CN105943651A - 一种治疗卵巢早衰的中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗卵巢早衰的中药组合物，所述中药组合物由下列重量份的原料制成：女贞子10‑15份、桑葚10‑15份、菟丝子10‑15份、覆盆子10‑15份、河车粉1‑5份。本发明还涉及上述中药组合物在制备治疗卵巢早衰药物中的应用。本发明的药物药味数目少，原材料丰富，制备工艺简单，对环境友好，在治疗卵巢早衰中有良好的应用前景。本发明的组方及配比是通过大量实验筛选获得的，不同原料及其配比有明显协同作用，具有疗效好的优点。

Description

一种治疗卵巢早衰的中药组合物及其应用

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体地说，是一种治疗卵巢早衰的中药组合物及其应用。

背景技术

卵巢早衰(POF)是指以女性40岁前闭经、不孕、雌激素缺乏以及促性腺激素水平升高为特征的一种疾病，该病可出现月经不调、烘热出汗、烦躁失眠、性交困难等临床症状。有研究显示，40岁前卵巢早衰的发病率约为1％～3％，而30岁内的发病率约为0.1％。POF不但引起闭经、继发不孕、伴随低雌激素表现，还可对神经、代谢、心脑血管和骨骼等全身诸多器官产生影响，严重影响女性的正常工作，同时给其身心健康和夫妻生活带来极大痛苦。

本病因迄今尚不清楚，国内外研究多认为卵巢早衰与遗传、免疫、代谢以及医源性等因素有关。已有研究资料显示染色体突变，促卵泡生成素(FSH)促黄体生成素(LH)及其受体变异，代谢异常或者药物作用，放化疗损伤，病毒感染，免疫性以及其他高危因素如吸烟、抑郁等因素可能是其原因，这些因素或使卵巢先天性卵细胞数目减少，或使其卵泡闭锁加速，或被直接破坏，使卵泡过早衰竭。

卵巢早衰治疗比较困难，西医临床上采用激素替代疗法，需要在医师的指导下使用雌孕激素。研究表明该雌激素和孕激素治疗的时候，有一定的作用，可以改善症状，但对卵巢功能的恢复并不理想，同时停药之后症状重新出现，使卵巢处于依赖状态，有导致卵巢功能更差的可能。也就是说激素替代疗法仅仅起到了治标的作用，而且这种方法副作用大，长期使用外源性激素有导致子宫内膜癌变的危险，并增加冠心病以及胆囊病的发病率。因此该激素治疗的效果不理想，同时存在安全隐患。在西医治疗方面，除了激素替代治疗法之外，还存在诱导排卵，辅助赠卵技术，自体或异体卵巢移植技术，免疫抑制治疗，补充钙剂或降钙素治疗。但这些西医治疗方法不外乎恢复，保养，替代卵巢功能这几方面。到目前为止还没有确切有效的方法能恢复卵巢的功能，所以卵巢早衰病因复杂，治疗难度较大，现代医学迄今尚未取得突破进展。

现有技术公开了多种治疗卵巢的中药，如中国专利2016101383683公开了一种药用安全、无毒作用且治疗效果明显的用于抑制女性卵巢早衰的抑衰起复汤，其包括由按照以下重量份的配方组成：10g玄参、10g生地、20g菟丝子、20g枸杞子、10g覆盆子、10g车前子、5g五味子、10g麦冬、30g黄芪、10g五灵脂、10g鸡内金、10g当归以及20g山药；该药具有滋阴填精，补肾益气，活血养血之效，中国专利2015109893389公开了一种治疗卵巢早衰的中药配方，由以下重量份数的中药原料配制而成：淫羊藿根2-3份、鹿寿草2-3份、金雀花1-3份、甘青雪莲花2-3份、黑皮根2-4份、大枣3-5份、海鳗卵2-3份、小黑药1-3份、血风藤2-3份、黄芪1-3份、藏红花1-3份、白牛膝1-3份，该药通过中药调理，补中益气、滋阴生津、滋补肝肾，津液充足，提高机体免疫力，治疗卵巢早衰具有显著的效果。中国专利201010280287X公开了一种防治卵巢早衰的保健品及其制备方法，该保健品包括下列原料：枸杞子、女贞子、熟地黄、淫羊藿、补骨脂、菟丝子；还包括覆盆子、花生、红枣、黄豆，该保健品具有良好的改善卵巢功能的作用，尤其是对40岁左右的妇女，有改善卵巢功能，发挥雌激素样作用，改善卵巢功能衰退引起的体重减轻、多汗等症状，调节卵巢对促性腺激素的反应性，促进卵泡发育等功效。上述药物对于卵巢早衰具有一定的疗效，但是些药物仍然存在药味多、治疗效果欠佳的缺点。因此，亟需一种药味数较少、原材料易得、制备工艺简单且治疗效果明显的药物，而目前关于这类药物还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗卵巢早衰的中药组合物。

