酸基的钠盐、钾盐或钙盐。可药用盐是本领域熟知的。例如，P.H.Stahl等在“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Wiley VCH,Zurich,Switzerland:2002)中详细描述了可药用盐。这些盐可以在最后分离和纯化本发明中所述的化合物期间原位地制备，或者通过游离的碱官能团与合适的有机酸反应单独地制备。代表性酸加成盐包括但不限于，乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、重碳酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。另外，碱性含氮基团可以用下述物质进行季铵化，如低级烷卤，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯、溴和碘；芳烷基卤，例如苯甲基溴和苯乙基溴及其他。由此获得了水溶性或油溶性或可分散的产物。可以用来形成可药用性酸加成盐的酸的实例包括无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸和磷酸、以及此类有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。碱加成盐在最后分离和纯化本发明范围内所述的化合物期间通过含羧酸的部分与适宜的碱，如可药用的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或重碳酸盐，或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来原位地制备。可药用的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子盐，例如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。可药用盐也可以使用本领域熟知的标准方法获得，例如通过强碱性的化合物(如胺)与提供生理可接受的阴离子的合适酸反应。也可以产生羧酸的碱金属(例如，钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙或镁)盐。
制剂可以方便地呈现为单位剂量形式，并且可以由制药领域熟知的任何方法制备。全部方法均包括使治疗剂或其可药用盐或溶剂化物(“活性化合物”)与构成一种或多种辅剂组成的载体结合的步骤。通常，通过以下方式制备制剂：使活性剂与液态载体或精细分散的固态载体或这两者均匀并且密切地结合，并且随后，根据需要将产物成形为所需要的制剂。
药学物质或其可药用酯、盐、溶剂化物、功能性衍生物或药物前体可以与不削弱所需作用的其他活性剂，或与补充所需作用的物质混合。为肠胃外、皮内、皮下、硬膜下、脑内、鞘内或局部施加所使用的溶液剂或混悬剂可以例如包括但不限于以下组分：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成性溶剂；抗菌药，如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调节张力的物质，如氯化钠或右旋糖。肠胃外制品可以封装在玻璃或塑料制成的安瓿(或安瓿)、一次性注射器或多剂量小药瓶中。静脉内施用的特定载体是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
用于肠胃外注射的药物组合物包含可药用无菌的水溶液或非水溶液、分散体、混悬液或乳液和用于重构为注射用溶液剂或分散剂的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣例如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所要求的粒径，并且通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
这些组合物也可以含有佐剂，包括防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过多种抗菌剂和抗真菌药例如，尼泊金酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等确保阻止微生物的作用。也可以合乎需要的是包括等渗剂，例如，糖、氯化钠等。可以通过使用延迟吸收的物质例如单硬脂酸铝和明胶引起可注射药物形式的延长吸收。
除了活性化合物之外，混悬剂还可以含有助悬剂，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶以及它们的混合物。
可注射性贮库形式(depot form)可以通过在生物可降解聚合物形成药物的微胶囊化基质来制备，所述生物可降解聚合物例如是，但不限于聚酯(聚乙交酯、聚乳酸及其组合)、聚酯聚乙二醇共聚物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、蔗糖乙酸酯异丁酸酯(SAIB)、光聚合性生物聚合物、天然存在的生物聚合物、蛋白质聚合物、胶原和多糖。取决于药物对聚合物的比率以及所用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。这种长效制剂可以用合适的聚合材料或疏水材料(例如，在可接受油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制为微溶性衍生物，例如配制为微溶性盐。可注射性贮库制剂也可以通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中制备。
聚乙交酯(PGA)是开发用于缝线中的线性脂族聚酯。研究已经报道了与三亚甲基碳酸酯、聚乳酸(PLA)和聚己内酯形成的PGA共聚物。这些共聚物中的一些可以配制为用于持续药物释放的微粒子。
可以合成聚酯-聚乙二醇化合物；这些化合物是柔软并且可以用于药物递送。
聚(氨基)衍生的生物聚合物可以包括，但不限于含有乳酸和赖氨酸作为脂族二胺的那些(见例如，美国专利5,399,665)和酪氨酸衍生的聚碳酸酯及聚丙烯酸酯。聚碳酸酯的改性可以改变这种酯的烷基链的长度(乙基变成辛基)，同时聚丙烯酸酯的改性可以进一步包括改变二酸的烷基链的长度(例如，琥珀酸变成癸二酸)，这引起聚合物的巨大变换和聚合物性能的巨大灵活性。
聚酐通过熔融聚合使两个二酸分子脱水而制备(见例如，美国专利4,757,128)。这些聚合物因表面侵蚀而降解(与因整体侵蚀而降解的聚酯对比)。药物的释放可以受所选择单体的亲水性控制。
光聚合性生物聚合物包括，但不限于乳酸/聚乙二醇/丙烯酸酯共聚物。
术语“水凝胶”指一种物质，它产生含有必需水质组分以产生凝胶状或胶冻样物质的固态、半固态、假塑性或塑性结构。水凝胶总体上包含多种聚合物，包括亲水聚合物、丙烯酸、丙烯酰胺和2-羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)。
天然存在的生物聚合物包括，但不限于蛋白质聚合物、胶原、多糖和光聚合性化合物。
蛋白质聚合物已经从自装配的蛋白质聚合物例如丝心蛋白、弹性蛋白、胶原及其组合中合成。
天然存在的多糖包括，但不限于壳多糖及其衍生物、透明质酸、葡聚糖和纤维素(它们在未修饰的情况下总体上不是生物可降解的)和蔗糖乙酸酯异丁酸酯(SAIB)。
壳多糖主要由2-乙酰胺-2-脱氧-D-葡萄糖基团组成并且存在于酵母、真菌和海生无脊椎动物(虾、蟹类)中，在那里它是外骨骼的主要组分。壳多糖不是水可溶性的并且去乙酰化壳多糖(壳聚糖)仅可溶于酸性溶液(如，例如，乙酸)中。研究已经报道了水溶性、极高分子量(大于2百万道尔顿)、有粘弹性、无毒、生物相容并且能够与过氧化物、戊二醛、乙二醛或其他醛类和碳二亚胺类交联以形成凝胶的壳多糖衍生物。
透明质酸(HA)，由交替的葡萄糖醛酸键和葡萄糖胺键组成并且存在于的哺乳动物玻璃体液、滑液、脐带和雄鸡冠中(可以从中分离并纯化透明质酸)，也可以通过发酵过程产生。
局部注射用制剂可以，例如，通过细菌截留过滤器过滤或通过掺入杀菌剂来灭菌，其中所述杀菌剂为无菌固体组合物形式，其可以在使用前溶于或分散在无菌水或其他无菌注射用介质中。可以根据已知技术，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制可注射的制品，例如，无菌可注射的水性或油性混悬剂。无菌可注射的制品也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，如，在1,3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格氏液、U.S.P.、磷酸盐缓冲盐水(PBS)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油常规地使用或用作溶剂或悬浮介质。出于该目的，可以使用任何刺激性低的不挥发性油，包括合成性甘油单酯或甘油二酯。此外，在注射剂的制备中使用脂肪酸，如油酸。
用于肠胃外(包括但不限于脑内、硬膜下、皮下、皮内、肌内、静脉内、鞘内和关节内)施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂，其中所述溶液剂可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使该制剂与预定接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，所述混悬剂可以含有助悬剂和增稠剂。制剂可以在单位剂量或多剂量容器例如密闭安瓿和小瓶中提供，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)的环境下，仅在临用前马上添加无菌液态载体，例如，盐水、注射用水。即用型注射溶液剂和混悬剂可以从前述种类的无菌散剂、颗粒剂和片剂中准备。
配制本文中所述组合物的另一种方法涉及将本文所述的化合物与增强水溶性的聚合物缀合。
合适的聚合物的实例包括但不限于聚乙二醇、聚-(d-谷氨酸)、聚-(l-谷氨酸)、聚-(d-天冬氨酸)、聚-(l-天冬氨酸)及其共聚物。可以使用具有约5,000和约100,000之间、具有约20,000和约80,000之间的分子量的聚谷氨酸，并且也可以使用具有约30,000和约60,000之间的分子量的聚谷氨酸。使用基本上如通过引用方式并入本文的美国专利No.5,977,163所述的操作方案，这种聚合物可以经酯键与治疗剂的一个或多个羟基缀合。
合适的缓冲剂包括：醋酸和盐(1-2％w/v)；柠檬酸和盐(1-3％w/v)；硼酸和盐(0.5-2.5％w/v)；以及磷酸和盐(0.8-2％w/v)。合适的防腐剂包括苯扎氯铵(0.003-0.03％w/v)；氯丁醇(0.3-0.9％w/v)；尼泊金酯(0.01-0.25％w/v)和硫柳汞(0.004-0.02％w/v)。
