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CN106573893A - 制备吡唑的方法 - Google Patents

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CN106573893A CN201580041109.2A CN201580041109A CN106573893A CN 106573893 A CN106573893 A CN 106573893A CN 201580041109 A CN201580041109 A CN 201580041109A CN 106573893 A CN106573893 A CN 106573893A
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Abstract

本发明涉及一种用于制备式V的吡唑化合物的方法，所述方法包括使式IV的腙取代的α,β‑不饱和羰基化合物通过使其与合适的试剂如还原剂、有机金属试剂或亲核试剂反应而环化。式V化合物是用于制备吡唑衍生的精细化学品的通用反应工具。本发明还涉及式Va、Vb、Vc和VI的吡唑化合物。

Description

制备吡唑的方法
本发明涉及根据以下反应顺序制备吡唑化合物的方法：
特别地，本发明涉及制备式V的吡唑化合物的方法，其包括使式IV的腙取代的α,β-不饱和羰基化合物通过使其与合适的试剂如还原剂、有机金属试剂或亲核试剂反应而环化(步骤(c))。该方法可以进一步包括通过使在β-位上包含离去基团的式III的α,β-不饱和羰基化合物与式II的腙化合物反应而制备式IV的腙取代的α,β-不饱和羰基化合物(步骤(b))，以及通过使式I的羰基化合物与肼反应而制备所述式II的腙化合物(步骤(a))。
本发明方法可以进一步包括根据以下反应顺序使某些4-取代的吡唑化合物转化成经活化的4-吡唑甲酸衍生物的步骤：
特别地，本发明方法可以任选地进一步包括使在4位上包含酯基的式Va的吡唑化合物或在4-位上包含氰基的式Vb的吡唑化合物转化成式Vc的4-吡唑甲酸化合物(步骤(d))。此外，该方法可以进一步包括使式Vc的4-吡唑甲酸化合物转化成式VI的经活化的4-吡唑甲酸衍生物(步骤(e))。
本发明方法还可以进一步包括根据以下反应使经活化的4-吡唑甲酸衍生物转化成已知作为农药活性化合物的4-吡唑N-(杂)芳基酰胺化合物的步骤：
特别地，该方法还可以进一步包括使式VI的经活化的4-吡唑甲酸衍生物与合适的式VII的N-(杂)芳基胺化合物反应以得到式VIII的4-吡唑N-(杂)芳基酰胺化合物的步骤(步骤(f))。
本发明还涉及新型式Va、Vb、Vc和VI的吡唑化合物。
吡唑化合物，特别是4-吡唑羧酸衍生物如酯、腈、酸和经活化的酸衍生物是用于制备吡唑衍生的精细化学品的通用中间体化合物，例如药物或农业化学领域中的化合物。特别地，该化合物是用于制备吡唑衍生的农药如4-吡唑N-(杂)芳基酰胺化合物的通用中间体化合物，已知其对于防治无脊椎动物害虫特别有用(参见WO 2009/027393、WO 2010/034737、WO 2010/034738和WO 2010/112177)。特别令人感兴趣的是吡唑化合物和4-吡唑羧酸衍生物，其在一个氮原子处被取代并任选地也在3-和/或5-位上被取代，因为包括上述4-吡唑酰胺化合物的吡唑衍生的农药通常包含相应被取代的吡唑结构部分。
鉴于上面情况，需要一种制备N-取代的吡唑化合物并任选进一步将其转化成吡唑衍生的农药的方法。如果取代基存在于吡唑环的3-和/或5-位上，特别是如果取代基存在于3-位上而不在5-位上，如果取代基存在于5-位上而不在3-位上，或者如果不同的取代基存在于3-和5-位上，则伴随制备N-取代的吡唑化合物的一个特殊问题是区域选择性。因此，特别需要一种用于区域选择性地制备N-取代的吡唑化合物的方法，所述化合物在吡唑环的3-或5-位上具有取代基或在吡唑环的3-和5-位上具有不同的取代基。鉴于作为农药的4-吡唑N-(杂)芳基酰胺化合物的制备，这种方法应特别适合于区域选择性地获得N-取代的4-吡唑羧酸衍生物，其在吡唑环的3-或5-位上具有取代基或者在3-和5-位上具有不同取代基。
应注意，N-取代的吡唑化合物的原子编号通常如下。
取代基的位置由相同的数字表示。氮原子上的取代基通常称为N-取代基而不是1-位上的取代基，但是这也是合适的。2-位，即N-取代的吡唑化合物的第二个氮原子通常未被取代。相反，3-、4-和5-位可以各自被取代。
主要有两种已知用于制备3-和/或5-取代的N-取代的4-吡唑羧酸衍生物的方法。
首先，这种N-取代的4-吡唑羧酸衍生物可以通过使α,β-不饱和羰基化合物如在β-位上包含离去基团的α,β-不饱和酮与在两个氮原子中的一个上具有取代基的肼衍生物反应而制备。鉴于取代的肼衍生物包含两个通常在其亲核反应性方面非常相似的氨基的事实，通常获得所需N-取代的吡唑化合物的两个区域异构体，因为肼衍生物的被取代的氮原子或者未被取代的氮原子可以反应。其中取代的肼衍生物以盐的形式使用的反应已经描述于例如JP 2007/326784、WO 2010/142628和WO 2012/019015中，并且其中使用单保护的取代肼衍生物的反应已经描述于WO 2012/019015中。然而，不能解决在所得N-取代的4-吡唑羧酸衍生物的3-/5-取代模式方面的区域选择性问题。
其次，3-和/或5-取代的N-取代的4-吡唑羧酸衍生物可以通过使α,β-不饱和羰基化合物，例如在β-位上包含离去基团的α,β-不饱和酮与肼反应，然后将所得的吡唑衍生物N-烷基化而制备。由于作为中间体获得的吡唑化合物的互变异构，通常在烷基化时获得所需的N-取代的吡唑化合物的两种区域异构体。这样的反应序列例如已经描述于Heterocycles 2000，2775，Liebigs Analen deRchemie 1985，794或Journal ofHeterocyclic Chemistry 1985，1109中。
用于区域选择性地制备被3-取代或被不同取代基3-和5-取代的N-取代的4-吡唑羧酸衍生物的方法由Glorius等在Angew.Chem.Int.Ed.2010，7790和Green Chem.2012,14,2193中出版。所述方法通过在化学计量量或催化量的铜存在下使烯胺化合物与过量的合适腈化合物反应而进行。
尽管该方法区域选择性地提供了被3-取代或被不同取代基3-和5-取代的N-取代的4-吡唑羧酸衍生物，但该方法的缺点在于包括作为重金属的铜，并且必须使用过量的至少三当量的腈化合物，使得该方法不是环境友好的且不经济的。此外，该方法没有描述HCN作为腈化合物，最可能是因为HCN将在反应条件下聚合，使得不会发生根据上述反应方案的烯胺化合物的环化反应。因此，5-取代的而非3-取代的N-取代的4-吡唑羧酸衍生物显然不能根据Glorius等描述的方法获得。
鉴于上面情况，本发明的目的是提供一种用于制备N-取代的吡唑化合物和任选进一步将其转化为吡唑衍生的农药的方法。特别地，本发明的目的是提供一种用于制备在3-和/或5-位上和/或在4-位上被取代的N-取代的吡唑化合物的方法，其中这些取代基可以相同或不同，优选不同。
本发明的另一目的是提供一种用于区域选择性地制备3-和/或5-取代的N-取代的吡唑化合物的方法。特别地，本发明的目的是提供区域选择性地得到各种3-取代、5-取代或被不同取代基3-和5-取代，优选5-取代而非3-取代的N-取代的吡唑化合物的方法。
本发明的又一目的是提供一种用于区域选择性地制备3-和/或5-取代的N-取代的4-吡唑羧酸衍生物如酯或腈的方法。特别地，其目的是提供区域选择性地得到各种3-取代、5-取代或被不同取代基3-和5-取代，优选5-取代而非3-取代的N-取代的4-吡唑羧酸衍生物的方法。
连同上述目的，再一目的是提供一种方法，其可以由易可容易且廉价得到的原料进行。此外，连同上述目的，目的是提供一种方法，其在收率和彼此反应的反应物的量方面是经济的。此外，连同上述目的，目的是提供一种适合于工业规模的方法。
本发明的又一目的是提供一种方法，其还允许提供游离N-取代的4-吡唑羧酸及其经活化的衍生物，其中所述化合物优选为3-和/或5-取代的，例如3-取代的、5-取代的或被不同取代基3-和5-取代的，特别优选5-取代而非3-取代的。
本发明的又一目的是提供一种方法，其还允许提供N-取代的4-吡唑酰胺，其中吡唑结构部分优选是3-和/或5-取代的，例如3-取代的、5-取代的或被不同取代基3-和5-取代的，特别优选5-取代而非3-取代的。
此外，本发明的目的是提供N-取代的4-吡唑羧酸衍生物如酯或腈、N-取代的4-吡唑羧酸及其经活化的衍生物，其在每种情况下可以是3-和/或5-取代的，例如3-取代的、5-取代的或被不同取代基3-和5-取代的，优选5-取代而非3-取代的。特别地，目的是提供N-取代的4-吡唑羧酸衍生物、N-取代的4-吡唑羧酸及其经活化的衍生物，其具有特定的N-取代基和在5-位上的特定取代基，但是在3-位上未被取代，因为这类吡唑化合物适用于制备具有特别高的农药活性的4-吡唑N-(杂)芳基酰胺化合物。
上述目的通过权利要求和下文中详细描述的方法和化合物而实现。
在一个方面中，本发明涉及制备式V的吡唑化合物或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物的方法
所述方法包括以下步骤：使式IV的腙取代的α,β-不饱和羰基化合物通过使其与包含R6基团的试剂反应而环化
其中
R1选自H、卤素、CN、NO2、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基，其中C原子未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代；
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、杂环基、杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基和芳基，其中环状结构部分可以未被取代或者被1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同的取代基取代；
R2选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基，其中C原子可以未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代；
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、杂环基、杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基和芳基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同的取代基取代；并且
R3选自H、卤素、CN、NO2、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基，其中C原子可以未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代；
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、杂环基、杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基和芳基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同的取代基取代；
并且其中
R4和R5彼此独立地选自H、NO2、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基，其中C原子可以未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代；
C1-C10卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C10烷基，其中C原子可以未被取代或者部分或完全地被相同或不同的取代基Ry取代；
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、C(Y)NRiNReRf、C1-C5亚烷基-ORa、C1-C5亚烷基-CN、C1-C5亚烷基-C(Y)ORc、C1-C5亚烷基-NReRf、C1-C5亚烷基-C(Y)NRgRh、C1-C5亚烷基-S(O)mRd、C1-C5亚烷基-S(O)mNReRf、C1-C5亚烷基-NRiNReRf，
杂环基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、杂芳基、芳基、杂环基-C1-C5烷基、C3-C10环烷基-C1-C5烷基、C3-C10环烯基-C1-C5烷基、杂芳基-C1-C5烷基、芳基-C1-C5烷基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个相同或不同的取代基Ry取代；
基团D-E，其中
D是直接键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其碳链可以部分或完全地被Rn取代，并且
E是非芳族的3-12元碳环或杂环，其可以包含1、2、3或4个选自N-Rl、O和S的杂原子，其中S可以被氧化，所述碳环或杂环可以部分或完全地被Rn取代；
以及
基团A-SOm-G，其中
A是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基，其中C原子可以未被取代或者部分或完全地被Rp取代，并且
G是C1-C4卤代烷基或可被卤化的C3-C6环烷基；
或者
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-12元非芳族碳环或杂环，所述杂环可以包含1、2、3、4或5个选自N-Rl、O和S的杂原子，其中S可以被氧化，并且所述碳环或杂环可以部分或完全地被Rj取代；
并且其中
R6选自H、CN、C1-C6氟烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C2烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基-C1-C2烷基、杂环基、杂环基-C1-C2烷基、芳基、芳基-C1-C2烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C2烷基，其中碳链或环状结构部分可以未被取代，部分或完全地被相同或不同的取代基Rx取代；
ORa、SRa、NReRf，和
通式(i)的基团
并且其中
Ra、Rb彼此独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个彼此独立地选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；
Rc选自H、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、C3-C10卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C10链烯基、C2-C10卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基，其中在后提到的6个基团中的环可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个彼此独立地选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；或者
Rc与C(Y)O基团一起形成盐[C(Y)O]-NR4 +、[C(Y)O]-Ma +或Mea 2+，其中Ma是碱金属，Mea是碱土金属，并且其中在氮原子上的取代基R彼此独立地选自H、C1-C10烷基、苯基和苯基-C1-C4烷基；
Rd选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个彼此独立地选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；
Re、Rf彼此独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、杂环基羰基、杂环基-C1-C4磺酰基、芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、芳基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个彼此独立地选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；或者
Re和Rf与它们所键合的N原子一起形成5或6元饱和或不饱和的杂环，其可以包含选自O、S和N的另外的杂原子作为环成员原子，并且其中所述杂环可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个彼此独立地选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；
Rg、Rh彼此独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6卤代环烯基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基-C1-C4烷基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个彼此独立地选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；
Ri选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、芳基、芳基-C1-C4烷基，其中芳基环可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个彼此独立地选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；
Rj是卤素、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、苄氧基、S(O)mRk，C3-C6环烷基或3-6元杂环，其可以包含1或2个选自N-Rl、O和S的杂原子，其中S可以被氧化，所述Rj基团未被取代或者部分或完全地被Rm取代，并且其中两个连接到相同或相邻环原子的基团Rj可以一起形成3-6元碳环或杂环，所述杂环可以包含1或2个选自N-Rl、O和S的杂原子，其中S可以被氧化，所述环可以部分或完全地被Rm基团取代；
Rk是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基，所述环可以部分或完全地被Rl取代；
Rl是H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷氧基羰基；
Rm是卤素、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或S(O)mRk；
Rn是卤素、CN、C(Y)ORc、C(O)NH2、NO2、C1-C2烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4亚烷基或S(O)mRo，两个相邻基团Rn可以与它们所键合的原子一起形成3-8元碳环或杂环，其可以包含1、2、3或4个选自N-Rl、O和S的杂原子，其中S可以被氧化，所述Rn环状结构部分可以被卤素、Ro或Rl取代；
Ro是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基；
Rp是卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或C1-C2卤代烷氧基，或者两个基团Rp可以一起形成3-6元碳环或杂环，所述杂环包含1或2个选自N-Rl、O和S的杂原子，其中S可被氧化，所述碳环或杂环未被取代或者部分或完全地被基团Rq取代；
Rq是卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
Rr和Rs彼此独立地选自Rb、ORc1和NRgRh；
Rc1是C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、C3-C10卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C10链烯基、C2-C10卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基或杂芳基-C1-C4烷基，其中在后提到的6个基团中的环可以未被取代或者可以被1、2、3、4个或彼此独立地选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；
Rt是H或Ra；
Rx是卤素、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、S(O)mRd、S(O)mNRgRh、C1-C5亚烷基-NHC(O)ORc、C1-C10烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4卤代烷氧基羰基、C3-C6环烷基、5-7元杂环基、5或6元杂芳基、芳基、C3-C6环烷氧基、3-6元杂环氧基或芳氧基，其中环状结构部分可以未被取代或者可被1、2、3、4或5个基团Ry取代；并且
Ry选自卤素、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苄氧基甲基、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4卤代烷氧基羰基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基和C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；
并且其中
Y是O或S；
Y1是O、S或N-R1a；
R1a是H、C1-C10烷基、C3-C12环烷基、芳基或杂芳基；并且
m是0、1或2。
