CN106397437B - 石松生物碱类化合物，其药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
如下结构式(I)所示的石松生物碱类化合物或其药用盐，式中，R1＝氢、芳基、取代芳基、烷基或取代烷基；R2＝氢、羟基或卤原子；R3＝氢、芳基、取代芳基、烷基或取代烷基；R4＝氢、羟基或卤原子，n＝0～4的整数。其制备方法，含有该类化合物的药物组合物及植物提取物，以及该类化合物及其药物组合物和提取物在制备抗乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中、在制备治疗早老性痴呆症药物中和制备抗中老年记忆和认知能力减退疾病药物中的应用。石松生物碱是指从蕨类植物石松及其近缘亲属植物中分离得到的结构相似，具有相同生源的一类结构独特且变化多样的天然生物碱。
Description
技术领域：
本发明属于药物技术领域，具体地涉及一类新颖骨架石松生物碱类化合物phleghenrines A-D及其类似物，其药学上可接受的盐，其制备方法，含有该类化合物的药物组合物及植物提取物，以及该类化合物及其药物组合物和提取物在制备抗乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中、在制备治疗早老性痴呆症药物中和制备抗中老年记忆和认知能力减退疾病药物中的应用。
背景技术：
老年性痴呆症是一种神经退行性的疾病，随着世界人口老年化的不断加剧，老年性痴呆症的发病率也在逐年增加。阿尔茨海默病又称早老性痴呆病(Alzheimer’sDisease，AD)是老年性痴呆病的一种主要类型，在老年痴呆病患者中约有60～80％属于该类型；在65～69岁的老年人口中AD的发病率约为11％，85岁以上的患病率为32％，而且仍在增长之中，且患病者有年轻化趋势；其主要症状为患者的脑功能逐渐衰退，记忆力、抽象思维能力和语言表达能力减退、行动不便和其他功能性障碍，严重危害老年人的健康和生活质量，严重的可导致死亡；不仅给患者家庭且给社会带来诸多问题。
AD的发病机理复杂，引起AD的真正病因至今仍然没有信服的结论。然而大量的研究结果表明，AD与中枢神经系统或外周神经系统的乙酰胆碱(AChE)浓度过低有关，乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)可以通过抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的降解从而达到提高中枢神经或外周神经系统的乙酰胆碱的浓度，进而实现对上述疾病的改善和治疗，因此开发具有增强胆碱系统功能的药物仍然成为当今治疗AD的研究重点之一，并被认为是至今治疗AD最有效的药物。
石松生物碱是指从蕨类植物石松及其近缘亲属植物中分离得到的结构相似，具有相同生源的一类结构独特且变化多样的天然生物碱。1982年中国科学院上海药物研究所、军事医学科学院和浙江医学科学院等单位，从蛇足石杉(Huperizia sererata(Thunb.)Trev.)中分离到高活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲，20世纪80年代石杉碱甲在我国批准上市，用于治疗重症肌无力，90年代又用于治疗AD。石杉碱甲与现行的治疗该类疾病的处方药如多萘哌齐(donepezil)，加兰他敏(galantamine)，利斯的明(rivastigmine)和他克林(tacrine)相比在药效，生物利用度，半衰期，和乙酰胆碱酯酶选择性等方面均有优势。石杉碱甲的强效，高选择性的抗乙酰胆碱酯酶活性引起了世界各国科学家的广泛注意，是我国独立自主发现的具有国际影响的天然先导化合物。其成功开发使我们看到从天然产物中，特别是从石松类植物中寻找新型乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗AD的希望。现有技术中未见有一类新颖骨架石松生物碱类化合物phleghenrines A-D及其类似物，其药学上可接受的盐的报道，也没有其制备方法，含有该类化合物的药物组合物及植物提取物，以及该类化合物及其药物组合物和提取物在制备抗乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中、在制备治疗早老性痴呆症药物中和制备抗中老年记忆和认知能力减退疾病药物中的应用的报道。
