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CN107148271A - 用于治疗肺部疾病的氟化哒嗪‑3‑酮化合物 - Google Patents

用于治疗肺部疾病的氟化哒嗪‑3‑酮化合物 Download PDF

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CN107148271A
CN107148271A CN201580059238.4A CN201580059238A CN107148271A CN 107148271 A CN107148271 A CN 107148271A CN 201580059238 A CN201580059238 A CN 201580059238A CN 107148271 A CN107148271 A CN 107148271A
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CN
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pyridazin
trifluoromethyl
phenyl
mixture
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Application number
CN201580059238.4A
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斯蒂芬·杰勒德
让-菲利浦·布永
艾扎·贝拉欧亚杰
埃里克·埃农
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French National Institute Of Health And Medical Research
National Rouen University France
Universite de Reims Champagne Ardenne URCA
Original Assignee
French National Institute Of Health And Medical Research
National Rouen University France
Universite de Reims Champagne Ardenne URCA
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Abstract

本发明涉及氟化哒嗪酮家族的化合物的氟化哒嗪‑3‑酮，主要应用于治疗支气管‑肺部疾病，所述化合物具有式(Ⅰ)结构或其药学上可接受的盐，式(Ⅰ)中，R1表示H、烷基、芳基或杂芳基；R2和R3彼此独立地表示H、烷基、芳基或杂芳基，或R2和R3桥接在同一环内或经由数个环桥接；RF表示CF3、(CF2)nCF3或CF2H，其中n表示包含在1与7之间的整数。

Description

用于治疗肺部疾病的氟化哒嗪-3-酮化合物
技术领域
本发明涉及氟化哒嗪酮家族的化合物的领域，具体涉及一种主要应用于针对慢性阻塞性肺病(COLM)，特别是阻塞性慢性支气管-肺病理(OCBP)、哮喘和囊肿性纤维化的治疗的用于肺病治疗的氟化哒嗪-3-酮。
背景技术
肺病在发达国家规律增加。在法国，超过10％的患者受OCBP影响，并且产生巨大了医疗费用，据估计每年约35亿欧元。哮喘影响了3.5百万人，其中三分之一患者不足15岁。囊肿性纤维化将影响超过4,200名新生儿。据估计在法国每年有200名患有囊肿性纤维化的儿童出生。
尽管近25年来作为基础治疗药物的效率和利用获得巨大进展，但据估计每天约七个人死于这种类型的肺病理。患者不遵守他/她的医师的处方意见，是指证与这些肺病有关的相当数量的每日死亡量的原因之一。实际上，这些疾病一般是长期治疗，所述治疗必须每日进行，并且其是强制性随访的，尤其是对于儿童。
传统上，对于治愈这些类型的疾病来说，首选的治疗方法是支气管扩张剂化合物，如舒喘宁特布他林吸入皮质激素或其它具有长期作用持续时间的β-受体激动剂(还已知名称为BALA)，如舒利迭
然而，有必要进行研究以便公开更有效并且更容易使用的新型支气管扩张剂化合物。
此外，这些治疗方法还具有需要对患者进行随访的缺点，特别是对于儿童和青春前期。
因此，进行研究以便试图找到解决这些问题的办法并且提出替代传统治疗的方案。
研究显示，IV型磷酸二酯酶(缩写为PDE4)的抑制剂化合物尤其有望用于治疗这些类型的病理。
更具体说来，具有哒嗪-3-酮单元的化合物(如扎达维林和其类似物)证明在COLM的疗效而引起关注。
然而，上述化合物具有与选择性缺乏相关的一些毒性，并且引起如恶心或腹泻不良副作用，这些副作用应减至最少以提高患者的舒适性。
此外，值得关注的是提出与现有技术水平的分子相比具有进一步改进的效率的化合物。
在专利文件EP1373259中，提出属于哒嗪-3-酮家族的化合物并且所述化合物具有下式：
然而，上述化合物强制地包括基团A；A表示硫原子S、硫氧化物基团SO或二氧化硫基团SO2。
此外，这种化合物主要用于治疗哺乳动物中的心脏组织的缺血或进一步用于治疗哺乳动物的糖尿病的并发症，如例如糖尿病神经病变、糖尿病肾病等。
发明内容
本发明提供一种属于氟化哒嗪-3-酮家族的新型化合物来克服现有技术发展水平存在的各种缺点，并且允许有效治疗某些疾病，特别是影响肺部的某些病理，同时以特别关注的方式使这种类型的化合物将传统上遇到的前述不良副作用发生率减至最低。
为此，本发明涉及的用于治疗支气管-肺病的属于氟化哒嗪-3-酮家族化合物，所述化合物或其药学上可接受的盐之一具有以下式(Ⅰ)：
其中，
-R1表示H、烷基、芳基或杂芳基；
