CN105578904A - 用于改善后期生活中胰岛素敏感性的婴儿营养 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种营养组合物，所述营养组合物用于治疗、预防后期生活中发生的代谢综合征疾病和/或降低在后期生活中发生代谢综合征疾病的风险，其中所述营养组合物包含酪蛋白。

Description

用于改善后期生活中胰岛素敏感性的婴儿营养

技术领域

本发明涉及一种营养组合物，该营养组合物用于预防代谢综合征疾病和/或降低患代谢综合征疾病的风险，其中所述营养组合物包含酪蛋白。

背景技术

现已充分认识到，发育关键期营养不良可引起器官结构或功能的长期变化，这会使人类在后期易于罹患慢性疾病(1-5)。这种概念被称为早期规划，它得到多项大型流行病学和临床研究的有力证明，这些研究表明，早期营养的标志(出生时的大小、婴儿期的大小和早期生长速率)与以后成年患高血压、糖尿病、冠心病和肥胖症的风险存在关联(4；6；7)。

因此，现认为，胎儿期和出生后早期是早期规划的关键窗口期，关注点集中在出生时的大小(2；7；8)、母乳喂养及其持续时间(9-13)、早期生长的动力学(6；14-16)，并且新近集中于婴儿配方食品的蛋白质含量(17)。

鉴于胎儿期和出生后早期的营养能决定在后期生活中患一种或多种代谢综合征疾病的可能性，显然有必要在这些阶段进行干预，这种干预将降低在后期生活中患病的风险。

因此，用于在生命早期施用的降低在后期生活中患代谢综合征疾病风险的营养组合物将是有利的。

尤其需要可在婴儿生命早期的特定干预窗口期施用的特定营养组合物，并且对于通常与代谢综合征相关的亚健康状况诸如超重、肥胖症、糖尿病甚或心血管疾病，所述组合物能够降低其风险、预防或减轻其严重程度。

一些婴儿例如由于其基因遗传、其父母的健康状况、其早期发育困难而具有更高的罹患此类亚健康病症的风险，因此这些婴儿特别需要此类营养组合物。

发明内容

本发明人令人惊奇地示出了，幼时以含酪蛋白饮食饲喂的大鼠在其成年后暴露于致肥饮食时会经历对胰岛素敏感性的保护作用。相比之下，幼时以含乳清蛋白饮食饲喂的大鼠在成年后暴露于致肥饮食时未受到保护。相反，HOMA-IR的升高表明，幼时被饲喂乳清基饮食的大鼠表现出胰岛素敏感性受损。

HOMA-IR(胰岛素抗性稳态模型评估)是一种用于量化胰岛素抗性和β细胞功能的方法。该方法由Matthews等人于1985年首先以HOMA为名描述(Diabetologia28(7):412－9(《糖尿病学》，第28卷，第7期，第412－419页))。HOMA-IR升高表示胰岛素抗性升高/胰岛素敏感性降低。

此前已提出(W02010/112430)，包含牛酪蛋白(相对于乳清)的组合物在低出生体重的特定情况下以及正常出生体重的情况下改善了胰岛素敏感性，正常出生体重的情况在能量限饲后经历了加速生长(追赶性生长)。然而，在出生体重适当且生长正常(不限制进食并且没有追赶性生长)的正常状况下，早期蛋白摄入对胰岛素敏感性的长期影响是未知的。

本发明人令人惊讶地示出了，在生命早期饲喂酪蛋白可改善后期生活中的短期葡萄糖耐受性以及长期胰岛素敏感性。在后期生活中，当成年期的受试对象接受致肥饮食测试时，该情况尤其明显。

这很令人意外，因为在先前研究中已知道，受试对象的状况已表现出胰岛素敏感性降低的症状。然而，本研究显示，即使没有任何不利因素，也能够改善受试对象的胰岛素敏感性。此外，甚至能够在后期生活中看到改善。

因此，本发明的第一方面涉及一种营养组合物，该营养组合物用于治疗、预防后期生活中的代谢综合征疾病以及/或者降低后期生活中发生代谢综合征疾病的风险，其中：a)以该组合物的总蛋白质含量计，该组合物包含大于70重量％的酪蛋白；并且b)该组合物将施用给从出生到36月龄的婴儿或幼儿。

在该方面的一个实施例中，本发明涉及一种营养组合物，该营养组合物用于治疗、预防后期生活中的代谢综合征疾病以及/或者降低后期生活中发生代谢综合征疾病的风险，其中a)以该组合物的总蛋白质含量计，该组合物包含大于70重量％的酪蛋白，并且b)该组合物将施用给从出生到36月龄的婴儿或幼儿，而且其中该营养组合物的总蛋白质含量为至少0.5g蛋白质/100kcal。

本发明的另一方面涉及使用酪蛋白来制备一种营养组合物，该营养组合物用于治疗、预防个体后期生活中的代谢综合征疾病或降低个体在后期生活中发生代谢综合征疾病的风险，其中：a)以该组合物的总蛋白质含量计，该组合物包含大于70重量％的酪蛋白；并且b)该组合物将施用给从出生到36月龄的婴儿。

本发明还提供了治疗、预防后期生活中的代谢综合征疾病以及/或者降低婴儿或儿童在后期生活中患代谢综合征疾病风险的方法；具体地讲，当接受致肥饮食测试时，所述方法包括施用营养组合物的步骤，以该营养组合物的总蛋白质含量计，该营养组合物包含大于70重量％的酪蛋白。

附图说明

图1示出了实验设计的示意图，包括所有干预。

图2示出了阶段I(A)、阶段II(B)和整个研究(阶段I和阶段II)(C)期间的总能量摄入。结果以中值+中值的标准误差(med+SEMedian)表示。*P<0.05的显著性差异；#P<0.01的显著性差异

图3示出了实验饮食期间(阶段I)的体重(A)以及整个研究期间的体重(B)，数据以中值+中值的标准误差示出。

$酪蛋白20E％和酪蛋白36E％之间的显著性差异；

&酪蛋白20E％和乳清20E％之间的显著性差异；

*乳清36E％和酪蛋白36E％之间的显著性差异。

°所有组均不同。

图4以％体重(％BW)示出了脂肪质量含量。数据以中值±中值的标准误差(median±SEMedian)示出。$酪蛋白20E％和酪蛋白36E％之间的显著性差异(P<0.05)；§乳清20E％和乳清36E％之间的显著性差异(P<0.05)；*乳清36E％和酪蛋白36E％之间的显著性差异(P<0.05)。

