CN104211682B - 吡啶类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式Ⅰ所示的吡啶类衍生物及它们药学上可接受的盐、水合物或前药，其中取代基K、Q、Ar、Y具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有抑制C‑Raf和VEGFR‑2激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药在制备治疗由于C‑Raf和VEGFR‑2激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及新的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药在制备治疗由于C-Raf和VEGFR-2激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全球癌症发病人数正在逐年上升。正因为如此，对肿瘤发生机制及其治疗方法的研究也越来越广泛深入。
近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞凋亡的诱导等一些细胞癌变的基本过程正逐渐被阐明，由此抗肿瘤药物研发理念发生了重大转变，研发焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物，使肿瘤药物治疗的切入点由细胞水平过度到分子水平。新型抗肿瘤药物针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，选择性作用于肿瘤细胞分化增殖相关的特定激酶，具有高效、低毒、特异性强等优点。因此，靶向性抗肿瘤药物的研究已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。
目前，发现的分子靶向型抗肿瘤药物中蛋白激酶抑制剂是已知研究最多的一类。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，因而可诱发多种肿瘤。Ras/Raf/MEK/ERK这一转导通路广泛存在于真核生物中。Raf作为该通路中的一个关键激酶,可通过一系列磷酸化作用将信号级联放大，从而调节细胞活动。一旦该通路发生过度表达,细胞增殖的加速与细胞生存期的延长可导致肿瘤的形成。Raf激酶分为三个亚型，A-Raf、B-Raf和C-Raf。其中,C-Raf在大多数人体组织中表达,且不通过Ras/Raf/MEK/ERK通路即可调节细胞活动的功能，研究显示其在多种富血管的实体肿瘤中异常激活，如肾癌、肝癌以及非小细胞肺癌等，通过降低该激酶的活性可以抑制肿瘤细胞的生成。VEGFR（Vascular endothelial growth factor receptor）是受体酪氨酸家族中的一员，对新生血管的生成起到了关键的作用。人体的多种生理和病理过程都涉及了新生血管生成包括胚胎发育、月经周期、伤口愈合、肿瘤、风湿性关节炎和糖尿病视网膜病变等。该受体主要分为三个亚型，VEGFR-1、VEGFR-2及VEGFR-3。其中，VEGFR-2是最主要的功能受体。VEGFR-2又名激酶插入区受体(kinase domain receptor,KDR),其编码基因位于4q12,编码了1356个氨基酸，是一分子量为230kD的跨膜糖蛋白。VEGFR-2在与受体结合后,其胞内段的酪氨酸位点发生了自磷酸化,磷酸化的酪氨酸残基将信号级联放大，从而调节细胞的代谢活动。研究表明，VEGFR在胃癌、结肠、直肠、卵巢、乳腺癌等多数肿瘤组织中的表达明显增高,这也使其成为抗癌药物开发的重要靶标之一。
近年来对于靶向抑制剂的研究取得了很大的进展。Sorafenib，作为第一个被FDA批准的多靶点激酶抑制剂，通过抑制Raf、VEGFR以及PDGFR激酶的活性对肿瘤产生良好的抑制作用，目前已被批准用于转移性肾癌与肝癌的治疗。Cabozantinib对c-Met、VEGFR-2等激酶均表现出显著的抑制活性，已被FDA批准用于甲状腺癌的治疗。另外，还有许多小分子抑制剂正处于临床研究阶段，如foretinib、BMS-777607等。
处于活性测试或临床研究阶段的靶向抑制剂具有多种结构类型，其中含有吡啶结构的化合物在对多种人肿瘤细胞株的活性测试中，表现出了良好的抑制增殖作用，同时对C-Raf和VEGFR-2激酶均具有较高的抑制活性。
本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的吡啶类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有良好的抗肿瘤活性及对C-Raf和VEGFR-2激酶的双重抑制活性。
发明内容：
本发明涉及通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
Y为H、卤素；
K为O、S；
Ar为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
每个Q分别独立地选自C、C-Z、N-Z、N、O和S，条件为N原子0-4个，O和S原子0-1个，且N、O和S原子个数不同时为0；
R1为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基；
Z独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、
R2、R3相同或不同，分别独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基；
或R2和R3与和它们所连接的氮原子形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R2和R3连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R2和R3所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R4取代；
R4为(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基；
n为0-6之间的整数；
代表取代基连接处。
本发明优选涉及通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
Y为卤素；
R1为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。
本发明特别优选涉及通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
Y为卤素；
选自：
Ar为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、烯丙基。
本发明还特别优选涉及通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
Y为F，并且取代位置在O的邻位；
K为O；
选自：
Ar为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、烯丙基;
本发明还特别优选涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
Y为F，并且取代位置在O的邻位；
K为O；
选自：
Ar为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、烯丙基;
每个Z独立地选自H、(C1-C6)烷基、
R2、R3相同或不同，分别独立地选自H、(C1-C3)烷基；
或R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
n为1、2、3。
本发明非常特别优选涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
Y为F，并且取代位置在O的邻位；
K为O；
选自：
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙基、二甲氨基、甲磺酰基;
每个Z独立地选自H、(C1-C3)烷基、
R2、R3相同或不同，分别独立地选自H、(C1-C3)烷基；
或R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
n为1、2或3。
本发明更加特别优选涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
Y为F，并且取代位置在O的邻位；
K为O；
为
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙基、二甲氨基、甲磺酰基;
每个Z独立地选自H、(C1-C3)烷基、
R2、R3相同或不同，分别独立地选自H、(C1-C3)烷基；
或R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
n为1、2、3。
本发明通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(E)-N1-[4-[2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯甲醛缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-氟-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-羟基-4-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3,4-三羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4-二羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二溴-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-溴-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3,4-三甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-[苯并[d][1,3]二恶茂苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-溴苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,6-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基-1-萘甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯甲醛缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-(3-吗啉基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-(3-吗啉基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[3-(二乙基氨基)丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基硫脲。
