CN105461708A - 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及其制备和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及其制备和应用，该喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂是通式(I)所示的化合物、其各种光学异构体或其药学上可接受的盐；其制备方法可按照常规的化合物制备方法进行。该喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂对酪氨酸激酶有更强的抑制活性、具有优异的药代动力学性质、对心血管系统具有很好的安全性并能显著的抑制肿瘤的生长，可应用于在制备治疗酪氨酸激酶相关疾病的药物中。

Description

喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及其制备和应用

技术领域

本发明涉及酪氨酸激酶抑制剂及其制备和应用，特别是涉及喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及其制备和应用。

背景技术

癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。大多数肿瘤预后差，生存时间短，缺乏可治愈的手段，存在高度未满足的临床需求，近年已经逐步上升为导致死亡的首要原因。亟需新的治疗手段发现。据卫生部公布的2006年我国城乡居民主要死亡原因的数据显示，恶性肿瘤、脑血管病和心脏病为城市居民前三位的死因，农村居民前三位死因则分别为恶性肿瘤、脑血管病和呼吸系统疾病，其中，恶性肿瘤的死亡率较2005年分别上升18.6％和23.1％。由此可见，恶性肿瘤已成为我国居民的首要死亡原因，并且呈加速发展趋势。

在过去的10年时间里，随着基础医学的研究进展，以及临床治疗模式的转变，一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化，从传统的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinases,PTKs)与肿瘤的发生和发展密切相关，酪氨酸激酶的活性过高，导致其下游信号途径激活，从而导致细胞分化、增殖、迁移、抑制细胞凋亡，最终导致肿瘤的形成和转移[TopMedChem,2007(1):83-132.]。

酪氨酸激酶是在细胞信号转导通路当中的一类关键酶，按结构可分为受体型酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase，RTK)和非受体型酪氨酸激酶(nonreceptortyrosinekinase，nRTK)两种。RTK通常是一类具有内源性RTK活性的细胞表面受体，它具有一个胞外配体结合区域、一个跨膜区域和一个胞内激酶区域.根据其细胞外配体结合区域结构的不同，为可进一步分为四个亚类：

第一、表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)家族，是细胞外信号传递到细胞内的重要枢纽，它在信号转导、细胞增殖与分化以及各种调节机制中发挥着重要作用；其主要成员有EGFR(HER1/erbB1)、HER2(erbB2)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4)；

第二、胰岛素受体(insulinreceptor，INSR)家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGF1-R)等，在血细胞肿瘤当中常见此类受体的高度表达；

第三、血小板衍生生长因子受体(plateletderivedgrowthfactorreceptor，PDGFR)家族，主要包括血小板衍生生长因子受体α亚型(PDGFRα)、血小板衍生生长因子受体β亚型(PDGFRβ)、集落刺激因子-1受体(CSF-1R)和干细胞因子受体(stemcellfactorreceptor，c-kit)；

第四、成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptor，FGFR)家族，由FGFR-1、FGFR-2、FGFR3-和FGFR-4组成，它们可调节多种细胞生长、分化等过程，在血管生成、伤口愈合和肿瘤发生等过程中发挥着重要作用。

此外，还有一类比较常见的受体型酪氨酸激酶，即血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR)家族，包括VEGFR-1(FLT-1)、VEGFR-2(KDR/FLK-1)和VEGFR-3(FLT-4)，这类受体能促进调节血管生成，对血管内皮细胞具有促分裂和趋化作用。

酪氨酸激酶抑制剂已成为发展最迅速的一类抗肿瘤药物，至2013年底已有拉帕替尼(lapatinib)、舒尼替尼(sunitimib)、阿法替尼(afatinib)等多个小分子酪氨酸激酶抑制剂先后上市。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比，这类药物选择性好，疗效高、毒副作用小，已成为当前抗肿瘤药物研究的热点。

但是这些上市药物都存在一些缺点，如早期上市的药物抗肿瘤活性需要进一步提高，伊马替尼使用后出现耐药性问题。苹果酸舒尼替尼存在一些难以克服的副作用，如：左心室功能紊乱、出血、血压升高、腹泻、恶心、口腔炎、消化不良、呕吐、皮症、味觉异常、手足综合症等[Clin.CancerRes.2003,9(1),327-337.]。拉帕替尼水溶性较差，口服生物利用度较低。

因此，本领域迫切需要开发出结构新颖、活性强、毒副作用小的新型酪氨酸激酶抑制剂。

发明内容

鉴于上述情况，本发明人经过广泛的研究，合成并筛选了大量的化合物，首次发现通式(I)所示化合物对酪氨酸激酶具有很高的抑制活性并且具有很强的抗肿瘤活性，特别适合用于制备抗肿瘤药物。本发明人在此基础上完成了本发明。

因此，本发明要解决的技术问题是提供一类新型的喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及其制备和应用。

本发明的第一方面，提供一类新型的喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂，其是通式(I)所示的化合物、其各种光学异构体或其药学上可接受的盐(包括：无机或有机盐)。

通式(I)中，n单独为1或2；

L选自CO、SO₂、NHCO或化学键；

X选自O、S或N-R³，其中，R³为氢或C_1-4烷基(即碳原子数为1～4的烷基)；

Y和Z均选自C或N，且Y和Z可相同或不同；

R¹选自如下基团：

其中，R⁴、R⁵和R⁶分别独立选自H、F、Cl、Br、I、CH₃、OCH₃、NO₂、CN、NH₂、SO₂NH₂、CF₃或OCF₃；

R⁷选自下列(1)～(3)中的任意一种：

(1)氢、C_1-6烷基(即碳原子数为1～6的烷基)或C_3-7环烷基(即碳原子数为3～7的环烷基)，其中，所述烷基或环烷基是未取代的或被一至三个卤素取代；

(2)芳基亚甲基或杂芳基亚甲基，其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：

卤素、OH、NH₂、NO₂、CH₃、C₂H₅、(CH₃)₂CH、t-Bu、CN、CF₃、OCH₃或OCF₃；

(3)芳基或杂芳基，其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：

卤素、OH、NH₂、NO₂、CH₃、C₂H₅、(CH₃)₂CH、t-Bu、CN、CF₃、OCH₃或OCF₃；

R²选自氢原子、C_1-6烷基(即碳原子数为1～6的烷基)、C_2-6烯基(即碳原子数为2～6的烯基)或C_3-7环状烷基(即碳原子数为3～7的环状烷基)，其中，所述烷基是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：

卤素、OH、CN、O、S、SO、SO₂、CO、R⁸R⁹N、R⁸R⁹NC(O)-、R⁸C(O)N(R⁹)-、R⁸R⁹NS(O₂)-或R⁸S(O₂)N(R⁹)-；其中，所述R⁸和R⁹分别独立选自氢原子、C_1-6烷基(即碳原子数为1～6的烷基)或者可进一步形成5-6元环，该5-6元环中还可含有一个或多个氮、氧或硫原子。

所述喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂中，优选地代表性的化合物名称及结构式见下表1。

表1本发明代表性化合物及其结构式

另外，本发明中，除非有特别说明，下列术语具有下述含义：

“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至6个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。

“环烷基”指3至7元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。

“烯基”指选自具有2至6个碳原子并包含至少一个碳-碳双键的直链和支链非环烃。代表性的直链和支链C₂-C₆烯基包括乙烯基、烯丙基、-1-丙烯基、-1-丁烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-1-戊烯基、-4-甲基-1-戊烯基或1-己烯基等。

“芳基”指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的π电子系统的芳环，包括碳环芳基、杂芳基。

“杂芳基”指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫、氮。所述环可以是5元或6元环。杂环芳基基团的实例包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、三嗪基、嘌呤基、喹啉基或异喹啉基等。

“卤素”指氟、氯、溴或碘。

本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体和单一对映体、体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物和纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。

药学上可接受的盐

本发明中，“药学上可接受的盐”是指只要是药学上可以接受的盐，就没有特别的限定，具体地可列举上述化合物与酸形成的盐，适合成盐的酸包括：无机酸、有机酸或酸性氨基酸；其中，无机酸包括：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸；有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、乙磺酸、苯磺酸；酸性氨基酸包括：天冬氨酸或谷氨酸。

本发明的第二方面，提供上述喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的制备方法，可按照常规的化合物制备方法进行，具体如下所示。然而，该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。