图5示出了在实验饮食(即阶段I)结束时(42日龄)测得的口服葡萄糖耐量测试结果。血糖(A)，基线血糖(B)，葡萄糖曲线下面积(C)，胰岛素曲线下面积(D)。结果以中值+中值的标准误差(med+SEMedian)表示。&酪蛋白20E％和乳清20E％之间的显著性差异(P<0.05)；*乳清36E％和酪蛋白36E％之间的显著性差异(P<0.05)。

图6示出了在普通饲料饮食结束时(即阶段II:A结束时，165日龄)的空腹葡萄糖稳态。空腹血糖(A)，空腹胰岛素(B)，HOMA-IR(C)。结果以中值+中值的标准误差(med+SEMedian)表示。*P<0.05的显著性差异；#P<0.01的显著性差异。

图7示出了在研究结束时即阶段II:B结束时(287日龄)的口服葡萄糖耐量测试。血糖对葡萄糖负荷的反应(A)；基线血糖(B)；葡萄糖曲线下面积(C)；胰岛素对葡萄糖负荷的反应(D)；基线胰岛素(E)；胰岛素曲线下面积(F)。结果以中值+中值的标准误差(med+SEMedian)表示。$酪蛋白20E％和酪蛋白36E％之间的显著性差异(P<0.05)；*乳清36E％和酪蛋白36E％之间的显著性差异(P<0.05)；§乳清20E％和乳清36E％之间的显著性差异(P<0.05)；*P<0.05的显著性差异。

图8示出了整个研究期间的HOMA-IR水平。实验饮食结束时(阶段I，42日龄)(A)；普通饲料饮食的阶段II期间(阶段II:A，165日龄)(B)；HFD(高脂肪饮食)研究结束时(阶段II:B，287日龄)(C)。结果以中值+中值的标准误差(med+SEMedian)表示。*P<0.05的显著性差异；#P<0.01的显著性差异。

具体实施方式

定义

在进一步详细讨论本发明之前，首先定义下列术语和惯例：

在本发明中提及的百分比为重量/重量百分比，除非另行指出。

在“X和/或Y”语境中使用的术语“和/或”应解释为“X”或“Y”，或者“X和Y”。

本文所用的数值范围旨在包括该范围内包含的每个数值和数值子集，无论是否具体公开。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数值或数值子集的权利要求提供支持。例如，从1到10的公开应理解为支持从1到8、从3到7、从4到9、从3.6到4.6、从3.5到9.9等的范围。

本发明提及的所有单数特征或限定应该包括对应的复数特征或限定，反之亦然，除非提及这些内容的语境中另外指明或明确暗示与此相反。

除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语的含义与本领域的技术人员通常所理解的含义相同。

术语“婴儿”是指年龄在12个月以下的儿童。

术语“幼儿”是指年龄在12个月以上至3岁的儿童。

术语“降低风险”是指与适当的和通常的基准(诸如一般群体或者体重正常的婴儿或幼儿)相比，该事件不太可能发生。

术语“预防”是指完全或部分地(即以较温和的形式出现并且/或者较晚出现)防止该事件或疾病发生。术语“预防”还包括减轻事件或疾病(或健康状况)的严重程度，或者降低此类事件或疾病发生的频率，或者延迟此类事件或疾病的影响。

术语“体重正常/超重/体重不足”参考国际公认的婴儿、幼儿和儿童的体重表，并且具体地讲与受试对象的年龄有关。

使用的组合物

本发明在第一方面涉及一种营养组合物，该营养组合物用于治疗、预防后期生活中的代谢综合征疾病以及/或者降低后期生活中发生代谢综合征疾病的风险，其中：a)以该组合物的总蛋白质含量计，该组合物包含大于70重量％的酪蛋白；并且b)该组合物将施用给从出生到36月龄的婴儿或幼儿。

本申请中使用的酪蛋白是指存在于哺乳动物乳汁中的相关蛋白质家族。

酪蛋白可来自任何合适的哺乳动物乳汁来源或来源的组合。来源的例子包括例如牛、山羊、水牛、绵羊等。一个实施例涉及根据本发明使用的组合物，其中酪蛋白为牛酪蛋白。牛酪蛋白是容易商购获得的。

以组合物的总蛋白质含量计，根据本发明的营养组合物包含大于70重量％的酪蛋白。因此，本发明在一个实施例中涉及一种根据本发明的营养组合物，其中以该组合物的总蛋白质含量计，该组合物包含例如至少75重量％、至少80重量％、至少85重量％、至少90重量％、至少95重量％、至少99重量％、约100重量％的酪蛋白。

在其他实施例中，以该组合物的总蛋白质含量计，该营养组合物包含至少85重量％的酪蛋白，诸如至少90％，例如至少95重量％、至少99重量％，或者例如以该组合物的总蛋白质含量计，100重量％的酪蛋白。

在另外的实施例中，根据本发明使用的营养组合物中存在的蛋白质100％为酪蛋白。

根据本发明的营养组合物的总蛋白质含量可为例如至少5g/L、例如至少6g/L、例如至少7g/L、例如至少8g/L、例如至少9g/L、诸如至少10g/L、至少11g/L、例如至少12g/L、诸如至少15g/L、或者例如18g/L；或者可为例如约9或约10g/L。

在其他例子中，根据本发明使用的营养组合物的总蛋白质含量可为3g/L至33g/L即食组合物，诸如3g/L至25g/L、例如5至20g/L、例如8至20g/L。

食品管理机构可能会要求根据本发明的营养组合物(尤其是婴儿配方食品)的总蛋白质含量符合关于蛋白质含量的某些规范。

在旨在提供给婴儿的营养组合物的例子中，总蛋白质含量可为例如3g/L至15g/L即食配方食品，诸如5至15g/L、诸如3至10g/L。

总蛋白质含量还能以g蛋白质每kcal营养组合物表示。

因此，如果本发明的营养组合物为提供给婴儿的营养组合物，诸如婴儿配方食品，则蛋白质总量可为例如至多5g/100kcal即食配方食品，例如1至4g/100kcal，诸如1至3.5g/100kcal、诸如1.5至2.5g/100kcal、诸如1.6至2.2g/100kcal。一个具体实施例涉及一种根据本发明使用的营养组合物，其中总蛋白质含量为1.8g/100kcal即食配方食品。

