CN105581996A - 一种去水卫矛醇微囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种去水卫矛醇微囊及其制备方法。该微囊制剂处方主要为：去水卫矛醇、聚丙烯酸树脂Ⅲ、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、甘露醇；试验结果表明本发明制备所得微囊颗粒圆整，粒经在45-100μm，包封率在80%以上，载药量达到30.2-35.8%。稳定性较高。

Description

一种去水卫矛醇微囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药发明领域，尤其涉及一种去水卫矛醇微囊的处方组成及其制备方法。

背景技术

慢性粒细胞白血病(ChronicMyelogenousLeukemia，CML)是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤，其显著特征为骨髓和外周血中粒细胞的过度生成。目前除异基因造血干细胞移植外，尚无根治办法，同种异基因骨髓移植是迄今治愈CML最有希望的疗法，但其成功率仅为33％左右，且费用高达数十万，病人通常无力负担。因此，临床上主要的治疗手段，仍是经放疗或化疗后，通过药物治疗使患者病情获得缓解。

去水卫矛醇(化学名为1,2,5,6-二去水卫矛醇)为二溴卫矛醇溴化氢的双环氧化物，为白色柱状、片状结晶或结晶性粉末，无臭，微苦，易溶于水，在乙醇、丙酮、乙酸乙酯中溶解；其为己糖类抗癌药物，同时与烷化剂有交叉耐药性，也可归为烷化剂类，但其作用机制不能完全以此来解释。经查阅文献可知，去水卫矛醇(DAG)可以通过与DNA上的GGCC序列结合，诱导DNA断裂，从而产生抗肿瘤作用；DAG能抑制核酸及蛋白等生物大分子合成，对动物移植性肿瘤有广谱的抗肿瘤作用；同时经临床实验表明，DAG对慢性粒细胞白血病有较好的近期疗效，缓解率达86％，且显效较快，联合用药可产生协同作用，并能通过血脑屏障，对血管无刺激，对肝肾功能无损害作用。这为其它一些常见的抗癌药物所不能比拟的。去水卫矛醇结构式如下：

目前去水卫矛醇属静脉注射剂，顺应性低，注射时若药液外渗，可能引起局部组织坏死，形成溃疡，使用时应防止药液外渗；同时通过分析其化学式可知，去水卫矛醇极不稳定，环氧乙烷易被还原开环失去烷基化作用，从而活性降低。因此目前需要寻找一种可以提高去水卫矛醇顺应性和稳定性的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种去水卫矛醇微囊。

本发明的另一个目的是提供一种去水卫矛醇微囊的制备方法。

由于现有的去水卫矛醇为注射用药，存在用药不方便、药液外渗形成溃疡等问题，因此，需要提供一种方便携带及使用的产品，增加给药途经，适应市场需求。经实验研究表明，将去水卫矛醇制成微囊后，不仅提高了其稳定性，而且工艺稳定，成本低，可制成多种口服制剂，给药方便，较好的提高了病人的顺应性。

发明人在研究中发现，去水卫矛醇微囊在使用普通囊材如明胶、阿拉伯胶、壳聚糖、海藻酸盐等材料时，由于以上材料在胃内即全部溶解，释放出去水卫矛醇，去水卫矛醇在胃肠道酶系下环氧乙烷极易被还原开环失去烷基化作用，从而失去活性。经结合去水卫矛醇的药物特性、人体内消化吸收的内环境及囊材的性质，反复试验后，最终选择了肠溶型的聚丙烯酸树脂Ⅲ与邻苯二甲酸二乙酯的混合物作为去水矛醇的囊材。聚丙烯酸树脂Ⅲ与邻苯二甲酸二乙酯是一种对pH较为敏感的多聚化合物，经实验表明，聚丙烯酸树脂Ⅲ与邻苯二甲酸二乙酯在pH＞7时才溶解，作为囊材可在消化道内特定部位释放药物，减少胃肠道酶系对药物的代谢作用，有利于提高药物的生物利用度。

制备去水卫矛醇微囊时，若无增塑剂，成品囊壁部分破碎，包裹不完全；通过测定断裂时的拉长度ε_R(％)判断膜的柔顺性，经实验表明，脂溶性增塑剂蓖麻油的ε_R＞81％，水溶性增塑剂如甘油、PEG的ε_R值在34％-53％范围内，为了得到正常操作及贮存时不破裂的稳定膜，便于开发成更多剂型，因此筛选蓖麻油为增塑剂。同时在实验过程中发现，若无抗黏连剂，部分微囊黏连结团，以硬脂酸镁、滑石粉、单硬脂酸甘油脂、十八醇、甘露醇等抗粘连剂原料经多次实验验证后，发现甘露醇不但可以克服微囊的黏连现象，而且可以提高包封率，因此选用甘露醇作为抗黏连剂。

