CN105636587B

CN105636587B - 含有氨基吡唑衍生物的药物制剂

Info

Publication number: CN105636587B
Application number: CN201480054073.7A
Authority: CN
Inventors: 仁平润; 冈崎健介; 吉村志保
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-07-31
Filing date: 2014-07-31
Publication date: 2018-05-18
Anticipated expiration: 2034-07-31
Also published as: DK2886118T3; HK1220633A1; MX2016000775A; WO2015016295A1; MX362994B; EP2886118B1; TW201601720A; RU2016106955A3; KR20160035003A; ES2691559T3; CN105636587A; AU2014297298A1; TWI637744B; JPWO2015016295A1; EP2886118A1; JP5681940B1; US20150238607A1; EP2886118A4; CA2919075A1; RU2684618C2

Abstract

本发明涉及的药物制剂含有硫酸烷基酯盐、和下述通式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐，（式中，R₁～R₄如说明书中记载的定义所述）。

Description

含有氨基吡唑衍生物的药物制剂

技术领域

本发明涉及含有氨基吡唑衍生物的药物制剂。

背景技術

目前，作为对于癌的分子靶标药物被期待的多数物质是例如埃罗替尼（エルロチニブ）、拉帕替尼（ラパチニブ）这样的抑制受体型酪氨酸激酶的抑制剂。另外，它们中的多数对于表现为靶基因的突变、基因扩增、过量表达的癌症可发挥高的药效。但是，这些分子靶标药物对于不是自身的靶基因的基因发生变化的癌症不能显示药效，对于这种癌症的有效的治疗方法依然没有确立。即，期待对于癌症中变化的新基因进行抑制的抑制剂可对迄今为止没有效果的癌症患者的治疗作出大的贡献。

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是属于受体型酪氨酸激酶家族的激酶，通过FGFR1、FGFR2,FGFR3,FGFR4而构成FGFR家族。配体是成纤维细胞生长因子（FGF），22种结构类似的蛋白质构成族（ファミリー）。已知FGFR分别通过过量表达、基因扩增、突变、转座而活化，形成引起癌症的原因之一，已知该FGFR的信号流入MAPK通路、PI3K/AKT通路，在癌症中与细胞增殖、血管新生、细胞迁移、浸润、转移等有关。(非专利文献1)。

强烈暗示了这样的FGFR家族激酶都与癌症有关联，认为在癌组织内抑制这些FGFR家族激酶，可对于上述的癌症种类形成有希望的治疗方法。

对此，本申请的申请人等已经提供了可在癌组织内抑制成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族激酶的低分子化合物（专利文献1）。

在药物的提供中，需要制剂在体内有效地被吸收等，即使对于专利文献1中记载的吡唑化合物，也需要有效的制剂化。例如，在制剂的形式中，对于胶囊制剂，将有效成分（原药）封入到小的空间中，进行给药，因此胶囊崩解后，使原药（原薬）分散是重要的。

现有技术文献

专利文献

专利文献1 : WO2011/0165528

非专利文献

非专利文献1 : Cytokine & Growth Factor Reviews 16 (2005) 139-149。

发明内容

本申请发明人等尝试了具有吲哚环的本发明中使用的氨基吡唑化合物的制剂化。具体地，使用“[5-氨基-1-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑―4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮”（本申请实施例1中记载的化合物1）的未粉碎的物质制造的制剂崩解而分散，但由于粒径大，因此之后的溶出慢，担心其在生物体内的吸收。另一方面，将其粉碎时，在水中的溶解速度变快，在胶囊完全崩解前，化合物的粒子的表面与水接触而凝胶化，粒子彼此结合，因此明确了胶囊制剂中的化合物粉末不能有效地崩解，与未粉碎的原药相比，溶出变慢。

进而尝试了利用制造方法的改良、表面活性剂的添加来改善溶出性，但同样地，原药的溶解速度变快，在制剂崩解前凝胶化，抑制崩解，因此有效的制剂化困难。

即，本发明的课题在于谋求提高含有本发明中使用的氨基吡唑化合物的药物制剂的溶出性。

本申请发明人等为了解决上述课题而进行了努力研究，结果发现在本发明中使用的氨基吡唑化合物通过在制剂中添加硫酸烷基酯盐，可以形成化合物粒子不凝胶化、溶出性优异的制剂，从而完成了本申请发明。

即，本发明如以下所述。

〔1〕药物制剂，其含有硫酸烷基酯盐、和下述通式（I）所示的化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐，

〔式中，R₁～R₄分别独立地表示以下的基团；

R₁表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C_1-4卤代烷基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-10芳基C_1-4烷基、-OR₅、-NR₆R₇、-(CR₈R₉)_nZ₁、-C(O)NR₁₂R₁₃、-SR₁₄、-SOR₁₅、-SO₂R₁₆、-NR₁₇SO₂R₁₈、COOH、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C_6-10芳基、可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR₁₉、-COOR₂₀、-OC(O)R₂₁、-NR₂₂C(O)R₂₃、-NR₂₄C(S)R₂₅、-C(S)NR₂₆R₂₇、-SO₂NR₂₈R₂₉、-OSO₂R₃₀、-SO₃R₃₁或-Si(R₃₂)₃；

R₂表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C_1-4卤代烷基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-10芳基C_1-4烷基、-OR₅、-NR₆R₇、-(CR₈R₉)_nZ₁、-C(O)NR₁₂R₁₃、-SR₁₄、-SOR₁₅、-SO₂R₁₆、-NR₁₇SO₂R₁₈、COOH、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C_6-10芳基、可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR₁₉、-COOR₂₀、-OC(O)R₂₁、-NR₂₂C(O)R₂₃、-NR₂₄C(S)R₂₅、-C(S)NR₂₆R₂₇、-SO₂NR₂₈R₂₉、-OSO₂R₃₀、-SO₃R₃₁或-Si(R₃₂)₃；

或R₁和R₂与它们键合的原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基，其中该杂环基或该杂芳基可被卤素取代；

R₃表示氢、C_1-5烷基、C_6-10芳基C_1-6烷基或C_1-4卤代烷基；

R₄表示氢、卤素、C_1-3烷基、C_1-3全氟烷基、氰基、甲磺酰基、羟基、烷氧基或氨基；

R₅表示C_1-5烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-3烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-3烷氧基C_1-4烷基、C_1-3烷氧基C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4氨基烷基、C_1-4烷基氨基C_1-4烷基、二（C_1-4烷基）氨基C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-3烷基、可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的3～10元杂环基C_1-3烷基、3～10元杂环基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳基C_1-3烷基、C_1-6单羟基烷基、C_1-6二羟基烷基或C_1-6三羟基烷基；

R₆和R₇可以相同或不同，分别表示氢、C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-3烷氧基C_1-4烷基、C_6-10芳基C_1-3烷基、3～10元杂环基C_1-3烷基、5～10元杂芳基C_1-3烷基、C_1-6单羟基烷基、C_1-6二羟基烷基、C_1-6三羟基烷基、3～10元杂环基、C_1-4氨基烷基、C_1-4烷基氨基C_1-4烷基、二（C_1-4烷基）氨基C_1-4烷基或氰基（C_1-3烷基），或者R₆和R₇与它们键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；

n表示1～3；

R₈和R₉可以相同或不同，分别表示氢、C_1-4烷基或卤素，或者R₈和R₉可与它们键合的碳原子一起形成脂环族环；

Z₁表示氢、NR₁₀R₁₁、-OH、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；

R₁₀和R₁₁可以相同或不同，分别表示C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-3烷氧基C_1-4烷基、氰基（C_1-3烷基）或C_1-3烷基磺酰基C_1-4烷基，或者R₁₀和R₁₁可与它们键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；

R₁₂和R₁₃可以相同或不同，分别表示氢、C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-3烷氧基C_1-4烷基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C_6-10芳基C_1-4烷基、3～10元杂环基C_1-3烷基、5～10元杂芳基C_1-3烷基、氰基（C_1-3烷基）、C_1-3烷基磺酰基C_1-4烷基、3～10元脂环族环、5～10元杂芳基或3～10元杂环基，或者R₁₂和R₁₃可与它们键合的氮原子一起形成可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；

R₁₄表示C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C_6-10芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；

R₁₅表示C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C_6-10芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；

R₁₆表示C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C_6-10芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；

R₁₇表示氢或C_1-4烷基；

R₁₈表示C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C_6-10芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；

R₁₉表示氢、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；

R₂₀表示C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；

R₂₁表示C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；

R₂₂表示氢、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；

R₂₃表示氢、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；

R₂₄表示氢、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；

R₂₅表示C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；

R₂₆和R₂₇可以相同或不同，分别表示氢、C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-3烷氧基C_1-4烷基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C_6-10芳基C_1-4烷基、3～10元杂环基C_1-3烷基、5～10元杂芳基C_1-3烷基、氰基（C_1-3烷基）、C_1-3烷基磺酰基C_1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R₂₆和R₂₇可与它们键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；

R₂₈和R₂₉可以相同或不同，分别表示氢、C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-3烷氧基C_1-4烷基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C_6-10芳基C_1-4烷基、3～10元杂环基C_1-3烷基、5～10元杂芳基C_1-3烷基、氰基（C_1-3烷基）、C_1-3烷基磺酰基C_1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R₂₈和R₂₉可与它们键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；

R₃₀表示C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；

R₃₁表示C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；

R₃₂表示C_1-4烷基或C_6-10芳基；

<P组>

卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、-OH、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷氧基、3～10元杂环基氨基、-SO₂R₁₆、-CN、-NO₂、和3～10元杂环基。

