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TW202404585A - 含有匹密特匹（Pimitespib）之醫藥組合物 - Google Patents

含有匹密特匹（Pimitespib）之醫藥組合物 Download PDF

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TW202404585A
TW202404585A TW112121639A TW112121639A TW202404585A TW 202404585 A TW202404585 A TW 202404585A TW 112121639 A TW112121639 A TW 112121639A TW 112121639 A TW112121639 A TW 112121639A TW 202404585 A TW202404585 A TW 202404585A
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TW
Taiwan
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pharmaceutical composition
crystalline cellulose
tablet
manufactured
mass
Prior art date
Application number
TW112121639A
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English (en)
Inventor
西山哲矢
仁木悠一郎
Original Assignee
日商大鵬藥品工業股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種醫藥組合物，其係含有化合物1者，且具有優異之崩解性及生體可用率。 本發明係一種醫藥組合物，其包含含有3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽之造粒物、及結晶纖維素，且該醫藥組合物於包衣錠狀態下具有360秒以內之崩解時間。

Description

含有匹密特匹(Pimitespib)之醫藥組合物
本發明係關於一種含有3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺(以下亦稱為「化合物1」)或其藥學上容許之鹽、及結晶纖維素之醫藥組合物，尤其是關於一種經口投予用醫藥組合物及其製造方法。
被稱為分子伴侶之一群蛋白質在促進形成或維持其他蛋白質之功能性結構、促進準確締合、抑制不必要之凝集、防止分解、促進分泌等多個方面發揮功能。HSP(Heat Shock Proteins，熱休克蛋白)90占細胞內全部可溶性蛋白質之約1～2%，為豐富存在之分子伴侶，但與其他伴侶蛋白不同，該HSP90並非為大部分多肽之生物合成所必需者(非專利文獻1)。作為與HSP90相互作用且控制其結構形成或穩定性之主要客戶蛋白，已知有訊號傳遞相關因子(例如ERBB1/EGFR、ERBB2/HER2、MET、IGF1R、KDR/VEGFR、FLT3、ZAP70、KIT、CHUK/IKK、BRAF、RAF1、SRC、AKT)、細胞週期控制因子(例如CDK4、CDK6、Cyclin D、PLK1、BIRC5)、轉錄控制因子(例如HIF-1α、p53、雄激素受體(androgen receptor)、雌激素受體(estrogen receptor)、孕激素受體(progesterone receptor))(非專利文獻2、3)。HSP90藉由維持該等蛋白質之正常功能，而深度參與細胞之增生、存活。進而，由於引起癌變或癌症惡化之突變型或嵌合型因子(例如BCR-ABL、NPM-ALK)之正常功能需要HSP90，故而尤其是於癌變、癌症存活率、生長、惡化、轉移等過程中顯示出HSP90之重要性(非專利文獻2)。
目前，報告有複數種HSP90抑制劑作為抗腫瘤劑，專利文獻1中揭示了一種具有優異之HSP90抑制作用且顯示出抗腫瘤活性之化合物1。專利文獻2至6中揭示了一種化合物1之用途及與其他抗腫瘤劑併用之用途。專利文獻7中揭示了化合物1之多晶型。
通常，於經口投予用醫藥組合物中，不僅要求有效成分之穩定性，還要求經口投予時之優異之崩解性及生體可用率。 然而，根據有效成分之結構及性質、製劑之種類等，解決上述課題之方法多種多樣，因此找出具有優異之崩解性及生體可用率之最佳製劑配方並不容易。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2011/004610號 [專利文獻2]國際公開第2015/046498號 [專利文獻3]國際公開第2019/004417號 [專利文獻4]國際公開第2019/054465號 [專利文獻5]國際公開第2019/220512號 [專利文獻6]國際公開第2019/221086號 [專利文獻7]國際公開第2016/181990號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Nat.Rev.Cancer, 5:761-772(2005) [非專利文獻2]TRENDS Mol.Med., 10:283-290(2004) [非專利文獻3]Clin Can Res 15, 9-14(2009)
[發明所欲解決之問題]
化合物1係一種具有優異之HSP90抑制作用及抗腫瘤活性之化合物。因此，本發明係關於提供一種醫藥組合物，其係含有化合物1者，且具有優異之崩解性及生體可用率。 [解決問題之技術手段]
本發明人對於含有化合物1或其藥學上容許之鹽之醫藥組合物，進行了各種製造方法之研究，並添加各種化合物，對化合物1或其藥學上容許之鹽之崩解性及生體可用率進行了各種研究，結果判明，化合物1於使用直接打錠法之情形時，容易發生認為由化合物1之特性導致之沾黏等打錠障礙。因此，進一步進行研究，結果發現，藉由對化合物1或其藥學上容許之鹽進行造粒，且於其造粒物中添加規定之結晶纖維素並打錠，可獲得具有優異之崩解性及生體可用率之醫藥組合物。
即，本發明係如下[1]至[17]者。 [1]一種醫藥組合物，其包含含有3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽之造粒物、及結晶纖維素，且該醫藥組合物於包衣錠狀態下具有360秒以內之崩解時間。 [2]一種醫藥組合物，其係將含有3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽之造粒物、及20.0～55.0質量%之結晶纖維素混合而得者，上述結晶纖維素於混合前之L/D比為1.00～4.00，及/或鬆密度為0.20～0.50 g/cm 3。 [3]一種醫藥組合物，其包含含有3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽之造粒物、及20.0～55.0質量%之選自由Ceolus PH-102、PH-302、KG-802及UF-711所組成之群中之結晶纖維素。 [4]如[2]或[3]所記載之醫藥組合物，其中上述結晶纖維素之含量為30.0～55.0質量%。 [5]如[2]至[4]中任一項所記載之醫藥組合物，其於素錠狀態下具有180秒以內之崩解時間，或於包衣錠狀態下具有360秒以內之崩解時間。 [6]如[1]至[5]中任一項所記載之醫藥組合物，其中造粒物以外所添加之除結晶纖維素以外之添加劑僅為選自由結合劑、潤滑劑、助滑劑、著色劑、著香劑、矯味劑、甜味劑、光亮劑、塑化劑所組成之群中之添加劑。 [7]如[1]至[5]中任一項所記載之醫藥組合物，其中造粒物以外所添加之除結晶纖維素以外之添加劑僅為潤滑劑。 [8]如[1]至[7]中任一項所記載之醫藥組合物，其含有18.0～40.0質量%之3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽。 [9]如[1]至[8]中任一項所記載之醫藥組合物，其中造粒物為由濕式造粒法製造之造粒物。 [10]如[1]至[9]中任一項所記載之醫藥組合物，其中造粒物之平均粒徑(d50)為50～400 μm。 [11]如[1]至[10]中任一項所記載之醫藥組合物，其為固體製劑，較佳為經口投予用固體製劑。 [12]如[11]所記載之醫藥組合物，其為錠劑。 [13]如[12]所記載之醫藥組合物，其直徑為6.5～9.5 mm。 [14]一種包衣組合物，其係將如[1]至[13]中任一項所記載之醫藥組合物包衣而成。 [15]一種醫藥組合物之製造方法，其包括：使用結合液對含有3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽之粉體進行造粒之步驟；及將上述步驟中所得之造粒物與L/D比為1.00～4.00及/或鬆密度為0.20～0.50 g/cm 3之結晶纖維素以上述結晶纖維素之含量於醫藥組合物中成為20.0～55.0質量%之方式進行混合的步驟。 [16]如[15]所記載之醫藥組合物之製造方法，其中造粒法為流動層造粒法。 [17]一種醫藥組合物，其係由如[15]或[16]所記載之方法所製造。