本发明的另一个具体实施例涉及一种婴儿配方食品，其中总蛋白质含量为1.6至2.2g/kcal，诸如1.8g/100kcal，并且其中总蛋白质含量的70％以上来自酪蛋白。

本发明的又一个具体实施例涉及一种婴儿配方食品，其中酪蛋白含量为至少0.45g酪蛋白/100kcal即食配方食品。

旨在提供给幼儿的本发明的营养组合物可具有与旨在提供给婴儿的营养组合物相同的蛋白质含量，或者可包含更高或更低水平的蛋白质。

举例来说，提供给幼儿的营养组合物可具有更少的总蛋白质含量，例如0.5至5g/100kcal、诸如0.5至3.5g/100kcal、诸如1至2.5g/100kcal；或者例如0.5至1.5g/100kcal总蛋白质含量。

蛋白质

所述蛋白质可为完整的或水解的，或为完整蛋白和水解蛋白的混合物。水解蛋白质可为完全水解的或部分水解的。

以该组合物的总蛋白质含量计，本发明的营养组合物包含大于70％的酪蛋白。蛋白质含量的剩余部分可包含一种或多种适于婴儿或幼儿食用的蛋白质，只要符合必需氨基酸含量的最低要求。

例如，该组合物的总蛋白质含量可包括酪蛋白和乳清蛋白的混合物，诸如牛酪蛋白和牛乳清蛋白的混合。如果要使用乳清蛋白，那么乳清蛋白可为酸乳清或甜乳清或它们的混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。为了符合必需氨基酸含量最低要求，若有必要，可用游离氨基酸作为蛋白质来源的额外补充。这些要求公布于例如EC指令2006/14I/EC。

在其他例子中，所述组合物的总蛋白质含量可包括酪蛋白以及一种或多种非乳制品蛋白质，例如选自肉、鱼、蛋和/或植物蛋白来源，诸如豌豆、稻米等。

酪蛋白与蛋白质含量剩余部分的比例可为70:30至100:0(酪蛋白：蛋白质剩余部分)。比例的例子为70:30、80:20、85:15、90:10、95:5、100:0(酪蛋白：蛋白质剩余部分)。

如上所述，蛋白质来源可为酪蛋白和乳清蛋白的混合物。乳清蛋白可为乳清蛋白分离物、酸乳清、甜乳清或已去除酪蛋白-糖巨肽的甜乳清(改性甜乳清)。然而优选的是，乳清蛋白为改性甜乳清。甜乳清为奶酪制作的现成副产物，常常用于制造基于牛奶的营养组合物。然而，甜乳清包含一种叫酪蛋白-糖巨肽(CGMP)的组分，该组分富含苏氨酸而缺乏色氨酸，是不被期望的。从甜乳清中去除CGMP会得到苏氨酸含量更接近人乳苏氨酸含量的蛋白质。EP880902中描述了从甜乳清中去除CGMP的方法。

如果将改性甜乳清作为乳清蛋白用于60％乳清和40％酪蛋白的混合物中，那么可用游离的色氨酸、异亮氨酸、组氨酸和苯丙氨酸来补充蛋白质来源，具体含量为最多0.34％色氨酸、0.92％异亮氨酸、0.19％组氨酸和2.2％苯丙氨酸(在各种情况下均作为总蛋白质含量的重量百分比)。如果将完整甜乳清作为乳清蛋白用于60％乳清和40％酪蛋白的混合物中，那么可用游离的色氨酸、亮氨酸、组氨酸和苯丙氨酸来补充蛋白质来源，具体含量为最多0.5％色氨酸、0.37％亮氨酸、0.3％组氨酸和2.5％苯丙氨酸(在各种情况下均作为总蛋白质含量的重量百分比)。如果需要，还可用富含硫的氨基酸诸如半胱氨酸和甲硫氨酸来补充蛋白质来源。

使用的组合物-疾病

本发明人示出了，与幼时用乳清为主要蛋白质来源的饮食饲喂的大鼠相比，幼时用酪蛋白为主要蛋白质来源的饮食饲喂的成年大鼠在成年后接受致肥饮食测试时表现出改善的HOMA-IR指数。

因此，本发明涉及一种营养组合物，该营养组合物用于治疗、预防后期生活中的代谢综合征疾病以及/或者降低后期生活中发生代谢综合征疾病的风险，其中：a)以该组合物的总蛋白质含量计，该组合物包含大于70重量％的酪蛋白；并且b)该组合物将施用给从出生到36月龄的婴儿或幼儿。

如本文所用，术语“代谢综合征疾病”是指一种或多种与代谢综合征相关的疾病。这些疾病通常是葡萄糖稳态调节异常的结果。此类疾病的例子包括高血糖疾病如糖尿病、葡萄糖耐受性异常、空腹血糖异常、胰岛素抗性、高血压、血脂异常、超重、肥胖(尤其是中心性肥胖)和微量白蛋白尿。

因此，在一个实施例中，本发明涉及根据本发明使用的组合物，其中疾病选自糖尿病、葡萄糖耐受性异常、空腹血糖异常、胰岛素抗性、高血压、血脂异常、超重、肥胖(尤其是中心性肥胖)和微量白蛋白尿。

在其他实施例中，本发明涉及根据本发明使用的组合物，其中所述使用是为了在后期生活中改善胰岛素敏感性、促使体重正常以及/或者防止超重。

不希望受理论束缚，认为早期饮食会引起规划，继而产生保护作用，这种保护作用在后期生活中显现出来，尤其是在后期生活中接受致肥饮食测试时。

因此，本发明涉及一种营养组合物，该营养组合物用于治疗、预防后期生活中的代谢综合征疾病以及/或者降低在后期生活中发生代谢综合征疾病的风险。

在本发明的语境中，术语“后期生活”是指童年时期以后(即12岁以后)的时间段。在本发明的实施例中，代谢综合征疾病出现在12岁以后，或者例如15岁以后、诸如18岁以后、诸如25岁以后、30岁以后、35岁以后。