<Q组>

卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、-OH、C_1-3烷氧基、C_1-6单羟基烷基、C_1-6二羟基烷基或C_1-6三羟基烷基、3～10元杂环基胺、-SO₂R₁₆、-CN、-NO₂、C_3-7环烷基、-COR₁₉、和可被C_1-4烷基取代的3～10元杂环基。〕。

〔2〕根据〔1〕所述的药物制剂，其中，上述R₃为C_1-4烷基。

〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的药物制剂，其中，上述R₄为氢。

〔4〕根据〔1〕～〔3〕中任一项所述的药物制剂，其中，上述R₁和R₂为氢。

〔5〕根据〔1〕～〔4〕中任一项所述的药物制剂，其中，式（I）所示的化合物为下述：

所示的化合物或其互变异构体。

〔6〕根据〔1〕～〔5〕中任一项所述的药物制剂，其中，硫酸烷基酯盐为C_10-14烷基硫酸盐。

〔7〕根据〔1〕～〔6〕中任一项所述的药物制剂，其中，硫酸烷基酯盐为十二烷基硫酸盐。

〔8〕根据〔1〕～〔7〕中任一项所述的药物制剂，其中，药物制剂为固形制剂。

〔9〕根据〔8〕所述的药物制剂，其中，固形制剂为胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、或干糖浆。

〔10〕根据〔1〕～〔9〕中任一项所述的药物制剂，其中，上述通式（I）所示的化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐为粒子，该粒子的平均粒径为10μm以下。

〔11〕根据〔1〕～〔10〕中任一项所述的药物制剂，其中还含有崩解剂。

〔12〕根据〔11〕所述的药物制剂，其中，崩解剂为超级崩解剂。

〔13〕根据〔11〕所述的药物制剂，其中，崩解剂是选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、和大豆多糖中的至少1种。

〔14〕根据〔1〕～〔13〕中任一项所述的药物制剂，其中，上述药物制剂为胶囊剂，在1个该胶囊剂中，含有以游离体换算、相对于上述药物制剂的总量（其中，除去胶囊的重量）的含有比例为10重量%以下的上述式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐。

〔15〕根据〔14〕所述的药物制剂，其中，在上述1个胶囊剂中，含有以游离体换算、合计量为20mg以上的上述式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐。

〔16〕根据〔1〕～〔15〕中任一项所述的药物制剂，其中，上述药物制剂为胶囊剂，以外加的方式添加（後末添加）结晶纤维素。

〔17〕根据〔1〕～〔13〕中任一项所述的药物制剂，其中，上述药物制剂为片剂。

〔18〕根据〔17〕所述的药物制剂，其中，含有

下述：

所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐、十二烷基硫酸钠和超级崩解剂。

〔19〕根据〔17〕或〔18〕所述的药物制剂，其中，上述片剂含有相对于片剂的总量、以游离体换算为1～50重量%的上述式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐。

〔20〕根据〔17〕～〔19〕中任一项所述的药物制剂，其中，上述式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐、与硫酸烷基酯盐的重量比，以上述式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的游离体换算为1：10～8：1。

〔21〕根据〔17〕～〔20〕中任一项所述的药物制剂，其中，上述式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的含量（重量）以游离体换算为1～500mg。

〔22〕药物用固形制剂的制造方法，所述药物用固形制剂含有〔1〕所述的药物制剂，所述制造方法包括

提供含有硫酸烷基酯盐、和〔1〕中所述的通式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的混合物的步骤；

向混合物中不添加水、或将相对于混合物的总重量为25重量%以下的比例的量的纯化水添加到该混合物中，将混合物造粒的步骤；和

将该造粒过的混合物进行干燥而提供干燥粉末的步骤。

〔23〕根据〔22〕所述的制造方法，其中，还包括将上述干燥粉末整粒而提供整粒粉末的步骤；

将该整粒粉末（）、和含有硬脂酸镁的添加物混合而提供配合粉末（）的步骤；和

将该配合粉末打片，形成〔17〕～〔21〕中任一项所述的片剂的药物制剂的步骤。

〔24〕硫酸烷基酯盐作为药物用固形制剂的凝胶化防止剂（）的应用。

〔25〕硫酸烷基酯盐作为含有〔1〕中所述的式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的药物用固形制剂的凝胶化防止剂的应用。

〔26〕根据〔1〕～〔21〕中任一项所述的药物制剂，其用于癌症的预防或治疗。

〔27〕癌症的预防或治疗方法，其包括将药物有效量的〔1〕～〔21〕中任一项所述的药物制剂给予需要癌症的预防或治疗的患者。

〔28〕〔1〕～〔21〕中任一项所述的药物制剂在制造癌症的预防剂或治疗剂中的应用。

〔29〕用于癌症的预防或治疗的〔1〕～〔21〕中任一项所述的药物制剂。

另外，本发明包括含有与本发明的“药物制剂”同样的构成要件的“组合物”，这样的“组合物”起到与“药物制剂”同样的效果。

发明的效果

含有本发明中使用的氨基吡唑化合物的药物制剂由于含有硫酸烷基酯盐，因此化合物粒子不凝胶化，溶出性优异。

附图的简单说明

[图1] 是表示在胶囊剂中，使十二烷基硫酸钠的含量为一定（10.0mg）、使化合物1的含量（游离体换算）为1.0mg、5.0mg、10.0mg时的各胶囊剂的溶出曲线的曲线图（实施例2、3、4）。

[图2] 是表示在胶囊剂中，使化合物1的含量（游离体换算）为20.0mg时的、在结晶纤维素存在、不存在下的各胶囊剂的溶出曲线的曲线图（实施例5、6）。

[图3] 是表示在片剂中，使化合物1的含量（游离体换算）为50.0mg、100.0mg时的各片剂的溶出曲线的曲线图（实施例9、10）。

具体实施方式

本发明涉及的药物制剂（有时将“药物制剂”称为“药物组合物”。）含有通式（I）所示的化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐（以下有时称为“本发明中适用的化合物”。）、和硫酸烷基酯盐。

化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐

本说明书中的“烷基”是从脂肪族烃上任意除去1个氢原子而衍生出的1价基团，其在骨架中不含有杂原子或不饱和碳-碳键，具有含有氢和碳原子的烃基或烃基结构的子集。烷基含有直链状和支链状的结构。烷基优选列举碳原子数为1～6（C_1-6、以下例如“C_p-q”是指碳原子数为p～q个）的烷基、C_1-5烷基、C_1-4烷基、C_1-3烷基等。

作为烷基，具体地，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2,3-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基、己基等。

本说明书中的“烯基”是具有至少1个双键（2个相邻的SP2碳原子）的1价烃基，其包含直链状或支链状的烯基。根据双键和取代部分（当存在时）的构型，双键的几何学形态可以采用E构型（E）或Z构型（Z）、或者顺式或反式构型。烯基优选列举C_2-6烯基等。

作为烯基，具体地，可以列举例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基（包含顺式、反式）、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。

本说明书中的“炔基”是具有至少1个三键（2个相邻的SP碳原子）的、1价的烃基，其包含直链状或支链状的炔基。优选列举C_2-6炔基。

作为炔基，具体可以列举例如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。

烯基或炔基中可以分别具有1个或2个以上的双键或三键。

本说明书中的“环烷基”是指饱和或部分饱和的环状的1价脂肪族烃基，其含有单环、双环、螺环。环烷基优选列举C_3-7环烷基等。环烷基具体可以列举例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。

本说明书中的“环烷基烷基”是指将上述定义的“烷基”中的任意氢原子用上述定义的“环烷基”取代了的基团。环烷基烷基优选列举C_3-7环烷基C_1-3烷基等，具体来说，可以列举例如环丙基甲基、环丙基乙基等。

本说明书中的“杂原子”是指氮原子（N）、氧原子（O）或硫原子（S）。

本说明书中的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

本说明书中的“卤代烷基”表示相同或不同的、优选1～9个、进一步优选1～5个上述“卤素原子”键合在上述“烷基”上而成的基团。

具体可以列举例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、全氟烷基（例如三氟甲基、-CF₂CF₃等）、2,2,2-三氟乙基等。

本说明书中的“烷氧基”是指键合了上述定义的“烷基”的氧基，优选列举C_1-4烷氧基、C_1-3烷氧基等。烷氧基具体可以列举例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

本说明书中的“卤代烷氧基”表示相同或不同的、优选1～9个、进一步优选1～5个上述“卤素原子”键合在上述“烷氧基”上而成的基团。

具体地，可以列举例如氯甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基等。

本说明书中的“芳基”是指1价的芳族烃环，优选列举C_6-10芳基等。作为芳基，具体可以列举例如苯基、萘基（例如1-萘基、2-萘基）等。

本说明书中的“脂环族环”是指1价的非芳族烃环。脂环族环可以在环中具有不饱和键，也可以是具有2个以上环的多环性的基团。另外，构成环的碳原子可以被氧化而形成羰基。构成脂环族环的原子的数目优选是3～10（3～10元脂环族环）。脂环族环可以列举例如环烷基环、环烯基环、环炔基环等。

本说明书中的“杂芳基”是指在构成环的原子中含有优选1～5个杂原子的芳族性的1价杂环基。杂芳基可以部分被饱和，其可以是单环或稠环（例如，与苯环或单环杂芳基环稠合的双环杂芳基）。构成环的原子的数目优选为5～10（5～10元杂芳基）。

作为杂芳基，具体可以列举例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻重氮基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻重氮基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、中氮茚基、咪唑并吡啶基等。

本说明书中的“杂环基”是指在构成环的原子中含有优选1～5个杂原子的、非芳族的1价杂环基。杂环基可在环中具有双键、三键，碳原子可以被氧化而形成羰基，可以为单环或稠环。构成环的原子的数目优选为3～10（3～10元杂环基）。