-R2和R3彼此独立地表示H、烷基、芳基或杂芳基，或R2和R3桥接在同一环内或经由数个环桥接；
-RF表示CF3、(CF2)nCF3或CF2H，其中n表示包含在1与7之间的整数。
更优选的是，所述用于治疗支气管-肺病的本发明化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中：
-R1表示H、直链或分支链C1-C10烷基、或选自苯基C6H5、甲苯基C6H4CH3、二甲苯基C6H3(CH3)2、萘基C10H7、4-甲氧基苯基C6H4OCH3、3,4-二甲氧基苯基C6H3(OCH3)2、和4-正庚基氧基苯酚C6H4O(CH2)6CH3的芳基；
-R2和R3彼此独立地表示H、直链和/或官能化C1-C10烷基、选自苯基C6H5、甲苯基C6H4CH3、二甲苯基C6H3(CH3)2、萘基C10H7的芳基、或选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3,)和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑、噻唑基、苯基和噁唑基的杂芳基，或R2和R3桥接于具有5或6个碳原子的同一环内；
-RF表示CF3、(CF2)n CF3或CF2H，其中n表示包含在1与7之间的整数。
作为本发明的其中一种特定的实施方式，目的用于治疗阻塞性肺病的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐是选自以下化合物：
-N2-甲基-4-(三氟甲基)-6-(4’-甲氧基苯基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮；
-4-(三氟甲基)-6-(3’4’-二甲氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
-6-(4’-二氟甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基),4,5-二氢哒嗪-3,(2H)-酮；
-6-(4’-二氟甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基),哒嗪-3(2H)-酮；
-2-苯基-6-(对甲苯基)-4-)(三氟甲基)-4,5-,二氢哒嗪-3(2H)-酮；
-4-(三氟甲基)-2-苯基-6-(对甲苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
-6-(4’-(二甲氧基苯基)-3’-甲氧基-苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮；
-6-(4’-(二氟甲氧基-3’-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基),哒嗪-3(2H)-酮。
作为本发明的其中一种特定的实施方式，所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐具有下式，其中：
-R1表示H；
-R2表示H；
-R3表示3,4-二甲氧基苯基芳基：
-RF表示CF3。
所述化合物具有式(Ic)：
作为本发明的另一实施方案，所述化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐具有下式，其中：
-R1表示CH3；
-R2表示H；
-R3表示以下芳基：
-RF表示CF3。
化合物具有下式(Ib)：
根据另一特性，本发明化合物或其药学上可接受的来源之一是以下化合物：
-目的用作IV型磷酸二酯酶的抑制剂药物。
-目的用于治疗阻塞性慢性肺病。
-目的用于治疗哮喘。
-目的用于治疗囊肿性纤维化。
-目的用作针对慢性阻塞性肺病的药物的活性成分。
本发明还涉及本发明化合物用于获得目的用于慢性阻塞性肺病的治疗性用途的药物的用途。
本发明的有益效果为：
本发明包括多种优点。一方面，根据本发明的化合物给出有效地治疗肺病，如COLM，并且更具体说来OCBP、囊肿性纤维化和哮喘的治疗。另一方面，根据本发明的化合物如与现有技术发展水平提出的化合物相比具有较低的毒性和减少副作用。
实际上，根据本发明的化合物给出以尤其特异性方式靶向酶IV型磷酸二酯酶(PDE4)的可能性，所述酶形成在肺病理的治疗中得到验证。
更具体地，如与所述酶的其它亚型，如I型磷酸二酯酶(PDE1)相比，根据本发明的化合物尤其对这种靶标PDE4具选择性。换句话说，根据本发明的化合物主要靶向酶PDE4。
这种特定选择性给出了限制与通常治疗有关的二次或不合需要的效应和毒性的可能性。特别地，所述二次效应可通过腹泻、体重减轻、恶心、头痛或焦虑和抑郁的其它病征显现。
最后，根据本发明的化合物的另一优点在于其合成途径极其灵活。这有利地给出了获得具有不同结构变化点，即具有不同基团的化合物的可能性，因此有权使用多种药物调节，并且因此给出了调节结构-活性-选择性关系的可能性。
附图说明
将参考附图，附图表示技术发展水平中已知用于治疗慢性阻塞性肺病的化合物和根据本发明的化合物：
图1A表示扎达维林的化学式并且图1B表示扎达维林的类似物的化学式，这些化合物是现有技术发展水平中已知的；
-图2A表示属于根据本发明的氟化哒嗪-3-酮家族的化合物的一般化学式(I)。图2B表示对应于根据本发明的化合物(I)的一个实施方案的化学式(Ia)，所述化学式则是氟化双环哒嗪-3-酮。图2C表示化学式(Ib)并且图2D表示化学式(Ic)，各自对应于根据本发明的化合物的另一特定实施方案；
-图3示意性地说明给出产生根据本发明的化合物(I)的可能性的方法的一个特定实施方案，并且特别是初始化合物、在反应期间获得的中间体产物和反应条件；