本发明的再一的目的是，提供如上所述中药组合物的用途。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种治疗卵巢早衰的中药组合物，所述中药组合物由下列重量份的原料制成：女贞子10-15份、桑葚10-15份、菟丝子10-15份、覆盆子10-15份、河车粉1-5份。

优选地，所述中药组合物由下列重量份的原料制成：女贞子11-13份、桑葚11-13份、菟丝子11-13份、覆盆子11-13份、河车粉2-4份。

更优地，所述中药组合物由下列重量份的原料制成：女贞子12份、桑葚12份、菟丝子12份、覆盆子12份、河车粉3份。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

如上任一所述的中药组合物在制备治疗卵巢早衰药物中的应用。

所述药物根据需要加入药物可接受的载体制备成任何药用剂型。

所述药物还包括药学上允许的辅料。

所述药物的剂型是胶囊、颗粒、片剂、口服液、合剂或糖浆剂。

本发明优点在于：

1、本发明的药物由纯中药制成，具有无毒副作用，价格低等优点，通过口服治疗，更易被患者接受。

2、本发明的药物药味数目少，原材料丰富，制备工艺简单，对环境友好，在治疗卵巢早衰中有良好的应用前景。

3、本发明的中药组合物配伍理论符合中医“君臣佐使”的理论，不同原料及其配比有明显协同作用。

4、本发明中药组合物的配比是通过大量实验筛选获得的，具有疗效好的优点。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1治疗卵巢早衰药物的制备(一)

女贞子12份、桑葚12份、菟丝子12份、覆盆子12份、河车粉3份。常规方法煎煮。

实施例2治疗卵巢早衰药物的制备(二)

女贞子10份、桑葚10份、菟丝子10份、覆盆子10份、河车粉1份。常规方法煎煮。

实施例3治疗卵巢早衰药物的制备(三)

女贞子15份、桑葚10份、菟丝子10份、覆盆子10份、河车粉1份。常规方法煎煮。

实施例4治疗卵巢早衰药物的制备(四)

女贞子15份、桑葚15份、菟丝子10份、覆盆子10份、河车粉1份。常规方法煎煮。

实施例5治疗卵巢早衰药物的制备(五)

女贞子15份、桑葚15份、菟丝子15份、覆盆子10份、河车粉1份。常规方法煎煮。

实施例6治疗卵巢早衰药物的制备(六)

女贞子15份、桑葚15份、菟丝子15份、覆盆子15份、河车粉1份。常规方法煎煮。

实施例7治疗卵巢早衰药物的制备(七)

女贞子15份、桑葚15份、菟丝子15份、覆盆子15份、河车粉5份。常规方法煎煮。

实施例8治疗卵巢早衰药物的制备(八)

女贞子11份、桑葚11份、菟丝子11份、覆盆子11份、河车粉2份。常规方法煎煮。

实施例9治疗卵巢早衰药物的制备(九)

女贞子13份、桑葚11份、菟丝子11份、覆盆子11份、河车粉2份。常规方法煎煮。

实施例10治疗卵巢早衰药物的制备(十)

女贞子13份、桑葚13份、菟丝子11份、覆盆子11份、河车粉2份。常规方法煎煮。

实施例11治疗卵巢早衰药物的制备(十一)

女贞子13份、桑葚13份、菟丝子13份、覆盆子11份、河车粉2份。常规方法煎煮。

实施例12治疗卵巢早衰药物的制备(十二)

女贞子13份、桑葚13份、菟丝子13份、覆盆子13份、河车粉2份。常规方法煎煮。

实施例13治疗卵巢早衰药物的制备(十三)

女贞子13份、桑葚13份、菟丝子13份、覆盆子13份、河车粉4份。常规方法煎煮。

实施例14治疗卵巢早衰药物的制备(十四)

女贞子12份、桑葚11份、菟丝子13份、覆盆子11份、河车粉2份。常规方法煎煮。

实施例15治疗卵巢早衰药物的制备(十五)

女贞子14份、桑葚13份、菟丝子13份、覆盆子11份、河车粉2份。常规方法煎煮。

实施例16治疗卵巢早衰药物的制备(十六)