作为杂环基，具体可以列举例如氧杂环丁烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、氮杂环丁烷基、噁唑烷酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑基、二氧戊环基、二噁烷基等。

本说明书中的“芳基烷基”是指将上述定义的“烷基”中的任意氢原子用上述定义的“芳基”取代了的基团。芳基烷基优选列举C_6-10芳基C_1-4烷基、C_6-10芳基C_1-3烷基等。具体地，可以列举例如苄基、苯乙基、萘甲基等。

本说明书中的“杂芳基烷基”是将上述定义的“烷基”中的任意氢原子用上述定义的“杂芳基”取代而成的基团。杂芳基烷基优选列举5～10元杂芳基C_1-3烷基等，具体地，可以列举例如吡咯基甲基、咪唑基甲基、噻吩基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、喹啉基甲基、吡啶基乙基等。

本说明书中的“杂环基烷基”是指将上述定义的“烷基”中的任意氢原子用上述定义的“杂环基”取代了的基团。杂环基烷基优选列举3～10元杂环基C_1-3烷基等，具体地，可以列举例如吗啉基甲基、吗啉基乙基、硫代吗啉基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基、氧杂环丁烷基甲基等。

本说明书中的“单羟基烷基”是将上述定义的“烷基”中的任意1个氢原子用1个羟基取代而成的基团。单羟基烷基优选列举C_1-6单羟基烷基、C_2-6单羟基烷基等，具体地，例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基等包含在其中。

本说明书中的“二羟基烷基”是指将上述定义的“烷基”中的任意2个氢原子用2个羟基取代而成的基团。二羟基烷基优选列举C_1-6二羟基烷基、C_2-6二羟基烷基等，具体地，其中包含例如1,2-二羟基乙基、1,2-二羟基丙基、1,3-二羟基丙基等。

本说明书中的“三羟基烷基”是将上述定义的“烷基”中的任意3个氢原子用3个羟基取代了的基团。三羟基烷基优选列举C_1-6三羟基烷基、C_2-6三羟基烷基等。

本说明书中的“烷氧基烷基”是将上述定义的“烷基”中的任意的氢原子用上述定义的“烷氧基”取代了的基团。烷氧基烷基优选列举C_1-3烷氧基C_1-4烷基、C_1-3烷氧基C_2-4烷基等，具体地，其中包含例如甲氧基乙基等。

本说明书中的“烷氧基烷氧基烷基”是指将上述定义“烷氧基烷基”中的末端的烷基中的任意氢原子用上述定义的“烷氧基”取代了的基团。作为烷氧基烷氧基烷基，可以优选列举C_1-3烷氧基C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-3烷氧基C_2-4烷氧基C_2-4烷基等。

本说明书中的“氨基烷基”是指将上述定义“烷基”中的任意氢原子用氨基取代了的基团。氨基烷基优选列举C_1-4氨基烷基、C_2-4氨基烷基等。

本说明书中的“烷基氨基”是指键合了1个上述定义的“烷基”的氨基。烷基氨基可以优选列举C_1-4烷基氨基等。

本说明书中的“二烷基氨基”是指键合了2个上述定义的“烷基”的氨基，该烷基可以相同或不同。二烷基氨基可以优选列举二（C_1-4烷基）氨基等。

本说明书中的“烷基氨基烷基”是指将上述定义的“烷基”中的任意氢原子用上述定义的“烷基氨基”取代了的基团。烷基氨基烷基可以优选列举C_1-4烷基氨基C_1-4烷基、C_1-4烷基氨基C_2-4烷基等。

本说明书中的“二烷基氨基烷基”是指将上述定义的“烷基”中的任意氢原子用上述定义的“二烷基氨基”取代了的基团。作为二烷基氨基烷基，可以优选列举二（C_1-4烷基）氨基C_1-4烷基、二（C_1-4烷基）氨基C_2-4烷基等。

本说明书中的“杂环基氨基”是指键合了1个上述定义的“杂环基”的氨基。杂环基氨基优选列举3～10元杂环基氨基等。

本说明书中的“氰基烷基”是指将上述定义的“烷基”中的任意氢原子用氰基取代了的基团。氰基烷基优选列举氰基（C_1-3烷基）等。

本说明书中的“烷基磺酰基”是指键合了上述定义的“烷基”的磺酰基（即，烷基-SO₂-）。烷基磺酰基优选列举C_1-3烷基磺酰基等，具体地，其中包含甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基等。

本说明书中的“烷基磺酰基烷基”是将上述定义的“烷基”中的任意氢原子用上述定义的“烷基磺酰基”取代了的基团。烷基磺酰基烷基优选列举C_1-3烷基磺酰基C_1-4烷基、C_1-3烷基磺酰基C_2-4烷基等。

本发明中适用的化合物可以是游离体，也可以是其药理学上可接受的盐，都包含在本发明中。作为这样的“盐”，可以列举例如无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐、酸性或碱性氨基酸盐等。

“游离体”是指没有形成盐、水合物、溶剂化物等的化合物本身。

无机酸盐的优选例子可以列举例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，有机酸盐的优选例子可以列举例如乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。本发明中特别优选的盐是苹果酸盐。

无机碱盐的优选例子可以列举例如钠盐、钾盐等的碱金属盐、钙盐、镁盐等的碱土金属盐、铝盐、铵盐等，有机碱盐的优选例子可以列举例如二乙基胺盐、二乙醇胺盐、甲葡胺盐、N，N-二苄基乙二胺盐等。

作为酸性氨基酸盐的优选例子，可以列举例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等，作为碱性氨基酸盐的优选例子，可以列举例如精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等。

本发明中适用的化合物通过放置在大气中，有吸收水分、或附有吸附水，而形成水合物的情况，这样的水合物也包含在本发明的盐中。

进一步地，本发明适用的化合物有吸收其它的某种溶剂而形成溶剂化物的情况，这样的溶剂化物也包含在本发明的盐中。

本发明中适用的化合物在结构上所产生的其它所有的异构体（几何异构体、光学异构体、立体异构体、互变异构体等）和异构体混合物包含在本发明中。

本发明中适用的化合物中有时存在多晶型现象，其所有的多晶型物都包含在本发明中。

本发明中适用的化合物中包含其前药。前药是指本发明化合物的衍生物，其具有可化学或代谢性分解的基团，在给予生物体后恢复至原来的化合物，显示原本的药效，前药含有不是由共价键形成的复合物和盐。

本发明中适用的化合物中包含其分子内的1个以上的原子被同位素置换了的化合物。本发明中，同位素是指原子序数（质子数）相同、质量数（质子和中子的数目之和）不同的原子。作为本发明化合物中含有的、成为同位素的置换对象的原子的例子，有氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，它们的同位素包含²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl等。特别地，³H、¹⁴C这样的、发出放射能而衰变的放射性同位素，在药物或化合物的体内组织分布试验等时是有用的。稳定同位素不产生衰变，存在量几乎不改变，也没有放射能，因此可以安全地使用。对于本发明的化合物的同位素置换物，可以根据常规方法，通过将合成中使用的试剂置换成含有相应的同位素的试剂来变换。

作为本发明的上述式（I）所示的化合物，合适地，如以下所述。

上述R₁优选是氢、羟基、卤素、氰基、C_1-4卤代烷基、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-10芳基C_1-4烷基、-OR₅、-NR₆R₇、-(CR₈R₉)_nZ₁、-C(O)NR₁₂R₁₃、-SR₁₄、-SO₂R₁₆、-NR₁₇SO₂R₁₈、COOH、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C_6-10芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基。作为其中所述的5～10元杂芳基，具体地，特别优选是咪唑基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、吡唑基，作为3～10元杂环基，具体地，特别优选是吗啉基、四氢吡啶基、哌啶基。

上述R₁更优选为氢。

上述R₂优选为氢、卤素、C_1-4卤代烷基、C_1-6烷基、-OR₅、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C_6-10芳基、可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基。作为其中所述的5～10元杂芳基，具体地，特别优选是吡啶基。

上述R₂更优选为氢。

上述R₁和上述R₂优选可以与它们键合的原子一起而形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基。其中，该杂环基或该杂芳基可以具有卤素原子作为取代基。作为与键合的原子一起形成的3～10元杂环基，具体地，特别优选是二氧戊环基、二噁烷基。

上述R₃优选为氢、C_1-5烷基、C_6-10芳基C_1-6烷基或C_1-4卤代烷基，更优选为氢、或C_1-4烷基，进而优选为C₁烷基，特别优选为甲基。

上述R₄优选为氢、或卤素，更优选为氢。

上述R₅优选为C_1-5烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-3烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-3烷氧基C_1-4烷基、C_1-3烷氧基C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4氨基烷基、C_1-4烷基氨基C_1-4烷基、二（C_1-4烷基）氨基C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-3烷基、可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的3～10元杂环基C_1-3烷基、3～10元杂环基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳基C_1-3烷基、C_1-6单羟基烷基、C_1-6二羟基烷基或C_1-6三羟基烷基。

上述R₅更优选是C_1-5烷基、C_3-7环烷基C_1-3烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-3烷氧基C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-3烷基、可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的3～10元杂环基C_1-3烷基、3～10元杂环基。作为其中所述的3～10元杂环基烷基，具体地，特别优选是哌嗪基乙基、氧杂环丁烷基甲基、吗啉基乙基，作为3～10元杂环基，具体地，特别优选是氧杂环丁烷基、四氢吡喃基。