-图4说明用于获得化合物(Ib)的方法的一个实施例，并且特别是初始化合物、在反应期间获得的中间体产物和反应条件；
-图5说明用于获得化合物(Ic)的方法的一个实施例，并且特别是初始化合物、在反应期间获得的中间体产物和反应条件。
现有技术发展水平的化合物已经在上文中提及，特别是扎达维林，其结构在图1A中可见，并且扎达维林的类似物以图1B表示。
具体实施方式
本发明的其它特征和优势将由本发明的非限制性实施方案的以下详细描述变得显而易知。
这些化合物尤其具有化学式C4H4N2O的哒嗪-3-酮单元或优选地化学式C4H6N2O的4,5-二氢哒嗪-3-酮单元，一方面包括哒嗪环(或1,2-二嗪)，即化学式C4H4N2的杂环含二氮分子，因此在具有六个成员的芳环中的位置1和2中包括两个氮原子(N)并且另一方面在所述环的位置3中包括羰基官能，换句话说酮在所述环的位置3中具有C＝O基团。
然而，这些化合物针对PDE4酶的抑制剂活性以及所述化合物针对所述酶PDE4的选择性进一步留待改进。
实际上，所述具有哒嗪-3-酮单元的化合物作用于PDE4，从而抑制其作用。
酶PDE4属于磷酸二酯酶的大家族，并且通过水解存在于AMPc(环状3’5’腺苷单磷酸酯)上的位置3’中的磷酸酯键而催化所述AMPc的转化，所述AMPc是活性形式，而AMP是无活性形式。
磷酸二酯酶被分类为11个不同的家族。由于大量的同工酶磷酸二酯酶，所述具有哒嗪-3-酮单元的化合物可与除PDE4外的酶(例如PDE1)相互作用。
现在，PDE4是AMPc的主要代谢酶，这种酶特别地干预发炎反应中所牵涉的细胞和免疫细胞。所述PDE4因此是优选的靶标并且PDE4的抑制剂具有极其值得关注的用于治疗与支气管-肺病理(如哮喘、COLM、囊肿性纤维化等)有关的发炎反应的潜能。
因此，PDE4的抑制剂抑制细胞因子和其它发炎分子的释放。
相应地，尤其关注的是开发一种具有高度选择性，通过避免对磷酸二酯酶的其它家族的作用来抑制PDE4的化合物。
因此开发了属于哒嗪-3-酮家族的化合物，特别是氟化哒嗪-3-酮(即，包括至少一个氟原子)，其用于治疗阻塞性肺病，并且具有下文中和附图2中说明的通式(I)：
在这种式(I)化合物中，所识别的基团R1表示H、烷基、芳基或杂芳基。
关于基团R2和R3，其可彼此独立地表示H、烷基、芳基或杂芳基。
在连接碳原子C4和C5的虚线键表示饱和键的情况下，本发明化合物属于氟化4,5-二氢哒嗪-3-酮的特定家族。
基团R2和R3也可桥接于同一环内或经由数个环桥接，这由上式(I)中连接R2和R3的虚线说明。式(I)中在基团R2与R3之间的虚线表示在结构上连接本发明的化学式的可能存在的环。
现在关于基团RF，其优选地包括至少两个氟原子，并且可表示CF3、(CF2)nCF3或CF2H，其中在(CF2)nCF3中n表示包含在1与7之间的整数。
根据本发明的式I化合物上的位置4中的氟化单元，有利地给出增加所述化合物针对PDE4的选择性的可能性。
由这种增加的针对PDE4的选择性，产生潜在不合需要或二次效应的限制，所述效应可由服用这些化合物引起。
实际上，抑制除PDE4外的磷酸二酯酶的化合物可特别地引起恶心、头痛、腹泻、体重减轻或焦虑和抑郁的其它病征，其对患者来说是非常不愉快的、或甚至有危险。
根据本发明的式(I)化合物因此给出了通过限制与服用这种类型的分子有关的副作用来改进患者的生活质量的可能性。
此外，由这种选择性，得出式(I)化合物在治疗阻塞性肺病理(即，影响支气管和/或肺的病理)方面尤其有效。
所述化合物引起如咳嗽、呼吸困难、产生粘液等疾病的爆发减少。呼吸功能的退化以及患者的住院接着得以避免。
式(I)化合物在上文中提及。然而，这并非本发明的限制性实施方案，并且也对所述式(I)化合物的药学上可接受的盐要求保护。
本文中，术语《药学上可接受的盐》是指不具有任何毒性、刺激、过敏性反应或对患者的健康具有有害效应的其它效应的盐。
根据本发明式(I)化合物的盐可通过使所述化合物复合盐形成的普通反应而获得。
本发明式(I)化合物的盐可为例如为铵盐或金属盐，如碱金属盐，例如钠或钾盐，或碱土金属盐，例如钙或镁盐。
术语《烷基》意指具有含不饱和键的直链或分支链的烃基，其可官能化。换句话说，所述碳链可具有一个或多个化学官能或《官能团》。
关于根据本发明的化合物(I)，烷基的有利实例包括而不限于包含1至10个碳原子的基团(C1至C10)，其为可官能化或未官能化的直链或分支链。更优先地，其为低碳C1-C4烷基。
术语《芳基》意指源于芳香族烃的官能团，一般为苯基(C6)或萘基(双环C10)并且任选地由至少一个甚至多达三个基团或原子取代，所述基团或原子选自至少由烷基、烷基氧基或烷氧基(结合于氧基团的烷基，-O-R)、卤素(F、Cl、Br或I)或硝基(-NO2)、烷基硫基(-RS)、氰基(CN)、羟基(-OH)、胺(-NH2)、烷基胺(-RNH)、二烷基胺(-NR2)、羰基(-C＝O)、酮(-COR)、酯(-CO2R)、酰胺(-CONRR’)形成的组。
芳基的实例包括而不限于苯基C6H5、甲苯基C6H4CH3、二甲苯基C6H3(CH3)2、萘基C10H7、4-甲氧基苯基C6H4OCH3、3,4-二甲氧基苯基C6H3(OCH3)2、和4-(正庚基氧基苯基)C6H4O(CH2)6CH3。
优选地，这些芳基可由至少一个、多达三个基团、特别是烷基、羰基或烷基氧基或如上文所指示的另一基团取代。
术语《杂芳基》意指单环或多环芳环，所述环中包含碳(C)和氢(H)原子、一个或多个独立地特别选自氮(N)、氧(O)和硫(S)、磷(P)的杂原子，并且其可具有如先前由术语《芳基》所述的取代方案。
《杂原子》意指有机分子中具有至少一个电子对的原子，但其既不是碳也不是氢，并且不是金属。最常见杂原子是氧、氮、硫、磷和卤素，如氟(F)、溴(Br)、氯(Cl)和碘(I)。
说明杂芳基的实例包括而不限于如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基和噁唑基的基团。