发明内容：
本发明的目的在于提供一类新颖骨架石松生物碱类化合物phleghenrines A-D及其类似物，其药学上可接受的盐，其制备方法，含有该类化合物的药物组合物及植物提取物，以及该类化合物及其药物组合物和提取物在制备抗乙酰胆碱酯酶抑制剂的药物中、在制备治疗早老性痴呆症的药物中和制备抗中老年记忆和认知能力减退疾病的药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
如下结构式(I)所示的石松生物碱类化合物或其药用盐，
式中，R1＝氢、芳基、取代芳基、烷基或取代烷基；R2＝氢、羟基或卤原子；R3＝氢、芳基、取代芳基、烷基或取代烷基；R4＝氢、羟基或卤原子，
n＝0～4的整数。
如下结构式所示的石松生物碱类化合物1-4或其药用盐，
如所述的石松生物碱类化合物或其药用盐，其中所述的药用盐是指与有机酸或无机酸形成的药学上可接受的盐，所述的有机酸为酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丁酸、草酸、马来酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸，果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、琥珀酸，所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。
本发明还提供了制备所述的石松生物碱类化合物的方法，取石松科马尾杉属植物全草，经干燥、粉碎后，用70％乙醇/水加热回流充分提取；将提取浸膏加入1％盐酸/水溶液混悬后，其水溶性部分用饱和碳酸钠水溶液调节pH值到9，然后用氯仿充分萃取；氯仿部分反复用硅胶、Sephadex LH-20、RP-18及高效液相色谱法HPLC分离纯化方法，再结合生物碱TLC检测方法得石松生物碱类化合物1-4。
以及更具体的制备所述的石松生物碱类化合物的方法，取椭圆马尾杉干燥全草，粉碎后用70％工业乙醇/水混合溶剂60L加热回流提取，共提取三次，第一次4小时，后两次每次3小时，合并提取液，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂后得浸膏，将该粗提物分配于1％盐酸水溶液中，pH＝1，10L，用离心机分层，除去下层不溶物，再将上层水溶液用乙酸乙酯萃取三次，每次8L，以除去大部分非生物碱成分；萃取后的水溶性部分用饱和碳酸钠溶液调节pH值到9，然后用氯仿充分萃取五次，每次8L，得到总的生物碱浸膏，将该浸膏用50目聚酰胺，拌样，晾干后装柱，层析柱则选用MCI反相柱，连接中压液相色谱仪，选用甲醇∶水＝1∶9，3∶7，6∶4，8∶2，1∶0梯度洗脱，每个梯度洗脱2L，每250ml接收一个流份，各流份经减压蒸馏浓缩后，经TLC氯仿∶甲醇＝9∶1和乙酸乙酯∶甲醇＝8∶2检识，根据主斑点予以合并，得到五个组分Fr.01-05；Fr.02经硅胶柱200-300目层析，洗脱系统为氯仿∶甲醇＝9∶1，8.5∶1.5，8∶2，7∶3，6∶4，1∶1，经TLC氯仿∶甲醇＝8∶2检识，根据主斑点予以合并，得到四个组分Fr.0201-Fr.0204；Fr.0203经硅胶柱200-300目层析，依次用氯仿∶甲醇＝9∶1和乙酸乙酯∶甲醇体系＝8∶2为洗脱剂得到3，Fr.0204，经Sephadex LH-20凝胶柱纯甲醇体系层析得到两个组分Fr.020401和Fr.020402；Fr.020402经乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺＝6∶1∶2硅胶柱层析，最后应用制备型高效液相色谱，洗脱条件为甲醇∶含0.5％的三氟乙酸水缓冲液＝22∶100，10ml/min，分离得到化合物2和1，Fr.03经硅胶柱层析，以氯仿∶甲醇＝8∶1，7∶1，6∶1，4∶1，2∶1，1∶1梯度洗脱，经TLC氯仿∶甲醇＝5∶1检识，根据主斑点予以合并，得到五个组分Fr.0301-Fr.0305，Fr.030103经硅胶柱层析，依次用乙酸乙酯∶甲醇＝7∶3和氯仿∶甲醇＝9∶1为洗脱剂，得到化合物4。
本发明同时还提供了一种药物组合物，含有所述的石松生物碱类化合物1-4及其类似物中的一种或其药用盐，以及药学上可以接受的载体。