又，本發明係如下[18]至[54]者。 [18]如[1]至[13]中任一項所記載之醫藥組合物、或如[14]所記載之包衣組合物，其用於治療腫瘤。 [19]一種醫藥組合物之用途，其用於製造腫瘤治療用醫藥，上述醫藥組合物包含含有3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽之造粒物、及結晶纖維素，且該醫藥組合物於包衣錠狀態下具有360秒以內之崩解時間。 [20]一種醫藥組合物之用途，其用於製造腫瘤治療用醫藥，上述醫藥組合物係將含有3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽之造粒物、及20.0～55.0質量%之結晶纖維素混合而得者，上述結晶纖維素於混合前之L/D比為1.00～4.00，及/或鬆密度為0.20～0.50 g/cm 3。 [21]一種醫藥組合物之用途，其用於製造腫瘤治療用醫藥，上述醫藥組合物包含含有3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽之造粒物、及20.0～55.0質量%之選自由Ceolus PH-102、PH-302、KG-802及UF-711所組成之群中之結晶纖維素。 [22]如[20]或[21]所記載之用途，其中醫藥組合物中之上述結晶纖維素之含量為30.0～55.0質量%。 [23]如[20]至[22]中任一項所記載之用途，其中醫藥組合物於素錠狀態下具有180秒以內之崩解時間，或於包衣錠狀態下具有360秒以內之崩解時間。 [24]如[19]至[23]中任一項所記載之用途，其中醫藥組合物中含有18.0～40.0質量%之3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽。 [25]如[19]至[24]中任一項所記載之用途，其中造粒物係由濕式造粒法製造之造粒物。 [26]如[19]至[25]中任一項所記載之用途，其中造粒物之平均粒徑(d50)為50～400 μm。 [27]如[19]至[26]中任一項所記載之用途，其中醫藥組合物為固體製劑，較佳為經口投予用固體製劑。 [28]如[19]至[27]中任一項所記載之用途，其中醫藥組合物為錠劑。 [29]如[28]所記載之用途，其中錠劑之直徑為6.5～9.5 mm。 [30]如[19]至[29]中任一項所記載之用途，其中醫藥組合物為將醫藥組合物包衣而成之包衣組合物。 [31]一種醫藥組合物，其用於治療腫瘤，並包含含有3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽之造粒物、及結晶纖維素，且於包衣錠狀態下具有360秒以內之崩解時間。 [32]一種醫藥組合物，其係用於治療腫瘤，並將含有3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽之造粒物、及20.0～55.0質量%之結晶纖維素混合而得者，上述結晶纖維素於混合前之L/D比為1.00～4.00，及/或鬆密度為0.20～0.50 g/cm 3。 [33]一種醫藥組合物，其用於治療腫瘤，並包含含有3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽之造粒物、及20.0～55.0質量%之選自由Ceolus PH-102、PH-302、KG-802及UF-711所組成之群中之結晶纖維素。 [34]如[32]或[33]所記載之醫藥組合物，其中上述結晶纖維素之含量為30.0～55.0質量%。 [35]如[32]至[34]中任一項所記載之醫藥組合物，其於素錠狀態下具有180秒以內之崩解時間，或於包衣錠狀態下具有360秒以內之崩解時間。 [36]如[31]至[35]中任一項所記載之醫藥組合物，其含有18.0～40.0質量%之3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽。 [37]如[31]至[36]中任一項所記載之醫藥組合物，其中造粒物係由濕式造粒法製造之造粒物。 [38]如[31]至[37]中任一項所記載之醫藥組合物，其中造粒物之平均粒徑(d50)為50～400 μm。 [39]如[31]至[38]中任一項所記載之醫藥組合物，其為固體製劑，較佳為經口投予用固體製劑。 [40]如[31]至[39]中任一項所記載之醫藥組合物，其為錠劑。 [41]如[40]所記載之醫藥組合物，其直徑為6.5～9.5 mm。 [42]如[31]至[41]中任一項所記載之醫藥組合物，其為將醫藥組合物包衣而成之包衣組合物。 [43]一種腫瘤治療方法，其包括向需要其之對象投予有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含含有3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽之造粒物、及結晶纖維素，且於包衣錠狀態下具有360秒以內之崩解時間。 [44]一種腫瘤治療方法，其包括向需要其之對象投予有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物係將含有3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽之造粒物、及20.0～55.0質量%之結晶纖維素混合而得者，上述結晶纖維素於混合前之L/D比為1.00～4.00，及/或鬆密度為0.20～0.50 g/cm 3。 [45]一種腫瘤治療方法，其包括向需要其之對象投予有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含含有3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽之造粒物、及20.0～55.0質量%之選自由Ceolus PH-102、PH-302、KG-802及UF-711所組成之群中之結晶纖維素。 [46]如[44]或[45]所記載之方法，其中醫藥組合物中之上述結晶纖維素之含量為30.0～55.0質量%。 [47]如[44]至[46]中任一項所記載之方法，其中醫藥組合物於素錠狀態下具有180秒以內之崩解時間，或於包衣錠狀態下具有360秒以內之崩解時間。 [48]如[43]至[47]中任一項所記載之方法，其中醫藥組合物中含有18.0～40.0質量%之3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽。 [49]如[43]至[48]中任一項所記載之方法，其中造粒物係由濕式造粒法製造之造粒物。 [50]如[43]至[49]中任一項所記載之方法，其中造粒物之平均粒徑(d50)為50～400 μm。 [51]如[43]至[50]中任一項所記載之方法，其中醫藥組合物為固體製劑，較佳為經口投予用固體製劑。 [52]如[43]至[51]中任一項所記載之方法，其中醫藥組合物為錠劑。 [53]如[52]所記載之方法，其中錠劑之直徑為6.5～9.5 mm。 [54]如[43]至[53]中任一項所記載之方法，其中醫藥組合物為將醫藥組合物包衣而成之包衣組合物。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種含有化合物1或其藥學上容許之鹽，具有優異之崩解性及生體可用率，且無沾黏等打錠障礙之醫藥組合物。
以下，對本發明之醫藥組合物及其製造方法進行說明。但是，本發明之醫藥組合物及其製造方法並不受以下所示之實施方式及實施例之記載內容限定解釋。
[醫藥組合物] 本發明之醫藥組合物係包含含有3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺(化合物1)或其藥學上容許之鹽之造粒物、及規定之結晶纖維素之醫藥組合物。 於本發明中，3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺亦稱為匹密特匹，係具有下述結構之化合物。
[化1]
化合物1或其藥學上容許之鹽係公知之化合物，例如可依據專利文獻1(國際公開第2011/004610號)中記載之方法來合成。
於化合物1中存在光學異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物等異構物之情形時，除非另有說明，否則異構物及混合物均包含於化合物1。 又，化合物1或其藥學上容許之鹽可為溶劑合物(例如水合物等)，亦可為無溶劑合物，於本發明中，均包含於「化合物1或其藥學上容許之鹽」。
藥學上容許之鹽意指具有化合物所需之藥理活性之鹽，由藥學上容許之非毒性鹼或酸所製備，含有無機或有機鹼及無機或有機酸。 作為化合物1之藥學上容許之鹽，並無特別限定，例如可例舉與鹽酸、硫酸等無機酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸等有機酸之加成鹽；與鉀、鈉等鹼金屬之鹽；與鈣、鎂等鹼土類金屬之鹽；銨鹽、乙基胺鹽、精胺酸鹽等與有機鹼之鹽等。