有利的是，当两个基团R2或R3之一是芳基或是杂芳基时，第二个基团R2或R3是烷基C1-C10基团、优选地为C1-C4基团，或是氢原子H。
也已经提及，R2和R3可桥接于同一环内或经由数个环桥接。
优选地，当R2和R3桥接时，其经由仅具有碳原子C和氢原子H的单一同素环，或经由环中具有至少一个不同于C、H原子的原子的单一杂环桥接。
有利的是，R2与R3之间的桥接经由具有饱和键、具有5或6个碳原子的单一环，优选地具有6个碳原子的饱和环实现。
因此，根据本发明的化合物可例如具有下式(Ia)：
所述化合物(Ia)则是氟化双环哒嗪-3-酮，其中：
R1表示H、和烷基、芳基或杂芳基；
RF表示CF3、(CF2)n CF3或CF2H，其中n表示包含在1与7之间的整数；
作为一个特定实施方案，所述化合物具有式(I)，其中：
R1表示H或低碳C1-C4烷基；
R2表示H或低碳C1-C4烷基；
R3表示由低碳烷基C1-C4基团或由一个或多个烷氧基取代的芳基；
RF表示CF3(CF2)n CF3或CF2H，其中n表示包含在1与3之间的整数。
在本发明的另一有利实施方案中，所述化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐具有式(Ib)，其中：
R1表示CH3；
R2表示H；
R3表示以下芳基或对甲氧基苯基：
RF表示CF3。
本式对应于上式(Ib)：
式(Ib)对应于N2-甲基-4-(三氟甲基)-6-(4’-甲氧基苯基)-4,5-二羟基哒嗪-3 (2H)-酮。
在本发明的另一有利实施方案中，所述化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐具有式(Ic)，其中：
R1表示H；
R2表示H；
R3表示以下芳基或3,4-二甲氧基苯基：
RF表示CF3。
本式对应于上式(Ic)：
本式对应于式(Ic)，对应于4-(三氟甲基)-6-(3’,4’-二甲氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
本发明的其它尤其优选化合物是：
-6-(4’-(二氟甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(Id)；
-6-(4’-(二氟甲氧基)苯基-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(Ie)；
-2-苯基-6-(对甲苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(If)；
-4-(三氟甲基)-2-苯基-6-(对甲苯基)哒嗪-3(2H)-酮(Ig)；
-6-(4’-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)- 酮(Ih)；
-6-(4’-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-苯基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(Ii)。
上文这些优选化合物具有优势，即具有针对PDE4的大选择性，并且因此在肺病的治疗方面尤其有效。
根据本发明的式(I)化合物以及式(Ic)化合物可有利地通过附图3中示意性地说明的方法获得。
其以式(III)的氟化烯酮二硫缩酮化合物为起始物，其中R对应于CF3、(CF2)nCF3或CF2H，其中n表示包含在1与7之间的整数。
这种化合物可与式(IV)的烯醇钾在作为溶剂的四氢呋喃(THF)存在下，在包含在0与25℃之间的温度下反应持续大约4-10h的时间。
因此，由此获得式(V)的中间体，其对应于图3中说明的全氟化烯酮二硫缩酮化合物。
这种式(V)的中间体接着在加热回流期间在三氟乙酸和水存在下经酸水解反应。这种酸水解反应给出获得式(VI)的第二中间体的可能性。
所述中间体化合物(VI)接着经历与肼(R1NHNH2)的缩合反应，所述缩合反应在溶剂对甲苯磺酸(PTSA)存在下，在用于加热回流的装置中进行，持续大约1至5小时。
优选地，这种溶剂是甲苯或是冰乙酸(AcOH)。所述缩合反应给出获得化合物(I)的可能性。
在冷却后，接着纯化获得本发明的化合物(I)。所述化合物(I)的纯化是通过硅胶色谱法，优选地在石油醚和乙酸乙酯的混合物存在下，或通过添加水以使产物(I)沉淀来进行。
为了获得化合物Ic，化合物(I)应接着在乙腈中的氯化铜(CuCl2)存在下在回流中经历氧化反应，持续约4h。
源于氟化烯酮二硫缩酮化合物(III)的氟化单元(其特别是基团CF3或(CF2)nCF3或CF2H)的性质，给出了以特别关注的方式调节本发明的化合物(I)针对酶PDE4的选择性的可能性。
因此，当所述化合物(I)将施用于患者以治疗支气管-肺病理时，所述化合物(I)的副作用将受限，特别是如与现有技术发展水平中用于治疗这种类型的病理的治疗分子相比。
单元R1取决于在缩合步骤期间使用的肼分子(R1NHNH2)。这一单元R1给出了根据其结构调适与PDE酶的活性位点的相互作用的可能性。
单元R2和R3涉及在氟化二硫缩酮中间体(V)的制备期间使用对应于图3的化合物(IV)的不同酮。已经提及其中单元R2和R3桥接以便产生具有5或6个碳原子、特别是如附图2B中所说明具有6个碳原子的双环哒嗪-3-酮分子的系统的可能性。
综述，由于图3中所说明的根据本发明的化合物(I)的极其灵活的合成方法，不同单元R1、RF、R2和R3各自形成用于结构变化的点。这相应地有权使用所述化合物(I)的多种药物调节以获得在所述化合物(I)的结构、活性与相对于PDE4的选择性之间的最佳关系，以便所述化合物(I)在支气管-肺病的治疗方面有效。