在所述发明中的药物组合物含有治疗有效量的至少一种治疗剂和任选的在可药用载体中包括的其他治疗剂。药物组合物的组分也能够以这样的方式混合，从而不存在大幅度损害所需药物效率的相互作用。
治疗剂也可以在粒子、绳索或薄层中提供。
根据一个实施方案，治疗剂可以在粒子中提供。粒子可以在被包衣包裹的核中含有治疗剂，或治疗剂可以分散遍及所述粒子，或治疗剂可以吸附于粒子内。粒子可以具有任何级别的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、立即释放等及其任意组合。除治疗剂之外，粒子还可以包括在医药领域中常规使用的那些材料中的任一种材料，包括但不限于可蚀性、不可蚀性、生物可降解或生物不可降解材料或其组合。粒子可以是微胶囊、纳米胶囊或在一些情况下是含有在溶液中或处于半固体状态的治疗剂的较大。粒子可以实际上是任何形状。根据一些实施方案，可以完全或部分地含有至少一种治疗剂的粒子是微粒子。根据一些实施方案，可以完全或部分地含有至少一种治疗剂的粒子是纳米粒子。
根据另一个实施方案，治疗剂可以在绳索中提供。绳索可以在被包衣包裹的核中含有治疗剂，或治疗剂可以分散遍及所述绳索，或治疗剂可以吸附于绳索内。这种绳索可以具有任何级别的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、立即释放等及其任意组合。除治疗剂之外，这种绳索还可以包括在医药领域中常规使用的那些材料中的任一种材料，包括但不限于可蚀性、不可蚀性、生物可降解或生物不可降解材料或其组合。
根据另一个实施方案，治疗剂可以在薄层中提供。薄层可以在被包衣包裹的核中含有治疗剂，或治疗剂可以分散遍及所述薄层，或治疗剂可以吸附于薄层内。这种薄层可以具有任何级别的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、立即释放等及其任意组合。除治疗剂之外，这种薄层还可以包括在医药领域中常规使用的那些材料中的任一种材料，包括但不限于可蚀性、不可蚀性、生物可降解或生物不可降解材料或其组合。
生物不可降解和生物可降解聚合物材料均可以用于制造递送治疗剂的粒子中。这种聚合物可以是天然或合成性聚合物。基于释放所需要的时间段范围选择聚合物。特定目的的生物粘附性聚合物包括如Sawhney等人在Macromolecules(1993)26，581-587中描述的生物可侵蚀性水凝胶，所述文献的教导合并入本文中。这些包括聚酯(聚乙交酯、聚乳酸及其组合)、聚酯聚乙二醇共聚物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、蔗糖乙酸酯异丁酸酯(SAIB)、光聚合性生物聚合物、天然存在的生物聚合物、蛋白质聚合物、胶原、多糖、光聚合性化合物、聚透明质酸、酪蛋白、明胶、明胶蛋白、聚酐、聚丙烯酸、藻酸盐、壳聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)和聚(丙烯酸十八酯)。在一些实施方案中，本发明的生物黏附聚合物包括透明质酸。根据一些这样的实施方案，生物黏附聚合物包括少于约2.3％的透明质酸。
治疗剂可以可以含于控释系统中。为了延长药物的作用，经常需要减缓来自硬膜下、脑内、皮下、鞘内或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液态悬液实现。药物的吸收速率因此取决于其溶解速率，所述溶解速率转而取决于晶体大小和晶型。例如，根据一些实施方案，包含高粘度基体组分如蔗糖乙酸酯异丁酸酯(SAIB)的SABERTM递送体系用来提供药物的控释。(见通过引用方式并入本文的美国专利No.5,747,058和美国专利No.5,968,542)。当高粘度SAIB与药物、生物相容性赋形剂和其他添加物一起配制时，所得的制剂是足以用标准注射器和针头容易注射的液体。在注射SABERTM制剂后，赋形剂扩散开去，留下粘稠的贮库。
如本文所用，术语“控释”意图指任何含有药物的制剂，其中药物从该制剂中释放的方式和曲线受到控制。这指速释制剂及非速释制剂，而非速释制剂包括，但不限于持续释放制剂和延迟释放制剂。术语“持续释放”(也称作“延长的释放”)在本文中以其常规含义使用，以指一种药物制剂，它在延长的时间段内提供药物的逐渐释放，并且优选地，尽管并非必然地，在延长的时间段内产生药物的基本上恒定的血液水平。可选地，肠胃外施用药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解或混悬于油溶媒中实现。术语“延迟释放”在本文中以其常规含义使用，以指一种药物制剂，其中在施用该制剂和该药物从其中释放之间存在时间延迟。“延迟释放”可以包括或可以不包括药物在延长的时间段内逐渐释放，并且因此可以是或可以不是“持续释放”。
使用长期持续释放植入物可能特别适合于治疗慢性病状。长期持续释放植入物是本领域普通技术人员熟知的，并且包括如上所述的一些释放系统。
递送体系
根据另一个方面，所述发明提供了治疗剂的半固体递送体系和治疗剂的组合半固体、多颗粒状、治疗性递送体系。例如，所述发明提供一种递送体系，它利用了在身体内或身体上注射、沉积或植入从而有利于局部治疗效果的半固体、生物可降解、生物相容性递送体系。可选地，所述发明提供了在身体内或身体上注射、沉积或植入以至促进局部治疗效果的半固体、生物可降解、生物相容性生物可降解性递送体系中分散和悬浮的生物可降解、生物相容性多颗粒。
额外地，这种半固体递送体系至少部分地包含生物相容性、生物可降解的粘稠半固体，其中所述半固体包含并入和保留明显量H2O的水凝胶，所述水凝胶在含水环境存在下最终将达到平衡含量。根据一个实施方案，甘油单油酸酯(下文称作GMO)是预期的半固体递送体系或水凝胶。然而，就粘度/刚度而言具有相似物理/化学特性的许多水凝胶、聚合物、烃组合物和脂肪酸衍生物可以充当半固体递送体系。
根据一个实施方案，这种凝胶体系通过加热GMO高于其熔点(40℃至50℃)并且通过添加温暖水基缓冲液或电解质溶液例如磷酸盐缓冲液或生理盐水(这因此产生三维结构)而产生。水基缓冲液可以由含有半极性溶剂的其他水溶液或组合组成。
GMO提供优势脂基的水凝胶，其具有并入亲脂材料的能力。GMO进一步提供并入和递送亲水化合物的内部水性通道。认识到，在室温(约25℃)，这种凝胶体系可以显示包括宽范围粘度量值范围的不同相。
根据一个实施方案，使用两个凝胶体系相，原因在于它们在室温和生理温度(约37℃)和pH(约7.4)的特性。在这两个凝胶体系相内部，第一相是具有大约5％至大约15％H2O含量和大约95％至大约85％GMO含量的层状相。层状相是中等粘稠的流体，这种流体可以是容易地操作、倾倒和注射。第二相是由大约15％至大约40％H2O含量和大约85％-60％GMO含量组成的立方相。它具有以重量计大约35％至大约40％的平衡含水量。如本文所用的术语“平衡含水量”指在过量水存在下的最大含水量。因此立方相并入以重量计约35至大约40％的水。立方相是高度粘稠的。粘度可以测量，例如，借助Brookfield粘度计。粘度超过1.2百万厘泊(cp)；其中1.2百万cp是通过Brookfield粘度计的杯和锤可获得的最大粘度量值。根据一些这样的实施方案，可以将治疗剂掺入半固体，从而提供用于持续连续递送该药物的系统。根据一些这样的实施方案，治疗剂包含氨甲环酸或其酯、盐、水合物、溶剂化物、功能性衍生物或前药。根据一些这样的实施方案，治疗剂包含氨基己酸或其酯、盐、水合物、溶剂化物、功能性衍生物或前药。根据一些这样的实施方案，治疗剂包含因子VII。根据一些这样的实施方案，治疗剂包含重组因子VII。根据一些这样的实施方案，治疗剂包含抑蛋白酶肽。根据一些这样的实施方案，可以将其他治疗剂、生物学活性剂、药物、药品和无活性剂掺入半固体，以便在身体内以多种释放速率提供局部生物学、生理学或治疗效果。
根据一些实施方案，使用可选的半固体、改良制剂和生产方法，从而改变半固体的亲脂性质，或可选地，改变半固体内部所含有的水性通道。因此，浓度可变的多种治疗剂可以从这种半固体中以不同速率扩散出来，或随时间推移经半固体的水性通道从其中释放出来。亲水物质可以用来通过改变水性组分的粘度、流动性、表面张力或极性而改变半固体一致性或治疗剂释放。例如，当加热并且添加水性组分时，甘油单硬脂酸酯(GMS)(其在结构上与GMO相同，除在脂肪酸部分第9碳和第10碳处为双键而非单键之外)不像GMO那样形成凝胶。然而，因为GMS是表面活性剂，GMS是在H2O中可溶混的，直至大约20％重量/重量。如本文所用的术语“表面活性剂”指因此在H2O中以有限浓度可溶混的表面活性剂以及极性物质。当加热和搅拌时，80％>H2O/20％GMS组合产生具有与洗手液类似的一致性的可涂抹膏体。这种膏体随后与熔融GMO组合，从而形成具有如前文所述的高粘度的立方相凝胶。根据一些这样的实施方案，治疗剂包含氨甲环酸或其酯、盐、水合物、溶剂化物、功能性衍生物或前药。根据一些这样的实施方案，治疗剂包含氨基己酸或其酯、盐、水合物、溶剂化物、功能性衍生物或前药。根据一些这样的实施方案，治疗剂包含因子VII或重组因子VII。根据一些这样的实施方案，治疗剂包含抑蛋白酶肽。
根据另一个实施方案，水解明胶如市售的GelfoamTM用于改变水性组分。以重量计大约6.25％至12.50％浓度的GelfoamTM可以置于分别以重量计大约93.75％至87.50％浓度的H2O或其他水基缓冲液中。当加热和搅拌时，H2O(或其他水性缓冲液)/GelfoamTM组合产生粘稠的凝胶状物质。所得到的物质与GMO组合，因此如此形成的产物肿胀并且形成与单独的净GMO凝胶相比，展延性较小的高度粘稠的半透明凝胶。
根据另一个实施方案，聚乙二醇(PEG)可以用于改变水性组分以辅助药物增溶。以重量计大约0.5％至40％浓度的PEG(取决于PEG分子量)置于分别以重量计大约99.5％至60％浓度的H2O或其他水基缓冲液中。当加热和搅拌时，H2O(或其他水性缓冲液)/PEG组合产生粘稠液体至半固体物质。所得到的物质与GMO组合，因此如此形成的产物肿胀并且形成高度粘稠的凝胶。
不受理论限制，例如，治疗剂从半固体中经扩散释放，可想到地以双相方式释放。第一相包括例如在亲脂膜内部所含有的亲脂药物从中扩散入水性通道。第二相包括药物从水性通道扩散入外部环境。具有亲脂性，这种药物可以在所提出的其脂质双层结构内在GMO内凝胶部自我定向。因此，以重量计掺入多于大约7.5％的药物至GMO中导致这种三维结构的完整性丧失，因此凝胶体系不再维持半固体立方相并且逆转成粘稠的层状相液体。根据一些这样的实施方案，治疗剂包含氨甲环酸或其酯、盐、水合物、溶剂化物、功能性衍生物或前药。根据一些这样的实施方案，治疗剂包含氨基己酸或其酯、盐、水合物、溶剂化物、功能性衍生物或前药。根据一些这样的实施方案，治疗剂包含因子VII或重组因子VII。根据一些这样的实施方案，治疗剂包含抑蛋白酶肽。根据另一个实施方案，在生理温度下以重量计约1至约45％的治疗剂掺入GMO凝胶中，而不破坏正常的三维结构。因此，这种体系产生显著增加的药物剂量灵活性的能力。因为这种递送体系是可展延的，因此可以在例如相邻于慢性SDH或在慢性SDH中的植入部位递送和操作它，从而粘附于并且符合身体内的壁、腔隙或其他空隙的轮廓以及彻底地填充存在的全部空隙。这种递送体系确保遍及植入部位的药物分布和均匀的药物递送。通过半固体递送装置促进在腔隙(例如，但不限于脑表面)内部递送和操作递送体系的便利性。半固体递送装置促进递送体系的定向和受控递送。