上述R₆和上述R₇优选可以相同或不同，分别表示氢、C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-3烷氧基C_2-4烷基、C_6-10芳基C_1-3烷基、3～10元杂环基C_1-3烷基、5～10元杂芳基C_1-3烷基、C_1-6单羟基烷基、C_1-6二羟基烷基、C_1-6三羟基烷基、3～10元杂环基、C_1-4氨基烷基、C_1-4烷基氨基C_1-4烷基、二（C_1-4烷基）氨基C_1-4烷基、或氰基（C_1-3烷基）。

上述R₆和上述R₇更优选分别独立地是氢、C_1-3烷氧基C_1-4烷基、3～10元杂环基C_1-3烷基、5～10元杂芳基C_1-3烷基、或C_1-6二羟基烷基。作为这里所说的3～10元杂环基烷基，具体地，特别优选是吗啉基乙基，作为这里所说的5～10元杂芳基烷基，特别优选是吡啶基乙基。

或者，上述R₆和上述R₇优选可以与它们键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基。

上述n表示1～3的整数，优选n为1。

上述R₈和上述R₉优选可以相同或不同，分别为氢、C_1-4烷基或卤素，更优选是氢。

或者，上述R₈和上述R₉优选可以与它们键合的碳原子一起形成脂环族环。

上述Z₁优选是氢、NR₁₀R₁₁、-OH、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基，更优选是NR₁₀R₁₁或-OH、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的3～10元杂环基。作为这里所说的3～10元杂环基，具体地，特别优选是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基。

上述R₁₀和上述R₁₁优选可以相同或不同，分别表示C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-3烷氧基C_1-4烷基、氰基（C_1-3烷基）或C_1-3烷基磺酰基C_1-4烷基，更优选是C_1-4烷基、C_2-6炔基、或C_1-3烷氧基C_2-4烷基。

或者，上述R₁₀和上述R₁₁优选可以与它们键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基。

上述R₁₂和上述R₁₃优选可以相同或不同，分别表示氢、C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-3烷氧基C_1-4烷基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C_6-10芳基C_1-4烷基、3～10元杂环基C_1-3烷基、5～10元杂芳基C_1-3烷基、氰基（C_1-3烷基）、C_1-3烷基磺酰基C_1-4烷基、或3～10元脂环族环，更优选是氢、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基。

或者，上述R₁₂和上述R₁₃优选可以与它们键合的氮原子一起形成可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基。特别优选是3～10元杂环基烷基，具体地，更优选是哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基。

上述R₁₄优选是C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C_6-10芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基，更优选是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基。

上述R₁₅优选是C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C_6-10芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基。

上述R₁₆优选是C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C_6-10芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基，更优选是C_1-4烷基。

上述R₁₇优选是氢或C_1-4烷基，更优选是氢。

上述R₁₈优选是C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C_6-10芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基，更优选是C_1-4烷基。

上述R₁₉优选为氢、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基，更优选为氢、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基。作为这里所说的3～10元杂环基，具体地，更优选是哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基。

上述R₂₀优选是C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基。

上述R₂₁优选为C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基。

上述R₂₂优选为氢、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基。

上述R₂₃优选为氢、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基。

上述R₂₄优选为氢、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基。

上述R₂₅优选为C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基。

上述R₂₆和上述R₂₇优选可以相同或不同，分别表示氢、C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-3烷氧基C_1-4烷基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C_6-10芳基C_1-4烷基、3～10元杂环基C_1-3烷基、5～10元杂芳基C_1-3烷基、氰基（C_1-3烷基）、C_1-3烷基磺酰基C_1-4烷基、或3～10元脂环族环。

或者，上述R₂₆和上述R₂₇优选可以与它们键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基。

上述R₂₈和上述R₂₉优选可以相同或不同，分别表示氢、C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-3烷氧基C_1-4烷基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C_6-10芳基C_1-4烷基、3～10元杂环基C_1-3烷基、5～10元杂芳基C_1-3烷基、氰基（C_1-3烷基）、C_1-3烷基磺酰基C_1-4烷基、或3～10元脂环族环。

或者，上述R₂₈和上述R₂₉优选可以与它们键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基。

上述R₃₀优选为C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基。

上述R₃₁优选是C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基。

上述R₃₂优选为C_1-4烷基或C_6-10芳基。

作为上述P组中所含的取代基，优选是卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、-OH、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷氧基、3～10元杂环基氨基、-SO₂R、-CN、-NO₂、或3～10元杂环基，更优选是卤素、C_1-4卤代烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷氧基、或3～10元杂环基。作为此处所谓的3～10元杂环基，具体地，特别优选是吗啉基。

作为上述Q组中所含的取代基，优选是卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、-OH、C_1-3烷氧基、C_1-6单羟基烷基、C_1-6二羟基烷基或C_1-6三羟基烷基、3～10元杂环基氨基、-SO₂R、-CN、-NO₂、C_3-7环烷基、-COR₁₉、或可被C_1-4烷基取代的3～10元杂环基，更优选是卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、-OH、C_1-3烷氧基、C_1-6单羟基烷基、-SO₂R₁₆、C_3-7环烷基、-COR₁₉、或可被C_1-4烷基取代的3～10元杂环基。作为此处所谓的3～10元杂环基，具体地，更优选是哌嗪基、哌啶基、吗啉基。

作为本发明中适用的化合物，具体地，可以列举例如以下的化合物。

（1）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（1H-吲哚-2-基）-甲酮（或［5-氨基-1-（2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（1H-吲哚-2-基）-甲酮）；

（2）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（3）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（4-羟基-哌啶-1-基甲基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（5）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-哌嗪-1-基甲基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（6）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（2-吗啉-4-基-乙氧基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（7）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（四氢吡喃-4-基氧基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（8）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（4-氯-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（9）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-溴-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（10）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（4-碘-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（11）2-［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-羰基］-1H-吲哚-5-甲腈；

（12）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-溴-5-氟-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（13）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-乙炔基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（14）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（2-氟-苯基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（15）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（3-氟-苯基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（16）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（4-氟-苯基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（17）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（2-氯-苯基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（18）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（3-氯-苯基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（19）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（4-氯-苯基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（20）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（2-三氟甲基-苯基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（21）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（3-三氟甲基-苯基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（22）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（4-三氟甲基-苯基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（23）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（4-溴-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（24）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（3-氟-吡啶-2-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（25）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-甲基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（26）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（4,4-二氟-哌啶-1-羰基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（27）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（3,3-二氟-哌啶-1-羰基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（28）2-［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-羰基］-1H-吲哚-5-甲酸（2,2,2-三氟-乙基）-酰胺；

（29）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（5-三氟甲基-吡啶-2-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（30）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（6-三氟甲基-吡啶-2-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（31）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（5-氯-吡啶-2-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（32）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（4-甲基-吡啶-2-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（33）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（3-氯-4-氟-苯基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（34）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（3-三氟甲基-吡啶-2-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（35）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（4-三氟甲基-吡啶-2-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（36）［5-氨基-1-（6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（37）2-［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-羰基］-1H-吲哚-6-甲酸；

（38）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-羟基甲基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（39）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-｛6-［2-（4-甲基-哌嗪-1-基）-乙氧基］-1H-吲哚-2-基｝-甲酮；

（40）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（41）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（3-氟-哌啶-1-基甲基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（42）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-｛［双（2-甲氧基-乙基）-氨基］-甲基｝-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（43）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-｛6-［（甲基-丙-2-炔基-氨基）-甲基］-1H-吲哚-2-基｝-甲酮；

（44）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（3,3-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（45）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（2,5-二甲基-吡咯烷-1-基甲基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（46）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（3,3-二氟-哌啶-1-基甲基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（47）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（(S)-3-甲基-吗啉-4-基甲基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（48）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-溴-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（49）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-碘-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（51）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-溴-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（52）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-碘-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（53）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（4-甲基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（54）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（4-异丙基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（55）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（2-氟-苯基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（56）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-苄基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（57）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（2-三氟甲基-苯基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（58）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（3-氟-苯基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（59）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（3-三氟甲基-苯基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（60）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（4-乙炔基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（61）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5H-［1,3］间二氧杂环戊烯并［4,5-f］吲哚-6-基）-甲酮；

（62）［5-氨基-1-（7-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（63）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（4-三氟甲基-苯基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（64）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-丁氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（65）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（1-甲基-哌啶-4-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（66）N-｛2-［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-羰基］-1H-吲哚-6-基｝-甲磺酰胺；

（67）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（6-吗啉-4-基-吡啶-3-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（68）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-丁基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（69）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（70）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（5-甲氧基-吡啶-3-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（71）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（2-甲氧基-吡啶-3-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（72）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-环丙基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（73）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（2-甲氧基-苯基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（74）5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-苯基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（75）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（5-甲磺酰基-吡啶-3-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（76）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-异丙基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（77）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-吡啶-2-基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（78）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-环丙基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（79）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-哒嗪-3-基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（80）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-异丙氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（81）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（2-甲氧基-乙氧基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（82）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（83）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（2,2-二氟-5H-［1,3］间二氧杂环戊烯并［4,5-f］吲哚-6-基）-甲酮；

（84）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（3-氯-吡啶-2-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（85）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（5-氟-吡啶-2-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（86）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（87）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-氯-6-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（88）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（2,4-二氟-苯基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（89）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-哒嗪-4-基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（90）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（3-氟-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（91）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（1-异丙基-哌啶-4-基）-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（92）2-［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-羰基］-1H-吲哚-6-甲腈；