直接打錠法為最簡便之打錠法，但於用直接打錠法將化合物1錠劑化之情形時，發生了認為由化合物1之特性導致之打錠障礙。作為其解決方法，研究了進行造粒而錠劑化。由於化合物之特性於各化合物中不同，故而難以弄清對各化合物可實施何種方法，不易找出其最佳之錠劑化方法，但藉由對化合物1或其藥學上容許之鹽進行造粒，並向該造粒物中添加規定之結晶纖維素再進行打錠，而可提供如後述實施例所示克服了上述課題，具有優異之崩解性的錠劑。 於本發明中，含有化合物1或其藥學上容許之鹽之造粒物並無特別限定，可為濕式造粒物，亦可為乾式造粒物。乾式造粒法由於不使用結合劑，故而有亦可將水不穩定之藥劑進行造粒之特徵，但存在錠劑較大之傾向。因此，就製作儘量小型之錠劑之觀點而言，含有化合物1或其藥學上容許之鹽之造粒物較佳為濕式造粒物。
只要可發揮本發明之效果，則本發明中之含有化合物1或其藥學上容許之鹽之造粒物可含有化合物1或其藥學上容許之鹽以外之有效成分、或醫藥領域中之製劑通常所使用之添加劑。較佳為僅含有化合物1或其藥學上容許之鹽作為有效成分之造粒物。添加劑之含量可於不損害本發明之目的之範圍內適當設定。 作為造粒物中之添加劑，例如可含有賦形劑、結合劑、崩解劑、助滑劑、助溶劑等。 作為造粒物中之賦形劑，例如可例舉：D-甘露醇、赤藻糖醇、D-山梨糖醇及木糖醇等糖醇、海藻糖水合物、β-環糊精、玉米澱粉、蔗糖、乳糖、結晶纖維素、無水磷酸氫鈣、沈澱碳酸鈣等。其中，較佳為乳糖、D-甘露醇、結晶纖維素、玉米澱粉或其等之組合，更佳為乳糖、玉米澱粉或其等之組合。 作為造粒物中之結合劑，例如可例舉：羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及聚乙烯醇等。其中，較佳為羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或其等之組合，更佳為羥丙基纖維素。
作為本發明之含有化合物1或其藥學上容許之鹽之造粒物之較佳態樣，為含有化合物1或其藥學上容許之鹽、及選自乳糖、D-甘露醇、結晶纖維素、玉米澱粉、羥丙基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮中之1個或2個以上添加劑之造粒物，更佳為含有化合物1或其藥學上容許之鹽、以及選自乳糖、玉米澱粉及羥丙基纖維素中之1個或2個以上添加劑之造粒物，尤佳為含有化合物1或其藥學上容許之鹽、乳糖、玉米澱粉及羥丙基纖維素之造粒物。 又，作為本發明之含有化合物1或其藥學上容許之鹽之造粒物之另一較佳態樣，為僅含有化合物1或其藥學上容許之鹽作為有效成分，且含有選自乳糖、D-甘露醇、結晶纖維素、玉米澱粉、羥丙基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮中之1個或2個以上添加劑之造粒物，更佳為由化合物1或其藥學上容許之鹽、及選自乳糖、D-甘露醇、結晶纖維素、玉米澱粉、羥丙基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮中之1個或2個以上添加劑所構成之造粒物，更佳為由化合物1或其藥學上容許之鹽、及選自乳糖、玉米澱粉及羥丙基纖維素中之1個或2個以上添加劑所構成之造粒物，尤佳為由化合物1或其藥學上容許之鹽、乳糖、玉米澱粉及羥丙基纖維素所構成之造粒物。
本發明之醫藥組合物中，就溶出性、穩定性、吸收性、及大量製造時之操作性等方面而言，以醫藥組合物總量為100.0質量%，化合物1或其藥學上容許之鹽之含量較佳為18.0～40.0質量%，更佳為20.0～32.0質量%，更佳為20.0～29.0質量%，進而較佳為26.0～29.0質量%，尤佳為26.0～27.0質量%，最佳為26.7質量%。
本發明之含有化合物1或其藥學上容許之鹽之造粒物的平均粒徑並無特別限制，只要發揮本發明之效果即可，但若過小，則很可能影響到錠劑之性狀而引起沾黏等打錠障礙，若過大，則很可能導致錠劑中含量不均。以中值粒徑(累積頻度為50%之粒徑： d 50)計，較佳之平均粒徑為50～400 μm，更佳為50～300 μm，更佳為50～250 μm，更佳為50～200 μm，更佳為60～180 μm，更佳為60～150 μm，尤佳為80～120 μm。再者，造粒物之中值粒徑可用公知之測定方法進行測定，例如可利用篩分法或雷射繞射式粒度分佈測定法(濕式或乾式)進行測定。
如後述之實施例所示，作為除含有化合物1或其藥學上容許之鹽之造粒物以外所添加之賦形劑，對醫藥領域中之製劑通常所使用之賦形劑即乳糖、結晶纖維素及D-甘露醇進行比較研究，結果發現，就錠劑之硬度、成形性及崩解性之觀點而言，規定之結晶纖維素較佳。尤其是其崩解性優異。因此，於本發明之醫藥組合物中，含有結晶纖維素作為除造粒物以外所添加之賦形劑。
於本發明中，造粒物以外所添加之結晶纖維素較佳為鬆密度為0.20～0.50 g/cm 3之結晶纖維素。就崩解性之觀點而言，結晶纖維素之鬆密度更佳為0.20～0.44 g/cm 3，尤佳為0.25～0.44 g/cm 3。 作為鬆密度為0.20～0.50 g/cm 3之結晶纖維素，可使用市售品，具體可使用Ceolus(註冊商標) PH-102、PH-302、KG-802、UF-711(均為旭化成股份有限公司製造)等。作為結晶纖維素之種類，較佳為Ceolus PH-102、PH-302、KG-802、UF-711，更佳為Ceolus PH-102、PH-302，尤佳為Ceolus PH-102。 再者，「鬆密度」係指於一定容積之容器中裝滿粉體，將其內容積設為體積時之密度，可利用日本藥典中規定之鬆密度及振實密度測定法進行測定。鬆密度之測定可能根據測定時之濕度等測定條件而略有變動。因此，不應嚴格解釋鬆密度之數值。因此，本說明書中，鬆密度之數值可能於±0.08 g/cm 3左右之範圍內具有測定誤差。
於本發明中，「L/D比」係指結晶纖維素之粒子之長徑與短徑之比。例如，L/D比可藉由使用電子顯微鏡(VHX-D500，基恩士股份有限公司製造)測定50個粒子之長徑及短徑，並算出其平均值之比而求出。本說明書中，L/D比之數值可能於±5%左右之範圍內具有測定誤差。
於本發明中，造粒物以外所添加之結晶纖維素較佳為L/D比為1.00～4.00之結晶纖維素。就崩解性之觀點而言，結晶纖維素之L/D比更佳為1.00～3.50，更佳為1.50～3.50，更佳為1.62～3.50，尤佳為1.62～3.15。 作為L/D比為1.00～4.00之結晶纖維素，可使用市售品，具體可使用Ceolus(註冊商標) PH-102、PH-302、KG-802、UF-711(均為旭化成股份有限公司製造)等。作為結晶纖維素之種類，較佳為Ceolus PH-102、PH-302、KG-802、UF-711，更佳為Ceolus PH-102、PH-302，尤佳為Ceolus PH-102。
本發明之醫藥組合物中，關於造粒物以外所添加之結晶纖維素之含量，就崩解性之觀點而言，將醫藥組合物總量作為100.0質量%，較佳為20.0～55.0質量%，更佳為30.0～55.0質量%，更佳為35.0～55.0質量%，進而較佳為35.0～36.0質量%，尤佳為35.2質量%。
本發明之醫藥組合物只要發揮本發明之效果，則可含有結晶纖維素以外之醫藥領域中之製劑通常所使用之添加劑。 作為造粒物以外所添加之除結晶纖維素以外之添加劑，只要為醫藥領域中之製劑通常所使用者即可，並無特別限制，例如可例舉：結晶纖維素以外之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑、著色劑、著香劑、矯味劑、甜味劑、光亮劑、塑化劑等。 此處，作為賦形劑、結合劑，可例舉上述之賦形劑、結合劑。 又，作為崩解劑，例如可例舉：低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、玉米澱粉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、部分α化澱粉、交聯聚乙烯吡咯啶酮等。其中，較佳為交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、部分α化澱粉、交聯聚乙烯吡咯啶酮或其等之組合，尤佳為交聯羧甲基纖維素鈉。 又，作為潤滑劑，例如可例舉：硬化油、蔗糖脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉及硬脂酸等。其中，較佳為硬脂酸鎂、硬脂酸或其等之組合，尤佳為硬脂酸鎂。 又，作為著色劑，例如可例舉：食用黃色5號色素、食用藍色2號色素、食用色澱色素、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵及氧化鈦等。其中，較佳為氧化鈦。 又，作為助滑劑，例如可例舉：輕質無水矽酸、含水二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂等。 於本發明之醫藥組合物中，作為造粒物以外所添加之除結晶纖維素以外之添加劑的較佳態樣，不含除結晶纖維素以外之賦形劑(即，造粒物以外所添加之賦形劑僅為結晶纖維素)，具體而言，僅含有選自由結合劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑、著色劑、著香劑、矯味劑、甜味劑、光亮劑、塑化劑所組成之群中之添加劑，更佳為不含結晶纖維素以外之賦形劑及崩解劑，具體而言，僅含有選自由結合劑、潤滑劑、助滑劑、著色劑、著香劑、矯味劑、甜味劑、光亮劑、塑化劑所組成之群中之添加劑，尤佳為僅含有潤滑劑。