本发明是通过下列的技术方案实现的：

本发明所述的去水卫矛醇微囊剂的制剂处方，是由以下重量份的原辅料组成的：去水卫矛醇1.25～100份、聚丙烯酸树脂Ⅲ5～50份、邻苯二甲酸二乙酯3～30份、蓖麻油1.5～3.5份、甘露醇0.08～2.5份。

优选地，由以下重量份的原辅料组成的：去水卫矛醇3.75～50份、聚丙烯酸树脂Ⅲ20～35份、邻苯二甲酸二乙酯12～20份、蓖麻油6～15份、甘露醇4.5～10份。

喷雾干燥技术目前已成为药物微囊化的有效方法，具有操作简便、可控性好、成囊率高、产品分散等特点，是最具工业化应用价值的微囊化方法。在选择溶剂时，从去水卫矛醇化学性质进行分析，其易溶于水，乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯中，但由于水在喷雾干燥时难以挥发，形成的微囊黏连成团；甲醇、乙酸乙酯存在一定的毒性，在喷雾干燥中经常出现溶剂残留。经多方实验验证，选择浓度为90％以上的乙醇及丙酮作为溶剂。

本发明所述的去水卫矛醇微囊由以下步骤制备而成：

1)取聚丙烯酸树脂Ⅲ、邻苯二甲酸二乙酯溶于丙酮中制成囊材溶液；

2)取去水卫矛醇溶于乙醇中，加入步骤1)所得囊材溶液中，再加入蓖麻油和甘露醇，充分溶解后进行喷雾干燥，即得。

优选地，所述乙醇，体积百分比浓度不低于90％。

本发明提供的去水卫矛醇微囊剂有如下优点：

1、本发明采用喷雾干燥法将去水卫矛醇制成微囊，具有操作简便、可控性好、成囊率高、产品分散等特点，是最具工业化应用价值的微囊化方法。

2、本发明将去水卫矛醇制成微囊后，不仅提高了其稳定性，而且工艺稳定，成本低，可制成多种制剂，给药方便，较好的提高了病人的顺应性。

3、本发明的去水卫矛醇微囊可在肠内特定部位溶解，释放药物，有利于提高去水卫矛醇的生物利用度。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。其中增塑剂与抗黏连剂用量是以囊材用量为基准计算而得，本发明所标示的浓度为重量体积浓度。

实施例1：

称取5kg聚丙烯酸树脂Ⅲ与3kg邻苯二甲酸二乙酯溶于1000L丙酮中制得囊材溶液，称取去水卫矛醇1.25kg溶于少量乙醇中，加入到囊材溶液中，加入1.5kg蓖麻油，0.8kg的甘露醇，充分溶解后进行喷雾干燥。

实施例2：

称取50kg聚丙烯酸树脂Ⅲ与30kg邻苯二甲酸二乙酯溶于1000L丙酮中制得囊材溶液，称取去水卫矛醇100kg溶于少量乙醇中，加入到囊材溶液中，加入35kg蓖麻油，25kg的甘露醇，充分溶解后进行喷雾干燥。

实施例3：

称取20kg聚丙烯酸树脂Ⅲ与12kg邻苯二甲酸二乙酯溶于1000L丙酮中制得囊材溶液，称取去水卫矛醇3.75kg溶于少量乙醇中，加入到囊材溶液中，加入6kg蓖麻油，4.5kg的甘露醇，充分溶解后进行喷雾干燥。

实施例4：

称取35kg聚丙烯酸树脂Ⅲ与20kg邻苯二甲酸二乙酯溶于1000L丙酮中制得囊材溶液，称取去水卫矛醇50kg溶于少量乙醇中，加入到囊材溶液中，加入15kg蓖麻油，10kg的甘露醇，充分溶解后进行喷雾干燥。

实施例5：

称取25kg聚丙烯酸树脂Ⅲ与17kg邻苯二甲酸二乙酯溶于1000L丙酮中制得囊材溶液，称取去水卫矛醇10kg溶于少量乙醇中，加入到囊材溶液中，加入5kg蓖麻油，2kg的甘露醇，充分溶解后进行喷雾干燥。