优选地，式IV应理解为不仅涵盖化合物本身，而且涵盖式IV化合物的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物。
如上所定义的方法适合于提供各种式V的N-取代的吡唑化合物，其可以进一步转化以得到吡唑衍生的农药。
此外，已经令人惊讶地发现该方法适合于区域选择性地制备3-或5-取代的或被不同取代基在3-和5-位上取代的各种N-取代的吡唑化合物。特别地，式IV化合物的取代模式预先确定了所得N-取代的吡唑化合物的取代模式，使得可以完全避免区域选择性的问题。因此可以选择式IV化合物，使得可以实现在3-和/或5-以及4-位上有各种取代基的N-取代的吡唑化合物。在本发明上下文中，还已经发现3-或5-取代的或被不同取代基在3-和5-位上取代的N-取代的4-吡唑羧酸衍生物可以借助本发明方法区域选择性地获得。
该方法基于式IV化合物的量以高产率提供式V的N-取代的吡唑化合物。
此外，该方法的优点是式IV化合物可以从可容易且廉价得到的原料获得。特别地，优点是式IV化合物可以通过使在β位上包含离去基团的式III的α,β-不饱和羰基化合物与式II的腙化合物反应而获得，其中式III的α,β-不饱和羰基化合物可以商购或通过本领域已知的方法容易地获得，并且式II的腙化合物可以容易地通过使商购的式I的羰基化合物与肼反应而获得。这将在下面进一步详细描述。通过改变式I的羰基化合物和式III的α,β-不饱和羰基化合物，由此可以容易地获得多种式II、IV和V的化合物。
此外，式V化合物可以进一步转化成吡唑衍生的农药。例如，如果式V的吡唑化合物是在4位上具有酯或氰基的式Va或Vb的吡唑化合物，则所述化合物可以容易地转化成相应的式Vc的4-吡唑羧酸化合物。作为替换，该式Vc的4-吡唑羧酸化合物可以直接从合适的式IV化合物获得。从式Vc的4-吡唑羧酸化合物，可以通过标准活化方法获得式VI的经活化的4-吡唑羧酸衍生物。然后可将式VI化合物转化成式VIII的4-吡唑N-(杂)芳基酰胺化合物，其可以作为高活性农药。
鉴于上面情况，本发明的某些优选实施方案涉及如下方法，其中通过使式III的α,β-不饱和羰基化合物与式II的腙化合物反应而制备式IV的腙取代的α,β-不饱和羰基化合物，
其中
X是离去基团
并且R1、R2、R3、R4和R5如上所定义。
此外，本发明的某些更优选的实施方案涉及如下方法，其中上述式II的腙化合物通过使式I的羰基化合物与肼或其盐反应而制备，
其中R4和R5如上所定义。
优选地，式I、II、III和IV应理解为不仅涵盖化合物本身，而且涵盖这些化合物的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物。然而，如果化合物中存在氮原子，则N-氧化物当然是唯一可能的。
鉴于上面情况，本发明的某些优选实施方案还涉及如下方法，其中式V化合物是式Va或Vb化合物
并且其中使所述式Va或Vb化合物转化成式Vc化合物
其中R2、R3、R4、R5和R6如上所定义，
并且其中式Va中的Rc是C1-C4烷基或芳基-C1-C4烷基。
优选地，式Va、Vb和Vc应理解为不仅涵盖化合物本身，而且涵盖这些化合物的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物。
此外，本发明的某些优选实施方案涉及如下方法，其中将式Vc化合物转化成式VI化合物
其中X1是离去基团，并且其中R2、R3、R4、R5和R6如上所定义。
关于X1，应注意，X1可以是任何离去基团，优选适合于酰胺偶联反应的离去基团。
例如，X1可以是基于肽偶联试剂的离去基团。合适的肽偶联试剂由Han等描述于Tetrahedron 60(2004)2447-2467中。在这方面，根据本发明，N,N'-双(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)是优选的。
此外，X1可以是选自活性酯、叠氮化物和卤素的离去基团。
优选地，X1选自卤素、N3、对硝基苯氧基和五氟苯氧基，并且特别优选卤素，例如Cl。
优选地，式VI应再次理解为不仅涵盖化合物本身，而且涵盖这些化合物的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物。
此外，本发明的某些更优选的实施方案涉及如下方法，其中使上述式VI化合物通过使其与式VII化合物反应而转化成式VIII化合物，
其中R2、R3、R4、R5和R6如上所定义，并且其中
U是N或CRU；
RP1、RP2、RP3和RU彼此独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C3卤代烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C3卤代烷基磺酰基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基和C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；并且
R1N是H、CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10卤代环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C2-C10链烯基、C2-C10卤代链烯基、C2-C10炔基、C3-C10卤代炔基、C1-C5亚烷基-CN、ORa、C1-C5亚烷基-ORa、C(Y)Rb、C1-C5亚烷基-C(Y)Rb、C(Y)ORc、C1-C5亚烷基-C(Y)ORc、S(O)2Rd、NReRf、C1-C5亚烷基-NReRf、C(Y)NRgRh、C1-C5亚烷基-C(Y)NRgRh、S(O)m-NReRf、C(Y)NRiNReRf、C1-C5亚烷基-S(O)2Rd、C1-C5亚烷基-S(O)m-NReRf、C1-C5亚烷基-C(Y)NRiNReRf、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C5烷基、C3-C10环烷基-C1-C5烷基、杂环基-C1-C5烷基或杂芳基-C1-C5烷基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同的取代基取代。
优选地，式VI和VIII也应理解为不仅涵盖这些化合物，而且涵盖这些化合物的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物。
在另一方面中，本发明涉及一种式Va化合物或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物
其中
R2是CH3，R3是H，R4是CH(CH3)2，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是CHFCH3，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-CN-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-C(O)NH2-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4和R5一起是CH2CH2CF2CH2CH2，R6是H；
并且其中
Rc是C1-C4烷基或芳基-C1-C4烷基，或者其中Rc与C(O)O基团一起形成盐[C(O)O]–NR4 +、[C(O)O]–Ma +或[C(O)O]–1/2Mea 2+，其中Ma是碱金属，Mea是碱土金属；并且其中在氮原子上的取代基R彼此独立地选自H、C1-C10烷基、苯基和苯基-C1-C4烷基。
在又一方面，本发明涉及式Vb化合物或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物
其中
R2是CH3，R3是H，R4是CH(CH3)2，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是CHFCH3，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-CN-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-C(O)NH2-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4和R5一起是CH2CH2CF2CH2CH2，R6是H。
式Va和Vb的化合物表示N-取代的4-吡唑羧酸Vc的前体，其本身表示用于制备某些式VIII的4-吡唑N-(杂)芳基酰胺化合物(其是高活性农药)的通用反应工具。
因此，在另一方面中，本发明涉及式Vc化合物或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物
其中
R2是CH3，R3是H，R4是CH(CH3)2，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是CHFCH3，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-CN-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-C(O)NH2-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4和R5一起是CH2CH2CF2CH2CH2，R6是H。
式Vc的4-吡唑羧酸化合物可容易地被活化用于后续的酰胺化反应，以得到式VIII的4-吡唑N-(杂)芳基酰胺化合物。
因此，在又一方面中，本发明涉及式VI化合物或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物
其中
R2是CH3，R3是H，R4是CH(CH3)2，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是CHFCH3，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-CN-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-C(O)NH2-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4和R5一起是CH2CH2CF2CH2CH2，R6是H；
并且其中
X1是离去基团，其优选选自卤素、N3、对硝基苯氧基和五氟苯氧基，并且其特别优选氯。
式VI化合物表示经活化的物质，其可以原位形成或在式Vc的4-吡唑羧酸化合物活化后分离，并且其可以通过使其与合适的N-(杂)芳基胺反应而容易地转化成4-吡唑N-(杂)芳基酰胺化合物。
本发明的其他实施方案可以在权利要求书、说明书和实施例中找到。应理解，本发明主题的上述特征和下面仍待说明的那些不仅可以以相应的所给组合，而且可以以不偏离本发明范围的其他组合应用。
在本发明的上下文中，通常使用的术语各自定义如下：
就式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VII和VIII化合物而言，术语“根据本发明的化合物”包括本文所定义的化合物及其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物。术语“本发明化合物”应理解为等同于“根据本发明的化合物”。
如果化合物包含可被氧化的氮原子，则只能获得本发明化合物的N-氧化物。这主要是对于式II、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VII和VIII化合物的情况，但不一定是对于式I和III化合物的情况。因此，术语“根据本发明的化合物”将仅涵盖式I和III化合物的立体异构体、盐和互变异构体(如果这些化合物不包含允许形成N-氧化物的氮取代基)。N-氧化物可以主要通过标准方法，例如通过Journal of Organometallic Chemistry 1989，370，17-31中描述的方法制备。然而，根据本发明优选在式V化合物的制备中的中间体化合物I、II、III和IV不以N-氧化物的形式存在。此外，如果需要将式Va或Vb化合物转化成式Vc化合物，或将式Vc化合物转化成式VI化合物，或将式VI化合物转化成式VIII化合物，则还优选化合物不以N-氧化物的形式存在。另一方面，在某些反应条件下，不可避免地至少中间形成N-氧化物。
如果式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VII和VIII化合物在取代基中包含一个或多个手性中心，则将存在化合物的立体异构体。在这种情况下，如果存在多于一个手性中心，则化合物将以不同对映异构体或非对映异构体的形式存在。本发明化合物涵盖每种可能的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体以及它们的混合物。关于式V化合物，应注意，如果取代基R4、R5和R6彼此不同，则手性中心也存在于通式中。当式V化合物由式IV化合物制备时，所述手性中心是新形成的。特别地，式IV化合物中取代基R4和R5连接到其上的sp2-杂化碳原子可以被包含R6基团的试剂从两侧攻击，使得在所得sp3-杂化碳原子上主要可以获得两种构型。可以根据本发明方法获得的式V、V:SI-A和V:SI-B化合物的两种可能的立体异构体描述如下。
类似的立体异构体对于式Va、Vb、Vc、VI和VIII化合物也是可能的。因此，如果取代基R4、R5和R6彼此不同，使得存在手性中心，则本文所用的通式V、Va、Vb、Vc、VI和VIII在每种情况下意欲涵盖类似于如上所述的两种立体异构体的两种立体异构体。为了清楚起见，在整个说明书中不区分通式V、Va、Vb、Vc、VI和VIII的两种立体异构体。相反，描述了-CR4R5R6基团而没有关于三维结构的任何说明，但应理解，如果-CR4R5R6基团由于R4、R5和R6的不同含义而是手性的，则通式V、Va、Vb、Vc、VI和VIII在每种情况下包括两种可能的立体异构体。
如果化合物包含至少一个碳-碳或碳-氮双键，则本发明化合物的几何异构体通常是可能的，因为化合物的E-和Z-异构体可能存在。本发明化合物涵盖每种可能的几何异构体，即单一的E-或Z-异构体及其混合物。对于式II、III和IV化合物，应注意，碳-碳双键和/或碳-氮双键已经存在于通式中。因为在每种情况下E-和Z-异构体均被涵盖，因此通式用波浪线描绘取代基，这表明在一个sp2杂化的碳原子上的两个取代基可以存在于每个位置。式II(即II:GI-A1和II:GI-B1)、III(即III:GI-A2和III:GI-B2)和IV(IV:GI-A1A2、GI-B1A2、IV:GI-A1B2和IV:GI-B1B2)化合物的可能的E-异构体和Z-异构体描述如下。
因此，如果E-和Z-异构体是可能的，则本文所用的通式II、III和IV在每种情况下意欲涵盖如上所述的所有几何异构体，其由波浪线表示通式中的取代基。
式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VII和VIII化合物的互变异构体包括酮-烯醇互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体、酰胺-亚氨酸互变异构体等。这种互变异构例如对于通式I、II、III、IV和VIII(如果R1N是H)是可能的。取决于对式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VII和VIII化合物定义的取代基，可以形成此外的互变异构体。本发明化合物涵盖每一可能的互变异构体。
取决于酸性或碱性以及反应条件，式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VII和VIII化合物可以以盐的形式存在。这样的盐通常将通过如下方式获得：如果化合物具有碱性官能团如胺，则通过使该化合物与酸反应，或者如果化合物作为酸性官能团如羧酸基团，则通过使该化合物与碱反应。例如，式Vb化合物包含4-吡唑羧酸盐，其中阳离子源自碱，4-吡唑羧酸已经与该碱反应以得到阴离子羧酸盐。如果羧酸基团COOH以羧酸根的形式存在，则所述阴离子可以称为[C(O)O]-，其中负电荷通常在羧酸根基团的两个氧原子上离域。另一方面，可以在酸的存在下由氨基形成的铵阳离子的阳离子电荷通常不是离域的。
源自使本发明化合物与其反应的碱的阳离子例如是碱金属阳离子Ma +、碱土金属阳离子Mea 2+或铵盐NR4 +，其中碱金属优选为钠、钾或锂，碱土金属阳离子优选为镁或钙，其中铵阳离子NR4+的取代基R优选独立地选自H、C1-C10烷基、苯基和苯基-C1-C2烷基。
源自本发明化合物已经与其反应的酸的阴离子例如是氯离子、溴离子、氟离子、硫酸氢根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、硝酸根、碳酸氢根、碳酸根、六氟硅酸根、六氟磷酸根、苯甲酸根和C1-C4链烷酸的阴离子，优选甲酸根、乙酸根、丙酸根和丁酸根。
本发明化合物可以是固体或液体的形式。如果化合物作为固体存在，则化合物可以是无定形的或者可以以一种或多种不同的结晶形式存在。本发明化合物涵盖各化合物的不同结晶形式的混合物以及其无定形或结晶盐。
在各变量的上述定义中提到的有机结构部分像术语卤素一样为各基团成员的各次列举的集合性术语。前缀Cn-Cm在每种情况下表示该基团中可能的碳原子数。
术语“卤素”在每种情况下表示氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯或溴。
本文所用以及在烷基氨基、烷基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基和烷氧基烷基的烷基结构部分中的术语“烷基”在每种情况下表示通常具有1-10个碳原子，常常是1-6个碳原子，优选1-4个碳原子，更优选1-3个碳原子的直链或支化烷基。烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
本文所用以及在卤代烷基羰基、卤代烷氧羰基、卤代烷硫基、卤代烷基磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷氧基和卤代烷氧基烷基的卤代烷基结构部分中的术语“卤代烷基”在每种情况下表示通常具有1-10个碳原子，常常是1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支化烷基，其中该基团的氢原子部分或全部被卤原子替代。优选的卤代烷基结构部分选自C1-C4卤代烷基，更优选C1-C3卤代烷基或C1-C2卤代烷基，尤其是C1-C2氟烷基，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。
本文所用术语“烷氧基”在每种情况下表示经由氧原子键合且通常具有1-10个碳原子，常常是1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支化烷基。烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
本文所用术语“烷氧基烷基”是指通常包含1-10个，常常是1-4个，优选1-2个碳原子的烷基，其中1个碳原子被如上所定义的通常包含1-4个，优选1或2个碳原子的烷氧基取代。实例是CH2OCH3、CH2-OC2H5、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基。
本文所用术语“卤代烷氧基”在每种情况下表示具有1-10个碳原子，常常是1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支化烷氧基，其中该基团的氢原子部分或全部被卤原子，尤其是氟原子替代。优选的卤代烷氧基结构部分包括C1-C4卤代烷氧基，尤其是C1-C2氟烷氧基，如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基等。
本文所用术语“烷硫基(烷基硫基：烷基-S-)”是指经由硫原子连接的具有1-10个碳原子，优选1-4个碳原子(＝C1-C4烷硫基)，更优选1-3个碳原子的直链或支化饱和烷基。
本文所用术语“卤代烷硫基”是指如上所述的烷硫基，其中氢原子部分或全部被氟、氯、溴和/或碘替代。
本文所用术语“烷基亚磺酰基(烷基次硫酸基：C1-C6烷基-S(＝O)-)”是指通过亚磺酰基的硫原子在烷基中的任何位置键合的具有1-10个碳原子，优选1-4个碳原子(＝C1-C4烷基亚磺酰基)，更优选1-3个碳原子的直链或支化饱和烷基(如上所述)。
本文所用术语“卤代烷基亚磺酰基”是指如上所述的烷基亚磺酰基，其中氢原子部分或全部被氟、氯、溴和/或碘替代。
本文所用术语“烷基磺酰基(烷基-S(＝O)2-)”是指经由磺酰基的硫原子在烷基中的任何位置键合的具有1-10个碳原子，优选1-4个碳原子(＝C1-C4烷基磺酰基)，更优选1-3个碳原子的直链或支化饱和烷基(如上所述)。
本文所用术语“卤代烷基磺酰基”是指如上所述的烷基磺酰基，其中氢原子部分或全部被氟、氯、溴和/或碘替代。
术语“烷基羰基”是指如上所定义的烷基，其经由羰基(C＝O)的碳原子与该分子的其余部分键合。
术语“卤代烷基羰基”是指如上所述的烷基羰基，其中氢原子部分或全部被氟、氯、溴和/或碘替代。
术语“烷氧羰基”是指如上所定义的烷基羰基，其经由氧原子与该分子的其余部分键合。
术语“卤代烷氧羰基”是指如上所述的烷氧羰基，其中氢原子部分或全部被氟、氯、溴和/或碘替代。
本文所用术语“链烯基”在每种情况下表示通常具有2-10个，常常是2-6个，优选2-4个碳原子的单不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基、2-乙基丙-2-烯-1-基等。
本文所用术语“卤代链烯基”是指如上所定义的链烯基，其中氢原子部分或全部被卤原子替代。
本文所用术语“炔基”在每种情况下表示通常具有2-10个，常常是2-6个，优选2-4个碳原子的单不饱和烃基，例如乙炔基、炔丙基(2-丙炔-1-基)、1-丙炔-1-基、1-甲基丙-2-炔-1-基)、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、1-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、1-甲基丁-2-炔-1-基、1-乙基丙-2-炔-1-基等。