本发明的喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的制备方法，其流程可包括：

(一)流程I：中间体I-4a-I-4u的制备

式(I-2a-I-2u)、(I-3a-I-3u)和(I-4a-I-4u)中，R为如下基团中的一种：

(I-1)化合物I-1(US2005101617)在极性溶剂中，并在中性或碱性条件下，于-20℃～100℃(或回流温度下)和胺进行反应1～12小时，得到式中间体I-2a-I-2u；

其中，化合物I-1与胺的摩尔比优选为1：0.8～1：1.2；

极性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈或DMF等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂；

碱性条件中的碱选自无机碱、有机碱中的一种或多种，其中，所述无机碱包括：碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾等；有机碱包括：1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等；

胺选自：

反应的最佳条件为以异丙醇为极性溶剂，在中性或碱性条件下，于70～90℃反应1～5小时；

(I-2)中间体I-2a-I-2u在极性非质子性溶剂中，在20～120℃下，并在惰性气体(包括：氮气或氩气等)和适当的碱存在下，以钯催化剂催化双联硼酸频哪醇酯，经偶联反应1～48小时，得到一系列硼酸酯取代中间体I-3a-I-3u；

其中，中间体I-2a-I-2u与双联硼酸频哪醇酯的摩尔比优选为1：1～1：2；钯催化剂用量优选为中间体I-2a-I-2u摩尔量的1％～10％，碱用量优选为1～5当量；

极性非质子性溶剂选自甲苯、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂；

碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钾或乙酸钠等；

钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、醋酸钯或钯碳等。

反应的条件优选为：以[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯作为催化剂，以乙酸钾作为碱，以二甲亚砜作为极性非质子性溶剂，在100℃条件下反应3～24小时；

(I-3)在适当的溶剂中，在20～150℃、惰性气体(包括：氮气或氩气等)和适当的碱下，以钯催化剂催化中间体I-3a-I-3u和叔丁基4-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯，经偶联反应1～48小时，得到中间体I-4a-I-4u；

其中，中间体I-3a-I-3u与叔丁基4-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯的摩尔比优选为1：1～2：1；钯催化剂用量优选为中间体I-3a-I-3u摩尔量的1％～10％；碱用量优选为1～5当量；

溶剂选自水、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃或乙二醇二甲醚等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂；

碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸三钾、碳酸铯、氟化铯、氢氧化钠或氢氧化钾等；

钯催化剂选自四(三苯基膦)钯、醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯或二(氰基苯)二氯化钯等；

反应的优选条件为：以体积比为1:1～10:1的1,4-二氧六环与水的混合液作为溶剂，碳酸钾为碱，四(三苯基膦)钯为催化剂，在80℃反应3～24小时；

(二)流程II：化合物1和中间体II-1a-II-1t的制备

中间体II-1a-II-1t中的R’为如下基团中的一种：

在有机溶剂中，中间体I-4a-I-4u与酸在0～50℃下反应1～24小时，脱去叔丁氧羰基保护基，得到化合物1和中间体II-1a-II-1t；

其中，中间体I-4a-I-4u与酸的摩尔比为1：1～1：20；

有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、甲醇或乙醇等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂；

酸选自盐酸、氯化氢甲醇溶液(氯化氢与甲醇的混合溶液，亦称盐酸甲醇)、硫酸、三氟乙酸、甲烷磺酸或对甲苯磺酸等。

反应的优选条件为：以甲醇为溶剂，加入1～8M氯化氢甲醇溶液，在20℃反应1～5小时；

(三)流程III：化合物2-28的制备

化合物2-28中的R选自如下基团中的一种：

在碱存在下，化合物1在溶剂中于-20℃～100℃(或回流温度下)和含有上述化合物2-28中的R基团的卤代物或磺酸酯【如不同的氯代物(如2-氯-N,N-二甲基乙基胺、2-氯乙酰胺、N-甲基-2-氯乙酰胺等)、溴代物(如溴乙烷、溴乙醇、异丙基溴、溴乙腈等)、碘代物(如碘甲烷、碘乙烷)、羟基对甲苯磺酸酯(2-氟乙基对甲苯磺酸酯、2-甲氧基乙基对甲苯磺酸酯等)以及羟基甲磺酸酯(如2-氟环戊基甲磺酸酯等)】发生取代反应1～48小时，分别生成化合物2-28；

其中，含有上述化合物2-28中的R基团的卤代物或磺酸酯分别为溴乙醇、碘甲烷、碘乙烷、2-溴丙烷、2,2-二甲基溴丙烷、环丙基溴、2-氟环戊基甲磺酸酯、2-氟乙基对甲苯磺酸酯、2，2-二氟乙基对甲苯磺酸酯、2,2,2-三氟碘乙烷、2-甲氧基乙基对甲苯磺酸酯、2-溴丙腈、溴乙腈、1-溴-2-甲砜基乙烷、1-溴-2-甲亚砜基乙烷、2-溴乙基-1-甲硫醚、2-溴-N-甲基乙胺氢溴酸盐、2-溴-N,N-二甲基乙胺氢溴酸盐、2-氯乙酰胺、N-甲基-2-氯乙酰胺、2-氯-N,N-二甲基乙基胺、2-氯-1-吗啉乙酮、N-乙酰基-2-氯乙酰胺、N-乙酰基-2-氯-N-甲基乙酰胺、1-(2-氯乙基)-哌啶-2-酮、N-(2-氯2-乙基)甲磺酰胺和2-氯-N-甲基乙磺酰胺；

化合物1：含有上述化合物2-28中的R基团的卤代物或磺酸酯的摩尔比优选为1：1～1：3,碱用量优选为3～8当量；

碱选自无机碱、有机碱中的一种或多种，所述无机碱包括：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或磷酸钾，有机碱包括：1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等；

溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或水等，可以是单一溶剂，也可以混合溶剂；

反应的优选条件为：以乙腈为溶剂，碳酸钾为碱，在80℃条件下反应3～24小时。

(四)流程IV：化合物29-45的制备

中间体II-1a-II-1t和化合物29-45中的R’选自以下基团中的一种：

在碱的存在下，中间体II-1a-II-1t在溶剂中于-20℃～100℃(或回流温度下)和2-氯-N-甲基乙酰胺发生取代反应1～48小时，分别生成化合物29-45；

其中，中间体II-1a-II-1t与2-氯-N-甲基乙酰胺的摩尔比优选为1：1～1：4，碱用量优选为4～8当量；

碱选自无机碱、有机碱中的一种或多种，所述无机碱包括：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或磷酸钾，有机碱包括：1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等；

溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或水等，可以是单一溶剂，也可以混合溶剂；

反应的优选条件为：以乙腈为溶剂，碳酸钾为碱，在80℃条件下反应3～24小时；

(五)流程V：化合物46-51的制备

中间体II-1a-II-1t和化合物46-51中的R’选自以下基团中的一种：

在碱的作用下，中间体II-1a-II-1t各自在溶剂中，于-20℃～100℃(或回流温度下)和2-氟乙基-4-甲基对甲苯磺酸酯发生取代反应1～48小时，分别生成化合物45-51。

其中，中间体II-1a-II-1t与2-氟乙基-4-甲基对甲苯磺酸酯的摩尔比优选为1：1～1：4，碱用量优选为4～8当量；

碱选自无机碱、有机碱中的一种或多种，所述无机碱包括：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或磷酸钾，有机碱包括：1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等；

溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或水等，可以是单一溶剂，也可以混合溶剂；

反应的优选条件为：以乙腈为溶剂，碳酸钾为碱，在80℃条件下反应3～24小时；

(六)流程VI：化合物52-58的制备

化合物52-58中的R选自以下基团中的一种：

在碱存在下，中间体II-1e(流程II中制备)在溶剂中于-20℃～100℃(或回流温度下)和含有以上R基团的卤代物或磺酸酯【如不同的氯代物(2-氯乙酰胺、N-甲基-2-氯乙酰胺、N-甲基-3-氯丙酰胺等)，溴代物(溴乙腈、烯丙基溴等)，羟基对甲苯磺酸酯(2-氟乙基对甲苯磺酸酯)】发生取代反应1～48小时，分别生成化合物52-58；