根据一个实施方案，多颗粒状组分由用来产生固体结构的生物相容性、生物可降解、聚合物或非聚合物体系组成，所述固体结构包括，但不限于nonpareil、丸粒、绳索、薄层、晶体、聚集物、微粒子或纳米粒子。
根据另一个实施方案，多颗粒状组分包含聚(乳酸-共-乙交酯)(PLGA)。PLGA是用于身体内受控和延长的治疗剂递送的生物可降解聚合材料。与频繁的定期全身给药相比，此类递送体系提供增强的治疗功效和降低的总体毒性。不受理论限制，例如，由不同摩尔比的单体亚基组成的PLGA体系将促进工程化精确释放曲线的更大灵活性以便通过改变聚合物降解速率调节定向治疗剂递送。根据一个实施方案，PLGA组合物是充分纯的，从而是生物相容性的并且当生物降解时保持生物相容性。根据一个实施方案，设计PLGA聚合物并且将其构造为使治疗剂或药物包埋于其中的微粒子，因此治疗剂随后通过以下文描述更详细的方法从中释放。根据一些这样的实施方案，治疗剂包含氨基己酸或其酯、盐、水合物、溶剂化物、功能性衍生物或前药。根据一些这样的实施方案，治疗剂包含氨甲环酸或其酯、盐、水合物、溶剂化物、功能性衍生物或前药。根据一些这样的实施方案，治疗剂包含因子VII或重组因子VII。根据一些这样的实施方案，治疗剂包含抑蛋白酶肽。
根据另一个实施方案，多颗粒状组分由聚d,l(乳酸-共-己内酯)组成。这提供了借助与PLGA聚合物相似的药物释放机制用于在身体内受控和延长的治疗剂递送的生物可降解聚合材料。根据一个实施方案，也使用生物可降解和/或生物相容性非聚合材料如GMS产生多颗粒状微粒子。
根据另一个实施方案，多颗粒状组分通过用来使用组成相同的聚合物连同相同或不同的原料药、不同聚合物连同相同或不同的原料药包囊化或包覆多颗粒状组分的方法，或借助不含有药物、含有相同药物、不同药物或多种原料药的多个分层方法进一步修饰。这允许产生对单一或多种药剂同时具有广泛类型药物释放曲线的多层(包囊化)多颗粒状体系。根据另一个实施方案，控制药物从多颗粒中物理扩散的速率的包衣材料可以单独使用或与前述优选的实施方案和所构思的实施方案一起使用。
根据另一个实施方案，本发明提供了利用PLGA的递送体系。这种PLGA聚合物含有易遭水解的酯键。在H2O渗透这种PLGA聚合物时，酯键水解，并且水溶性的单体从PLGA聚合物中移去，因此促进所包埋药物随时间推移的物理释放。根据一些这样的实施方案，其他类别的合成性生物可降解、生物相容性聚合物可以用于身体内受控和延长的治疗剂递送，包括作为非限制性实例所扩展的聚酐、聚(磷酸酯)、聚二噁烷酮、纤维素类和丙烯酸类。根据一些这样的实施方案，非聚合材料可以用于身体内受控和延长的治疗剂递送，包括但不限于固醇类、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸和胆固醇酯，这些是作为非限制性实例扩展的。
根据另一个实施方案，所述发明提供一种半固体递送体系，其充当局部递送治疗剂的溶媒，包含亲脂性、亲水性或两亲性、固态或半固态物质，被加热高于其熔点并且随后包含温暖水性组分，从而产生粘度基于含水量可变的凝胶状组合物。在混合和形成半固态体系之前，将治疗剂掺入并分散入熔融的亲脂性组分或水性缓冲液组分中。将凝胶状组合物置于用于后续安置或沉积的半固体递送装置内部。因为具有可展延性，因此可以在植入部位中的半固体递送装置容易递送和操作它，从而粘附于并且符合身体内的植入部位、腔隙或其他空隙的轮廓以及彻底地填充存在的全部空隙。可选地，由生物相容性聚合或非聚合体系组成的多颗粒状组分用于产生使治疗剂包埋于其中的微粒子。在终末加工方法后，将微粒子掺入半固态体系中并且随后置于半固体递送装置内部，从而容易地从递送中植入部位或可比较的腔隙，因此治疗剂随后通过药物释放机制从中释放出来。
根据另一个实施方案，包含高粘度基体组分如蔗糖乙酸酯异丁酸酯(SAIB)的SABERTM递送系统用来提供药物的控释。
IV.用于治疗脑的出血性病状的方法
根据另一个方面，所述发明提供一种用于治疗哺乳动物中因脑出血性病状产生的血肿扩大或复发性再出血的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供药物组合物，其包含：
(i)治疗有效量的抗纤维蛋白溶解剂；和
(ii)可药用载体；
(b)将(a)的药物组合物施用至脑内血肿中或在靠近脑内血肿的某个距离处施用；和
(c)改善患者用药结果。
根据一个实施方案，出血性病状因创伤性脑损伤(TBI)产生。
根据另一个实施方案，出血性病状是手术清除血肿后再出血。
根据另一个实施方案，出血性病状是慢性硬膜下血肿(SDH)。
根据另一个实施方案，出血性病状是脑内血肿(ICH)。
根据另一个实施方案，脑内血肿是自发性脑内血肿(ICH)。
根据另一个实施方案，脑内血肿是创伤性脑内血肿(ICH)。
根据另一个实施方案，出血性病状是开颅手术后再出血。
根据另一个实施方案，进行开颅手术以治疗脑癌。
根据另一个实施方案，进行开颅手术以治疗脑内血管畸形。
根据另一个实施方案，进行开颅手术以治疗脑动脉瘤。
根据另一个实施方案，施用是植入法。
根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂是ε-氨基己酸(AMICAR)。
根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂是因子VII。
根据另一个实施方案，因子VII是重组因子VII。
根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂是氨甲环酸。
根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂是抑蛋白酶肽。
根据另一个实施方案，可药用载体是控释载体。
根据另一个实施方案，可药用载体是持续释放载体。
根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂嵌入持续释放载体中。
根据另一个实施方案，抗纤维蛋白溶解剂涂覆在持续释放载体上。
根据另一个实施方案，持续释放载体在施用后释放抗纤维蛋白溶解剂至少21天。
根据另一个实施方案，持续释放载体在施用后释放抗纤维蛋白溶解剂约3至5天。
根据另一个实施方案，持续释放载体是微粒子。
根据另一个实施方案，持续释放载体是纳米粒子。
根据另一个实施方案，持续释放载体包含生物可降解聚合物。
根据另一个实施方案，生物可降解聚合物是合成聚合物。
根据另一个实施方案，生物可降解聚合物是天然存在的聚合物。
根据另一个实施方案，合成聚合物选自聚酯、聚酯聚乙二醇聚合物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、蔗糖乙酸酯异丁酸酯(SAIB)、光聚合性生物聚合物及其组合。
根据另一个实施方案，合成聚合物是聚乙醇酸(PGA)。
根据另一个实施方案，合成聚合物是与三亚甲基碳酸酯、聚乳酸(PLA)或聚己内酯形成的聚乙醇酸共聚物。
根据另一个实施方案，持续释放载体是水凝胶。
根据另一个实施方案，天然存在生物聚合物是蛋白质聚合物。
根据另一个实施方案，天然存在聚合物包含透明质酸。
根据另一个实施方案，天然存在聚合物包含少于2.3％的透明质酸。
根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.5mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.5mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.5mm至约9mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.5mm至约8mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.5mm至约7mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.5mm至约6mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.5mm至约5mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.5mm至约4mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.5mm至约3mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.5mm至约2mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.5mm至约1mm。
根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.6mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.6mm至约9mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.6mm至约8mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.6mm至约7mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.6mm至约6mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.6mm至约5mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.6mm至约4mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.6mm至约3mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.6mm至约2mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.6mm至约1mm。