具体说来，根据本发明的化合物是用于抑制酶IV型磷酸二酯酶，特别是化合物(I)、化合物(Ia)或化合物(Ib)，或这些化合物之一的药学上可接受的盐。
在一个优选实施例中，根据本发明的化合物是用于治疗阻塞性慢性肺病(OCBP)，无论这种化合物为化合物(I)、(Ia)或(Ib)。
在另一示范性实施方案中，上文所提及的根据本发明的所述化合物是用于治疗哮喘。
本发明的以下非限制性实施例一方面说明根据本发明的化合物的制备，特别是具有式(Ic)的化合物4-(三氟甲基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(Ig)、4-(三氟甲 基)-2-苯基-6-(对甲苯基)哒嗪-3(2H)-酮和(Ii)6-(4’-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-苯基)- 4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮，并且另一方面说明这些化合物的活性和对这些化合物的关注。
实施例1：制备式(Ib)的N2-甲基-4-(三氟甲基)-6-(4’-甲氧基苯基)-4,5-二氢哒 嗪-3(2H)-酮
在这一实施例中，参考附图4，其说明给出获得式(Ib)化合物的可能性的反应。
-氢化钾溶液和4-甲氧基苯乙酮溶液优选地在氩气气氛中，0℃下，在溶剂，优选四氢呋喃(THF)存在下混合，这形成混合物1。
-在10至20min、优选为15min搅拌后向所述混合物1中添加式(III’)的全氟烯酮二硫缩酮溶液的溶液，这形成混合物2。
-所述混合物2在室温下搅拌2小时45分钟至3小时30分钟，优选地3h。
-在所述混合物2内发生的当前反应为水解反应。
-所述混合物2的水相优选用乙醚萃取。
-所述混合物2的有机相干燥，优选地在硫酸镁上。
-所述混合物2的有机相过滤并且蒸发，优选地在减压条件下进行。
-进行柱色谱法以获得有利地呈油状物的式C16H19F3O2S2的化合物(V’)，所述化合物被称为1,1-双(乙基硫基)-4-(4’-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-丁-1-烯-4-酮，并且优选地使用硅石柱；
-所述化合物(V’)与水并且与三氟乙酸(TFA)混合，这形成混合物3。
-所述混合物3回流，持续大约10h的时间。
-冷却后，所述混合物3用饱和水溶液，优选地用NaHCO3中和。
-所述混合物3的水相优选地用二氯甲烷萃取。
-所述混合物3的有机相干燥，过滤并且蒸发。
-进行柱色谱法以便获得有利地呈油状物的式C14H15F3O3S的化合物(VI’)，所述化合物被称为4-(4’-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-氧代-硫代丁酸S-乙酯，优选地使用硅石柱。
-所述化合物(VI’)与冰乙酸和甲基肼混合，这形成混合物4。
-所述混合物4回流，优选地持续大约1h的时间。
-冷却所述混合物4后，存在于所述混合物4中的产物(Ib)用水沉淀。
-在过滤、洗涤并且在真空中干燥，优选地在100℃的温度下持续大约16h的时间后，获得呈纯固体形式的式C13H13F3N2O2的产物(Ib)，所述产物被称为N2-甲基-4-(三氟甲基)-6-(4’-甲氧基苯基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。
实施例2：制备式(Ic)的4-(三氟甲基)-6-(3’,4’-二甲氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
在这一实施例中，参考附图5，其说明给出获得式(Ic)化合物的可能性的反应。
-氢化钾溶液和3,4-二甲氧基苯乙酮溶液优选地在氩气气氛中，0℃下，在溶剂、优选地四氢呋喃(THF)存在下混合，这形成混合物1。
-在10至20min、优选15min搅拌后向所述混合物1中添加式(III’)的全氟烯酮二硫缩酮溶液，这形成混合物2。
-所述混合物2在室温下搅拌2小时45分钟至3小时30分钟，优选地3h。
-在所述混合物2内发生的当前反应用水水解。
-所述混合物2的水相优选用乙醚萃取。
-所述混合物2的有机相干燥，优选地在硫酸镁上。
-所述混合物2的有机相过滤并且蒸发，优选地在减压条件下进行。
-进行柱色谱法以获得有利地呈油状物的式C17H21F3O3S2的化合物(V”)，所述化合物被称为1,1-双(乙基硫基)-4-(3’,4’-二甲氧基苯基)-2-三氟甲基-丁-1-烯-4-酮，并且优选地使用硅石柱。
-所述化合物(V”)与水和三氟乙酸(TFA)混合，这形成混合物3。
-所述混合物3回流，持续大约10h的时间。
-在冷却后，所述混合物3用饱和水溶液，优选地用NaHCO3中和。
-所述混合物3的水相优选地用二氯甲烷萃取。
-所述混合物3的有机相干燥，过滤并且蒸发。
-进行柱色谱法以便获得有利地呈油状物的式C15H17F3O4S的化合物(VI”)，所述化合物被称为4-(3’,4’-二甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-氧代-硫代丁酸S-乙酯，优选地使用硅石柱。
-所述化合物(VI”)与冰乙酸和甲基肼混合，这形成混合物4。
-所述混合物4回流，优选地持续大约1h的时间。
-冷却所述混合物4后，存在于所述混合物4中的产物(VII’)沉淀。
-在过滤、洗涤并且在真空中干燥，优选地在100℃的温度下持续大约16h的时间后，获得呈纯固体形式的式C13H13F3N2O3的产物(VII”)，所述产物被称为6-(3’,4’-二甲氧基苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。
-所述化合物(VII”)在氩气气氛下在无水乙腈中与氯化铜混合，这形成混合物5。