其中，含有以上R基团的卤代物或磺酸酯为N-甲基-2-氯乙酰胺、2-氟乙基对甲苯磺酸酯、2-溴丙腈、溴乙腈、2-氯乙酰胺、N-甲基-3-氯丙酰胺或烯丙基溴；

中间体II-1e与含有以上R基团的卤代物或磺酸酯的摩尔比优选为1：1～1：4，碱用量优选为3～8当量；

碱选自无机碱、有机碱中的一种或多种，所述无机碱包括：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或磷酸钾，有机碱包括：1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等；

溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或水等，可以是单一溶剂，也可以混合溶剂；

反应的优选条件为：以乙腈为溶剂，碳酸钾为碱，在80℃条件下反应3～24小时；

(七)流程VII：化合物59-61的制备

化合物59-61中的R选自以下基团中的一种：

在有机碱存在下，中间体II-1n(流程II中制备)在非质子性溶剂中于-20℃～40℃和含有R基团的酰氯(如)发生偶联反应0.5～24小时，分别生成化合物59-61；

其中，中间体II-1n与含有R基团的酰氯的摩尔比优选为1：1～1：4，碱用量优选为4～8当量；

有机碱选自1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等；

非质子性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚、乙醚或甲基叔丁基醚等，可以是单一溶剂，也可以混合溶剂；

反应的优选条件为：以二氯甲烷为溶剂，三乙胺为碱，在0℃条件下反应1～5小时；

(八)流程VIII：化合物62的制备

(VIII-1)在适当的溶剂中，在20～150℃下，惰性气体(包括：氩气、氮气等)和适当的碱下，以钯催化剂催化化合物I-3a和叔-丁基4-(5-溴噻唑-2-基)高哌嗪-1-羧酸酯，经偶联反应1～48小时，得到中间体III-1；

其中，化合物I-3a与叔-丁基4-(5-溴噻唑-2-基)高哌嗪-1-羧酸酯的摩尔比优选为1：1～1：2,钯催化剂用量优选为化合物I-3a摩尔量的1％～10％；碱用量优选为1～5当量；

溶剂选自水、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、水甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃或乙二醇二甲醚等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂；

碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸三钾、碳酸铯、氟化铯、氢氧化钠或氢氧化钾等；

钯催化剂选自四(三苯基膦)钯,醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯或二(氰基苯)二氯化钯等；

反应的优选条件为：以体积比1:1～10:1的1,4-二氧六环与水的混合液作为溶剂，碳酸钾为碱，四(三苯基膦)钯为催化剂，在80℃反应3～24小时；

(VIII-2)在0～50℃和有机溶剂中，中间体III-1与合适的酸反应1～24小时，脱去叔丁氧羰基保护基，得到中间体III-2；

其中，中间体III-1与酸的摩尔比为1：1～1：20；

有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、甲醇或乙醇等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂；；

酸选自盐酸、氯化氢甲醇溶液、硫酸、三氟乙酸、甲烷磺酸或对甲苯磺酸等；

反应的优选条件为：以甲醇为溶剂，加入1～8M氯化氢甲醇溶液，在20℃反应1～5小时；

(VIII-3)在碱存在下，中间体III-2在溶剂中于-20℃～100℃(或回流温度下)和2-氯-N-甲基乙酰胺发生取代反应1～48小时，生成化合物62；

其中，中间体III-2与2-氯-N-甲基乙酰胺的摩尔比为1：1～1：5，碱用量优选为3～8当量；

碱选自无机碱、有机碱中的一种或多种，所述无机碱包括：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或磷酸钾，有机碱包括：1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等；

溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或水等，可以是单一溶剂，也可以混合溶剂；

反应的优选条件为：以乙腈为溶剂，碳酸钾为碱，在80℃条件下反应3～24小时；

(九)流程IX：化合物63-71的制备

(IX-1)在适当的溶剂中，在20～150℃下，惰性气体(包括：氩气、氮气等)和适当的碱下，以钯催化剂催化化合物I-3a和叔丁基卤代五元杂芳基哌嗪-1-羧酸酯，经偶联反应1～48小时，得到中间体IV-1a-IV-1i；

其中，化合物I-3a与叔丁基卤代五元杂芳基哌嗪-1-羧酸酯的摩尔比优选为1：1～1：2,钯催化剂用量优选为I-3a摩尔量的1％～10％，碱用量优选为1～5当量；

溶剂选自水、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、水甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃或乙二醇二甲醚等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂；

碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸三钾、碳酸铯、氟化铯、氢氧化钠或氢氧化钾等；

钯催化剂选自四(三苯基膦)钯,醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯或二(氰基苯)二氯化钯等；

反应的优选条件为：以体积比1:1～10:1的1,4-二氧六环与水的混合液作为溶剂，碳酸钾为碱，四(三苯基膦)钯为催化剂，在80℃反应3～24小时；

(IX-2)在0～50℃、有机溶剂中，中间体IV-1a-IV-1i与酸反应1-24h，脱去叔丁氧羰基保护基，得到中间体IV-2a-IV-2i；

中间体IV-1a-IV-1i与酸的摩尔比优选为1：1～1：20；

有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、甲醇或乙醇等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂；

酸可以选用盐酸、氯化氢甲醇溶液、硫酸、三氟乙酸、甲烷磺酸或对甲苯磺酸等；

反应的优选条件为：用甲醇为溶剂，加入1～8M氯化氢甲醇溶液，在20℃反应1-5小时；

(IX-3)在碱的存在下，中间体IV-2a-IV-2i在溶剂中于-20℃～100℃(或回流温度下)和2-氯-N-甲基乙酰胺发生取代反应1～48小时，分别生成化合物63-71；

其中，中间体IV-2a-IV-2i与2-氯-N-甲基乙酰胺的摩尔比优选为1：1～1：5，碱用量优选为3～8当量；

碱选自无机碱、有机碱中的一种或多种，所述无机碱包括：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或磷酸钾，有机碱包括：1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等；

溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或水等，可以是单一溶剂，也可以混合溶剂；

反应的优选条件为：以乙腈为溶剂，碳酸钾为碱，在80℃条件下反应3～24小时。

(十)流程X：化合物72-76的制备

在溶剂中，化合物13与甲磺酸、化合物14与富马酸、化合物21与盐酸、化合物29与甲磺酸、化合物55与对甲苯磺酸分别在-20℃～100℃条件下反应1～48小时，直接析出固体或静置析出固体或浓缩重结晶，得到化合物72～76。

其中，化合物13与甲磺酸、化合物14与富马酸、化合物21与盐酸、化合物29与甲磺酸、化合物55与对甲苯磺酸的摩尔比均优选为1：1～1：10；

溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或水等，可以是单一溶剂，也可以混合溶剂；

反应的优选条件为：体积比为5:1～1:5的二氯甲烷与甲醇的混合液作为溶剂，在室温条件下反应3～24小时。

本发明的第三方面，提供上述喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的应用，即该喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗酪氨酸激酶相关疾病的药物中的应用，尤其在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。

本发明的第四方面，提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂(该喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂作为活性成分)和药学上可接受的载体。

活性成分

本发明中，“活性成分”指通式(I)所示化合物，以及通式(I)化合物的各种晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物。本发明化合物存在1个或多个不对称碳原子，因此，通式(I)所示化合物包括外消旋体物，单一对映体。

另外，根据需要，可以将本发明的化合物在极性质子性溶剂中，如甲醇、乙醇、异丙醇，和药学上可以接受的酸反应生成药学上可接受的盐制备得到。所述的药学上可接受的无机或有机酸可为：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲基苯磺酸、天冬氨酸或者谷氨酸等。

药物组合物和施用方法

由于本发明化合物具有优异的酪氨酸激酶抑制作用，因此本发明化合物及其各种晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解酪氨酸激酶相关疾病。具体地，本发明化合物可用于抑制肿瘤(细胞)的生长。

本发明的药物组合物包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-1000mg本发明化合物/剂，较佳地5-500mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。

本发明的药物组合物(如化合物及其药学上可接受的盐)可制成各种制剂，该制剂的剂型可以按照药学领域的常规方法制备。其中包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。

“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能与本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有：纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水、赋形剂等。

施用本发明化合物时，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药等。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～1000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明的主要优点包括：

