CN106581692A - 一种地榆皂苷i包合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种地榆皂苷I包合物，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：地榆皂苷I 1份、羟丙基β‑环糊精1～30份。本发明以羟丙基β‑环糊精为包合材料，可将地榆皂苷Ⅰ制备成质量较好的包合物，包合率高达91.5％。药效实验中，与模型组比较，本发明地榆皂苷Ⅰ包合物能显著升高外周血WBC、RBC、PLT、NEUT和HGB数量，且药效明显优于地榆皂苷Ⅰ原药，表明本发明将地榆皂苷Ⅰ制备成包合物后能够提高主药的生物利用度，增强其升高血细胞数量、防治骨髓抑制的作用。

Description

一种地榆皂苷I包合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种地榆皂苷I包合物及其制备方法，属于药物领域。

背景技术

骨髓抑制是临床上常见的造血系统疾病,它可发生于各系统肿瘤性疾病的放射治疗及(或)化学治疗、电离辐射引起的放射损伤、病毒性肝炎、微小病毒感染或药物(氯霉素、苯、磺胺、抗癫痈药、镇静剂、抗甲状腺药、抗糖尿病药、抗疟疾、安眠药)等因素。骨髓抑制可引起骨髓微环境、造血干细胞、造血细胞生长因子等的损伤,粒、红、巨核细胞系统一系、二系或三系细胞受抑制。粒细胞缺乏会引起严重感染；红细胞明显减少会引起严重贫血；血小板明显下降引起严重出血，甚至导致死亡。目前，临床上对于骨髓抑制尚缺乏有效的治疗手段，亟需开发出药效较好的治疗药物。

地榆皂苷Ⅰ，英文名ziyu-glycosideⅠ，CAS号35286-58-9，是从蔷薇科地榆属植物地榆或长叶地榆的根中提取得到的具有药理活性的化合物。CN101119740A公开了地榆皂苷Ⅰ在制备升高红细胞和血红蛋白的药物中的用途。然而，实际使用中发现，地榆皂苷Ⅰ药效欠佳，单独使用时往往难以取得较好的升高血细胞水平、治疗骨髓抑制的效果。因此，亟需提高地榆皂苷Ⅰ的药效，促进该药物在临床上的应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种地榆皂苷Ⅰ包合物及其制备方法。

本发明提供了一种地榆皂苷I包合物，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：地榆皂苷I 1份、羟丙基β-环糊精1～30份。

进一步地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：地榆皂苷I 1份、羟丙基β-环糊精1～20份。

进一步地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：地榆皂苷I 1份、羟丙基β-环糊精20份。

本发明提供了一种所述包合物的制备方法，包括如下步骤：

a、分别将地榆皂苷Ⅰ、羟丙基β-环糊精溶解于有机溶剂中，得到地榆皂苷Ⅰ溶液、羟丙基β-环糊精溶液，备用；

b、将地榆皂苷Ⅰ溶液加入到羟丙基β-环糊精溶液中，混合均匀；

c、除去b步骤所得混合物中的有机溶剂，粉碎，即得。

进一步地，a步骤所述的有机溶剂为无水乙醇。

进一步地，a步骤所述的地榆皂苷Ⅰ溶液中地榆皂苷Ⅰ与溶剂的质量体积比为1：100；所述的羟丙基β-环糊精溶液中羟丙基β-环糊精与溶剂的质量体积比为1：10。

进一步地，b步骤将地榆皂苷Ⅰ与羟丙基β-环糊精溶液混合4h。

进一步地，c步骤将混合物置于60℃水浴锅上蒸干溶剂。

本发明提供了所述地榆皂苷I包合物在制备升高血细胞、血红蛋白数量的药物中的用途。

本发明提供了所述地榆皂苷I包合物在制备治疗和/或预防骨髓抑制的药物的用途。

本发明提供了一种地榆皂苷Ⅰ包合物。发明人在研究过程中发现，地榆皂苷Ⅰ升高血细胞水平效果欠佳的原因在于其溶解度低、胃肠吸收率小，导致该药物的生物利用度较低，限制其药效的发挥。本发明以羟丙基β-环糊精为包合材料，可将地榆皂苷Ⅰ制备成质量较好的包合物，包合率高达91.5％。药效实验中，与模型组比较，本发明地榆皂苷Ⅰ包合物能显著升高外周血WBC、RBC、PLT、NEUT和HGB数量，且药效明显优于地榆皂苷Ⅰ原药，表明本发明将地榆皂苷Ⅰ制备成包合物后能够提高主药的生物利用度，增强其升高血细胞数量、防治骨髓抑制的作用。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。

