CN105859721A - 一种伊布鲁替尼的制备方法 - Google Patents
一种伊布鲁替尼的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105859721A CN105859721A CN201510030091.8A CN201510030091A CN105859721A CN 105859721 A CN105859721 A CN 105859721A CN 201510030091 A CN201510030091 A CN 201510030091A CN 105859721 A CN105859721 A CN 105859721A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- milliliters
- bulu
- base
- buddhist nun
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 title abstract description 6
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 title abstract description 6
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 title abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 25
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 20
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 42
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000005554 pickling Methods 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 diethylenediamine compound Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 3
- 0 *CCCOC*1=CCC*C1 Chemical compound *CCCOC*1=CCC*C1 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ZFIDLIZAQNLPSV-FZCLLLDFSA-N (2S)-2-amino-2-cyclopentyl-N-(1-diphenoxyphosphorylethyl)acetamide Chemical compound C1([C@H](N)C(=O)NC(C)P(=O)(OC=2C=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)CCCC1 ZFIDLIZAQNLPSV-FZCLLLDFSA-N 0.000 description 1
- ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl bromide Chemical compound CC(Br)C(Br)=O ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJQMMYVBHKZIEX-VBKFSLOCSA-N C=Nc1c(/C(/NN2)=C3\C=CC(Oc4ccccc4)=CC3)c2ncn1 Chemical compound C=Nc1c(/C(/NN2)=C3\C=CC(Oc4ccccc4)=CC3)c2ncn1 HJQMMYVBHKZIEX-VBKFSLOCSA-N 0.000 description 1
- KNYFBLFUSXHEOT-UHFFFAOYSA-O CC(C)(C)OC(N(CCC1)CC1[NH2+]c1c(C(c(cc2)ccc2Oc2ccccc2)=N)c(N)ncn1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CCC1)CC1[NH2+]c1c(C(c(cc2)ccc2Oc2ccccc2)=N)c(N)ncn1)=O KNYFBLFUSXHEOT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UIJXHKXIOCDSEB-QMMMGPOBSA-N CC(C)(C)OC(N(CCC1)C[C@H]1O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CCC1)C[C@H]1O)=O UIJXHKXIOCDSEB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBSMERQALIEGJT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 FBSMERQALIEGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开一种伊布鲁替尼的制备方法，包括用于制备伊布鲁替尼的中间体化合物，其具有式II的结构式，本发明还公开了该中间体的制备方法，包括将式III与酰氯衍生物反应，进一步通过反应得到伊布鲁替尼，本发明的方法制备得到的伊布鲁替尼杂质含量显著降低。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种酪氨酸激酶抑制剂伊布鲁替尼的制备方法。
背景技术
伊布鲁替尼(ibrutinib)，化学名称为1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，其具有如式Ⅰ所示结构。