(1)本发明化合物是一类新分子结构的酪氨酸激酶抑制剂；

(2)本发明化合物对酪氨酸激酶有更强的抑制活性；

(3)本发明化合物具有优异的药代动力学性质；

(4)本发明化合物对心血管系统具有很好的安全性；

(5)本发明化合物能显著的抑制肿瘤的生长。

具体实施方式

在下述实施例中更具体地解释本发明。然而，应当理解，这些实施例是为了举例说明本发明，而并不是以任何方式限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。

另外，实施例中涉及的试剂如未特别说明，可为商业化产品。

以下实施例中用到的拉帕替尼为根据国际公布WO2005120504制备的产品，其为二对甲苯磺酸一水合物，纯度HPLC：98.33％。

所有实施例中，熔点用X-4熔点仪测定，温度计未校正；¹HNMR用VarianMercury400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；MS的测定用岛津LC-MS-2020质谱仪。分离用硅胶未说明均为200-300目，洗脱液的配比均为体积比。

实施例1N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(I-2a)

将原料I-1(14.52g,50.0mmol)溶解于异丙醇(400mL)中，搅拌下加入3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺(11.73g,50.0mmol)，加热回流5h，冷却至室温，静置6小时，有大量固体析出，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，烘干，得到中间体I-2a(黄色固体(23.4g，收率96％)。

中间体I-2a的¹HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ5.34(s,2H),7.33-7.43(m,2H),7.60-7.68(m,3H),7.90-7.95(m,3H),8.34(d,J＝9.1Hz,1H),8.61(d,J＝3.6Hz,1H),8.93(s,1H),9.20(s,1H)。

类似于中间体I-2a的合成，表2中的中间体I-2b至I-2u可由原料I-1与各种芳胺(如发明内容的流程I的(I-1)中的胺)合成得到。

表2中间体I-2b至I-2u的¹HNMR和收率

实施例2：N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)喹唑啉-4-胺(I-3a)

将I-2a(4.88g,10.0mmol)溶于DMSO(50.0mL)中，加入双联硼酸频哪醇酯(3.05g,12.0mmol)，醋酸钾(5.88g,60.0mmol)，搅拌下加入Pd(dppf)₂Cl₂(0.82g,1.0mmol)，氩气保护，加热至100℃，反应4h。反应完毕，浓缩，柱层析，得浅黄色固体(I-3a)(1.89g,收率39％)。

中间体I-3a的¹HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.24(s,12H),5.34(s,2H),7.33-7.43(m,2H),7.60-7.68(m,3H),7.87-7.91(m,3H),8.14(d,J＝9.1Hz,1H),8.39(d,J＝3.6Hz,1H),8.93(s,1H),9.20(s,1H)。

类似于中间体I-3a的合成，表3的中间体I-3b至I-3u可由实施例1中的中间体原料I-2b至I-2u分别与双联硼酸频哪醇酯合成得到。

表3中间体I-3b至I-3u的¹HNMR和收率

实施例3：叔-丁基4-(5-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(I-4a)

将中间体I-3a(1.46g,3.0mmol)溶于15mL1,4-二氧六环/水(4:1)中，加入叔-丁基4-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(1.04g,3.0mmol)、K₂CO₃(1.24g,9.0mmol)和Pd(PPh₃)₄(347mg,0.3mmol)，Ar保护，80℃搅拌反应18h。倒入水中，过滤，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析，得到黄色固体(I-4a)(1.23g,收率65％)。

中间体I-4a的¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ1.48(s,9H),3.49–3.54(m,4H),3.56–3.61(m,4H),5.27(s,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.48–7.55(m,3H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.74–7.77(m,2H)，7.84–7.89(m,3H),8.61-8.57(m,1H),8.70(s,1H)。

类似于中间体I-4a的合成，表4的中间体I-4b至I-4u由原料I-3b至I-3u分别与叔-丁基4-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯合成得到。

表4中间体I-4b至I-4u的¹HNMR和收率

实施例4：N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-6-(2-(哌啶-1-基)噻唑-5-基)喹唑啉-4-胺四盐酸盐(化合物1)

将中间体I-4a(1.14g,1.80mmol)溶于甲醇(15mL)中，在20℃下加入4N盐酸甲醇(5.0mL)，反应2h，反应完毕后，浓缩，得到浅黄色固体化合物1(1.21g,收率100％)。

化合物1的¹HNMR(CD₃OD,400MHz):δ3.45–3.51(m,4H),3.92–3.99(m,4H),5.65(s,2H),7.42(d,J＝8.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),8.04-8.06(m,2H)，8.10-8.15(m,1H)，8.30-8.34(m,2H),8.70-8.74(m,1H),8.81(s,1H),8.92-8.94(m,2H)。

元素分析：C₂₇H₂₈Cl₅N₇OS，理论值C,47.98；H,4.18；N,14.51；S,4.75；实测值C,47.90；H,4.20；N,11.51；S,4.73。

类似于化合物1的合成，表5的中间体II-1a至II-1t由原料I-4b至I-4u分别与盐酸甲醇合成得到。

表5中间体II-1a至II-1t的¹HNMR和收率

实施例5：N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)喹唑啉-4-胺(化合物2)

将化合物1(169mg,0.25mmol)加入乙腈(5.0mL)中，加入碳酸钾(173mg,1.25mmol)，在搅拌下缓慢加入溴乙醇(63mg,0.50mmol)。升温80℃反应，反应完毕，浓缩，加入二氯甲烷和水，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得浅黄色固体粉末化合物2(102mg,收率71％)。

化合物2的¹HNMR(400MHz,DMSO)δ:2.46(t,2H),2.59-2.65(m,4H),3.58(t,2H),3.60-3.67(m,4H),5.30(s,2H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.34–7.40(m,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.70-7.75(m,2H),7.81(s,1H),7.89(t,J＝7.7Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(d,J＝9.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.52(s,1H),8.60(s,1H),9.81(s,1H).

化合物2的ESI-LR:574.17[M+1]⁺。

实施例6-31：化合物3-28的制备

类似于化合物2的合成，表6的化合物3-28由化合物1和不同的氯代物、溴代物、碘代物、羟基对甲苯磺酸酯以及羟基甲磺酸酯等(具体可参见发明内容的流程III)发生取代反应生成。

表6

实施例32：2-(4-(5-(4-((3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺(化合物29)

将化合物II-1a(163mg,0.25mmol)加入乙腈(5.0mL)中，加入碳酸钾(173mg,1.25mmol)，在搅拌下缓慢加入2-氯-N-甲基乙酰胺(54mg,0.50mmol)。升温80℃反应，反应完毕，浓缩，加入二氯甲烷和水，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得浅黄色固体粉末化合物29(97mg,收率67％)。

化合物29的¹HNMR(400MHz,DMSO)δ:2.29(s,3H),2.59-2.65(m,4H),2.79(s,3H),3.09(s,2H),3.60-3.67(m,4H),5.31(s,2H),7.30(d,J＝8.9Hz,1H),7.34–7.40(m,1H),7.55-7.59(m,2H),7.71–7.76(m,1H),7.81(s,1H),7.89(t,J＝7.7Hz,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(d,J＝9.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.52(s,1H),8.61(s,1H),9.80(s,1H).

