CN105456222B - 马来酸阿法替尼片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种马来酸阿法替尼片及其制备方法，属于医药技术领域。马来酸阿法替尼片由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量份数的原料制成：马来酸阿法替尼57～61份，无水乳糖170～180份，微晶纤维素60～70份，交联聚维酮30～36份，二氧化硅1.5～2.5份，硬脂酸镁3～5份，其中无水乳糖、微晶纤维素为填充剂，交联聚维酮为崩解剂，二氧化硅为助流剂，硬脂酸镁为润滑剂；薄膜包衣采用以下质量份数的原料：薄膜包衣预混剂13.5份，水169.1份，包衣增重2％～4％。该片剂具有速释特性，溶出15min＞95％，且质量稳定。

Description

马来酸阿法替尼片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种马来酸阿法替尼片，同时还涉及马来酸阿法替尼片的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

马来酸阿法替尼(Afatinib Dimaleate，CAS:850140-73-7)又名N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，分子式：C₂₄H₂₅ClFN₅O₃.2C₄H₄O₄，分子量718.1，熔点173±7℃，解离常数pK_a1＝8.2±0.1、pK_a2＝5.0±0.1，分配系数Log P＝4.7(pH＞9)、Log D＝3.8(pH7.4)，结构式如下：

马来酸阿法替尼为白色或黄棕色粉末，成盐后极易溶于水，最优溶剂为DMSO，其次为甲醇，对其他大多数溶剂的溶解度小于1mg/ml；易溶于pH＜6的缓冲溶液，具有pH依赖性(原因在于碱基存在2个可离子化基团叔胺和奎宁环)。主要用于治疗表皮生长因子(EGFR)受体1突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)。

发明内容

本发明的目的是提供一种速释马来酸阿法替尼片，溶出15min＞95％。

同时，本发明还提供一种马来酸阿法替尼片的制备方法。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：

马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量份数的原料制成：马来酸阿法替尼(以阿法替尼计)57～61份，无水乳糖170～180份，微晶纤维素60～70份，交联聚维酮(交联聚乙烯基吡咯烷酮)30～36份，二氧化硅1.5～2.5份，硬脂酸镁3～5份。

优选的，片芯由以下质量份数的原料制成：马来酸阿法替尼(以阿法替尼计)59.12份，无水乳糖175份，微晶纤维素65份，交联聚维酮(交联聚乙烯基吡咯烷酮)33份，二氧化硅2份，硬脂酸镁4份。

所述无水乳糖优选无水直压乳糖，粒度d90≤67μm。无水直压乳糖具有均一的粒度分布，其颗粒为球状，休止角≤35°，具有较好的流动性和混合性。无水直压乳糖比一水乳糖有较高的固有溶解度，它能提高水分敏感型药品的稳定性和分散性，而且还可提高内在“溶出”性能，特别对难溶性药物具有促进体内生物利用度的作用。

所述微晶纤维素可采用PH101、PH102、PH103、PH105、PH301、PH302中任一种，优选PH302，粒度d90≤85μm。微晶纤维素PH302为可自由流动的极细微的短棒状或粉末状多孔状颗粒，颜色为白色或近白色，无臭、无味，具有流动快，密度高，崩解快的特点。

交联聚维酮是片剂中常用的崩解剂，通常认为无毒，无刺激性，为水不溶性，可迅速表现出高的毛细管活性和优异的水化能力，几乎无凝胶的倾向，湿法制粒时可分别于润湿阶段和干燥阶段加入，这样可以更好的发挥毛细管作用和溶胀作用，有利于促进片芯的崩解和药物溶出。

二氧化硅一般认为是无毒无刺激的辅料，其小粒径和大比表面积使它具有期望的流动性，这一特点可在许多过程中用来改善干粉的流动性，故该辅料常用于粉末直压及干法制粒工艺。

硬脂酸镁在片剂生产中主要作为润滑剂，性质稳定，通常认为口服无毒，用量一般为0.25～5.0％，但用量若超过一定范围，其疏水性的性质会影响药物溶出时水分渗入片芯内部的速度，能阻滞药物从固体剂型中溶出进而影响药物的溶出速度，因此在处方中尽可能使用低的浓度。