女贞子13份、桑葚11份、菟丝子11份、覆盆子13份、河车粉3份。常规方法煎煮。

需要说明的是，实施例1-16所述的常规方法煎煮是中药汤剂常规的制作方法，即将所述的原料药加水煎煮成汤剂。

实施例17治疗卵巢早衰药物片剂/胶囊的制备

取实施例1-16任一所述的药物，加8-12倍量水，煎煮1-3小时，滤出药汁。再加10倍量水，煎煮1.5-2.5小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2.5倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加入制药辅料，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊。

实施例18治疗卵巢早衰药物颗粒的制备

取实施例1-16任一所述的药物，加8-10倍量水，煎煮2.5-3.5小时，滤出药汁。再加10倍量水，煎煮2小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制粒，干燥，整粒，得20g颗粒，分装10g/袋。

实施例19治疗卵巢早衰药物合剂/口服液/糖浆剂的制备

取实施例1-16任一所述的药物，加8-10倍量水，煎煮3小时，滤出药汁。再加8倍量水，煎煮2小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制成合剂、口服液或糖浆剂。

实施例20治疗卵巢早衰动物实验

1材料及方法

1.1实验对象

雌性昆明种小鼠，8-10周，室温下饲养，自由饮水和摄食。

1.2试剂

戊酸雌二醇片，有效成分1mg/片；

注射用环磷酰胺，0.2g/瓶，批号：12031425；

孕酮放射免疫试剂盒

雌二醇放射免疫分析药盒

1.3实验方法

正常雌性昆明小鼠，分为对照组、衰老模型组、治疗组、对照一组、对照二组、对照三组和阳性药组，每组10只，除对照组每天注射生理盐水，其余各实验组连续腹腔注射环磷酰胺(25mg/kg)，连续注射5天，制备卵巢早衰模型。治疗组、对照组小鼠给予灌胃给药。其中治疗组小鼠给予实施例1所述重量份的中药组合物，常规方法煎煮至浓度为含生药量0.25g/ml，给药量为600mg/kg。对照一组给予如下重量份的中药组合物：女贞子12份、菟丝子12份、覆盆子12份、河车粉3份，常规方法煎煮至浓度为含生药量0.25g/ml，给药量为600mg/kg。对照二组给予如下重量份的中药组合物：女贞子12份、桑葚12份、菟丝子12份、覆盆子12份，常规方法煎煮至浓度为含生药量0.25g/ml，给药量为600mg/kg。对照三组给予如下重量份的中药组合物：女贞子6份、桑葚20份、菟丝子20份、覆盆子20份、河车粉6份，常规方法煎煮至浓度为含生药量0.25g/ml，给药量为600mg/kg。阳性组小鼠给予戊酸雌二醇0.085mg/kg，灌胃给药。所有给药小鼠连续给药4周。实验结束后小鼠眼球取血，检测血清中雌二醇(E2)和孕酮(P)的水平。脱颈椎处死，取卵巢、子宫迅速称重，分别计算脏器指数；将左侧子宫和卵巢用10％福尔马林固定，石蜡切片，HE染色，在显微镜下用测微尺测量子宫内膜平均厚度；计数卵巢总卵泡的数量，观察颗粒细胞形态和层数，组织有无纤维化和坏死。脏器指数＝脏器重量(mg)/体质量(100g)。

2数据处理与分析

用SPSS软件对试验数据进行统计分析，计算观察指标的平均值与标准差，用t检验比较组间差异。

3结果

3.1对雌性小鼠子宫及卵巢指数的影响

结果如表1所示，与空白组比较，模型组小鼠的子宫及卵巢指数显著降低(P<0.05)；与模型组比较，治疗组、对照三组及戊酸雌二醇组均能显著提高子宫及卵巢指数(P<0.05)。

表1不同给药对小鼠子宫及卵巢指数的影响

组别	n	子宫指数％	卵巢指数％
				空白组	10	138.31±46.35	32.47±4.86
模型组	10	70.67±21.33*	18.64±3.48*
				治疗组	10	125.16±36.58#	30.28±4.22#
对照一组	10	90.16±26.47	22.17±4.15
				对照二组	10	95.48±24.63	23.18±4.22
对照三组	10	112.57±30.86#	29.33±4.71#
				阳性药组	10	140.68±34.62#	32.44±5.05#

注：与空白组比较*P<0.05；与模型组比较，#p<0.05。

3.2对雌性小鼠血清E₂和P含量的影响

结果如表2所示，与空白组相比，模型组小鼠的E2及P水平显著降低(P<0.05)；与模型组比较，治疗组及戊酸雌二醇组均能显著提高高雌二醇及孕酮水平(P<0.05)。