本文所用术语“卤代炔基”是指如上所定义的炔基，其中氢原子部分或全部被卤原子替代。
本文所用以及在环烷氧基和环烷硫基的环烷基结构部分中的术语“环烷基”在每种情况下表示通常具有3-10个或3-6个碳原子的单环脂环族基团，如环丙基、换丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基或环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文所用以及在卤代环烷氧基和卤代环烷硫基的卤代环烷基结构部分中的术语“卤代环烷基”在每种情况下表示通常具有3-10个碳原子或3-6个碳原子的单环脂环族基团，其中至少一个，例如1、2、3、4或5个氢原子被卤素，尤其是氟或氯替代。实例是1-和2-氟环丙基，1,2-、2,2-和2,3-二氟环丙基，1,2,2-三氟环丙基，2,2,3,3-四氟环丙基，1-和2-氯环丙基，1,2-、2,2-和2,3-二氯环丙基，1,2,2-三氯环丙基，2,2,3,3-四氯环丙基，1-、2-和3-氟环戊基，1,2-、2,2-、2,3-、3,3-、3,4-、2,5-二氟环戊基，1-、2-和3-氯环戊基，1,2-、2,2-、2,3-、3,3-、3,4-、2,5-二氯环戊基等。
术语“环烷氧基”是指如上所定义的环烷基，其经由氧原子与该分子的其余部分键合。
术语“卤代环烷氧基”是指如上所定义的卤代环烷基，其经由氧原子与该分子的其余部分键合。
术语“环烷硫基”是指如上所定义的环烷基，其经由硫原子与该分子的其余部分键合。
术语“卤代环烷硫基”是指如上所定义的卤代环烷基，其经由硫原子与该分子的其余部分键合。
术语“环烷基烷基”是指如上所定义的环烷基，其经由烷基如C1-C5烷基或C1-C4烷基，尤其是甲基(＝环烷基甲基)与该分子的其余部分键合。
本文所用以及在环烯氧基和环烯硫基的环烯基结构部分中的术语“环烯基”在每种情况下表示通常具有3-10个，例如3或4个或5-10个碳原子，优选3-8个碳原子的单环单不饱和非芳族基团。示例性的环烯基包括环丙烯基、环庚烯基或环辛烯基。
本文所用以及在卤代环烯氧基和卤代环烯硫基的卤代环烯基结构部分中的术语“卤代环烯基”在每种情况下表示通常具有3-10个碳原子，例如3或4个或5-10个碳原子，优选3-8个碳原子的单环单不饱和非芳族基团，其中至少一个，例如，1、2、3、4或5个氢原子被卤素，特别是氟或氯替代。实例是3,3-二氟环丙烯-1-基和3,3-二氯环丙烯-1-基。
术语“环烯氧基”是指如上所定义的环烯基，其经由氧原子与该分子的其余部分键合。
术语“卤代环烯氧基”是指如上所定义的卤代环烯基，其经由氧原子与该分子的其余部分键合。
术语“环烯硫基”是指如上所定义的环烯基，其经由硫原子与该分子的其余部分键合。
术语“卤代环烯硫基”是指如上所定义的卤代环烯基，其经由硫原子与该分子的其余部分键合。
术语“环烯基烷基”是指如上所定义的环烯基，其经由烷基，例如C1-C5烷基或C1-C4烷基，特别是甲基(＝环烯基甲基)与该分子的其余部分键合。
术语“碳环”或“碳环基”通常包括3-12元，优选3-8元或5-8元，更优选5元或6元单环非芳族环，其包含3-12，优选3-8或5-8，更优选5个或6个碳原子。优选地，术语“碳环”包括如上所定义的环烷基和环烯基。
术语“杂环烷基”通常包括3-8元，尤其是6元单环饱和非芳族杂环基团。非芳族杂环基团通常包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中作为环成员的S原子可以作为S、SO或SO2存在。
术语“杂环烯基”通常包括3-8元，尤其是6元单环单不饱和非芳族杂环基团。非芳族杂环基团通常包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中作为环成员的S原子可以作为S、SO或SO2存在。
术语“杂环”或“杂环基”通常包括3-12元，优选3-8元或5-8元，更优选5或6元，尤其是6元单环非芳族杂环基团。非芳族杂环基团通常包含1、2、3、4或5个，优选1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中作为环成员的S原子可以作为S、SO或SO2存在。5或6元杂环基团的实例包括饱和或不饱和非芳族杂环，如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、硫杂环丁烷基-S-氧化物(S-氧代硫杂环丁烷基)、硫杂环丁烷基-S-二氧化物(S-二氧代硫杂环丁烷基)、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、四氢噻吩基、S-氧代四氢噻吩基、S-二氧代四氢噻吩基、二氢噻吩基、S-氧代二氢噻吩基、S-二氧代二氢噻吩基、唑烷基、唑啉基、噻唑啉基、氧杂四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、1,3-和1,4-二烷基、噻喃基、S-氧代噻喃基、S-二氧代噻喃基、二氢噻喃基、S-氧代二氢噻喃基、S-二氧代二氢噻喃基、四氢噻喃基、S-氧代四氢噻喃基、S-二氧代四氢噻喃基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基、S-二氧代硫吗啉基、噻嗪基等。还包含1或2个羰基作为环成员的杂环的实例包括吡咯烷-2-酮基、吡咯烷-2,5-二酮基、咪唑烷-2-酮基、唑烷-2-酮基、噻唑烷-2-酮基等。
术语“芳基”包括通常具有6-14，优选6、10或14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团。示例性的芳基包括苯基、萘基和蒽基。优选苯基作为芳基。
术语“杂芳基”包括包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5或6元单环杂芳族基团。5或6元杂芳族基团的实例包括吡啶基，即2-、3-或4-吡啶基，嘧啶基，即2-、4-或5-嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，即3-或4-哒嗪基，噻吩基，即2-或3-噻吩基，呋喃基，即2-或3-呋喃基，吡咯基，即2-或3-吡咯基，唑基，即2-、3-或5-唑基，异唑基，即3-、4-或5-异唑基，噻唑基，即2-、3-或5-噻唑基，异噻唑基，即3-、4-或5-异噻唑基，吡唑基，即1-、3-、4-或5-吡唑基，即1-、2-、4-或5-咪唑基，二唑基，例如2-或5-[1,3,4]二唑基，4-或5-(1,2,3-二唑)基，3-或5-(1,2,4-二唑)基，2-或5-(1,3,4-噻二唑)基，噻二唑基，例如2-或5-(1,3,4-噻二唑)基，4-或5-(1,2,3-噻二唑)基，3-或5-(1,2,4-噻二唑)基，三唑基，例如1H-、2H-或3H-1,2,3-三唑-4-基，2H-三唑-3-基，1H-、2H-或4H-1,2,4-三唑基，以及四唑基，即1H-或2H-四唑基。术语“杂芳基”还包括包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的8-10元双环杂芳族基团，其中5或6元杂芳族环稠合于苯基环或5或6元杂芳族基团。稠合于苯基环或5或6元杂芳族基团5或6元杂芳族环的实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、1,8-二氮杂萘基、蝶啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基或吡啶并咪唑基等。这些稠合杂芳基可以经由5或6元杂芳族环的任何环原子或者经由稠合苯基结构部分的碳原子键合于该分子的其余部分。
术语“杂环氧基”、“杂芳氧基”、“芳氧基”和“苯氧基”是指如上所定义的杂环基、杂芳基和芳基以及苯基，其经由氧原子与该分子的其余部分键合。
术语“杂环基磺酰基”、“杂芳基磺酰基”、“芳基磺酰基”和“苯基磺酰基”分别是指如上所定义的杂环基、杂芳基和芳基以及苯基，其经由磺酰基的硫原子与该分子的其余部分键合。
术语“杂环基羰基”、“杂芳基羰基”、“芳基羰基”和“苯基羰基”分别是指如上所定义的杂环基、杂芳基和芳基以及苯基，其经由羰基(C＝O)的碳原子与该分子的其余部分键合。
术语“杂环基烷基”和“杂芳基烷基”分别是指如上所定义的杂环基或杂芳基，其经由C1-C5烷基或C1-C4烷基，尤其是甲基(＝杂环基甲基或杂芳基甲基)与该分子的其余部分键合。
术语“芳基烷基”和“苯基烷基”分别是指如上所定义的芳基以及苯基，其经由C1-C5烷基或C1-C4烷基，尤其是甲基(＝芳基甲基或苯基甲基)与该分子的其余部分键合，实例包括苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基等。
术语“芳基烷氧基”和“苄氧基”分别是指如上所定义的芳基烷基和苯基-C1-烷基，它们经由氧原子与该分子的其余部分键合。
术语“亚烷基”、“亚环烷基”、“亚杂环烷基”、“亚链烯基”、“亚环烯基”、“亚杂环烯基”和“亚炔基”分别是指如上所定义的烷基、环烷基、杂环烷基、链烯基、环烯基、杂环烯基和炔基，它们经由相应基团的两个原子，优选经由两个碳原子键合于该分子的其余部分，使得它们表示分子的两个结构部分之间的连接体。
术语“环状结构部分”可以指存在于本发明化合物中并且如上所定义的任何环状基团，例如环烷基、环烯基、碳环、杂环烷基、杂环烯基、杂环基、芳基、杂芳基等。
下面涉及式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VII和VIII化合物的变量及其子变量的优选实施方案的说明本身以及优选彼此组合，并且涉及根据本发明的方法和化合物有效。
如上所述，本发明在一个实施方案中涉及用于制备式V的吡唑化合物的方法，其包括使式IV的腙取代的α,β-不饱和羰基化合物通过使其与包含R6基团的试剂反应而环化的步骤。本发明的优选实施方案涉及式IV化合物的制备和向落入通式V，特别是Va、Vb和Vc的特定化合物的进一步转化。
鉴于本发明的式V化合物可以根据包括如上文和下文所述的步骤(a)I->II、(b)II+III->IV和(c)IV->V的顺序获得的事实，并且鉴于式V化合物(如果例如作为式Va和Vb提供的话)可以根据包括如上文和下文所述的步骤(d)Va或Vb->Vc、(e)Vc->VI和(f)VI+VII->VIII的顺序进一步转化的事实，对于式V化合物优选的取代基对于其前体I、II、III和IV也是优选的，其条件是存在所述取代基，并且相同的取代基对于可由式Va、Vb和Vc化合物获得的化合物，即式VI和VIII化合物也将是优选的，其条件是存在所述取代基。
取代基R1存在于式V化合物的吡唑环的4-位上。取代基R1也存在于式V化合物的前体III和IV中。
在本发明的一个优选实施方案中，R1是
H、卤素、CN、NO2、C1-C10烷基，其可以未被取代，可以部分或完全地被卤代或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代，
C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、C3-C12环烷基、芳基或杂芳基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同的取代基取代；
其中Rc是H、C1-C4烷基或芳基-C1-C4烷基，或者其中Rc与C(Y)O基团一起形成盐[C(Y)O]-NR4 +、[C(Y)O]-Ma +或[C(Y)O]-1/2Mea 2+，其中Ma是碱金属，Mea是碱土金属；
其中Rd是C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；
其中Y是O；并且
其中Y1是O或N-R1a，其中R1a是C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基。
在本发明的一个更优选的实施方案中，R1是CN或C(Y)ORc，其中Y是O，Rc是C1-C4烷基或苄基，优选乙基或叔丁基。
其中R1是C(Y)ORc(其中Y是O且Rc是C1-C4烷基或芳基-C1-C4烷基)，或者其中Rc与C(O)O基团一起形成盐[C(Y)O]-NR4 +、[C(Y)O]-Ma +或[C(Y)O]-1/2Mea 2+，其中Ma是碱金属，Mea是碱土金属；并且其中在氮原子上的取代基R彼此独立地选自H、C1-C10烷基、苯基和苯基-C1-C4烷基的式V化合物称为式Va化合物。
对应于式Va化合物的式V化合物根据本发明是优选的。式Va化合物可以根据本发明方法由式IV化合物直接获得，并且它们可以容易地转化成式Vc化合物，以经由经活化的式VI化合物制备式VIII化合物。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，式V化合物是式Va化合物，其中Rc是C1-C4烷基或芳基-C1-C4烷基，优选C1-C4烷基或苄基。
其中R1是CN的式V化合物称为式Vb化合物。
对应于式Vb化合物的式V化合物根据本发明是优选的。式Vb化合物可以根据本发明方法由式IV化合物直接获得，并且它们可以容易地转化成式Vc化合物，以经由经活化的式VI化合物制备式VIII化合物。
其中R1为C(Y)ORc(其中Y为O且Rc为H)的式V化合物称为式Vc化合物。
对应于式Vc化合物的式V化合物根据本发明是优选的。在某些情况下，式Vc化合物可以根据本发明方法由式IV化合物直接获得。然而，可优选进行式IV化合物的环化，其中羧酸基团被掩蔽为酯基或腈基。因此，式Vc化合物也可以由如上所述的式Va或Vb化合物获得。然后式Vc化合物表示用于制备式VIII的4-吡唑N-(杂)芳基酰胺化合物的通用反应工具，因为它们可以容易地被活化用于随后的酰胺化反应，以得到4-吡唑N-(杂)芳基酰胺化合物。
取代基R2存在于式V、Va、Vb、Vc、VI和VIII化合物的吡唑环的5-位上。此外，取代基R2存在于式V化合物的前体III和IV中。
在本发明的一个优选实施方案中，R2是
C1-C10烷基，其可以未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代，
C3-C12环烷基、芳基或杂芳基，其中后提及的3个基团可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同的取代基取代。
在本发明的一个更优选的实施方案中，R2是C1-C4烷基，其可以未被取代或者可以部分或完全地被卤化。
甚至更优选R2是CH3、CH2CH3或氟甲基，特别优选R2是CH3、CF2H或CF3。
取代基R3存在于式V、Va、Vb、Vc、VI和VIII化合物的吡唑环的3-位上。此外，取代基R3存在于式V化合物的前体III和IV中。
在本发明的一个优选实施方案中，R2是
H、C1-C10烷基，其可以未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代，
C3-C12环烷基、芳基或杂芳基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同的取代基取代。
在本发明的一个更优选的实施方案中，R3是H。
如上所述，本发明方法特别有利于区域选择性地制备3-或5-取代的或者在3-和5-位上被不同取代基取代的N-取代的吡唑化合物。因此，特别优选其中R3和R2彼此不同的式V化合物。特别优选R3和R2中的一个是H，另一个不为H。作为替换，可优选R3和R2都不为H，并且彼此不同。
其中R3不为H并且其中R2是H的式V化合物应理解为3-取代的N-取代的吡唑化合物，并且称为式V.3-R3 subst.5-H化合物，其中R3 subst是指对R3定义的除H之外的取代基。
其中R3是H且其中R2不为H的式V化合物应理解为5-取代的N-取代的吡唑化合物，并且称为式V.3-H.5-R2 subst化合物，其中R2 subst是指对R2定义的除H之外的取代基。
其中R3和R2不为H并且彼此不同的式V化合物应理解为3-和5-取代的N-取代的吡唑化合物，其中3-和5-位上的取代基不同于彼此。这样的化合物被称为式V.3-R3 subst.5-R2 subst化合物，其中R3 subst是指对R3定义的除H之外的取代基，并且其中R2 subst是指对R2定义的除H之外的取代基，其条件是R3 subst和R2 subst彼此不同。下面描述了这些化合物。
对于前体III和IV以及对于式Va、Vb、Vc、VI和VIII化合物，R2和R3的含义，即R3和R2中的一个是H且另一个不为H，或者R3和R2都不为H且彼此不同，也是优选的。
根据本发明，特别优选的是式V.3-H.5-R2 subst化合物和类似取代的式III、IV、Va、Vb、Vc、VI和VIII化合物。
取代基R4和R5存在于式I、II、IV、V、Va、Vb、Vc、VI和VIII化合物中。
在本发明的一个优选实施方案中，
R4选自C1-C10烷基，其可以未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代，和
C3-C10环烷基，其可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个相同或不同的取代基Ry取代；并且
R5选自C1-C10烷基，其可以未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代，和
C3-C10环烷基，其可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个相同或不同的取代基Ry取代。
在该实施方案的一个更优选实施方案中，
R4选自C1-C4烷基，其可以未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1或2个相同或不同的取代基Rx取代，其中Rx选自CN和C(O)NH2，和
C3-C6环烷基，其可以未被取代或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Ry取代，其中Ry选自卤素、CN和C(O)NH2；并且
R5选自C1-C4烷基，其可以未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1或2个相同或不同的取代基Rx取代，其中Rx选自CN和C(O)NH2，和
C3-C6环烷基，其可以未被取代或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Ry取代，其中Ry选自卤素、CN和C(O)NH2。
在该实施方案的一个甚至更优选的实施方案中，
R4选自C1-C4烷基，其可以未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1或2个相同或不同的取代基Rx取代，其中Rx选自CN和C(O)NH2，和
C3-C6环烷基，其可以未被取代或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Ry取代，其中Ry选自卤素、CN和C(O)NH2；和
R5选自C1-C2烷基，其可以未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1或2个相同或不同的取代基Rx取代，其中Rx选自CN和C(O)NH2，和
C3-C4环烷基，其可以未被取代或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Ry取代，其中Ry选自卤素、CN和C(O)NH2。
根据本发明的该实施方案，特别优选的是R4和R5彼此不同。例如，R5可以是未被取代的C1-C2烷基或未被取代的C3-C4环烷基，而R4可以是未被取代或者部分或完全地被卤化或者被1或2个选自CN和C(O)NH2的相同或不同的取代基Rx取代的C1-C4烷基，或者可以是可以优选被1、2或3个选自卤素、CN和(O)NH2的相同或不同的取代基Ry取代的C3-C6环烷基。
最优选地，R5是CH3，而R4是C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基或C3环烷基，其中环烷基优选被一个选自CN和C(O)NH2的取代基取代。因此，R5和R4的合适组合可以例如是CH3/i-Pr或CH3/1-CN-cC3H4。
在本发明的另一优选实施方案中，
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-12元非芳族碳环，其可部分或完全地被Rj取代。
在该实施方案的一个更优选实施方案中，
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-12元非芳族饱和碳环，其可部分或完全地被Rj取代，其中Rj选自卤素、CN和C(O)NH2。
在该实施方案的一个甚至更优选的实施方案中，
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-6元非芳族饱和碳环，其可部分或完全地被Rj取代，其中Rj选自卤素、CN和C(O)NH2。
根据本发明的该实施方案，特别优选的是R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成6元碳环，其部分或完全地被卤化，优选被氟化。因此，R4和R5可以一起表示例如-CH2CH2CF2CH2CH2-。
取代基R6存在于式V、Va、Vb、Vc、VI和VIII化合物中以及试剂中，式IV化合物与其反应以得到式V化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，R6选自H、CN和C1-C2氟烷基。更优选地，R6选自H、CN、CHF2和CF3，最优选地，R6是H。
其中R6是H的式V化合物可以称为式V.R6-H化合物。
根据本发明，式V.R6-H化合物和类似取代的式Va、Vb、Vc、VI和VIII化合物是特别优选的。
根据本发明，其中R6是H的式V.3-H.5-R2 subst化合物，即式V.3-H.5-R2 subst.R6-H化合物和类似取代的式III、IV、Va、Vb、Vc、VI和VIII是特别优选的。
如上所述，如果式IV化合物的取代基R4和R5与R6彼此不同，则在形成式V化合物时，可以通过使式IV化合物与包含R6基团的试剂反应而形成手性中心。如果三个取代基R4、R5和R6中的两个或更多个是相同的，则在形成式V化合物时不形成手性中心。根据本发明特别优选的是R4、R5和R6彼此不同，使得形成手性中心。如果形成手性中心，则优选手性中心的两种可能的构型以相等的量形成。因此，本发明式V化合物的形成通常不是立体选择性的，而是获得两种可能的立体异构体的混合物，优选外消旋混合物。如果手性中心存在于式V化合物的-CR4R5R6基团，则通式V因此优选意欲涵盖两种可能的立体异构体的混合物。如果化合物中不存在其他手性中心，则立体异构体是对映异构体，否则立体异构体可以是非对映异构体。相同的考虑也适用于通式Va、Vb、Vc、VI和VIII。