根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.7mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.7mm至约9mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.7mm至约8mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.7mm至约7mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.7mm至约6mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.7mm至约5mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.7mm至约4mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.7mm至约3mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.7mm至约2mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.7mm至约1mm。
根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.8mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.8mm至约9mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.8mm至约8mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.8mm至约7mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.8mm至约6mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.8mm至约5mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.8mm至约4mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.8mm至约3mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.8mm至约2mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.8mm至约1mm。
根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.9mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.9mm至约9mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.9mm至约8mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.9mm至约7mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.9mm至约6mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.9mm至约5mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.9mm至约4mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.9mm至约3mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.9mm至约2mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约0.9mm至约1mm。
根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约1mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约2mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约3mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约4mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约5mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约5mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约6mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约7mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约8mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约9mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约9.5mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约9.6mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约9.7mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约9.8mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的距离是约9.9mm至约10mm。
根据另一个实施方案，药物组合物显示局限性药理学效应。
根据另一个实施方案，药物组合物显示透过脑的药理学效应。
根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.000001mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.000002mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.000003mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.000004mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.000005mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.000006mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.000007mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.000008mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.000009mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.00001mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.00002mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.0003mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.00004mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.00005mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.00006mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.00007mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.00008mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.00009mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.0001mg/kg体重至约10g/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约0.0005mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约0.001mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约0.005mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约0.01mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约0.1mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约1mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约10mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约20mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约30mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约40mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约50mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约60mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约70mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约80mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约90mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约100mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约110mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约120mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约130mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约140mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约150mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约160mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约170mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约180mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约190mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约200mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约250mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约500mg/kg体重。