所述薄膜包衣采用以下质量份数的原料：薄膜包衣预混剂12～15份，水165～175份。包衣增重为片芯质量的2％～6％。优选的，薄膜包衣预混剂13.5份，水169.1份；包衣增重2％～4％，该增重对片芯的含量和含量均匀度影响不大。包衣增重过大会延缓水分进入片芯，导致片芯崩解时间延长，溶出变慢。

所述薄膜包衣预混剂优选牌号：295B680001(由上海卡乐康包衣技术有限公司生产)，成分为羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇和聚山梨酯。

马来酸阿法替尼片的制备方法，包括以下步骤：

1)按照质量份数准确取各原料，先将马来酸阿法替尼、无水乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、二氧化硅混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，压片，得到片芯；

将薄膜包衣预混剂加入水中，混合均匀，得到包衣液；

2)取包衣液对片芯包衣，即得。

步骤1)中马来酸阿法替尼的粒径d90＜33μm，水分＜1.0％。

步骤1)中第一、二次混合均在混合机(型号如SYH10三维运动混合机)中进行，混合频率25～35Hz(优选30Hz)，第一次混合20～30min，第二次混合5～10min。

步骤1)中压片在压片机(型号如ZPW旋转压片机)中进行，功率4kW，压力50～120N；优选80～100N。

步骤2)中包衣在包衣机(小试如采用BY300糖衣锅，中试采用BG1-5高效包衣机)中进行，片床温度35～45℃，包衣增重2％～4％。

本发明的有益效果：

本发明中马来酸阿法替尼片由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由原料药马来酸阿法替尼与辅料无水乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁制成，其中无水乳糖、微晶纤维素为填充剂，交联聚维酮为崩解剂，二氧化硅为助流剂，硬脂酸镁为润滑剂，薄膜包衣采用市售薄膜包衣预混剂，该片剂具有速释特性，溶出15min＞95％，且质量稳定。

本发明中马来酸阿法替尼片的制备工艺简单、操作简便，适于规模化生产应用。

附图说明

图1为实施例4中阿法替尼片与专利文献中40mg剂量BIBW 2992片在pH4.0缓冲液中的溶出曲线；

图2为实施例4中阿法替尼片与BIBW 2992片在pH6.8缓冲液中的溶出曲线；

图3为实施例4中阿法替尼片与BIBW 2992片在0.1mol/L HCl溶液中的溶出曲线；

图4为实施例4中阿法替尼片与BIBW 2992片在水介质中的溶出曲线；

图5为试验例中采用处方1～3的阿法替尼片与BIBW 2992片溶出度结果对比；

图6为采用处方4～5的阿法替尼片与BIBW 2992片溶出度结果对比。

具体实施方式

下述实施例仅对本发明作进一步详细说明，但不构成对本发明的任何限制。

实施例1

本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量份数的原料制成：马来酸阿法替尼(以阿法替尼计，粒径d90＜33μm，水分＜1.0％)57份，无水直压乳糖180份，微晶纤维素PH105 60份，交联聚维酮36份，二氧化硅1.5份，硬脂酸镁5份；薄膜包衣采用以下质量份数的原料：薄膜包衣预混剂12份，水165份。

马来酸阿法替尼片的制备方法，包括以下步骤：

1)按照质量份数准确取各原料，先将马来酸阿法替尼、无水直压乳糖、微晶纤维素PH302、交联聚维酮、二氧化硅混合20min，混合频率30Hz，再加入硬脂酸镁，混合10min，在压力100N下压片，得到片芯；

将薄膜包衣预混剂缓慢加入水中，边加边搅拌，搅拌60min后高速剪切5min，得到包衣液；

2)取包衣液对片芯包衣，控制片床温度40℃，包衣增重4％，即得。

实施例2

本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量份数的原料制成：马来酸阿法替尼(以阿法替尼计，粒径d90＜33μm，水分＜1.0％)61份，无水直压乳糖170份，微晶纤维素PH301 70份，交联聚维酮30份，二氧化硅2.5份，硬脂酸镁3份；薄膜包衣采用以下质量份数的原料：薄膜包衣预混剂15份，水175份。

