CN106606502A - 一种琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种复方琥珀酸多拉西敏盐酸吡哆醇肠溶片药物组合物及其制备方法，该组合物由含琥珀酸多西拉敏、盐酸吡哆醇的片芯和隔离衣、肠溶衣及其它可药用的辅料组成，其工艺简单、稳定性好，在胃内不溶、而在肠内迅速释放，改善了现有技术产品在经胃酸酸性环境转入肠内中性环境后释放很缓慢这一缺陷。

Description

一种琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

孕吐是怀孕期间的一种自然反应，主要症状表现为浑身无力，心情郁闷，头晕，反胃，恶心，食欲欠佳，对异味比较敏感或反应强烈，尤其在清晨或刚睡起时更为明显。这些症状一般发生在怀孕初期第五周左右，到了第十六周过后，大部分人的孕吐反应会渐渐减轻直至自然消失，但也有少数孕妇整个怀孕期间都有孕吐反应，这是比较痛苦的。孕吐反应不仅不利于孕妇自身的休养，还由于大部分人在妊娠期间食欲受到影响，而胎儿的营养全部来自于母体，因此，如何应对孕吐，如何尽可能的降低孕吐对孕妇和胎儿的不利影响就显得尤为重要了。

琥珀酸多西拉敏其化学名为N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸盐，为白色或乳白色粉末，易溶于水和乙醇及氯仿，极微溶于乙醚和苯。本品具有抗组胺作用、抗胆碱作用和显著的镇静作用，肠道副作用较低。抗组胺药是一类能对抗组胺引起的各种病理反应的药物。本类药物可逆性占领组胺受体，竞争性阻断组胺与受体结合，从而表现抗组胺作用。组胺受体有H1和H2两种类型，激动时产生不同的效应。H1受体激动时可引起支气管及胃肠道平滑肌收缩，血管平滑肌舒张，心房肌收缩加强，房室传导减慢等。H2受体激动时可引起胃壁细胞分泌胃酸增加等。这两类效应各被不同的药物所拮抗。H1受体拮抗剂取代了机体中的组胺，竞争性拮抗其作用，它不能灭活组胺，也不抑制其合成与释放。故主要用于缓解过敏反应的症状。

盐酸吡多醇即维生素B6，其化学名为5-羟基-6-甲基-3,4-吡啶二甲醇盐酸盐，为白色或类白色的结晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。在空气中稳定，耐热性较好，但在阳光下缓慢分解，水溶液中则加速分解，熔点约为206℃并能部分分解。是一种水溶性维生素，在酸液中稳定，在碱液中易破坏。是一种含吡哆醇或吡哆醛或吡哆胺的B族维生素。维生素B6在红细胞内转化为磷酸吡哆醛，作为辅酶对蛋白质、碳水化合物、脂类的各种代谢功能起作用。维生素B6还参与色胺酸转化成烟酸或5-羟色胺。主要在空肠吸收。维生素B6与血浆蛋白不结合，磷酸吡哆醛与血浆蛋白结合完全。半衰期长达15～20天。肝内代谢，经肾脏排泄。盐酸吡多醇适用于维生素B6缺乏(维生素B6缺乏可引起黄嘌呤酸尿、铁粒幼细胞贫血、神经系统病变、脂溢性皮炎及唇干裂)的预防和治疗，防治异烟肼中毒；也可用于妊娠、放射病及抗癌药所致的呕吐、脂溢性皮炎；治疗婴儿惊厥或给孕妇服用以防婴儿惊厥等。

加拿大达切斯内公司(Duchesnay Inc.)最早研制了琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇复方用于呕吐的治疗，其1995年专利CA2139896公开了琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇按大致相等的重量比组合，用于预防和抑制恶心症状和绝症患者的呕吐症状，涉及口服制剂、直肠栓剂、静脉注射剂等剂型。

达切斯内公司专利ZL01814548.5(公开号：CN1447694A)提供了一种肠溶衣包衣的盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏的快速起效制剂，包含崩解剂，以使在37℃下，1000ml pH6.8的磷酸盐缓冲液中，用2型溶出装置以100rpm测定时，该制剂符合下列溶出特性：(a)测定30分钟后，盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自总量的至少约40％溶出；(b)测定60分钟后，盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自总量的至少约70％溶出；(c)测定90分钟后，盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自总量的至少约80％溶出；(d)测定120分钟后，盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自总量的至少约90％溶出。优选地，该制剂包括用至少一层肠溶衣包衣的核芯，所述核芯包含盐酸吡哆辛、琥珀酸多西拉敏和下列非活性赋形剂：填充剂或粘合剂、崩解剂、润滑剂、硅石流动调节剂和稳定剂。