根据所述的药物组合物，所述的药物组合物为片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂。
根据所述的药物组合物，所述的药物组合物为微粒给药系统。
本发明另外还提供了所述的石松生物碱类化合物及其类似物或其药学上可接受的盐在制备早老性痴呆症的药物中的应用。
以及，所述的石松生物碱类化合物及其类似物或其药学上可接受的盐在制备抗中老年记忆和认知能力减退疾病的药物中的应用。
以及，所述的石松生物碱类化合物及其类似物或其药学上可接受的盐在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂的药物中的应用。
石松生物碱是从蕨类植物石松及其近缘亲属植物中分离得到的结构相似，具有相同生源的一类结构独特且变化多样的天然生物碱。优选结构式1-4为具有新颖(6/6/7/6)环系骨架的一类石松生物碱。本发明的石松生物碱，优选化合物phleghenrines A-D(1-4)。
本发明对石松科马尾杉属植物椭圆马尾杉中的石松生物碱类成分进行系统的研究，利用多种分离纯化手段，包括正相硅胶柱层析，反相中压或者高压液相色谱等方法，从中获得了一系列具有新颖(6/6/7/6)环系骨架的石松类生物碱化合物。之后，对分离得到的该类化合物进行抗乙酰胆碱酯酶(AChE)和抗丁酰胆碱酯酶(BChE)抑制活性筛选。发现化合物phleghenrines A-D(1-4)均显示出明显的抑制乙酰胆碱酯酶活性，为新的植物来源的抑制乙酰胆碱酯酶抑制化合物，可用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂、早老性痴呆症药物及抗老年记忆和认知能力减退疾病药物。
本发明的所述石松生物碱类化合物phleghenrines A-D(1-4)及其类似物或其药学上容许的盐，可以列举例如与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等无机酸，或者马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对-苯甲磺酸、己二酸、棕榈酸、单宁酸等有机酸，锂，钠、钾等碱金属，钙、镁等碱土金属，赖氨酸等碱性氨基酸成的盐。
本发明所述的治疗早老性痴呆症及老年记忆和认知能力减退相关疾病的药物组合物，由石松生物碱类化合物phleghenrines A-D(1-4)及其类似物与药学上可接受的载体制备的药物剂型包括片剂、胶囊、口服液、针剂、注射用冻干剂或粉针剂等。由于石松生物碱可从椭圆马尾杉以及同属植物中提取分离，而片剂、胶囊、口服液、针剂、注射用冻干剂或粉针剂等药物剂型的制备也是本领域的常规知识。因此，由石松生物碱类型化合物与相应载体制备的各种药物剂型也能够由本领域技术人员实现。
上文中所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂黏土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁、以及聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明化合物可以以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1％～99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5％～95％的活性成分。
本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01～10mg/kg体重，优选0.1～5mg/kg体重。可以一次或多次施用。
附图说明：
图1为为本发明石松生物碱类化合物的结构示意图；
图2为本发明石松生物碱类化合物phleghenrines A-D(1-4)的结构示意图；
图3为本发明的石松生物碱类化合物phleghenrines A-D(1-4)的制备方法流程图。
具体实施方式：
下面结合附图，用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。根据本发明的实质对本发明进行的改进都属于本发明的范围。
实施例1：
石松生物碱类化合物phleghenrines A-D(1-4)的制备方法及结构鉴定：