马来酸阿法替尼片的制备方法，包括以下步骤：

1)按照质量份数准确取各原料，先将马来酸阿法替尼、无水直压乳糖、微晶纤维素PH302、交联聚维酮、二氧化硅混合30min，混合频率30Hz，再加入硬脂酸镁，混合5min，在压力80N下压片，得到片芯；

将薄膜包衣预混剂缓慢加入水中，边加边搅拌，搅拌60min后高速剪切5min，得到包衣液；

2)取包衣液对片芯包衣，控制片床温度35℃，包衣增重2％，即得。

实施例3

本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量份数的原料制成：马来酸阿法替尼(以阿法替尼计，粒径d90＜33μm，水分＜1.0％)59.12份，无水直压乳糖175份，微晶纤维素PH302 65份，交联聚维酮33份，二氧化硅2份，硬脂酸镁4份；薄膜包衣采用以下质量份数的原料：薄膜包衣预混剂13.5份，水169.1份。

马来酸阿法替尼片的制备方法，包括以下步骤：

1)按照质量份数准确取各原料，先将马来酸阿法替尼、无水直压乳糖、微晶纤维素PH302、交联聚维酮、二氧化硅混合25min，混合频率30Hz，再加入硬脂酸镁，混合8min，在压力120N下压片，得到片芯；

将薄膜包衣预混剂缓慢加入水中，边加边搅拌，搅拌60min后高速剪切5min，得到包衣液；

2)取包衣液对片芯包衣，控制片床温度45℃，包衣增重4％，即得。

实施例4

本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(1000片，阿法替尼40mg/片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼计，粒径d90＜33μm，水分＜1.0％)59.12g，无水直压乳糖175.0g，微晶纤维素PH302 65.0g，交联聚维酮33.0g，二氧化硅2.0g，硬脂酸镁4.0g；薄膜包衣采用以下质量的原料(1000片)：13.5g，水169.1g。

马来酸阿法替尼片的制备方法，包括以下步骤：

1)原料药水分及粒径控制：

水分：测定马来酸阿法替尼的水分为0.35％(＜1.0％)，故投料时无需折合水分；

粒径：将马来酸阿法替尼粉碎，控制粒径d90＜33μm；

2)混合：

称取处方量的马来酸阿法替尼、无水直压乳糖、微晶纤维素PH302、交联聚维酮和二氧化硅，并将其置于混合机内，加入适量的玛瑙球，在频率30Hz下混合25min，检测混合粉末的休止角为37°，颗粒密度0.571g/cm³，流动性较好，含量均匀度合格，RSD为1.7％(＜3％)；

3)总混：称取处方量的硬脂酸镁加入上述混合粉末中，于三维运动混合机内混合10min，混合频率30Hz，检测混合粉末的含量均匀度合格，RSD为0.9％；

4)压片：取上述混合粉末用Φ10mm浅凹冲压片，设置压力90N，得到片芯；

所得片芯片面光滑、有光泽，脆碎度0.5，含量均匀度合格(RSD 1.3％)，5、10、15、20、30min的累积溶出度(pH4.0柠檬酸/磷酸盐缓冲液，标准介质，转速为50rpm)依次为62.4％、94.3％、98.7％、98.3％、98.6％；

5)包衣：称取处方量的薄膜包衣预混剂缓缓加入处方量的水中，边加边搅拌，搅拌60min后告诉剪切5min，得到包衣液；

在糖衣锅BY300中用包衣液对片芯包衣，控制片床温度40℃，包衣增重3％，即得；

所得片剂衣膜光滑、无粘连，5、10、15、20、30min的累积溶出度依次为53.2％、93.6％、98.7％、98.4％、97.8％，崩解时间7～9min。

实施例5

本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(1000片，阿法替尼30mg/片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼计，粒径d90＜33μm，水分＜1.0％)44.34g，无水直压乳糖131.25g，微晶纤维素PH302 48.75g，交联聚维酮24.75g，二氧化硅1.5g，硬脂酸镁3.0g；薄膜包衣采用以下质量的原料(1000片)：10.1g，水126.8g。