伊布鲁替尼由Pharmacyclics公司开发的一种酪氨酸激酶抑制剂，具有治疗套细胞淋巴瘤和慢性细胞白血病功效。在PCT申请WO2008039218中公开了伊布鲁替尼的合成方法，具体反应路线如下：
该路线的主要缺点为(1)采用丙烯酰氯是有毒有害化学品，对人体呼吸系统、眼睛、鼻部等处的刺激性较强，有催泪性。(2)最后一步酰化反应尚未参与反应的哌嗪化合物，易与产物伊布鲁替尼加成大量副产物式Ⅴ，该化合物的性质类似于伊布鲁替尼，难于与伊布鲁替尼完全分离。
中国专利申请CN103626774公开了，以1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮为起始原料，发生吡唑环化反应，最后与环化剂发生嘧啶环化反应制备伊布鲁替尼，具体反应路线如下：
该路线在反应初始即引入丙烯酰胺，虽然避免了二聚产物式Ⅴ的产生，但存在原料获取困难，价格昂贵，且反应条件要求高等缺点。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明提供一种原料毒性较小，安全性较高的制备伊布鲁替尼的方法，且反应中生成的式Ⅴ二聚物杂质大大降低。该路线反应条件温和，毒副作用小，杂质生成小，易于纯化，适合工业化生产。
本发明一方面公开一种用于合成伊布鲁替尼的中间体式Ⅱ化合物，结构如下：
其中R1、R2独立的选自氢、氯、溴；R1、R2至少一个为氢且不能同时为氢。
优选的，本发明的式Ⅱ化合物选自：
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氯-丙-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-溴-丙-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氯-丙-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-溴-丙-1-酮。
本发明再一方面公开一种式II化合物的制备方法，通过使化合物式Ⅲ与化合物式Ⅳ反应制备，其中X为卤素；R1、R2与上述的定义范围相同，
所述的化合物式Ⅲ与化合物式Ⅳ的反应，反应条件无特别限制，任何在一定程度上能使反应起始物转化为式II的反应条件都可以在该方法中使用。在某些实施例中，化合物式Ⅲ与化合物式Ⅳ的反应是在碱性条件下进行；在一些实施例中，化合物式Ⅲ与化合物式Ⅳ的反应是无碱性的条件下进行；在一些实施例中，化合物式Ⅲ与化合物式Ⅳ反应的碱是无机碱或有机碱；所述无机碱包括但不限于氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或者几种；所述有机碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或者几种。
本发明再一方面公开一种由化合物式Ⅱ制备伊布鲁替尼式I中的方法，包括使式II化合物在碱性条件下，反应形成伊布鲁替尼式I。
所述方法的碱是无机碱或有机碱；所述无机碱包括但不限于氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或者几种。所述有机碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或者几种。
本发明再一方面公开一种伊布鲁替尼的制备方法，包括以下步骤：
(1)将式Ⅲ与式Ⅳ在反应得到式Ⅱ；
(2)将式Ⅱ在碱性条件下反应，得到伊布鲁替尼。
本发明的一些实施例公开一种伊布鲁替尼的制备方法，包括以下步骤：
(1)将式Ⅲ与3-氯丙酰氯反应得到1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氯-丙-1-酮；
(2)将1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氯-丙-1-酮在碱性条件下反应，得到伊布鲁替尼。
本发明所述方法的反应溶剂无特别限制，任何在一定程度上能溶解反应起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以在该方法中使用。在某些实施例中，式Ⅲ与式Ⅳ的反应可以在卤代烷烃、芳烃、烷烃、醚、水等溶剂中；在某些实施例中，式Ⅱ在碱性条件下的反应可以在卤代烷烃、芳烃、烷烃、醚、水等溶剂中。
本发明所述的方法通过式Ⅲ与式Ⅳ反应，得到式Ⅱ中间体，并通过进一步反应得到伊布鲁替尼，有效避免现有技术中使用丙烯酰氯的方法。并且意外地发现经由本发明所述方法制备伊布鲁替尼显著的减少了杂质的产生，简化了工艺。
具体实施方式
本发明的实施例用于进一步说明本发明而非对本发明的限制，本领域技术人员可以根据本发明的内容，适当更改工艺参数而实现本发明。另外，如无特别说明，本发明的技术术语具有本领域内常规解释，本发明的试剂如无特别说明，均为市售购得。
实施例1
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氯-丙-1-酮
式III哌啶化合物(8.0g，20.7mmol)加入二氯甲烷(100毫升)中，加入二异丙基乙胺(2.95g，22.8mmol)，冰水浴冷却下，30分钟内滴入3-氯丙酰氯(2.5g，19.7mmol)在20毫升二氯甲烷中的溶液(氩气保护)，滴毕，搅拌15分钟，加入水50毫升，搅拌至两相澄清，分去水相，有机相加20毫升1N盐酸洗1次，分得有机相后旋干。柱层析，洗脱剂(二氯甲烷：甲醇＝30:1)，收集产物，得到标题化合物9.6克，产率97％。
1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ8.36(s,1H),7.67-7.64(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.29-7.15(m,3H),7.10(d,J＝4.0Hz,2H),5.9(brs,2H),4.88-4.83(m,2H),3.88-3.72(m,3H),3.35-3.33(m,2H),
2.91-2.80(m,2H),2.27-2.25(m,2H),2.21-1.72(m,2H).