达切斯内公司专利申请CN104136004A公开了一种同时具有速释和缓释双重释放作用的琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇口服制剂，一实施例片剂组成包括：缓释片芯含7.5mg琥珀酸多西拉敏、7.5mg盐酸吡哆醇，速释片芯含2.5mg琥珀酸多西拉敏、2.5mg盐酸吡哆醇。

CN103432126A公开了一种治疗孕吐的药物组合物，含琥珀酸多西拉敏(1-50mg/粒)或进一步含有盐酸吡多醇，与药学上可接受的辅料一起制成口服制剂，包括肠溶片剂、胶囊。

WO2013082706公开了一种不含崩解剂的口服缓释组合物，包括片芯和肠溶包衣层，用USP TypeⅡ装置在搅拌速率100rpm、pH6.5磷酸盐缓冲溶液900mL条件下测定，20分钟内药物溶出率约95％；活性组分包括：多西拉敏和/或盐酸吡哆醇，含量为各10mg。

发明人发现，上述现有技术的琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片，在进行先0.1N HCl(酸阶段)后pH6.8磷酸盐缓冲液(碱阶段)的溶出测试时，其在碱阶段释放很缓慢，1h的释放度只能达到50％左右，而不经酸阶段直接进行碱阶段的溶出测试时，则能正常地较快释放，1h的释放度可达到70％以上；但药片在体内必须先经胃酸环境后再进入小肠的中性环境，类似于上面的先酸阶段后碱阶段的溶出测试过程，如果肠溶片在先经历酸性环境后不能在碱阶段很好地溶出，必然会影响药效的快速发挥。出现这种情况可能的原因是，有些药物和肠溶材料的羧基会发生络合，在酸中2小时的浸泡过程中，水份的渗入使片芯内部的原料和肠溶材料络合形成不易溶解的物质，从而影响释放。

发明内容

为了解决琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片上述现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种经历酸阶段后在碱阶段溶出介质中仍能快速释放的、工艺简单、稳定性好的复方琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片药物组合物及其制备方法。

本发明是通过如下技术手段实现的：

本发明提供的琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片药物组合物，其所述肠溶片是由含琥珀酸多西拉敏、盐酸吡哆醇和药用辅料的片芯以及包裹在片芯外部的第一隔离衣、肠溶衣和第二隔离衣层制成的片剂；

所述片芯中各组份的重量组成比为：琥珀酸多西拉敏:盐酸吡哆醇:填充剂:崩解剂:润滑剂:助流剂＝5～20:5～20:80～160:1～6:2～6:0.5～2；

所述第一隔离衣和第二隔离衣中各组份的重量组成比为：隔离材料:抗粘剂:分散介质＝1～50:1～15:50～500；所述第一隔离衣和第二隔离衣或者为卡乐康包衣粉YS-1-7472或YS-1-7003的8～20％水溶液；

所述肠溶衣中各组份的重量组成比为：肠溶材料:增塑剂:抗粘剂:消泡剂:pH调节剂:分散介质＝30～50:0.8～2:4～10:0.1～1:0.1～0.3:15～50。

进一步地，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇中的一种或多种。

进一步地，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种。

进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁。

进一步地，所述助流剂为二氧化硅或滑石粉。

进一步地，所述隔离材料选自PVP、HPMC和PEG4000中的一种或多种。

进一步地，所述肠溶材料选自丙烯酸树脂Eudragit L、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、丙烯酸树脂Kollicoat MAE 100P和雅克宜930中的一种或多种；所述增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、PEG6000、PEG400和柠檬酸三乙酯中的一种或多种；所述消泡剂为二甲基硅油；所述pH调节剂为氢氧化钠或碳酸氢钠。