实施例1 本发明地榆皂苷Ⅰ包合物的制备

处方：地榆皂苷I 5g、羟丙基β-环糊精10g。

制备方法：取处方量的地榆皂苷I，加100倍体积量的无水乙醇超声至溶解，得溶液1。另取处方量羟丙基β-CD，加入10倍体积量的无水乙醇超声至溶解，得溶液2。将溶液2放在恒温磁力搅拌器上搅拌，同时用滴管将溶液1缓慢加入溶液2中，当溶液1全部加入溶液2之后，让其混合液在恒温磁力搅拌器上搅拌四小时。将混合液倒入蒸发皿中，放在60℃水浴锅上，蒸干，取蒸干物研细即得到包合物。

以下通过实验例证明本发明的有益效果。

实验例1 采用不同包合材料制备地榆皂苷I包合物的质量评价

本实验分别以β-环糊精、甲基β-环糊精、羟丙基β-环糊精为包合材料制备地榆皂苷I包合物。

原辅料配比：地榆皂苷I 5g、包合材料10g。

制备方法：取处方量的地榆皂苷I，加100倍体积量无水乙醇超声至溶解，得溶液1。另取包合材料，加入10倍体积量无水乙醇超声至溶解，得溶液2。将溶液2放在恒温磁力搅拌器上搅拌，同时用滴管将溶液1缓慢加入溶液2中，当溶液1全部加入溶液2之后，让其混合液在恒温磁力搅拌器上搅拌四小时。将混合液倒入蒸发皿中，放在60℃水浴锅上，蒸干，取蒸干物研细即得到包合物，测其包合率(包合率(％)＝包合物中地榆皂苷I的质量/地榆皂苷I投药质量×100％)。地榆皂苷I含量采用HPLC法测定，色谱条件：Agilent extend-C18色谱柱(250×4.6mm，5μm)，流速：1.0mL·min-1；柱温：30℃；进样量：10μL；以乙腈-水(30:70)为流动相；检测波长为208nm。结果见表1。

表1不同包合材料制备地榆皂苷I包合物的质量评价

实验结果：以羟丙基β-环糊精为包合材料制备的地榆皂苷I包合物，包合率高达90.5％，包合效果最佳；其它种类的包合材料如β-环糊精、甲基β-环糊精则会导致包合率的显著下降。

以上结果表明，仅有在使用本发明包合材料羟丙基β-环糊精时，制备得到的地榆皂苷I包合物质量最佳。

实验例2 包合材料用量对地榆皂苷Ⅰ包合物质量的影响

根据表2所示的重量配比，分别称取不同比例的地榆皂苷I、羟丙基β-环糊精，按下述方法试验：取地榆皂苷I，加100倍体积量的无水乙醇超声至溶解，得溶液1。另取羟丙基β-环糊精，加入10倍体积量的无水乙醇超声至溶解，得溶液2。将溶液2放在恒温磁力搅拌器上搅拌，同时用滴管将溶液1缓慢加入溶液2中，当溶液1全部加入溶液2之后，让其混合液在恒温磁力搅拌器上搅拌四小时。将混合液倒入蒸发皿中，放在60℃水浴锅上，蒸干，取蒸干物研细即得到包合物，测其包合率。结果见表2。

表2地榆皂苷I包合物包合率测定结果

实验结果：羟丙基β-环糊精用量为地榆皂苷Ⅰ1-30倍时均能制备得到质量较好的包合物，包合率可达到83％以上；原辅料用量在该范围之外，如实验组1，包合率则显著下降，不能得到质量合格的产品。羟丙基β-环糊精用量为地榆皂苷Ⅰ 1-20倍时，制剂质量得到了进一步优化，包合率提高至90％以上；其中，在地榆皂苷Ⅰ：羟丙基β-环糊精质量比为1：20的条件下，包合率最高达到91.5％。