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-氟-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,5-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-羟基-4-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3,4-三羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4-二羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二溴-4羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-溴-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3,4-三甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,6-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氰基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-硝基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-硝基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4,5-三羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-[苯并[d][1,3]二恶茂苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基-1-萘甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-溴苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4-二氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-三氟甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-烯丙基-2-羟基苯甲醛)缩氨基脲。
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯甲醛缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(噻吩-2-甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(吡啶-3-甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-二氟甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-二氟甲基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-丙酸甲酯基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-甲磺酰基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]苯基]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲；
本发明通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药更加优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-氟-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3,4-三羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-溴-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-[苯并[d][1,3]二恶茂苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-溴苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,6-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基-1-萘甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯甲醛缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[3-(二乙基氨基)丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-氟-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-羟基-4-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-溴-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,6-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基-1-萘甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-烯丙基-2-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]苯基]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式Ⅰ的吡啶类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式Ⅰ的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基或萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等。
我们已发现本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
通过体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞MKN-45和肝癌细胞株SMMC-7721、人乳腺癌细胞MDA-MB-231及人恶性胶质母细胞瘤细胞U87MG活性试验，本发明化合物对肺癌细胞、结肠癌细胞、及胃癌细胞、乳腺癌肝癌及恶性胶质母细胞瘤等具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌、结肠癌、胃癌及乳腺癌的药物。
通过对C-Raf和VEGFR-2酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制C-Raf和VEGFR-2激酶双重抑制活性，对C-Raf和VEGFR-2高表达的肺癌细胞、结肠癌细胞、胃癌及乳腺癌等有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞苷类药物吉西他滨、足叶乙苷、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围，未列出的杂环的合成方法可以按照有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备得到。
下面的合成路线(路线1)概括并描述了本发明的式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ衍生物，都可按照路线1的方法由相应的中间体A和醛在异丙醇中，加入催化量的冰乙酸，回流约5h，通过缩合反应制得。其中，化合物中的Q、Y、K和Ar如权利要求中所定义。
当为时，中间体A-1的制备方法见路线2：
当为Z为时,中间体A-2及A-3的制备见路线3：
当为中间体A-4的制备见路线4：
当为Z为H、(C1-C3)烷基时,中间体A-5的制备见路线5：
当为时,中间体A-6的制备见路线6：
以上6条路线中所有中间体的取代基Q、X、Y和K如权利要求中所定义。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-300测定，质谱用Agilent1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1：
步骤A4-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(2)
室温下，将150g(1.22mol)吡啶-2-甲酸，20.1g(0.197mol)溴化钠加入200ml氯苯中，搅拌10min，反应液升至50℃，缓慢加入355ml(4.88mol)氯化亚砜，搅拌30min，升温至回流反应20h，蒸除溶剂，得中间体14-氯-吡啶-2-甲酰氯，为黄色油状物。将中间体1加入500ml甲苯中，控制温度0～5℃滴加100ml无水甲醇，滴毕，15℃搅拌反应1.5h。抽滤，滤饼加入饱和碳酸钾溶液中，二氯甲烷萃取(3×400ml)，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，干燥得黄色固体150g，收率72.1%。
步骤B4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(3)
将20g(0.17mol)中间体2与27g(0.175mol)2-氟-4-硝基苯酚溶于300ml干燥的氯苯中，回流反应13h。蒸除氯苯得油状物，加入500ml二氯甲烷溶解，用饱和碳酸钾溶液洗(3×300ml)，蒸除有机层得棕色固体，粗品加入300ml无水乙醇，升温至回流搅拌30min，反应液自然冷却至室温，静置析晶，抽滤，滤饼干燥得浅黄色固体15.2g，收率44.5%。
步骤C4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-吡啶-2-甲酰胺(4)
将10g(0.034mol)中间体3，30ml氨水加入50ml丙酮中，回流反应2h。蒸除大部分溶剂，向体系中加入100ml水，搅拌30min，抽滤，滤饼干燥得类白色固体7.3g，收率73.2%。
步骤D N-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶酰胺(5)
室温下，将6.3g(0.022mol)中间体4加入50ml二氯甲烷中，搅拌下加入5.5g(0.046mol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)，升温至回流反应2h。蒸除溶剂，反应体系加入70ml乙醚，搅拌1h，抽滤，滤饼干燥得黄色固体5.3g，收率73.6%。
步骤E4-(2-氟-4硝基苯氧基)-2-(4H-1,2,4三唑-3-基)-吡啶(6)
将5g(0.015mol)中间体5加入30ml冰醋酸中，降温至10℃，搅拌下加入1.88g(0.03mol)水合肼，升温至90℃搅拌反应3h。蒸除大部分溶剂，反应液加入70ml水，搅拌30min，抽滤，将滤饼加入100ml乙醚中，搅拌30min，抽滤，滤饼干燥得白色固体3g，收率50.9%。
步骤F3-氟-4-[2-(4H-1,2,4三唑-3-基)-吡啶-4-氧基]-苯胺(7)
将2.5g(0.008mol)中间体6加入50ml无水乙醇中，室温下加入0.25gPd/C(10%)，通入氢气，搅拌反应4h。抽滤，蒸除滤液，得白色固体1.75g，收率77.8%。
步骤G[3-氟-4-[2-(4H-1,2,4三唑-3-基)-吡啶-4-氧基]-苯基]-氨基甲酸苯酯(8)
将2.3g(0.008mol)中间体7溶于20ml丙酮中，加入1.52g(0.011mol)碳酸钾，降温至0℃，滴加1.59g(0.01mol)氯甲酸苯酯，滴毕，室温反应2h。向体系中加入20ml水，二氯甲烷萃取(3×50ml)，合并有机层，蒸除溶剂，滤饼干燥得白色固体2.86g，收率86.3%。
步骤H N-(4-(2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)氨基脲(A-1)
3g中间体8溶于20ml二氧六环中，加入6ml水合肼，升温至回流反应2h。自然冷却，静置析晶，抽滤，滤饼用少量乙醚淋洗，抽滤，滤饼干燥得白色固体2.15g，收率85%。
步骤I(E)-N1-[4-[2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯甲醛缩氨基脲(实施例1)
将0.2g(0.61mmol)A-1及0.078g(0.73mmol)苯甲醛加入至2mL异丙醇中，加入1滴冰乙酸，回流5h。抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，干燥得白色固体0.17g，收率65.2%。
ESI-MS m/z:418.2[M+H]+