进一步地，所述抗粘剂为滑石粉；所述分散介质为水或乙醇或两者的混合物。

本发明还提供该琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

步骤1.片芯制备：

(1)于80℃下分别将填充剂干燥至水分小于1％～4％、助流剂干燥至水分小于4％～6％；

(2)将琥珀酸多西拉敏、盐酸吡哆醇粉碎，过100目筛，备用；

(3)将琥珀酸多西拉敏与助流剂混合，过40目筛分散，混合，得混合物①；

(4)将盐酸吡哆醇加入到混合物①中，混合，得混合物②；

(5)将崩解剂用填充剂等量稀释法混合2次后加入到混合物②中，混合，得混合物③；

(6)将剩余填充剂、混合物③加入到多向运动混合机中，转速10rpm，混合20min；

(7)加入润滑剂继续混合5min；

(8)压片。

步骤2.包第一隔离衣：

(1)称取处方量的隔离材料、抗粘剂溶解或分散于分散介质中，或者将卡乐康包衣粉YS-1-7472或YS-1-7003配制成浓度为12％的水溶液，电磁搅拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；

(2)将片芯加入到包衣锅内，调节进风温度为60℃，片床温度为30～35℃，雾化压力为0.25MPa，包衣锅转速为10～30rph，进样流速为3～8g/min，待包衣液进料完毕，即得包有隔离衣的片芯，包衣增重4％～5％±0.5％。

步骤3.包肠溶衣：

(1)将氢氧化钠溶液或碳酸氢钠溶液在搅拌下加入到肠溶材料中，搅拌分散均匀；

(2)将分散介质加入到烧杯中，加入增塑剂、抗粘剂和消泡剂，均质20min，在温和的搅拌下将该混悬液加入到肠溶材料溶液中，用之前过60目筛；

(3)将包有隔离衣的片芯加入到包衣锅内，调节进风温度为60℃，片床温度为30～35℃，雾化压力为0.25MPa，包衣锅转速为10～30rph，进样流速为3～8g/min，待包衣液进料完毕，即得肠溶包衣片，包衣增重10％～15％±0.5％。

步骤4.包第二隔离衣：

(1)称取处方量的隔离材料、抗粘剂溶解或分散于分散介质中，或者将卡乐康包衣粉YS-1-7472或YS-1-7003配制成浓度为12％的水溶液，电磁搅拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；

(2)将肠溶包衣片加入到包衣锅内，调节进风温度为60℃，片床温度为30～35℃，雾化压力为0.25MPa，包衣锅转速为10～30rph，进样流速为3～8g/min，待包衣液进料完毕，即得述琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片，包衣增重2.5％～4％±0.5％。

按照本发明配方和制备方法制成的琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片药物组合物，在酸阶段不释放活性成分，经历酸阶段后在碱阶段的溶出介质中能快速释放活性成分，达到了在胃内不溶、而在肠内迅速释放活性成分的效果，克服了现有技术琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片的缺陷；本发明肠溶片辅料组成少、成本低、工艺简单，采用普通片剂生产设备即可；本发明肠溶片药物稳定性好；本发明肠溶片避免了多西拉敏对上消化道的刺激带来的不良反应，患者依从性好。

具体实施方式

以下的具体实施方式是对本发明的进一步说明，不应被认为是本发明保护范围的限制。

实施例1本发明琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇片的制备

1.片芯制备：

按照如下配方备料(1000片)：

制备步骤：

(1)于80℃下分别将淀粉干燥至水分小于1.5％、滑石粉干燥至水分小于5％；

(2)将琥珀酸多西拉敏、盐酸吡哆醇粉碎，过100目筛，备用；

(3)将琥珀酸多西拉敏与滑石粉混合，过40目筛分散，混合，得混合物①；

(4)将盐酸吡哆醇加入到混合物①中，混合，得混合物②；

(5)将低取代羟丙基纤维素用淀粉等量稀释法混合2次后加入到混合物②中，混合，得混合物③；

(6)将剩余淀粉、混合物③加入到多向运动混合机中，转速10rpm，混合20min；

(7)加入硬脂酸镁继续混合5min；

(8)压片，即得片芯。

2.包第一隔离衣

按照如下配方备料(1000片)：

操作步骤：

(1)按上述处方量称取PVP、滑石粉分散于乙醇水溶液中，电磁搅拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；

(2)将片芯加入到包衣锅内，调节进风温度为60℃，片床温度为30～35℃，雾化压力为0.25MPa，包衣锅转速为10～30rph，进样流速为3～8g/min，待包衣液进料完毕，即得包有隔离衣的片芯，包衣增重4.5％±0.5％。