关于包含R6基团的与式IV化合物反应以得到式V化合物的试剂，注意以下。
对于R6为H，优选试剂以“试剂-R6”的形式存在，并将H作为氢化物转移。在某些情况下，还优选试剂将H作为氢自由基转移。
在本发明的一个优选实施方案中，包含H作为R6基团的试剂是还原剂。优选还原剂选自
(ia)离子氢化物给体，其选自硼和铝的复合氢化物，
(ib)非离子氢化物给体，其选自二氢，其特别优选与金属催化剂、Hantzsch酯、1,4-二氢苯、异丙醇、甲酸和甲酸铵组合使用，和
(ic)电子给体，其与质子组合使用，其中电子由阴极或选自Li、Na、K、Mg、Zn、Fe和Al的金属提供。
离子氢化物给体在下文中描述，并且根据本发明是特别优选的。
虽然术语“离子”表示“离子氢化物给体”具有离子结构，但离子氢化物给体主要属于试剂组，其包含共价键合的R6，即H，因此可以称为“试剂-H”，其可与式IV化合物反应。然而，离子结构仍然存在于离子氢化物给体中，因为包含共价键合的H的试剂本身是离子的，优选阴离子的，即“[试剂-H]-”的形式，使得试剂通常以盐“Ct+[试剂-H]-”的形式提供，其中Ct+表示阳离子，例如碱金属阳离子，并且“[试剂-H]-”如上所定义。优选地，离子氢化物给体是金属的带负电荷的氢基复合物(hydrio complex)，其以盐的形式提供并且能够将H作为氢化物转移。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，离子氢化物给体选自硼和铝的复合氢化物。
术语“硼或铝的复合氢化物”是指硼或铝的氢基复合物。因此，作为H的R6可以共价键合到硼或铝原子上以得到氢基复合物，其能够如上所述将H作为氢化物转移。优选地，由于四个取代基(其中一个是作为基团R6的H，其可以以氢化物的形式转移，并且三个其余取代基可以彼此独立地例如选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CN)的存在，硼或铝复合物是带负电的。因此，该复合物可以由以上定义的式“[试剂-H]-”描述。通常，例如根据上述的式“Ct+[试剂-H]-”，硼或铝的阴离子氢基复合物与盐形式的阳离子结合。阳离子Ct+通常是碱金属离子，其优选为Na+或Li+。
硼和铝的优选的复合氢化物包括Na+[BH4]-、Na+[B(CN)H3]-、Na+[BH(OAc)3]-、Li+[AlH4]-、Li+[AlH(Otert-Bu)4]-、Li+[BH4]-、Li+[BHEt3]-、Li+[BH(sec-Bu)3]-等。如果需要包含R6基团的试剂具有高反应性，则通常优选铝的复合氢化物。硼的复合氢化物通常是较温和的还原剂。为了本发明的目的，通常优选硼的复合氢化物。最优选地，包含R6的试剂是Na+[BH4]-或Na+[BCNH3]-，特别优选Na+[B(CN)H3]-。试剂Na+[B(CN)H3]-具有以下结构。
通常，Na+[B(CN)H3]-也称为NaB(CN)H3或NaBH3CN。类似地，上面列出的硼和铝的其他复合氢化物也通常用分子式(不表示电荷)表示。
硼和铝的其他复合氢化物(包括上面列出的那些)的结构是类似的。
在下文中，描述了非离子氢化物给体。
术语“非离子氢化物给体”是指包含是作为H的R6基团的试剂，其是非离子的并且通常属于试剂组，其包含共价键合的R6，即H。优选地，非离子氢化物给体是不带电荷的氢源，其能够以氢化物的形式转移H，并且通常还转移质子，使得最终转移二氢分子。如果试剂以氢化物的形式转移H，则它们可再次被认为是如上所述的“试剂-H”。
本文所用术语“非离子氢化物给体”也涵盖二氢，因为与二氢的氢化反应的结果主要也可以在氢化物和质子的转移中看到。然而，这种氢化当然也可以发生而使得两个不带电荷的氢原子，即氢自由基被转移。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，包含R6基团的试剂是非离子氢给体，其选自Hantzsch酯、1,4-二氢苯、异丙醇、甲酸、甲酸铵和二氢。
Hantzsch酯、1,4-二氢苯、异丙醇、甲酸和甲酸铵在本领域中也作为“转移氢化试剂”已知。它们可以被认为是氢源，因为它们可以转移氢化物离子和质子。与这些转移氢化试剂的反应通常可以无金属，即在不存在金属催化剂下进行。
与二氢(H2)作为还原剂的反应优选与金属催化剂组合进行。技术人员已知与二氢组合使用的合适的金属催化剂。在下文进一步提供合适的金属催化剂的实例。
在下文中，描述了使用质子与由电极或由金属提供的电子组合进行的还原环化。
质子优选由质子性溶剂，优选水或醇如甲醇、乙醇或异丙醇提供，并且电子由电极(阴极)或合适的金属，优选选自Li、Na、K、Mg、Fe和Al的金属产生。
对于R6不为H，试剂可以以其中R6共价键合的形式，即以“试剂-R6”的形式，或以与R6表示阴离子的盐的形式，即以“[试剂]+[R6]-”的形式存在。
在本发明的一个优选实施方案中，包含不为H的R6基团的试剂是有机金属试剂，其中R6选自C1-C6氟烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C2烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基-C1-C2烷基、杂环基、杂环基-C1-C2烷基、芳基、芳基-C1-C2烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C2烷基，其中碳链或环状结构部分可以未被取代，部分或完全地被相同或不同的取代基Rx取代。优选地，包含R6基团的试剂是有机金属试剂，其中R6选自C1-C4氟烷基、C1-C4烷基、芳基、芳基甲基和烯丙基，并且其中R6特别优选选自C1-C2氟烷基，特别是选自CH2F和CF3。
优选地，有机金属试剂包含选自Li、Mg、Cu、Zn、Si、Mn或In的金属M。取决于金属，有机金属试剂可以被认为是“试剂-R6”(例如M-R6)或“[试剂]+[R6]-”(例如[M]+[R6]-)，但应优选被认为是“试剂-R6”，因为已知上述所列的金属与如上对R6所列的有机基团形成共价键，而不是离子键。
根据本发明优选的有机金属试剂包括格利雅试剂、铜酸盐试剂、烯丙基硅烷(Hosomi-Sakurai试剂)和氟烷基硅烷(例如Ruppert试剂)。
特别优选地，有机金属试剂是Ruppert试剂，即三甲基(三氟甲基)硅烷，其将CF3作为R6基团转移。
在本发明的另一优选实施方案中，包含不为H的R6基团的试剂是式H-R6、Ma +R6-或者1/2Mea 2+R6-的亲核试剂，其中Ma是碱金属，Mae是碱土金属，并且其中R6选自CN、ORa、SRa、NReRf和通式(i)的基团，
其中Ra、Re、Rf、Rr、Rs和Rt如上所定义。
通式(i)的基团中的波浪线表示其中基团(i)可以根据式H-R6与H连接的位置，或者可以已经去质子化以得到式Ma +R6-或1/2Mea 2+R6-的盐。如果基团(i)以去质子化，即阴离子形式存在，则负电荷可以在1,3-二(硫代)羰基体系上离域。然而，应注意，两个(硫代)羰基之间的碳原子仍然是基团(i)的亲核位置。优选的基团(i)是1,3-二羰基化合物，其已经用合适的碱在2-位上去质子化，因此以阴离子形式与源自碱的阳离子组合存在。因此，包含基团(i)作为基团R6的试剂可优选由式Ma +R6-或1/2Mea 2+R6-表示，其均可以被认为落入上式“[试剂]+[R6]-”，并且其中Ma可以例如是Li、K或Na，并且Mea可以例如是Mg或Ca。应注意，如果包含基团(i)作为基团R6的试剂落入式H-R6，则其可以被认为是“试剂-R6”，其中上述“试剂”为H。
优选的基团ORa包括C1-C4烷氧基和C3-C6环烷氧基。
优选的基团SRa包括C1-C4烷硫基和C3-C6环烷硫基。
优选的基团NReRf包括C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基(其中烷基链可以具有相同或不同的长度)、吗啉、哌嗪和N-甲基哌嗪。
对于基团R6为ORa、SRa或NReRf，包含R6基团的试剂可以由式H-R6表示，其可以被认为落入上式“试剂-R6”，或者由式Ma +R6-和1/2Mea 2+R6-之一表示，它们都可以被认为落入上式“[试剂]+[R6]-”，并且其中Ma可以例如是Li、K或Na，并且Mea可以例如是Mg或Ca。对于包含ORa或SRa作为R6基团的试剂，可以优选试剂以Ma +R6--或1/2Mea 2+R6-的形式存在。对于包含NReRf作为R6基团的试剂，可以优选试剂以H-R6的形式存在，因为如果以质子化形式使用，则H-NReRf也具有亲核反应性。
对于R6基团是CN，类似的考虑适用。因此，包含CN作为R6基团的试剂可以由式H-R6表示，其可以被认为落入上式“试剂-R6”，或者由式Ma +R6-和式1/2Mea 2+R6-中的任何一个表示，其均可以被认为落入上式“[试剂]+[R6]-”，并且其中Ma可以例如是Li、K或Na，并且Mea可以例如是Mg或Ca。如果R6是CN，则包含R6基团的试剂优选是HCN、NaCN或KCN。
应注意，特别优选试剂是包含R6基团的亲核试剂(R6是CN)。NaCN是特别优选的包含基团R6的试剂。
根据本发明，关于包含R6基团的试剂的以下实施方案是优选的。
在一个优选的实施方案中，包含R6基团的试剂的R6基团是H，并且包含R6基团的试剂选自
(ia)离子氢化物给体，其选自硼和铝的配位氢化物，或
(ib)非离子氢化物给体，其选自二氢，其优选与金属催化剂、Hantzsch酯、1,4-二氢苯、异丙醇、甲酸和甲酸铵组合使用。
在另一优选实施方案中，包含R6基团的试剂的R6基团是H，并且包含R6基团的试剂选自
(ia)离子氢化物给体，其选自硼和铝的复合氢化物，或
(ib)二氢，其与金属催化剂组合使用。
关于选项(a)，优选以下实施方案。
在一个优选实施方案中，包含R6基团的试剂的R6基团是H，并且包含R6基团的试剂是带负电荷的硼或铝复合物的碱金属盐，其中硼或铝被四个取代基取代，在所述取代基中，至少一个是H，并且其余三个取代基独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CN。
在一个更优选的实施方案中，包含R6基团的试剂的R6基团是H，并且包含R6基团的试剂是带负电荷的硼复合物的钠盐，其中硼被四个取代基取代，在所述取代基中，至少一个是H，并且其余三个取代基独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CN。
在一个特别优选的实施方案中，包含R6基团的试剂的R6基团是H，并且包含R6基团的试剂是Na+[B(CN)H3]-。
关于选项(b)，优选以下实施方案。
在一个优选实施方案中，包含R6基团的试剂的R6基团是H，并且包含R6基团的试剂是二氢(H2)，其与金属催化剂组合使用。
在一个更优选的实施方案中，包含R6基团的试剂的R6基团是H，并且包含R6基团的试剂是二氢，其与选自阮内镍、Pd/C、Pt/C和PtO2的金属催化剂组合使用。
在一个甚至更优选的实施方案中，包含R6基团的试剂的R6基团是H，并且包含R6基团的试剂是二氢，其与选自阮内镍、Pd/C、Pt/C和PtO2的金属催化剂组合使用，并且其中在不超过100巴，优选不超过50巴的压力下施加二氢。
在一个甚至更优选的实施方案中，包含R6基团的试剂的R6基团是H，并且包含R6基团的试剂是二氢，其与选自阮内镍、Pd/C、Pt/C和PtO2的金属催化剂组合，并且与催化量的酸组合使用，并且其中在不超过100巴，优选不超过50巴的压力下施加二氢。
在一个甚至更优选的实施方案中，包含R6基团的试剂的R6基团是H，并且包含R6基团的试剂是二氢，其与选自阮内镍、Pd/C、Pt/C和PtO2组合，并且与催化量的酸组合使用，所述酸选自芳族磺酸如甲苯磺酸；烷基磺酸如甲基磺酸；芳族羧酸如苯甲酸；烷基羧酸如乙酸；卤代烷基羧酸如三氟乙酸，和无机酸如盐酸或硫酸(在甲醇中)，并且其中在不超过100巴，优选不超过50巴的压力下施加二氢。
在一个甚至更优选的实施方案中，包含R6基团的试剂的R6基团是H，并且包含R6基团的试剂是二氢，其与选自阮内镍、Pd/C、Pt/C和PtO2的金属催化剂组合，并且与催化量的酸组合使用，所述酸选自HCl、H2SO4和三氟乙酸，并且其中在不超过100巴，优选不超过50巴的压力下施加二氢。
总之，与式IV化合物反应以得到式V化合物的包含R6基团的试剂可以是
-还原剂，其优选可以是离子氢化物给体，并且特别优选Na+[B(CN)H3]-；或
-有机金属试剂，其优选可以是硅烷，例如烯丙基硅烷或氟烷基硅烷，并且特别优选Ruppert试剂；或
-亲核试剂，其可以优选选自HCN或盐，例如NaCN或KCN，并且特别优选为NaCN。
总之，在式V化合物及其前体或本发明方法中使用的试剂中，优选以下取代基的组合。
表1
其中R1是H，R2是CH3，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表2
其中R1是H，R2是CH3，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表3
其中R1是H，R2是CH3，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表4
其中R1是H，R2是C3H5，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表5
其中R1是H，R2是C3H5，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表6
其中R1是H，R2是C3H5，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表7
其中R1是H，R2是C6H5，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表8
其中R1是H，R2是C6H5，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表9
其中R1是H，R2是C6H5，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表10
其中R1是H，R2是CF2H，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表11
其中R1是H，R2是CF2H，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表12
其中R1是H，R2是CF2H，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表13
其中R1是H，R2是CF2H，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表14
其中R1是H，R2是CF3，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表15
其中R1是H，R2是CF3，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表16
其中R1是H，R2是CF3，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表17
其中R1是H，R2是CF3，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表18
其中R1是F，R2是CH3，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表19
其中R1是F，R2是CH3，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表20
其中R1是F，R2是CH3，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表21
其中R1是F，R2是C3H5，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表22
其中R1是F，R2是C3H5，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表23
其中R1是F，R2是C3H5，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表24
其中R1是F，R2是C6H5，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表25
其中R1是F，R2是C6H5，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表26
其中R1是F，R2是C6H5，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表27
其中R1是F，R2是CF2H，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表28
其中R1是F，R2是CF2H，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表29
其中R1是F，R2是CF2H，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表30
其中R1是F，R2是CF2H，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表31
其中R1是F，R2是CF3，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表32
其中R1是F，R2是CF3，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表33
其中R1是F，R2是CF3，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表34
其中R1是F，R2是CF3，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表35
其中R1是CH3，R2是CH3，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表36
其中R1是CH3，R2是CH3，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表37
其中R1是CH3，R2是CH3，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表38
其中R1是CH3，R2是C3H5，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表39
其中R1是CH3，R2是C3H5，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表40
其中R1是CH3，R2是C3H5，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表41
其中R1是CH3，R2是C6H5，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表42
其中R1是CH3，R2是C6H5，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表43
其中R1是CH3，R2是C6H5，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表44
其中R1是CH3，R2是CF2H，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表45
其中R1是CH3，R2是CF2H，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表46
其中R1是CH3，R2是CF2H，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表47
其中R1是CH3，R2是CF2H，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表48
其中R1是CH3，R2是CF3，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表49
其中R1是CH3，R2是CF3，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表50
其中R1是CH3，R2是CF3，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表51
其中R1是CH3，R2是CF3，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表52
其中R1是C6H5，R2是CH3，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表53
其中R1是C6H5，R2是CH3，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表54
其中R1是C6H5，R2是CH3，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表55
其中R1是C6H5，R2是C3H5，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表56
其中R1是C6H5，R2是C3H5，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表57
其中R1是C6H5，R2是C3H5，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表58