本發明之醫藥組合物可採用各種製劑形態，但較佳為固體製劑之形態，尤佳為經口投予用固體製劑。作為固體製劑，例如可例舉：錠劑(包含素錠、口腔內崩解錠、咀嚼錠等)、膠囊劑(包含軟膠囊劑、硬膠囊劑等)、顆粒劑、散劑、丸劑，較佳為錠劑，尤佳為素錠。
本發明之醫藥組合物可假定作為抗腫瘤劑之用途，為高活性物質。就危害對策及服用性之觀點而言，較佳為於本發明之醫藥組合物之表面施加包衣以製成包衣組合物。此處，包衣只要能使素錠中之有效成分不露出於表面即可，並無特別限制，包含膜衣、及糖衣等，較佳為膜衣。素錠係指打錠而成之錠劑表面未施加有包衣之錠劑，包衣錠係指於素錠表面施加包衣而成之錠劑。 作為包衣基劑，可例舉羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、白糖等。其中，較佳為羥丙甲纖維素、聚乙二醇或該等之組合。進而，可於包衣中使用包衣添加劑。作為包衣添加劑，例如可例舉遮光劑、助滑劑、著色劑、著香劑、塑化劑等。
化合物1具有優異之HSP90抑制作用及抗腫瘤活性，因此本發明之醫藥組合物可用作腫瘤預防或治療用醫藥組合物。腫瘤為化合物1或其藥學上容許之鹽會發揮抗腫瘤效果之腫瘤，更佳為HSP90會參與之惡性腫瘤。具體而言，可例舉頭頸癌、消化系統癌(食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝癌、膽道癌(膽嚢、膽管癌等)、胰臟癌、小腸癌、大腸癌(結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌等)、胃腸道間質腫瘤等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌)、乳癌、卵巢癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌等)、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌等。
對吞咽功能下降之高齡者而言，經口投予用醫藥組合物之大小為大問題，提供小型且易服用之製劑有助於提昇高齡者之適應性。另一方面，為達成優異之崩解性或錠劑硬度，需要根據有效成分之特性而充分添加賦形劑、結合劑、崩解劑及潤滑劑等。因此，難以在達成優異之崩解性或錠劑硬度之同時實現錠劑之小型化。通常，認為若直徑為10 mm則需要考慮對象者之吞咽功能，若直徑為6 mm則較小，因此對高齡者而言難以操作(日本老年醫學會雜誌 44卷 5號 627-633(2007：9))。 綜上，就易服用性及易拿取性之觀點而言，本發明之醫藥組合物之直徑較佳為6.5～9.5 mm，更佳為7.0～9.0 mm，尤佳為7.0～8.0 mm。 再者，本發明中之「直徑」於圓形錠劑之情形時為通常意義下之直徑，於卵形等橢圓形之情形時為長徑。錠劑之直徑可藉由通常公知之測定法進行測定。
又，關於本發明之醫藥組合物之崩解時間，於素錠時較佳為180秒以內，更佳為120秒以內。於包衣錠時，較佳為360秒以內，更佳為300秒以內。如後述之實施例所示，藉由除本發明之造粒物以外還調配特定量之特定結晶纖維素，可達成此種優異之崩解時間。 「崩解時間」例如可利用日本藥典中規定之崩解試驗法來測定。又，可根據要測定之劑型，利用日本藥典所規定之錠劑用或包衣劑用崩解試驗法來測定。更具體而言，可使用崩解試驗器，於試驗液：水(37±2℃)、無盤之條件下，以自投入試驗器至錠劑完全崩解之時間進行測定。 作為本發明之醫藥組合物之崩解時間之較佳態樣，利用日本藥典中規定之崩解試驗法所測得之崩解時間於素錠狀態下較佳為180秒以內，更佳為120秒以內。利用日本藥典中規定之崩解試驗法所測得之崩解時間於包衣錠狀態下較佳為360秒以內，更佳為300秒以內。 作為本發明之醫藥組合物之崩解時間之另一較佳態樣，使用崩解試驗器，於試驗液：水(37±2℃)、無盤之條件下，以自投入試驗器至錠劑完全崩解之時間所測得之崩解時間於素錠狀態下較佳為180秒以內，更佳為120秒以內。使用崩解試驗器，於試驗液：水(37±2℃)、無盤之條件下，以自投入試驗器至錠劑完全崩解之時間所測得之崩解時間於包衣錠狀態下較佳為360秒以內，更佳為300秒以內。
又，就成形性及運輸時不良之可能性之觀點而言，本發明之醫藥組合物之硬度為50 N以上，較佳為60 N以上，更佳為70 N以上，進而較佳為80 N以上。 「硬度」為醫藥領域中公知之規格，例如，於錠劑之情形時，可使用錠劑硬度計(例如PC-30，岡田精工股份有限公司製造，8M，Schleuniger)，利用其器具自錠劑之橫向夾住並逐漸加壓，測定錠劑破裂之時間點之負載(N)。
本發明之醫藥組合物具有優異之崩解性，因此會於患者體內發揮充分之生體可用率以發揮藥效。此處，「生體可用率」係表示所投予之藥物中有多少量在全身循環之指標，意指源自經口投予之包含化合物1之醫藥組合物之化合物1全身循環之比率。生體可用率例如可如後述之實施例所示般藉由犬之藥物動力學中之吸收性來測定。
作為本發明之醫藥組合物中之較佳態樣，為如下醫藥組合物，其包含含有化合物1或其藥學上容許之鹽之造粒物、及結晶纖維素，且該醫藥組合物於包衣錠狀態下具有360秒以內之崩解時間； 更佳為如下醫藥組合物，其包含僅含有化合物1或其藥學上容許之鹽作為有效成分之造粒物、及結晶纖維素，不含結晶纖維素以外之賦形劑作為造粒物以外所添加之除結晶纖維素以外之添加劑，且該醫藥組合物於包衣錠狀態下具有360秒以內之崩解時間； 更佳為如下醫藥組合物，其包含僅含有化合物1或其藥學上容許之鹽作為有效成分，且含有選自乳糖、D-甘露醇、結晶纖維素、玉米澱粉、羥丙基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮中之1個或2個以上添加劑之造粒物、及結晶纖維素，不含結晶纖維素以外之賦形劑作為造粒物以外所添加之除結晶纖維素以外之添加劑，且該醫藥組合物於包衣錠狀態下具有360秒以內之崩解時間； 尤佳為如下醫藥組合物，其由化合物1或其藥學上容許之鹽、乳糖、玉米澱粉及羥丙基纖維素所構成之造粒物、結晶纖維素及潤滑劑所構成，且該醫藥組合物於包衣錠狀態下具有360秒以內之崩解時間。
作為本發明之醫藥組合物中之較佳態樣，為如下醫藥組合物，其包含含有化合物1或其藥學上容許之鹽之造粒物、及結晶纖維素，且該醫藥組合物之利用日本藥局法中規定之崩解試驗法所測得之崩解時間於包衣錠狀態下為360秒以內； 更佳為如下醫藥組合物，其包含僅含有化合物1或其藥學上容許之鹽作為有效成分之造粒物、及結晶纖維素，不含結晶纖維素以外之賦形劑作為造粒物以外所添加之除結晶纖維素以外之添加劑，且該醫藥組合物之利用日本藥局法中規定之崩解試驗法所測得之崩解時間於包衣錠狀態下為360秒以內； 更佳為如下醫藥組合物，其包含僅含有化合物1或其藥學上容許之鹽作為有效成分，且含有選自乳糖、D-甘露醇、結晶纖維素、玉米澱粉、羥丙基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮中之1個或2個以上添加劑之造粒物、及結晶纖維素，不含結晶纖維素以外之賦形劑作為造粒物以外所添加之除結晶纖維素以外之添加劑，且該醫藥組合物之利用日本藥局法中規定之崩解試驗法所測得之崩解時間於包衣錠狀態下為360秒以內； 尤佳為如下醫藥組合物，其由化合物1或其藥學上容許之鹽、乳糖、玉米澱粉及羥丙基纖維素所構成之造粒物、結晶纖維素及潤滑劑所構成，且該醫藥組合物之利用日本藥局法中規定之崩解試驗法所測得之崩解時間於包衣錠狀態下為360秒以內。
作為本發明之醫藥組合物中之較佳態樣，為如下醫藥組合物，其包含含有化合物1或其藥學上容許之鹽之造粒物、及結晶纖維素，且該醫藥組合物之使用崩解試驗器並於試驗液：水(37±2℃)、無盤之條件下，以自投入試驗器至錠劑完全崩解之時間所測得之崩解時間於包衣錠狀態下為360秒以內； 更佳為如下醫藥組合物，其包含僅含有化合物1或其藥學上容許之鹽作為有效成分之造粒物、及結晶纖維素，不含結晶纖維素以外之賦形劑作為造粒物以外所添加之除結晶纖維素以外之添加劑，且該醫藥組合物之使用崩解試驗器並於試驗液：水(37±2℃)、無盤之條件下，以自投入試驗器至錠劑完全崩解之時間所測得之崩解時間於包衣錠狀態下為360秒以內； 更佳為如下醫藥組合物，其包含僅含有化合物1或其藥學上容許之鹽作為有效成分，且含有選自乳糖、D-甘露醇、結晶纖維素、玉米澱粉、羥丙基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮中之1個或2個以上添加劑之造粒物、及結晶纖維素，不含結晶纖維素以外之賦形劑作為造粒物以外所添加之除結晶纖維素以外之添加劑，且該醫藥組合物之使用崩解試驗器並於試驗液：水(37±2℃)、無盤之條件下，以自投入試驗器至錠劑完全崩解之時間所測得之崩解時間於包衣錠狀態下為360秒以內； 尤佳為如下醫藥組合物，其由化合物1或其藥學上容許之鹽、乳糖、玉米澱粉及羥丙基纖維素所構成之造粒物、結晶纖維素及潤滑劑所構成，且該醫藥組合物之使用崩解試驗器並於試驗液：水(37±2℃)、無盤之條件下，以自投入試驗器至錠劑完全崩解之時間所測得之崩解時間於包衣錠狀態下為360秒以內。