取椭圆马尾杉(Phlegmariurus henryi(Baker)Ching)干燥全草4.8Kg，粉碎后用70％工业乙醇/水混合溶剂(60L)加热回流提取，共提取三次，第一次4小时，后两次每次3小时，合并提取液，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂后得浸膏共1.2Kg，将该粗提物分配于1％盐酸水溶液中(pH＝1，10L)，用离心机分层，除去下层不溶物(650g)，再将上层水溶液用乙酸乙酯萃取三次，每次8L，以除去大部分非生物碱成分。萃取后的水溶性部分用饱和碳酸钠溶液调节pH值到9，然后用氯仿充分萃取五次，每次8L，得到总的生物碱浸膏8.2g。将该浸膏用50目聚酰胺(20g)拌样，晾干后装柱，层析柱则选用MCI反相柱。连接中压液相色谱仪，选用甲醇∶水＝1∶9，3∶7，6∶4，8∶2，1∶0梯度洗脱，每个梯度洗脱2L，每250ml接收一个流份，各流份经减压蒸馏浓缩后，经TLC(氯仿∶甲醇＝9∶1和乙酸乙酯∶甲醇＝8∶2)检识，根据主斑点予以合并，得到五个组分(Fr.01-05)。Fr.02(2.4g)经硅胶柱(200-300目)层析，洗脱系统为氯仿∶甲醇＝9∶1，8.5∶1.5，8∶2，7∶3，6∶4，1∶1，经TLC(氯仿∶甲醇＝8∶2)检识，根据主斑点予以合并，得到四个组分(Fr.0201-Fr.0204)。Fr.0203(200mg)经硅胶柱(200-300目)层析，依次用氯仿∶甲醇＝9∶1和乙酸乙酯∶甲醇体系＝8∶2为洗脱剂得到3(2.5mg)。Fr.0204(430mg)经SephadexLH-20凝胶柱(纯甲醇体系)层析得到两个组分Fr.020401和Fr.020402；Fr.020402(200mg)经乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺＝6∶1∶2硅胶柱层析，最后应用制备型高效液相色谱Agilent 1200，洗脱条件为(甲醇∶含0.5％的三氟乙酸水缓冲液＝22∶100，10ml/min)分离得到化合物2(tR5.8min，12mg)和1(tR13.8min，10mg)。Fr.03(1.82g)经硅胶柱层析，以氯仿∶甲醇＝8∶1，7∶1，6∶1，4∶1，2∶1，1∶1)梯度洗脱，经TLC(氯仿∶甲醇＝5∶1)检识，根据主斑点予以合并，得到五个组分(Fr.0301-Fr.0305)。Fr.030103(200mg)经硅胶柱层析，依次用乙酸乙酯∶甲醇＝7∶3和氯仿∶甲醇＝9∶1为洗脱剂得到化合物4(3.5mg)。
Phleghenrines A-D(1-4)的结构鉴定数据为：
Phleghenrine A(1)：colorless gum；UV(MeOH)λmax(log ε)315(2.86)，236(2.98)，203(2.98)nm；1H and13C NMR数据，见表1；positiveESIMS m/z 257[M+H]+；HREIMS m/z 256.1562[M]+(calcd for C16H20N2O，256.1576).
Phleghenrine B(2)：colorless gum；UV(MeOH)λmax(log ε)318(3.10)，238(3.22)，204(3.26)nm；1H and13C NMR数据，见表1；positiveESIMS m/z 257[M+H]+；HREIMS m/z 256.1570[M]+(calcd for C16H20N2O，256.1576).
Phleghenrine C(3)：colorless gum；UV(MeOH)λmax(log ε)257(2.85)，203(2.80)nm；1H and13C NMR数据，见表1；positive ESIMS m/z259[M+H]+；HREIMS m/z 258.1723[M]+(calcd for C16H22N2O，258.1732).
Phleghenrine D(4)：colorless gum；UV(MeOH)λmax(log ε)320(3.07)，270(2.96)，238(3.14)，204(3.31)nm；1H and13C NMR数据，见表2；positive ESIMS m/z 251[M+H]+；HREIMS m/z 250.1113[M]+(calcd for C16H14N2O，250.1106).
表1.化合物1-3在氘代甲醇中的1H(600MHz)和13C(150MHz)NMR数据(δ in ppm，Jin Hz).