其中R1是C6H5，R2是C6H5，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表59
其中R1是C6H5，R2是C6H5，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表60
其中R1是C6H5，R2是C6H5，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表61
其中R1是C6H5，R2是CF2H，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表62
其中R1是C6H5，R2是CF2H，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表63
其中R1是C6H5，R2是CF2H，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表64
其中R1是C6H5，R2是CF2H，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表65
其中R1是C6H5，R2是CF3，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表66
其中R1是C6H5，R2是CF3，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表67
其中R1是C6H5，R2是CF3，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表68
其中R1是C6H5，R2是CF3，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表69
其中R1是C(O)OCH3，R2是CH3，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表70
其中R1是C(O)OCH3，R2是CH3，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表71
其中R1是C(O)OCH3，R2是CH3，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表72
其中R1是C(O)OCH3，R2是C3H5，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表73
其中R1是C(O)OCH3，R2是C3H5，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表74
其中R1是C(O)OCH3，R2是C3H5，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表75
其中R1是C(O)OCH3，R2是C6H5，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表76
其中R1是C(O)OCH3，R2是C6H5，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表77
其中R1是C(O)OCH3，R2是C6H5，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表78
其中R1是C(O)OCH3，R2是CF2H，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表79
其中R1是C(O)OCH3，R2是CF2H，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表80
其中R1是C(O)OCH3，R2是CF2H，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表81
其中R1是C(O)OCH3，R2是CF2H，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表82
其中R1是C(O)OCH3，R2是CF3，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表83
其中R1是C(O)OCH3，R2是CF3，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表84
其中R1是C(O)OCH3，R2是CF3，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表85
其中R1是C(O)OCH3，R2是CF3，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表86
其中R1是C(O)OCH2CH3，R2是CH3，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表87
其中R1是C(O)OCH2CH3，R2是CH3，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表88
其中R1是C(O)OCH2CH3，R2是CH3，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表89
其中R1是C(O)OCH2CH3，R2是C3H5，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表90
其中R1是C(O)OCH2CH3，R2是C3H5，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表91
其中R1是C(O)OCH2CH3，R2是C3H5，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表92
其中R1是C(O)OCH2CH3，R2是C6H5，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表93
其中R1是C(O)OCH2CH3，R2是C6H5，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表94
其中R1是C(O)OCH2CH3，R2是C6H5，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表95
其中R1是C(O)OCH2CH3，R2是CF2H，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表96
其中R1是C(O)OCH2CH3，R2是CF2H，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表97
其中R1是C(O)OCH2CH3，R2是CF2H，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表98
其中R1是C(O)OCH2CH3，R2是CF2H，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表99
其中R1是C(O)OCH2CH3，R2是CF3，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表100
其中R1是C(O)OCH2CH3，R2是CF3，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表101
其中R1是C(O)OCH2CH3，R2是CF3，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表102
其中R1是C(O)OCH2CH3，R2是CF3，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表103
其中R1是C(O)OC(CH3)3，R2是CH3，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表104
其中R1是C(O)OC(CH3)3，R2是CH3，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表105
其中R1是C(O)OC(CH3)3，R2是CH3，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表106
其中R1是C(O)OC(CH3)3，R2是C3H5，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表107
其中R1是C(O)OC(CH3)3，R2是C3H5，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表108
其中R1是C(O)OC(CH3)3，R2是C3H5，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表109
其中R1是C(O)OC(CH3)3，R2是C6H5，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表110
其中R1是C(O)OC(CH3)3，R2是C6H5，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表111
其中R1是C(O)OC(CH3)3，R2是C6H5，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表112
其中R1是C(O)OC(CH3)3，R2是CF2H，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表113
其中R1是C(O)OC(CH3)3，R2是CF2H，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表114
其中R1是C(O)OC(CH3)3，R2是CF2H，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表115
其中R1是C(O)OC(CH3)3，R2是CF2H，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表116
其中R1是C(O)OC(CH3)3，R2是CF3，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表117
其中R1是C(O)OC(CH3)3，R2是CF3，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表118
其中R1是C(O)OC(CH3)3，R2是CF3，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表119
其中R1是C(O)OC(CH3)3，R2是CF3，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表120
其中R1是C(O)OCH2C6H5，R2是CH3，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表121
其中R1是C(O)OCH2C6H5，R2是CH3，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表122
其中R1是C(O)OCH2C6H5，R2是CH3，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表123
其中R1是C(O)OCH2C6H5，R2是C3H5，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表124
其中R1是C(O)OCH2C6H5，R2是C3H5，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表125
其中R1是C(O)OCH2C6H5，R2是C3H5，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表126
其中R1是C(O)OCH2C6H5，R2是C6H5，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表127
其中R1是C(O)OCH2C6H5，R2是C6H5，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表128
其中R1是C(O)OCH2C6H5，R2是C6H5，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表129
其中R1是C(O)OCH2C6H5，R2是CF2H，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表130
其中R1是C(O)OCH2C6H5，R2是CF2H，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表131
其中R1是C(O)OCH2C6H5，R2是CF2H，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表132
其中R1是C(O)OCH2C6H5，R2是CF2H，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表133
其中R1是C(O)OCH2C6H5，R2是CF3，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表134
其中R1是C(O)OCH2C6H5，R2是CF3，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表135
其中R1是C(O)OCH2C6H5，R2是CF3，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表136
其中R1是C(O)OCH2C6H5，R2是CF3，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表137
其中R1是CN，R2是CH3，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表138
其中R1是CN，R2是CH3，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表139
其中R1是CN，R2是CH3，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表140
其中R1是CN，R2是C3H5，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表141
其中R1是CN，R2是C3H5，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表142
其中R1是CN，R2是C3H5，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表143
其中R1是CN，R2是C6H5，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表144
其中R1是CN，R2是C6H5，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表145
其中R1是CN，R2是C6H5，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表146
其中R1是CN，R2是CF2H，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表147
其中R1是CN，R2是CF2H，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表148
其中R1是CN，R2是CF2H，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表149
其中R1是CN，R2是CF2H，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表150
其中R1是CN，R2是CF3，R3是H，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表151
其中R1是CN，R2是CF3，R3是CH3，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表152
其中R1是CN，R2是CF3，R3是C3H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表153
其中R1是CN，R2是CF3，R3是C6H5，R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表A
在本发明的一个优选实施方案中，式V化合物是其中R1、R2、R3、R4和R5是根据与表A，条目A-1至A-159组合的表1-153中的任一个并且其中R6是H的化合物。
在本发明的另一优选实施方案中，式V化合物是其中R1、R2、R3、R4和R5是根据与表A，条目A-1至A-159组合的表1-153中的任一个并且其中R6是CN的化合物。
在本发明的又一优选实施方案中，式V化合物是其中R1、R2、R3、R4和R5是根据与表A，条目A-1至A-159组合的表1-153中的任一个并且其中R6是CHF2的化合物。
在本发明的又一优选实施方案中，式V化合物是其中R1、R2、R3、R4和R5是根据与表A，条目A-1至A-159组合的表1-153中的任一个并且其中R6是CF3的化合物。
特别优选的是其中R1、R2、R3、R4和R5是根据与表A，条目A-1至A-159组合的表1-153中的任一个并且其中R6是H的式V化合物。
如果R4和R5的含义彼此不同并且不同于R6，应再次注意，其中取代基R1、R2、R3、R4和R5的上述组合以及R6优选的式V化合物可以以不同的立体异构体的形式存在，因为-CR4R5R6基团是手性的。
与表A，条目A-1至A-159组合的上表1-153中所定义的取代基R1、R2、R3、R4和R5的相同组合对于式IV化合物也是优选的。
因此，在本发明的一个优选实施方案中，式IV化合物是其中R1、R2、R3、R4和R5是根据与表A，条目A-1至A-159组合的表1-153中的任一个的化合物。
应再次注意，通式IV中的波浪线表示取代基R4和R5以及取代基R3和腙结构部分可以存在于两个可能的位置，使得可以实现所有可能的E-和Z-异构体。
与表A，条目A-1至A-159组合的上表1-153中所定义的取代基R1、R2、R3、R4和R5的相同组合也优选用于式IV化合物的前体，即式I、II和III化合物，条件是存在所述取代基。
因此，在本发明的一个优选实施方案中，式III化合物是其中R1、R2和R3如表1-153中所定义的化合物。
此外，在本发明的一个优选实施方案中，式II化合物是其中R4和R5如表A-1至A-159中所定义的化合物。
此外，在本发明的一个优选实施方案中，式I化合物是其中R4和R5如表A-1至A-159中所定义的化合物。
如上所述，式IV化合物可以通过使式III化合物与式II化合物反应而由式III化合物获得。
除了上述的取代基外，式III化合物还包含取代基X，其表示离去基团。原则上，本领域已知的任何离去基团，例如就亲核取代反应而言，适合作为取代基X。在制备如本文所述的式IV化合物的方法中，式III化合物的取代基X被肼的氨基取代，使得取代基不再包含于式IV化合物中。
在本发明的一个优选实施方案中，在式III化合物中
X是卤素、OH、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷氧基、C1-C10烷基-C(O)O-、C1-C10烷基-S(O)2O-、C1-C10卤代烷基-S(O)2O-、苯基-S(O)2O、甲苯基-S(O)2O-、(C1-C10烷氧基)2P(O)O-、C1-C10烷硫基、C3-C10环烷硫基、C1-C10烷基-C(O)S-、NH2、C1-C10烷基氨基、C1-C10二烷基氨基、吗啉基、N-甲基哌嗪基或氮杂-C3-C10环烷基；
在本发明的一个更优选实施方案中，在式III化合物中
X是卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4二烷基氨基、吗啉基、N-甲基哌嗪基或氮杂-C5-C6环烷基。
优选地，X是卤素。作为卤素，氯是特别优选的。
关于C1-C4二烷基氨基，应注意烷基链可以具有相同或不同的链长度。根据本发明，特别优选二甲氨基和二乙基氨基。
此外，根据本发明，特别优选C1-C4烷氧基，特别是C1-C2烷氧基。
式III化合物的取代基R1、R2和R3已在上面论述。
根据本发明优选的式III化合物是其中R1、R2和R3如上文在表1-153中任一个中所定义且X是Cl、OCH3、OCH2CH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2中任一个的化合物。应理解，根据表1-153的取代基R1、R2和R3与X为Cl、OCH3、OCH2CH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2的每种组合适用于根据本发明的式III化合物。
因此，在本发明的一个优选实施方案中，式III化合物是其中R1、R2和R3如表1-153中所定义并且其中X是Cl的化合物。
在本发明的另一优选实施方案中，式III化合物是其中R1、R2和R3如表1-153中所定义并且其中X是OCH3的化合物。
在本发明的又一优选实施方案中，式III化合物是其中R1、R2和R3如表1-153中所定义并且其中X是OCH2CH3的化合物。