3.包肠溶衣

按照如下配方备料(1000片)：

操作步骤：

(1)将4％氢氧化钠溶液5g在搅拌下加入到Kollicoat MAE 100P中，搅拌分散均匀；

(2)将33mL水加入到烧杯中，加入邻苯二甲酸二乙酯、滑石粉和二甲基硅油，均质20min，在温和的搅拌下将该混悬液加入到Kollicoat MAE 100P溶液中，用之前过60目筛；

(3)将包有隔离衣的片芯加入到包衣锅内，调节进风温度为60℃，片床温度为30～35℃，雾化压力为0.25MPa，包衣锅转速为10～30rph，进样流速为3～8g/min，待包衣液进料完毕，即得肠溶包衣片，包衣增重13％±0.5％。

4.包第二隔离衣

按照如下配方备料(1000片)：

操作步骤：

(1)称取处方量的HPMC、溶解于乙醇水溶液中，电磁搅拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；

(2)将肠溶包衣片加入到包衣锅内，调节进风温度为60℃，片床温度为30～35℃，雾化压力为0.25MPa，包衣锅转速为10～30rph，进样流速为3～8g/min，待包衣液进料完毕，即得述琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片，包衣增重3％±0.5％。

实施例2本发明琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇片的制备

1.片芯制备：

按照如下配方备料(1000片)：

制备步骤：

(1)于80℃下分别将微晶纤维素PH102干燥至水分小于3％、二氧化硅干燥至水分小于5％；

(2)将琥珀酸多西拉敏、盐酸吡哆醇粉碎，过100目筛，备用；

(3)将琥珀酸多西拉敏与二氧化硅混合，过40目筛分散，混合，得混合物①；

(4)将盐酸吡哆醇加入到混合物①中，混合，得混合物②；

(5)将羧甲基淀粉钠用甘露醇等量稀释法混合2次后加入到混合物②中，混合，得混合物③；

(6)将剩余甘露醇、混合物③、微晶纤维素PH102加入到多向运动混合机中，转速10rpm，混合20min；

(7)加入硬脂酸镁继续混合5min；

(8)压片，即得片芯。

2.包第一隔离衣

按照如下配方备料(1000片)：

操作步骤：

(1)按上述处方量称取HPMC、滑石粉分散于乙醇水溶液中，电磁搅拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；

(2)将片芯加入到包衣锅内，调节进风温度为60℃，片床温度为30～35℃，雾化压力为0.25MPa，包衣锅转速为10～30rph，进样流速为3～8g/min，待包衣液进料完毕，即得包有隔离衣的片芯，包衣增重4％±0.5％。

3.包肠溶衣

按照如下配方备料(1000片)：

操作步骤：

(1)将4％氢氧化钠溶液1.3g在搅拌下加入到HPMCP中，搅拌分散均匀；

(2)将34mL乙醇水溶液加入到烧杯中，加入PEG400、滑石粉和二甲基硅油，均质20min，在温和的搅拌下将该混悬液加入到HPMCP中，用之前过60目筛；

(3)将包有隔离衣的片芯加入到包衣锅内，调节进风温度为60℃，片床温度为30～35℃，雾化压力为0.25MPa，包衣锅转速为10～30rph，进样流速为3～8g/min，待包衣液进料完毕，即得肠溶包衣片，包衣增重10％±0.5％。

4.包第二隔离衣

按照如下配方备料(1000片)：

操作步骤：

(1)称取处方量的PEG4000、溶解于乙醇水溶液中，电磁搅拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；

(2)将肠溶包衣片加入到包衣锅内，调节进风温度为60℃，片床温度为30～35℃，雾化压力为0.25MPa，包衣锅转速为10～30rph，进样流速为3～8g/min，待包衣液进料完毕，即得述琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片，包衣增重2.5％±0.5％。