ESI(M+1):477.1
实施例2
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-溴-丙-1-酮
式III哌啶化合物(2.0g，5.18mmol)加入二氯甲烷(20毫升，不溶)中，加入二异丙基乙胺(1.47g，11.4mmol)，冰水浴冷却下，15分钟内滴入3-溴丙酰氯(0.84g，4.92mmol，)在10毫升二氯甲烷中的溶液(氩气保护)，滴毕，搅拌5分钟，加入水20毫升，搅拌至两相澄清，分去上层水相，有机相加20毫升1N盐酸洗1次，分得有机相后旋干，柱层析，洗脱剂(二氯甲烷：甲醇＝30:1)，收集得到标题化合物2.6克，产率96.4％。
1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ8.36(s,1H),7.60-7.56(m,2H),7.47-7.36(m,2H),7.29-7.15(m,3H),7.08(d,J＝3.6Hz,2H),5.8(brs,2H),4.88-4.83(m,2H),3.76-3.58(m,3H),3.35-3.33(m,2H),
2.91-2.80(m,2H),2.31-2.27(m,2H),2.21-1.69(m,2H).
ESI(M+1):523
实施例3
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
式III哌啶化合物(4.0g，10.35mmol)加入二氯甲烷(40毫升)中，加入二异丙基乙胺(1.47g，11.4mmol)，冰水浴冷却下，30分钟内滴入3-氯丙酰氯(1.25g，9.83mmol)在10毫升二氯甲烷中的溶液(氩气保护)，滴毕，搅拌5分钟，加入水20毫升，搅拌至两相澄清，分去上层水相，有机相加20毫升1N盐酸洗1次，分得有机相后旋干，加丙酮40毫升，2.5N氢氧化钠溶液20毫升，室温搅拌30分钟，加乙酸乙酯40毫升萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得标题化合物4.2克，产率92％，式V二聚物杂质含量0.14％。
上述粗品中加入无水乙醇30毫升，升温到回流后澄清，搅拌下自然降温至室温，搅拌2小时，过滤，烘干，得伊布鲁替尼含量99.5％，式V二聚物杂质0.09％。
实施例4
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
式III哌啶化合物(2.0g，5.18mmol)加入二氯甲烷(20毫升)中，加入三乙胺(0.58g，5.7mmol)，冰水浴冷却下，15分钟内滴入3-溴丙酰氯(0.84g，4.92mmol)在10毫升二氯甲烷中的溶液(氩气保护)，滴毕，搅拌5分钟，加入水20毫升，搅拌至两相澄清，分去上层水相，有机相加20毫升1N盐酸洗1次，分得有机相后旋干，加丙酮20毫升，2.5N氢氧化钾溶液10毫升，室温搅拌20分钟，加乙酸乙酯20毫升萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得标题化合物2.1克，产率92.1％，式V二聚物杂质含量0.15％。
上述化合物中加入无水乙醇30毫升，升温到回流后澄清，搅拌下自然降温至室温，搅拌2小时，过滤，烘干，得伊布鲁替尼含量99.6％，式V二聚物杂质0.1％。
实施例5
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
式III哌啶化合物(4.0g，10.35mmol)加入二氯甲烷(40毫升)中，加入碳酸钾(1.57g，11.4mmol)，冰水浴冷却下，30分钟内滴入3-氯丙酰氯(1.25g，9.83mmol)在10毫升二氯甲烷中的溶液(氩气保护)，滴毕，搅拌5分钟，加入水20毫升，搅拌至两相澄清，分去上层水相，有机相加20毫升1N盐酸洗1次，分得有机相后旋干，加四氢呋喃40毫升，二异丙基乙胺2.66g，加热到45到6搅拌60分钟，冷却至室温，加乙酸乙酯80毫升萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得标题化合物4.3克，产率94.3％，式V二聚物杂质含量0.14％。
上述化合物中加入无水乙醇30毫升，升温到回流后澄清，搅拌下自然降温至室温，搅拌2小时，过滤，烘干，得伊布鲁替尼含量99.3％，式V二聚物杂质0.1％。
实施例6