（93）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（94）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（95）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（（R）-3-氟-吡咯烷-1-基甲基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（96）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-氟-5-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（97）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-氟-5-（1-甲基-哌啶-4-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（98）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（1-异丙基-哌啶-4-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（99）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-氟-5-（1-异丙基-哌啶-4-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（100）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（101）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（6-吗啉-4-基-吡啶-3-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（102）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（103）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（104）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（6-羟基-吡啶-3-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（105）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-氟-5-（4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（106）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-氟-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（107）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（1-甲基-哌啶-4-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（108）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（4-吗啉-4-基-苯基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（109）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（3,4,5,6-四氢-2H-［1,2'］联吡啶-5'-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（110）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（111）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（6-甲氧基-吡啶-3-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（112）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（(S)-3-甲基-吗啉-4-基甲基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（113）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（（R）-3-氟-吡咯烷-1-基甲基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（114）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（2,5-二甲基-吡咯烷-1-基甲基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（115）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（3-氟-哌啶-1-基甲基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（116）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（3,3-二氟-哌啶-1-基甲基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（117）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-｛6-［2-（4-甲基-哌嗪-1-基）-吡啶-4-基］-1H-吲哚-2-基｝-甲酮；

（118）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-吡啶-4-基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（119）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（4-氟-哌啶-1-基甲基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（120）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（4,4-二氟-哌啶-1-基甲基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（121）［5-氨基-1-（2-二氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（1-甲基-哌啶-4-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（122）［5-氨基-1-（2-二氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（123）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（3,3-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（124）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（1-环戊基-哌啶-4-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（125）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（1-环己基-哌啶-4-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（132）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（133）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［4-（2-吗啉-4-基-乙基氨基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（134）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（4-甲基-哌嗪-1-羰基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（135）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（2-吗啉-4-基-乙基氨基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（136）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（哌嗪-1-羰基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（137）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［4-（2-甲氧基-乙基氨基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（138）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［4-（2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（139）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［4-（2-吡啶-4-基-乙基氨基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（140）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（2-甲氧基-乙基氨基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（141）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-吗啉-4-基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（142）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（4-吗啉-4-基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（143）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（4-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（144）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（145）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（吗啉-4-羰基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（146）［5-氨基-1-（2-异丙基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（147）［5-氨基-1-（2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（148）［5-氨基-1-（1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（149）［5-氨基-1-（2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（150）［5-氨基-1-（2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（151）［5-氨基-1-（2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（152）1-（4-｛2-［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-羰基］-1H-吲哚-5-基甲基｝-哌嗪-1-基）-乙酮；

（153）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（154）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-哌嗪-1-基甲基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（155）1-（4-｛2-［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-羰基］-1H-吲哚-6-基甲基｝-哌嗪-1-基）-乙酮；

（156）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（157）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（158）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（159）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（4-氟-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（160）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-氟-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（161）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-氟-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（163）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-氟-6-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（164）2-［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-羰基］-1H-吲哚-5-甲酸；

（165）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-甲氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（166）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（4,6-二甲氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（167）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（4-甲氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（168）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-甲氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（169）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（4,6-二甲基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（170）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-叔丁基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（171）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-异丙基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（172）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-苄氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（173）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（4-苄氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（174）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（175）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-叔丁基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（176）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-氟-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（177）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-苯氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（178）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-甲基硫烷基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（179）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（4-叔丁基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（180）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-甲基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（181）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-乙基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（182）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-氟-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（183）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（184）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（185）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（186）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-异丙氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（187）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-苄氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（188）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（4-异丙氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（189）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（2,3-二氢-6H-［1,4］二噁烯并［2,3-f］吲哚-7-基）-甲酮；

（190）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（4,6-二叔丁基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（191）2-［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-羰基］-1H-吲哚-4-甲腈；

（192）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-咪唑-1-基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（193）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-三氟甲基硫烷基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（194）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-甲基硫烷基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（195）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（196）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（4,4-二氟-哌啶-1-基甲基）1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（197）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（4-氟-哌啶-1-基甲基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（198）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（氧杂环丁烷-3-基氧基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（199）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-羟基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（200）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（204）［5-氨基-1-（2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-氯-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（205）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-氯-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（206）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（1H-吲哚-3-基）-甲酮；

（207）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（1H-吲哚-6-基）-甲酮；

（208）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-溴-6-氟-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（209）［5-氨基-1-（2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-溴-6-氟-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（210）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（211）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（212）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（4,6-二氯-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（213）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-溴-4-氟-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（214）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（215）［5-氨基-1-（2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（216）［5-氨基-1-（2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（217）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（5,6-二氯-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（218）［5-氨基-1-（2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-溴-5-氟-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（219）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（4,5-二氯-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（220）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（4,6-二氟-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（221）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（3-氯-吡啶-4-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（222）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（6-甲基-吡啶-3-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（223）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（5-氟-吡啶-3-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（224）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（2-三氟甲基-吡啶-3-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（225）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（226）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（5-氯-吡啶-3-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（227）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-噻吩-3-基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（228）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（4-氯-吡啶-3-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（229）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（6-噻吩-2-基-1H-吲哚-2-基）-甲酮；

（230）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（3-氟-吡啶-4-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（231）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［6-（2-三氟甲基-吡啶-4-基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（232）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（3,3-二氟-吡咯烷-1-羰基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（233）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（2,6-二甲基-吗啉-4-羰基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（234）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（［1,4'］联哌啶-1'-羰基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（235）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-｛5-［4-（2,2,2-三氟-乙基）-哌嗪-1-羰基］-1H-吲哚-2-基｝-甲酮；

（236）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-｛5-［4-（2-羟基-乙基）-哌嗪-1-羰基］-1H-吲哚-2-基｝-甲酮；

（237）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（3,3,4,4-四氟-吡咯烷-1-羰基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（238）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（（R）-3-氟-吡咯烷-1-羰基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

（239）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-［5-（(S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基）-1H-吲哚-2-基］-甲酮；

其中，优选是（1）［5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-1H-吡唑-4-基］-（1H-吲哚-2-基）-甲酮；或其互变异构体。

作为化合物，特别优选是下述化合物或其互变异构体。（以下将下述化合物称为“化合物1”。）。

这样的本发明中适用的化合物如专利文献1（WO2011/16528）中记载的那样是公知的，可以利用专利文献1中记载的方法制备。

在本发明中适用的化合物中，各种异构体（例如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、旋转异构体、立体异构体、互变异构体等）可以通过使用常规的分离方法、例如重结晶、非对映异构体盐法、酶拆分法、各种色谱法（例如薄层色谱法、柱层析法、高效液相色谱法、气相色谱法等）进行纯化、分离。

当本发明中适用的化合物作为游离体得到时，可以按照常规方法变换为该化合物可形成的盐或其水合物的状态。另外，当本发明的化合物作为该化合物的盐或水合物得到时，可以按照常规方法变换为该化合物的游离体。

本发明中适用的化合物如专利文献1（WO2011/16528）中记载的那样，作为具有成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族激酶的抑制作用的化合物是有用的，对于癌（例如乳癌、急性骨髓性白血病、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、食道癌、血管新生、胃癌、子宫癌、卵巢癌、脑瘤（含有成胶质细胞瘤）、大肠癌、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、肺癌（含有小细胞性肺癌和非小细胞性肺癌）和甲状腺癌等）的预防和/或治疗是有用的。

硫酸烷基酯盐

本说明书中的“硫酸烷基酯盐”是烷基-OSO₂OH的盐。

作为烷基，优选列举C_10-14（直链）烷基，进而优选是C₁₂烷基。

作为盐，例如优选列举上述中定义的无机碱盐，作为优选的例子，可以列举例如钠盐、钾盐等的碱金属盐、钙盐、镁盐等的碱土金属盐、铝盐、铵盐等，作为有机碱盐的优选例子，可以列举例如二乙基胺盐、二乙醇胺盐、甲葡胺盐、N，N-二苄基乙二胺盐等。

在盐中，优选是钠盐。

作为“硫酸烷基酯盐”，更优选是十二烷基硫酸盐，特别优选是十二烷基硫酸钠。

在本发明涉及的药物制剂中含有硫酸烷基酯盐，因此在将式（I）所示的化合物或其互变异构体或它们的盐进行制剂化时，可以防止、抑制制剂溶解于水等中时的所含化合物的凝胶化，使溶出性提高。

该情况下，本发明涉及的药物制剂中的、上述式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐、与硫酸烷基酯盐的重量比，以上述式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的游离体换算，期望优选为1：10～8：1、更优选为1：2～8：1、进而优选为1：1～5：1、进而优选为1：1～3：1、进而优选为2：1。

另外，本发明涉及的药物制剂中的、化合物1或其互变异构体或其药学上可接受的盐（优选苹果酸盐）、与十二烷基硫酸钠的重量比，以上述化合物1或其互变异构体或其药学上可接受的盐（优选苹果酸盐）的游离体换算，期望优选为1：10～8：1、更优选为1：2～8：1、进而优选为1：1～5：1、进而优选为1：1～3：1、进而优选为2：1。

因此，上述硫酸烷基酯盐用作用于含有上述式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的药物制剂、特别是其药物用固形制剂的凝胶化防止剂时极其有用。

药物制剂

本发明涉及的药物制剂含有通式（I）所示的化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、和硫酸烷基酯盐。

这样的药物制剂优选是固形制剂，固形制剂可以作为片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊剂、干糖浆剂、锭剂、栓剂等而制剂化。

其中，作为本发明涉及的药物制剂，期望优选形成为胶囊剂、片剂、颗粒剂或干糖浆剂，更优选形成为胶囊剂或片剂。这些制剂只要具有在制剂领域中通常使用的成分、范围的形状、尺寸、硬度等即可，其形式等没有特别限定。