V用于治疗在手术清除因出血性脑病产生的血肿后再出血的严重性的方法
额外地，所述发明提供了防止或减少在手术清除因出血性脑病产生的血肿后再出血的严重性的方法，所述方法包括步骤(a)以靠近血肿的至少一个边缘的距离植入包含(i)治疗有效量的活性剂和(ii)包衣的药物组合物，其中所述活性剂产生局限性药理学效应。根据一个实施方案，出血性脑病是慢性SDH。根据另一个实施方案，出血性脑病是脑内血肿。
根据一个实施方案，脑的出血性病状是慢性SDH。
根据另一个实施方案，脑的出血性病状是颅内出血。
根据另一个实施方案，脑的病状是腔体。根据一些这样的实施方案，腔体是移除肿瘤后产生的腔体。根据一些这样的实施方案，腔体是移除感染后产生的腔体。根据一些这样的实施方案，腔体是移除一部分的脑后产生的腔体。根据一些这样的实施方案，腔体是移除脑的血管畸形后产生的腔体。
根据另一个实施方案，活性剂包含氨基己酸。根据另一个实施方案，活性剂包含氨甲环酸。根据另一个实施方案，活性剂包含因子VII。根据另一个实施方案，活性剂包含重组因子VII。根据另一个实施方案，活性剂包含抑蛋白酶肽。根据另一个实施方案，活性剂包含抗纤溶酶。根据另一个实施方案，活性剂包含纤维蛋白片段D。根据另一个实施方案，活性剂包含维生素K。根据另一个实施方案，活性剂包含维生素K1。根据另一个实施方案，活性剂包含维生素K2。根据另一个实施方案，活性剂包含维生素K3。根据另一个实施方案，活性剂包含4-氨基甲基苯甲酸或其酯、盐、水合物、溶剂化物、前药或功能衍生物。
根据一个实施方案，药物组合物包含凝胶。根据另一个实施方案，药物组合物包含缓释固体。根据另一个实施方案，药物组合物包含半固体化合物。
根据另一个实施方案，药物组合物是控释药物组合物。根据另一个实施方案，药物组合物是缓释药物组合物。根据另一个实施方案，药物组合物是持续释放药物组合物。
根据另一个实施方案，包衣包含至少一种可药用的聚合物。根据一些实施方案，包衣形成具有活性剂的基质，其中所述活性剂具有需要的释放模式。根据一些实施方案，包衣在制剂的制粒阶段期间与活性剂混合。
根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.5mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.5mm至约9mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.5mm至约8mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.5mm至约7mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.5mm至约6mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.5mm至约5mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.5mm至约4mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.5mm至约3mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.5mm至约2mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.5mm至约1mm。
根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.6mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.6mm至约9mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.6mm至约8mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.6mm至约7mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.6mm至约6mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.6mm至约5mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.6mm至约4mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.6mm至约3mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.6mm至约2mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.6mm至约1mm。
根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.7mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.7mm至约9mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.7mm至约8mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.7mm至约7mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.7mm至约6mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.7mm至约5mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.7mm至约4mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.7mm至约3mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.7mm至约2mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.7mm至约1mm。
根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.8mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.8mm至约9mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.8mm至约8mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.8mm至约7mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.8mm至约6mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.8mm至约5mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.8mm至约4mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.8mm至约3mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.8mm至约2mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.8mm至约1mm。
根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.9mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.9mm至约9mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.9mm至约8mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.9mm至约7mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.9mm至约6mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.9mm至约5mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.9mm至约4mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.9mm至约3mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.9mm至约2mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约0.9mm至约1mm。