式III哌啶化合物(4.0g，10.35mmol)加入甲苯(80毫升，不溶)中，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU,1.74g，11.4mmol)，冰水浴冷却下，30分钟内滴入3-氯丙酰氯(1.25g，9.83mmol)在10毫升甲苯中的溶液(氩气保护)，滴毕，搅拌5分钟，加入水20毫升，搅拌至两相澄清，分去上层水相，有机相加40毫升1N盐酸洗1次，分得有机相后旋干，加甲苯80毫升，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(3.15g)，加入到70到5搅拌60分钟，加甲苯40毫升和40ml水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得伊布鲁替尼粗品4.22克，产率92.5％，式V二聚物杂质含量0.15％。
上述化合物中加入无水乙醇30毫升，升温到回流后澄清，搅拌下自然降温至室温，搅拌2小时，过滤，烘干，得伊布鲁替尼含量99.5％，式V二聚物杂质0.1％。
实施例7
式III哌啶化合物(4.0g，10.35mmol)加入二氯甲烷(40毫升)中，加入二异丙基乙胺(1.47g，11.4mmol)，冰水浴冷却下，30分钟内滴入3-氯丙酰氯(1.25g，9.83mmol，)在10毫升二氯甲烷中的溶液(氩气保护)，滴毕，搅拌5分钟，加入水20毫升，搅拌至两相澄清，分去上层水相，有机相加20毫升1N盐酸洗1次，分得有机相后旋干，加乙腈40毫升，K2CO3(2.86g)的20毫升水溶液，50℃搅拌30分钟，加乙酸乙酯40毫升萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得伊布鲁替尼粗品4.3克，产率94.3％，式V二聚物杂质含量0.13％。
上述化合物中加入无水乙醇30毫升，升温到回流后澄清，搅拌下自然降温至室温，搅拌2小时，过滤，烘干，得伊布鲁替尼含量99.8％，式V二聚物杂质0.09％。
实施例8
式III哌啶化合物(2.0g，5.18mmol)溶解于二氯甲烷(20毫升，不溶)中，加入三乙胺(0.58g，5.7mmol)，接着加入丙烯酰氯(0.16g)。2小时后终止该反应。该反应混合物用5％(重量)柠檬酸水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥并浓缩。得伊布鲁替尼粗品2.1克，产率92％，式V二聚物杂质含量1.0％。
上述粗品中加入无水乙醇30毫升，升温到回流后澄清，搅拌下自然降温至室温，搅拌2小时，过滤，烘干，得伊布鲁替尼1.82克，式V二聚物杂质0.96％。
实施例9：
(a)1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氯-丙-1-酮
式III哌啶化合物(4.0g，10.35mmol)加入二氯甲烷(40毫升)中，加入二异丙基乙胺(1.47g，11.4mmol)，冰水浴冷却下，30分钟内滴入2-氯丙酰氯(1.25g，9.83mmol)在10毫升二氯甲烷中的溶液(氩气保护)，滴毕，搅拌5分钟，加入水20毫升，搅拌至两相澄清，分去上层水相，有机相加20毫升1N盐酸洗1次，分得有机相后旋干，收集得到标题化合物4.8克，产率97.2％。
MS:477.1
(b)1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
将上述反应得到的化合物1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氯-丙-1-酮加入丙酮40毫升，2.5N氢氧化钠水溶液20毫升，加热回流搅拌3小时，加乙酸乙酯40毫升萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到标题化合物4.15克，两步产率91％。
上述粗品中加入无水乙醇30毫升，升温到回流后澄清，搅拌下自然降温至室温，搅拌2小时，过滤，烘干，得伊布鲁替尼含量96.7％，不含式V二聚杂质。
实施例10：
(a)1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-溴-丙-1-酮
式III哌啶化合物(4.0g，10.35mmol)加入二氯甲烷(40mL)中，加入二异丙基乙胺(1.47g，11.4mmol)，冰水浴冷却下，30分钟内滴入2-溴丙酰溴氯(2.11g，9.83mmol)在10毫升二氯甲烷中的溶液(氩气保护)，滴毕，搅拌5分钟，加入水20毫升，搅拌至两相澄清，分去上层水相，有机相加20毫升1N盐酸洗1次，分得有机相后旋干，收集得到标题化合物5.2克，产率96.4％。
1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ8.27(s,1H),7.58-7.52(m,2H),7.41-7.31(m,2H),7.29-7.15(m,3H),7.08(d，J＝3.6Hz,2H),6.0(brs,2H),4.9(m,1H),3.96-3.58(m,3H),3.51-3.39(m,2H),
2.36-2.297(m,2H),2.21-1.69(m,2H),1.97(m,3H).