在本发明的又一优选实施方案中，式III化合物是其中R1、R2和R3如表1-153中所定义并且其中X是N(CH3)2的化合物。
在本发明的又一优选实施方案中，式III化合物是其中R1、R2和R3如表1-153中所定义并且其中X是N(CH2CH3)2的化合物。
除了上面已经论述的取代基R4和R5之外，式II化合物不含任何其他取代基。然而，再次注意，取代基R4和R5可以优选根据上表A选择。
式II化合物可以通过使式I化合物与肼反应而由式I化合物获得。
除了上面已经论述的取代基R4和R5之外，式I化合物不含任何其他取代基，并且可以特别优选地根据表A选择。
关于在本发明方法中作为待与式I化合物反应的试剂的肼，注意以下。
肼(也称为二氮烷)是具有式H2N-NH2的化合物。尽管肼可以主要以无水形式使用，但优选肼以有机溶液的形式使用，或者肼以一水合物H2N-NH2xH2O的形式或以所述一水合物的水溶液形式使用。特别优选肼以一水合物H2N-NH2xH2O的形式或以所述一水合物的水溶液的形式使用。
如果肼以有机溶剂中的溶液使用，则溶剂优选为醇，例如异丙醇、乙醇或甲醇。基于溶液的总重量，肼醇溶液的优选浓度为20-50重量％，优选34-50重量％的肼。特别优选肼和醇在这种醇溶液中以约1：1的重量比存在。
如果肼以水性溶剂中的溶液使用，则溶剂优选为水，并且浓度通常指肼的一水合物(H2N-NH2xH2O)的浓度。基于溶液的总重量，优选的一水合肼水溶液的浓度为45-100重量％，优选60-100重量％，例如80-100重量％或70-90重量％的一水合肼。优选地，肼作为100％一水合肼或作为基于溶液的总重量具有约80重量％的一水合肼的浓度的一水合肼水溶液使用。
作为替换，肼可以以盐的形式使用。通过用无机或有机酸如硫酸、盐酸或乙酸处理，可以容易地将肼转化成盐以得到例如式[H2N-NH3]+HSO4 -、[H2N-NH3]+Cl-或[H2N-NH3]+[O(C＝O)CH3]-的盐。在某些优选的实施方案中，在本发明方法中，肼可以以乙酸盐或盐酸盐的形式使用。盐可以作为固体或在有机或水性溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇或水中的溶液中加入到反应混合物中。
如上所述，式V化合物可以作为式Va、Vb或Vc化合物存在。
原则上，与表A，条目A-1至A-159组合的如上表1-153中定义的取代基R1、R2、R3、R4和R5的相同组合也优选用于式Va、Vb和Vc化合物和可从式Vc化合物获得的化合物，即式VI和VIII化合物。然而，应注意，这些通式已经在取代基R1方面预定义，使得仅R2、R3、R4和R5的特定组合可以衍生自上表。
如果选择R1使得R1为CN(式Vb化合物)或C(O)ORc(式Va化合物)或C(O)OH(式Vc化合物)，则式Va、Vb和Vc化合物落入式V化合物的定义。如果式V化合物中的R1是C(O)ORc，则进一步优选Rc是C1-C4烷基如CH3、CH2CH3、C(CH3)3，或者R1是芳基-C1-C4烷基如CH2C6H5。
对于其余取代基，优选与上文和表A组合的表1-153中所论述的相同的取代基定义。此外，R6优选为H、CN、CHF2或CF3。
因此，在本发明的一个优选实施方案中，式Vb化合物是其中R2、R3、R4和R5是根据与表A，条目A-1至A-159组合的表1-153中的任一个并且其中R6是H的化合物。
此外，在本发明的一个优选实施方案中，式Va化合物是其中R2、R3、R4和R5是根据与表A，条目A-1至A-159组合的表1-153中的任一个并且其中R6是H并且其中Rc是CH3的化合物。
在本发明的另一优选实施方案中，式Va化合物是其中R2、R3、R4和R5是根据与表A，条目A-1至A-159组合的表1-153中的任一个并且其中R6是H并且其中Rc是CH2CH3的化合物。
在本发明的另一优选实施方案中，式Va化合物是其中R2、R3、R4和R5是根据与表A，条目A-1至A-159组合的表1-153中的任一个并且其中R6是H并且其中Rc是C(CH3)3的化合物。
在本发明的另一优选实施方案中，式Va化合物是其中R2、R3、R4和R5是根据与表A，条目A-1至A-159组合的表1-153中的任一个并且其中R6是H并且其中Rc是CH2C6H5的化合物。
此外，在本发明的一个优选实施方案中，式Vc化合物是其中R2、R3、R4和R5是根据与表A，条目A-1至A-159组合的表1-153中的任一个并且其中R6是H的化合物。
除了上述优选的取代基组合之外，对于式Va、Vb和Vc化合物可以优选的是
R2是CH3或卤代甲基，
R3是H，
R4是C1-C4烷基，C1-C2卤代烷基或C3环烷基，其中环烷基优选被一个选自CN和C(O)NH2的取代基取代，
R5是C1-C2烷基或C3-C4环烷基，
或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成6元碳环，其部分或完全地被卤化，优选被氟化，并且
R6是H。
鉴于以上式Va、Vb和Vc化合物是用于获得其他吡唑衍生物的通用反应工具的事实，特别优选选择式V化合物的取代基，使得R2是CH3，R3是H，R6是H，并且如表B的第B-1至B-30行之一所示选择其余取代基的定义。
表B
第B-1至B-5行对应优选的式Vb化合物，第B-6至B-25行对应于优选的式Va化合物，第B-26至B-30行对应于优选的式Vc化合物，其可以用于本发明方法中。
如上所述，式Va和Vb化合物可以由根据本发明的式IV化合物获得。式Vc化合物可由式Va或Vb化合物获得。作为替换，式Vc化合物可以直接由根据本发明的式IV化合物获得。
根据本发明，式Vc化合物可以进一步转化成式VI化合物。
除了上述的取代基外，式VI化合物还包含表示离去基团的取代基X1。原则上，本领域，例如就经活化的羧酸衍生物而言已知的任何离去基团，适合作为取代基X1。
例如，X1可以是基于肽偶联试剂的离去基团。合适的肽偶联试剂由Han等描述于Tetrahedron 60(2004)2447-2467中。在这方面，根据本发明，N,N'-双(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)是优选的。
此外，X1可以是选自活性酯、叠氮化物和卤素的离去基团。
在本发明的优选实施方案中，
X1是卤素、N3、对硝基苯氧基或五氟苯氧基。
优选X1是卤素，特别是Cl。
因此，在本发明的一个优选实施方案中，式VI化合物是其中R2、R3、R4和R5是根据与表A，条目A-1至A-159组合的表1-153中的任一个并且其中R6是H并且其中X1是Cl的化合物。
在本发明的另一优选实施方案中，式VI化合物是其中R2、R3、R4和R5是根据与表A，条目A-1至A-159组合的表1-153中的任一个并且其中R6是H并且其中X1是N3的化合物。
在本发明的另一优选实施方案中，式VI化合物是其中R2、R3、R4和R5是根据与表A，条目A-1至A-159组合的表1-153中的任一个并且其中R6是H并且其中X1是对硝基苯氧基的化合物。
在本发明的另一优选实施方案中，式VI化合物是其中R2、R3、R4和R5是根据与表A，条目A-1至A-159组合的表1-153中的任一个并且其中R6是H并且其中X1是五氟苯氧基的化合物。
式VI化合物可以进一步转化成式VIII化合物。
在如上所述制备式VIII化合物的方法中，式VI化合物的取代基X1被式VII的N-(杂)芳基胺的胺基取代，使得取代基不再包含于式VIII化合物中。
然而，除了上述剩余的取代基外，式VIII化合物还包含N-(杂)芳基酰胺基团，其中酰胺氮原子被R1N取代，并且(杂)芳基包含取代基U和取代基RP1、RP2和RP3。相同的取代基也存在于式VII化合物中，式VI化合物可与其反应以得到式VIII化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，
U是N或CH；
RP1、RP2、RP3是H；并且
R1N是H、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基-C1-C2烷基。
特别地，根据表C的取代基U、RP1、RP2、RP3和R1N的以下组合在式VII和VIII化合物中是优选的。
表C
U RP1、RP2、RP3 R1N
C-1 N H H
C-2 N H CH3
C-3 N H CH2CH3
C-4 N H CH2OCH3
C-5 N H CH2OCH2CH3
C-6 N H CH2CH2OCH3
C-7 N H CH2CH2OCH2CH3
C-8 CH H H
C-9 CH H CH3
C-10 CH H CH2CH3
C-11 CH H CH2OCH3
C-12 CH H CH2OCH2CH3
C-13 CH H CH2CH2OCH3
C-14 CH H CH2CH2OCH2CH3
因此，在本发明的一个优选实施方案中，式VII化合物是其中U、RP1、RP2、RP3和R1N如表C的第C-1至C-14行中的任一个所定义的化合物。
此外，在本发明的一个优选实施方案中，式VIII化合物是其中R2、R3、R4和R5是根据与表A，条目A-1至A-159组合的表1-153中的任一个并且其中R6是H并且其中U、RP1、RP2、RP3和R1N如表C的第C-1至C-14行中的任一个所定义的化合物。
如上所述，本发明还涉及式Va、Vb、Vc和VI化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式Va化合物或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物
其中
R2是CH3，R3是H，R4是CH(CH3)2，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是CHFCH3，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-CN-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-C(O)NH2-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4和R5一起是CH2CH2CF2CH2CH2，R6是H；
并且其中
Rc是C1-C4烷基或芳基-C1-C4烷基，或者其中Rc与C(O)O基团一起形成盐[C(O)O]–NR4 +、[C(O)O]–Ma +或[C(O)O]–1/2Mea 2+，其中Ma是碱金属，Mea是碱土金属；并且其中在氮原子上的取代基R彼此独立地选自H、C1-C10烷基、苯基和苯基-C1-C4烷基。
如果Rc与C(O)O基团一起形成盐，则盐优选选自[C(O)O]–NR4 +、[C(O)O]-Na+、[C(O)O]-K+、[C(O)O]-1/2Ca2+和[C(O)O]-1/2Mg2+，特别优选为[C(O)O]-Na+。如果Rc与C(O)O基团一起形成盐，则这应理解为羧酸根，其中负电荷在羧酸根基团[C(O)O]-中离域。
如果选择Rc使得C(O)ORc基团是酯基，则优选Rc是C1-C4烷基或苄基，更优选乙基或叔丁基。
根据本发明特别优选的是，选择Rc使得C(O)ORc基团是酯基。在本文中，特别优选C1-C4烷基或苄基酯基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式Vb化合物或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物
其中
R2是CH3，R3是H，R4是CH(CH3)2，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是CHFCH3，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-CN-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-C(O)NH2-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4和R5一起是CH2CH2CF2CH2CH2，R6是H。
在又一实施方案中，本发明涉及式Vc化合物或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物
其中
R2是CH3，R3是H，R4是CH(CH3)2，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是CHFCH3，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-CN-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-C(O)NH2-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4和R5一起是CH2CH2CF2CH2CH2，R6是H。
在又一实施方案中，本发明涉及式VI化合物或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物
其中
R2是CH3，R3是H，R4是CH(CH3)2，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是CHFCH3，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-CN-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-C(O)NH2-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4和R5一起是CH2CH2CF2CH2CH2，R6是H；
并且其中
X1是离去基团。
合适的离去基团包括就经活化的羧酸衍生物而言本领域已知的离去基团。
例如，X1可以是基于肽偶联试剂的离去基团。合适的肽偶联试剂由Han等描述于Tetrahedron 60(2004)2447-2467中。在这方面，根据本发明，N,N'-双(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)是优选的。
此外，X1可以是选自活性酯、叠氮化物和卤素的离去基团。
优选地，X1选自卤素、N3、对硝基苯氧基和五氟苯氧基，更优选X1是卤素，特别优选X1是Cl。
如上所述，本发明方法包括通过使式IV化合物经由使其与包含R6基团的试剂反应来环化而制备式V化合物。所述反应步骤提供本发明的益处，即通用并方便地提供式V化合物，从而优选确保区域选择性。优选地，本发明方法还包括式IV化合物的制备，使得特别是以下步骤(b)和(c)或步骤(a)、(b)和(c)的反应顺序包含在本发明中：
(a)I->II:
(b)II+III->IV:
(c)IV->V:
应强调，上述反应步骤不仅可以分开地，即在式II和IV化合物分离下进行，而且反应步骤也可以在一锅反应中，即不分离式II和/或IV化合物而进行。一种选择是步骤(a)、(b)和(c)在一锅反应中合并，例如通过将式I化合物与肼组合，使得首先原位形成式II化合物，然后加入式III化合物以原位得到式IV化合物，然后加入包含R6基团的试剂以得到式V化合物。另一选择是步骤(a)和(b)在一锅反应中进行并分离式IV化合物，然后进行步骤(c)。又一选择是步骤(a)作为第一步骤进行并分离式II化合物，然后在一锅反应中进行步骤(b)和(c)。
此外，应强调，反应可以以工业规模进行。优选地，反应物同样良好地转化，并且仅观察到在收率方面的微小偏差。
同样如上所述，式V化合物是用于制备农药活性试剂的通用反应工具。例如，如果式V化合物是式Va或Vb化合物，则这些化合物可以转化成式Vc化合物。然后，可以由式Va或Vb化合物获得或作为上述反应步骤(c)的反应产物的式Vc化合物可以进一步转化成式VI化合物。然后，在进一步的反应步骤中，可以获得式VIII化合物。因此，包括步骤(d)，优选步骤(d)和步骤(e)，特别优选步骤(d)、(e)和(f)的以下反应顺序可以在根据本发明的上述反应顺序之后进行。
(d)Va或Vb->Vc：
(e)Vc->VI：
(f)VI+VII->VIII：
应注意，步骤(e)和(f)也可以作为一锅反应进行，使得经活化的化合物VI不必在酰胺化反应之前分离。
下文将描述本发明方法的上述反应步骤，其中将其称为如上所述的步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)，步骤(c)是本发明方法的必要步骤。
如下文所述的本发明方法的反应步骤在常规用于这些反应的反应容器中进行，其中所述反应以连续、半连续或分批方式进行。
通常，特定的反应将在大气压下进行。然而，该反应也可以在减压下进行。
反应的温度和持续时间可以在宽范围内变化，本领域技术人员从类似反应中已知。温度通常取决于溶剂的回流温度。其他反应优选在室温下，即在约25℃下，或在冰冷却下，即在约0℃下进行。反应的结束可以通过本领域技术人员已知的方法，例如薄层色谱法或HPLC监测。
如果没有另外说明，反应中使用的反应物的摩尔比为0.2:1-1:0.2，优选0.5:1-1:0.5，更优选0.8:1-1:0.8。优选使用等摩尔量。
如果没有另外说明，反应物原则上可以以任何所需的顺序彼此接触。
本领域技术人员已知反应物或试剂何时对湿气敏感，使得反应应在保护气体下，例如在氮气氛下进行，并且应使用经干燥的溶剂。
本领域技术人员还已知反应结束后反应混合物的最佳后处理。
在下文中，更详细地描述本发明方法。
该方法的步骤(a)的反应条件如下。
在本发明方法的步骤(a)中，使式I化合物与肼反应以得到式II化合物。所述反应是腙形成，其可以在本领域已知的反应条件下进行。特别地，该反应可以通过其中使一水合肼或肼溶液与式I化合物在无溶剂或者在水性或有机溶剂中反应的方法进行，其中可任选存在碱性或酸性催化剂。
在一个优选实施方案中，反应在不存在溶剂下进行。
在一个优选实施方案中，反应在不存在催化剂下进行。
适合于反应的反应温度为0-80℃，优选15-50℃，更优选20-25℃。在某些情况下，可以优选在20-25℃的较低温度下开始约1小时，然后将反应混合物加热至50-80℃的较高温度。在其他情况下，可以优选在30-50℃的中间温度下开始约1小时，然后在20-25℃的温度下搅拌反应混合物。
总反应时间可在宽范围内变化，例如1小时至3天。因此优选通过分析方法监测反应并在式I化合物完全转化成式II后停止。
式I化合物是可商购的或可以通过本领域已知的方法制备。
如上所述，肼优选以一水合物的形式或以所述一水合物在水中的溶液的形式提供。基于溶液的总重量，优选的一水合肼水溶液的浓度为45-100重量％，优选60-100重量％，例如80-100重量％或70-90重量％的一水合肼。优选地，肼作为100％一水合肼或作为基于溶液的总重量具有约80重量％的一水合肼的浓度的一水合肼的水溶液使用。
优选地，肼至少以化学计量量使用。优选地，肼以每摩尔式I化合物1.0-10.0摩尔，优选1.0-2.0摩尔，更优选1.0-1.5摩尔的量使用。
由于实际原因，优选将式I化合物加入一水合肼或其溶液中，反之亦然，使得避免与肼相比过量的式I化合物存在于反应混合物(混合两种组分后)。
如果存在溶剂，则优选溶剂是有机溶剂，非质子性或质子性溶剂或其混合物。合适的非质子性溶剂包括芳族溶剂、醚或其混合物。优选的芳族溶剂例如是苯、甲苯、二甲苯(邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)、均三甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯或其混合物。优选的醚是开链和环状醚，特别是乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲氧基-2-甲基丁烷、环戊基甲基醚、1,4-二烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其混合物。通常优选质子性溶剂作为溶剂。合适的质子性溶剂是C1-C4链烷醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇、C2-C4链烷二醇如乙二醇或丙二醇以及醚链烷醇如二甘醇及其混合物。特别优选的是C1-C4链烷醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或其混合物，特别是乙醇。
该反应也可以在酸性或碱性催化剂的存在下进行。优选的酸催化剂包括H2O中的HCl、MeOH中的HCl、二烷中的HCl；H2SO4、H3PO4以及H2SO4和H3PO4的盐；芳族磺酸如甲苯磺酸；烷基磺酸如甲基磺酸；芳族羧酸如苯甲酸；烷基羧酸如乙酸；稀土金属盐；和路易斯酸如BF3、BF3x OEt2、BF3x SMe2、TiCl4、Ti(OiPr)4。优选的酸催化剂是乙酸。优选的碱性催化剂包括BaO、CaO、MgCO3、CaCO3、Na2CO3、K2CO3和NEt3。优选的碱性催化剂是BaO。
酸性或碱性催化剂优选以每摩尔式I化合物0.001-10摩尔，优选0.01-0.5摩尔，更优选0.02-0.3摩尔的量使用。对于酸性催化剂，可以优选每摩尔式I化合物0.05-0.2摩尔的量。对于碱性催化剂，可以优选每摩尔式I化合物0.15-0.25或0.2-0.3摩尔的量。
本发明方法的步骤(b)的反应条件如下。
在步骤(b)中，使式II化合物与式III化合物反应以得到式IV化合物。所述反应对应于在β-位上包含离去基团的α,β-不饱和羰基化合物与作为亲核试剂的腙的取代反应。该反应可以在本领域已知的反应条件下进行。特别地，反应可以通过其中式II化合物与式III化合物在不存在溶剂下或在有机溶剂中反应的方法进行，其中可以任选存在碱性催化剂。
适合于反应的反应温度为-20℃至50℃，优选15-40℃，更优选20-25℃。通常优选将式II和III化合物在0℃以下，优选约-20℃的温度下彼此混合，然后将该混合物温热至上文定义的反应温度。
总反应时间可在宽范围内变化，例如1小时至1天，优选3-12小时。
式II化合物可以作为步骤(a)的粗产物，即不在步骤(b)之前进行任何纯化步骤，或作为步骤(a)中获得的反应混合物的一部分提供，然后可以向其中加入式III化合物。
式III化合物是可商购的或可以通过本领域已知的方法制备。
优选地，式III化合物以每摩尔式II化合物0.1-10.0摩尔，优选0.8-1.5摩尔，更优选0.9-1.3摩尔的量使用。