例如，作为胶囊剂，可以使用在胶囊制剂中通常使用的日本药局方胶囊/5号～00号/明胶等。

另外，作为片剂，可以使用作为片剂通常使用的、直径5～15mm、厚度3mm至5mm、硬度60N（牛顿）至100N等的形式的片剂。

这样的药物制剂中所含的本发明中适用的化合物优选为粒子。粒子的平均粒径优选为10μm以下，更优选为1μm～10μm。

本发明涉及的药物制剂含有上述硫酸烷基酯盐和上述通式（I）所示的化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐，进而可以优选含有崩解剂。

作为崩解剂，可以列举交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、和大豆多糖等。

进而在本发明的崩解剂中，优选是溶胀率（）为200%以上的溶胀型崩解剂、即作为“超级崩解剂”已知的崩解剂。

作为超级崩解剂，可以列举交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、大豆多糖等，优选列举交联羧甲基纤维素钠。

本发明涉及的药物制剂为胶囊剂时，上述式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐、与硫酸烷基酯盐的重量比，以式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的游离体换算，期望优选为1：10～8：1、更优选为1：2～8：1、进而优选为1：1～5：1、进而优选为1：1～3：1、进而优选为2：1。

另外，本发明涉及的药物制剂为胶囊剂时，上述化合物1或其互变异构体或其药学上可接受的盐（优选苹果酸盐）、与十二烷基硫酸钠的重量比，以上述化合物1或其互变异构体或其药学上可接受的盐（优选苹果酸盐）的游离体换算，期望优选为1：10～8：1、更优选为1：2～8：1、进而优选为1：1～5：1、进而优选为1：1～3：1、进而优选为2：1。

在本发明的胶囊剂中添加的烷基硫酸盐只要为0.5重量%～10重量%即可，优选为1重量%～5重量%、特别优选为4重量%～5重量%。

另外，在本发明的胶囊剂中添加的优选的烷基硫酸盐、即十二烷基硫酸钠只要为0.5重量%～10重量%即可，优选为1重量%～5重量%、特别优选为4重量%～5重量%。

在1个胶囊剂中，上述式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐以游离体换算，相对于药物制剂的总量（其中除去胶囊的重量。以下在本说明书中，对于药物制剂为胶囊剂时的药物制剂的总量而言同样。）的含有比例期望优选为10重量%以下、更优选为0.1～10重量%、进而优选为0.5重量%～10重量%、特别优选为0.5重量%～8重量%。

另外，化合物1或其互变异构体或其药学上可接受的盐（优选苹果酸盐）以游离体换算，相对于药物制剂的总量（其中除去胶囊的重量。以下在本说明书中，对于药物制剂为胶囊剂时的药物制剂的总量而言同样。）的含有比例期望优选为10重量%以下、更优选为0.1～10重量%、进而优选为0.5重量%～10重量%、特别优选为0.5重量%～8重量%。

本发明涉及的药物制剂为胶囊剂时，上述式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐、相对于胶囊剂的总量的含量，以游离体换算，每1个胶囊剂优选为1～500mg、进而优选为10～200mg、更优选为20～100mg。

另外，本发明涉及的药物制剂为胶囊剂时，上述化合物1或其互变异构体或其药学上可接受的盐（优选苹果酸盐）相对于胶囊剂的总量的含量，以游离体换算，每1个胶囊剂优选为1～500mg、进而优选为10～200mg、更优选为20～100mg。

在这样的胶囊剂中，上述式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐以游离体换算为20mg以上时，特别优选使其浓度为10重量%以下。

另外，化合物1或其互变异构体或其药学上可接受的盐（优选苹果酸盐）以游离体换算为20mg以上时，特别优选使其浓度为10重量%以下。

在本发明的胶囊剂中添加的交联羧甲基纤维素钠等的超级崩解剂相对于胶囊剂的总量，只要为1重量%～10重量%即可，优选为2重量%～8重量%、特别优选为4重量%～6重量%。

在胶囊剂中，上述式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的含有比例为这样的范围时，可以抑制服用时的上述化合物的凝胶化，发挥优异的溶出性。

本发明涉及的药物制剂为片剂时，上述式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐相对于片剂的总量的含量，以游离体换算，每1片优选为1～500mg、进而优选为10～200mg、更优选为50～100mg。

另外，本发明涉及的药物制剂为片剂时，上述化合物1或其互变异构体或其药学上可接受的盐（优选苹果酸盐）相对于片剂的总量的含量，以游离体换算，每1片优选为1～500mg、进而优选为10～200mg、更优选为50～100mg。

对于本发明涉及的药物制剂，上述式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的含量在制剂中为高的含有比例时，例如以游离体换算，相对于药物制剂的总量为10重量%以上时，优选使药物制剂为片剂。

另外，本发明涉及的药物制剂为片剂时，上述化合物1或其互变异构体或其药学上可接受的盐（优选苹果酸盐）的含量在制剂中为高的含有比例时，例如，以游离体换算，相对于药物制剂的总量为10重量%以上时，优选使药物制剂为片剂。

本发明中适用的化合物的合计量为10重量%以上的情况下、使药物制剂为片剂时，与胶囊剂相比，药物制剂的崩解性提高，可使溶出性更为增加。

片剂中的上述式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐相对于片剂的总量的含有比例，以游离体换算，每1片优选为1～50重量%、进而优选为1～40重量%。

另外，片剂中的上述化合物1或其互变异构体或其药学上可接受的盐（优选苹果酸盐）相对于片剂的总量的含有比例，以游离体换算，每1片优选为1～50重量%、进而优选为1～40重量%。

药物制剂为片剂时，上述式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐、与硫酸烷基酯盐的重量比，以上述式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的游离体换算，期望优选为1：10～8：1、更优选为1：2～8：1、进而优选为1：1～5：1、进而优选为1：1～3：1、进而优选为2：1。

另外，药物制剂为片剂时，上述化合物1或其互变异构体或其药学上可接受的盐（优选苹果酸盐）、与十二烷基硫酸钠的重量比，以上述化合物1或其互变异构体或其药学上可接受的盐（优选苹果酸盐）的游离体换算，期望优选为1：10～8：1、更优选为1：2～8：1、进而优选为1：1～5：1、进而优选为1：1～3：1、进而优选为2：1。

在本发明的片剂中添加的烷基硫酸盐只要为4重量%～40重量%即可，优选为5重量%～20重量%、特别优选为10重量%～20重量%。

另外，在本发明的片剂中添加的优选的烷基硫酸盐、即十二烷基硫酸钠只要为4重量%～40重量%即可，优选为5重量%～20重量%、特别优选为10重量%～20重量%。

在本发明中添加崩解剂时，剂型为片剂的情况与为胶囊剂的情况相比，使用超级崩解剂、而不是通常的崩解剂，从药物制剂的崩解性的提高、溶出性的进一步提高的角度考虑是特别优选的。

在本发明的片剂中添加的交联羧甲基纤维素钠等的超级崩解剂相对于片剂的总重量只要为1重量%～10重量%即可，优选为2重量%～8重量%、特别优选为4重量%～6重量%。

在本发明涉及的药物制剂中，除了上述成分以外，作为通常使用的载体，还可以含有例如赋形剂、粘合剂、滑润剂、着色剂、矫味矫臭剂、以及根据需要含有稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等的添加剂。这些物质可以配合一般作为药物制剂的原料使用的成分而形成制剂。

本发明涉及的药物制剂中载体的含量可以是由药物制剂的总量减去本发明中适用的化合物、硫酸烷基酯盐和根据需要含有的崩解剂的总计的含量而得的余量。

例如，载体的含有比例根据制剂的形式而不同，在为胶囊剂的情况下，相对于胶囊剂的总量为0.1～99.4重量%，在含有崩解剂的情况下，优选为0.1～98.4重量%。

在为片剂的情况下，相对于片剂的总量的含有比例是每1片优选为0.1～95重量%，在片剂含有超级崩解剂的情况下，优选为0.1～94重量%。

例如在制造口服制剂时，添加本发明涉及的化合物或其药理学上可接受的盐、硫酸烷基酯盐，根据需要添加崩解剂、和载体、例如赋形剂，进而根据需要添加粘合剂、滑润剂、着色剂、矫味矫臭剂等后，利用常规方法形成为散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂等。

作为这些成分，可以列举例如大豆油、牛脂、合成甘油酯等的动植物油；液体石蜡、角鲨烷、固形石蜡等的烃；肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸异丙基酯等的酯油；鲸蜡硬脂醇、山嵛醇等的高级醇；有机硅树脂；硅油；聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等的表面活性剂；羟基乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等的水溶性高分子；乙醇、异丙醇等的低级醇；甘油、丙二醇、二丙二醇、山梨糖醇等的多元醇；葡萄糖、蔗糖等的糖；硅酸酐、硅酸铝镁、硅酸铝等的无机粉体、纯化水等。

赋形剂可以列举例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、结晶纤维素、二氧化硅等。

粘合剂可以列举例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、虫漆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇・聚氧化乙烯・嵌段聚合物、甲葡胺等。

滑润剂可以列举例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅石、氢化植物油等。

着色剂可以使用允许添加到药物中的着色剂，矫味矫臭剂可以使用可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、龙脑、桂皮粉等。

当然，这些片剂/颗粒剂上可以包上糖衣，根据需要也可以进行其它适当的包衣。另外，在制造糖浆剂、注射用制剂等的液体制剂时，在本发明的化合物或其药理学上可接受的盐中加入pH调节剂、溶解剂、等渗剂等、和根据需要添加的溶解助剂、稳定剂等，形成制剂。