实验数据显示，用高脂肪(即，致肥)饮食测试成年大鼠时，相比于幼时以乳清36E％饮食饲喂的成年大鼠，幼时以酪蛋白36E％饮食饲喂的成年大鼠表现出更低的HOMO-IR(表示胰岛素敏感性更好)。

因此，本发明的另一个实施例涉及一种根据本发明使用的组合物，其中所述使用是当在后期生活中暴露于致肥饮食时，治疗、预防代谢综合征疾病和/或降低发生代谢综合征疾病的风险。

在本发明的语境中，术语“致肥饮食”涉及将导致个体脂肪质量增加的饮食。一般来讲，能量摄入过量将导致脂肪质量增加，因此，致肥饮食的一个例子是热量摄取超出个体热量需求的饮食。致肥饮食的其他例子包括典型的西方饮食，也称为西式饮食或标准美式饮食。致肥饮食的另一个例子是具有以下特征的饮食：脂肪含量超出“30％的能量来自脂肪”的饮食建议、高糖饮食以及/或者热量摄取超出个体的热量需求。

因此，据设想，如果在生命早期(例如，婴儿或幼儿期)施用根据本发明使用的组合物，那么如果个体在后期生活中(例如成年时，或者例如年龄在18岁以后、20岁以后、25岁以后、30岁以后)进食致肥饮食时，该组合物将保护所述个体。所谓“保护”是指葡萄糖稳态和/或胰岛素敏感性不会受到损害，或者不会被损害到相等程度。不受理论的约束，据假设，在施用时，本发明的组合物的用途是调节代谢途径。这种调节使得当受试对象在后期生活中暴露于致肥饮食时发生特定的代谢反应。这种调节可影响所有暴露于本发明组合物的受试对象，并且可能不依赖于受试对象是否已表达“应激即时营养需求”的特定代谢信号。例如，这种调节可不同于在施用所述组合物时已生成代谢信号的受试对象(如正进行追赶性生长的受试对象或低出生体重婴儿，即具有应激即时营养需求的婴儿)中的即时调节。当应激营养信号在施用时出现，特定代谢途径被激活以响应该应激信号。在本发明的语境中，一些其他的代谢途径被激活并引起长期效应，尤其是在后期生活中暴露于致肥饮食时。

还发现，酪蛋白饮食使短期葡萄糖耐受性更好(参见图8A、8B和8C)。

因此，在一个方面，本发明涉及一种营养组合物，该营养组合物用于治疗、预防代谢综合征疾病和/或降低发生代谢综合征疾病的风险，其中：a)以该组合物的总蛋白质含量计，该组合物包含大于70重量％的酪蛋白；并且b)该组合物将施用给从出生到36月龄的婴儿或幼儿。

在其他实施例中，本发明涉及根据本发明使用的组合物，其中所述使用是为了改善胰岛素敏感性、促使体重正常以及/或者防止超重。

使用的组合物-目标群体

根据本发明使用的组合物将被施用给婴儿或幼儿。

在一个实施例中，所述婴儿或幼儿为例如这样的母亲所生：本身患过或患有一种或多种代谢综合征疾病，诸如选自糖尿病、葡萄糖耐受性异常、空腹血糖异常、胰岛素抗性、高血压、血脂异常、超重、肥胖(尤其是中心性肥胖)和微量白蛋白尿中的一种或多种；或者患有妊娠糖尿病。

在另外的实施例中，所述婴儿或幼儿例如由于家族性风险(诸如家族史)而被视为具有患一种或多种代谢综合征疾病的风险。

在一个实施例中，使用的组合物将施用给婴儿或幼儿而不考虑出生体重。

在本发明的另一个实施例中，根据本发明使用的组合物将施用给出生体重正常的婴儿或幼儿。在另一个实施例中，所述婴儿或幼儿的出生体重高于正常值。

在另外的实施例中，本发明涉及一种根据本发明使用的组合物，其中该组合物将施用给未在生长受限时期后经过追赶性生长时期的婴儿或幼儿。

在又一个实施例中，本发明涉及一种根据本发明使用的组合物，其中该组合物将施用给婴儿或幼儿，所述婴儿或幼儿出生时体重正常并立刻限制食物摄入，并且在婴儿期和/或幼年期正常生长。

给药方案

本发明涉及令人惊讶的发现：向婴儿或幼儿施用酪蛋白基营养组合物能够避免其在后期生活中患代谢综合征疾病。

根据本发明使用的组合物将被施用给处于从出生到36月龄期间的婴儿或幼儿。在其他实施例中，所述施用在从出生到36月龄、或24月龄，诸如到18月龄，例如到12月龄期间发生。

在本发明的一个实施例中，根据本发明使用的组合物将施用给处于断奶期的婴儿或幼儿。

断奶期是指婴儿或幼儿生命中的从乳喂养(诸如母乳喂养)向食用固体食物过渡的时期。该时期取决于婴儿或幼儿个体，但通常在4月龄至18月龄的范围内，诸如6月龄至18月龄。

在本发明的一个实施例中，根据本发明使用的组合物将施用给处于断奶期并且不早于断奶期(即开始于断奶期)的婴儿或幼儿。在实施例中，所述施用在断奶期前不久开始(例如断奶开始前1个月)。

在该时间段内(根据上文可为例如断奶期、或从出生到36月龄、从出生到24月龄、从出生到18月龄、或从出生到12月龄)，所述施用可例如在所述时间段内间歇发生、或者例如在所述时间段内平均每天发生一次、或者例如在所述时间段内每隔一天发生一次、或者例如在所述时间段内每天至少发生一次。

在本发明的另一个实施例中，组合物的施用在上述时间段内持续更短的时间，例如平均每天一次，在所述时间段内持续至少六周；例如平均每天一次，在所述时间段内持续3个月、6个月、8个月、9个月。