化合物29的ESI-LR:581.24[M+1]⁺。

实施例33-48：化合物30-45的制备

类似于化合物29的合成，表7的化合物30-45由各自的中间体(参考发明内容中的流程IV)和2-氯-N-甲基乙酰胺发生取代反应生成。

表7

实施例49：N-(3-氯-4-((3-氟苯甲基)氧代)苯基)-6-(2-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)喹唑啉-4-胺(化合物46)

将化合物II-1c(173mg,0.25mmol)加入乙腈(5.0mL)中，加入碳酸钾(173mg,1.25mmol)，在搅拌下缓慢加入2-氟乙基-4-甲基苯磺酸酯(109mg,0.50mmol)。升温80℃反应，反应完毕，浓缩，加入二氯甲烷和水，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得浅黄色固体粉末化合物46(84mg,收率57％)。

化合物46的¹HNMR(400MHz,DMSO)δ:2.59-2.65(m,4H),2.79-2.83(m,2H),3.60-3.67(m,4H),4.47-4.56(m,2H),5.25(s,2H),7.18-7.23(m,1H),7.24–7.37(m,3H),7.47-7.51(m,1H),7.71–7.76(m,2H),7.82(s,1H),7.89(s,1H),8.05(d,J＝9.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.52(s,1H),9.81(s,1H)。

化合物46的ESI-LR:593.16[M+1]⁺。

实施例50-55：化合物47-51的制备

类似于化合物46的合成，表8的化合物47-51由各自的中间体(参考发明内容中的流程V)和2-氟乙基-4-甲基苯磺酸酯发生取代反应生成。

表8

实施例55：N-甲基-2-(4-(5-(4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧代)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物52)

将中间体II-1e(164mg,0.25mmol)加入乙腈(5.0mL)中，加入碳酸钾(173mg,1.25mmol)，在搅拌下缓慢加入2-氯-N-甲基乙酰胺(54mg,0.50mmol)。升温80℃反应，反应完毕，浓缩，加入二氯甲烷和水，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得浅黄色固体粉末化合物52(91mg,63％)。

化合物52的¹HNMR(400MHz,DMSO)δ:2.45(s,3H),2.55-2.61(m,4H),2.63(s,3H),2.99(s,2H),3.51-3.59(m,4H),7.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.27–7.29(m,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.78–7.84(m,2H),7.84-7.89(m,1H),8.08-8.11(m,1H),8.23-8.28(m,1H),8.45(s,1H),8.60(s,1H),9.91(s,1H)。

化合物52的ESI-LR:581.24[M+1]⁺。

实施例56-61：化合物53-58的制备

类似于化合物52的合成，表9的化合物53-58由中间体II-1e和不同的氯代物、溴代物、碘代物、羟基对甲苯磺酸酯以及羟基甲磺酸酯等(具体可参见发明内容中的流程VI)发生取代反应生成。

表9

实施例62：1-(4-(5-(4-((3-氯-2-氟苯基)氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物59)

将中间体II-1n(137mg,0.25mmol)加入二氯甲烷(5.0mL)中，加入三乙胺(127mg,1.25mmol)，在搅拌下缓慢加入乙酰氯(39mg,0.50mmol)。20℃反应，反应完毕，加入二氯甲烷和水，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得浅黄色固体粉末化合物59(83mg,69％)。

化合物59的¹HNMR(400MHz,DMSO)δ:2.39(s,3H),2.59-2.63(m,4H),3.60-3.67(m,4H),7.44(s,1H),7.74-7.80(m,2H),7.84(s,1H),8.05-8.10(m,1H),8.12-8.14(m,1H),8.32-8.41(m,1H),8.54(s,1H),9.91(s,1H)。

化合物59的ESI-LR:483.11[M+1]⁺。

实施例63-64：化合物60-61的制备

类似于化合物59的合成，表10的化合物60-61由中间体II-1n分别与磺酰氯、异氰酸酯等(具体可参见发明内容中的流程VII)发生反应生成。

表10

实施例65：2-(4-(5-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-2-基)-1,4-重氮基庚环-1-基)-N-甲基乙酰胺(化合物62)

(1)叔-丁基4-(5-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(III-1)

将中间体I-3a(486mg,1.0mmol)溶于5mL1,4-二氧六环/水(4:1)中,加入叔-丁基4-(5-溴噻唑-2-基)1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(362mg,1.0mmol)、K₂CO₃(413mg,3.0mmol)和Pd(PPh₃)₄(116mg,0.1mmol)，Ar保护，80℃搅拌反应18h。倒入水中，过滤，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析，得到黄色固体III-1(379mg,59％)。

中间体III-1的¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ1.48(s,9H),1.73–1.81(m,2H),3.49–3.54(m,4H),3.56–3.61(m,4H),5.27(s,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.48–7.55(m,3H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.74–7.77(m,2H)，7.84–7.89(m,3H),8.61-8.57(m,1H),8.70(s,1H)。

(2)6-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻唑-5-基)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺四盐酸盐(III-2)

将中间体III-1(326mg,0.60mmol)溶于甲醇(5mL)中，在20℃下加入4N盐酸甲醇(2mL)，反应2h，反应完毕后，浓缩，得到浅黄色固体中间体III-2(414mg,100％)。

中间体III-2的¹HNMR(CD₃OD,400MHz):δ1.67–1.71(m,2H),3.45–3.51(m,4H),3.92–3.99(m,4H),5.65(s,2H),7.42(d,J＝8.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),8.04-8.06(m,2H)，8.10-8.15(m,1H)，8.30-8.34(m,2H),8.70-8.74(m,1H),8.81(s,1H),8.92-8.94(m,2H)。

(3)2-(4-(5-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-2-基)-1,4-重氮基庚环-1-基)-N-甲基乙酰胺(化合物62)

将化合物III-2(173mg,0.25mmol)加入乙腈(5.0mL)中，加入碳酸钾(173mg,1.25mmol)，在搅拌下缓慢加入2-氯-N-甲基乙酰胺(54mg,0.50mmol)。升温80℃反应，反应完毕，浓缩，加入二氯甲烷和水，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得浅黄色固体粉末化合物62(101mg,66％)。

化合物62的¹HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.73–1.81(m,2H),2.59-2.65(m,4H),2.79(s,3H),3.09(s,2H),3.60-3.67(m,4H),5.29(s,2H),7.30(d,J＝8.9Hz,1H),7.34–7.40(m,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.71–7.76(m,2H),7.81(s,1H),7.89(s,1H),8.00-8.05(m,1H),8.05(d,J＝9.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.52(s,1H),8.61(s,1H),9.80(s,1H)。

化合物62的ESI-LR:615.20[M+1]⁺。

实施例66-75：化合物63-化合物71的制备

类似于化合物62的合成，表11的化合物63-71可以按照实施例65的方法制备。

表11

实施例76:3-(4-(5-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)丙腈四甲磺酸盐(化合物72)

化合物13(1.46g,2.5mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和甲醇(8mL)的混合溶剂中，加热全溶后，滴加甲磺酸(0.96g,10.0mmol)，加热至回流。冷却，有固体析出，过滤，烘干，得到黄色固体化合物72(1.95g,80.5％)，熔点：173-175℃。

元素分析：C₃₄H₄₃ClN₈O₁₃S₅，理论值C,42.21；H,4.48；N,11.58；S,16.57；实测值C,42.17；H,4.51；N,11.54；S,16.59。

实施例77-80：化合物73-化合物76的制备

类似于化合物72的合成，表12的化合物73-76可以按照实施例76的方法制备。

表12

化合物编号	酸	酸的摩尔比	盐熔点(℃)	收率
					73	富马酸	1	145-146	90.2％
74	盐酸	4	220-221	78.3％
					75	甲磺酸	4	178-180	85.4％
76	对甲苯磺酸	2	154-156	83.7％

实施例81：盐的溶解性的测定

测定方法：

1)饱和溶液的配制：取适量供试品于5ml容量甁中，加pH＝1.2盐酸水溶液或纯化水中制成过饱和溶液，经孔径为0.22um的有机滤膜过滤两遍，即得。

2)对照品溶液的配制：精密称取供试品10mg于25ml容量甁中，加溶剂甲醇使样品溶解然后并定容至刻度，摇匀，即得。

3)样品溶液的制备：精密移取饱和溶液1ml至20ml容量甁中，加溶剂甲醇定容至刻度，摇匀即得。

测试方法：

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以检测样品的方法进行测试。

将样品溶液与对照品溶液，各进样10μL，液相测试。

其中，C对：对照品溶液浓度；

A样：样品溶液主峰峰面积；

A对：对照品溶液主峰峰面积；

n：饱和溶液稀释倍数。

表13成盐化合物的溶解性结果

化合物编号	水溶解度(mg/mL)	pH＝1.2的盐酸水溶解度(mg/mL)
			72	15.89	27.93
73	1.49	2.51
			74	3.02	7.95
75	13.08	7.78
			76	1.82	4.66
拉帕替尼	0.008	0.002

从表13可以看出，本发明的部分化合物经过成盐后溶解度比拉帕替尼大大增加，克服了拉帕替尼溶解性差这一缺点。其中，化合物72在水中的溶解性可以达到15.89mg/mL，可以做成注射剂型给药。

实施例82:HER-2激酶抑制剂活性测定

目的：

利用MobilityShiftAssay的方法在KmATP的情况下，检测化合物对激酶HER-2的抑制活性筛选。

背景：

在这个实验中，对体外激酶Her2进行化合物的筛选，每个化合物从3μM起始，3倍稀释，10浓度点进行检测(2复孔)。采用化合物staurosporine(Sigma,≥95％)作为标准对照。