如果存在溶剂，则优选溶剂是有机溶剂，非质子性或质子性溶剂或其混合物。合适的非质子性溶剂包括芳族溶剂、醚或其混合物。优选的芳族溶剂例如是苯、甲苯、二甲苯(邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)、均三甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯或其混合物。优选的醚是开链和环状醚，特别是乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲氧基-2-甲基丁烷、环戊基甲基醚、1,4-二烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其混合物。特别合适的开链醚例如是MTBE。通常优选质子性溶剂作为溶剂。合适的质子性溶剂是C1-C4链烷醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，C2-C4链烷二醇如乙二醇或丙二醇以及醚链烷醇如二甘醇，及其混合物。特别优选的是C1-C4链烷醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或其混合物，特别是乙醇。
原则上，可以容易地进行反应而不必使用催化剂。然而，该反应也可以在碱性催化剂的存在下进行。优选的碱性催化剂包括BaO、CaO、MgCO3、CaCO3、Na2CO3、K2CO3和NEt3。
如果使用碱性催化剂，则优选每摩尔式II化合物0.01-2.0摩尔，优选1.0-2.0摩尔的量。
本发明方法的步骤(c)的反应条件如下。
在步骤(c)中，使式IV化合物与包含R6基团的试剂反应以得到式V化合物。反应条件如下所述。特别地，该反应可以通过其中使式IV化合物与包含R6基团的试剂在溶剂的存在下反应的方法进行，其中酸性催化剂或金属催化剂可以任选存在。
溶剂的选择取决于包含R6基团的试剂的类型。通常可以使用包括非质子性溶剂的有机溶剂，例如芳族溶剂、醚或其混合物和质子性溶剂。优选的芳族溶剂例如是苯、甲苯、二甲苯(邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)、均三甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯或其混合物。优选的醚是开链和环状醚，特别是乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲氧基-2-甲基丁烷、环戊基甲基醚、1,4-二烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其混合物。优选的质子性溶剂是C1-C4链烷醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，C2-C4链烷二醇如乙二醇或丙二醇以及醚链烷醇如二甘醇，及其混合物。特别优选的是C1-C4链烷醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或其混合物。
如果试剂是还原剂，优选离子氢化物给体，则可以优选质子性有机溶剂。合适的质子性溶剂包括C1-C4链烷醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，C2-C4链烷二醇如乙二醇或丙二醇以及醚链烷醇如二甘醇，及其混合物。特别优选的是C1-C4链烷醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或其混合物，特别是甲醇、乙醇和异丙醇。如果还原剂是具有较高反应性的离子氢化物给体，例如在Li+[AlH4]-的情况下，则优选溶剂是非质子性有机溶剂，例如醚溶剂如乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲氧基-2-甲基丁烷、环戊基甲基醚、1,4-二烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其混合物。如果试剂是非离子氢化物给体，也优选醚溶剂，例如上文所列那些。
另一方面，如果电子给体与质子组合用作还原剂，则如上所述的质子性溶剂还是优选的，因为原位形成氢自由基需要质子。
如果试剂是有机金属试剂，通常优选非质子性有机溶剂。合适的非质子性溶剂包括脂族烃、脂环族烃、卤代烷烃、芳族烃、开链醚、环状醚、酯、脂族或脂环族碳酸酯，特别是芳族溶剂以及开链和环状醚。优选的非质子性溶剂是开链和环状醚。优选的开链醚是乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲氧基-2-甲基丁烷和环戊基甲基醚。优选的环状醚是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二烷。
如果试剂是亲核试剂，则可以使用质子性和非质子性有机溶剂。可以再次优选质子性溶剂，例如C1-C4链烷醇，特别是甲醇、乙醇和异丙醇。
反应温度还取决于包含R6基团的试剂的类型。
如果试剂是还原剂，则反应温度可以为-20℃至50℃，优选10-30℃，更优选20-25℃。在某些情况下，可优选在30-50℃的较高温度下开始反应，然后在室温下继续反应。
如果试剂是有机金属试剂，则-78℃至0℃的较低反应温度可能是合适的。作为替换，反应温度可以为0-50℃，优选10-30℃，更优选20-25℃。在某些情况下，可以优选在约-78℃、-20℃或0℃的较低温度下开始约1小时，然后使反应混合物温热至0-25℃的温度。
如果试剂是亲核试剂，则反应温度可以为0-50℃，优选10-30℃，更优选20-25℃。作为替换，可优选将反应混合物加热，例如至50-80℃的反应温度。
总反应时间可以在宽范围内变化，优选1小时至4天，例如4-8小时，10-18小时，24-48小时或2-4天。因此优选通过分析方法监测反应并在式IV化合物完全转化为式V化合物之后停止。
式IV化合物可以作为步骤(b)的粗产物，即不在步骤(c)之前进行任何纯化步骤，或者作为步骤(b)中获得的反应混合物的一部分提供，然后可以向其中加入包含R6基团的试剂。
包含R6基团的试剂优选至少以化学计量量，例如每摩尔式IV化合物1.0-10.0摩尔，优选1.0-2.0摩尔的量使用。如果试剂包含多于一个可以转移的R6基团，则使用亚化学计量量，例如每摩尔式IV化合物0.1摩尔至小于1.0摩尔，优选0.5摩尔至小于1.0摩尔也可能是足够的。因此，原则上，试剂可以以每摩尔式IV化合物0.1-10.0摩尔的量使用。优选地，试剂以每摩尔式IV化合物0.8-2.0摩尔，更优选1.0-1.5摩尔的量使用。
如果包含R6基团的试剂是气态形式，例如在二氢的情况下，则所述试剂通常通过在包含R6基团的试剂的气氛中进行反应而过量使用。可以施加一定的压力，由于实际原因，优选不超过100巴。
包含R6基团的试剂可以一次或分批加入。特别是对于试剂是还原剂，例如离子氢化物给体如Na+[B(CN)H3]-，优选试剂以两个或三个部分提供。
如果包含R6基团的试剂的量一次全部使用，则由于实际原因优选将式IV化合物加入包含R6基团的试剂中。
类似地，如果包含R6基团的试剂的量分批使用，则优选将式IV化合物加入到还原剂的第一部分中。通常，就此而言，使用约一半量的包含R6基团的试剂。然后将混合物搅拌一定的反应时间，例如10-18小时，然后再加入一或两部分试剂，使得最终将全部量试剂加入到反应混合物中。然后将反应混合物再搅拌一定的反应时间，例如10-18小时，12-24小时或3-4天。
优选用于式IV化合物与包含R6基团的试剂，例如离子氢化物给体如Na+[B(CN)H3]-反应的pH值为4-6。
通常，反应可以在酸性催化剂的存在下进行。如果包含R6基团的试剂是还原剂或亲核试剂，则这是特别优选的。优选的酸催化剂包括H2O中的HCl、MeOH中的HCl、二烷中的HCl；H2SO4、H3PO4以及H2SO4和H3PO4的盐；芳族磺酸如甲苯磺酸；烷基磺酸如甲基磺酸；芳族羧酸如苯甲酸；烷基羧酸如乙酸；稀土金属盐；和路易斯酸如BF3、BF3x OEt2、BF3x SMe2、TiCl4、Ti(OiPr)4。优选的酸催化剂还包括芳族磺酸如甲苯磺酸；烷基磺酸如甲基磺酸；芳族羧酸如苯甲酸；烷基羧酸如乙酸；卤代烷基羧酸如三氟乙酸，以及无机酸如甲醇中的盐酸或硫酸。优选的酸催化剂是乙酸或MeOH中的HCl。特别优选乙酸。
酸性催化剂优选以每摩尔式IV化合物0.001-10摩尔，优选1.0-5.0摩尔，例如1.0-2.0摩尔或2.0-4.0摩尔的量使用。对于乙酸，优选每摩尔式IV化合物1.0-3.0摩尔的量，对于MeOH中的HCl，优选每摩尔式IV化合物1.0-5.0摩尔的量。
作为替换或者额外地，金属催化剂可以存在于反应混合物中。合适的金属催化剂包括作为元素或呈盐的形式，以及纯的或在惰性载体上的Cu、Pd、Pt、Ni、Fe、Rh、Ru。合适的催化剂包括阮内镍、Pd/C、Pt/C等。优选的金属催化剂选自阮内镍、Pd/C、Pt/C、Ru/C、Rh/C和PtO2，特别是阮内镍、Pd/C、Pt/C和PtO2。
如果制备式Va的酯，则可以使根据本发明方法的步骤(c)获得的所得式V化合物可以通过本领域已知的方法，例如通过蒸馏纯化。
本发明方法的步骤(d)的反应条件如下。
在步骤(d)中，将式Va或Vb化合物转化成式Vc化合物。通常所述反应可以理解为水解反应，因为酯或腈被水解以得到游离酸。然而，酯或腈至游离酸的其他转化反应，例如通过加入三氟乙酸而使叔丁基酯转化成游离酸，也涵盖在本发明中。
如果根据步骤(d)的反应是水解反应，则反应可以通过其中使式Va或Vb化合物例如在碱的存在下或在酸的存在下与水反应的方法，或者通过其中使式Va或Vb化合物在水性溶剂中与水溶性碱，优选氧代-碱反应的方法，或者通过其中使式Va或Vb化合物在质子性水性或有机溶剂中与氢氧化物反应的方法进行。这样的水解反应可以根据本领域已知的程序进行。
根据本发明优选步骤(d)通过使式Va化合物溶解在质子性溶剂，水性溶剂如水中或质子性有机溶剂如C1-C4链烷醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)中，并加入氢氧化物而进行。
合适的氢氧化物包括碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，及其混合物。特别优选氢氧化钠。
优选氢氧化钠以每摩尔式Va化合物1-10摩尔，优选2.0-6.0摩尔，例如2.0-3.0摩尔或5.0-6.0摩尔的量使用。
合适的反应温度可以在20-100℃，例如20-25℃或50-100℃变化。
反应时间可以在1小时至2天，例如1-3小时或12-24小时或1-2天变化。
如果例如通过蒸馏从反应混合物中除去在式Va化合物水解时形成的醇，则可以提高式Va化合物至式Vc化合物的转化，并且可以更容易地确保完全转化。
式Vb化合物至式Vc化合物的转化有利地在酸性介质中，优选在H2SO4存在下或在MeOH中的HCl的存在下进行。作为中间体化合物，形成亚氨酯化合物，然后将其水解成所需的式Vc的酸。
得到的式Vc化合物可以通过本领域已知的方法，例如通过在合适的pH条件下结晶而纯化。
该方法的步骤(e)和(f)的反应条件如下。
在步骤(e)中，式Vc化合物通过将其转化成式VI的经活化的酸衍生物而活化。
可以用于由式V化合物开始引入式VI化合物的离去基团X1的合适的肽偶联试剂由Han等描述于Tetrahedron 60(2004)2447-2467中。在这方面，根据本发明，N,N'-双(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)是优选的。
除了借助这些肽偶联试剂将式Vc化合物转化成式VI的经活化的酸衍生物之外，本领域中还描述了如何能够将离去基团如卤素、N3、对硝基苯氧基和五氟苯氧基引入式Vc化合物以得到相应的式VI化合物。在这方面，参考WO 2009/027393和WO 2010/034737。
式VI化合物可以直接转化成式VIII化合物或分离。然而，优选使式VI化合物直接转化成式VIII化合物。
通过使式VI化合物与式VIII化合物反应而使式VI化合物转化成式VIIII化合物已经描述于WO 2009/027393和WO 2010/034737中。
实施例
I.表征
可以通过偶联的高效液相色谱/质谱(HPLC/MS)，通过NMR或通过它们的熔点进行表征。
HPLC/MS：使用以下方法A)、B)、C)和D)，并将在下面进一步提及。
A)Phenomenex Kinetex 1.7μmXB-C18100A；50×2.1mm；流动相：A：水+0.1％三氟乙酸(TFA)；B：乙腈(MeCN)+0.1％TFA；梯度：5-100％B，1.50分钟内；100％B 0.20分钟；流速：0.8-1.0mL/分钟，在60℃下1.50分钟内。MS-方法：ESI阳性。
B)在1.15分钟内，梯度为10-80％B，在90％B下保持0.4分钟，在0.01分钟内80-10％B，然后在10％B保持0.54分钟(1.0mL/分钟流速)。流动相A为在水中0.0375％TFA，流动相B为在MeCN中0.018％TFA。柱温度为40℃。用于色谱的柱为2.1×30mm Halo C18柱(2.7μm颗粒)。MS-方法：ESI阳性。
C)在1.15分钟内，梯度为10-80％B，在90％B下保持0.4分钟，在0.01分钟内80-10％B，然后在10％B保持0.54分钟(1.0mL/分钟流速)。流动相A为在水中的0.0375％TFA，流动相B为在MeCN中的0.018％TFA。柱温度为40℃。用于色谱的柱为2.0×30mm phenomenexLuna-C18柱(3μm颗粒)。MS-方法：ESI阳性。
D)在0.7分钟内，梯度为5-95％B，在0.45分钟内95-95％B，在0.01分钟内95-5％B，然后在0％B保持0.44分钟(1.5mL/分钟流速)。流动相A为在水中的0.0375％TFA，流动相B为在MeCN中的0.018％TFA。柱温度为40℃。用于色谱法的柱为Chromolith Flash RP-18e 25-2mm柱。MS-方法：ESI阳性。
1H-NMR：信号通过对应于四甲基硅烷的化学位移(ppm)借助它们的多重性和它们的积分(给出的氢原子的相对个数)表征。以下缩写用于表征信号的多重性：m＝多重峰，q＝四重峰，t＝三重峰，d＝双重峰，s＝单峰。
使用的缩写是：h对应于小时，分钟对应于分钟，室温对应于20-25℃。
II.制备实施例
实施例1(步骤(a))：1-环己基丙-2-酮腙
将1-环己基丙-2-酮(10g)、一水合肼(4.3g)、氧化钡(2.8g)和乙醇(100ml)的混合物回流14小时。冷却至室温后，加入乙醚(120ml)。过滤混合物，蒸发滤液以得到粗标题化合物(9.0g，约82％收率)。
实施例2(步骤(b))：2-[[2-(2-环己基-1-甲基亚乙基)肼基]亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯
在-20℃下在40分钟内将在乙醇(20ml)中的粗1-环己基丙-2-酮腙(9.0g)加入乙醇(80ml)中的2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(11g)。30分钟后，将混合物在室温下搅拌过夜，并直接用于下一步骤。
实施例3(步骤(c))：1-(2-环己基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯
将乙酸(4.3ml)加入来自步骤2的反应混合物中。在室温下在30分钟内分批加入氰基硼氢化钠(2.4g)。搅拌过夜后，加入更多的乙酸(2.5ml)和更多的氰基硼氢化钠(1.1g)。搅拌过夜后，再次加入更多的乙酸(3ml)和更多的氰基硼氢化钠(2.0g)，并将混合物在50℃下搅拌3小时，然后真空浓缩。将水(80ml)加入到残留物中，并将水相用叔丁基甲基醚萃取三次。合并的有机萃取液用水洗涤，在硫酸钠上干燥并真空浓缩，以得到粗标题化合物(17g，纯度约80％，2步收率约84％)。
实施例4(步骤(d))：1-(2-环己基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-4-甲酸
将粗1-(2-环己基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(17g，纯度约80％)、氢氧化钠水溶液(2M，56ml)和乙醇(150ml)的混合物在室温下搅拌2天，然后真空浓缩。向残留物中加入水，水相用叔丁基甲基醚萃取三次。在冰冷却下加入浓缩的盐酸以将pH调节至约4。滤出沉淀物，用水洗涤，用叔丁基甲基醚研磨并真空干燥，以得到标题化合物(5.3g，收率约43％，在所有4个步骤中收率30％)。1H-NMR(d6-DMSO)：7.76(s，1H)，4.46(m，1H)，2.49(s，3H)，1.84(m，1H)，1.70(d，11.3Hz，1H)，1.66-1.43(m，5H)，1.31(d，6.6Hz，3H)，1.09(m，3H)，0.89(m，3H)。
根据上述用于通过进行以下步骤而制备式V.c化合物的4步反应程序
-进行步骤(a)以提供式II化合物(实施例1)，
-进行步骤(b)以提供式IV化合物(实施例2)，
-进行步骤(c)以提供式Va化合物(实施例3)，和
-进行步骤(d)以提供式Vc化合物(实施例4)，
制备了多种式V.a和V.c化合物。式V.c化合物及其前体的相关取代基列于下表D中。此外，提供收率和分析性HPLC/MS数据。相关反应方案也在下面描述。
步骤(a)：
步骤(b)：
步骤(c)：
步骤(d)：
表D
a两种非对映异构体的混合物
实施例1-4的反应程序涉及具有根据表D中条目13的取代模式的化合物。
根据其余条目的化合物类似地或根据下面参照上表D的某些条目例举的反应条件而制备。下面例举的反应条件不限制于它们所涉及的表D的条目，而且也适用于制备表D中公开的其他化合物。
应注意，在制备某些化合物的一锅反应中也进行步骤(a)和(b)、步骤(b)和(c)。
以下用于步骤(a)、(b)、(c)和(d)的反应条件与以上所列化合物的制备相关(缩写：rt＝室温，即20-25℃，rfx＝回流温度，即溶剂的沸点；MeOH＝甲醇；EtOH＝乙醇；AcOH＝乙酸；MTBE＝甲基叔丁基醚；eq＝当量)。
步骤(a)：
步骤(a)+(b)：
步骤(b)：
步骤(b)+(c)：
步骤(c)：
步骤(d)：

Claims (17)

1.一种用于制备式V的吡唑化合物或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物的方法
所述方法包括以下步骤：使式IV的腙取代的α,β-不饱和羰基化合物通过使其与包含R6基团的试剂反应而环化，
其中
R1选自H、卤素、CN、NO2、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基，其中C原子未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代；
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、杂环基、杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基和芳基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同的取代基取代；
R2选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基，其中C原子可以未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代；
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、杂环基、杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基和芳基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同的取代基取代；并且
R3选自H、卤素、CN、NO2、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基，其中C原子可以未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代；
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、杂环基、杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基和芳基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同的取代基取代；
并且其中
R4和R5彼此独立地选自H、NO2、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基，其中C原子可以未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代；
C1-C10卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C10烷基，其中C原子可以未被取代或者部分或完全地被相同或不同的取代基Ry取代；
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、C(Y)NRiNReRf、C1-C5亚烷基-ORa、C1-C5亚烷基-CN、C1-C5亚烷基-C(Y)ORc、C1-C5亚烷基-NReRf、C1-C5亚烷基-C(Y)NRgRh、C1-C5亚烷基-S(O)mRd、C1-C5亚烷基-S(O)mNReRf、C1-C5亚烷基-NRiNReRf，
杂环基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、杂芳基、芳基、杂环基-C1-C5烷基、C3-C10环烷基-C1-C5烷基、C3-C10环烯基-C1-C5烷基、杂芳基-C1-C5烷基、芳基-C1-C5烷基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个相同或不同的取代基Ry取代；
基团D-E，其中
D是直接键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其碳链可以部分或完全地被Rn取代，并且
E是非芳族的3-12元碳环或杂环，其可以包含1、2、3或4个选自N-Rl、O和S的杂原子，其中S可以被氧化，所述碳环或杂环可以部分或完全地被Rn取代；
以及
基团A-SOm-G，其中