作為本發明之醫藥組合物中之另一較佳態樣，為如下醫藥組合物，其係將含有化合物1或其藥學上容許之鹽之造粒物、及20.0～55.0質量%之結晶纖維素混合而得，且上述結晶纖維素於混合前之L/D比為1.00～4.00，及/或鬆密度為0.20～0.50 g/cm 3； 更佳為如下醫藥組合物，其係將僅含有化合物1或其藥學上容許之鹽作為有效成分之造粒物、及20.0～55.0質量%之結晶纖維素混合而得，且上述結晶纖維素於混合前之L/D比為1.00～4.00，及/或鬆密度為0.20～0.50 g/cm 3，且該醫藥組合物不含結晶纖維素以外之賦形劑作為造粒物以外所添加之除結晶纖維素以外之添加劑； 更佳為如下醫藥組合物，其係將僅含有化合物1或其藥學上容許之鹽作為有效成分，且含有選自乳糖、D-甘露醇、結晶纖維素、玉米澱粉、羥丙基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮中之1個或2個以上添加劑之造粒物、及20.0～55.0質量%之結晶纖維素混合而得，且上述結晶纖維素於混合前之L/D比為1.00～4.00，及/或鬆密度為0.20～0.50 g/cm 3，且該醫藥組合物不含結晶纖維素以外之賦形劑作為造粒物以外所添加之除結晶纖維素以外之添加劑； 尤佳為如下醫藥組合物，其係僅將由化合物1或其藥學上容許之鹽、乳糖、玉米澱粉及羥丙基纖維素所構成之造粒物、及20.0～55.0質量%之結晶纖維素與潤滑劑混合而得，且上述結晶纖維素於混合前之L/D比為1.00～4.00，及/或鬆密度為0.20～0.50 g/cm 3。
作為本發明之醫藥組合物中之另一較佳態樣，為如下醫藥組合物，其包含含有化合物1或其藥學上容許之鹽之造粒物、及20.0～55.0質量%之選自由Ceolus PH-102、PH-302、KG-802及UF-711所組成之群中之1個或2個以上結晶纖維素； 更佳為如下醫藥組合物，其包含僅含有化合物1或其藥學上容許之鹽作為有效成分之造粒物、及20.0～55.0質量%之選自由Ceolus PH-102、PH-302、KG-802及UF-711所組成之群中之1個或2個以上結晶纖維素，且不含結晶纖維素以外之賦形劑作為造粒物以外所添加之除結晶纖維素以外之添加劑； 更佳為如下醫藥組合物，其包含僅含有化合物1或其藥學上容許之鹽作為有效成分，且含有選自乳糖、D-甘露醇、結晶纖維素、玉米澱粉、羥丙基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮中之1個或2個以上添加劑之造粒物、及20.0～55.0質量%之選自由Ceolus PH-102、PH-302、KG-802及UF-711所組成之群中之1個或2個以上結晶纖維素，且不含結晶纖維素以外之賦形劑作為造粒物以外所添加之除結晶纖維素以外之添加劑； 尤佳為如下醫藥組合物，其係由造粒物、結晶纖維素、及潤滑劑所構成，上述造粒物係由化合物1或其藥學上容許之鹽、乳糖、玉米澱粉及羥丙基纖維素所構成，上述結晶纖維素係20.0～55.0質量%之選自由Ceolus PH-102、PH-302、KG-802及UF-711所組成之群中之1個或2個以上。
[醫藥組合物之製造方法] 本發明之醫藥組合物較佳為可藉由包括如下步驟之製造方法而得：使用結合液對含有化合物1或其藥學上容許之鹽之粉體進行造粒之步驟；及以上述結晶纖維素之含量於醫藥組合物中成為20.0～55.0質量%之方式將上述步驟中獲得之造粒物與結晶纖維素進行混合之步驟。 含有化合物1或其藥學上容許之鹽之粉體中可含有化合物1或其藥學上容許以外之有效成分、或上述醫藥領域中之製劑通常所使用之添加劑。 於本發明中，造粒法例如可例舉流動層造粒法、攪拌造粒法、滾動流動造粒法、擠出造粒法、噴霧造粒法及破碎造粒法等濕式造粒法。其中較佳為流動層造粒法。 造粒中使用之結合液較佳為可例舉於水中溶解或分散上述結合劑而成之溶液。 造粒後，可將所得之造粒物進行乾燥，亦可用整粒機等調整造粒物之粒徑。
繼而，將所得之造粒物與結晶纖維素進行混合。結晶纖維素係如前文所述。 關於造粒物與結晶纖維素之混合比率，於醫藥組合物中，以醫藥組合物總量為100.0質量%，結晶纖維素之含量為20.0～55.0質量%之量，較佳為30.0～55.0質量%，更佳為35.0～55.0質量%，進而較佳為35.0～36.0質量%，尤佳為35.2質量%之量。 又，於醫藥組合物中，以醫藥組合物總量為100.0質量%，化合物1或其藥學上容許之鹽之含量較佳為18.0～40.0質量%，更佳為20.0～32.0質量%，進而較佳為20.0～29.0質量%，進而較佳為26.0～29.0質量%，尤佳為26.0～27.0質量%，最佳為26.7質量%之量。
如此可獲得包含含有化合物1或其藥學上容許之鹽之造粒物、及20.0～55.0質量%之結晶纖維素的醫藥組合物。 醫藥組合物亦可以顆粒劑、散劑等之形式供直接服用。又，於將醫藥組合物製劑化成錠劑之情形時，例如可藉由將上述造粒物與結晶纖維素混合後進行打錠來製造。打錠係使用公知之打錠機，適當調節打錠壓力等來進行，使所得之錠劑具有適度之硬度，並可以醫藥組合物之形式迅速崩解。作為打錠機，例如可適當選擇使用旋轉式打錠機、單銃打錠機、液壓壓製機等。 進而，亦可視需要對醫藥組合物施加包衣。包衣基劑、包衣添加劑係如上文所述。
本說明書中引用之全部刊物、專利及專利申請均直接藉由引用而併入至本說明書中。
繼而，舉出實施例來詳細說明本發明，但本發明並不限於此。 [實施例]
[參考例1：造粒物之製造] 將匹密特匹(Alps藥品工業股份有限公司製造)2000 g、乳糖水合物(Lactochem fine powder，DMV Fonterra Excipients GmbH ＆ Co. KG製造)1925 g、玉米澱粉(日食Cornstarch W，日本食品化工股份有限公司製造)750 g投入至流動層造粒機「FLC-3N-5」(Freund Corporation股份有限公司製造)中，使用使羥丙基纖維素(HPC SSL，日本曹達股份有限公司製造)300 g溶解於純化水2700 g中而成之結合液中的1500 g來進行流動層造粒。使用篩子(網眼600 μm)進行整粒，而獲得造粒物。
[參考例2：錠劑1之製造] 將匹密特匹(Alps藥品工業股份有限公司製造)100 g、乳糖水合物(Lactochem fine powder，DMV Fonterra Excipients GmbH ＆ Co. KG製造)96.25 g、玉米澱粉(日食Cornstarch W，日本食品化工股份有限公司製造)37.5 g投入至流動層造粒機「FL-LABO」(Freund Corporation股份有限公司製造)中，使用使羥丙基纖維素(HPC SSL，日本曹達股份有限公司製造)30 g溶解於純化水270 g中而成之結合液中的75 g來進行流動層造粒。使用篩子(網眼600 μm)進行整粒，而獲得造粒物。對所得之造粒物中之193 g加入交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol SD-711，FMC Health and Nutrition製造)6 g、硬脂酸鎂(特製，植物性，太平化學產業股份有限公司製造)1 g並充分混合，使用旋轉式打錠機「VELAG」(菊水製作所股份有限公司製造)於壓縮力5 kN下進行打錠，而獲得直徑6 mm、質量100 mg之錠劑。
[參考例3：錠劑2之製造] 對參考例1中獲得之造粒物1.93 g加入乳糖水合物(Supertab 11SD，DMV Fonterra Excipients GmbH ＆ Co. KG製造)1 g、交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol SD-711，FMC Health and Nutrition製造)0.06 g、硬脂酸鎂(特製，植物性，太平化學產業股份有限公司製造)0.01 g並充分混合，使用液壓壓製機(理研精機股份有限公司製造)於壓縮力0.75 ton下進行打錠，而獲得直徑7 mm、質量150 mg之錠劑。
[參考例4：錠劑3之製造] 對參考例1中獲得之造粒物1.93 g加入結晶纖維素(Ceolus KG-802，旭化成股份有限公司製造)1 g、交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol SD-711，FMC Health and Nutrition製造)0.06 g、硬脂酸鎂(特製，植物性，太平化學產業股份有限公司製造)0.01 g並充分混合，使用精密萬能試驗機Autograph(島津製作所股份有限公司製造)於壓縮力2 kN下進行打錠，而獲得直徑7 mm、質量150 mg之錠劑。
[參考例5：錠劑4之製造] 對參考例1中獲得之造粒物1.93 g加入D-甘露醇(Pearlitol 100SD，Roquette)1 g、交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol SD-711，FMC Health and Nutrition製造)0.06 g、硬脂酸鎂(特製，植物性，太平化學產業股份有限公司製造)0.01 g並充分混合，使用精密萬能試驗機Autograph(島津製作所股份有限公司製造)於壓縮力3.5 kN下進行打錠，而獲得直徑7 mm、質量150 mg之錠劑。