根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约1mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约2mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约3mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约4mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约5mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约6mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约7mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约8mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约9mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约9.5mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约9.6mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约9.7mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约9.8mm至约10mm。根据另一个实施方案，靠近血肿的至少一个边缘的距离距血肿的至少一个边缘约9.9mm至约10mm。
根据另一个实施方案，药物组合物通过手术注射植入。
根据另一个实施方案，组合物的治疗有效量是约0.000001mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.000002mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.000003mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.000004mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.000005mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.000006mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.000007mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.000008mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.000009mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.00001mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.00002mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.0003mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.00004mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.00005mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.00006mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.00007mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.00008mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.00009mg/kg体重至约10g/kg体重。根据另一个实施方案，治疗有效量是约0.0001mg/kg体重至约10g/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约0.0005mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约0.001mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约0.005mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约0.01mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约0.1mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约1mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约10mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约20mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约30mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约40mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约50mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约60mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约70mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约80mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约90mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约100mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约110mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约120mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约130mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约140mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约150mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约160mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约170mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约180mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约190mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约200mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约250mg/kg体重。根据一些这样的实施方案，治疗有效量是约500mg/kg体重。
除非另外限定，本文中所用的全部技术与科学术语具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。虽然也可以在本发明的实施和试验中使用与本文中所述的那些方法和材料相似或等同的任何方法和材料，但现在描述优选的方法和材料。将本文中提及的全部公开出版物通过引用的方式并入本文，以便公开并且描述随所述公开出版物一起引用的方法和/或材料。
在提供一个值范围的情况下，应当理解，除非上下文另外明确指出，否则在本发明内包括在这个范围的上限和下限之间的每个居间值，直至下限单位的十分之一，或这个所指明范围内的任何其他所指明值或居间值。本发明内也包括这些更小范围的可以被独立包括于所述更小范围内的上限和下限，处于所指明范围内任何明确排除的限值中。当所指明的范围包括所述限值的一个或两个时，本发明内还包括排除所包括的这些限值中任何两者的范围。
必须指出，除非上下文另外清楚地说明，否则如本文中和所附权利要求中所用，单数形式“a(一个)”、“an(一种)”和“该(the)”包括复数称谓。本文中所用的全部技术与科学术语具有相同的含义。
本文讨论的公开出版物仅因它们的公开先于本申请的提交日而提供。本文中任何内容均不得解释为承认所述发明由于在先发明而无权先于这种出版物。此外，所提供的公开日可能不同于需要独立核实的实际公开日。
所述发明可以在其他具体形式中体现，而不脱离其精神或实质特点，并且因此，如本发明的范围所示，应当参照所附权利要求而非前述说明书。
实施例
提供以下实施例从而为本领域普通技术人员提供如何制造和使用本发明的完整公开和描述，并且不意图限制本发明人视为其发明的范围，它们也不意图表明下文的实验是所进行的全部或仅有实验。已经作出努力以确保所用数字(例如量、温度等)方面的准确度，但是应当考虑一些实验性误差和偏差。除非另外指明，否则份数是以重量计的份数，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，并且压力是在大气压或接近大气压。
实施例1.慢性硬膜下血肿(SDH)的非人动物模型
脊髓的脑膜
围绕脊髓(medulla spinalis)(脊髓)形成疏松鞘的硬脊膜(dura materspinalis；spinal dura)仅代表硬颅脑膜的内层或脑膜层；外层或骨内膜层止于枕大孔处，枕大孔的位置由内衬椎管的骨外膜占据。硬脊膜由潜在腔体(“硬膜下腔”)与蛛网膜分隔；这两个膜实际上彼此接触，除了它们由起到润湿并排表面的微量流体隔开的地方之外。硬脊膜由含有一定量疏松蜂窝组织和静脉丛的腔隙(“硬膜外腔”)与椎管的壁分隔；这些静脉在硬膜和椎骨的骨外膜之间的位置因此对应于颅窦在硬颅脑膜的脑膜层和骨内膜层之间的位置。通过套状套，硬脊膜连附至枕大孔的圆周，连缀至第二颈椎和第三颈椎，并且连缀至后纵韧带，尤其在椎管下端附近。硬膜下腔在第二骶椎的下缘终止；在这个水平以下，硬膜紧密地包围终丝(在腰神经起点以下脊髓的细长线样延长物(软膜的最后部分))并且降至尾骨背部，在那里它与骨外膜混合。硬膜的鞘比容纳其内容物所需要的尺寸大得多，并且它的尺寸在颈区和腰区内比在胸廓部更大。在每一侧可以见到在每一侧透过相应脊神经的两个根部的两个开口，而随着神经通过椎间孔，硬膜以管状延长物形式在这些神经上延续。这些延长物在脊柱的上半部分中是短的，但是在下方逐渐变得更长，形成围绕下部脊神经并且含于椎管内的众多纤维膜管。