马来酸阿法替尼片的制备方法，包括以下步骤：

1)原料药水分及粒径控制：

水分：测定马来酸阿法替尼的水分为0.35％(＜1.0％)，故投料时无需折合水分；

粒径：将马来酸阿法替尼粉碎，控制粒径d90＜33μm；

2)混合：

称取处方量的马来酸阿法替尼、无水直压乳糖、微晶纤维素PH302、交联聚维酮和二氧化硅，并将其置于混合机内，加入适量的玛瑙球，在频率30Hz下混合20min，检测混合粉末的含量均匀度合格，RSD为2％(＜3％)；

3)总混：称取处方量的硬脂酸镁加入上述混合粉末中，于三维运动混合机内混合5min，混合频率30Hz，检测混合粉末的含量均匀度合格，RSD为1.3％；

4)压片：取上述混合粉末用Φ9mm浅凹冲压片，设置压力100N，得到片芯；

所得片芯片面光滑、有光泽，脆碎度0.5，含量均匀度合格(RSD 1.6％)，5、10、15、20、30min的累积溶出度(同上)依次为65.7％、91.5％、95.8％、97.6％、98.3％；

5)包衣：称取处方量的薄膜包衣预混剂缓缓加入处方量的水中，边加边搅拌，搅拌60min后告诉剪切5min，得到包衣液；

在糖衣锅BY300中用包衣液对片芯包衣，控制片床温度35℃，包衣增重4％，即得；

所得片剂衣膜光滑、无粘连，5、10、15、20、30min的累积溶出度依次为52.1％、91.5％、95.4％、98.6％、99.1％，崩解时间7～9min。

实施例6

本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(1000片，阿法替尼20mg/片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼计，粒径d90＜33μm，水分＜1.0％)29.56g，无水直压乳糖87.5g，微晶纤维素PH302 32.5g，交联聚维酮16.5g，二氧化硅1.0g，硬脂酸镁2.0g；薄膜包衣采用以下质量的原料(1000片)：6.8g，水84.5g。

马来酸阿法替尼片的制备方法，包括以下步骤：

1)原料药水分及粒径控制：

水分：测定马来酸阿法替尼的水分为0.35％(＜1.0％)，故投料时无需折合水分；

粒径：将马来酸阿法替尼粉碎，控制粒径d90＜33μm；

2)混合：

称取处方量的马来酸阿法替尼、无水直压乳糖、微晶纤维素PH302、交联聚维酮和二氧化硅，并将其置于混合机内，加入适量的玛瑙球，在频率30Hz下混合30min，检测混合粉末的含量均匀度合格，RSD为1.1％(＜3％)；

3)总混：称取处方量的硬脂酸镁加入上述混合粉末中，于三维运动混合机内混合8min，混合频率30Hz，检测混合粉末的含量均匀度合格，RSD为1.1％；

4)压片：取上述混合粉末用Φ8mm浅凹冲压片，设置压力80N，得到片芯；

所得片芯片面光滑、有光泽，脆碎度0.6，含量均匀度合格(RSD 1.3％)，5、10、15、20、30min的累积溶出度(同上)依次为71.2％、92.5％、96.6％、97.7％、96.8％；

5)包衣：称取处方量的薄膜包衣预混剂缓缓加入处方量的水中，边加边搅拌，搅拌60min后告诉剪切5min，得到包衣液；

在糖衣锅BY300中用包衣液对片芯包衣，控制片床温度45℃，包衣增重4％，即得；

所得片剂衣膜光滑、无粘连，5、10、15、20、30min的累积溶出度依次为64.5％、91.3％、95.6％、97.4％、97.6％，崩解时间7～9min。

实施例1～6中马来酸阿法替尼由北京天衡药物研究院生产，无水直压乳糖由凯瑞生化科技生产，微晶纤维素PH302由日本Asahib Kasei Chemicals Corportation生产，交联聚维酮由巴斯夫欧洲公司生产，二氧化硅、硬脂酸镁均由湖州展望药业有限公司生产，薄膜包衣预混剂由上海卡乐康包衣技术有限公司生产(牌号295B680001)。混合采用SYH10三维运动混合机，由常州市创干微波干燥设备有限公司生产；压片采用ZPW旋转压片机(功率4kW)，由中外合资上海天祥·健台制药机械有限公司生产；包衣采用BY300糖衣锅，市售。

