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CN105753870B - 一种西地那非杂质f及其制备方法和应用 - Google Patents

一种西地那非杂质f及其制备方法和应用 Download PDF

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CN105753870B CN201610203513.1A CN201610203513A CN105753870B CN 105753870 B CN105753870 B CN 105753870B CN 201610203513 A CN201610203513 A CN 201610203513A CN 105753870 B CN105753870 B CN 105753870B
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Abstract

本发明公开了本发明提供一种西地那非杂质F及其制备方法和应用，以西地那非合成过程中的中间体为原料，在酸性或碱性条件下进行酯化反应得到西地那非杂质F，中间体结构如式（I）所示的化合物，，西地那非杂质F结构如式（II）所示的化合物，

Description

一种西地那非杂质F及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体地，本发明涉及一种西地那非杂质F及其制备方法和应用。
背景技术
西地那非是一种口服的治疗男性勃起功能障碍药物。其作用靶点为磷酸二酯酶5型(PDE5)，在体外可以有效的抑制磷酸二酯酶V的活性，阻止cGMP和cAMP水解生成相应的5-单磷酸核苷酸，提高组织间cGMP的浓度，抑制平滑肌的松弛，从而达到治疗性功能障碍的作用。西地那非在临床上使用最为广泛的是其枸橼酸盐，最早的枸橼酸西地那非制剂由美国辉瑞公司于1994年创制，1998年5月获美国FDA批准，用于治疗男性性功能障碍的口服药物。在中国上市的时间2000年。
现有技术中，专利号为CN00108053.9的发明专利，公开了一种西地那非的制备方法，所述的西地那非的制备方法是采用5-(5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4.3-d」嘧啶-7-酮与1-甲基哌嗪单盐或复盐反应，所得产物经过中和、水洗等处理，直接得到符合药用标准的纯净产物，与现有技术中公开的西地那非的制备方法相比较，该方法具有反应时间短、反应容易、产物不需要纯化、产率高等特点，但是该方法并没有说明西地那非杂质F的制备或合成方法。
专利(US5250534)中提到了西地那非的第一种合成方法。而辉瑞公司之后的专利(US5955611和CN1168376A)中提供了第二种合成方法。
第一种方法以4-氰基-1-甲基-3-丙基吡唑酰胺为原料，经过酰化，还原，环合，氯磺化，磺酰化生成目标产物西地那非，其工艺路线如下：
第二条路线和第一条路线的起始原料几乎相同，不同之处是，先将甲基哌嗪片段和磺酰氯相连，再进行环合，其工艺路线如下：
在路线1的过程中10#会在乙醇中进行重结晶，在此过程中可能会生成磺酸酯的杂质，此杂质具有基因毒性片段，具有潜在基因毒性。并且，上述方法也都没有公开西地那非杂质F的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于公开一种西地那非杂质F及其制备方法和应用，所得的西地那非杂质F纯度可达98％以上，可作为对照品用于质量研究。
专利(US5250534)中提到了西地那非的第一种合成方法。而辉瑞公司之后的专利(US5955611和CN1168376A)中提供了第二种合成方法。在上述两种合成方法中均使用乙醇作为最后成盐反应的溶剂，按照理论推断，在此过程中均发生酰胺与乙醇的酯交换，均可以生成西地那非杂质F，其结构式如下：
在上述的专利中并没有确切报道是否产生式(II)化合物是否，也未查询到国内外专利关于该化合物的合成方法。
本发明提供一种西地那非杂质F，作为对照品应用于质量研究，所述西地那非杂质F的结构式如下：
本发明还提供一种西地那非杂质F的制备方法，以西地那非合成过程中的中间体为原料，在酸性或碱性下进行酯化反应得到西地那非杂质F，中间体结构如式(I)所示的化合物，西地那非杂质F结构如式(II)所示的化合物，本发明公开了一种西地那非杂质F合成方法，以西地那非合成过程中的中间体为原料，在酸性或碱性下进行酯化反应得到西地那非杂质F。本方法所得的西地那非杂质F纯度可达98％以上，可作为对照品用于质量研究。
优选的是，包括以下步骤：
(1):将式(I)所示的化合物加入有机溶剂中充分溶解；
(2):加入乙醇溶液后，再加入酸性溶液或碱性溶液，室温搅拌，在酸性条件或碱性条件下反应，直至反应完全；
(3):调节反应液pH至6-8，抽滤，溶剂洗涤，抽干，干燥后即得到西地那非杂质F。
上述任一方案优选的是，所述步骤(1)中的有机溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，乙醇，丙酮中的任意一种。
上述任一方案优选的是，所述步骤(1)中的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
上述任一方案优选的是，所述步骤(1)中的有机溶剂为丙酮。
上述任一方案优选的是，所述步骤(2)中酸性溶液为磷酸、稀盐酸、稀硫酸、醋酸中的任意一种。