[試驗例1：硬度及崩解時間之測定] 對於由參考例2所製造之錠劑，使用錠劑硬度計(8M，Schleuniger)測定直徑方向之硬度，根據5片之平均值求出硬度(N)。崩解時間係使用崩解試驗器(NT-4H(P)，富山產業股份有限公司製造)，於試驗液：水(37±2℃)、無盤之條件下，測定自投入試驗器至錠劑完全崩解之時間。 對於由參考例3所製造之錠劑，使用錠劑硬度計(8M，Schleuniger)測定直徑方向之硬度，根據3片之平均值求出硬度(N)。崩解時間係使用崩解試驗器(NT-4H，富山產業股份有限公司製造)，於試驗液：水(37±2℃)、無盤之條件下，測定自投入試驗器至錠劑完全崩解之時間。 對於由參考例4及5所製造之錠劑，使用錠劑硬度計(PC-30，岡田精工股份有限公司製造)測定直徑方向之硬度，根據3片之平均值求出硬度(N)。崩解時間係使用崩解試驗器(NT-4H，富山產業股份有限公司製造)，於試驗液：水(37±2℃)、無盤之條件下，測定自投入試驗器至錠劑完全崩解之時間。 將結果示於表1中。
[表1]
   參考例2 錠劑1 參考例3 錠劑2 參考例4 錠劑3 參考例5 錠劑4
造粒物 96.5 96.5 96.5 96.5
交聯羧甲基纖維素鈉 3 3 3 3
乳糖水合物    50      
結晶纖維素       50   
D-甘露醇          50
硬脂酸鎂 0.5 0.5 0.5 0.5
合計(mg) 100 150 150 150
硬度(N) 57 88 67 78
崩解時間(秒) 262 107 40 65
根據表1，觀察崩解行為，結果，參考例2係自錠劑四周開始逐漸崩解，認為並未導水至錠劑內部，另一方面，參考例3、參考例4及參考例5中可確認到錠劑於崩解試驗器內崩解成數個碎片，可知藉由於造粒顆粒間加入充分量之賦形劑，而使得崩解時間及崩解行為得到改善。基於認為崩解時間得到進一步改善之參考例4來進行配方之最佳化。
[實施例1：錠劑A之製造] 對參考例1中獲得之造粒物96.5 g加入結晶纖維素(Ceolus PH-102，旭化成股份有限公司製造)52.75 g、硬脂酸鎂(特製，植物性，太平化學產業股份有限公司製造)0.75 g並充分混合，使用旋轉式打錠機「VELAG」(菊水製作所股份有限公司製造)以每片質量150 mg、匹密特匹40 mg、結晶纖維素(Ceolus PH-102)52.75 mg、打錠壓力4 kN進行打錠，而獲得錠劑。 將打錠製品投入至包衣機「HC-FZ-LABO」(Freund Corporation股份有限公司製造)中，使用使羥丙甲纖維素(TC-5R，信越化學工業股份有限公司製造)28.8 g、聚乙二醇6000(聚乙二醇6000P，日油股份有限公司製造)3.6 g、氧化鈦(氧化鈦NA63，東邦鈦股份有限公司製造)3.6 g溶解於純化水324 g中而成之包衣液，以每片質量150 mg、羥丙甲纖維素3.6 mg、聚乙二醇6000 0.45 mg、氧化鈦0.45 mg進行包衣，而獲得直徑7.5 mm、質量154.5 mg之包衣錠。
[實施例2：錠劑B之製造] 對參考例1中獲得之造粒物96.5 g加入結晶纖維素(Ceolus PH-302，旭化成股份有限公司製造)52.75 g、硬脂酸鎂(特製，植物性，太平化學產業股份有限公司製造)0.75 g並充分混合，使用旋轉式打錠機「VELAG」(菊水製作所股份有限公司製造)以每片質量150 mg、匹密特匹40 mg、結晶纖維素(Ceolus PH-302)52.75 mg，打錠壓力5 kN進行打錠，而獲得錠劑。 將打錠製品投入至包衣機「HC-FZ-LABO」(Freund Corporation股份有限公司製造)中，使用使羥丙甲纖維素(TC-5R，信越化學工業股份有限公司製造)64.8 g、聚乙二醇6000(聚乙二醇6000P，日油股份有限公司製造)8.1 g、氧化鈦(氧化鈦NA63，東邦鈦股份有限公司製造)8.1 g溶解於純化水729 g中而成之包衣液，以每片質量150 mg、羥丙甲纖維素3.6 mg、聚乙二醇6000 0.45 mg、氧化鈦0.45 mg進行包衣，而獲得直徑7.5 mm、質量154.5 mg之包衣錠。
[實施例3：錠劑C之製造] 對參考例1中獲得之造粒物96.5 g加入結晶纖維素(Ceolus KG-802，旭化成股份有限公司製造)52.75 g、硬脂酸鎂(特製，植物性，太平化學產業股份有限公司製造)0.75 g並充分混合，使用旋轉式打錠機「VELAG」(菊水製作所股份有限公司製造)以每片質量150 mg、匹密特匹40 mg、結晶纖維素(Ceolus KG-802)52.75 mg、打錠壓力3 kN進行打錠，而獲得錠劑。 將打錠製品投入至包衣機「HC-FZ-LABO」(Freund Corporation股份有限公司製造)中，使用使羥丙甲纖維素(TC-5R，信越化學工業股份有限公司製造)28.8 g、聚乙二醇6000(聚乙二醇6000P，日油股份有限公司製造)3.6 g、氧化鈦(氧化鈦NA63，東邦鈦股份有限公司製造)3.6 g溶解於純化水324 g中而成之包衣液，以每片質量150 mg、羥丙甲纖維素3.6 mg、聚乙二醇6000 0.45 mg、氧化鈦0.45 mg進行包衣，而獲得直徑7.5 mm、質量154.5 mg之包衣錠。
[實施例4：錠劑D之製造] 對參考例1中獲得之造粒物96.5 g加入結晶纖維素(Ceolus UF-711，旭化成股份有限公司製造)52.75 g、硬脂酸鎂(特製，植物性，太平化學產業股份有限公司製造)0.75 g並充分混合，使用旋轉式打錠機「VELAG」(菊水製作所股份有限公司製造)以每片質量150 mg、匹密特匹40 mg、結晶纖維素(Ceolus UF-711)52.75 mg、打錠壓力3.5 kN進行打錠，而獲得錠劑。 將打錠製品投入至包衣機「HC-FZ-LABO」(Freund Corporation股份有限公司製造)中，使用使羥丙甲纖維素(TC-5R，信越化學工業股份有限公司製造)28.8 g、聚乙二醇6000(聚乙二醇6000P，日油股份有限公司製造)3.6 g、氧化鈦(氧化鈦NA63，東邦鈦股份有限公司製造)3.6 g溶解於純化水324 g中而成之包衣液，以每片質量150 mg、羥丙甲纖維素3.6 mg、聚乙二醇6000 0.45 mg、氧化鈦0.45 mg進行包衣，而獲得直徑7.5 mm、質量154.5 mg之包衣錠。
[比較例1：錠劑a之製造] 對參考例1中獲得之造粒物96.5 g加入結晶纖維素(Ceolus KG-1000，旭化成股份有限公司製造)52.75 g、硬脂酸鎂(特製，植物性，太平化學產業股份有限公司製造)0.75 g並充分混合，使用旋轉式打錠機「VELAG」(菊水製作所股份有限公司製造)以每片質量150 mg、匹密特匹40 mg、結晶纖維素(Ceolus KG-1000)52.75 mg、打錠壓力3 kN進行打錠，而獲得錠劑。 將打錠製品投入至包衣機「HC-FZ-LABO」(Freund Corporation股份有限公司製造)中，使用使羥丙甲纖維素(TC-5R，信越化學工業股份有限公司製造)28.8 g、聚乙二醇6000(聚乙二醇6000P，日油股份有限公司製造)3.6 g、氧化鈦(氧化鈦NA63，東邦鈦股份有限公司製造)3.6 g溶解於純化水324 g中而成之包衣液，以每片質量150 mg、羥丙甲纖維素3.6 mg、聚乙二醇6000 0.45 mg、氧化鈦0.45 mg進行包衣，而獲得直徑7.5 mm、質量154.5 mg之包衣錠。
[比較例2：錠劑b之製造] 對參考例1中獲得之造粒物125.45 g加入硬脂酸鎂(特製，植物性，太平化學產業股份有限公司製造)0.62 g並充分混合，使用旋轉式打錠機「VELAG」(菊水製作所股份有限公司製造)以每片質量96.98 mg、匹密特匹40 mg、打錠壓力4 kN進行打錠，而獲得錠劑。 將打錠製品投入至包衣機「HC-FZ-LABO」(Freund Corporation股份有限公司製造)中，使用使羥丙甲纖維素(TC-5R，信越化學工業股份有限公司製造)23.3 g、聚乙二醇6000(聚乙二醇6000P，日油股份有限公司製造)2.9 g、氧化鈦(氧化鈦NA63，東邦鈦股份有限公司製造)2.9 g溶解於純化水261.8 g中而成之包衣液，以每片質量96.98 mg、羥丙甲纖維素2.33 mg、聚乙二醇6000 0.29 mg、氧化鈦0.29 mg進行包衣，而獲得直徑6 mm、質量99.89 mg之包衣錠。
[實施例5：錠劑E之製造] 對參考例1中獲得之造粒物96.5 g加入結晶纖維素(Ceolus PH-102，旭化成股份有限公司製造)27.88 g、硬脂酸鎂(特製，植物性，太平化學產業股份有限公司製造)0.63 g並充分混合，使用旋轉式打錠機「VELAG」(菊水製作所股份有限公司製造)以每片質量125 mg、匹密特匹40 mg、結晶纖維素(Ceolus PH-102)27.875 mg、打錠壓力4 kN進行打錠，而獲得錠劑。 將打錠製品投入至包衣機「HC-FZ-LABO」(Freund Corporation股份有限公司製造)中，使用使羥丙甲纖維素(TC-5R，信越化學工業股份有限公司製造)64.8 g、聚乙二醇6000(聚乙二醇6000P，日油股份有限公司製造)8.1 g、氧化鈦(氧化鈦NA63，東邦鈦股份有限公司製造)8.1 g溶解於純化水729 g中而成之包衣液，以每片質量125 mg、羥丙甲纖維素3 mg、聚乙二醇6000 0.375 mg、氧化鈦0.375 mg進行包衣，而獲得直徑7 mm、質量128.75 mg之包衣錠。