硬脊膜在结构方面与硬颅脑膜的脑膜层或支撑层相似。它由成束或成层排列的白色纤维状及弹性组织组成，对于大部分而言，这些组织彼此平行并且具有纵向排列。其内表面是光滑的并且被间皮层覆盖。它很少供应有血管，并且少数神经已经追溯至其中。
蛛网膜的脊部分(脊髓蛛网膜)是薄的、脆弱的管状膜，疏松地包围脊髓。在上方，它与蛛网膜衔接脑；在下方，它宽展并包围马尾(来自穿过第一腰椎以下椎管内的蛛网膜下腔下半部分的腰部和骶部脊神经的脊神经根束)和从其继续前进的神经。它由硬膜下腔与硬膜分隔，但是该腔隙断续地由孤立的结缔组织小梁横穿，这些结缔组织小梁在脊髓的后表面上是数目最多的。
蛛网膜下腔的脊髓部分是很宽的腔隙，并且在椎管的下半部分最大，在这里蛛网膜围绕形成马尾的神经。在上方，它与颅蛛网膜下腔衔接；在下方，它在第二骶椎下缘的水平终止。它部分地由纵隔膜(蛛网膜下隔膜)分割，所述纵隔膜将蛛网膜与脊髓后正中沟对面的软膜连接，并且形成分区，在上方不完整和穿孔，但是在胸区更完整。脊蛛网膜下腔进一步由由齿状韧带(在额状面从颈脊髓和胸脊髓的任一侧突出的软脊膜的锯齿状搁板样延长部分)再分割。
比软颅脑膜更厚、更坚固和血管更少的软脊膜(pia mater spinalis；pia ofthecord)由两个层组成。外层或附加软膜层由大部分纵向排列的成束结缔组织纤维组成。在这些层之间是与蛛网膜下腔交通的裂样腔隙和在血管周淋巴鞘中包围的众多血管。软脊膜覆盖脊髓的整个表面，并且非常密切地与其粘附；在前部，软脊膜发送折返至前裂隙中的突出。一条纵向纤维带(脊膜前纤维索)沿前表面的中线延伸；并且齿状韧带位于任一侧上。在脊髓圆锥(脊髓的末端)下方，软膜延续为一条纤细的长纤丝(终丝)，它下行穿过神经团的中心，形成马尾。它与硬膜在第二骶椎下缘的水平混合，并且向下延伸远至尾骨基部，在那里，它与骨外膜融合。软膜在躯干运动期间辅助维持脊髓在其位置内，并且在这种情况下称作脊髓中央韧带。
实验操作方案
将在小鼠模型中形成慢性SDH。体重25-35克的成年C57BL6、CD1或其他适宜的小鼠品系将用氯胺酮(100mg/kg)和赛拉嗪(10mg/kg)腹内镇静。体温将用直肠温度探头和恒温垫维持在37℃。供体小鼠(或大鼠)将进行腹内麻醉(氯胺酮(100mg/kg)和赛拉嗪(10mg/kg)，并且使用21号导管从颈外静脉采集血液。采集的同种异型(或异种)血液立即地注射(以2ml、5ml或10ml体积)至受体小鼠的胸椎的皮下腔隙中。将使用数字式卡尺，立即测量初始血肿。血肿测量将重复，每次测量不同的受训技术人员独立地进行，并且后续测量将在注射后每两天进行，每天三次(thrice daily)。将动物置于全身麻醉下，随后经左心室以NaCl(0.9％,50ml)和多聚甲醛(4％，120ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液)灌注20分钟，此时(i)血肿尺寸开始减小或(ii)血肿大小随后扩大约6天。
血肿将从胸椎广泛地剖取，从而血肿保持完好无损，并且随后穿过中线冠向地切片。对于组织学研究，将组织块将用石蜡包埋，切片(10μm)，用苏木精和伊红染色，并且定量地检查(i)肉芽形成和组织厚度和定性地检查(ii)炎症细胞、新血管生成、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和其他组织学特征。
将对冠状切面的一部分进行免疫组织化学。组织将固定(4％多聚甲醛)过夜，在合适的介质(例如，最佳切削度(OCT)介质(Biogenex,Markham,Ontario))中包埋并且在干冰上冷冻。后续切片(10urn)将用低温恒温器进行，并且将切片封闭(含有10％正常山羊血清、1％牛血清白蛋白和0.1％叠氮钠的磷酸盐缓冲盐水(PBS))和透化(0.3％Triton X-100)1小时，伴以柔和振摇。用于免疫荧光法的第一抗体(从供应商如Abeam,Cambridge,MA可商业获得)将是针对巨噬细胞(CD68)、组织型和尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活物、TNFα、IL-6和IL-8的抗体。切片将具有1％BSA的PBS中的第一抗体孵育，随后洗涤并施加第二抗体(例如，针对适宜物种和同种型的Alexa Fluor 568(Invitrogen,Carlsbad,CA)山羊抗体)。在终末洗涤后，切片将用盖玻片采用以指甲油密封的抗褪色封片介质保护并且贮存在4℃。
切片将在共聚焦显微镜上用电荷耦合器件(CCD)照相机观察。将使用一致的获取参数(曝光时间、激光功率强度和针孔大小)。将利用无偏计数规则和计数染色细胞的2位观察者(不知道实验分组)，从随机选择的血肿壁像(n＝10)中定量细胞数目。
如果每个血肿是椭圆体，则将血肿体积计算为(体积＝4/3πABC，其中A、B和C是3个正交半径(orthogonal radii))。组间比较将通过方差分析(ANOVA)或用于重复测量的ANOVA(如果适宜)进行，随后是Turkey多重比较检验。将通过组内配对t-检验和不同组之间非配对t-检验进行两个量值之间的比较。线性回归将使用最小二乘法进行并且与曲线拟合将使用SigmaPlot(Statistical Package for the Social Sciences[SPSS],Chicago,IL)或Stata(Stata Corp.,College Station,TX)中Levenburg-Marquardt算法进行。非参数量值将通过x2或Fisher精确检验进行比较。
实施例3.小鼠中的另一个慢性硬膜下血肿模型
在另一个模型中，可以通过在新生小鼠中在出生后第5天单次腹腔注射6-氨基烟酰胺(25mg/kg体重)产生慢性SDH。某些数目的这些小鼠可以在注射后20天或更多天数后自发地形成自发性SDH。可以用相同体积的生理盐水注射对照。将麻醉的小鼠经左心室以50ml0.9％NaCl灌注、随后用120ml在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的4％多聚甲醛在20分钟内灌注后，评估血肿(图9)。
实施例4.小鼠中慢性硬膜下血肿的时间过程和流体分析
将进行形成慢性SDH的时间过程和慢性SDH的流体分析。一定体积的同种异型血液(2ml、5ml或10ml)将注射至受体小鼠的胸椎的皮下腔隙中并且将监测血肿形成的时间。就在处死动物之前，将血肿流体吸入含有硫酸鱼精蛋白和乙二胺四乙酸(EDTA)的硅化管。对照静脉血将从股静脉获得。全部样品将进行离心(3000转/分钟10分钟)，随后取出上清液并贮存(-80℃)。使用市售ELISA试剂盒(来自，例如，R and D Systems,Minneapolis,MN或American Diagnostics Stamford,CT)，将对样品分析α2-抗纤溶酶、纤溶酶-α2-抗纤溶酶复合物、IL-6、IL-8和TNFα。
实施例5.敲除小鼠以操纵纤维蛋白溶解
野生型小鼠和敲除t-PA和α2-抗纤溶酶的小鼠将接受注射同种异型血液至胸椎上方的皮下腔隙。血肿体积将由数字式卡尺测量。在安乐死时，血肿将进行组织学和免疫化学评价并且将对血肿流体分析纤维蛋白溶解标记如纤维蛋白溶酶原激活物、α2-抗纤溶酶、纤溶酶-α2-抗纤溶酶复合物。
实施例6.纤维蛋白的药理学操作
将合成包含PLGA或相似生物可降解聚合物连同氨甲环酸的药物组合物。简而言之，将合成具有可变释放动力学的6种氨甲环酸和PLGA制剂。释放动力学将通过改变PLGA的组分来变动。将在小鼠模型中对不同制剂检验它们的体外释放动力学。氨甲环酸的释放将通过凝血弹性描记法测量。
实施例7.ICH的大鼠模型
制剂将在ICH大鼠胶原蛋白酶模型中检验，这种模型比其中使用单次血液注射的其它模型更有可能伴发持续出血(Eiger,B.等人,J.Stroke Cerebrovasc.Dis.7:10,1998)。
每组10大鼠的分组将接受注射胶原蛋白酶连同本发明制剂至尾状核中。大鼠将在腹腔注射氯胺酮(90mg/kg)和赛拉嗪(10mg/kg)引起的全身麻醉下接受手术大鼠。将用聚维酮碘无菌地准备好解剖刀并且将从前至冠矢点[在颅顶在矢状缝和冠状缝的交界处的测颅点]至枕骨行正中切口。颅骨将暴露并且将用1mm钻在尾状核上方钻出一个孔。尾动脉将用缝合固定并与压力传感器连接的PE10管进行插管，所述压力传感器带有充以0.9％NaCl的硬管。体温将用加热垫和直肠温度探头维持并监测。基线血压和体温将记录15分钟，此后将注射胶原蛋白酶(IV型，0.15单位，例如来自Worthington Biochemicals,Lakewood,NJ)连同或不连同对照或制剂。
动物将在ICH后1天至10天被安乐死，并且取出脑并且进行大体及组织学检查。脑将在福尔马林中固定并且随后将半球截面切下、包埋在石蜡中、切片并且用苏木精和伊红染色。血肿的大小将通过使用标准形态测定方法的求积法测量。将检查样品并且脑实质炎症的程度将通过总体外观、注射部位周围的结缔组织中浸润性多核嗜中性粒细胞数目、单核细胞数、任何坏死的存在、毛细血管增生和纤维化来评价。变化将依据三分量表评定，其中1＝嗜中性粒细胞浸润伴有少量炎性组分或无炎性组分；2＝非化脓性炎症；和3＝细胞坏死伴随急性化脓性炎症。
本发明组合物的血清作用将在第2天和第5天通过凝血弹性描记法测定。
实施例8：持续释放抗纤维蛋白溶解剂组合物的合成
包含持续释放载体如PLGA或相似生物可降解聚合物的药物组合物可以与抗纤维蛋白溶解剂(例如，ε-氨基己酸(AMICAR)、因子VII(野生型或重组)、抑蛋白酶肽、氨甲环酸)共同合成。例如，持续释放抗纤维蛋白溶解剂可以包埋至聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)制成的微粒子(50微米)中或包覆在其上。
为了测定这种持续释放抗纤维蛋白溶解剂组合物的药物代谢动力学，可以合成具有可变释放动力学的纤维蛋白溶解剂和PLGA的6种制剂。释放动力学可以通过改变PLGA的组分来变动。随后，当随胶原蛋白酶一起在体内施用时，检验不同制剂减少ICH大鼠模型中ICH体积的能力。纤维蛋白溶解剂的释放可以通过凝血弹性描记法测量。
实施例9：通过部位特异性施用持续释放抗纤维蛋白溶解剂组合物治疗血肿扩大或复发性出血
通过CT扫描诊断患有脑内出血的患者可以通过植入包含抗纤维蛋白溶解剂(ε-氨基己酸、因子VII、氨甲环酸或抑蛋白酶肽)的多个持续释放微粒子进行治疗。例如，由聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)制成的含有ε-氨基己酸的多个持续释放微粒子(50微米)可以在基线CT扫描后72小时内或在症状发作后不晚于96小时在患者脑中的血肿内或其附近植入。每种抗纤维蛋白溶解剂的给药可以基于估计的体重。一旦植入，当大部分再出血出现时，持续释放微粒子可以释放抗纤维蛋白溶解剂持续特定的时间窗口(例如，3-5天)。
在植入后，以目标间隔期24小时(范围21至27小时)和72小时(范围66至78小时)进行随访CT扫描。数字式CT数据可以由神经放射科专家用分析软件分析(Mayo门诊部)。脑内出血、脑室内出血和水肿的体积可以用计算化求积技术计算。