作为另一种选择，所述施用可例如平均每隔一天发生一次，在从出生到36月龄的时间段内持续至少六周，诸如平均每隔一天发生一次，在所述时间段内持续3个月、6个月、8个月或9个月。

在其他实施例中，本发明涉及根据本发明的使用，其中组合物至少每天施用一次，持续至少1个月。

营养组合物形式

医疗食品是一类特殊的营养组合物，其设计用于提供对某些病症的饮食管理。医疗食品符合如1983年孤儿药法案第5条[360ee](b)(2)(D)所制订和规范的某些标准。医疗食品可以任何合适形式呈现，如下所述。

因此，本发明的一个实施例涉及根据本发明的营养组合物，其中该营养组合物是医疗食品。

根据本发明的营养组合物可以是任何合适形式。

根据本发明使用的营养组合物的形式可被定制成适合其将要施用的婴儿或幼儿的年龄。

适合婴儿的营养组合物形式的例子包括婴儿配方食品、后续配方食品、成长奶粉、人乳强化剂。婴儿配方食品可为例如全营养配方食品。

适合婴儿和/或幼儿的形式的例子包括即饮组合物、液体食物、乳饮料、奶昔、牛奶饼干、酸奶、汤、甜点、布丁、棒如谷物棒、粥、饮料及婴儿食品。

在优选的实施例中，营养组合物的形式是基于乳品的形式，诸如牛奶和乳饮料、奶昔、牛奶饼干、酸奶和其他发酵乳制品、冰淇淋和奶酪。

其他营养组合物的形式包括制品，该制品包括乳制品，例如烘焙制品、乳制品、甜点、糖食产品、谷物棒、早餐谷物。

婴儿配方食品

在一个优选的实施例中，根据本发明使用的营养组合物是婴儿配方食品。

除上述的蛋白质来源外，根据本发明使用的婴儿配方食品中还可包含碳水化合物来源和脂质来源。

可使用常规存在于婴儿配方食品中的任何碳水化合物来源，诸如乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、淀粉以及它们的混合物，但优选的碳水化合物来源是乳糖。优选地，婴儿配方食品中碳水化合物的含量介于9和14g/100kcal之间。

根据本发明使用的婴儿配方食品还可包含脂质来源。脂质来源可以是适用于婴儿配方食品的任何脂质或脂肪。合适的脂肪来源包括棕榈油精、高油酸向日葵油、亚麻籽油和高油酸红花油，但优选的是亚麻籽油和高油酸红花油的组合。还可包括含大量预制的花生四烯酸(ARA)和二十二碳六烯酸(DHA)的少量油，诸如鱼油或微生物油。总的脂质含量可介于4.4和6g/100kcal之间。优选地，脂质来源中亚油酸(C18:2n-6)与[α]-亚麻酸(C18:3n-3)之比小于7:1，更优选地介于7:1和5:1之间。

婴儿配方食品还可包含被认为是日常饮食中必需的营养显著量的所有维生素和矿物质。确定了某些维生素和矿物质的最低需求。矿物质、维生素和任选地存在于婴儿配方食品中的其他营养物的例子包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌糖、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯化物、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常以盐的形式添加。具体矿物质和其他维生素的存在和含量将根据目标婴儿群体而不同。如果需要，婴儿配方食品可包含乳化剂和稳定剂，诸如大豆卵磷脂、柠檬酸单甘油酯和柠檬酸双甘油酯等等。

婴儿配方食品可任选地包含可具有有益效果的其他物质，诸如益生菌乳酸菌、益生元低聚糖、乳铁蛋白、核苷酸、核苷等等。

可以任何合适的方式制备配方食品。例如，可通过将蛋白质、碳水化合物来源和脂肪来源以适当比例混合在一起来制备配方食品。如果使用乳化剂，可在此时将其加入。维生素和矿物质也可在此时加入，但通常以后加入以避免热降解。可在混合前将任何亲脂性维生素、乳化剂等溶解到脂肪来源中。然后加入水(优选地已经过反渗透的水)以形成液体混合物。水的温度方便地为介于约50℃和约80℃之间，以帮助配料分散。可使用市售的液化器来形成液体混合物。然后将液体混合物均质化；例如在两个阶段均质化。

随后可将液体混合物热处理以减少细菌负荷，例如通过快速将液体混合物加热至约80℃至约150℃的范围内持续约5秒至约5分钟。此过程可由蒸汽注入、高压釜或通过热交换器执行；例如由板式热交换器执行。

然后，可将液体混合物冷却至约60℃或约85℃；例如通过急速冷却。然后可将液体混合物再次均质化；例如在两个阶段均质化，第一阶段为约10MPa至约30MPa，第二阶段为约2MPa至约10MPa。然后可将均化的混合物进一步冷却，以加入任何热敏感组分；诸如维生素和矿物质。此时可方便地调节均化混合物的pH和固形物含量。

将均化的混合物转移到合适的干燥装置，诸如喷雾干燥器或冷冻干燥器，然后转化成粉末。粉末的水分含量按重量计应小于约5％。如果优选液体产品，可将均化的混合物灭菌并随后在无菌条件下填充到合适的容器中，或者可先填充到容器中，然后加压杀菌。

治疗方法

本发明在另一方面涉及一种治疗、预防代谢综合征疾病(尤其是胰岛素抗性)和/或降低代谢综合征疾病(尤其是胰岛素抗性)风险的方法，所述方法包括向婴儿或幼儿施用根据本发明的营养组合物。

公开内容的结合

应当注意，在本发明的其中一个方面的上下文中描述的实施例和特征也适用于本发明的其他方面。

根据本发明使用的组合物在本文中通过不同参数来描述，诸如配料、营养组合物形式、用途、目标群体等。应当指出的是，除非另外明确说明，否则根据本发明使用的组合物的一个参数的上下文中描述的实施例和特征，也可与另一参数的上下文中描述的其他实施例和特征相结合。

