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CN105061470A - 一种头孢噻肟酸的一锅式合成方法 - Google Patents

一种头孢噻肟酸的一锅式合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明一种头孢噻肟酸的一锅式合成方法，主要合成方法如下：(1)有机溶剂中加入氨噻肟酸、氯酰化剂，反应得到含有氨噻肟酰氯的有机溶液；(2)含有氨噻肟酰氯的有机溶液中加入7-ACA，少量水，控温-5～5℃滴加有机碱，继续保温反应，反应结束，加水，分层取水相，养晶，过滤，洗涤，干燥得到头孢噻肟酸。本发明采用一锅法，中间体氨噻肟酰氯不以固体形式分离，直接采用其富集相来进行下一步反应合成头孢噻肟酸，不仅有利于缩短生产周期，简化生产操作，同时又可以降低中间体干燥过程中的能耗，在一定程度上起到节约成本的作用。

Description

一种头孢噻肟酸的一锅式合成方法
技术领域
本发明涉及一种头孢噻肟酸的一锅式合成方法，属于药物化学合成技术领域。
背景技术
头孢噻肟钠是第三代头孢类半合成广谱抗生素，具有抗菌谱广、高效、稳定和安全的特性，该药由德国Hoechst和法国Roussel公司联合开发，在1977年研制成功，于1980年上市。临床上广泛应用于敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎及呼吸道、泌尿道、胆道、骨和关节、皮肤和软组织、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的感染，也可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病。头孢噻肟酸是生产头孢噻肟钠的前体，化学名为(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，分子式为：C16H17N5O7S2，分子量为：445.468，结构式如下：
头孢噻肟酸的制备工艺较多，主要有含磷活性酯法、三嗪酮活性酯法，噁二唑活性酯法和AE活性酯法。
目前，关于头孢噻肟酸合成方法的报道大致有如下：
(1)InternationalJournalofPharmaceuticalSciencesandResearch，2011，2(8)：2178-2182和US20040002601报道了含磷活性酯法，主要是氨噻肟酸与硫代磷酸酯反应生成含磷活性酯，再与7-ACA反应制备头孢噻肟酸。该工艺操作繁琐，收率偏低，且产生大量含膦废渣，易污染环境。
(2)IN199059和US6610845公开了三嗪酮活性酯法，该工艺收率偏低且后处理麻烦。另外，IN199059公开的方法在合成过程中使用剧毒试剂三氯氧磷，遇水会猛烈分解，甚至爆炸，存在安全隐患。US6610845公开的方法在析晶时使用强酸硫酸，对设备具有较强的腐蚀性。
(3)US6388070公开了噁二唑活性酯法，该工艺单元操作多，使用溶剂种类多且回收困难。后处理麻烦，生产周期长且条件苛刻，生产成本高。
(4)AE活性酯法是目前合成头孢噻肟酸最普遍的方法，在国内外有许多报道的文献及专利，如专利CN101560217、US6384215、WO20044037866中均公开了用7-ACA和AE活性酯来合成头孢噻肟酸的合成方法，但该工艺在合成过程中会产生副产物2-巯基苯并噻唑(2-MBT)，后处理时直接加酸析晶会导致得到的产品纯度偏低，从而严重影响药物的质量和使用价值。后处理时经萃取除去2-MBT，又会造成后期溶剂回收困难，且回收出来的2-MBT通常作为废渣处理，不仅污染环境且增加生产成本。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种头孢噻肟酸的一锅式合成方法。