MS:523.1
(b)1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
将上述反应得到的1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-溴-丙-1-酮加入乙腈40毫升，2.5N氢氧化钾水溶液20毫升，加热回流搅拌3小时，加乙酸乙酯40毫升萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得标题化合物4.2克，两步产率92％。
上述粗品中加入无水乙醇30毫升，升温到回流后澄清，搅拌下自然降温至室温，搅拌2小时，过滤，烘干，得伊布鲁替尼含量96.7％，不含式V二聚杂质。
实施例11
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
式III哌啶化合物(4.0g，10.35mmol)加入二氯甲烷(40毫升)中，30分钟内滴入3-氯丙酰氯(1.25g，9.83mmol)在10毫升二氯甲烷中的溶液(氩气保护)，滴毕，搅拌5分钟，加入水20毫升，搅拌至两相澄清，分去上层水相，有机相加20毫升1N盐酸洗1次，分得有机相后旋干，加丙酮40毫升，2.5N氢氧化钠溶液40毫升，室温搅拌30分钟，加乙酸乙酯40毫升萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得标题化合物3.7克，产率81％，式V二聚物杂质含量0.13％。
上述粗品中加入无水乙醇30毫升，升温到回流后澄清，搅拌下自然降温至室温，搅拌2小时，过滤，烘干，得伊布鲁替尼含量99.5％，式V二聚物杂质0.09％。
HPLC有关物质检测条件：
色谱柱：Phenomenex luna C18(2)100A，4.6mm×250mm,5μm
流速：1.0mL/min
波长：260nm
柱温：40℃
溶剂：乙腈
流动相A：0.03mol/L乙酸铵溶液:乙腈＝900:100(V/V)
流动相B：0.03mol/L乙酸铵溶液:乙腈＝50:950(V/V)
梯度程序如下表：
Posttime:5min
以初始流动相溶解样品。
Claims (9)
1.一种用于合成伊布鲁替尼的中间体式Ⅱ化合物，结构如下：
其中R1、R2独立的选自氢、氯、溴；R1、R2至少一个为氢且不能同时为氢。
2.权利要求1所述的式Ⅱ化合物，选自以下化合物：
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氯-丙-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-溴-丙-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氯-丙-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-溴-丙-1-酮。
3.一种权利要求1所述式II化合物的制备方法，通过使化合物式Ⅲ与化合物式Ⅳ反应制备，
其中X为卤素；R1、R2与上述的定义范围相同。
4.权利要求3的制备方法，所述反应在无碱的条件下反应。
5.权利要求3的制备方法，所述的反应在有机碱或无机碱的条件下反应。
6.权利要求5的制备方法，所述的无机碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或者几种；所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或者几种。
7.一种由化合物式Ⅱ制备伊布鲁替尼式I的方法，包括使式Ⅱ化合物在碱性条件下，反应形成伊布鲁替尼式I。
8.权利要求7所述的方法，所述的碱是无机碱或有机碱；所述无机碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或者几种；所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或者几种。
9.一种伊布鲁替尼的制备方法，包括以下步骤
(1)将式Ⅲ与式Ⅳ在反应得到式Ⅱ；
(2)将式Ⅱ在碱性条件下反应，得到伊布鲁替尼。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510030091.8A CN105859721B (zh) | 2015-01-22 | 2015-01-22 | 一种伊布鲁替尼的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510030091.8A CN105859721B (zh) | 2015-01-22 | 2015-01-22 | 一种伊布鲁替尼的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105859721A true CN105859721A (zh) | 2016-08-17 |
| CN105859721B CN105859721B (zh) | 2018-04-17 |
Family
ID=56623084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510030091.8A Active CN105859721B (zh) | 2015-01-22 | 2015-01-22 | 一种伊布鲁替尼的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105859721B (zh) |
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105646498A (zh) * | 2016-03-01 | 2016-06-08 | 孙霖 | 依鲁替尼晶型f及制备方法 |
| CN107814804A (zh) * | 2017-10-27 | 2018-03-20 | 广州科锐特生物科技有限公司 | 依鲁替尼的制备方法 |
| CN108623602A (zh) * | 2018-05-31 | 2018-10-09 | 厦门医学院 | 一种制备和纯化依鲁替尼的方法 |
| CN109206426A (zh) * | 2017-07-06 | 2019-01-15 | 上海复星星泰医药科技有限公司 | 吡唑并嘧啶类化合物的制备方法 |