-所述混合物5回流，优选地持续大约4h的时间。
-在冷却后，所述混合物5通过柱色谱法纯化以便获得呈固体形式的式C13H13F3N2O3的化合物(Ic)，所述化合物被称为4-(三氟甲基)-6-(3’,4’-二甲氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
上述这些步骤给出获得本发明的化合物(Ib)和(Ic)的可能性。
实施例3：制备6-(4’-(二氟甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)- 酮(Id)
在这一实施例中，参考相对于一般化合物(I)的结构具有R1＝H、RF＝CF3、R2＝H、R3＝4-(二氟甲氧基)苯基的化合物。
-氢化钾溶液和4-(二氟甲氧基)苯乙酮溶液优选地在氩气气氛下在，0℃下，在溶剂、优选地四氢呋喃(THF)存在下混合，这形成混合物1。
-在10至20min、优选地15min搅拌后向所述混合物1中添加式(III’)的全氟烯酮二硫缩酮溶液，这形成混合物2。
-所述混合物2在室温下搅拌2小时45分钟至3小时30分钟，优选地3h。
-在所述混合物2内发生的当前反应为水解反应。
-所述混合物2的水相优选用乙醚萃取。
-所述混合物2的有机相优选地在硫酸镁上干燥。
-所述混合物2的有机相过滤并且蒸发，优选地在减压条件下进行。
-进行柱色谱法以获得有利地呈油状物的式C18H17F5O2S2的化合物(V”’)，所述化合物被称为1,1-双(乙基硫基)-4-(4’-(二氟甲氧基)苯基)-2-三氟甲基-丁-1-烯-4-酮，并且优选地使用硅石柱。
-所述化合物(V”’)与水和三氟乙酸(TFA)混合，这形成混合物3。
-所述混合物3回流，持续大约10h的时间。
-冷却后，所述混合物3用饱和水溶液，优选地用NaHCO3中和。
-所述混合物3的水相优选地用二氯甲烷萃取。
-所述混合物3的有机相干燥，过滤并且蒸发。
-进行柱色谱法以便获得有利地呈油状物的式C14H13F5O3S的化合物(VI”’)，所述化合物被称为4-(4’-(二氟甲氧基)苯基)-2-三氟甲基-4-氧代-硫代丁酸S-乙酯，优选地使用硅石柱。
-所述化合物(VI”’)与冰乙酸和甲基肼混合，这形成混合物4。
-所述混合物4回流，优选地持续大约1h的时间。
-冷却所述混合物4后，存在于所述混合物4中的产物(Id)用水沉淀。
-在过滤、洗涤并且在真空中干燥，优选地在100℃的温度下持续大约16h的时间后，获得呈纯固体形式的式C12H9F5N2O2的产物(Id)，所述产物被称为6-(4’-(二氟甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。
实施例4：制备式(Ie)的6-(4’-(二氟甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮
在这一实施例中，参考相对于一般化合物(I)的结构具有R1＝H、RF＝CF3、R2＝H、R3＝4-(二氟甲氧基)苯基的化合物。
-所述化合物(Id)在氩气气氛下与无水乙腈中与氯化铜混合，这形成混合物5。
-所述混合物5回流，优选地持续大约4h的时间。
-冷却后，所述混合物5通过柱色谱法纯化以便获得呈固体形式的式C12H7F5N2O2的化合物(Ie)，所述化合物被称为6-(4’-(二氟甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮。
实施例5：制备2-苯基-6-(对甲苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮 (If)
在这一实施例中，参考相对于一般化合物(I)的结构具有R1＝苯基、RF＝CF3、R2＝H、R3＝对甲苯基的化合物。
-氢化钾溶液和1-(对甲苯基)乙酮溶液优选地在氩气气氛下，0℃下，在溶剂、优选地四氢呋喃(THF)存在下混合，这形成混合物1。
-在10至20min、优选地15min搅拌后向所述混合物1中添加式(III’)的全氟烯酮二硫缩酮溶液，这形成混合物2。
-所述混合物2在室温下搅拌2小时45分钟至3小时30分钟，优选地3h。
-在所述混合物2内发生的当前反应用水水解。
-所述混合物2的水相优选用乙醚萃取。
-所述混合物2的有机相优选地在硫酸镁上干燥。
-所述混合物2的有机相过滤并且蒸发，优选地在减压条件下进行。
-进行柱色谱法以便获得有利地呈油状物的式C16H19F3OS2的化合物(V””)，所述化合物被称为1,1-双(乙基硫基)-2-三氟甲基-4-(对甲苯基)-丁-1-烯-4-酮，并且优选地使用硅石柱。
-所述化合物(V””)与水和三氟乙酸(TFA)混合，这形成混合物3。
-所述混合物3回流，持续大约10h的时期。
-在冷却后，所述混合物3用饱和水溶液，优选地用NaHCO3中和。
-所述混合物3的水相优选地用二氯甲烷萃取。
-所述混合物3的有机相干燥，过滤并且蒸发。
-进行柱色谱法以便获得有利地呈油状物的式C14H15F3O2S的化合物(VI””)，所述化合物被称为2-三氟甲基-4-(对甲苯基)-4-氧代-硫代丁酸S-乙酯，优选地使用硅石柱。
-所述化合物(VI””)与冰乙酸和苯基肼混合，这形成混合物4。
-所述混合物4回流，优选地持续大约1h的时期。
-冷却所述混合物4后，存在于所述混合物4中的产物(If)用水沉淀。
-过滤、洗涤并且在真空中干燥，优选地在100℃的温度下持续大约16h的时间后，获得呈纯固体形式的具有式C18H15F3N2O的产物(If)，所述产物被称为2-苯基-6-(对甲苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。
实施例6：制备4-(三氟甲基)-2-苯基-6-(对甲苯基)哒嗪-3(2H)-酮(Ig)