术语解释：
7-ACA：7-氨基头孢烷酸，化学名称：3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2-羧酸。
本发明的技术方案如下：
一种头孢噻肟酸的一锅式合成方法，包括步骤如下：
(1)在有机溶剂中加入式(Ⅰ)结构的化合物氨噻肟酸，降温至-15～10℃，加入氯酰化剂，保温反应1～3h，得到含有式(Ⅱ)结构的化合物氨噻肟酰氯的有机溶液；
(2)向含有氨噻肟酰氯的有机溶液中加入7-ACA和水，控温-5～5℃滴加有机碱，继续保温反应0.5～3h；反应结束后，向料液中加水，分层得水相，水相用酸化剂调pH至2.0～3.0，养晶，养晶后过滤、洗涤、干燥即得式(Ⅲ)所示头孢噻肟酸，
本发明优选的，步骤(1)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或两种以上混合。
本发明优选的，步骤(1)中，所述氯酰化剂为草酰氯、甲磺酰氯、氯化亚砜、二氯乙酰氯中的一种。
本发明优选的，步骤(1)中，有机溶剂的体积与氨噻肟酸的质量比为(5～20)：1，单位，ml/g；氯酰化剂与氨噻肟酸的摩尔比为(1～1.5)：1。
本发明优选的，步骤(1)中，先将氯酰化剂控温-15～-5℃溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入体系中，N,N-二甲基甲酰胺与氯酰化剂的摩尔比为(1～1.5)：1。
本发明优选的，步骤(2)中，所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、四甲基胍或二异丙基乙胺中的一种或两种以上混合。
本发明优选的，步骤(2)中，所述酸化剂为有机弱酸或无机弱酸。
进一步优选的，所述酸化剂为有机弱酸，所述的有机弱酸为甲酸或乙酸。
本发明优选的，步骤(2)中7-ACA与氨噻肟酰氯的摩尔比为(0.9～1)：1，第一次加水量与7-ACA的质量比为(0.2～0.4)：1，有机碱与7-ACA的摩尔比为(2～4)：1。
本发明优选的，步骤(2)中，水相pH为2.5～3.0，所述酸化剂为甲酸或乙酸。
本发明优选的，步骤(2)中，滴加有机碱的温度为-2～2℃，反应时间为：1～3h。
本发明优选的，步骤(2)中，养晶温度为0～5℃，养晶时间为1～3h。
本发明的合成路线如下：
本发明具有如下有益效果：
1、本发明所述的头孢噻肟酸的合成方法采用的是一锅法，中间体氨噻肟酰氯不以固体形式分离，直接采用其富集相来进行下一步反应合成头孢噻肟酸，不仅有利于缩短生产周期，简化生产操作，同时又可以降低中间体干燥过程中的能耗，在一定程度上起到节约成本的作用。
2、两步反应使用相同的有机溶剂，后续操作也不再增加其他有机溶剂的使用，不仅在一定程度上减少了溶媒的使用量，降低了生产成本，为后续的溶媒回收减小了压力，同时又可以避免有机溶剂排放到环境中对环境造成一定程度的污染，符合当下对可持续发展的要求。
3、析晶过程中不使用硫酸、盐酸这样的强酸，而改用有机弱酸，既可以减少对设备的腐蚀，延长设备的使用寿命，又可以保证产品的正常析出及产品质量。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但本发明所保护范围不限于此。