按照实施例1的方法，中间体A-1为原料与不同醛进行缩合反应制备得到实施例2和实施3的化合物。
实施例2(E)-N1-[4-[2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:452.1[M+H]+
实施例3(E)-N1-[4-[2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:485.1[M+H]+
步骤J4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-吡啶-2-甲酰肼(9)
将15g(0.051mol)中间体3，150ml水合肼加入150ml乙腈中，室温反应2h。蒸除部分溶剂，反应液加入200ml水，二氯甲烷萃取(3×400ml)，蒸除溶剂，干燥得白色固体12.3g，收率为82%。
步骤K N'-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-甲酰基]-N,N-二甲基甲腙基胺(10)
将12g(0.041mol)中间体9加入60ml二氯甲烷中，搅拌下加入9.78g(0.08mol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)，升温至回流反应2h。蒸除溶剂，反应体系加入70ml乙醚，搅拌1h，抽滤，滤饼干燥得黄色固体7.7g，收率75.8%。
步骤L2-[3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N,N-二甲基乙胺(11)
将17.5g(0.05mol)中间体10加入45ml冰醋酸中，降温至10℃，搅拌下加入8.9g(0.1mol)N，N-二甲基乙二胺，升温至90℃搅拌反应3h。蒸除大部分溶剂，反应液加入70ml水，搅拌30min，抽滤，将滤饼加入100ml乙醚中，搅拌30min，抽滤，滤饼干燥得黄色色固体6.6g，收率35.2%。
步骤M4-[2-[4-(2-二甲胺基-乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-吡啶-4-氧基]-3-氟-苯胺(12)
将5g(0.013mol)中间体11加入60ml90%的乙醇中，加入0.048g(0.004mol)活性炭，0.54g(0.002mol)氯化高铁，室温搅拌0.5h，60℃滴加8.13g(0.13mol)水合肼，滴毕升温至回流反应3h。热抽滤，滤饼用少量热乙醇淋洗，蒸除溶剂，冷却至室温，体系中加入100ml乙醚，搅拌2h，抽滤，滤饼干燥得白色固体2.18g，收率47.5%。
步骤N[4-[2-[4-(2-二甲胺基-乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-吡啶-4-氧基]-3-氟-苯基]-氨基甲酸苯酯(13)
将3.5(0.01mol)中间体12溶于25ml丙酮中，加入1.79g(0.013mol)碳酸钾，降温至0℃，滴加1.92g(0.012mol)氯甲酸苯酯，滴毕，室温反应2h。反应液加入20ml水，二氯甲烷萃取(3×50ml)，合并有机层，蒸除溶剂，干燥得白色固体3.72g，收率78.6%。
步骤O N-[4-[2-[4-[2-(二甲氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]氨基脲(A-2)
3g(6.5mol)中间体13溶于20ml二氧六环中，加入6ml水合肼，升温至回流反应2h。体系自然冷却，静置析晶，抽滤，滤饼用少量乙醚淋洗，干燥得白色固体2.17g，收率83.5%。
步骤P(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲(实施例4)
将0.2g(0.5mmol)A-2及0.1g(0.6mmol)2,3-二氯苯甲醛加入至2mL异丙醇中，加入1滴冰乙酸，回流5h。抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，得白色固体0.2g，收率71.6%。
ESI-MS m/z:557.3[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.24(s,1H),9.34(s,1H),8.65(s,1H),8.61(d,J=5.7Hz,1H),8.44–8.35(m,2H),7.90(dd,J=13.4,2.3Hz,1H),7.72–7.62(m,2H),7.57(d,J=2.5Hz,1H),7.44(q,J=8.3Hz,2H),7.15(dd,J=5.7,2.5Hz,1H),4.63(t,J=6.2Hz,2H),2.63(t,J=6.3Hz,2H),2.17(s,6H)
按照实施例4的方法，以不同取代基中间体A-2为原料与各种醛进行缩合反应制备得到实施例5-31的化合物。
实施例5(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:557.3[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),9.35(s,1H),8.66(s,1H),8.61(d,J=5.6Hz,1H),8.43(d,J=8.6Hz,1H),8.33(s,1H),7.89(d,J=13.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.42(t,J=9.0Hz,1H),7.16(d,J=3.4Hz,1H),4.68(s,2H),2.83(s,2H),2.32(s,6H)
实施例6(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-氟-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:523.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),10.28(s,1H),9.19(s,1H),8.65(s,1H),8.61(d,J=5.4Hz,1H),7.94–7.84(m,3H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.41(t,J=9.2Hz,1H),7.35(d,J=8.1Hz,1H),7.15(s,1H),6.98(t,J=8.6Hz,1H),4.65(s,2H),2.69(s,2H),2.23(s,6H)
实施例7(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:549.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.70(s,1H),9.13(s,1H),8.63(s,1H),8.60(d,J=5.7Hz,1H),8.25(s,1H),8.12(d,J=8.3Hz,1H),7.91(dd,J=13.5,2.3Hz,1H),7.64(d,J=9.0Hz,1H),7.57(d,J=2.3Hz,1H),7.39(t,J=9.1Hz,1H),7.13(dd,J=5.7,2.5Hz,1H),6.61(m,2H),4.62(t,J=6.3Hz,2H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),2.59(t,J=6.3Hz,2H),2.14(s,6H)
实施例8(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-羟基-4-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:535.3[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.69(s,1H),9.17(s,1H),9.06(s,1H),8.62(m,2H),7.96–7.82(m,2H),7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.38(m,2H),7.14(m,2H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),4.63(t,2H),3.82(s,2H),2.64(s,2H),2.18(s,6H)
实施例9(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3,4-三羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:536.3[M+H]+
实施例10(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4-二羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:521.3[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.57(s,1H),9.36(s,1H),9.10(s,1H),8.59(s,1H),8.55(d,J=5.7Hz,2H),7.91–7.74(m,2H),7.61–7.49(m,2H),7.35(t,J=9.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.05(m,2H),6.74(d,J=7.9Hz,1H),4.57(t,J=6.7Hz,2H),2.53(t,J=6.9Hz,2H),2.09(s,6H)
实施例11(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:505.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.68(s,1H),9.83(s,1H),9.13(s,1H),8.68–8.54(m,2H),7.91(m,2H),7.73–7.61(m,3H),7.56(s,1H),7.39(t,J=9.0Hz,1H),7.14(s,1H),6.82(d,J=7.9Hz,2H),4.62(t,J=6.0Hz,2H),2.59(t,J=5.9Hz,2H),2.14(s,6H)
实施例12(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:533.3[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.66(s,1H),9.12(s,1H),8.63(m,2H),8.60(d,J=5.9Hz,1H),7.92(d,J=13.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.44–7.36(m,3H),7.14(dd,J==6.0,3.1Hz,1H),4.62(t,J=6.3Hz,2H),2.59(t,J=6.2Hz,2H),2.21(s,6H),2.14(s,6H)
实施例13(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:579.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),9.30(s,1H),8.65(m,2H),7.92(m,2H),7.70–7.38(m,3H),7.18(s,2H),4.63(s,2H),3.88(s,6H),3.71(s,3H),2.59(s,2H),2.14(s,6H)
实施例14(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:535.3[M+H]+
实施例15(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二溴-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:660.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),9.33(s,1H),8.68(s,1H),8.62(d,J=5.5Hz,1H),8.08(s,2H),7.91(d,J=13.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.64(m,3H),7.41(t,J=8.8Hz,1H),7.16(s,1H),4.71(t,J=6.6Hz,2H),2.91(t,J=6.6Hz,2H),2.38(s,6H).