实施例6：

取实施例1～5中所得的微囊，装胶囊即得去水卫矛醇胶囊剂。

实施例7：

取实施例1～5中所得的微囊，按正常的压片操作进行压制，即得去水卫矛醇片剂。

对比例1：

称取4kg聚丙烯酸树脂Ⅲ与3kg邻苯二甲酸二乙酯溶于1000L丙酮中制得囊材溶液，称取去水卫矛醇1.25kg溶于少量乙醇中，加入到囊材溶液中，加入1.5kg蓖麻油，0.8kg的甘露醇，充分溶解后进行喷雾干燥。

对比例2：

称取55kg聚丙烯酸树脂Ⅲ与3kg邻苯二甲酸二乙酯溶于1000L丙酮中制得囊材溶液，称取去水卫矛醇1.25kg溶于少量乙醇中，加入到囊材溶液中，加入1.5kg蓖麻油，0.8kg的甘露醇，充分溶解后进行喷雾干燥。

对比例3：

称取5kg聚丙烯酸树脂Ⅲ与3kg邻苯二甲酸二乙酯溶于1000L丙酮中制得囊材溶液，称取去水卫矛醇1.25kg溶于少量乙醇中，加入到囊材溶液中，加入1kg蓖麻油，0.5kg的甘露醇，充分溶解后进行喷雾干燥。

对比例4：

称取5kg聚丙烯酸树脂Ⅲ与3kg邻苯二甲酸二乙酯溶于1000L丙酮中制得囊材溶液，称取去水卫矛醇1.25kg溶于少量乙醇中，加入到囊材溶液中，加入37kg蓖麻油，26kg的甘露醇，充分溶解后进行喷雾干燥。

对比例5：

称取10kg羟丙甲纤维素肽酸酯溶于1000L丙酮中制得囊材溶液，称取去水卫矛醇1.25kg溶于少量乙醇中，加入到囊材溶液中，加入1.5kg蓖麻油，0.8kg的甘露醇，充分溶解后进行喷雾干燥。

对比例6：

称取5kg聚丙烯酸树脂Ⅲ与31kg邻苯二甲酸二乙酯溶于1000L丙酮中制得囊材溶液，称取去水卫矛醇1.25kg溶于少量乙醇中，加入到囊材溶液中，加入1.5kg蓖麻油，0.8kg的甘露醇，充分溶解后进行喷雾干燥。

质量评价实验：

1、微囊的形态、粒径、包封率以及载药量的测定

1.1包封率及载药量的测定方法：

包封率(％)＝微囊中实际含药量/实际投药总量×100％；

载药量(％)＝微囊中实际含药量/微囊总重量×100％。

1.2形态与粒径测定方法：采用扫描电子显微镜(SME)观察微囊的表面形态，用Zetasizer激光粒度分析仪测定其粒径。

1.3含量测定方法

溶液的配制：取去水卫矛醇对照品适量，精密称定，加甲醇制成约100μg/mL的对照品溶液。取去水卫矛醇微囊约0.1g，精密称定，于100mL量瓶中，加甲醇适量超声1h使其溶解，放至室温，加甲醇定容至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液：以空白微囊按供试品溶液的制备方法制备阴性对照溶液。

色谱条件：

色谱柱：AgilentDB-1(30m×0.53mm，1.5μm)；

程序升温：起始温度为100℃，维持3min，以10℃/min升至200℃，维持5min；

进样口温度为250℃，检测器FID温度为250℃；

载气为氮气，流速为5ml/min；分流比：1:10；进样体积为1μl。

理论板数按去水卫矛醇峰计算不低于20000，去水卫矛醇与各杂质间的分离度均应符合规定。

1.4测定结果见表1.

表1去水卫矛醇微囊形态、粒径、包封率测定结果表

表1结果显示不同配比时去水卫矛醇微囊的外观形态、包封率和载药量，实施例1-5的制剂处方可以制备出外观形态圆整，包封率较高(均＞90％)，载药量良好。从对比例1、3的检测结果可以看到，当各辅料组分的用量低于本发明的处方范围时，微囊的形态发生了改变，多数表面破损，包封率和载药量降低。同时从对比例2、5可以看到，当囊材的含量大于本发明要求范围时，微囊的粒径明显变大，且出现部分微丸黏连的情况。从对比例4中可以看到，当蓖麻油及甘露醇的含量高于本发明所要求的范围时，微囊表面由于增塑及抗黏作用太强，导致大部分表面粗糙凹凸不平。同时通过对比例5可以看到，当本发明微囊中的囊材聚丙烯酸树脂Ⅲ与邻苯二甲酸二乙酯变换成聚丙烯酸树脂Ⅲ时，微囊表面光洁、不黏连，包封率与载药量均符合药典要求，但粒径过大不符合药典要求。同时通过扫描电子显微镜(SME)观察微囊的表面形态和用Zetasizer激光粒度分析仪测定其粒径，结果表明实施例中的去水卫矛醇微囊均形态圆整，粒径主要分布在45-100μm之间。综合以上实验结果并分析得到，本发明所述的去水卫矛醇微囊剂的制剂处方组成应为：去水卫矛醇1.25～100份、聚丙烯酸树脂Ⅲ5～50份、邻苯二甲酸二乙酯3～30份、蓖麻油1.5-3.5份、甘露醇0.08-2.5份。其中最优处方为：去水卫矛醇3.75～50份、聚丙烯酸树脂Ⅲ20～35份、邻苯二甲酸二乙酯12～20份、蓖麻油6-15份、甘露醇4.5-10份。