上述任一方案优选的是，所述步骤(2)中酸性溶液为磷酸。
上述任一方案优选的是，所述步骤(2)中酸性溶液为醋酸。
上述任一方案优选的是，所述步骤(2)中碱性溶液为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、1,2-丙二胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种。
上述任一方案优选的是，所述步骤(2)中碱性溶液为氢氧化钠。
上述任一方案优选的是，所述步骤(2)中碱性溶液为三乙胺。
上述任一方案优选的是，所述步骤(2)中室温搅拌时间为4-6h。
上述任一方案优选的是，所述步骤(2)中反应温度要求为10℃-120℃。
上述任一方案优选的是，所述步骤(3)中，采用1mol/L盐酸调节反应液pH至6-8。
上述任一方案优选的是，式(I)所示的化合物以4-氰基-1-甲基-3-丙基吡唑酰胺为原料，经过酰化，还原，环合，氯磺化后获得，其合成路线如下：
本发明还提供一种西地那非杂质F作为对照品在质量研究方面的应用。
本发明提供一种西地那非杂质F及其制备方法和应用，以西地那非合成过程中的中间体为原料，在酸性或碱性下进行酯化反应得到西地那非杂质F，中间体结构如式(I)所示的化合物，西地那非杂质F结构如式(II)所示的化合物，本方法所得的西地那非杂质F纯度可达98％以上，可作为对照品用于质量研究。
具体实施方式
为了更好理解本发明的技术方案和优点，以下通过具体实施方式对本发明做进一步说明。
本发明提供一种西地那非杂质F及其制备方法和应用，以西地那非合成过程中的中间体为原料，在酸性或碱性下进行酯化反应得到西地那非杂质F，中间体结构如式(I)所示的化合物，西地那非杂质F结构如式(II)所示的化合物，
本发明公开了一种西地那非杂质F，作为对照品应用于质量研究，其特征在于，所述西地那非杂质F的结构式(II)如下：
本发明还公开了一种西地那非杂质F的制备方法，以西地那非合成过程中的中间体为原料，在酸性或碱性下进行酯化反应得到西地那非杂质F。本方法所得的西地那非杂质F纯度可达98％以上，可作为对照品用于质量研究。
合成路线为：
优选的是，包括以下步骤：
(1):将式(I)所示的化合物加入有机溶剂中充分溶解；
(2):加入乙醇溶液后，再加入酸性溶液或碱性溶液，室温搅拌，在酸性条件或碱性条件下反应，直至反应完全；
(3):调节反应液pH至6-8，抽滤，溶剂洗涤，抽干，干燥后即得到西地那非杂质F。
在实际制备西地那非杂质F时，溶剂：碱性溶液：酸性溶液体积比为5-20：0.1-0.5:0.4-0.8。对于浓度没有严格要求。
本发明进一步优化的技术方案，所述步骤(1)中的有机溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，乙醇，丙酮中的任意一种。
本发明进一步优化的技术方案，所述步骤(1)中的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
本发明进一步优化的技术方案，所述步骤(1)中的有机溶剂为丙酮。
本发明进一步优化的技术方案，所述步骤(2)中酸性溶液为磷酸、稀盐酸、稀硫酸、醋酸中的任意一种。
本发明进一步优化的技术方案，所述步骤(2)中酸性溶液为磷酸。
本发明进一步优化的技术方案，所述步骤(2)中酸性溶液为醋酸。
本发明进一步优化的技术方案，所述步骤(2)中碱性溶液为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、1,2-丙二胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种。
本发明进一步优化的技术方案，所述步骤(2)中碱性溶液为氢氧化钠。
本发明进一步优化的技术方案，所述步骤(2)中碱性溶液为三乙胺。
本发明进一步优化的技术方案，所述步骤(2)中室温搅拌时间为4-6h。
本发明进一步优化的技术方案，所述步骤(2)中反应温度要求为10℃-120℃。
本发明进一步优化的技术方案，所述步骤(3)中，采用1mol/L盐酸调节反应液pH至6-8。
本发明进一步优化的技术方案，式(I)所示的化合物为西地那非合成过程中的中间体，例如可以以4-氰基-1-甲基-3-丙基吡唑酰胺为原料，经过酰化，还原，环合，氯磺化后获得，其合成路线如下：
实施例1
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入N,N-二甲基甲酰胺100ml溶解，加入20ml乙醇，5ml三乙胺，室温搅拌5h，点板，直至反应完全。在反应液中加入1mol/L盐酸调节pH至6-8，抽滤，少量溶剂洗涤，抽干，干燥得到纯度为98.0％以上的杂质F，重量为2.5g，收率为25％。ESI-MS：421[M+H]+1HNMR(δ-DMSO)δ0.958(d，3H)，1.329(d，3H)，1.36(m，2H)，1.39(m，2H)，2.80(d，2H)，3.445(m，1H)，3.575(t，3H)4.222(m，2)，4.325(s，3H)，7.150(d，1H)，7.735(m，1H)，7.827(d，1)
实施例2
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入乙醇120ml溶解，5ml三乙胺，室温搅拌5h，点板，直至反应完全。在反应液中加入1mol/L盐酸调节pH至6-8，抽滤，少量溶剂洗涤，抽干，干燥得到纯度为98％西地那非杂质F，重量为2.9g，收率为29％。