实验方法：

I.配制1×激酶缓冲液和终止液

1.1×激酶缓冲液

50mMHEPES(Sigma),pH7.5

0.0015％Brij-35(Sigma)

10mMMgCl₂

2mMDTT(二硫苏糖醇)

2.终止液

100mMHEPES(Sigma),pH7.5

0.015％Brij-35(Sigma)

0.2％CoatingReagent#3(caliper公司)

50mMEDTA

II.化合物配制

1)化合物稀释

1、化合物检测终浓度为起始3μM，首先配置成50倍浓度，即150μM。

2、在96孔板中A行第2个孔加入100μl溶解于100％DMSO的化合物，3倍稀释该化合物，共10个浓度。操作为除第2个孔以外每个孔加入60μl100％DMSO，从第2个孔中取30μl化合物到第3个孔，依次类推，稀释到第11孔，共10个浓度。

2)转移5倍化合物到反应板

1、从上述96孔板的每一孔取10μl到另一块96孔板中，加入90μl1×的激酶缓冲液。因此，化合物溶解于10％DMSO中。在振板机上振荡10分钟，混匀。

2、从上述96孔板中取出5μl到一块384孔反应板。每行设阴性对照孔和阳性对照孔各2个。96孔板中A行化合物以左右复孔的形式转入384孔板A行第13-24孔。因此，384孔反应板中就有5μl的10％DMSO溶解的5倍化合物。

III.激酶反应

1)配制2.5倍酶溶液

将激酶(Carna公司，45nM)加入1×激酶缓冲液，形成2.5倍酶溶液。

2)配制2.5倍的底物溶液

将FAM标记的多肽(吉尔生化公司,3μM)和ATP(Sigma,7.5μM)加入1×激酶缓冲液，形成2.5倍底物溶液。

3)向384孔板中加入酶溶液

1、384孔反应板中已有5μl的10％DMSO溶解的5倍化合物。

2、在384孔反应板中加入10μl的2.5倍酶溶液。

3、室温下孵育10分钟。

4)向384孔板中加入底物溶液

在384孔反应板中加入10μl的2.5倍底物溶液。

5)激酶反应和终止

1、28℃下孵育1小时。

2、加25μl终止液终止反应。

IV.Caliper读取数据

Caliper上读取转化率数据。

V.IC₅₀值计算

1、从Caliper上复制转化率数据。

2、把转化率转化成抑制率数据。其中max是指DMSO对照的转化率，min是指无酶活对照的转化率。

抑制率＝(max-化合物转化率)/(max-min)*100。

3、抑制率数据用GraphPad5.0(美国Caliper公司生产)获得IC₅₀值。

Y＝最小值+(最大值-最小值)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*斜率))

表14本发明化合物对HER-2激酶抑制活性

化合物	IC50(nM)	化合物	IC50(nM)
				化合物2	5.5	化合物29	6.4
化合物3	8.3	化合物32	5.8
				化合物5	6.8	化合物36	12
化合物9	9.3	化合物52	6.9
				化合物13	14	化合物53	13
化合物14	10	化合物55	12
				化合物15	4.2	化合物57	9.0
化合物20	5.2	化合物62	9.6
				化合物21	3.7	拉帕替尼	14

由表14中的数据可以看出，本发明的部分化合物HER-2激酶活性强于对照药拉帕替尼，其中部分化合物比对照药强3倍以上。

实施例83:EGFR和HER-4激酶抑制剂活性测定

按照实施例82相同的方法，可以测得化合物EGFR(Carna,45nM)和HER-4(Carna,45nM)激酶抑制剂活性。

表15本发明化合物对EGFR和HER-4激酶抑制活性

由表15中的数据可以看出，本发明的部分化合物EGFR和HER-4激酶活性强于对照药拉帕替尼，其中部分化合物比对照药强3倍以上。表明该系列化合物具有很强的激酶活性。

实施例84:化合物9，13，14，21，29，52，53和55大鼠体内药代动力学实验

实验方法:

健康SD大鼠24只，雄性，随机分成8组(每组3只)，给药剂量均为5mg/kg。

试验前禁食12h，自由饮水。给药容积均为10mL/kg，以5％DMSO+95％(0.5％MethylCellulose)配制。采血时间点及样品处理：给予受试物前(0hr)和给予受试物后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h和24h每只动物每次通过眼眶取0.15mL血液，EDTAK2抗凝，置肝素化试管中，5000rpm离心10min，分离血浆，于–80℃冰箱中冷冻。以液相色谱-串联质谱法测定血浆中化合物的浓度，根据血浆浓度-时间曲线求出相应的药代动力学参数。

表16化合物9、13、14、21、29、52、53和55大鼠灌胃给予5mg/k的药动学参数

化合物	Tmax(h)	Cmax(ng/mL)	AUC0-t(ng.h/mL)	MRT(h)	t1/2(h)
						化合物9	5.00	253	1923	6.15	2.66
化合物13	1.67	1043	9782	12.7	8.69
						化合物14	1.50	1110	6430	4.11	2.13
化合物21	2.00	5290	18634	3.06	1.57
						化合物29	1.00	1823	5338	2.52	2.62
化合物52	0.50	793	3335	4.20	4.07
						化合物53	1.67	5113	53505	6.36	4.05
化合物55	2.00	988	6083	4.51	2.73

由上表数据可以看出，上述化合物均具有的较好药代动力学性质，尤其是化合物13、21和53，其药代动力学性质更加优异，这表明本发明化合物有很好的成药性，很可能发展成为有效的肿瘤治疗药物。

实施例85:化合物对hERG钾离子通道抑制作用试验

稳定表达hERG的HEK-293细胞(法国CreacellTM)，在室温下，用全细胞膜片钳技术记录hERG钾通道电流。尖端电阻为1-4MΩ左右的玻璃微电极连接至Axon200A膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由clampex9.2软件经AxonDigiData1322AA/D转换器通过电脑控制，细胞钳制在-80mV，诱发hERG钾电流(I_hERG)的步阶电压从-80mV给予一个2s的去极化电压到+20mV，再复极化到-40mV，持续4s后回到-80mV。分别在给药前后给予此电压步阶诱发出hERG钾电流。

数据分析处理采用PatchMaster,GraphPadPrism5和Excel软件。不同化合物浓度对hERG钾电流(-50mV时诱发的hERG尾电流峰值)的抑制程度用以下公式计算：

Fractionalblock％＝[1–(I/Io)]×100％

其中，Fractionalblock代表化合物对hERG钾电流的抑制百分率，I和Io分别表示在加药后和加药前hERG钾电流的幅度。

化合物的IC₅₀使用以下方程进行拟合计算得出：

I/Io＝1/{1+([C]/IC₅₀)^n}

其中，Io和I分别表示加药前和加药后hERG钾电流的幅度。[C]为化合物的浓度，n为Hill系数。

表17化合物13、14和21对hERG的抑制

化合物	IC50(μM)
		化合物13	87.3
化合物14	58.6
		化合物21	68.9

表17表明，化合物13、14和21对hERG钾电流的抑制IC₅₀均大于50μM，表明本发明化合物对心血管系统具有很好的安全性。

实施例86:化合物对对SK-BR-III细胞荷瘤裸鼠模型的抗肿瘤效果

细胞和动物：SK-BR-III细胞购自ATCC，细胞培养于含10％胎牛血清，青霉素和链霉素(各100U/ml)的RPMI1640培养基中；RPMI1640培养基购自Hyclone。6-8周裸小鼠雌鼠购自上海斯莱克实验动物中心，动物饲养于SPF级动物房内，自由饮食。

SK-BR-III荷瘤裸鼠模型的建立：将5×10⁶细胞与Matrigel(1:1)混合接种于裸小鼠皮下。给药后每周2次用游标卡尺测量肿瘤长和宽一次，按照公式V＝(长*宽*宽)/2计算肿瘤体积。

实验设计：采用SK-BR-III荷瘤裸小鼠模型，每组8只，设阴性对照组，拉帕替尼组，化合物13组和化合物21组，待肿瘤生长至约100mm³时，开始灌胃给药，给药剂量为100mg/kg/day(药物采用0.5％CMC-Na悬浮)，每天给药一次，阴性对照组给0.5％CMC-Na(羧甲基纤维素钠)，给药周期28天，每周测量肿瘤体积2次。