实施例16(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-溴-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:583.3[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),10.66(s,1H),9.22(s,1H),8.69(s,1H),8.62(d,J=5.7Hz,1H),8.08(m,1H),7.90(m,2H),7.67–7.57(m,3H),7.39(t,J=9.0Hz,1H),7.15(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),4.73(t,J=6.1Hz,2H),2.99(t,J=6.0Hz,2H),2.43(s,6H)
实施例17(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3,4-三甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:579.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.77(s,1H),9.16(s,1H),8.64(s,1H),8.61(d,J=5.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.01–7.83(m,2H),7.64(d,J=9.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.41(t,J=9.0Hz,1H),7.14(dd,J=5.4,2.4Hz,1H),6.91(d,J=8.9Hz,1H),4.63(t,J=6.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),2.60(t,J=6.3Hz,2H),2.15(s,6H)
实施例18(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:505.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),9.68(s,1H),9.24(s,1H),8.65(s,1H),8.62(d,J=5.6Hz,1H),7.90(m,2H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.41(t,J=8.9Hz,1H),7.26(m,3H),7.16(d,J=3.1Hz,1H),6.83(d,J=5.9Hz,1H),4.64(t,J=6.6Hz,2H),2.66(t,J=6.6Hz,2H),2.19(s,6H)
实施例19(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-[苯并[d][1,3]二恶茂苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS m/z:533.3[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.75(s,1H),9.13(s,1H),8.58(s,1H),8.56(d,J=5.6Hz,1H),7.86(m,2H),7.69(s,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.36(t,J=8.5Hz,1H),7.09(d,J=5.9Hz,2H),6.91(d,J=7.1Hz,1H),6.04(s,2H),4.57(t,J=6Hz,2H),2.53(t,J=5.9Hz,2H),2.08(s,6H)
实施例20(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:617.3[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.23(s,1H)10.63(s,1H),9.43(s,1H),8.63(s,1H),8.60(d,J=5.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.79(d,J=13.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(m,2H),7.28(s,1H),7.22(s,1H),7.13(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),4.62(t,J=6.0Hz,2H),2.61(t,J=6.2Hz,2H),2.16(s,6H),1.42(s,9H),1.29(s,9H)
实施例21(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:533.3[M+H]+
实施例22(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-溴苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:567.1[M+H]+
实施例23(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:523.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),9.28(s,1H),8.64(s,1H),8.61(d,J=5.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.94–7.88(m,3H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.56(d,J=2.2Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.42(t,J=9.1Hz,1H),7.15(dd,J=5.7,2.5Hz,1H),4.62(t,J=6.0Hz,2H),2.59(t,J=6.2Hz,2H),2.14(s,6H)
实施例24(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,6-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
ESI-MS m/z:557.2[M+H]+
实施例25(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:541.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),9.28(s,1H),8.59(s,1H),8.56(d,J=5.7Hz,1H),8.46–8.38(m,1H),8.28(s,1H),7.84(dd,J=13.4,1.8Hz,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.53–7.45(m,2H),7.33(m,2H),7.10(dd,J=5.7,3.1Hz,1H),4.58(t,J=6.0Hz,2H),2.57(t,J=6.1Hz,2H),2.11(s,6H)
实施例26(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基-1-萘甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:555.3[M+H]+
实施例27(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯甲醛缩氨基脲
ESI-MS m/z:489.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.26(s,1H)9.55(s,1H),8.64(s,1H),8.60(d,J=5.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.91(dd,J=13.5,2.7Hz,1H),7.85(d,J=6.8Hz,2H),7.62(d,J=9.3Hz,1H),7.55(d,J=2.4Hz,1H),7.47–7.37(m,4H),7.13(dd,J=5.7,2.1Hz,1H),4.61(t,J=6.1Hz,2H),2.57(t,J=6.3Hz,2H).2.13(s,6H)
实施例28(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:571.2[M+H]+
实施例29N1-[3-氟-4-[2-[4-(3-吗啉基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:613.2[M+H]+
实施例30N1-[3-氟-4-[2-[4-(3-吗啉基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:613.3[M+H]+
实施例31(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二乙基氨基)丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:599.2M+H]+
步骤Q2-[3-[4-(2-氟-4-异硫氰酸苯氧基)吡啶-2-基]-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N,N-二甲基乙胺(14)
室温下，将5g(14.6mmol)中间体12溶于60mL二氯甲烷中，加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液。0℃滴入2g(17.5mmol)硫光气，滴毕，室温搅拌5h，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干得黄色油状液体4.1g，收率73.2%。
步骤R N-(4-(2-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)氨基硫脲(A-3)
室温下，将3.5g(9.1mmol)中间体14溶于40mL二氯甲烷中，加入17mL80%水合肼，搅拌10h。分出有机层，水洗(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，干燥得黄色固体2.1g，收率55.7%。
步骤S(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基硫脲(实施例32)
室温下，将0.2g(0.48mmol)A-3及0.07g(0.58mmol)2,3-二氯苯甲醛加入至2mL异丙醇中，加入1滴冰乙酸，回流6h。抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，滤饼干燥得黄色固体0.16g，收率57.6%。
ESI-MS m/z:572.2[M+H]+
按照实施例32的方法，以中间体A-3为原料与2,4-二氯苯甲醛进行缩合反应制备得到实施例33的化合物。
实施例33(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基硫脲；
ESI-MS m/z:572.1[M+H]+
步骤T4-氯-吡啶-2-甲酰胺(15)
将20g(0.17mol)中间体2加入500ml水中，加入100ml氨水，室温搅拌5h，抽滤，滤饼干燥得白色固体15.7g，收率为85.8%。
步骤U4-氯-吡啶-2-胺(16)
冰浴下，将35.2g(0.22mol)溴素滴入NaOH溶液(2.5N，322ml)中，滴毕加入28.6g(0.18mol)中间体4，室温搅拌1h，80℃反应4h，放入冷静中静置，抽滤。滤饼用1NHCl溶解，不溶物抽滤，用饱和NaOH调PH至13，析出固体，抽滤，滤饼干燥得白色固体11g，收率为47.6%。
步骤V4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-吡啶-2-胺(17)