实施例3本发明琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇片的制备

1.片芯制备：

按照如下配方备料(1000片)：

制备步骤：

(1)于80℃下分别将微晶纤维素PH102干燥至水分小于3％、乳糖干燥至水分小于1.5％、二氧化硅干燥至水分小于5％；

(2)将琥珀酸多西拉敏、盐酸吡哆醇粉碎，过100目筛，备用；

(3)将琥珀酸多西拉敏与二氧化硅混合，过40目筛分散，混合，得混合物①；

(4)将盐酸吡哆醇加入到混合物①中，混合，得混合物②；

(5)将交联羧甲基纤维素钠用乳糖等量稀释法混合2次后加入到混合物②中，混合，得混合物③；

(6)将剩余乳糖、混合物③、微晶纤维素PH102加入到多向运动混合机中，转速10rpm，混合20min；

(7)加入硬脂酸镁继续混合5min；

(8)压片，即得片芯。

2.包第一隔离衣

按照如下配方备料(1000片)：

卡乐康包衣粉YS-1-7472 7.5g

水 55mL

操作步骤：

(1)按处方量称取卡乐康包衣粉YS-1-7472配制成浓度为12％的水溶液，电磁搅拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；

(2)将片芯加入到包衣锅内，调节进风温度为60℃，片床温度为30～35℃，雾化压力为0.25MPa，包衣锅转速为10～30rph，进样流速为3～8g/min，待包衣液进料完毕，即得包有隔离衣的片芯，包衣增重4.5％±0.5％。

3.包肠溶衣

按照如下配方备料(1000片)：

操作步骤：

(1)将4％的氢氧化钠在搅拌的情况下，加入到丙烯酸树脂Eudragit L30D-55中；

(2)将水加入到烧杯中，加入柠檬酸三乙酯和滑石粉，二甲硅油，均质20min，在温和的搅拌下将该混悬液加入到尤特奇中，用之前过60目筛；

(3)将包有隔离衣的片芯加入到包衣锅内，调节进风温度为60℃，片床温度为30～35℃，雾化压力为0.25MPa，包衣锅转速为10～30rph，进样流速为3～8g/min，待包衣液进料完毕，即得肠溶包衣片，包衣增重12.5％±0.5％。

4.包第二隔离衣

按照如下配方备料(1000片)：

卡乐康包衣粉YS-1-7003 8.5g

水 62.5mL

操作步骤：

(1)按处方量称取卡乐康包衣粉YS-1-7003配制成浓度为12％的水溶液，电磁搅拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；

(2)将片芯加入到包衣锅内，调节进风温度为60℃，片床温度为30～35℃，雾化压力为0.25MPa，包衣锅转速为10～30rph，进样流速为3～8g/min，待包衣液进料完毕，即得包有隔离衣的片芯，包衣增重3％±0.5％。

实施例4本发明琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇片的制备

1.片芯制备：

按照如下配方备料(1000片)：

制备步骤：

(1)于80℃下分别将淀粉干燥至水分小于1.5％、二氧化硅干燥至水分小于5％；

(2)将琥珀酸多西拉敏、盐酸吡哆醇粉碎，过100目筛，备用；

(3)将琥珀酸多西拉敏与二氧化硅混合，过40目筛分散，混合，得混合物①；

(4)将盐酸吡哆醇加入到混合物①中，混合，得混合物②；

(5)将交联聚维酮用甘露醇等量稀释法混合2次后加入到混合物②中，混合，得混合物③；

(6)将剩余甘露醇、混合物③、淀粉加入到多向运动混合机中，转速10rpm，混合20min；

(7)加入硬脂酸镁继续混合5min；

(8)压片，即得片芯。

2.包第一隔离衣

按照如下配方备料(1000片)：

操作步骤：

(1)按上述处方量称取PVP、滑石粉分散于乙醇水溶液中，电磁搅拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；

(2)将片芯加入到包衣锅内，调节进风温度为60℃，片床温度为30～35℃，雾化压力为0.25MPa，包衣锅转速为10～30rph，进样流速为3～8g/min，待包衣液进料完毕，即得包有隔离衣的片芯，包衣增重5％±0.5％。

3.包肠溶衣

按照如下配方备料(1000片)：

雅克宜930 50g

水 50ml

操作步骤：

(1)按上述处方量称取雅克宜930分散于水中，电磁搅拌2h以上，使之充分分散制得包衣液，用之前过60目筛；

(3)将包有隔离衣的片芯加入到包衣锅内，调节进风温度为60℃，片床温度为30～35℃，雾化压力为0.25MPa，包衣锅转速为10～30rph，进样流速为3～8g/min，待包衣液进料完毕，即得肠溶包衣片，包衣增重15％±0.5％。