数据分析：所有结果均采用Origin8.0软件分析，数值采用Means±SEM表示。

结果：

根据测量结果计算出相对肿瘤体积(relativetumorvolume，RTV)，RTV＝V_t/V₀。其中V₀为分笼给药时(即d₀)测量所得肿瘤体积，V_t为每一次测量时的肿瘤体积。

抗肿瘤活性评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)

T/C％＝TRTV/CRTV×100％

TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。

表18化合物13和化合物21的抗肿瘤结果

表18表明，化合物13和21和空白对照相比，能显著抑制肿瘤生长。其中，化合物21对抑制肿瘤生长的效果比对照样拉帕替尼强1.45倍，而化合物13的抑制肿瘤生长的效果比对照拉帕替尼强1.96倍。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (8)

1.一种喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂，其特征在于：其是通式(I)所示的化合物、其各种光学异构体或其药学上可接受的盐；

通式(I)中，n单独为1或2；

L选自CO、SO₂、NHCO或化学键；

X选自O、S或N-R³，其中，R³为氢或C_1-4烷基；

Y和Z均选自C或N，且Y和Z相同或不同；

R¹选自如下基团：

其中，R⁴、R⁵和R⁶分别独立选自H、F、Cl、Br、I、CH₃、OCH₃、NO₂、CN、NH₂、SO₂NH₂、CF₃或OCF₃；

R⁷选自下列(1)～(3)中的任意一种：

(1)氢、C_1-6烷基或C_3-7环烷基，其中，所述烷基或环烷基是未取代的或被一至三个卤素取代；

(2)芳基亚甲基或杂芳基亚甲基，其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：

卤素、OH、NH₂、NO₂、CH₃、C₂H₅、(CH₃)₂CH、t-Bu、CN、CF₃、OCH₃或OCF₃；

(3)芳基或杂芳基，其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：

卤素、OH、NH₂、NO₂、CH₃、C₂H₅、(CH₃)₂CH、t-Bu、CN、CF₃、OCH₃或OCF₃；

R²选自氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_3-7环状烷基，其中，所述烷基是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：

卤素、OH、CN、O、S、SO、SO₂、CO、R⁸R⁹N、R⁸R⁹NC(O)-、R⁸C(O)N(R⁹)-、R⁸R⁹NS(O₂)-或R⁸S(O₂)N(R⁹)-；其中，所述R⁸和R⁹分别独立选自氢原子、C_1-6烷基或者能进一步形成5-6元环，该5-6元环中还能含有一个或多个氮、氧或硫原子。

2.如权利要求1所述的喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括：通式(I)所示的化合物与酸形成的盐；

其中，酸包括：无机酸、有机酸或酸性氨基酸；

所述无机酸包括：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸；

有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、乙磺酸或苯磺酸；

酸性氨基酸包括：天冬氨酸或谷氨酸。

3.如权利要求1所述的喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂，其特征在于：所述喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂是

4.一种如权利要求1所述的喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，其流程包括：

(一)流程I：中间体I-4a-I-4u的制备

式(I-2a-I-2u)、(I-3a-I-3u)和(I-4a-I-4u)中，R为如下基团中的一种：

(I-1)化合物I-1在极性溶剂中，并在中性或碱性条件下，于-20℃～100℃或回流温度下，与胺进行反应1～12小时，得到式中间体I-2a-I-2u；

其中，极性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈或DMF；

碱性条件中的碱选自无机碱、有机碱中的一种或多种，其中，所述无机碱包括：碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾；有机碱包括：1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉；

胺选自：

(I-2)中间体I-2a-I-2u在极性非质子性溶剂中，在20～120℃下，并在惰性气体和碱存在下，以钯催化剂催化双联硼酸频哪醇酯，经偶联反应1～48小时，得到中间体I-3a-I-3u；其中，极性非质子性溶剂选自甲苯、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜；碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钾或乙酸钠；钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、醋酸钯或钯碳；

(I-3)在溶剂中，在20～150℃、惰性气体和碱下，以钯催化剂催化中间体I-3a-I-3u和叔丁基4-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯，经偶联反应1～48小时，得到中间体I-4a-I-4u；其中，溶剂选自水、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸三钾、碳酸铯、氟化铯、氢氧化钠或氢氧化钾；钯催化剂选自四(三苯基膦)钯、醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯或二(氰基苯)二氯化钯；

(二)流程II：化合物1和中间体II-1a-II-1t的制备

中间体II-1a-II-1t中的R’为如下基团中的一种：

在有机溶剂中，中间体I-4a-I-4u与酸在0～50℃下反应1～24小时，得到化合物1和中间体II-1a-II-1t；

其中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、甲醇或乙醇；

酸选自盐酸、氯化氢甲醇溶液、硫酸、三氟乙酸、甲烷磺酸或对甲苯磺酸；

(三)流程III：化合物2-28的制备

化合物2-28中的R选自如下基团中的一种：

在碱存在下，化合物1在溶剂中于-20℃～100℃或回流温度下，与含有上述化合物2-28中的R基团的卤代物或磺酸酯发生取代反应1～48小时，分别生成化合物2-28；

其中，碱选自无机碱、有机碱中的一种或多种，所述无机碱包括：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或磷酸钾，有机碱包括：1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉；

溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或水；

(四)流程IV：化合物29-45的制备

中间体II-1a-II-1t和化合物29-45中的R’选自以下基团中的一种：

在碱的存在下，中间体II-1a-II-1t在溶剂中于-20℃～100℃或回流温度下，与2-氯-N-甲基乙酰胺发生取代反应1～48小时，分别生成化合物29-45；

其中，碱选自无机碱、有机碱中的一种或多种，所述无机碱包括：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或磷酸钾，有机碱包括：1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉；

溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或水；

(五)流程V：化合物46-51的制备

中间体II-1a-II-1t和化合物46-51中的R’选自以下基团中的一种：

在碱的作用下，中间体II-1a-II-1t各自在溶剂中，于-20℃～100℃或回流温度下，与2-氟乙基-4-甲基对甲苯磺酸酯发生取代反应1～48小时，分别生成化合物45-51；

其中，碱选自无机碱、有机碱中的一种或多种，所述无机碱包括：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或磷酸钾，有机碱包括：1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉；

溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或水；

(六)流程VI：化合物52-58的制备

化合物52-58中的R选自以下基团中的一种：

在碱存在下，流程II中制备的中间体II-1e在溶剂中于-20℃～100℃(或回流温度下)和含有以上R基团的卤代物或磺酸酯发生取代反应1～48小时，分别生成化合物52-58；

其中，碱选自无机碱、有机碱中的一种或多种，所述无机碱包括：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或磷酸钾，有机碱包括：1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉；

溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或水；

(七)流程VII：化合物59-61的制备

化合物59-61中的R选自以下基团中的一种：

在有机碱存在下，流程II中制备的中间体II-1n在非质子性溶剂中于-20℃～40℃和含有R基团的酰氯发生偶联反应0.5～24小时，分别生成化合物59-61；

其中，含有R基团的酰氯为有机碱选自1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉；非质子性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚、乙醚或甲基叔丁基醚；

(八)流程VIII：化合物62的制备

(VIII-1)在溶剂中，在20～150℃下，惰性气体和碱下，以钯催化剂催化化合物I-3a和叔-丁基4-(5-溴噻唑-2-基)高哌嗪-1-羧酸酯，经偶联反应1～48小时，得到中间体III-1；

其中，溶剂选自水、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、水甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸三钾、碳酸铯、氟化铯、氢氧化钠或氢氧化钾；钯催化剂选自四(三苯基膦)钯,醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯或二(氰基苯)二氯化钯；

(VIII-2)在0～50℃和有机溶剂中，中间体III-1与酸反应1～24小时，得到中间体III-2；

其中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、甲醇或乙醇；酸选自盐酸、氯化氢甲醇溶液、硫酸、三氟乙酸、甲烷磺酸或对甲苯磺酸；

(VIII-3)在碱存在下，中间体III-2在溶剂中于-20℃～100℃或回流温度下，与2-氯-N-甲基乙酰胺发生取代反应1～48小时，生成化合物62；

其中，碱选自无机碱、有机碱中的一种或多种，所述无机碱包括：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或磷酸钾，有机碱包括：1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉；

溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或水；

(九)流程IX：化合物63-71的制备

(IX-1)在适当的溶剂中，在20～150℃下，惰性气体和碱下，以钯催化剂催化化合物I-3a和叔丁基卤代五元杂芳基哌嗪-1-羧酸酯，经偶联反应1～48小时，得到中间体IV-1a-IV-1i；

其中，溶剂选自水、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、水甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；

碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸三钾、碳酸铯、氟化铯、氢氧化钠或氢氧化钾；

钯催化剂选自四(三苯基膦)钯,醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯或二(氰基苯)二氯化钯；

(IX-2)在0～50℃、有机溶剂中，中间体IV-1a-IV-1i与酸反应1-24h，得到中间体IV-2a-IV-2i；

其中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、甲醇或乙醇；

酸选用盐酸、氯化氢甲醇溶液、硫酸、三氟乙酸、甲烷磺酸或对甲苯磺酸；

(IX-3)在碱的存在下，中间体IV-2a-IV-2i在溶剂中于-20℃～100℃或回流温度下，与2-氯-N-甲基乙酰胺发生取代反应1～48小时，分别生成化合物63-71；

其中，碱选自无机碱、有机碱中的一种或多种，所述无机碱包括：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或磷酸钾，有机碱包括：1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉；

溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或水；

(十)流程X：化合物72-76的制备

在溶剂中，化合物13与甲磺酸、化合物14与富马酸、化合物21与盐酸、化合物29与甲磺酸、化合物55与对甲苯磺酸分别在-20℃～100℃条件下反应1～48小时，直接析出固体或静置析出固体或浓缩重结晶，得到化合物72～76；

其中，溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或水。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述(I-1)中，化合物I-1与胺的摩尔比为1：0.8～1：1.2；反应条件为以异丙醇为极性溶剂，在中性或碱性条件下，于70～90℃反应1～5小时；

(I-2)中，中间体I-2a-I-2u与双联硼酸频哪醇酯的摩尔比为1：1～1：2；钯催化剂用量为中间体I-2a-I-2u摩尔量的1％～10％，碱用量为1～5当量；反应的条件为：以[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯作为催化剂，以乙酸钾作为碱，以二甲亚砜作为极性非质子性溶剂，在100℃条件下反应3～24小时；

(I-3)中，中间体I-3a-I-3u与叔丁基4-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯的摩尔比为1：1～2：1；钯催化剂用量为中间体I-3a-I-3u摩尔量的1％～10％；碱用量为1～5当量；反应条件为：以体积比为1:1～10:1的1,4-二氧六环与水的混合液作为溶剂，碳酸钾为碱，四(三苯基膦)钯为催化剂，在80℃反应3～24小时；

流程II中，中间体I-4a-I-4u与酸的摩尔比为1：1～1：20；反应条件为：以甲醇为溶剂，加入1～8M氯化氢甲醇溶液，在20℃反应1～5小时；

流程III中，含有上述化合物2-28中的R基团的卤代物或磺酸酯分别为溴乙醇、碘甲烷、碘乙烷、2-溴丙烷、2,2-二甲基溴丙烷、环丙基溴、2-氟环戊基甲磺酸酯、2-氟乙基对甲苯磺酸酯、2，2-二氟乙基对甲苯磺酸酯、2,2,2-三氟碘乙烷、2-甲氧基乙基对甲苯磺酸酯、2-溴丙腈、溴乙腈、1-溴-2-甲砜基乙烷、1-溴-2-甲亚砜基乙烷、2-溴乙基-1-甲硫醚、2-溴-N-甲基乙胺氢溴酸盐、2-溴-N,N-二甲基乙胺氢溴酸盐、2-氯乙酰胺、N-甲基-2-氯乙酰胺、2-氯-N,N-二甲基乙基胺、2-氯-1-吗啉乙酮、N-乙酰基-2-氯乙酰胺、N-乙酰基-2-氯-N-甲基乙酰胺、1-(2-氯乙基)-哌啶-2-酮、N-(2-氯2-乙基)甲磺酰胺或2-氯-N-甲基乙磺酰胺；

流程III中，化合物1：含有化合物2-28中的R基团的卤代物或磺酸酯的摩尔比为1：1～1：3,碱用量为3～8当量；反应条件为：以乙腈为溶剂，碳酸钾为碱，在80℃条件下反应3～24小时；

流程IV中，中间体II-1a-II-1t与2-氯-N-甲基乙酰胺的摩尔比优选为1：1～1：4，碱用量优选为4～8当量；反应条件为：以乙腈为溶剂，碳酸钾为碱，在80℃条件下反应3～24小时；

流程V中，中间体II-1a-II-1t与2-氟乙基-4-甲基对甲苯磺酸酯的摩尔比为1：1～1：4，碱用量为4～8当量；反应条件为：以乙腈为溶剂，碳酸钾为碱，在80℃条件下反应3～24小时；

流程VI中，含有以上R基团的卤代物或磺酸酯为N-甲基-2-氯乙酰胺、2-氟乙基对甲苯磺酸酯、2-溴丙腈、溴乙腈、2-氯乙酰胺、N-甲基-3-氯丙酰胺或烯丙基溴；

流程VI中，中间体II-1e与含有以上R基团的卤代物或磺酸酯的摩尔比为1：1～1：4，碱用量为3～8当量；反应条件为：以乙腈为溶剂，碳酸钾为碱，在80℃条件下反应3～24小时；

流程VII中，中间体II-1n与含有R基团的酰氯的摩尔比为1：1～1：4，碱用量为4～8当量；反应条件为：以二氯甲烷为溶剂，三乙胺为碱，在0℃条件下反应1～5小时；

流程VIII的(VIII-1)中，化合物I-3a与叔-丁基4-(5-溴噻唑-2-基)高哌嗪-1-羧酸酯的摩尔比为1：1～1：2,钯催化剂用量为化合物I-3a摩尔量的1％～10％；碱用量为1～5当量；反应条件为：以体积比1:1～10:1的1,4-二氧六环与水的混合液作为溶剂，碳酸钾为碱，四(三苯基膦)钯为催化剂，在80℃反应3～24小时；

流程VIII的(VIII-2)中，中间体III-1与酸的摩尔比为1：1～1：20；反应条件为：以甲醇为溶剂，加入1～8M氯化氢甲醇溶液，在20℃反应1～5小时；

流程VIII的(VIII-3)中，中间体III-2与2-氯-N-甲基乙酰胺的摩尔比为1：1～1：5，碱用量为3～8当量；反应条件为：以乙腈为溶剂，碳酸钾为碱，在80℃条件下反应3～24小时；

流程IX的(IX-1)中，化合物I-3a与叔丁基卤代五元杂芳基哌嗪-1-羧酸酯的摩尔比为1：1～1：2,钯催化剂用量为I-3a摩尔量的1％～10％，碱用量为1～5当量；反应条件为：以体积比1:1～10:1的1,4-二氧六环与水的混合液作为溶剂，碳酸钾为碱，四(三苯基膦)钯为催化剂，在80℃反应3～24小时；

流程IX的(IX-2)中，中间体IV-1a-IV-1i与酸的摩尔比为1：1～1：20；反应件为：用甲醇为溶剂，加入1～8M氯化氢甲醇溶液，在20℃反应1-5小时；

流程IX的(IX-3)中，中间体IV-2a-IV-2i与2-氯-N-甲基乙酰胺的摩尔比为1：1～1：5，碱用量为3～8当量；反应条件为：以乙腈为溶剂，碳酸钾为碱，在80℃条件下反应3～24小时；

流程X中，化合物13与甲磺酸、化合物14与富马酸、化合物21与盐酸、化合物29与甲磺酸、化合物55与对甲苯磺酸的摩尔比均为1：1～1：10；反应条件为：体积比为5:1～1:5的二氯甲烷与甲醇的混合液作为溶剂，在室温条件下反应3～24小时。

6.一种如权利要求1～3中的任一项所述的喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的应用，其特征在于：所述喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗酪氨酸激酶相关疾病的药物中的应用。

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。

8.一种药物组合物，其特征在于：含有治疗有效量的如权利要求1～3中的任一项所述的喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂和药学上可接受的载体。