| KR20190013555A (ko) * | 2017-07-28 | 2019-02-11 | 주식회사유한양행 | 프로테인 카이네이즈에 대한 선택적 억제제의 합성에 유용한 중간체 및 이의 제조방법 |
| JP2020066629A (ja) * | 2018-10-22 | 2020-04-30 | ファイザー・インク | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントシル酸塩、その結晶形態、ならびにその製造方法および中間体 |
| WO2020096050A1 (ja) * | 2018-11-09 | 2020-05-14 | 大鵬薬品工業株式会社 | ジメトキシベンゼン化合物の類縁物質、該化合物の分析方法及び標準品 |
| WO2020095452A1 (ja) * | 2018-11-09 | 2020-05-14 | 大鵬薬品工業株式会社 | ジメトキシベンゼン化合物の製造方法 |
| US10835536B2 (en) | 2013-07-18 | 2020-11-17 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for FGFR inhibitor-resistant cancer |
| CN112125913A (zh) * | 2020-10-29 | 2020-12-25 | 瑞阳制药股份有限公司 | 高纯度伊布替尼的合成方法 |
| US10894048B2 (en) | 2013-07-18 | 2021-01-19 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor drug for intermittent administration of FGFR inhibitor |
| CN113929686A (zh) * | 2020-06-29 | 2022-01-14 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种伊布替尼的制备方法 |
| CN115073475A (zh) * | 2022-07-02 | 2022-09-20 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种依鲁替尼的合成方法 |
| US11833151B2 (en) | 2018-03-19 | 2023-12-05 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate |
| US11883404B2 (en) | 2016-03-04 | 2024-01-30 | Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation and composition for treatment of malignant tumors |
| US11975002B2 (en) | 2016-03-04 | 2024-05-07 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation and composition for treatment of malignant tumors |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102656173A (zh) * | 2009-10-12 | 2012-09-05 | 药品循环公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 |
| CN103626774A (zh) * | 2013-11-20 | 2014-03-12 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 伊鲁替尼的制备方法 |
| CN105481862A (zh) * | 2015-01-21 | 2016-04-13 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | Flt3激酶的新型抑制剂及其用途 |
-
2015
- 2015-01-22 CN CN201510030091.8A patent/CN105859721B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102656173A (zh) * | 2009-10-12 | 2012-09-05 | 药品循环公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 |
| CN103626774A (zh) * | 2013-11-20 | 2014-03-12 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 伊鲁替尼的制备方法 |
| CN105481862A (zh) * | 2015-01-21 | 2016-04-13 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | Flt3激酶的新型抑制剂及其用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DISCLOSED ANONYMOUSLY: ""A process for preparing (S)-1-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one"", 《IP.COM JOURNAL》 * |
Cited By (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10835536B2 (en) | 2013-07-18 | 2020-11-17 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for FGFR inhibitor-resistant cancer |