在这一实施例中，参考相对于一般化合物(I)的结构具有R1＝苯基、RF＝CF3、R2＝H、R3＝对甲苯基的化合物。
-所述化合物(If)在氩气气氛下与无水乙腈中与氯化铜混合，这形成混合物5。
-所述混合物5回流，优选地持续大约4h的时间。
-在冷却后，所述混合物5通过柱色谱法纯化以便获得呈固体形式的式C18H13F3N2O的化合物(Ig)，所述化合物被称为4-(三氟甲基)-2-苯基-6-(对甲苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
实施例7：制备6-(4’-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氢 哒嗪-3(2H)-酮(Ih)
在这一实施例中，参考相对于一般化合物(I)的结构具有R1＝H、RF＝CF3、R2＝H、R3＝4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-苯基的化合物。
-氢化钾溶液和4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-苯乙酮溶液优选地在氩气气氛下，0℃下，在溶剂、优选地四氢呋喃(THF)存在下混合，这形成混合物1。
-在10至20min、优选15min搅拌后向所述混合物1中添加式(III’)的全氟烯酮二硫缩酮溶液，这形成混合物2。
-所述混合物2在室温下搅拌2小时45分钟至3小时30分钟，优选地3h。
-在所述混合物2内发生的当前反应用水水解。
-所述混合物2的水相优选地用乙醚萃取。
-所述混合物2的有机相优选地在硫酸镁上干燥。
-所述混合物2的有机相优选地在减压下过滤并且蒸发。
-进行柱色谱法以便获得有利地呈油状物的式C17H19F5O3S2的化合物(V””’)，所述化合物被称为1,1-双(乙基硫基)-4-(4’-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-丁-1-烯-4-酮，并且优选地使用硅石柱。
-所述化合物(V””’)与水和三氟乙酸(TFA)混合，这形成混合物3。
-所述混合物3回流，持续大约10h的时期。
-在冷却后，所述混合物3用饱和水溶液，优选地用NaHCO3中和。
-所述混合物3的水相优选地用二氯甲烷萃取。
-所述混合物3的有机相干燥，过滤并且蒸发。
-进行柱色谱法以获得有利地呈油状物的式C15H15F5O4S的化合物(VI””’)，所述化合物被称为4-(4’-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-4-氧代-硫代丁酸S-乙酯，优选地使用硅石柱。
-所述化合物(VI””’)与冰乙酸并且与水合肼混合，这形成混合物4。
-所述混合物4回流，优选地持续大约1h的时间。
-在冷却所述混合物4后，存在于所述混合物4中的产物(Ih)用水沉淀。
-在过滤、洗涤并且在真空中干燥，优选地在100℃的温度下持续大约16h的时间后，获得呈纯固体形式的具有式C13H11F5N2O3的产物(Ih)，所述产物被称为6-(4’-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。
实施例8：制备式(Ii)的6-(4’-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-苯基)-4-(三氟甲基)哒 嗪-3(2H)-酮
在这一实施例中，参考相对于一般化合物(I)的结构具有R1＝H、RF＝CF3、R2＝H、R3＝4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-苯基的化合物。
-所述化合物(Ih)在氩气气氛下与无水乙腈中与氯化铜混合，这形成混合物5。
-所述混合物5回流，优选地持续大约4h的时间。
-冷却后，所述混合物5通过柱色谱法纯化以便获得呈固体形式的式C13H10F5N2O3的化合物(Ii)，所述化合物被称为6-(4’-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-苯基-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮。
实施例9：评估式(Ic)的4-(三氟甲基)-6-(3’,4’-二甲氧基苯基)-4,5-二氢哒嗪- 3(2H)-酮、4-(三氟甲基)-2-苯基-6-(对甲苯基)哒嗪-3(2H)-酮(Ig)和式(Ii)的6-(4’-(二 氟甲氧基)-3’-甲氧基-苯基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的作用
为了评估本发明的化合物(Ic)、(Ig)和(Ii)的作用，通过使用经过调适以用于由大肠杆菌编码的人类磷酸二酯酶重组亚型PDE4B2和PDE4D的试剂盒体外测试磷酸二酯酶的不同亚型(无论是否4型)的活性。还监测PDE1和PDE10酶的活性。
所述测试的原理是基于酶磷酸二酯酶对AMPc的裂解。在反应期间挑出的核苷酸-5’本身由酶5’-核苷酸酶裂解为核苷和磷酸酯，使用试剂Biomol GreenTM对其定量。
所述PDE酶在微板上在AMPc、5’-核苷酸酶存在下，在更具体说来对应于本发明的化合物(Ic)、(Ig)或(Ii)的抑制剂存在下，或在任何抑制剂不存在下(对照组)孵育，并且这持续大约60min的时间。
所述反应通过添加100微升的量的试剂Biomol GreenTM来停止，并且所述微板进一步孵育30min以便允许颜色发展，接着借助于微板读取器读取吸光度。
将本发明的化合物(Ic)、(Ig)或(Ii)溶解于二甲亚砜(DMSO)中以便获得2％的最终DMSO浓度，这一浓度不会显著影响所述PDE酶的活性。