实施例3
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入N,N-二甲基甲酰胺100ml溶解，加入20ml乙醇，5g碳酸氢钠，室温搅拌5h，点板，直至反应完全。在反应液中加入1mol/L盐酸调节pH至6-8，抽滤，少量溶剂洗涤，抽干，干燥得到纯度为98.0％以上的杂质F，重量为2.4g，收率为24％。
实施例4
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入丙酮100ml溶解，加入20ml乙醇，5g碳酸钠，室温搅拌5h，点板，直至反应完全。在反应液中加入1mol/L盐酸调节pH至6-8，抽滤，少量溶剂洗涤，抽干，干燥得到纯度为98％西地那非杂质F，重量为2.6g，收率为26％。
实施例5
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入N,N-二甲基甲酰胺100ml溶解，加入20ml乙醇，5ml醋酸，室温搅拌5h，点板，直至反应完全。在反应液中加入1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至6-8，抽滤，少量溶剂洗涤，抽干，干燥得到纯度为98.0％以上的杂质F，重量为2.3g，收率为23％。
实施例6
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入乙醇100ml溶解，5ml三乙胺，室温搅拌5h，点板，直至反应完全。在反应液中加入1mol/L盐酸调节pH至6-8，抽滤，少量溶剂洗涤，抽干，干燥得到纯度为98.0％以上的杂质F，重量为2.5g，收率为25％。
实施例7
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入二氯甲烷100ml溶解，加入20ml乙醇，5ml三乙胺，室温搅拌5h，点板，直至反应完全。在反应液中加入1mol/L盐酸调节pH至6-8，分液，旋干，少量无水乙醇洗涤，抽干，干燥得到纯度为98.0％以上的杂质F，重量为3.0g，收率为30％。
实施例8
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入甲苯100ml溶解，加入20ml乙醇，5ml三乙胺，室温搅拌5h，点板，直至反应完全。在反应液中加入1mol/L盐酸调节pH至6-8，分液，旋干，少量无水乙醇洗涤，抽干，干燥得到纯度为98.0％以上的杂质F，重量为1.9g，收率为19％。
实施例9
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入乙醇120ml溶解，1.5g氢氧化钠，室温搅拌5h，点板，直至反应完全。在反应液中加入1mol/L盐酸调节pH至6-8，抽滤，少量溶剂洗涤，抽干，干燥得到纯度为98％西地那非杂质F，重量为1.2g，收率为12％。
实施例10
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入乙醇120ml溶解，5ml碳酸钾，室温搅拌5h，点板，直至反应完全。在反应液中加入1mol/L盐酸调节pH至7.5，抽滤，少量溶剂洗涤，抽干，干燥得到纯度为98％西地那非杂质F，重量为2.4g，收率为24％。
实施例11
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入乙醇120ml溶解，5ml磷酸，室温搅拌5h，点板，直至反应完全。在反应液中加入1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至6.5，抽滤，少量溶剂洗涤，抽干，干燥得到纯度为98％西地那非杂质F，重量为2.9g，收率为29％。
实施例12
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入乙醇120ml溶解，5ml醋酸，室温搅拌5h，点板，直至反应完全。在反应液中加入1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7，抽滤，少量溶剂洗涤，抽干，干燥得到纯度为98％西地那非杂质F，重量为2.0g，收率为20％。
实施例12
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入乙醇120ml溶解，5ml硫酸，室温搅拌5h，点板，直至反应完全。在反应液中加入1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至6，抽滤，少量溶剂洗涤，抽干，干燥得到纯度为98％西地那非杂质F，重量为2.6g，收率为26％。
本发明提供一种西地那非杂质F及其制备方法和应用，以西地那非合成过程中的中间体为原料，在酸性或碱性下进行酯化反应得到西地那非杂质F，中间体结构如式(I)所示的化合物，西地那非杂质F结构如式(II)所示的化合物，本发明公开了一种西地那非杂质F的制备方法，以西地那非合成过程中的中间体为原料，在酸性或碱性下进行酯化反应得到西地那非杂质F。本方法所得的西地那非杂质F纯度可达98％以上，可作为对照品用于质量研究。
需要说明的是，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (16)