[實施例6：錠劑F之製造] 對參考例1中獲得之造粒物96.5 g加入結晶纖維素(Ceolus PH-102，旭化成股份有限公司製造)42.8 g、硬脂酸鎂(特製，植物性，太平化學產業股份有限公司製造)0.7 g並充分混合，使用旋轉式打錠機「VELAG」(菊水製作所股份有限公司製造)以每片質量140 mg、匹密特匹40 mg、結晶纖維素(Ceolus PH-102)42.8 mg、打錠壓力4.5 kN進行打錠，而獲得錠劑。 將打錠製品投入至包衣機「HC-FZ-LABO」(Freund Corporation股份有限公司製造)中，使用使羥丙甲纖維素(TC-5R，信越化學工業股份有限公司製造)64.8 g、聚乙二醇6000(聚乙二醇6000P，日油股份有限公司製造)8.1 g、氧化鈦(氧化鈦NA63，東邦鈦股份有限公司製造)8.1 g溶解於純化水729 g中而成之包衣液，以每片質量140 mg、羥丙甲纖維素3.36 mg、聚乙二醇6000 0.42 mg、氧化鈦0.42 mg進行包衣，而獲得直徑7.5 mm、質量144.2 mg之包衣錠。
[實施例7：錠劑G之製造] 對參考例1中獲得之造粒物96.5 g加入結晶纖維素(Ceolus PH-102，旭化成股份有限公司製造)102.5 g、硬脂酸鎂(特製，植物性，太平化學產業股份有限公司製造)1 g並充分混合，使用旋轉式打錠機「VELAG」(菊水製作所股份有限公司製造)以每片質量200 mg、匹密特匹40 mg、結晶纖維素(Ceolus PH-102)102.5 mg、打錠壓力3.5 kN進行打錠，而獲得錠劑。 將打錠製品投入至包衣機「HC-FZ-LABO」(Freund Corporation股份有限公司製造)中，使用使羥丙甲纖維素(TC-5R，信越化學工業股份有限公司製造)64.8 g、聚乙二醇6000(聚乙二醇6000P，日油股份有限公司製造)8.1 g、氧化鈦(氧化鈦NA63，東邦鈦股份有限公司製造)8.1 g溶解於純化水729 g中而成之包衣液，以每片質量200 mg、羥丙甲纖維素4.8 mg、聚乙二醇6000 0.6 mg、氧化鈦0.6 mg進行包衣，而獲得直徑8 mm、質量206 mg之包衣錠。
[比較例3：錠劑c之製造] 對參考例1中獲得之造粒物96.5 g加入結晶纖維素(Ceolus PH-102，旭化成股份有限公司製造)301.5 g、硬脂酸鎂(特製，植物性，太平化學產業股份有限公司製造)2 g並充分混合，使用旋轉式打錠機「VELAG」(菊水製作所股份有限公司製造)以每片質量400 mg、匹密特匹40 mg、結晶纖維素(Ceolus PH-102)301.5 mg、打錠壓力3.5 kN進行打錠，而獲得錠劑。 將打錠製品投入至包衣機「HC-FZ-LABO」(Freund Corporation股份有限公司製造)中，使用使羥丙甲纖維素(TC-5R，信越化學工業股份有限公司製造)64.8 g、聚乙二醇6000(聚乙二醇6000P，日油股份有限公司製造)8.1 g、氧化鈦(氧化鈦NA63，東邦鈦股份有限公司製造)8.1 g溶解於純化水729 g中而成之包衣液，以每片質量400 mg、羥丙甲纖維素9.6 mg、聚乙二醇6000 1.2 mg、氧化鈦1.2 mg進行包衣，而獲得直徑10 mm、質量412 mg之包衣錠。
[試驗例2：崩解時間之測定] 對於由實施例1～7、比較例1～3所製造之錠劑，使用崩解試驗器(NT-4H，NT-4H(P)，富山產業股份有限公司製造)，於試驗液：水(37±2℃)、無盤之條件下，測定自投入試驗器至錠劑完全崩解之時間。 將結果示於表2及表3中。
[表2]
   實施例1 錠劑A 實施例2 錠劑B 實施例3 錠劑C 實施例4 錠劑D 比較例1 錠劑a
造粒物 96.5 96.5 96.5 96.5 96.5
Ceolus PH-102 52.75            
Ceolus PH-302    52.75         
Ceolus KG-802       52.75      
Ceolus UF-711          52.75   
Ceolus KG-1000             52.75
硬脂酸鎂 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75
羥丙甲纖維素 3.6 3.6 3.6 3.6 3.6
聚乙二醇6000P 0.45 0.45 0.45 0.45 0.45
氧化鈦 0.45 0.45 0.45 0.45 0.45
合計(mg) 154.5 154.5 154.5 154.5 154.5
崩解時間(秒) (素錠) 50 65 122 94 656
崩解時間(秒) (包衣錠) 176 154 268 230 978
[表3]
   實施例1 錠劑A 比較例2 錠劑b 實施例5 錠劑E 實施例6 錠劑F 實施例7 錠劑G 比較例3 錠劑c
造粒物 96.5 96.5 96.5 96.5 96.5 96.5
Ceolus PH-102 52.75 - 27.875 42.8 102.5 301.5
硬脂酸鎂 0.75 0.48 0.625 0.7 1.0 2.0
羥丙甲纖維素 3.6 2.33 3 3.36 4.8 9.6
聚乙二醇6000P 0.45 0.29 0.375 0.42 0.6 1.2
氧化鈦 0.45 0.29 0.375 0.42 0.6 1.2
合計(mg) 154.5 99.89 128.75 144.2 206 412
崩解時間(秒) (素錠) 50 310 160 89 45 90
崩解時間(秒) (包衣錠) 176 407 283 199 113 373
直徑(mm) 7.5 6.0 7.0 7.5 8.0 10.0
對於將表2(實施例1～4及比較例1)之素錠包衣而成之包衣錠，對物性不同之結晶纖維素之崩解時間進行評估，結果確認到實施例1及2之包衣錠之崩解時間為3分鐘以下，實施例3及4之包衣錠之崩解時間為5分鐘以下，另一方面，可知比較例1之包衣錠之崩解時間需要15分鐘以上。雖實施例1及2之包衣錠之崩解時間得到最大改善，但確認了打錠時之打錠壓力，結果實施例1之打錠壓力約為4 kN，實施例2之打錠壓力為5 kN，因此就成形性之觀點而言，決定基於實施例1來評估結晶纖維素之添加量。 對表3(實施例1、5～7、比較例2及3)之素錠評估崩解時間，結果可知，於實施例1、5～7及比較例2中，崩解時間會根據結晶纖維素之添加量而變短，但如比較例3所示，可知若結晶纖維素之添加量增多，則崩解時間延長。素錠之崩解時間及包衣錠之崩解時間均呈相同之傾向。認為結晶纖維素之添加量較理想為27.875～102.5 mg。為了改善崩解性，通常考慮追加崩解劑作為第一選擇，但令人驚訝的是，僅藉由添加結晶纖維素並調整其添加量而不另外添加崩解劑，即可獲得具有優異之崩解性之組合物。 又，對實施例1、5～7及比較例2、3比較包衣錠之大小。其結果，相對於比較例3之包衣錠10 mm，實施例1、5～7之包衣錠均為8 mm以下之小型。錠劑尤其於7～8 mm之情形時被認為小型且易服用，服藥適應性良好。實施例1、5～7之包衣錠為7～8 mm，有望成為服藥適應性良好之錠劑。 再者，於本發明實施例之錠劑中，未發現沾黏等打錠障礙。
[試驗例3：鬆密度及長徑/短徑比之測定] 對於結晶纖維素(Ceolus PH-102、PH-302、KG-802、UF-711、KG-1000，旭化成股份有限公司製造)，使用粉末測試機(PT-R，Hosokawa Micron股份有限公司製造)，按照日本藥典中規定之鬆密度及振實密度測定法求出鬆密度。又，使用電子顯微鏡(VHX-D500，基恩士股份有限公司製造)測定50個粒子之長徑及短徑，藉此求出長徑短徑比。 將結果示於圖1中。
[實施例8：錠劑H之製造] 將匹密特匹(Alps藥品工業股份有限公司製造)3000 g、乳糖水合物(Lactochem fine powder，DMV Fonterra Excipients GmbH ＆ Co. KG製造)2887.5 g、玉米澱粉(日食Cornstarch W，日本食品化工股份有限公司製造)1125 g投入至流動層造粒機「FLC-3N-5」(Freund Corporation股份有限公司製造)中，使用使羥丙基纖維素(HPC SSL，日本曹達股份有限公司製造)400 g溶解於純化水3600 g中而成之結合液中之2250 g來進行流動層造粒。使用整粒機「QC-U10」(Powrex股份有限公司製造)於葉輪速度400 min -1下進行整粒，而獲得造粒物。 對所得之造粒物144.75 g加入結晶纖維素(Ceolus PH-102，旭化成股份有限公司製造)79.125 g、硬脂酸鎂(特製，植物性，太平化學產業股份有限公司製造)1.125 g並充分混合，使用旋轉式打錠機「VELAG」(菊水製作所股份有限公司製造)以每片質量150 mg、匹密特匹40 mg、結晶纖維素(Ceolus PH-102)52.75 mg、硬度70 N進行打錠。 將打錠製品投入至包衣機「HC-FZ-LABO」(Freund Corporation股份有限公司製造)中，使用使羥丙甲纖維素(TC-5R，信越化學工業股份有限公司製造)40 g、聚乙二醇6000(聚乙二醇6000P，日油股份有限公司製造)5 g、氧化鈦(氧化鈦NA63，東邦鈦股份有限公司製造)5 g溶解於純化水450 g中而成之包衣液，以每片質量154.5 mg、羥丙甲纖維素3.6 mg、聚乙二醇6000 0.45 mg、氧化鈦0.45 mg進行包衣，而獲得直徑7 mm、質量154.5 mg之包衣錠。