室温下，将10g(0.078mol)中间体16与18.4g(0.12mol)2-氟-4-硝基苯酚加入氯苯中，回流反应23h，蒸干溶剂，向体系中加入500ml二氯甲烷，饱和碳酸钾洗(3×300ml)，减压蒸干溶剂，等灰色固体，加入200ml乙醚，搅拌2h，抽滤，滤饼干燥后得灰色固体13.1g，收率67.3%。
步骤W4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶(18)
室温下，将8g(0.032mol)中间体17与23.8g(0.16mol)原甲酸三乙酯加入50ml冰醋酸中，回流反应1h，加入6.2g(0.096mol)叠氮化钠，回流反应3h。将反应液倒入200ml水中，搅拌20min，抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得类白色固体5.1g，收率52.7%。。
步骤X4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯胺(19)
将5g(0.017mol)中间体18加入60ml90%的乙醇中，加入0.059g(0.005mol)活性炭，0.68g(0.003mol)氯化高铁，室温搅拌0.5h，60℃滴加10.63g(0.17mol)水合肼，滴毕升温至回流反应3h。反应液热抽滤，滤饼用少量热乙醇淋洗，蒸除溶剂，冷却至室温，体系中加入100ml水，搅拌20min，抽滤，滤饼干燥得白色固体3.54g，收率76.6%。
步骤Y苯基[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟-苯基]氨基甲酸苯酯(20)
将3.5g(0.013mol)中间体19溶于25ml丙酮中，加入2.33g(0.017mol)碳酸钾，降温至0℃，滴加2.44g(0.016mol)氯甲酸苯酯，滴毕，室温反应2h。反应液加入30ml水，二氯甲烷萃取(3×50ml)，合并有机层，蒸除溶剂，得白色固体3.86g，收率75.7%。
步骤Z N-(4-(2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)氨基脲(A-4)
3g(7.7mmol)中间体20溶于20ml二氧六环中，加入6ml水合肼，升温至回流反应2h。反应液自然冷却，静置析晶，抽滤，滤饼用少量乙醚淋洗，干燥得白色固体2.16g，收率85.7%。
步骤A1(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲(实施例34)
将0.2g(0.60mmol)中间体A-4及0.13g(0.72mmol)2,3-二氯苯甲醛加入至2mL异丙醇中，加入1滴冰乙酸，回流6h。抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，干燥得黄色固体0.19g，收率63.8%。
ESI-MS m/z:484.8[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.23(s,1H),10.17(s,1H),9.35(s,1H),8.56(d,J=5.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.37(d,J=7.9Hz,1H),7.91(d,J=13.4Hz,1H),7.72–7.62(m,2H),7.52(s,1H),7.45(t,J=8.0Hz,2H),7.21(d,J=3.7Hz,1H)
按照实施例34的方法，以中间体A-4为原料与不同醛进行缩合反应制备得到实施例35-75的化合物。实施例35(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:486.7[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.19(s,1H),10.17(s,1H),9.35(s,1H),8.56(d,J=5.8Hz,1H),8.42(d,J=8.5Hz,1H),8.34(s,1H),7.91(dd,J=13.3,2.1Hz,1H),7.70(d,J=1.9Hz,1H),7.64(d,J=9.2Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),7.45(t,J=9.1Hz,1H),7.21(dd,J=5.8,2.0Hz,1H)
实施例36(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:432.8[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.69(s,1H),10.17(s,1H),9.82(s,1H),9.15(s,1H),8.55(d,J=5.8Hz,1H),7.94(dd,J=13.7,2.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.67(m,3H),7.52(d,J=2.2Hz,1H),7.42(t,J=9.1Hz,1H),7.20(dd,J=5.7,2.2Hz,1H),6.82(d,J=8.6Hz,2H)
实施例37(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-氟-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:450.7[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.78(s,1H),10.23(s,1H),10.16(s,1H),9.19(s,1H),8.56(d,J=5.8Hz,1H),7.94(dd,J=13.5,2.4Hz,1H),7.90–7.84(m,2H),7.67(d,J=8.9Hz,1H),7.53(d,J=2.2Hz,1H),7.43(t,J=9.1Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.20(dd,J=5.7,2.3Hz,1H),6.99(t,J=8.6Hz,1H)
实施例38(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,5-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:493.2[M-H]-
实施例39(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-羟基-4-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:479.1[M-H]-
实施例40(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3,4-三羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:482.2[M-H]-
实施例41(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4-二羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:448.8[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.60(s,1H),10.16(s,1H),9.38(s,1H),9.14(s,1H),8.96(s,1H),8.55(d,J=5.8Hz,1H),7.92(dd,J=13.5,2.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.52(d,J=2.2Hz,1H),7.42(t,J=9.0Hz,1H),7.28(d,J=1.7Hz,1H),7.20(dd,J=5.7,2.3Hz,1H),7.08(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),6.79(d,J=8.1Hz,1H)
实施例42(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基
ESI-MS m/z:476.9[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.71(s,1H),10.16(s,1H),9.15(s,1H),8.55(d,J=5.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.93(dd,J=13.5,2.4Hz,1H),7.65(d,J=8.9Hz,1H),7.52(d,J=2.2Hz,1H),7.42(t,J=9.1Hz,1H),7.19(dd,J=5.7,2.3Hz,1H),6.61(d,J=8.4Hz,2H).3.85(s,3H),3.83(s,3H)
实施例43(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:460.9[M-H]-.1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.65(s,1H),10.16(s,1H),9.13(s,1H),8.62(s,1H),8.56(d,J=5.8Hz,1H),7.95(dd,J=13.4,2.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.67(d,J=8.9Hz,1H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.47–7.39(m,3H),7.20(dd,J=5.7,2.1Hz,1H),2.22(s,6H)
实施例44(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:506.8[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.96(s,1H),10.18(s,1H),9.30(s,1H),8.56(d,J=5.8Hz,1H),7.98–7.89(m,2H),7.64(d,J=8.9Hz,1H),7.51(d,J=2.2Hz,1H),7.45(t,J=9.0Hz,1H),7.21(dd,J=5.7,2.2Hz,1H),7.16(s,2H),3.87(s,6H),3.70(s,3H)
实施例45(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲醛)缩氨基
ESI-MS m/z:462.9[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.70(s,1H),10.15(s,1H),9.37(s,1H),9.19(s,1H),8.55(d,J=5.8Hz,1H),7.94(dd,J=13.5,2.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.64(d,J=10.0Hz,1H),7.52(d,J=2.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.42(t,J=9.0Hz,1H),7.19(m,2H),6.82(d,J=8.1Hz,1H),3.87(s,3H)
实施例46(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:492.9[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),10.13(s,1H),9.20(s,1H),8.73(s,1H),8.51(d,J=5.7Hz,1H),7.90(d,J=13.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.60(d,J=9.3Hz,1H),7.47(s,1H),7.39(t,J=9.0Hz,1H),7.16(d,J=5.7Hz,1H),7.08(s,2H),3.80(s,6H)