A是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基，其中C原子可以未被取代或者部分或完全地被Rp取代，并且
G是C1-C4卤代烷基或可被卤化的C3-C6环烷基；
或者
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-12元非芳族碳环或杂环，所述杂环可以包含1、2、3、4或5个选自N-Rl、O和S的杂原子，其中S可以被氧化，并且所述碳环或杂环可以部分或完全地被Rj取代；
并且其中
R6选自H、CN、C1-C6氟烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C2烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基-C1-C2烷基、杂环基、杂环基-C1-C2烷基、芳基、芳基-C1-C2烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C2烷基，其中碳链或环状结构部分可以未被取代，部分或完全地被相同或不同的取代基Rx取代；
ORa、SRa、NReRf，和
通式(i)的基团
并且其中
Ra、Rb彼此独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个彼此独立地选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；
Rc选自H、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、C3-C10卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C10链烯基、C2-C10卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基，其中在后提到的6个基团中的环可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个彼此独立地选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；或者
Rc与C(Y)O基团一起形成盐[C(Y)O]-NR4 +、[C(Y)O]-Ma +或[C(Y)O]-1/2Mea 2+，其中Ma是碱金属，Mea是碱土金属，并且其中在氮原子上的取代基R彼此独立地选自H、C1-C10烷基、苯基和苯基-C1-C4烷基；
Rd选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个彼此独立地选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；
Re、Rf彼此独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、杂环基羰基、杂环基-C1-C4磺酰基、芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、芳基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个彼此独立地选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；或者
Re和Rf与它们所键合的N原子一起形成5或6元饱和或不饱和的杂环，其可以被选自O、S和N的另外的杂原子作为环成员原子取代，并且其中所述杂环可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个彼此独立地选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；
Rg、Rh彼此独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6卤代环烯基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个彼此独立地选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；
Ri选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、芳基和芳基-C1-C4烷基，其中芳基环可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个彼此独立地选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；
Rj是卤素，OH，CN，C(O)NH2，NO2，C1-C10烷基，C1-C10卤代烷基，C1-C10烷氧基，C1-C10卤代烷氧基，苄氧基，S(O)mRk，C3-C6环烷基,或3-6元杂环，其可以包含1或2个选自N-Rl、O和S的杂原子，其中S可以被氧化，所述Rj基团未被取代或者部分或完全地被Rm取代，并且其中两个连接到相同或相邻环原子的基团Rj可以一起形成3-6元碳环或杂环，所述杂环可以包含1或2个选自N-Rl、O和S的杂原子，其中S可以被氧化，所述环可以部分或完全地被Rm基团取代；
Rk是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基，所述环可以部分或完全地被Rl取代；
Rl是H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷氧基羰基；
Rm是卤素、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或S(O)mRk；
Rn是卤素、CN、C(Y)ORc、C(O)NH2、NO2、C1-C2烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4亚烷基或S(O)mRo，两个相邻基团Rn可以与它们所键合的原子一起形成3-8元碳环或杂环，其可以包含1、2、3或4个选自N-Rl、O和S的杂原子，其中S可以被氧化，所述Rn环状结构部分可以被卤素、Ro或Rl取代；
Ro是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基；
Rp是卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或C1-C2卤代烷氧基，或者两个基团Rp可以一起形成3-6元碳环或杂环，所述杂环包含1或2个选自N-Rl、O和S的杂原子，其中S可被氧化，所述碳环或杂环未被取代或者部分或完全地被基团Rq取代；
Rq是卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
Rr和Rs彼此独立地选自Rb、ORc1和NRgRh；
Rc1是C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、C3-C10卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C10链烯基、C2-C10卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基或杂芳基-C1-C4烷基，其中在后提到的6个基团中的环可以未被取代或者可以被1、2、3、4个或彼此独立地选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；
Rt是H或Ra；
Rx是卤素、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、S(O)mRd、S(O)mNRgRh、C1-C5亚烷基-NHC(O)ORc、C1-C10烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4卤代烷氧基羰基、C3-C6环烷基、5-7元杂环基、5或6元杂芳基、芳基、C3-C6环烷氧基、3-6元杂环氧基或芳氧基，其中环状结构部分可以未被取代或者可被1、2、3、4或5个基团Ry取代；并且
Ry选自卤素、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苄氧基甲基、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4卤代烷氧基羰基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基和C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；
并且其中
Y是O或S；
Y1是O、S或N-R1a；
R1a是H、C1-C10烷基、C3-C12环烷基、芳基或杂芳基；并且
m是0、1或2。
2.根据权利要求1的方法，其中
R1是H、卤素、CN、NO2，C1-C10烷基，其可以未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代，
C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、C3-C12环烷基、芳基或杂芳基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同的取代基取代；
其中Rc是H、C1-C4烷基或芳基-C1-C4烷基，或者其中Rc与C(Y)O基团一起形成盐[C(Y)O]-NR4 +、[C(Y)O]-Ma +或[C(Y)O]-1/2Mea 2+，其中Ma是碱金属，Mea是碱土金属；
其中Rd是C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；
其中Y是O；并且
其中Y1是O或N-R1a，其中R1a是C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；
并且其中优选
R1是CN、C(Y)ORc，
其中Y是O，Rc是C1-C4烷基或苄基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中
R2是C1-C10烷基，其可以未被取代，可以部分或完全地被卤化，或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代，
C3-C12环烷基、芳基或杂芳基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同的取代基取代；并且其中优选
R2是C1-C4烷基，其可以未被取代或者可以部分或完全地被卤化。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中
R3是H、C1-C10烷基，其可以未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代，
C3-C12环烷基、芳基或杂芳基，其中环状结构部分可以未被取代或者可
以被1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同的取代基取代；并且其中优选
R3是H。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中R2和R3彼此不同。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中
R4选自C1-C10烷基，其可以未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代，和
C3-C10环烷基，其可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个相同或不同的取代基Ry取代；并且
R5选自C1-C10烷基，其可以未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代，和
C3-C10环烷基，其可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个相同或不同的取代基Ry取代；
并且其中优选
R4选自C1-C4烷基，其可以未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1或2个相同或不同的取代基Rx取代，其中Rx选自CN和C(O)NH2，和
C3-C6环烷基，其可以未被取代或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Ry取代，其中Ry选自卤素、CN和C(O)NH2；并且
R5选自C1-C4烷基，其可以未被取代，可以部分或完全地被卤化或者可以被1或2个相同或不同的取代基Rx取代，其中Rx选自CN和C(O)NH2，和
C3-C6环烷基，其可以未被取代或者可以被1、2或3个相同或不同的取代基Ry取代，其中Ry选自卤素、CN和C(O)NH2。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中包含R6基团的试剂为
(i)还原剂，其中R6是H，
(ii)有机金属试剂，其中R6选自C1-C6氟烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C2烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基-C1-C2烷基、杂环基、杂环基-C1-C2烷基、芳基、芳基-C1-C2烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C2烷基，其中碳链或环状结构部分可以未被取代，部分或完全地被相同或不同的取代基Rx取代；或者
(iii)式H-R6、Ma +R6-或1/2Mea 2+R6-的亲核试剂，其中Ma是碱金属，Mea是碱土金属，并且其中R6选自CN、ORa、SRa、NReRf和通式(i)的基团
其中Ra、Re、Rf、Rr、Rs和Rt如上所定义；
并且其中还原剂(i)优选选自
(ia)离子氢化物给体，其选自硼和铝的复合氢化物，
(ib)非离子氢化物给体，其选自二氢，其特别优选与金属催化剂、Hantzsch酯、1,4-二氢苯、异丙醇、甲酸和甲酸铵组合使用，和
(ic)电子给体，其与质子组合使用，其中电子由阴极或选自Li、Na、K、Mg、Zn、Fe和Al的金属提供；
并且其中有机金属试剂(ii)优选包含Li、Mg、Cu、Zn、Si、Mn或In作为金属，特别优选三甲基(三氟甲基)硅烷；
并且其中亲核试剂(iii)优选选自氰化钠、氰化钾和氰化氢。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中
R6选自H、CN和C1-C2氟烷基；
并且其中优选
R6是H。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其进一步包括通过使式III的α,β-不饱和羰基化合物与式II的腙化合物反应而制备式IV的腙取代的α,β-不饱和羰基化合物的步骤
其中
X是离去基团
并且R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1-7中所定义。
10.根据权利要求9的方法，其中
X是卤素、OH、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷氧基、C1-C10烷基-C(O)O-、C1-C10烷基-S(O)2O-、C1-C10卤代烷基-S(O)2O-、苯基-S(O)2O-、甲苯基-S(O)2O-、(C1-C10烷氧基)2P(O)O-、C1-C10烷硫基、C3-C10环烷硫基、C1-C10烷基-C(O)S-、NH2、C1-C10烷基氨基、C1-C10二烷基氨基、吗啉基、N-甲基哌嗪基或氮杂-C3-C10环烷基；
并且其中优选
X是卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4二烷基氨基、吗啉基、N-甲基哌嗪基或氮杂-C5-C6环烷基。
11.根据权利要求9或10的方法，其进一步包括通过使式I的羰基化合物与肼或其盐反应而制备式II的腙化合物的步骤，
其中R4和R5如权利要求1、6和7中所定义。
12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中式V化合物是式Va或Vb化合物
并且其中所述方法进一步包括使式Va或Vb化合物转化成式Vc化合物的步骤
其中R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1、3-7和9中所定义；并且
其中式Va中的Rc是C1-C4烷基或芳基-C1-C4烷基。
13.根据权利要求1-11或12中任一项的方法，其中所述方法进一步包括使式Vc化合物转化成式VI化合物的步骤
其中X1是离去基团，其优选选自卤素、N3、对硝基苯氧基和五氟苯氧基，特别优选氯，并且其中R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1、3-7和9中所定义。
14.根据权利要求13的方法，其中所述方法进一步包括通过使式VI化合物与式VII化合物反应而使式VI化合物转化成式VIII化合物的步骤
其中R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1、3-7和9中所定义，并且其中U是N或CRU；
RP1、RP2、RP3和RU彼此独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C3卤代烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C3卤代烷基磺酰基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基和C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；并且
R1N是H、CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10卤代环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C2-C10链烯基、C2-C10卤代链烯基、C2-C10炔基、C3-C10卤代炔基、C1-C5亚烷基-CN、ORa、C1-C5亚烷基-ORa、C(Y)Rb、C1-C5亚烷基-C(Y)Rb、C(Y)ORc、C1-C5亚烷基-C(Y)ORc、S(O)2Rd、NReRf、C1-C5亚烷基-NReRf、C(Y)NRgRh、C1-C5亚烷基-C(Y)NRgRh、S(O)m-NReRf、C(Y)NRiNReRf、C1-C5亚烷基-S(O)2Rd、C1-C5亚烷基-S(O)m-NReRf、C1-C5亚烷基-C(Y)NRiNReRf、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C5烷基、C3-C10环烷基-C1-C5烷基、杂环基-C1-C5烷基或杂芳基-C1-C5烷基，其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同的取代基取代。
15.根据权利要求14的方法，其中
U是N或CH；
RP1、RP2、RP3是H；并且
R1N是H、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基-C1-C2烷基。
16.式Va化合物或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物
其中
R2是CH3，R3是H，R4是CH(CH3)2，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是CHFCH3，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-CN-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-C(O)NH2-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4和R5一起是CH2CH2CF2CH2CH2，R6是H；
并且其中
Rc是C1-C4烷基或芳基-C1-C4烷基，或者其中Rc与C(O)O基团一起形成盐[C(O)O]–NR4 +、[C(O)O]–Ma +或[C(O)O]–1/2Mea 2+，其中Ma是碱金属，Mea是碱土金属；并且其中在氮原子上的取代基R彼此独立地选自H、C1-C10烷基、苯基和苯基-C1-C4烷基；
或者
式Vb化合物或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物
其中
R2是CH3，R3是H，R4是CH(CH3)2，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是CHFCH3，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-CN-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-C(O)NH2-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4和R5一起是CH2CH2CF2CH2CH2，R6是H。
17.式Vc化合物或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物
其中
R2是CH3，R3是H，R4是CH(CH3)2，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是CHFCH3，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-CN-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4是1-C(O)NH2-cC3H4，R5是CH3，R6是H；或者
R2是CH3，R3是H，R4和R5一起是CH2CH2CF2CH2CH2，R6是H。
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