实验例3 本发明地榆皂苷I包合物的药效学研究

1.实验材料

1.1受试药物：地榆皂苷I-羟丙基β-CD包合物(按照实施例1制备)、地榆皂苷I、环磷酰胺。

1.2实验动物：KM-小鼠：18.5～22.5g。

1.3实验仪器：全自动血球分析仪；BS-600L电子天平：规格：600g/0.1g，上海友声衡器有限公司。

1.4统计方法

用SPSS 17.0软件进行统计分析。数据以均数±标准差表示，组间采用单因素方差分析，方差齐者组间进行LSD检验，方差不齐者进行Tamhane’s T2检验。

2.实验方法

2.1实验动物分组及模型制备

所有动物适应性喂养1周后按体重随机分为：空白组；模型组；地榆皂苷I-羟丙基β-CD包合物组，配制成0.5mg·kg-1、2.5mg·kg-1、10mg·kg-1混悬液，临用前配制；地榆皂苷I组；用10％DMSO-生理盐水溶解，配制成0.5mg·kg-1、2.5mg·kg-1、10mg·kg-1混悬液，临用前配制。实验第1天，除空白组外，其余各组小鼠按50mg·kg-1剂量腹腔注射环磷酰胺生理盐水溶液，连续3天，空白组小鼠尾静脉注射等体积生理盐水。

2.2给药

各实验组自实验第1天开始按剂量、给药方式给予相应药物，空白组和模型组小鼠灌胃给药等体积生理盐水，连续7天。

2.3标本采集

实验第8天，各实验组小鼠眼眶取血，用装有EDTA抗凝剂的0.5mlEP管收集待测。

2.4检测指标及方法

外周血象检测：采用全自动血球计数仪对各实验组小鼠外周血白细胞(WBC)、中性粒细胞(NEUT)红细胞(RBC)、血小板(PLT)、血红蛋白(HGB)进行计数。

3.实验结果

表3各实验组小鼠外周血血细胞数量

注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与地榆皂苷I组比较，△P<0.05，△△P<0.01。

结果显示，与模型组比较，本发明地榆皂苷I-羟丙基β-CD包合物组小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量均有显著升高(P<0.05)，地榆皂苷I组无显著性差异；与地榆皂苷I组比较，本发明地榆皂苷I-羟丙基β-CD包合物组小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量均有显著升高(P<0.05)。

表4各实验组小鼠外周血血细胞数量

注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与地榆皂苷I组比较，△P<0.05，△△P<0.01。

结果显示，与模型组比较，本发明地榆皂苷I-羟丙基β-CD包合物组小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05)，地榆皂苷I组无显著性差异；与地榆皂苷I组比较，本发明地榆皂苷I-羟丙基β-CD包合物组小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05)。

Claims (10)

1.一种地榆皂苷I包合物，其特征是：它是由下述重量配比的原辅料制备而成：地榆皂苷I 1份、羟丙基β-环糊精1～30份。

2.如权利要求1所述的包合物，其特征是：它是由下述重量配比的原辅料制备而成：地榆皂苷I 1份、羟丙基β-环糊精1～20份。

3.如权利要求2所述的包合物，其特征是：它是由下述重量配比的原辅料制备而成：地榆皂苷I 1份、羟丙基β-环糊精20份。

4.一种权利要求1～3任意一项所述包合物的制备方法，其特征是：包括如下步骤：

a、分别将地榆皂苷Ⅰ、羟丙基β-环糊精溶解于有机溶剂中，得到地榆皂苷Ⅰ溶液、羟丙基β-环糊精溶液，备用；

b、将地榆皂苷Ⅰ溶液加入到羟丙基β-环糊精溶液中，混合均匀；

c、除去b步骤所得混合物中的有机溶剂，粉碎，即得。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是：a步骤所述的有机溶剂为无水乙醇。

6.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征是：a步骤所述的地榆皂苷Ⅰ溶液中地榆皂苷Ⅰ与溶剂的质量体积比为1：100；所述的羟丙基β-环糊精溶液中羟丙基β-环糊精与溶剂的质量体积比为1：10。

7.如权利要求4所述的制备方法，其特征是：b步骤将地榆皂苷Ⅰ与羟丙基β-环糊精溶液混合4h。

8.如权利要求4所述的制备方法，其特征是：c步骤将混合物置于60℃水浴锅上蒸干溶剂。

9.权利要求1～3任意一项所述地榆皂苷I包合物在制备升高血细胞、血红蛋白数量的药物中的用途。

10.权利要求1～3任意一项所述地榆皂苷I包合物在制备治疗和/或预防骨髓抑制的药物的用途。