本申请所引用的所有专利和非专利参考文献均据此全文以引用方式并入。

现将在下面的非限制性实例中进一步详细描述本发明。

实例

方法和试验

参见图1了解实验设计概况。

使用以下缩写：D＝天；H＝小时，g＝克，

表1：研究设计

D＝天

配对条件和妊娠期

从查尔斯河实验室(CharlesRiver，法国)购买了10至11周龄且具有以下特征的规划交配的Sprague-dawley大鼠(SD,n＝38)。将具有250±30g相近体重的雌性处女SD大鼠在其发情周期内与雄性SD大鼠单独交配，雄性SD大鼠的特征是相近体重和年龄(371±11g，9至11周龄)。配对接触被限制在20小时内。选择38只排出阴道栓的大鼠并在交配后3天将其送至NRC。

抵达后，将雌性大鼠单独笼养并使其自由采食实验室普通饲料饮食(kliba3437)，直至分娩。

哺乳期

出生时，仅将母鼠及其幼鼠(娩出至少8只幼鼠，其中每窝最少3至4只雄性)列入研究。将每窝中的幼鼠数限制为8，优选雄性幼鼠。泌乳期内所有母鼠自由采食大鼠普通饲料饮食(Kliba3437)。幼鼠保持与母亲在一起，直到16日龄(睁开眼睛后2天)。在此期间，幼鼠可自由吸吮母鼠的母乳。

断奶期(阶段I)

将幼鼠与母鼠分开，根据其体重将每窝中相同数目的雄性幼鼠(同胞)随机分到以下四个研究组之一中：

a)酪蛋白20E％组(酪蛋白20E％)

b)乳清20E％组(乳清20E％)

c)酪蛋白36E％组(酪蛋白36E％)

d)乳清36E％组(乳清36E％)

向幼鼠饲喂以下不同蛋白质类型(酪蛋白或乳清)或不同蛋白质水平(20E％或36E％蛋白质)的实验饮食中的一种，从16日龄一直饲喂到45日龄。所有组中的饮食在相同蛋白质水平下是等氮的，并且都是等能的。高蛋白质组(36E％蛋白质)中额外的蛋白质以碳水化合物(玉米淀粉)替代。实验饮食的成分示于表2中。

如下所述，在阶段I结束时(d42-d45)将每组的六只幼鼠通过断头法进行安乐死处理。

表2：实验饮食成分

乳清：prolacta90(拉克塔利斯公司(lactalis))

酪蛋白：来自动物房(蛋白质＝干重)

后断奶期(或阶段II)

在此期间，所有组接受相同的饮食。首先向它们饲喂脂肪含量低的商购普通饲料饮食(Kilba3437，13％脂肪能量)至d255，然后向所有组饲喂商购高脂肪饮食(Kliba2126，45％脂肪能量)至研究结束(308至311日龄)。将剩余动物在d308至d311安乐死。

居住条件

首先将同组动物统一笼养(5只/笼)数日(D16至D20-21)，然后分开并单独笼养，直至研究结束。将它们置于同一房间，温度23±3℃，相对湿度55％，研究期间采用12h光照/黑暗循环。

测量和分析

生理测量和样本采集

·每周记录三次幼鼠体重，并在从d16至d45(阶段I)的所有工作日测量食物摄入量。然后，每周测量一次体重和食物摄入量，直至研究结束(阶段II)。

·在17、37、104、162、224和252d采用核磁共振(NMR)测量身体组成。

·在第164±1天，禁食6小时后，尾部穿刺获得血样，使用血糖仪(AscensiaEliteXL，爱尔兰都柏林(Dublin,Ireland))测量葡萄糖，并将血液离心处理以回收血浆。

·在42±3日龄和287±3日龄，日禁食6小时后(从早上7:30至下午13:30)，对每组的20个后代进行口服糖耐量试验(OGTT)。

在OGTT期间，从尾静脉取两个基线血样，取样间隔至少10分钟(时间-10和0)，然后以2g/Kg体重的剂量用口服管饲喂葡萄糖溶液(30％wt/v)。然后在施用葡萄糖15、30、45、60、90和120分钟后从尾部切口再次采集血样。使用AscensiaEliteXL血糖仪(瑞士苏黎世的拜耳公司(BayerAG,Zurich,Switzerland))直接分析所有血样的血糖值。还将所有时间点的血样采集到EDTA涂层管中，分离血浆并如下所述保存，以便进行胰岛素分析。

·在d42至45通过断头法将每组的六只幼鼠安乐死。将血样采集到含EDTA的管中。采血之后，以2200rpm离心处理10分钟，分离血浆。将血浆样本在干冰中保持冷冻，并保存于-80℃，直到开始分析。称量肝、胰、腓肠肌和脂肪垫(腹膜后、附睾和皮下)，并立即冷冻。对d308至311安乐死的其余动物重复相同步骤。

激素及代谢物分析

使用购自美国伊利诺伊州的晶体化学公司(CrystalChem.Inc(IL,USA))的试剂盒，按照ELISA法测量了血浆胰岛素。使用自动生化分析仪(COBASC111，罗氏(Roche))通过以下试剂盒测量了血浆甘油三酯(TG)、游离脂肪酸、葡萄糖和胆固醇：甘油三酯酶试剂盒(瑞士罗特科鲁兹的罗氏诊断公司(RocheDiagnostics,Rotkreuz,CH))、游离脂肪酸酶试剂盒(德国诺伊斯的和光化学品有限公司(WakoChemicalsGmbH,Neuss,De))、胆固醇酶试剂盒(瑞士罗特科鲁兹的罗氏诊断公司(RocheDiagnostics,Rotkreuz,CH))、IGF-1(英国IDS有限公司(IDS,LTD,UK))。

为测定胰的胰岛素，将胰用酸-乙醇(溶液v/v：75％乙醇、1.5％的37％HCl、和23.5％蒸馏水)均化并在-20℃下过夜温育。使用购自美国伊利诺伊州的晶体化学公司(CrystalChem.Inc(IL,USA))的试剂盒，按照ELISA法测量了上清液中的胰岛素含量。

根据葡萄糖和胰岛素空腹值计算了胰岛素抗性稳态模型评估(HOMA-IR)。大鼠(31)的这一胰岛素敏感性验证指数的计算公式为：

RT-PCR

使用AgencourtRNA高级组织试剂盒(美国贝克曼库尔特公司(BeckmanCoulter,USA))从肝、皮下及腹膜后脂肪组织提取了mRNA。使用ND-1000分光光度计(美国NanoDrop科技公司(NanoDropTechnologies,USA)测定了RNA的量。使用RT-PCR(德国AMV罗氏(AMVRoche,DE))的第1链cDNA合成试剂盒进行反转录。使用软件Primerexpress3.30版(美国应用生物系统公司(AppliedBiosystems,USA))设计引物，以β肌动蛋白作为管家基因。