实施例1
一种头孢噻肟酸的一锅式合成方法，步骤如下：
(1)将氨噻肟酸25.0g加入到250ml二氯甲烷中，降温至-12℃，保温将11ml草酰氯溶解在10.5mlN,N-二甲基甲酰胺中，加毕保温反应2h，得到含有氨噻肟酰氯的有机溶液；
(2)向含有氨噻肟酰氯的有机溶液中加入33.0g7-ACA，10ml水，控温-5℃滴加37ml三乙胺，滴毕保温反应1.5h，加400ml水，搅拌取水相，用甲酸调水相pH至2.0，析出固体，养晶1h，降温至0℃养晶，经常规的过滤，洗涤，干燥得到头孢噻肟酸52.32g。
实施例2
一种头孢噻肟酸的一锅式合成方法，步骤如下：
(1)将氨噻肟酸25.0g加入到250ml二氯甲烷中，降温至-8℃，保温将12.7ml二氯乙酰氯溶解在11mlN,N-二甲基甲酰胺中，加毕保温反应2h，得到含有氨噻肟酰氯的有机溶液；
(2)向含有氨噻肟酰氯的有机溶液中加入33.0g7-ACA，10ml水，控温-3℃滴加37.1ml三乙胺，滴毕保温反应2.5h，加400ml水，搅拌取水相，用醋酸调水相pH至2.5，析出固体，养晶1h，降温至2℃养晶，经常规的过滤，洗涤，干燥得到头孢噻肟酸51.38g。
实施例3
一种头孢噻肟酸的一锅式合成方法，步骤如下：
(1)将氨噻肟酸25.0g加入到200ml氯仿中，降温至1℃，控温加入溶在10.5mlN,N-二甲基甲酰胺中的11ml草酰氯，加毕保温反应2h，得到含有氨噻肟酰氯的有机溶液；
(2)向含有氨噻肟酰氯的有机溶液中加入33.0g7-ACA，10ml水，控温-1℃滴加27.5ml二乙胺，滴毕保温反应2h，加350ml水，搅拌取水相，用醋酸调水相pH至2.7，析出固体，养晶1h，降温至3℃养晶，经常规的过滤，洗涤，干燥得到头孢噻肟酸51.95g。
实施例4
一种头孢噻肟酸的一锅式合成方法，步骤如下：
(1)将氨噻肟酸25.0g加入到360ml乙酸乙酯中，降温至0℃，控温加入溶在10.9mlN,N-二甲基甲酰胺中的9.9ml氯化亚砜，加毕保温反应2h，得到含有氨噻肟酰氯的有机溶液；
(2)向含有氨噻肟酰氯的有机溶液中加入33.0g7-ACA，10ml水，控温0℃滴加47.2ml二异丙基乙胺，滴毕保温反应2h，加500ml水，搅拌取水相，用甲酸调水相pH至2.8，析出固体，养晶1h，降温至4℃养晶，经常规的过滤，洗涤，干燥得到头孢噻肟酸52.44g。
实施例5
一种头孢噻肟酸的一锅式合成方法，步骤如下：
(1)将氨噻肟酸25.0g加入到400ml甲苯中，降温至3℃，控温加入溶在10.5mlN,N-二甲基甲酰胺中的10.3ml甲磺酰氯，加毕保温反应2h，得到含有氨噻肟酰氯的有机溶液；
(2)向含有氨噻肟酰氯的有机溶液中加入33.0g7-ACA，10ml水，控温2℃滴加33.5ml四甲基胍，滴毕保温反应1h，加500ml水，搅拌取水相，用醋酸调水相pH至2.9，析出固体，养晶1h，降温至5℃养晶，经常规的过滤，洗涤，干燥得到头孢噻肟酸52.05g。
实施例6
一种头孢噻肟酸的一锅式合成方法，步骤如下：
(1)将氨噻肟酸25.0g加入到400ml乙酸乙酯中，降温至-10℃，控温加入溶在11mlN,N-二甲基甲酰胺中的12.7ml二氯乙酰氯，加毕保温反应2h，得到含有氨噻肟酰氯的有机溶液；
(2)向含有氨噻肟酰氯的有机溶液中加入33.0g7-ACA，10ml水，控温5℃滴加46.3ml二异丙基乙胺，滴毕保温反应1h，加500ml水，搅拌取水相，用醋酸调水相pH至3.0，析出固体，养晶1h，降温至1℃养晶，经常规的过滤，洗涤，干燥得到头孢噻肟酸51.67g。