| US10894048B2 (en) | 2013-07-18 | 2021-01-19 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor drug for intermittent administration of FGFR inhibitor |
| CN105646498A (zh) * | 2016-03-01 | 2016-06-08 | 孙霖 | 依鲁替尼晶型f及制备方法 |
| US11975002B2 (en) | 2016-03-04 | 2024-05-07 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation and composition for treatment of malignant tumors |
| US11883404B2 (en) | 2016-03-04 | 2024-01-30 | Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation and composition for treatment of malignant tumors |
| CN109206426B (zh) * | 2017-07-06 | 2021-10-08 | 上海复星星泰医药科技有限公司 | 吡唑并嘧啶类化合物的制备方法 |
| CN109206426A (zh) * | 2017-07-06 | 2019-01-15 | 上海复星星泰医药科技有限公司 | 吡唑并嘧啶类化合物的制备方法 |
| KR102671396B1 (ko) * | 2017-07-28 | 2024-05-31 | 주식회사유한양행 | 프로테인 카이네이즈에 대한 선택적 억제제의 합성에 유용한 중간체 및 이의 제조방법 |
| KR20190013555A (ko) * | 2017-07-28 | 2019-02-11 | 주식회사유한양행 | 프로테인 카이네이즈에 대한 선택적 억제제의 합성에 유용한 중간체 및 이의 제조방법 |
| CN107814804A (zh) * | 2017-10-27 | 2018-03-20 | 广州科锐特生物科技有限公司 | 依鲁替尼的制备方法 |
| US11833151B2 (en) | 2018-03-19 | 2023-12-05 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate |
| CN108623602B (zh) * | 2018-05-31 | 2020-07-17 | 厦门医学院 | 一种制备和纯化依鲁替尼的方法 |
| CN108623602A (zh) * | 2018-05-31 | 2018-10-09 | 厦门医学院 | 一种制备和纯化依鲁替尼的方法 |
| US12116368B2 (en) | 2018-10-22 | 2024-10-15 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine tosylate salt, crystalline form thereof and manufacturing process and intermediates thereto |
| JP2020066629A (ja) * | 2018-10-22 | 2020-04-30 | ファイザー・インク | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントシル酸塩、その結晶形態、ならびにその製造方法および中間体 |
| CN112888691A (zh) * | 2018-10-22 | 2021-06-01 | 辉瑞公司 | 吡咯并[2,3-d]嘧啶甲苯磺酸盐、其结晶形式以及有关的制备方法和中间体 |
| CN112888691B (zh) * | 2018-10-22 | 2023-10-31 | 辉瑞公司 | 吡咯并[2,3-d]嘧啶甲苯磺酸盐、其结晶形式以及有关的制备方法和中间体 |
| KR20210088651A (ko) | 2018-11-09 | 2021-07-14 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 디메톡시벤젠 화합물의 제조 방법 |
| JP7161546B2 (ja) | 2018-11-09 | 2022-10-26 | 大鵬薬品工業株式会社 | ジメトキシベンゼン化合物の類縁物質、該化合物の分析方法及び標準品 |
| JPWO2020096050A1 (ja) * | 2018-11-09 | 2021-10-07 | 大鵬薬品工業株式会社 | ジメトキシベンゼン化合物の類縁物質、該化合物の分析方法及び標準品 |
| CN113260618A (zh) * | 2018-11-09 | 2021-08-13 | 大鹏药品工业株式会社 | 二甲氧基苯化合物类似物、分析所述化合物的方法和所述化合物的标准品 |
| WO2020095452A1 (ja) * | 2018-11-09 | 2020-05-14 | 大鵬薬品工業株式会社 | ジメトキシベンゼン化合物の製造方法 |
| WO2020096042A1 (ja) * | 2018-11-09 | 2020-05-14 | 大鵬薬品工業株式会社 | ジメトキシベンゼン化合物の製造方法 |
| WO2020096050A1 (ja) * | 2018-11-09 | 2020-05-14 | 大鵬薬品工業株式会社 | ジメトキシベンゼン化合物の類縁物質、該化合物の分析方法及び標準品 |
| CN113929686A (zh) * | 2020-06-29 | 2022-01-14 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种伊布替尼的制备方法 |
| CN113929686B (zh) * | 2020-06-29 | 2023-08-22 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种伊布替尼的制备方法 |