实施例47(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二溴-4羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:604.8[M-H]-
实施例48(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-溴-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:512.7[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.79(m,1H),10.65(m,1H),10.17(m,1H),9.24(m,1H),8.56(m,1H),8.10(m,1H),7.93(dd,J=13.2,2.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.68–7.59(m,2H),7.52(d,J=2.4Hz,1H),7.48(t,J=9.0Hz,1H),7.20(dd,J=5.7,2.25Hz,1H),7.02–6.96(d,J=8.4Hz,1H)
实施例49(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3,4-三甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:509.1[M-H]-
实施例50(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:449.2[M-H]-
实施例51(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:544.9[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.16(s,1H)10.58(s,1H),10.11(s,1H),9.39(s,1H),8.50(d,J=5.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.81–7.74(m,1H),7.48(d,J=2.2Hz,1H),7.38(m,2H),7.24(d,J=2.1Hz,1H),7.19–7.13(m,2H),1.37(s,9H),1.24(s,9H)
实施例52(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:478.2[M-H]-
实施例53(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,6-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
ESI-MS m/z:484.7[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.26(s,1H),10.18(s,1H),9.12(s,1H),8.55(d,J=5.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.89(dd,J=13.4,2.2Hz,1H),7.57(m,3H),7.52(d,J=2.1Hz,1H),7.43(m,2H),7.19(dd,J=5.8,2.2Hz,1H)
实施例54(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氰基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:458.4[M-H]-
实施例55(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:448.9[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.58(s,1H),10.18(s,1H),10.00(s,1H),9.73(s,1H),9.17(s,1H),8.56(d,J=5.7Hz,1H),8.19(s,1H),7.91(d,J=13.6Hz,1H),7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.62(d,J=9.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.42(t,J=9.0Hz,1H),7.25–7.17(m,1H),6.33(m,2H)
实施例56(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-硝基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:478.3[M-H]-
实施例57(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-硝基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:478.4[M-H]-
实施例58(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4,5-三羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:464.7[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.57(s,1H),10.17(s,1H),9.44(s,1H),9.20(s,1H),8.55(d,J=5.8Hz,1H),8.44(s,1H),8.17(s,1H),7.89(dd,J=13.5,2.2Hz,1H),7.58(d,J=8.9Hz,1H),7.53(d,J=2.2Hz,1H),7.41(t,J=9.1Hz,1H),7.23–7.13(m,2H),6.38(d,J=8.6Hz,1H)
实施例59(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-[苯并[d][1,3]二恶茂苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS m/z:460.8[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),10.20(s,1H),9.23(s,1H),8.57(d,J=5.8Hz,1H),7.98-7.91(m,2H),7.77(s,1H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),7.54(d,J=1.6Hz,1H),7.46(t,J=9.1Hz,1H),7.22(d,J=3.7Hz,1H),7.16(d,J=8.2Hz,1H),6.98(d,J=8.0Hz,1H),6.11(s,2H)
实施例60(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基-1-萘甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:482.9[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.78(s,1H),10.19(s,1H),9.46(s,1H),9.01(s,1H),8.56(d,J=5.7Hz,1H),8.44(d,J=8.5Hz,1H),7.89(dd,J=9.1,4.0Hz,3H),7.53(m,4H),7.41(m,2H),7.23(m,2H)
实施例61(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:432.9[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),10.11(s,1H),9.99(s,1H),9.18(s,1H),8.50(d,J=5.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.93(d,J=6.9Hz,1H),7.87(dd,J=13.5,2.4Hz,1H),7.58(d,J=10.0Hz,1H),7.48(d,J=2.2Hz,1H),7.38(t,J=9.0Hz,1H),7.23–7.13(m,2H),6.88–6.79(m,2H)
实施例62(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氟苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:451.2[M-H]-
实施例63(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:451.3[M-H]-
实施例64(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-溴苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:512.1[M-H]-
实施例65(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氟苯甲醛)缩氨基；
ESI-MS m/z:469.2[M-H]-
实施例66(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4-二氟苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:469.3[M-H]-
实施例67(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-三氟甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:517.2[M-H]-
实施例68(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-烯丙基-2-羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:472.8[M-H]-
实施例69(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯甲醛缩氨基脲
ESI-MS m/z:417.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.94(s,1H),10.19(s,1H),9.26(s,1H),8.56(d,J=5.8Hz,1H),7.99(m,2H),7.90(m,3H),7.67(d,J=10.0Hz,1H),7.53(d,J=2.2Hz,1H),7.44(m,3H),7.21(dd,J=5.8,2.3Hz,1H)
实施例70(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-噻吩甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:493.2[M-H]-
实施例71(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-吡啶甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:488.1[M-H]-
实施例72(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-二氟甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:553.2[M-H]-
实施例73(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-二氟甲基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:537.3[M-H]-
实施例74(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-丙酰氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:559.3[M-H]-