表2.化合物4在氘代氯仿中的1H(600MHz)和13C(150MHz)NMR数据(δ in ppm，J inHz)
实施例2：
本发明石松科石松生物碱类化合物phleghenrines A-D(1-4)在抑制乙酰胆碱酯酶显示明显的抑制活性。实验原理、方法和结果如下：
实验原理：乙酰胆碱酯酶能够催化其底物类似物碘化硫代乙酰胆碱降解，生成硫代胆碱和乙酸，反应生成物与显色剂DTNB反应生成黄色物质，在405nm处有特异光吸收。化合物与乙酰胆碱酯酶的混合液在30℃反应，如果化合物对乙酰胆碱酯酶有抑制作用，那么乙酰胆碱酯酶催化底物类似物碘化硫代乙酰胆碱降解的量就会减少，相应的与DTNB反应生成的黄色化合物减少，即在405nm处的光吸收值变小，以此来筛选具有抑制活性的化合物。
实验方法：
(1)用磷酸盐缓冲液(每100mL磷酸盐缓冲液中含0.1M Na2HPO4溶液)94.7mL；0.1MNaH2PO4溶液5.3mL，调pH至8.0)将AChE稀释成0.1U/mL工作液；
(2)碘化硫代乙酰胆碱和DTNB用磷酸盐缓冲液配成6.25mM的等体积混合溶液(工作液)；
(3)化合物用DMSO稀释成1mM工作液，保证不同浓度的化合物溶液中DMSO浓度相同(均为2％)，DMSO在最终反应体系中的终浓度为0.1％，化合物终浓度为50μM。阳性对照为他克林，浓度为6.66μM终浓度为0.333μM；阴性对照组(NC组)为2％DMSO溶剂对照。
(4)反应在96孔板中进行，向96孔板中依次加入下列试剂(加入试剂的体积为一个反应的体积)，每个样品做3个重复；
铺板：200μL/体系，每孔化合物的终浓度为50μM，他克林的终浓度为0.333μM
(5)加入显色剂和底物后1小时内，每30秒钟检测一次405nm吸光值。
(6)选择NC组吸光值平均值约为1小时的样品吸光值，计算化合物吸光值平均值(化合物测定值-背景值)，并按照(NC-化合物吸光值平均值)/NC*100％来计算化合物AChE抑制率。
实验结果：四个新化合物phleghenrines A-D(1-4)都对乙酰胆碱酯酶有抑制活性，IC50值分别为4.91，20.50，25.58，和4.32μM，其中阳性对照物他克林(tacrine)的IC50值为0.30μM。值得一提的是化合物4的结构相对比较简单，且含有可供后续结构修饰的吡啶环，因此化合物4是一个优秀的、具有成药前景的抗早老年痴呆疾病(AD)的先导化合物。
实施例3：
实施例1所得化合物1-4，加入4％的硫酸乙醇溶液，pH＝4，过滤，干燥，制成硫酸盐化合物1-4。
实施例4：
实施例1所得化合物1-4，加入4％的盐酸溶液，pH＝4，过滤，干燥，制成盐酸盐化合物1-4。
实施例5：
实施例1所得化合物1-4，加入4％的酒石酸溶液，pH＝4，过滤，干燥，制成酒石酸盐化合物1-4。
实施例6：
实施例1所得化合物1-4，加入4％的柠檬酸溶液，pH＝4，过滤，干燥，制成柠檬酸盐化合物1-4。
实施例7：
片剂：实施例1所得化合物1-4或实施例3-6所得的盐10mg，乳糖180mg，淀粉55mg，硬脂酸镁5mg。
制备方法：将化合物或其盐、乳糖和淀粉混和，用水均匀湿润、把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重250mg，化合物含量为10mg。
实施例8：
安瓿剂：实施例1所得化合物1-4或实施例3-6所得的盐2mg，氯化钠10mg。
制备方法：将化合物或其盐和氯化钠溶解于适量的注射用水中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入安瓿瓶中。
实施例9：
注射用冻干剂：实施例1所得化合物1-4或实施例3-6所得的盐10mg，碳酸氢钠2mg，甘露醇252mg。
制备方法：将碳酸氢钠、甘露醇，加注射用水溶解，加活性碳吸附30min除热原，过滤除去活性碳，在滤液中加入化合物或其盐，超声处理使溶解，用1N盐酸调节pH为5.0-7.0，微孔滤膜滤过，加注射用水，分装，冷冻干燥，上塞，轧盖，即得。
实施例10：
胶囊剂：实施例1所得化合物1-4或实施例3-6所得的盐10mg，乳糖187mg，硬脂酸镁3mg。
制备方法：将化合物或其盐与助溶剂混和，过筛，均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊，每个胶囊重200mg，活性成分含量为10mg。
Claims (9)