本发明涉及的药物制剂的给药量可以根据症状的程度、年龄、性别、体重、给药方式/盐的种类、疾病的具体种类等而适当选择。

给药量根据患者的疾病种类、症状的程度、患者的年龄、性别差异、对于药物的敏感性差异等而显著不同，但通常成人每1天以1天1次～分为数次的给药方式给予约0.03～1000mg、优选0.1～500mg、进而优选0.1～100mg。

药物制剂的制造方法

本发明涉及的药物制剂的制造方法包括提供含有硫酸烷基酯盐、和上述本发明中适用的化合物的混合物的步骤；

在混合物中不添加水、或者在该混合物中添加相对于混合物的总重量为25重量%以下的比例的量的纯化水，将混合物造粒的步骤；和

将该造粒过的混合物干燥，提供干燥粉末的步骤。

本发明中适用的化合物优选预先形成为粒子的状态而供于混合物中。

化合物的粒子的制备可以利用常规方法进行，例如可以利用喷射磨机这样的高压喷射粉碎等的方法得到粒子。

在提供上述混合物的步骤中，含有硫酸烷基酯盐和上述本发明中适用的化合物的上述混合物更优选通过将各硫酸烷基酯盐和上述本发明中适用的化合物的各成分、还有根据需要作为药物的原料一般使用的上述成分投入到公知的搅拌混合造粒装置等中，进行混合而得。

混合温度和混合时间只要是不给成分带来不良影响的范围即可，没有特别限定，例如优选为0～50℃、优选5分钟～15分钟左右。

在将上述混合物造粒的步骤中，有对于所得的混合物，不添加水而将混合物进行造粒的方法，和在该混合物中添加相对于混合物的总重量为25重量%以下的比例的量的纯化水，将混合物进行造粒的方法。

作为不添加水而将混合物造粒的方法，可以列举例如干式造粒法。干式造粒法是指对所得的混合物施加大的应力（压力），不添加水而进行造粒的造粒法。作为干式造粒法的典型例子，有使用碾压机（ローラーコンパクター），将混合粉末进行压缩成形，由此进行造粒的方法。此时的压缩成型压力优选为5～9kN/cm、更优选为6～8kN/cm。

作为添加水而将混合物造粒的方法，可以列举例如湿式造粒法。湿式造粒法是指对于所得的混合物，优选一边搅拌、一边添加纯化水，而将上述混合物进行造粒的方法。

期望添加的纯化水相对于混合物的总重量为25重量%以下、优选为15～25%重量%、更优选为18重量%～23重量%、进而优选为20～22重量%的比例的量。

应予说明，利用造粒方法、造粒时所施加的应力根据条件而不同（例如在为搅拌造粒的情况下，如果增加桨叶的转速，则应力变大。另外，根据机器，其大小不同。），一般已知如果应力提高，则需要少的水分，如果应力小，则需要更多的水分，因此不限定水分量。

造粒步骤中的温度和时间在不会给成分带来不良影响的范围下，根据搅拌条件等而不同，没有特别限定，例如优选为0～50℃、优选3分钟～5分钟左右。

在提供上述干燥粉末的步骤中，将造粒而得的混合物按照真空干燥等的常规方法进行干燥，可以得到干燥粉末。

干燥温度和干燥时间只要是不给成分带来不良影响的范围即可，没有特别限定，例如优选为50～80℃、优选30分钟～2小时左右。

本发明涉及的药物制剂的制造方法还可以含有以下的步骤。

将上述干燥粉末整粒而提供整粒粉末的步骤；

将该整粒粉末、与含有硬脂酸镁的添加物混合而提供配合粉末的步骤；和

将该配合粉末打片而形成片剂的药物制剂的步骤。

在将干燥粉末整粒而提供整粒粉末的步骤中，整粒方法没有特别限定，可以使用筛、整粒机等的常规方法进行。

对于所得的整粒粉末，可以根据需要添加硬脂酸镁、滑石、硬脂酸等的追加的添加物并进行混合，得到配合粉末。

混合温度和时间只要是不给成分带来不良影响的范围即可，没有特别限定，例如优选为0～50℃、优选3分钟～5分钟左右。

上述配合粉末可以通过填充到胶囊中而形成胶囊剂。

进而，利用常规方法，通过将配合粉末打片，可以得到片剂。

在本说明书中引用的所有现有技术文献作为参考并入本说明书中。

实施例

利用以下的实施例和试验例进而详细地说明本发明的内容，但本发明不限定于该内容。所有的起始物质和试剂由供应商获得、或使用公知的方法合成。

下述实施例中使用的胶囊剂使用在胶囊制剂中通常使用的物质（日本药局方（薬局方）胶囊、2号、明胶）。

另外，片剂制备成作为片剂通常使用的形式（直径9mm、厚度3.5mm至4.5mm、硬度60N（牛顿）至100N）。

1.化合物1的制造

按照公知的国际公开第2011/16528号公报中记载的实施例1A等中记载的方法，制造化合物1（下述的[5-氨基-1-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮）的苹果酸盐。

实施例1A

[5-氨基-1-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮L-苹果酸盐的合成

称量[5-氨基-1-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮水合物（190g、0.507 mol）和L-苹果酸（68g、0.507mol），溶解到二甲基亚砜（0.418L、2.2v/w）、丙酮（0.418L、2.2v/w）中后，利用桐山漏斗（桐山ロート）（No4滤纸）进行过滤，并加入到10L带有套管的可拆式烧瓶中后，在50度将反应液溶解。

称量L-苹果酸（544.4g、4.06mol），溶解在丙酮（1.25L、6.6v/w）、乙酸（0.418L、2.2v/w）中后，利用桐山漏斗（No4滤纸）过滤，并以内温不低于45度的方式加入到10L带有套管的可拆式烧瓶中，将晶种（0.95g、0.5%）悬浮在丙酮（7.5mL）中后，加入到10L带有套管的可拆式烧瓶中。

7小时后，将悬浮液冷却至25度，利用桐山漏斗将晶体过滤后，用丙酮（0.85L、5v/w）将晶体洗涤2次，将所得的湿性粉末加入到10L带有套管的可拆式烧瓶中。加入丙酮（2.85L、15v/w），将悬浮液在50度搅拌3小时，利用桐山漏斗将晶体过滤后，用丙酮（0.85L、5v/w）将晶体洗涤2次。将湿性粉末在40度的外部温度下减压干燥3小时，得到[5-氨基-1-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑―4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮L-苹果酸盐（556.9g、73%）。

2.十二烷基硫酸钠（SLS）与其它的表面活性剂相比时的有用性

（药物制剂的制造）

将表1中记载的各成分（除去硬脂酸镁）装入到乳钵中，进行预混合。在该混合物中添加20重量%相当（相对于混合物的比例）的纯化水，进行搅拌造粒后，干燥，得到干燥粉末。

将干燥粉末利用筛整粒，将所得的整粒粉末和硬脂酸镁在乳钵中混合，得到配合粉末。

将该配合粉末填充到胶囊中，制造胶囊剂。

（制剂评价）

对于实施例1和比较例1～5，使用日本药局方溶出试验第1液，目测观察溶出试验器中的崩解性。其结果示于表2。应予说明，制剂（胶囊剂、片剂等）的溶出性有助于制剂的内容物、即药物的吸收性评价。另外，制剂由于在水溶液中崩解、溶出，因此崩解性的评价是简单的溶出性的评价。

（表面活性剂的效果）

使用表3中所示的表面活性剂和日本药局方溶出试验第1液，将表面活性剂浓度调整为5%。向其中充分地添加化合物1苹果酸盐，并搅拌，测定24小时后的溶解度。

表面活性剂使化合物1的溶解性提高，但以与十二烷基硫酸钠同等以上的程度使化合物1的溶解性提高的聚山梨醇酯80、聚氧化乙烯（10）辛基苯基醚未使崩解改善。

因此，暗示了由表面活性剂导致的溶解度提高不促进崩解性。

3.化合物1的溶出性的确认

如上述那样得到崩解的制剂，因此确认了溶出性。

如表4所示，制造化合物1的含量为1mg、5mg、10mg、20mg的胶囊剂（以下称为“1mg制剂、20mg制剂”等。），利用溶出试验进行确认。1～10mg制剂没有问题，成分立即释放，但20mg制剂被认为有溶出延迟。

推断这是由于虽然上述胶囊剂崩解，但20mg制剂与1～10mg制剂相比，在试验液中分散的化合物1的粒子较大。即，这是由于对于20mg制剂，该化合物1的浓度高，因此不能充分使粒子之间的结合破坏。

因此，在为20mg制剂的情况下，通过进而以外加的方式添加（後末添加）作为赋形剂的结晶纤维素，来防止原药粒子间的结合，由此可以改善溶出。

（制剂制造）

实施例2～4和实施例6

将表4中记载的各成分（除去硬脂酸镁）装入高速搅拌混合造粒机中，进行预混合。在该混合物中添加22重量%相当（相对于混合物的比例）的纯化水，进行搅拌造粒后，真空干燥，得到干燥粉末。将干燥粉末利用整粒机整粒，将所得的整粒粉末与硬脂酸镁利用混合机混合，得到配合粉末。将该配合粉末填充到胶囊中，制造胶囊剂。

实施例5

将表4中记载的各成分（除去结晶纤维素（外加（後末））和硬脂酸镁）装入到高速搅拌混合造粒机中，进行预混合。在该混合物中添加23重量%相当（相对于混合物的比例）的纯化水，进行搅拌造粒后，进行真空干燥，得到干燥粉末。将干燥粉末利用整粒机整粒，将所得的整粒粉末、结晶纤维素（外加）和硬脂酸镁用混合机混合，得到配合粉末。将该配合粉末填充到胶囊中，制造胶囊剂。