实施例75(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-甲磺酰基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:565.3[M-H]-
步骤B12-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1,3,4-恶二唑(21)
室温下，将2.92g中间体9(0.01mmol)溶于30ml三氯氧磷中，加入0.92g(002mol)甲酸，升温至回流反应6h。减压浓缩掉大部分溶剂，反应液缓慢倒入200ml冰水中，二氯甲烷萃取(3×300ml)，合并有机层，蒸除溶剂，干燥得白色固体1.58g，收率52.3%。
步骤C14-[2-(1,3,4-恶二唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯胺(22)
将5.1g(0.017mol)中间体21加入50ml90%的乙醇中，室温下加入0.5gPd/C(10%)，通入氢气，搅拌反应4h。抽滤，蒸除滤液，向体系中加入100ml水，搅拌30min，抽滤，滤饼干燥得白色固体2.91g,收率62.3%。
步骤D1苯基4-[2-(1,3,4-恶二唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟氨基甲酸苯酯(23)
将2.72g(0.01mol)中间体22溶于30ml丙酮中，加入2.07g(0.015mol)碳酸钾，降温至0℃，滴加2.02g(0.013mol)氯甲酸苯酯，滴毕，室温反应1.5h。反应液加入35ml水，二氯甲烷萃取(3×70ml)，合并有机层，蒸除溶剂，得白色固体2.79g，收率68.5%。
步骤E1N-[4-[2-(1,3,4-恶二唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]氨基脲(A-5)
1.96g(5mmol)中间体23溶于15ml二氧六环中，加入2ml水合肼，升温至回流反应3h。反应液自然冷却，静置析晶，抽滤，滤饼用少量乙醚淋洗，干燥得白色固体0.87g，收率52.7%。
步骤F1(E)-N1-[4-[2-(1,3,4-恶二唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲(实施例76)
将0.2g(0.60mmol)A-5及0.13g(0.72mmol)2,3-二氯苯甲醛加入至2mL异丙醇中，加入1滴冰乙酸，回流5h。抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，干燥得黄色固体0.15g，收率52.6%。
ESI-MS m/z:487.2[M+H]+
按照实施例76的方法，以中间体A-5为原料与不同取代的醛进行缩合反应制备得到实施例77-79的化合物。
实施例77(E)-N1-[4-[2-(1,3,4-恶二唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:487.3[M+H]+
实施例78(E)-N1-[4-[2-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:501.2[M+H]+
实施例79(E)-N1-[4-[2-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:501.1[M+H]+
步骤G14-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-硫代甲酰胺(24)
室温下，将5.54g中间体4(0.02mol)加入30ml四氢呋喃中，加入4.44g五硫化二磷(0.02mol)，回流反应6h。减压蒸干溶剂，向体系中加入100ml水，二氯甲烷萃取(3×150ml),蒸除溶剂，干燥得淡黄色固体5.02g，收率85.3%。
步骤H12-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]噻唑(25)
室温下，将2.93g中间体24(0.01mol)加入20ml甲醇中，加入1.22g溴乙醛(0.01mol)，回流反应3h。减压蒸干溶剂，向体系中加入50ml乙醚，搅拌30min，抽滤，滤饼干燥得黄色固体1.94g，收率61.2%。
步骤I13-氟-4-[2-(噻唑-2-yl)吡啶-4-氧基]苯胺(26)
将3.17g(0.01mol)中间体25加入30ml无水乙醇中，室温下加入0.3gPd/C(10%)，通入氢气，搅拌反应5h。蒸除大部分溶剂，静置30min，抽滤，滤饼干燥得白色固体1.63g，收率56.7%。
步骤J1苯基4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟氨基甲酸苯酯(27)
冰浴下，将2.82g(0.01mol)中间体26溶于25ml丙酮中，加入2.07g(0.015mol)碳酸钾，滴加2.02g(0.013mol)氯甲酸苯酯，滴毕，室温反应3h。抽滤，水洗滤饼，干燥得白色固体2.52g，收率61.9%。
步骤K1N-[4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]氨基脲(A-6)
2.04g(5mmol)中间体27溶于10ml二氧六环中，加入2ml水合肼，升温至90℃反应3h。反应液自然冷却，静置析晶，抽滤，滤饼用少量乙醚淋洗，干燥得白色固体1.23g，收率71.3%。
步骤L1(E)-N1-[4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲(实施例80)
将0.17g(0.50mmol)A-6及0.11g(0.6mmol)2,3-二氯苯甲醛加入至2mL异丙醇中，加入1滴冰乙酸，回流3h。抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，干燥得黄色固体0.11g，收率43.1%。
ESI-MS m/z:502.1[M+H]+
按照实施例80的方法，以中间体A-6为原料与不同取代的醛进行缩合反应制备得到实施例81-84的化合物。
实施例81(E)-N1-[4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:502.0[M+H]+
实施例82(E)-N1-[4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:452.2[M+H]+
实施例83(E)-N1-[4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS m/z:468.1[M+H]+
实施例84(E)-N1-[4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]苯基]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲；
ESI-MS m/z:450.2[M+H]+
本发明产物的抗肿瘤活性研究
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式Ⅰ的喹啉类衍生物进行了体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞MKN-45和肝癌细胞株SMMC-7721及人乳腺癌细胞MDA-MB-231的活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25%)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20、4、0.8、0.16、0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞MKN-45和肝癌细胞株SMMC-7721及人乳腺癌细胞MDA-MB-231活性结果见表1。
表1
C-Raf和VEGFR-2激酶活性试验
用于测量C-Raf和VEGFR-2激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验(ELISA)。具体操作是：
室温下，在0.25mg/mL PGT包被的板上，将实施例化合物、50pM C-Raf/VEGFR-2和5μM ATP在试验缓冲液中(25mM MOPS,pH7.4,5mM MgCl2,0.5raM MnCl2,100μM原钒酸钠，0.01%Triton X-100，1mM DTT，最后DMSO浓度1%(v/v))温育20min。通过冲洗除去反应混合物并用0.2μg/mL缀合辣根过氧化物酶(HRP)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(PY20)检测磷酸化聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物(TMB)的颜色。实施例化合物对C-Raf和VEGFR-2激酶的抑制数据见表2及表3。
表2
表3
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于已上市的抗肿瘤药物顺铂。
本发明中通式Ⅰ的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例85：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例12化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例86：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例36化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例87：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
实施例88：气雾剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例22化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
实施例89：栓剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例19化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
实施例90：膜剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例13化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例91：滴丸剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例17化合物为例)10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例92：外用搽剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例31化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
实施例93：软膏剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例47化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
Claims (12)
1.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
Y为卤素；
K为O；
Ar为苯基或萘基，且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
每个Q分别独立地选自C、C-Z、N-Z、N、O和S，条件为N原子0-4个，O和S原子0-1个，且N、O和S原子个数不同时为0；
R1为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
Z独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、