2、去水卫矛醇微囊稳定性试验

2.1影响因素试验

影响因素试验是在比加速实验更加剧烈的条件下对制剂的稳定性进行检测，本试验主要以对比例1、2、4为对照组，同时取实施例1－3进行影响因素实验，通过观察外观，检测增重、载药量和包封率考察其稳定性。

2.1.1高温试验

将实施例中去水卫矛醇微囊分别开口置于适宜的洁净容器中，于恒温箱60℃下，放置10天，于0天、5天、10天取样，按前述检测项目进行检测，结果见表2。

表2去水卫矛醇微囊高温试验结果

由表2数据可见，样品在60℃条件下放置10天，对比例的样品外观变为微黄色，载药量和包封率降低；而实施例的外观、载药量、包封率无明显变化。对比例出现这种情况可能是微囊囊壁部分破损，在高温条件下失去保护功能，二是囊心物去水卫矛醇本身化学性质不稳定，可能在高温条件下部分环氧乙烷被还原开环失去烷基化作用，从而导致载药量降低。

2.1.2高湿试验

将实施例中的去水卫矛醇微囊分别开口置于置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90％±5％条件下放置10天，于0天、5天、10天取样，按前述检测项目进行检测，结果见表3。

表3去水卫矛醇微囊高湿试验结果表

由表3数据可见，对比例样品在相对湿度90％±5％条件下放置10天，对比例的样品外观变为微黄色，载药量和包封率降低，同时有少量吸湿；而本发明实施例的外观、载药量、包封率无明显变化，吸湿性也比对比例低，这可能是微囊的囊壳起到了保护作用。对比例出现这种情况可能是微囊囊壁部分破损，失去保护功能，致使囊心物流失；二是囊心物去水卫矛醇本身化学性质不稳定，可能与外界物质发生化学变化或者受外界条件影响，导致部分环氧乙烷被还原开环失去烷基化作用，从而导致载药量降低。

2.2加速实验

将实施例1～3三批供试品(双铝箔袋包装)置于40±2℃、RH75％±5％的恒温恒湿箱中放置6个月，分别于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表4。

表4去水卫矛醇微囊加速试验结果表

从表4数据可知，本发明去水卫矛醇微囊在加速试验中，外观、载药量和包封率基本无变化，吸湿甚微。

通过影响因素实验和加速试验可知，当微囊囊壁完整无破损时，可以起到保护去水卫矛醇的作用。因此将去水卫矛醇制备成微囊，有利于提高其稳定性，为新剂型开发提供实验依据。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (4)

1.一种去水卫矛醇微囊，其特征在于，所述去水卫矛醇微囊由如下重量份的原辅料组成：去水卫矛醇1.25～100份、聚丙烯酸树脂Ⅲ5～50份、邻苯二甲酸二乙酯3～30份、蓖麻油1.5～35份、甘露醇0.08～25份。

2.如权利要求1所述的去水卫矛醇微囊，其特征在于，所述去水卫矛醇微囊是由重量份如下的原辅料组成的：去水卫矛醇3.75～50份、聚丙烯酸树脂Ⅲ20～35份、邻苯二甲酸二乙酯12～20份、蓖麻油6～15份、甘露醇4.5～10份。

3.如权利要求1或2所述的去水卫矛醇微囊，其特征在于由以下方法制备而成：

1）取聚丙烯酸树脂Ⅲ、邻苯二甲酸二乙酯溶于丙酮中制成囊材溶液；

2）取去水卫矛醇溶于乙醇中，加入步骤1）所得囊材溶液中，再加入蓖麻油和甘露醇，充分溶解后进行喷雾干燥，即得。

4.如权利要求3所述的去水卫矛醇微囊，其特征在于，步骤2）所述乙醇为体积百分比浓度不低于90%的乙醇。