4.包第二隔离衣

按照如下配方备料(1000片)：

操作步骤：

(1)称取处方量的HPMC、溶解于乙醇水溶液中，电磁搅拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；

(2)将肠溶包衣片加入到包衣锅内，调节进风温度为60℃，片床温度为30～35℃，雾化压力为0.25MPa，包衣锅转速为10～30rph，进样流速为3～8g/min，待包衣液进料完毕，即得述琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片，包衣增重4％±0.5％。

实施例5体外释放度试验

为了考察本发明的肠溶效果，根据《中国药典2010版第二部附录X·D释放度测定法》中的第二法(用于肠溶制剂)，进行如下研究：

取本品，分别置于升降式崩解仪的玻璃管中，在0.1mol/L盐酸溶液中检查，120分钟后停止，取出本品，观察。继而将吊篮取出，用少量水洗涤后，每管加入档板1块，再在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中进行检查。实施例样品在盐酸溶液及磷酸盐缓冲液中的崩解时限检查结果如表1所示：

表1实施例样品在盐酸溶液及磷酸盐缓冲液中的崩解时限检查结果

介质	盐酸溶液(120分钟后)	磷酸盐缓冲液
			实施例1	无裂隙、崩解或软化现象	12分钟后全部崩解
实施例2	无裂隙、崩解或软化现象	11分钟后全部崩解
			实施例3	无裂隙、崩解或软化现象	12分钟后全部崩解
实施例4	无裂隙、崩解或软化现象	15分钟后全部崩解

为了进一步考察本发明的肠溶效果，根据中国药典2010年版二部附录XC释放度测定法第二法(桨法)，以琥珀酸多西拉敏的释放度为指标，进行如下研究：

取本品，分别置于溶出仪的转篮中，以0.1mol/L盐酸溶液750mL为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，于第120分钟取溶液适量，滤过，续滤液作为供试品溶液；立即在上述酸液中加入0.2mol/L磷酸钠溶液250mL，并用2mol/L盐酸或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至6.8，继续运转45分钟，取溶液适量，滤过，续滤液作为供试品溶液。另取本品适量，研碎，精密称取湘当于平均装量的细粉，分别加入上述盐酸溶液和磷酸盐缓冲液，超声，使琥珀酸多西拉敏充分溶出，滤过，取续滤液作为对照溶液。按质量标准操作。实施例样品在盐酸溶液及磷酸盐缓冲液中的溶出结果如表2所示：

表2实施例样品在盐酸溶液及磷酸盐缓冲液中的溶出结果

溶出介质

盐酸溶液

磷酸盐缓冲液

溶出时间	120分钟	45分钟
			实施例1	1.36％	92.73％
实施例2	0.79％	90.80％
			实施例3	1.05％	93.09％
实施例4	0.42％	92.28％
			实施例5	0.99％	90.40％

表1和表2中各实施例均具有显著的肠溶特点：在盐酸溶液中，120分钟后无裂隙、崩解或软化现象，释放琥珀酸多西拉敏的量低于10％；在磷酸盐缓冲液中，11～15分钟后全部崩解，45分钟时释放大于70％，符合中国药典2010年版对肠溶制剂崩解时限和释放度的要求。

发明人还按CN1447694A、CN104136004A、CN103432126A、WO2013082706说明书中提供的方法制备了其中各实施例琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片样品，连同市售品一起进行了体外释放度试验，先直接在pH6.8磷酸盐缓冲液进行释放度测试，各样品均能正常地较快释放，1h的释放度可达到70％以上(WO2013082706的样品20分钟即能达到90％以上)；然后将各样品进行先0.1N HCl(酸阶段)后pH6.8磷酸盐缓冲液(碱阶段)的释放度测试，结果表明，它们在酸阶段基本不崩解或崩解轻微，基本不释放活性成分，转至碱阶段后，释放缓慢，1h的释放度只能达到50％左右，随着溶出时间的增长，又能渐渐溶出，6～8小时后最终大约能溶出90％。

由此可见，本发明琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片在先经历酸性环境(酸阶段)后在中性环境(碱阶段)中仍能快速地释放活性成分，保证了药效的迅速发挥，其溶出特性相对于现有技术具有显著优点。

Claims (9)