1.一种西地那非杂质F，作为对照品应用于质量研究，其特征在于，所述西地那非杂质F的结构式(II)如下：以西地那非合成过程中的中间体为原料，在酸性或碱性条件下进行酯化反应得到西地那非杂质F，中间体结构如式(I)所示的化合物，西地那非杂质F结构如式(II)所示的化合物，
2.一种西地那非杂质F的制备方法，包括以下步骤：
(1):将式(I)所示的化合物加入有机溶剂中充分溶解；
(2):加入乙醇溶液后，再加入酸性溶液或碱性溶液，室温搅拌，在酸性条件或碱性条件下反应，直至反应完全；
(3):调节反应液pH至6‐8，抽滤，溶剂洗涤，抽干，干燥后即得到西地那非杂质F，西地那非杂质F结构如式(II)所示的化合物
3.如权利要求2所述的西地那非杂质F的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的有机溶剂为二甲亚砜、N,N‐二甲基甲酰胺、N，N‐二甲基乙酰胺、1,4‐二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，乙醇，丙酮中的任意一种。
4.如权利要求2所述的西地那非杂质F的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的有机溶剂为N,N‐二甲基甲酰胺。
5.如权利要求2所述的西地那非杂质F的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的有机溶剂为丙酮。
6.如权利要求2所述的西地那非杂质F的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中酸性溶液为磷酸、稀盐酸、稀硫酸、醋酸中的任意一种。
7.如权利要求2所述的西地那非杂质F的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中酸性溶液为磷酸。
8.如权利要求2所述的西地那非杂质F的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中酸性溶液为醋酸。
9.如权利要求2所述的西地那非杂质F的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中碱性溶液为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、1,2‐丙二胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种。
10.如权利要求2所述的西地那非杂质F的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中碱性溶液为氢氧化钠。
11.如权利要求2所述的西地那非杂质F的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中碱性溶液为三乙胺。
12.如权利要求2所述的西地那非杂质F的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中室温搅拌时间为4‐6h。
13.如权利要求2所述的西地那非杂质F的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应温度要求为10℃‐120℃。
14.如权利要求2所述的西地那非杂质F的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，采用1mol/L盐酸调节反应液pH至6‐8。
15.如权利要求2所述的西地那非杂质F的制备方法，其特征在于，中间体合成路线如下：
16.一种如权利要求1所述的西地那非杂质F作为对照品在质量研究方面的应用。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112209879A (zh) * 2020-10-19 2021-01-12 河北省药品医疗器械检验研究院 一种西地那非杂质及其制备方法和应用
CN112645954A (zh) * 2020-12-18 2021-04-13 植恩生物技术股份有限公司 西地那非原料药杂质及其制备方法和作为对照品的用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
CN1106399C (zh) * 1996-06-14 2003-04-23 辉瑞研究开发公司 制备喜勃酮的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101127814B1 (ko) * 2011-03-14 2012-03-23 에이치 엘 지노믹스(주) 신규의 중간체 및 이를 이용한 실데나필 또는 그의 염의 제조방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
CN1106399C (zh) * 1996-06-14 2003-04-23 辉瑞研究开发公司 制备喜勃酮的方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Liquid-chromatography determination of impurities in sildenafil citrate;A.Phani Kumar et al;《Asian Journal of Chemistry》;20111231;第23卷(第3期);第1219-1222页 *
Quantification of active pharmaceutical ingredient and impurities in sildenafil citrate obtained from the internet;Michael A.Veronin et al;《Therapeutic Advances in Drug Safety》;20141231;第5卷(第5期);第180-189页 *
Separation and determination of synthetic impurities of sildenafil(viagra) by reversed-phase high-performance liquid chromatography;Velupula Nagaraju et al;《Analytical Sciences》;20031231;第19卷;第1007-1011页 *
西地那非有关物质的合成;张明光 等;《中国医药工业杂质》;20131231;第44卷(第9期);第848-853页 *

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