试验例

1)溶出曲线比较

参照专利(公告号CN102056589B)中处方及方法制备BIBW 2992片(见权利要求7中A、C)。测得40mg剂量片剂在5、10、15、20、30min的累积溶出度(同上)依次为43.4％、87.3％、96.5％、缺省、99.0％，崩解时间11～14min；20mg剂量片剂在5、10、15、20、30min的累积溶出度依次为41.2％、88.3％、96.4％、96.1％、96.6％，崩解时间8～11min。

取实施例4及上述40mg剂量阿法替尼片，分别测试其在pH4.0缓冲液(标准介质)、pH6.8缓冲液、0.1mol/L HCl溶液和水中的溶出曲线，结果见下表1及图1～图4。

表1实施例4与专利文献中阿法替尼片累积溶出度结果对比

从表1及图1～图4可以看出，实施例4中马来酸阿法替尼片与专利文献中40mg剂量BIBW 2992片在pH4.0缓冲液、0.1mol/L HCl溶液和水介质中溶出一致性较好，溶出15min＞95％。相比这3种介质，二者在pH6.8缓冲液中溶出相对缓慢，分析原因为pH6.8缓冲液中氢氧化钠与阿法替尼原料药发生反应，形成新的钠盐，导致原料药溶解度降低所致。

2)影响因素实验

取实施例4及上述40mg剂量阿法替尼片进行影响因素实验，影响因素及对比结果见下表2。

表2实施例4及专利文献中阿法替尼片影响因素有关物质结果对比

从表2可以看出，实施例4中马来酸阿法替尼片与专利文献中40mg剂量BIBW 2992片在单独的高温条件下均降解严重，但实施例4中马来酸阿法替尼片的降解程度相对较小，杂质总量也较小，故其质量优于专利文献中40mg剂量BIBW 2992片。

3)填充剂种类及用量的筛选

以含量均匀度和溶出度为主要指标进行处方筛选，片芯组成见下表3。

表3处方1～3的组成

按照处方1～3及实施例4中方法制备马来酸阿法替尼片，检测混合粉末的休止角依次为36°、37°、37°，颗粒密度依次为0.573、0.570、0.572g/cm³，流动性均较好，含量均匀度检测结果显示，处方1～3的平均值依次为98.3％(RSD 4.1％)、98.0％(RSD 3.3％)、97.0％(RSD 1.4％)，总混粉末的平均值依次为98.8％(RSD 3.9％)、98.1％(RSD 3.4％)、97.9％(RSD 1.4％)，即处方1及处方2的混合均匀性差(RSD值＞2％)。随处方中微晶纤维素用量的减少，物料的混合均匀性逐渐增强，分析原因为微晶纤维素颗粒流动性差所致。包衣片含量均匀度检测结果显示，处方1～3的平均值依次为99.0％(RSD 3.6％)、99.0％(RSD2.7％)、98.0％(RSD 1.1％)，溶出结果见下表4及图5。

表4处方1～3溶出度结果

从表4及图5可以看出，采用处方1～3制备的马来酸阿法替尼片与专利文献中40mg剂量BIBW 2992片均为溶蚀型崩解，但崩解时间远大于BIBW 2992片。处方1～3随着微晶纤维素PH302在微晶纤维素与乳糖混合物中百分比的下降，其崩解时间也相应缩短，溶出加快，分析原因为微晶纤维素在溶出介质中不溶解，处方中含有大比例微晶纤维素时，其堆积在溶出度杯底部，搅拌的力度和强度不足以将其搅动起来，故溶出均偏低，从另外一个方面分析，纤维素为短棒状颗粒，受到压力时塑性形变大于弹性形变，随着微晶纤维素PH302在微晶纤维素与乳糖混合物中百分比的增加，片子在相同压力的条件下，微晶纤维素比例越大则片子硬度越大，崩解时间也随之加长，故溶出偏慢。