1.一种琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片药物组合物，其特征在于，所述肠溶片是由含琥珀酸多西拉敏、盐酸吡哆醇和药用辅料的片芯以及包裹在片芯外部的第一隔离衣、肠溶衣和第二隔离衣层制成的片剂；

所述片芯中各组份的重量组成比为：琥珀酸多西拉敏 : 盐酸吡哆醇 : 填充剂 : 崩解剂 : 润滑剂 : 助流剂 ＝ 5～20 : 5～20 : 80～160 : 1～6 : 2～6 : 0.5～2；

所述第一隔离衣和第二隔离衣中各组份的重量组成比为：隔离材料 : 抗粘剂 : 分散介质＝1～50 : 1～15 : 50～500；所述第一隔离衣和第二隔离衣或者为卡乐康包衣粉YS-1-7472或YS-1-7003的8～20%水溶液；

所述肠溶衣中各组份的重量组成比为：肠溶材料 : 增塑剂 : 抗粘剂 : 消泡剂 : pH调节剂 : 分散介质 ＝ 30～50 : 0.8～2 : 4～10 : 0.1～1 : 0.1～0.3 : 15～50。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。

5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述助流剂为二氧化硅或滑石粉。

6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述隔离材料选自PVP、HPMC和PEG4000中的一种或多种。

7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述肠溶材料选自丙烯酸树脂Eudragit L、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）、丙烯酸树脂 Kollicoat MAE 100P 和雅克宜930中的一种或多种；所述增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、PEG6000、PEG400和柠檬酸三乙酯中的一种或多种；所述消泡剂为二甲基硅油；所述pH调节剂为氢氧化钠或碳酸氢钠。

8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述抗粘剂为滑石粉；所述分散介质为水或乙醇或两者的混合物。

9.制备如权利要求1～8中任一项所述琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片药物组合物的方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）片芯制备：

（1.1）于80℃下分别将填充剂干燥至水分小于1%～4%、助流剂干燥至水分小于4%～6%；

（1.2）将琥珀酸多西拉敏、盐酸吡哆醇粉碎，过100目筛，备用；

（1.3）将琥珀酸多西拉敏与助流剂混合，过40目筛分散，混合，得混合物①；

（1.4）将盐酸吡哆醇加入到混合物①中，混合，得混合物②；

（1.5）将崩解剂用填充剂等量稀释法混合2次后加入到混合物②中，混合，得混合物③；

（1.6）将剩余填充剂、混合物③加入到多向运动混合机中，转速10rpm，混合20min；

（1.7）加入润滑剂继续混合5min；

（1.8）压片；

（2）包第一隔离衣：

（2.1）称取处方量的隔离材料、抗粘剂溶解或分散于分散介质中，或者将卡乐康包衣粉YS-1-7472或YS-1-7003配制成浓度为12%的水溶液，电磁搅拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；

（2.2）将片芯加入到包衣锅内，调节进风温度为60℃，片床温度为30～35℃，雾化压力为0.25MPa，包衣锅转速为10～30rph，进样流速为3～8g/min，待包衣液进料完毕，即得包有隔离衣的片芯，包衣增重4%～5%±0.5%；

（3）包肠溶衣：

（3.1）将氢氧化钠溶液或碳酸氢钠溶液在搅拌下加入到肠溶材料中，搅拌分散均匀；

（3.2）将分散介质加入到烧杯中，加入增塑剂、抗粘剂和消泡剂，均质20min，在温和的搅拌下将该混悬液加入到肠溶材料溶液中，用之前过60目筛；

（3.3）将包有隔离衣的片芯加入到包衣锅内，调节进风温度为60℃，片床温度为30～35℃，雾化压力为0.25MPa，包衣锅转速为10～30rph，进样流速为3～8g/min，待包衣液进料完毕，即得肠溶包衣片，包衣增重10%～15%±0.5%；

（4）包第二隔离衣：

（4.1）称取处方量的隔离材料、抗粘剂溶解或分散于分散介质中，或者将卡乐康包衣粉YS-1-7472或YS-1-7003配制成浓度为12%的水溶液，电磁搅拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；

（4.2）将肠溶包衣片加入到包衣锅内，调节进风温度为60℃，片床温度为30～35℃，雾化压力为0.25MPa，包衣锅转速为10～30rph，进样流速为3～8g/min，待包衣液进料完毕，即得述琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片，包衣增重2.5%～4%±0.5%。