表2不同给药对小鼠血清中雌二醇及孕酮含量影响

组别	n	E2(pg/mL)	P(ng/mL)
				空白组	10	3.52±0.48	15.34±4.25
模型组	10	1.16±0.25*	7.28±2.77*
				治疗组	10	2.96±0.33#	13.58±3.31#
对照一组	10	1.58±0.38	9.21±1.85
				对照二组	10	1.79±0.34	9.35±3.27
对照三组	10	1.66±0.52	9.81±2.65
				阳性药组	10	3.13±0.28#	15.84±3.71#

注：与空白组比较*P<0.05；与模型组比较，#p<0.05。

以上结果表明：本发明的中药组合物能提高子宫、卵巢脏器指数，增加子宫内膜厚度，同时也使卵巢发育良好、卵泡数量增多，并且在一定程度上提高了血清中雌二醇、孕酮含量。子宫、卵巢脏器指数是评价受试物雌激素效应的常用指标，均与体内雌激素水平呈正相关。提示本发明的中药组合物对减缓卵巢功能的衰退有一定作用。

实施例21治疗卵巢早衰临床实验

1一般资料

选择2015年3月-2016年2月期间在本院妇科门诊就诊的患者共120例，随机分为治疗组和对照组，每组患者在年龄、病程等方面经统计学处理无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。

2诊断标准

2.1西医诊断标准

参照《卵巢早衰的临床表现和诊断标准》和《妇产科学》标准。

(1)临床表现40岁前闭经，多伴有围绝经期综合征症状；

(2)血清激素水平测定卵泡雌激素FSH>40U/L，雌二醇E2<73.2pmol/L，黄体生成素LH正常或升高；

(3)排除卵巢不敏感综合征，性腺发育不全等；

(4)B超显示无优势卵泡，无器质性病变。

2.2中医诊断标准

依据《中华妇产科学》闭经、卵巢早衰章节，《中医病症诊断疗效标准》属肾虚型。

(1)主症：40岁前绝经，月经稀少至闭经或突然停经，腰膝酸软，时或烘热汗出，时或畏寒怕冷；

(2)次症：头晕耳鸣，倦怠乏力，失眠多梦，性欲减退，带下量少，面色少华；舌淡或红苔薄，脉细弱或细弦。

3病例的选择

3.1纳入标准

(1)符合西医POF诊断标准及中医辨证标准者；

(2)2次或以上血清卵泡激素FSH>40U/L，雌二醇E2<73.2pmol/L，黄体生成素LH正常或升高(两次检查间隔一个月以上)；

(3)年龄在18-40岁之间；

(4)患者愿意参加本研究并能积极配合复诊，完成临床观察者；

(5)治疗期间未使用其它药物治疗者。

3.2排除标准

(1)不符合纳入标准且未按规定用药，无法判断疗效或资料不全者；

(2)有生殖器畸形，缺如等器质性疾病者；

(3)有免疫因素、遗传因素所致的闭经；

(4)有心脑血管、肝脏、肾脏、造血系统等严重原发性疾病，或影响其生育的严重疾病，如肿瘤；

(5)对研究药物过敏者。

4治疗方法

采用随机、对照的方法，将患者分为治疗组及对照组共四组，每组患者病例一般资料差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。

治疗组采用实施例1所述重量份的中药组合物，常规方法煎煮至浓度为含生药量0.25g/ml，每日1剂，1剂为10mL。

对照一组采用如下重量份的中药组合物：女贞子12份、菟丝子12份、覆盆子12份、河车粉3份，常规方法煎煮至浓度为含生药量0.25g/ml，每日1剂，1剂为10mL。

对照二组采用如下重量份的中药组合物：女贞子12份、桑葚12份、菟丝子12份、覆盆子12份，常规方法煎煮至浓度为含生药量0.25g/ml，每日1剂，1剂为10mL。

对照三组采用如下重量份的中药组合物：女贞子6份、桑葚20份、菟丝子20份、覆盆子20份、河车粉6份，常规方法煎煮至浓度为含生药量0.25g/ml，每日1剂，1剂为10mL。