R2、R3相同或不同，分别独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基；
或R2和R3与和它们所连接的氮原子形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R2和R3连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R2和R3所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R4取代；
R4为(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基；
n为0-6之间的整数；
代表取代基连接处。
2.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
R1为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6) 烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。
3.权利要求2的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
选自：
Ar为苯基、萘基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基磺酰基、烯丙基。
4.权利要求3的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
Y为F，并且取代位置在O的邻位。
5.权利要求4的通式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
每个Z独立地选自H、(C1-C6)烷基、
R2、R3相同或不同，分别独立地选自H、(C1-C3)烷基；
或R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
n为1、2或3。
6.权利要求5的通式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
每个Z独立地选自H、(C1-C3)烷基、
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为卤素、羟基、硝基、氰基、烯丙基、甲磺酰基。
7.权利要求6的通式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
8.如下的化合物及其药学上可接受的盐：
(E)-N1-[4-[2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯甲醛缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-氟-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-羟基-4-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3,4-三羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4-二羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二溴-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-溴-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3,4-三甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-[苯并[d][1,3]二恶茂苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-溴苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,6-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基-1-萘甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯甲醛缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-(3-吗啉基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-(3-吗啉基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[3-(二乙基氨基)丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4- 二氯苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-氟-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,5-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-羟基-4-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3,4-三羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4-二羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二溴-4羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-溴-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3,4-三甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,6-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氰基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-硝基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-硝基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4,5-三羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-[苯并[d][1,3]二恶茂苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基-1-萘甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-溴苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4-二氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-三氟甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-烯丙基-2-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯甲醛缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(噻吩-2-甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(吡啶-3-甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-二氟甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-二氟甲基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-丙酸甲酯基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-甲磺酰基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]苯基]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲。
9.权利要求1的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药：
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4- 二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-氟-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3,4-三羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-溴-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-[苯并[d][1,3]二恶茂苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-溴苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,6-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基-1-萘甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯甲醛缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[3-(二乙基氨基)丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-氟-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-羟基-4-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-溴-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,6-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基-1-萘甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-烯丙基-2-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[2-(噻唑-2-基)吡啶-4-氧基]苯基]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲。
10.一种药用组合物，包含权利要求1-9中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
11.权利要求1-9中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求10所述的组合物在制备用于预防或治疗与C-Raf和VEGFR-2激酶抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
12.权利要求1-9中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求10所述的组合物在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、恶性胶质母细胞瘤、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌及食管癌药物中的应用。
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170606 |
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