统计分析

根据结局性质进行了两种不同类型的统计分析：

-对于体重和体重增加(纵向数据)，在研究各阶段使用了混合模型(阶段I实验饮食；阶段II商购普通饲料饮食；阶段II高脂肪饮食)。这些线性混合模型使用组、天、天的平方、以及组和天变量的配对相互作用作为固定效应及随机天和天的平方效应。

对于独特时间点处得出的其他结局(或身体组成的变化得分)，使用双边Wilcoxon秩和检验开发了非参数方法。

报告了所有不同结局中这些检验的P值。

结果

阶段I是指向幼鼠饲喂实验饮食的饮食阶段。在第二阶段即阶段II，所有幼鼠接受相同的饮食。在阶段II的初始部分(阶段II:A)，向幼鼠饲喂正常商购饮食。在第二部分即阶段II:B，幼鼠接受高脂肪饮食测试。

能量摄入量

图2示出了总的能量摄入量。

在阶段I，酪蛋白20E％的能量摄入量显著高于乳清20E％和酪蛋白36E％(分别为kcal：1088±12；982.4±25；932±12，P≤0.0001)，在阶段II(向所有组饲喂相同饮食)中也是如此，因此整个研究阶段(阶段I+阶段II)亦然(p<0.05)。在这两个研究阶段中，乳清20E％和乳清36E％都具有相似的能量摄入量，因此在整个研究阶段中亦然(在所有情况下p>0.05)。

酪蛋白36E％和乳清36E％在阶段I中具有相似的能量摄入量。虽然乳清36E％在阶段II的能量摄入量高于酪蛋白36E％，但这一差异仅在高脂肪测试期是统计学上显著的(p<0.05)，而在整个阶段II或整个研究阶段不显著(p>0.05)。

在阶段I饮食结束后测量时，与饲喂乳清20E％、酪蛋白36E％和乳清36E％相比，断奶后饲喂低酪蛋白饮食(酪蛋白20E％)的动物具有明显更高的能量摄入量(吃得更多)。

体重和体重增加

图3和图4示出了体重和体重增加。

在实验饮食期间(阶段I)，两种蛋白质水平的酪蛋白组(20E％和36E％)的体重增加高于对应的乳清饲喂组(p<0.0001)，从而得到更高的体重(p<0.0001)(参见图3A)。相对于高水平(36E％)，在正常的蛋白质水平(20E％)下，饲喂酪蛋白的大鼠具有更高的体重增加值(酪蛋白20E％：156±2.4g；酪蛋白36E％：144±1.6g；p<0.02)，从而在d42得到更高的体重(酪蛋白20E％：196±2.3g；酪蛋白36E％：184±2.6g；p<0.02)。相反，饲喂更高乳清蛋白质摄入量(乳清36E％)的大鼠显示出高出12％的体重增加量(乳清20E％：113±3.6g；乳清36E％：127±2.7g；p＝0.001)，从而得到高出6.5％的体重(乳清20E％：153±3.8g；乳清36E％：163±3.7g；p＝0.05)。

在阶段II(图3B)，酪蛋白20E％仍然比酪蛋白36E％重，而在低脂肪普通饲料饮食期间，所有4组的体重增加相似。然而，在高脂肪测试阶段，酪蛋白20E％比酪蛋白36E％和乳清20E％增加了更多的重量(分别高出10％和8％，p值分别为p<0.01和p<0.05，图4B)。这在整个研究过程中是一样的。

身体组成

结果表明，在饮食中向动物饲喂不同数量和不同质量的蛋白质对身体组成造成了影响。事实上，实验饮食期间，酪蛋白和乳清蛋白质都在36E％时具有轻微但显著低于20E％蛋白质水平的身体脂肪(图4；酪蛋白20E％：10±0.2％；酪蛋白36E％：9±0.3％；乳清20E％：11±0.4％；乳清36：10±0.3％，p<0.05)。关于阶段I中蛋白质质量的影响(酪蛋白相比于乳清)，在20E％的情况下未观察到各组间存在差异，然而饲喂36E％酪蛋白饮食的大鼠的脂肪比饲喂乳清36E％的大鼠更少。这些差异在普通饲料饮食饲喂期间消失，但是从随后的225日龄直至研究结束，酪蛋白20E％组又一次变得比酪蛋白36E％更胖(在d283，身体脂肪高出13％，p＝0.01)。

表3总结了身体组成的变化。按照所观察的身体组成的变化，在阶段II以及整个研究中，相对于酪蛋白36E％显著更高的脂肪增加反映了酪蛋白20E％中脂肪含量的增加(p值分别为p＝0.005，p<0.01)，从而得到增大的肥瘦质量比(肥胖指数)。

表3：不同研究阶段的脂肪增加

阶段I之后的葡萄糖稳态

通过口服葡萄糖耐受性试验或通过测量空腹血糖(如以上“材料和方法”中所述)，在研究过程中的不同时程评估了葡萄糖稳态。

阶段I的实验饮食对葡萄糖耐受性造成了影响，如图8所示。阶段I结束时，相对于饲喂酪蛋白的组，饲喂乳清的组呈现更高的AUC葡萄糖(p<0.05)和更高的Cmax葡萄糖值(p<0.05)，表明响应于乳清饮食的较低葡萄糖耐受性。另外，酪蛋白36E％具有比酪蛋白20E％更高的空腹血糖(分别为6.7±0.14和6.1±0.15mmol/L，p<0.05)。

当向动物饲喂葡萄糖时，响应于葡萄糖饲喂，饲喂乳清的组具有显著更高的血液葡萄糖峰值，并且AUV葡萄糖显著增加。这表明相较于饲喂酪蛋白饮食的动物，它们不太能够清除葡萄糖(图8A)，说明它们具有较低的葡萄糖耐受性。