（制剂评价）

对于实施例2～5和实施例6，试验液使用含有聚氧化乙烯（10）辛基苯基醚1%的日本药局方溶出试验第1液900mL，利用日本药局方溶出试验桨法，以每分钟75转进行试验时的溶出曲线示于图1和图2。

如图1所示的那样，实施例2、3、4是各自含量为1mg、5mg、10mg的胶囊制剂，显示为立即释放性的制剂。如图2所示的那样，以相同的要领制造20mg的胶囊制剂时，如实施例6那样，溶出有降低的倾向。如实施例5那样，通过以外加方式添加（後末添加）结晶纤维素，可以形成立即释放性的制剂。

4.化合物1为高浓度时的溶出性和片剂化

为了制作用量为20mg以上的胶囊，通常通过提高原药的浓度、或使胶囊变大来应对。然而，由实施例5和实施例6所示，难以提高原药的浓度，另外，大的胶囊下咽困难，因此在市场上难以被接受。因此在开发高于20mg的含量的制剂时，优选其它的剂型。

产生高含量胶囊的溶出不良的原因是由于崩解不良。即，起因于崩解剂不能有效地作用，不能充分地将制剂崩解。通常，崩解剂可分为毛细管现象（Wicking）系（使水浸润，破坏粒子间的结合力）和溶胀（Swelling）系（吸收水而溶胀，破坏粒子间的结合）。化合物1的崩解不良是由于粒子之间通过水分而吸附，从而认为溶胀系的崩解剂的效果高。

另一方面，需要溶胀系的崩解剂也充分地溶胀，使粒子间的结合破坏。交联羧甲基纤维素钠等的超级崩解剂是溶胀率超过200%的崩解剂。根据本申请发明人等的研究，明确了关于化合物1，即使使用这样的崩解剂，对于通常使用的胶囊，使1个胶囊含20mg以上的胶囊剂崩解也是困难的。

本申请发明人等明确了其原因是在胶囊中填充粉末时产生的空隙。即，这是由于溶胀的崩解剂逃入到该空隙中，将破坏粒子间的结合的力分散。

因此，为了消除空隙，而尝试了片剂化。如下述所示，利用溶胀率高的崩解剂以及消除空隙的制剂化，即使对于高含量的制剂，也可以得到优异的崩解性和溶出性。

（制剂制造）

实施例7、8和参考例1、2

将表5中记载的各成分（除去硬脂酸镁）装入乳钵中，进行预混合。在该混合物中添加20重量%相当（相对于混合物的比例）的纯化水，进行搅拌造粒后，干燥，得到干燥粉末。将干燥粉末用筛进行整粒，将所得的整粒粉末和硬脂酸镁在乳钵中混合，得到配合粉末。作为实施例7、8，是将该配合粉末打片而形成片剂的例子，作为参考例1、2，是将该配合粉末进行胶囊填充而形成胶囊剂的例子。

（制剂评价）

对于实施例7、8和参考例1、2，使用日本药局方溶出试验第1液，目测观察溶出试验器中的崩解性。其结果示于表6。

进而，如上述那样通过形成片剂而得到崩解的制剂，因此如下述实施例9、10所示，用机器制造片剂，确认溶出性。应予说明，考虑到便利性，使配合粉末量为1.25倍，制造主药含量为50mg和100mg的片剂。

（制剂制造）

实施例9、10

将表7中记载的各成分（除去硬脂酸镁）装入到高速搅拌混合造粒机中，进行预混合。在该混合物中，对于实施例9而言添加20重量%相当（相对于混合物的比例）的纯化水，对于实施例10而言添加18重量%相当的纯化水，进行搅拌造粒后，真空干燥，得到干燥粉末。将干燥粉末利用整粒机整粒，利用混合机将所得的整粒粉末和硬脂酸镁混合，得到配合粉末。将该配合粉末打片、形成片剂的例子设为实施例9、10。

（制剂评价）

对于实施例9和10，试验液使用含有聚氧化乙烯（10）辛基苯基醚1%的日本药局方溶出试验第1液900mL，利用日本药局方溶出试验桨法，以每分钟75转进行试验，将进行该试验时的溶出曲线示于图3。

5.关于对于化合物1的SLS与超级崩解剂的组合的评价

SLS与超级崩解剂的组合是极为合适的，这也可由以下的比较例得到暗示。

由实施例7、8和9、10明确可知，在使用SLS的情况下，即使对于化合物1为50～100mg的高含量的制剂，通过片剂化也可崩解。相对于此，如下述比较例6和7所示的那样，使用其它的表面活性剂代替SLS而进行片剂化时，即使在超级崩解剂的存在下，且即使在化合物1为20mg这样的低含量的情况下，在60分以内也不崩解。这对于含有化合物1的药物制剂，不仅显示了SLS的添加的优越性，而且显示了SLS与超级崩解剂的组合的优越性。

（制剂制造）

将表8中记载的各成分（除去硬脂酸镁）装入到乳钵中，进行预混合。在该混合物中添加20重量%相当（相对于混合物的比例）的纯化水，进行搅拌造粒后，干燥，得到干燥粉末。将干燥粉末利用筛进行整粒，将所得的整粒粉末与硬脂酸镁在乳钵中混合，得到配合粉末。

将该配合粉末打片，制造片剂。

（制剂评价）

对于比较例6和7，使用日本药局方溶出试验第1液，目测观察溶出试验器中的崩解性。其结果示于表9。

6.制造方法

在将作为难溶性药物的化合物1制剂化时，尝试了通过将造粒方法最佳化来改善溶出性，但进行一般的造粒时，不崩解。如上述那样，通过添加SLS，改善了崩解性。

（制剂制造）

实施例11～14

将表10中记载的各成分（除去硬脂酸镁）装入到高速搅拌混合造粒机中，进行预混合。在该混合物中添加表10中记载的重量比例的纯化水（相对于混合物的比例），进行搅拌造粒后，真空干燥，得到干燥粉末。将干燥粉末利用整粒机整粒，将所得的整粒粉末和硬脂酸镁用混合机混合，得到配合粉末。将该配合粉末打片，形成片剂。

（制剂评价）

对于实施例9和实施例11～14，使用日本药局方溶出试验第1液，目测观察溶出试验器中的崩解性。其结果示于表11。

由以上结果可知，作为纯化水的分量，优选相对于混合物的比例为25重量%以下。

产业上的可利用性

本发明的药物制剂由于含有硫酸烷基酯盐，从而化合物粒子不凝胶化，溶出性优异，因此作为药物制剂极为有用。

Claims

1.药物制剂，其含有C_10-14烷基硫酸盐、崩解剂、和下述通式(I)所示的化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐，

式中，R₁和R₂为氢，R₃为C_1-4烷基，并且R₄为氢。

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中，式(I)所示的化合物为下述：

所示的化合物或其互变异构体。

3.根据权利要求1～2中任一项所述的药物制剂，其中，硫酸烷基酯盐为十二烷基硫酸盐。

4.根据权利要求1～2中任一项所述的药物制剂，其中，药物制剂为固形制剂。

5.根据权利要求4所述的药物制剂，其中，固形制剂为胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、或干糖浆。

6.根据权利要求1～2中任一项所述的药物制剂，其中，上述通式(I)所示的化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐为粒子，该粒子的平均粒径为10μm以下。

7.根据权利要求1～2中任一项所述的药物制剂，其中，崩解剂为超级崩解剂。

8.根据权利要求1～2中任一项所述的药物制剂，其中，崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、和大豆多糖中的至少1种。

9.根据权利要求1～2中任一项所述的药物制剂，其中，上述药物制剂为胶囊剂，在1个该胶囊剂中，含有以游离体换算、相对于除去胶囊重量的上述药物制剂的总量的含有比例为10重量％以下的上述式(I)所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐。

10.根据权利要求9所述的药物制剂，其中，在上述1个胶囊剂中，含有以游离体换算、合计量为20mg以上的上述式(I)所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求1～2中任一项所述的药物制剂，其中，上述药物制剂为胶囊剂，以外加的方式添加结晶纤维素。

12.根据权利要求1～2中任一项所述的药物制剂，其中，上述药物制剂为片剂。

13.根据权利要求12所述的药物制剂，其中，含有下述：

14.根据权利要求12所述的药物制剂，其中，上述片剂含有相对于片剂的总量、以游离体换算为1～50重量％的上述式(I)所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐。

15.根据权利要求12所述的药物制剂，其中，上述式(I)所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐、与C_10-14烷基硫酸盐的重量比，以上述式(I)所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的游离体换算为1∶10～8∶1。

16.根据权利要求12所述的药物制剂，其中，上述式(I)所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的含量(重量)以游离体换算为1～500mg。

17.药物用固形制剂的制造方法，所述药物用固形制剂包含权利要求1所述的药物制剂，所述制造方法包括

提供含有C_10-14烷基硫酸盐、崩解剂和权利要求1中所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的混合物的步骤；

向混合物中不添加水、或将相对于混合物的总重量为25重量％以下的比例的量的纯化水添加到该混合物中，将混合物造粒的步骤；和

将该造粒过的混合物进行干燥而提供干燥粉末的步骤。

18.根据权利要求17所述的制造方法，其中，还包括将上述干燥粉末整粒而提供整粒粉末的步骤；

将该整粒粉末、和含有硬脂酸镁的添加物混合而提供配合粉末的步骤；和

将该配合粉末打片，形成权利要求12～16中任一项所述的片剂的药物制剂的步骤。

19.C_10-14烷基硫酸盐作为含有权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的药物用固形制剂的凝胶化防止剂的应用。