Claims (10)

1.一种头孢噻肟酸的一锅式合成方法，包括步骤如下：
(1)在有机溶剂中加入式(Ⅰ)结构的化合物氨噻肟酸，降温至-15～10℃，加入氯酰化剂，保温反应1～3h，得到含有式(Ⅱ)结构的化合物氨噻肟酰氯的有机溶液；
(2)向含有氨噻肟酰氯的有机溶液中加入7-ACA和水，控温-5～5℃滴加有机碱，继续保温反应0.5～3h；反应结束后，向料液中加水，分层得水相，水相用酸化剂调pH至2.0～3.0，养晶，养晶后过滤、洗涤、干燥即得式(Ⅲ)所示头孢噻肟酸，
2.根据权利要求1所述的头孢噻肟酸的一锅式合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或两种以上混合。
3.根据权利要求1所述的头孢噻肟酸的一锅式合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氯酰化剂为草酰氯、甲磺酰氯、氯化亚砜、二氯乙酰氯中的一种。
4.根据权利要求1所述的头孢噻肟酸的一锅式合成方法，其特征在于，步骤(1)中，有机溶剂的体积与氨噻肟酸的质量比为(5～20)：1，单位，ml/g；氯酰化剂与氨噻肟酸的摩尔比为(1～1.5)：1。
5.根据权利要求1所述的头孢噻肟酸的一锅式合成方法，其特征在于，步骤(1)中，先将氯酰化剂控温-15～-5℃溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入体系中，N,N-二甲基甲酰胺与氯酰化剂的摩尔比为(1～1.5)：1。
6.根据权利要求1所述的头孢噻肟酸的一锅式合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、四甲基胍或二异丙基乙胺中的一种或两种以上混合。
7.根据权利要求1所述的头孢噻肟酸的一锅式合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述酸化剂为有机弱酸或无机弱酸。
8.根据权利要求7所述的头孢噻肟酸的一锅式合成方法，其特征在于，所述酸化剂为有机弱酸，所述的有机弱酸为甲酸或乙酸。
9.根据权利要求1所述的头孢噻肟酸的一锅式合成方法，其特征在于，步骤(2)中7-ACA与氨噻肟酰氯的摩尔比为(0.9～1)：1，第一次加水量与7-ACA的质量比为(0.2～0.4)：1，有机碱与7-ACA的摩尔比为(2～4)：1。
10.根据权利要求1所述的头孢噻肟酸的一锅式合成方法，其特征在于，步骤(2)中，水相pH为2.5～3.0，所述酸化剂为甲酸或乙酸；滴加有机碱的温度为-2～2℃，反应时间为：1～3h；养晶温度为0～5℃，养晶时间为1～3h。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108033972A (zh) * 2017-12-29 2018-05-15 山东裕欣药业有限公司 一种头孢丙烯的合成方法
CN108586490A (zh) * 2018-04-04 2018-09-28 淄博鑫泉医药技术服务有限公司 头孢噻肟酸的制备方法
CN111440197A (zh) * 2020-04-09 2020-07-24 辽宁美亚制药有限公司 一种头孢曲松钠的制备方法
CN113185538A (zh) * 2021-05-24 2021-07-30 山东昌邑四方医药化工有限公司 一种头孢泊肟酸的制备方法
CN118561869A (zh) * 2024-08-05 2024-08-30 齐鲁晟华制药有限公司 一种头孢噻呋钠的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL163212B1 (pl) * 1989-09-12 1994-02-28 Inst Chemii Organicznej Pan Sposób wytwarzania amlnotlazolllowych pochodnych cefalosporyny
WO2001098309A1 (fr) * 2000-06-21 2001-12-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de preparation de composes de cepheme
CN101560217A (zh) * 2008-04-16 2009-10-21 瑞阳制药有限公司 头孢噻肟的制备工艺
CN101606910A (zh) * 2009-07-20 2009-12-23 山东罗欣药业股份有限公司 一种头孢唑肟钠药物粉针剂及其制备方法、及原料药头孢唑肟钠的合成方法
CN101935325A (zh) * 2010-09-19 2011-01-05 海南新中正制药有限公司 盐酸头孢吡肟的制备方法
CN104327098A (zh) * 2014-10-21 2015-02-04 鲁南制药集团股份有限公司 一种头孢他美酸二异丙胺盐

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL163212B1 (pl) * 1989-09-12 1994-02-28 Inst Chemii Organicznej Pan Sposób wytwarzania amlnotlazolllowych pochodnych cefalosporyny
WO2001098309A1 (fr) * 2000-06-21 2001-12-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de preparation de composes de cepheme
CN101560217A (zh) * 2008-04-16 2009-10-21 瑞阳制药有限公司 头孢噻肟的制备工艺
CN101606910A (zh) * 2009-07-20 2009-12-23 山东罗欣药业股份有限公司 一种头孢唑肟钠药物粉针剂及其制备方法、及原料药头孢唑肟钠的合成方法
CN101935325A (zh) * 2010-09-19 2011-01-05 海南新中正制药有限公司 盐酸头孢吡肟的制备方法
CN104327098A (zh) * 2014-10-21 2015-02-04 鲁南制药集团股份有限公司 一种头孢他美酸二异丙胺盐

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108033972A (zh) * 2017-12-29 2018-05-15 山东裕欣药业有限公司 一种头孢丙烯的合成方法
CN108033972B (zh) * 2017-12-29 2020-05-19 山东裕欣药业有限公司 一种头孢丙烯的合成方法
CN108586490A (zh) * 2018-04-04 2018-09-28 淄博鑫泉医药技术服务有限公司 头孢噻肟酸的制备方法
CN111440197A (zh) * 2020-04-09 2020-07-24 辽宁美亚制药有限公司 一种头孢曲松钠的制备方法
CN113185538A (zh) * 2021-05-24 2021-07-30 山东昌邑四方医药化工有限公司 一种头孢泊肟酸的制备方法
CN113185538B (zh) * 2021-05-24 2022-07-08 山东昌邑四方医药化工有限公司 一种头孢泊肟酸的制备方法
CN118561869A (zh) * 2024-08-05 2024-08-30 齐鲁晟华制药有限公司 一种头孢噻呋钠的合成方法
CN118561869B (zh) * 2024-08-05 2024-10-08 齐鲁晟华制药有限公司 一种头孢噻呋钠的合成方法

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