5观察指标

5.1临床疗效指标

中医症状评分标准，参照《中药新药临床研究指导原则》

注：月经情况为主要症状，系数为4，腰其酸软、潮热汗出情况为次要症状，系数为2，其余为兼证，系数为1。

5.2检测指标

基础血FSH、LH、E2水平测定：所有患者治疗前及治疗后经行第三天早上空腹8-10点抽血(闭经者不限时)。采用酶联免疫吸附法测定血清FSH、LH、E2含量。

5.3安全性观察

患者的生命体征(体温、呼吸、血压、脉搏)及服药期间可能出现的不良反应。

6疗效评定标准

6.1综合疗效评价

痊愈：月经恢复正常，低雌激素症状及其他临床症状基本消失，血清性激素(E2、FSH、LH)正常，n≥90。

显效：月经接近正常，停药后3个月内自动来潮，低雌激素症状及其他临床症状减轻，血清性激素接近正常，60％≤n＜90％。

有效：月经尚未恢复正常，低雌激素症状及其他临床症状减轻，血清性激素有波动，30％≤n＜60％。

无效：治疗前后临床症状及血清激素测定无明显变化，n<30％。

其中，中医症候疗效指数n＝(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分

6.2中医症候疗效评定标准

痊愈：治疗后症状、体征消失，n≥90％；

显效：治疗后症状、体征部分消失，60％≤n＜90％；

有效：治疗后症状、体征有所缓解，30％≤n＜60％；

无效：治疗后症状、体征无明显改善或仅有少部分改善，n＜30％。

7结果

7.1治疗后总疗效

治疗组疗效结果如下：治愈24例(68.6％)，显效10例(28.6％)，无效1例(2.86％)，总有效率97.1％。

对照一组疗效结果如下：治愈7例(25.9％)，显效12例(44.4％)，无效8例(29.6％)，总有效率70.3％。

对照二组疗效结果如下：治愈7例(28.0％)，显效12例(48.0％)，无效6例(24.0％)，总有效率76.0％。

对照三组疗效结果如下：治愈18例(54.5％)，显效14例(42.4％)，无效1例(3.0％)，总有效率96.9％。

治疗组与对照组治愈率比较，治疗组明显高于对照组(P<0.05)。

表3四组患者疗效比较

组别	n	治愈	显效	无效	总有效率
						治疗组	35	24	10	1	34(97.1％)
对照一组	27	7*	12	8	19(70.3％)*
						对照二组	25	7*	12	6	19(76.0％)*
对照三组	33	18*	14	1	32(96.9％)

注：与治疗组比较*P<0.05。

7.2治疗前后中医症状积分的比较

(1)四组治疗后中医症状积分与治疗前相比明显下降P<0.05，具有统计学意义。

(2)对照组治疗后中医症状积分差值与治疗组比较，P<0.05，有显著性差异。

以上结果说明四组药物均能明显缓解患者中医症状，且治疗组优于对照组。

表4四组治疗前后中医症状积分的比较

7.3四组治疗前后E2值比较

(1)四组治疗后雌激素水平较治疗前明显身高P<0.05，具有统计学意义。

(2)对照组治疗后雌激素水平差值与治疗组比较，P<0.05，有显著性差异。

上述结果说明四组药物均能提高雌激素水平，且治疗组优于对照组。

表5四组治疗前后E2值的比较

7.4治疗前后四组FSH值比较

(1)治疗后四组FSH水平较治疗前明显下降，P<0.05，具有统计学意义。

(2)对照组治疗后FSH水平差值与治疗组比较，P<0.05，有显著性差异。

上述结果说明四组药物均能降低FSH水平，且治疗组优于对照组。

表6四组治疗前后FSH值的比较

本发明的中药组合物能提高卵巢早衰患者血清E2值，降低FSH水平，对患者中医临床症状有明显改善作用，能够调节月经、促进排卵，对改善卵巢功能、延缓卵巢功能衰退有显著的治疗作用，是一种有效、安全的POF治疗药物，可以在临床上运用。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种治疗卵巢早衰的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由下列重量份的原料制成：女贞子10-15份、桑葚10-15份、菟丝子10-15份、覆盆子10-15份、河车粉1-5份。

2.根据权利要求1所述治疗卵巢早衰的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由下列重量份的原料制成：女贞子11-13份、桑葚11-13份、菟丝子11-13份、覆盆子11-13份、河车粉2-4份。

3.根据权利要求1所述治疗卵巢早衰的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由下列重量份的原料制成：女贞子12份、桑葚12份、菟丝子12份、覆盆子12份、河车粉3份。

4.权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备治疗卵巢早衰药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述卵巢早衰是肾虚型卵巢早衰。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物根据需要加入药物可接受的载体制备成任何药用剂型。

7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上允许的辅料。

8.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型是胶囊、颗粒、片剂、口服液、合剂或糖浆剂。