| CN112125913A (zh) * | 2020-10-29 | 2020-12-25 | 瑞阳制药股份有限公司 | 高纯度伊布替尼的合成方法 |
| CN115073475A (zh) * | 2022-07-02 | 2022-09-20 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种依鲁替尼的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105859721B (zh) | 2018-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105859721A (zh) | 一种伊布鲁替尼的制备方法 | |
| CN108129288B (zh) | 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法 | |
| CN110204486B (zh) | 一种喹啉衍生物的合成方法 | |
| CN104327047B (zh) | 艾菲康唑的制备方法 | |
| CN105884691B (zh) | 一种制备右美托咪定及其中间体的方法 | |
| CN104177331B (zh) | 比拉斯汀的制备方法 | |
| CN103254265B (zh) | 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用 | |
| CN105985258B (zh) | 一种苯甲酰胺化合物的制备方法及其中间体 | |
| CN104163786B (zh) | 一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的方法 | |
| CN106866608B (zh) | 一种氟代-3,4-二氢香豆素衍生物的制备方法 | |
| CN107513056B (zh) | 一种含四氢呋喃基团的喹啉类化合物的合成方法 | |
| CN105622464A (zh) | 一种手性肼的制备方法 | |
| CN105801573A (zh) | 一种合成小檗碱属和乌檀木属天然产物中6-6并环结构的方法 | |
| CN103664940A (zh) | 一种莫西沙星杂质的制备方法 | |
| CN105439978B (zh) | 阿考替胺中间体的制备方法 | |
| CN104072495B (zh) | 天然产物生物碱Aaptamine的制备方法 | |
| CN104262340B (zh) | 一种他达拉非的制备方法 | |
| Abonia et al. | An unexpected chemical behavior of 5-N-(benzotriazol-1-ylmethyl) amino-3-tert-butyl-1-phenylpyrazole | |
| CN106632440A (zh) | 一种芳基硼酸酯和烯基硼酸酯的制备方法 | |
| CN104262441A (zh) | 二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法 | |
| CN107641101A (zh) | 一种菲啶酮类化合物的制备方法 | |
| CN104610129B (zh) | 一种手性2‑取代基‑4‑哌啶酮‑1‑羧酸叔丁酯的合成方法 | |
| Hegde et al. | Aromatization reactions of 2-cyclohexenones and 1, 3-cyclohexadien-1-amines with iodine/sodium alkoxide | |
| CN105037250B (zh) | 一种阿尼利定的合成方法 | |
| CN105272852A (zh) | 一种依泽替米贝中间体及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20211012 Address after: 312369 No.31, Weisan Road, Shangyu economic and Technological Development Zone, Hangzhou Bay, Shaoxing City, Zhejiang Province Patentee after: SHANGYU JINGXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 312500 No. 800, Xinchang Avenue, Yulin street, Xinchang County, Shaoxing City, Zhejiang Province Patentee before: ZHEJIANG JINGXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL Co.,Ltd. Patentee before: SHANGYU JINGXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 312369 No.31, Weisan Road, Shangyu economic and Technological Development Zone, Hangzhou Bay, Shaoxing City, Zhejiang Province Patentee after: Shaoxing Jingxin Pharmaceutical Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 312369 No.31, Weisan Road, Shangyu economic and Technological Development Zone, Hangzhou Bay, Shaoxing City, Zhejiang Province Patentee before: SHANGYU JINGXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Country or region before: China |