本发明的化合物(Ic)、(Ig)或(Ii)对所述PDE酶的抑制作用的研究是通过测试五种不同浓度(500μM、50μM、5μM和0.5μM)的所述化合物(Ic)、(Ig)或(Ii)来进行。
接着通过非线性回归计算关于“抑制浓度50”的CI50值，所述值对应于允许所述PDE酶的半活性的抑制所需的化合物(Ic)、(Ig)或(Ii)的量(μM)。
所计算的CI50表示彼此独立地实现的三次测定的平均值。
所述PDE酶的非特异性抑制剂3-异丁基-1-甲基叶黄素(IBMX)对应于对照组。
结果给出以下可能性，即显示出所述化合物(Ic)具有8.1μM的CI50，所述化合物(Ig)具有15μM的CI50并且所述化合物(Ii)具有250nM的CI50。作为比较，扎达维林分子显示2μM的CI50。
此外，还显示出相对于PDE1，所述化合物(Ic)、(Ig)或(Ii)特别地针对PDE4具选择性。实际上，所述化合物(Ic)对PDE4的抑制百分率在50μM浓度的化合物(Ic)下为74％，对于(Ig)来说为45％并且在5μM浓度的化合物(Ii)下为56％。相反，所述化合物(Ic)、(Ig)和(Ii)不允许对PDE1的任何抑制作用。对PDE1的抑制作用在50μM浓度的化合物(Ic)、(Ig)和(Ii)下实际上为0％。此外，所述化合物(Ii)具有针对PDE10的选择性，因为其在50μM下针对这种酶的抑制百分率为9％。
所述化合物(Ic)、(Ig)或(Ii)因此一方面具有针对治疗靶标(酶PDE4)的良好抑制效率，并且另一方面相对于所述酶的其它亚型，特别是PDE1或PDE10，具有增加的针对这种靶标的特异性。
当然，本发明不限于先前所说明和描述的实施例，所述实施例可具有替代和修改而不偏离本发明的范围。

Claims (9)

1.一种用于治疗肺部疾病的氟化哒嗪-3-酮化合物，所述化合物或其药学上可接受的盐之一具有以下式(Ⅰ)：
其中，
-R1表示H、烷基、芳基或杂芳基；
-R2和R3彼此独立地表示H、烷基、芳基或杂芳基，或R2和R3桥接在同一环内或经由数个环桥接；
-RF表示CF3、(CF2)nCF3或CF2H，其中n表示包含在1与7之间的整数。
2.根据权利要求1所述的用于治疗肺部疾病的氟化哒嗪-3-酮化合物，其中：
-R1表示H、直链或分支链C1-C10烷基、或选自苯基C6H5、甲苯基C6H4CH3、二甲苯基C6H3(CH3)2、萘基C10H7、4-甲氧基苯基C6H4OCH3、3,4-二甲氧基苯基C6H3(OCH3)2、和4-正庚基氧基苯酚C6H4O(CH2)6CH3的芳基；
-R2和R3彼此独立地表示H、直链和/或官能化C1-C10烷基、选自苯基C6H5、甲苯基C6H4CH3、二甲苯基C6H3(CH3)2、萘基C10H7的芳基、或选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3,)和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑、噻唑基、苯基和噁唑基的杂芳基，或R2和R3桥接于具有5或6个碳原子的同一环内；
-RF表示CF3、(CF2)nCF3或CF2H，其中n表示包含在1与7之间的整数。
3.根据权利要求1所述的用于治疗肺部疾病的氟化哒嗪-3-酮化合物，选自以下化合物：
-N2-甲基-4-(三氟甲基)-6-(4’-甲氧基苯基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮；
-4-(三氟甲基)-6-(3’4’-二甲氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
-6-(4’-二氟甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基),4,5-二氢哒嗪-3,(2H)-酮；
-6-(4’-二氟甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基),哒嗪-3(2H)-酮；
-2-苯基-6-(对甲苯基)-4-)(三氟甲基)-4,5-,二氢哒嗪-3(2H)-酮；
-4-(三氟甲基)-2-苯基-6-(对甲苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
-6-(4’-(二甲氧基苯基)-3’-甲氧基-苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮；
-6-(4’-(二氟甲氧基-3’-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基),哒嗪-3(2H)-酮。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的用于治疗肺部疾病的氟化哒嗪-3-酮化合物，作为IV型磷酸二酯酶的抑制药物的应用。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的用于治疗肺部疾病的氟化哒嗪-3-酮化合物，在治疗阻塞性慢性阻塞性肺病中的应用。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的用于治疗肺部疾病的氟化哒嗪-3-酮化合物，在治疗哮喘中的应用。
7.根据权利要求1-3中任意一项所述的用于治疗肺部疾病的氟化哒嗪-3-酮化合物，在治疗囊肿性纤维化中的应用。
8.根据权利要求1-3中任意一项所述的用于治疗肺部疾病的氟化哒嗪-3-酮化合物，在针对慢性阻塞性肺病的药物作活性成分中的应用。
9.根据权利要求1-3中任意一项所述的用于治疗肺部疾病的氟化哒嗪-3-酮化合物，在慢性阻塞性肺病的治疗性用途的药物中的应用。
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