尽管已经参照本发明的具体实施方案描述了本发明，然而本领域技术人员应当理解，可以做出各种改变并且可以替换等同物而不脱离本发明的真实精神和范围。此外，可以做出许多修改以针对本发明的客观精神和范围调整具体的情况、材料、物质组成、方法、工艺步骤或步骤。全部这些修改均意图处于所附权利要求的范围之内。
1.一种用于治疗因脑内出血性病状产生的血肿扩大或复发性出血的方法，所述方法包括：
(a)提供药物组合物，其包含
(i)治疗有效量的至少一种抗纤维蛋白溶解剂，和
(ii)可药用载体；
(b)将所述药物组合物施用至脑内血肿中或在靠近脑内血肿的某个距离处施用；和
(c)改善患者用药结果。
2.根据实施方案1所述的方法，其中所述出血性病状因创伤性脑损伤(TBI)产生。
3.根据实施方案1所述的方法，其中所述出血性病状是手术清除血肿后再出血。
4.根据实施方案1所述的方法，其中所述出血性病状是慢性硬膜下血肿(SDH)。
5.根据实施方案1所述的方法，其中所述出血性病状是脑内血肿(ICH)。
6.根据实施方案5所述的方法，其中所述脑内血肿是自发性脑内血肿(ICH)。
7.根据实施方案5所述的方法，其中所述脑内血肿是创伤性脑内血肿(ICH)。
8.根据实施方案1所述的方法，其中所述出血性病状是开颅手术后再出血。
9.根据实施方案8所述的方法，其中进行所述开颅手术以治疗脑癌。
10.根据实施方案8所述的方法，其中进行所述开颅手术以治疗脑内的血管畸形。
11.根据实施方案8所述的方法，其中进行所述开颅手术以治疗脑动脉瘤。
12.根据实施方案1所述的方法，其中所述施用是植入法。
13.根据实施方案1所述的方法，其中所述至少一种抗纤维蛋白溶解剂是ε-氨基己酸(AMICAR)。
14.根据实施方案1所述的方法，其中所述至少一种抗纤维蛋白溶解剂是因子VII。
15.根据实施方案14所述的方法，其中所述至少一种因子VII是重组因子VII。
16.根据实施方案1所述的方法，其中所述至少一种抗纤维蛋白溶解剂是氨甲环酸。
17.根据实施方案1所述的方法，其中所述至少一种抗纤维蛋白溶解剂是抑蛋白酶肽。
18.根据实施方案1所述的方法，其中所述可药用载体是控释载体。
19.根据实施方案1所述的方法，其中所述可药用载体是持续释放载体。
20.根据实施方案19所述的方法，其中所述至少一种抗纤维蛋白溶解剂嵌入持续释放载体中。
21.根据实施方案19所述的方法，其中所述至少一种抗纤维蛋白溶解剂涂敷在所述持续释放载体上。
22.根据实施方案19所述的方法，其中所述持续释放载体在施用后释放抗纤维蛋白溶解剂至少21天。
23.根据实施方案19所述的方法，其中所述持续释放载体在施用后释放抗纤维蛋白溶解剂约3至5天。
24.根据实施方案19所述的方法，其中所述持续释放载体是微粒子。
25.根据实施方案19所述的方法，其中所述持续释放载体是纳米粒子。
26.根据实施方案19所述的方法，其中所述持续释放载体包含生物可降解聚合物。
27.根据实施方案26所述的方法，其中所述生物可降解聚合物是合成聚合物。
28.根据实施方案26所述的方法，其中所述生物可降解聚合物是天然存在聚合物。
29.根据实施方案27所述的方法，其中所述合成聚合物选自聚酯、聚酯聚乙二醇聚合物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、蔗糖乙酸酯异丁酸酯(SAIB)、光聚合性生物聚合物及其组合。
30.根据实施方案27所述的方法，其中所述合成聚合物是聚乙醇酸(PGA)。
31.根据实施方案27所述的方法，其中所述合成聚合物是与三亚甲基碳酸酯、聚乳酸(PLA)或聚己内酯形成的聚乙醇酸共聚物。
32.根据实施方案19所述的方法，其中所述持续释放载体是水凝胶。
33.根据实施方案28所述的方法，其中所述天然存在生物聚合物是蛋白质聚合物。
34.根据实施方案28所述的方法，其中所述天然存在聚合物包含透明质酸。
35.根据实施方案34所述的方法，其中所述天然存在聚合物包含少于2.3％的透明质酸。
36.根据实施方案1所述的方法，其中靠近所述血肿的距离是约0.5mm至约10mm。
37.根据实施方案1所述的方法，其中所述药物组合物显示出局限性药理学效应。
38.根据实施方案1所述的方法，其中所述药物组合物显示其在整个脑中的药理学效应。
39.一种用于治疗因脑内出血性病状产生的血肿扩大或复发性再出血的位点特异性、持续释放药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)治疗有效量的至少一种抗纤维蛋白溶解剂；和
(b)可药用载体，其中所述可药用载体是持续释放载体。
40.根据实施方案39所述的药物组合物，其中所述出血性脑病是创伤性脑损伤后再出血。
41.根据实施方案39所述的药物组合物，其中所述出血性脑病是慢性硬膜下血肿(SDH)。
42.根据实施方案39所述的药物组合物，其中所述出血性脑病是脑内血肿(ICH)。
43.根据实施方案42所述的药物组合物，其中所述脑内血肿是自发性脑内血肿(ICH)。
44.根据实施方案42所述的药物组合物，其中所述脑内血肿是创伤性脑内血肿(ICH)。
45.根据实施方案39所述的药物组合物，其中所述出血性脑病是开颅手术后再出血。
46.根据实施方案45所述的药物组合物，其中进行所述开颅手术以治疗脑癌。
47.根据实施方案45所述的药物组合物，其中进行所述开颅手术以治疗脑内的血管畸形。
48.根据实施方案45所述的组合物，其中进行所述开颅手术以治疗脑动脉瘤。
49.根据实施方案39所述的药物组合物，其中所述至少一种抗纤维蛋白溶解剂是ε-氨基己酸(AMICAR)。
50.根据实施方案39所述的药物组合物，其中所述至少一种抗纤维蛋白溶解剂是因子VII。
51.根据实施方案50所述的药物组合物，其中所述因子VII是重组因子VII。
52.根据实施方案39所述的药物组合物，其中所述至少一种抗纤维蛋白溶解剂是氨甲环酸。
53.根据实施方案39所述的药物组合物，其中所述至少一种抗纤维蛋白溶解剂是抑蛋白酶肽。
54.根据实施方案39所述的药物组合物，其中所述可药用载体是控释载体。
55.根据实施方案39所述的药物组合物，其中所述可药用载体是持续释放载体。
56.根据实施方案55所述的药物组合物，其中所述至少一种抗纤维蛋白溶解剂嵌入持续释放载体中。
57.根据实施方案55所述的药物组合物，其中所述至少一种抗纤维蛋白溶解剂涂敷在持续释放载体上。
58.根据实施方案55所述的药物组合物，其中所述持续释放载体在施用后释放抗纤维蛋白溶解剂至少21天。
59.根据实施方案55所述的药物组合物，其中所述持续释放载体在施用后释放抗纤维蛋白溶解剂约3至5天。
60.根据实施方案55所述的药物组合物，其中所述持续释放载体包含微粒子。
61.根据实施方案55所述的药物组合物，其中所述持续释放载体包含纳米粒子。
62.根据实施方案55所述的药物组合物，其中所述持续释放载体包含生物可降解聚合物。
63.根据实施方案62所述的药物组合物，其中所述生物可降解聚合物是合成聚合物。
64.根据实施方案62所述的药物组合物，其中所述生物可降解聚合物是天然存在聚合物。
65.根据实施方案63所述的药物组合物，其中所述合成聚合物选自聚酯、聚酯聚乙二醇聚合物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、蔗糖乙酸酯异丁酸酯(SAIB)、光聚合性生物聚合物及其组合。
66.根据实施方案63所述的药物组合物，其中所述合成聚合物是聚乙醇酸(PGA)。
67.根据实施方案63所述的药物组合物，其中所述合成聚合物是与三亚甲基碳酸酯、聚乳酸(PLA)或聚己内酯形成的聚乙醇酸共聚物。
68.根据实施方案55所述的药物组合物，其中所述持续释放载体是水凝胶。
69.根据实施方案64所述的药物组合物，其中所述天然存在聚合物是蛋白质聚合物。
70.根据实施方案69所述的药物组合物，其中所述蛋白质聚合物从自装配的蛋白质聚合物合成。
71.根据实施方案64所述的药物组合物，其中所述天然存在聚合物是天然存在的多糖。
72.根据实施方案64所述的药物组合物，其中所述天然存在聚合物是天然存在的透明质酸。
73.根据实施方案72所述的药物组合物，其中所述天然存在聚合物包含少于2.3％透明质酸。

Claims (10)

1.一种位点特异性药物组合物，所述药物组合物配制为通过植入给予到人脑的蛛网膜下腔、慢性硬膜下血肿的硬膜下腔、或者血肿、肿瘤或血管畸形手术清除后留下的腔体，其包含：
(a)治疗量的至少一种抗纤维蛋白溶解剂，其中，当与未治疗的对照相比时，所述治疗量对减少因脑内出血性病而产生的血肿扩大或复发性出血是有效的；和
(b)生物可降解的可药用载体，其中，所述载体包含与聚乳酸形成的聚乙醇酸的共聚物，所述载体包含基质，并且所述载体含有多个微粒子；
其中：
(i)所述治疗量的抗纤维蛋白溶解剂分散在每一个微粒子中，在被包衣所包裹的所述微粒子的核内，被吸附于所述粒子内，或其组合；
(ii)形成包含所述治疗量的抗纤维蛋白溶解剂的所述生物可降解的可药用载体，以产生选自绳索或薄层的固体结构；
(iii)所述抗纤维蛋白溶解剂在所述蛛网膜下腔、慢性硬膜下血肿的硬膜下腔、或血肿、肿瘤或血管畸形手术清除后留下的腔体中的植入部位持续释放若干天；以及
(iv)所述生物可降解的载体随时间的推移而分解，影响所述抗纤维蛋白溶解剂向脑脊液循环中的释放，以实现将所述治疗量的抗纤维蛋白溶解剂靶向出血部位，其有效实现抗纤维蛋白溶解剂的局部高浓度而在身体的其它部位浓度较低，从而降低不需要的全身性副作用风险。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述出血性脑病是创伤性脑损伤后的出血。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述出血性脑病是慢性硬膜下血肿(SDH)。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述出血性脑病是脑内血肿(ICH)。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述脑内血肿是自发性脑内血肿(ICH)。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述脑内血肿是创伤性脑内血肿(ICH)。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述出血性脑病是开颅手术后的出血。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，进行所述开颅手术以治疗脑肿瘤。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，进行所述开颅手术以治疗脑内的血管畸形。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，进行所述开颅手术以治疗脑动脉瘤。
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