[比較例4：錠劑d之製造] 將匹密特匹(Alps藥品工業股份有限公司製造)3000 g、乳糖水合物(Lactochem fine powder，DMV Fonterra Excipients GmbH ＆ Co. KG製造)2887.5 g、玉米澱粉(日食局方Cornstarch，日本食品化工股份有限公司製造)1125 g投入至流動層造粒機「FLC-3N-5」(Freund Corporation股份有限公司製造)中，使用使羥丙基纖維素(HPC SSL，日本曹達股份有限公司製造)450 g溶解於純化水4050 g中而成之結合液中之2250 g來進行流動層造粒。使用整粒機「QC-U10」(Powrex股份有限公司製造)於葉輪速度400 min -1下進行整粒，而獲得造粒物。 對造粒物5795.15 g加入交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol SD-711，FMC Health and Nutrition製造)180.16 g、硬脂酸鎂(特製，植物性，太平化學產業股份有限公司製造)30.03 g並充分混合，使用旋轉式打錠機「AQUARIUS C-H」(菊水製作所股份有限公司製造)以每片質量100 mg、匹密特匹40 mg、交聯羧甲基纖維素鈉3 mg、硬度60 N進行打錠。 將打錠製品投入至包衣機「PRC-10GTX」(Powrex股份有限公司製造)中，使用使羥丙甲纖維素(TC-5R，信越化學工業股份有限公司製造)360 g、聚乙二醇6000(聚乙二醇6000P，日油股份有限公司製造)45 g、氧化鈦(氧化鈦NA63，東邦鈦股份有限公司製造)45 g溶解於純化水4050 g中而成之包衣液，以每片質量103 mg、羥丙甲纖維素2.4 mg、聚乙二醇6000 0.3 mg、氧化鈦0.3 mg進行包衣，而獲得直徑6 mm、質量103 mg之包衣錠。 將實施例8及比較例4之包衣錠之組成示於表4中。
[表4]
   實施例8 錠劑H 比較例4 錠劑d
匹密特匹 40 40
乳糖水合物 38.5 38.5
玉米澱粉 15 15
羥丙基纖維素 3 3
結晶纖維素 52.75 -
交聯羧甲基纖維素鈉 - 3
硬脂酸鎂 0.75 0.5
羥丙甲纖維素 3.6 2.4
聚乙二醇6000P 0.45 0.3
氧化鈦 0.45 0.3
硬脂酸鎂 0.0045 0.003
合計(mg) 154.5045 103.003
[試驗例4：犬吸收實驗] 將由實施例8及比較例4所製造之包衣錠，針對米格魯犬(KITAYAMA LABES股份有限公司，雄性6隻，約9～11 kg，39～44個月齡，斷食，於給藥30分鐘前靜脈內投予硫酸阿托品靜脈注射液20 μg/0.04 mL/kg，肌內投予五肽胃泌素肌內注射液10 μg/0.1 mL/kg。其後，以45分鐘之間隔追加投予等量之五肽胃泌素肌內注射液2次)，對各個體投予50 mL水及2片(80 mg/隻)。採血係於投予後之0.25、0.5、1、2、4、8及24小時，使用經肝素處理之注射筒及針(21G)，自前臂皮靜脈採血約1 mL。對所採取之血液進行離心分離(12000 rpm，5℃，3分鐘)，將所得之血漿50 μL採取至聚丙烯製微管中，加入乙腈50 μL及內部標準溶液100 μL，用旋渦混合器進行混合。離心分離(20400 g，5℃，1分鐘)後，將上清液100 μL採取至聚丙烯製自動取樣器管中，加入水200 μL，用旋渦混合器混合。使用高效液相層析儀/質譜儀(AB Sciex股份有限公司)對所得之試樣進行定量，算出Tmax值、Cmax值及AUC(Area Under Curve，曲線下面積)。 ＜液相層析法測定條件＞ 裝置：高效液相層析儀/質譜儀(AB Sciex股份有限公司) 管柱：Imtakt Unison uk-c18(2.0 mm i.d.×50 mm，3 μm) 管柱溫度：40℃ 流動相A：10 mmol/L甲酸銨溶液 流動相B：乙腈 流動相之輸液：將流動相A與流動相B之混合比設為67：33或65：35並自泵輸液。流速：0.3 mL/min MS/MS測定條件 離子源(Ionization source)：電噴霧電離(Electrospray Ionization(esi))-陽性(positive) 掃描模式(Scan Mode)：多反應監測(Multiple Reaction Monitoring(MRM))
關於表4(實施例8及比較例4)之包衣錠，使用米格魯犬(雄性6隻，約9～11 kg，39～44月齡)進行吸收實驗後，相對於比較例4，實施例8之相對BA為146%，可知藉由使用結晶纖維素代替崩解劑，使得吸收性得到改善(圖2、表5)。
[表5]
   Tmax (hr) Cmax (ng/mL) AUC 0-24 hr(ng/hr/mL)
實施例8 錠劑H 2.7 ±1.0 1820.0 ±344.6 18774.4 ±4574.6
比較例4 錠劑d 2.8 ±1.3 1283.3 ±507.6 12837.4 ±3528.9
圖1表示各種結晶纖維素之鬆密度及長徑/短徑比之測定結果。 圖2表示犬吸收實驗之結果。

Claims (15)

  1. 一種醫藥組合物，其包含含有3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽之造粒物、及結晶纖維素，且該醫藥組合物於包衣錠狀態下具有360秒以內之崩解時間。
  2. 一種醫藥組合物，其係將含有3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽之造粒物、及20.0～55.0質量%之結晶纖維素混合而得者，上述結晶纖維素於混合前之L/D比為1.00～4.00，及/或鬆密度為0.20～0.50 g/cm 3。
  3. 一種醫藥組合物，其包含含有3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽之造粒物、及20.0～55.0質量%之選自由Ceolus PH-102、PH-302、KG-802及UF-711所組成之群中之結晶纖維素。
  4. 如請求項2或3之醫藥組合物，其中上述結晶纖維素之含量為30.0～55.0質量%。
  5. 如請求項2或3之醫藥組合物，其於素錠狀態下具有180秒以內之崩解時間，或於包衣錠狀態下具有360秒以內之崩解時間。
  6. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其含有18.0～40.0質量%之3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽。
  7. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中造粒物為由濕式造粒法製造之造粒物。
  8. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中造粒物之平均粒徑(d50)為50～400 μm。
  9. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其為固體製劑。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其為錠劑。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其直徑為6.5～9.5 mm。
  12. 一種包衣組合物，其係將如請求項1至3中任一項之醫藥組合物包衣而成。
  13. 一種醫藥組合物之製造方法，其包括：使用結合液對含有3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺或其藥學上容許之鹽之粉體進行造粒之步驟；及將上述步驟中所得之造粒物與L/D比為1.00～4.00及/或鬆密度為0.20～0.50 g/cm 3之結晶纖維素以上述結晶纖維素之含量於醫藥組合物中成為20.0～55.0質量%之方式進行混合的步驟。
  14. 如請求項13之醫藥組合物之製造方法，其中造粒法為流動層造粒法。
  15. 一種醫藥組合物，其係由如請求項13或14之方法製造。
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