1.如下结构式所示的石松生物碱类化合物1-4或其药用盐，
2.如权利要求1所述的石松生物碱类化合物或其药用盐，其中所述的药用盐是指与有机酸或无机酸形成的药学上可接受的盐，所述的有机酸为酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丁酸、草酸、马来酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸，果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、琥珀酸，所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。
3.制备权利要1所述的石松生物碱类化合物的方法，取石松科马尾杉属植物全草，经干燥、粉碎后，用70％乙醇/水加热回流充分提取；将提取浸膏加入1％盐酸/水溶液混悬后，其水溶性部分用饱和碳酸钠水溶液调节pH值到9，然后用氯仿充分萃取；氯仿部分反复用硅胶、Sephadex LH-20、RP-18及高效液相色谱法HPLC分离纯化方法，再结合生物碱TLC检测方法得石松生物碱类化合物1-4。
4.制备权利要求1所述的石松生物碱类化合物的方法，其特征在于，取椭圆马尾杉干燥全草，粉碎后用70％工业乙醇/水混合溶剂60L加热回流提取，共提取三次，第一次4小时，后两次每次3小时，合并提取液，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂后得浸膏，将该粗提物分配于1％盐酸水溶液中，pH＝1，10L，用离心机分层，除去下层不溶物，再将上层水溶液用乙酸乙酯萃取三次，每次8L，以除去大部分非生物碱成分；萃取后的水溶性部分用饱和碳酸钠溶液调节pH值到9，然后用氯仿充分萃取五次，每次8L，得到总的生物碱浸膏，将该浸膏用50目聚酰胺，拌样，晾干后装柱，层析柱则选用MCI反相柱，连接中压液相色谱仪，选用甲醇∶水＝1∶9，3∶7，6∶4，8∶2，1∶0梯度洗脱，每个梯度洗脱2L，每250ml接收一个流份，各流份经减压蒸馏浓缩后，经TLC氯仿∶甲醇＝9∶1和乙酸乙酯∶甲醇＝8∶2检识，根据主斑点予以合并，得到五个组分Fr.01-05；Fr.02经硅胶柱200-300目层析，洗脱系统为氯仿∶甲醇＝9∶1，8.5∶1.5，8∶2，7∶3，6∶4，1∶1，经TLC氯仿∶甲醇＝8∶2检识，根据主斑点予以合并，得到四个组分Fr.0201-Fr.0204；Fr.0203经硅胶柱200-300目层析，依次用氯仿∶甲醇＝9∶1和乙酸乙酯∶甲醇体系＝8∶2为洗脱剂得到3，Fr.0204，经Sephadex LH-20凝胶柱纯甲醇体系层析得到两个组分Fr.020401和Fr.020402；Fr.020402经乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺＝6∶1∶2硅胶柱层析，最后应用制备型高效液相色谱，洗脱条件为甲醇∶含0.5％的三氟乙酸水缓冲液＝22∶100，10ml/min，分离得到化合物2和1，Fr.03经硅胶柱层析，以氯仿∶甲醇＝8∶1，7∶1，6∶1，4∶1，2∶1，1∶1梯度洗脱，经TLC氯仿∶甲醇＝5∶1检识，根据主斑点予以合并，得到五个组分Fr.0301-Fr.0305，Fr.030103经硅胶柱层析，依次用乙酸乙酯∶甲醇＝7∶3和氯仿∶甲醇＝9∶1为洗脱剂，得到化合物4。
5.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的石松生物碱类化合物中的一种或其药用盐，以及药学上可以接受的载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂，所述的药物组合物为微粒给药系统。
7.权利要求1所述的石松生物碱类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗早老性痴呆症的药物中的应用。
8.权利要求1所述的石松生物碱类化合物或其药用盐在制备抗中老年记忆和认知能力减退疾病的药物中的应用。
9.权利要求1所述的石松生物碱类化合物或其药用盐在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂的药物中的应用。
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