酪蛋白20E％具有比酪蛋白36E％更低的基线血糖(在葡萄糖测试之前测量的空腹血液葡萄糖)。在阶段I刚刚结束时，两个饲喂酪蛋白的组都具有更高的葡萄糖耐受性。

阶段II:A之后的葡萄糖稳态

饲喂普通饲料饮食17周后，测量了空腹血糖和胰岛素，结果示于图6中。各组的基线血糖并无差异，但是酪蛋白20E％具有比酪蛋白36E％更高的胰岛素水平(高出23％，p＝0.02)，导致了更高的HOMA-IR值。总体结果显示，在165日龄，酪蛋白20E％具有比酪蛋白36E％更低的胰岛素敏感性。

在II:A结束时，即食用普通饲料饮食后，又进行了一次口服葡萄糖耐受性试验。此时，基线血糖无差异(图6A)。然而，酪蛋白20E％显示出比酪蛋白36E％明显更高的胰岛素水平(图6B)，因此表明其具有更低的胰岛素敏感性(更高的HOMA-IR)。

Matthews等人(Diabetologia28:412-419,1985(《糖尿病学》，第28卷，第412-419页，1985年))将胰岛素抗性稳态模型评估(HOMA-IR)描述为基础胰岛素敏感性的度量。HOMA-IR计算方法如下：FPG(空腹血浆葡萄糖)乘以FPI(空腹血浆胰岛素)，除以一个常数，假定对照年轻成年大鼠的平均HOMA-IR为1，类似于建立人类HOMA-IR时应用的假设(q.v.)。计算公式如下：HOMA-IR＝(FPG×FPI)/2430，其中FPI的单位是微量单位/毫升，FPG的单位是毫克/分升(Cachoetal,AmericanJournalofPhysiology-EndocrinologyandMetabolism2008:295,.E1269-E1276(Cacho等人，《美国生理学杂志：内分泌学与新陈代谢》，2008年，第295卷，第E1269-E1276页))。

阶段II:B之后的葡萄糖稳态

还在287日龄(饲喂高脂肪饮食5周后)进行了口服葡萄糖耐受性试验，结果示于图7。

乳清36E％具有比酪蛋白36E％明显更高的基线血糖和胰岛素(p<0.05)，以及比乳清20E％更高的胰岛素(p<0.05)。接受葡萄糖测试后，胰岛素响应曲线显示酪蛋白20E％具有比酪蛋白36E％更高的Cmax胰岛素值(p<0.01)，以及更高的AUC胰岛素(p<0.05)。

基础血浆葡萄糖和胰岛素水平的增加表明乳清36E％具有受损的空腹葡萄糖和基础胰岛素抗性。

另外，相较于酪蛋白36E％，酪蛋白20E％的AUC胰岛素的增加也是IR的一个指标。

胰岛素敏感性指数。

整个研究中的胰岛素敏感性指数(HOMA-IR)示于图8中。在实验饮食期间，所有组中均未观察到HOMA-IR差异(图8A)。随后在165日龄(低脂肪普通饲料饮食期间)，酪蛋白20E％具有比酪蛋白36E％更高的HOMA-IR(p<0.01)，表明其具有较低的胰岛素敏感性，但这种差异在后来不再明显。高脂肪期结束后(287日龄)，乳清36E％显示最高的HOMA-IR值，表明在致胖环境下，成年生活中胰岛素敏感性下降(图8C)。

在阶段I未发现HOMA-IR存在差异。阶段II:A之后酪蛋白20E％具有比酪蛋白36E％明显更高的HOMA-IR指数，但是其他参数无明显差异。然而，阶段II:B结束时(接受高脂肪饮食测试后)，乳清36E％具有比酪蛋白36E％明显更高的HOMA-IR。

参考文献

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Claims (15)

1.一种营养组合物，所述营养组合物用于治疗、预防后期生活中发生的代谢综合征疾病和/或降低在后期生活中发生代谢综合征疾病的风险，其中

a)以所述组合物的总蛋白质含量计，所述组合物包含大于70重量％的酪蛋白，并且

b)所述组合物将施用给从出生到36月龄的婴儿或幼儿。

2.根据权利要求1使用的所述组合物，其中所述组合物包含至少0.5g蛋白质/100kcal。

3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中以所述组合物的总蛋白质含量计，所述组合物包含至少85重量％的酪蛋白。

4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中以所述组合物的总蛋白质含量计，所述蛋白质包含至少95重量％的酪蛋白。

5.根据前述权利要求中任一项使用的所述组合物，其中所述疾病选自糖尿病、葡萄糖耐受性异常、空腹血糖异常、胰岛素抗性、高血压、血脂异常、超重、肥胖(尤其是中心性肥胖)和微量白蛋白尿。

6.根据前述权利要求中任一项使用的所述组合物，其中所述酪蛋白是牛酪蛋白。

7.根据前述权利要求中任一项使用的所述组合物，其中所述组合物被施用给出生体重正常的婴儿。

8.根据前述权利要求中任一项使用的所述组合物，其中所述组合物被施用给出生体重高于正常的婴儿。

9.根据前述权利要求中任一项使用的所述组合物，其中所述组合物被施用给母亲本身患过或患有一种或多种代谢综合征疾病或患有妊娠糖尿病的婴儿或幼儿。

10.根据前述权利要求中任一项使用的所述组合物，其中所述组合物被施用给处于断奶期的婴儿或幼儿。

11.根据前述权利要求中任一项使用的所述组合物，其中所述组合物平均每隔一天施用一次，从出生到36月为止持续至少六周。

12.根据前述权利要求中任一项使用的所述组合物，其中所述使用是当在后期生活中暴露于致肥饮食时，治疗、预防代谢综合征疾病和/或降低发生代谢综合征疾病的风险。

13.根据前述权利要求中任一项使用的所述组合物，其中所述营养组合物是医疗食品。

14.根据前述权利要求中任一项使用的所述组合物，其中所述组合物是婴儿配方食品、后续配方食品、成长奶粉或人乳强化剂。

15.一种治疗、预防代谢综合征疾病和/或降低代谢综合征疾病风险的方法，所述方法包括向婴儿或幼儿施用根据前述权利要求中任一项所述的营养组合物。