综合混合粉末及总混粉末含量均匀度、片剂的含量均匀度和溶出度结果可知：微晶纤维素与乳糖混合物中微晶纤维素的百分比对粉体混合物的流动性、片剂含量均匀度、片剂硬度以及溶出度有显著影响，增加微晶纤维素的百分比可以增加片剂的硬度，但会降低粉体物料的流动性，对片剂的含量均匀度产生负面影响(RSD增大)，同时减弱制剂溶出时的搅拌强度。为了平衡粉体物料的流动性和片剂的硬度，最终确定微晶纤维素和乳糖的量为65:175，该比例条件下可保证物料混合的均匀性，同时满足混粉含量均匀度的要求。

4)崩解剂用量的考察

处方3崩解时间较原研品长，溶出15min＜80％，故拟增加处方中崩解剂的用量，继续考察，片芯组成见下表5。

表5处方4～5的组成

按照处方4～5及实施例4中方法制备马来酸阿法替尼片，检测混合粉末的休止角依次为36°、37°，颗粒密度依次为0.571、0.570g/cm³，流动性均较好，含量均匀度检测结果显示，处方1～3的平均值依次为97.6％(RSD 1.5％)、97.8％(RSD 1.7％)，总混粉末的平均值依次为97.5％(RSD 1.4％)、97.6％(RSD 1.4％)包衣片含量均匀度检测结果显示，处方1～3的平均值依次为98.2％(RSD 1.3％)、97.9％(RSD 1.5％)，溶出结果见下表6及图6。

表6处方4～5溶出度结果

从表6及图6可以看出，处方5崩解时间较处方4短，处方5将崩解剂的用量增加至33mg/片后，崩解时间优于BIBW 2992片，且溶出15min＞98％，属于快速溶出，可保证药物的吸收不受胃排空的影响。

Claims (5)

1.马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，其特征在于：片芯由以下质量份数的原料制成：马来酸阿法替尼57~61份，无水乳糖170~180份，微晶纤维素60~70份，交联聚维酮30~36份，二氧化硅1.5~2.5份，硬脂酸镁3~5份；所述无水乳糖为无水直压乳糖，粒度d90≤67μm；所述微晶纤维素为PH302；

所述马来酸阿法替尼片由包括如下步骤的方法制得：

1）按照质量份数准确取各原料，先将马来酸阿法替尼、无水乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、二氧化硅混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，压片，得到片芯；

将薄膜包衣预混剂加入水中，混合均匀，得到包衣液；

2）取包衣液对片芯包衣，即得；

步骤1）中第一、二次混合均在混合机中进行，混合频率25~35Hz，第一次混合20~30min，第二次混合5~10min；步骤1）中压片在压片机中进行，功率4kW，压力50~120N；步骤2）中包衣在包衣机中进行，片床温度35~45℃。

2.根据权利要求1所述的马来酸阿法替尼片，其特征在于：马来酸阿法替尼59.12份，无水乳糖175份，微晶纤维素65份，交联聚维酮33份，二氧化硅2份，硬脂酸镁4份。

3.根据权利要求1所述的马来酸阿法替尼片，其特征在于：薄膜包衣采用以下质量份数的原料：薄膜包衣预混剂12~15份，水165~175份，包衣增重为片芯质量的2%~6%。

4.根据权利要求3所述的马来酸阿法替尼片，其特征在于：薄膜包衣采用以下质量份数的原料：薄膜包衣预混剂13.5份，水169.1份；包衣增重2%~4%。

5.如权利要求1~4中任一项所述马来酸阿法替尼片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

1）按照质量份数准确取各原料，先将马来酸阿法替尼、无水乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、二氧化硅混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，压片，得到片芯；

将薄膜包衣预混剂加入水中，混合均匀，得到包衣液；

2）取包衣液对片芯包衣，即得；

步骤1）中第一、二次混合均在混合机中进行，混合频率25~35Hz，第一次混合20~30min，第二次混合5~10min；步骤1）中压片在压片机中进行，功率4kW，压力50~120N；步骤2）中包衣在包衣机中进行，片床温度35~45℃。