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CN109674759A - 一种达泊西汀药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种达泊西汀药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种达泊西汀药物组合物及其制备方法。所述药物组合物的原辅料组成包括盐酸达泊西汀、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、乳糖纤维素复合物

Description

一种达泊西汀药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种达泊西汀药物组合物及其制备方法。
背景技术
达泊西汀(Dapoxetine，商品名Priligy)，专用于治疗男性早泄(PE)，适用人群为18-64岁男性。
达泊西汀化学名为(S)-N，N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-苯丙氨基，结构式如下：
临床药物为其盐酸盐，盐酸达泊西汀为白色至类白色粉末；本品在甲醇、乙醇中易溶，在二氯乙烷中微溶，在水中几乎不溶，由于化合物中存在一个手性中心，异构体杂质是原料和制剂的重点考察对象。
目前，盐酸达泊西汀普通口服常释制剂现有技术主要有：
CN201410049016.1，公开了一种达泊西汀片剂及制备方法，以重量百分比计，包括：达泊西汀10～50％、填充剂30～80％、崩散剂3～20％、润滑剂0.5～1％、矫味剂0.2～2.5％。
CN201510827956.3，公开了一种盐酸达泊西汀片，其特征在于：由盐酸达泊西汀固体分散体颗粒与辅料直接压片而成；所述的盐酸达泊西汀固体分散体颗粒按如下方法制备而成：将盐酸达泊西汀与有机溶剂形成澄清溶液，然后加入到糊精中制粒，盐酸达泊西汀与糊精的重量比为1:8-10。
CN201510464304.8，公开了用于盐酸达泊西汀直压的填充剂，其特征在于，所述填充剂由乳糖和微晶纤维素组成，所述微晶纤维素采用微晶纤维素PH302和微晶纤维素KG802联用。
CN201610492113.7，由康普药业股份有限公司于2016.06.29申请。专利申请要求保护一种盐酸达泊西汀药物组合物，其特征在于该药物原辅料重量份比例为：盐酸达泊西汀(以达泊西汀计)30、乳糖20-70、甘露醇40-100、微晶纤维素30-70、低取代羟丙纤维素5-20、糖精钠0.4-1.0、硬脂酸镁1-4。
前述现有技术不仅辅料种类多，相容性风险，而且生产工艺复杂，工序繁琐；且在具体制备过程中带来的流动性温度和密度差异，会引起混合均匀性问题。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明提供了一种达泊西汀药物组合物及其制备方法。
本发明主要通过以下技术方案来实现：
一种达泊西汀药物组合物，包括：盐酸达泊西汀、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、乳糖纤维素复合物80，硬脂酸镁；
其中，所述原辅料的重量份比例范围为，盐酸达泊西汀30-50％、二氧化硅1-4％、交联羧甲基纤维素钠1-5％、乳糖纤维素复合物80 40-70％、硬脂酸镁1-3％，各组份质量百分比之和为100％。
本发明中优选药物组合物中，盐酸达泊西汀以达泊西汀计，每个单元如单个胶囊或单片为30mg-60mg，优选30mg和60mg。
本发明所用的纤维素-乳糖是由75％乳糖与25％粉末纤维素共同喷雾干燥的复合物，例如市售产品80。
作为本发明的一种优选技术方案，组合物优选含有质量百分比为50～60％纤维素-乳糖80。
采用所述辅料及用量范围和其他辅料配合，可以使本发明制粒过程具有良好的流动性，保证原料药和辅料均匀混合，同时具有良好的稀释潜力，即使一定量的可压性差的药物能够顺利压片所需的最小辅料用量，无需提高稀释剂比例，即可使片剂顺利成型，降低片重，便于吞服，提高病人的顺应性。
作为本发明的一种优选技术方案，优选含有质量百分比为2～4％的交联羧甲基纤维素钠，采用所述辅料及用量范围和其他辅料配合，在本发明中可保证片剂遇水能够快速崩解，且崩解完全，并在长期放置过程中仍能保持较好的崩解性能。
作为本发明的一种优选技术方案，优选质量百分比为1.5～2.5％的二氧化硅，采用所述辅料及用量范围和其他辅料配合，在本发明中二氧化硅能够降低原料药颗粒之间的摩擦力，改善粉体的流动性，减少片重差异。
作为本发明的一种优选技术方案，优选质量百分比为1.5～2.5％的硬脂酸镁，采用所述辅料及用量范围和其他辅料配合，在本发明中即可防止物料粘着，在压片过程中减少颗粒与冲模之间的摩擦力，保证压片工艺顺利进行，也可控制硬脂酸镁的过润滑现象，降低对原料药的溶出影响。
本发明另一目的在于提供了一种前述药物组合物的制备方法：将除硬脂酸镁外的原辅料至混合机中，混合5-30min，再加入硬脂酸镁，混合1-7分钟；将颗粒进行压片，对片芯进行包衣，即得盐酸达泊西汀片。
作为本发明的一种优选技术方案，所述包衣材料选自薄膜包衣预混剂-欧巴代；包衣后较包衣前增重3-6％，使得本发明的药物组合物在留存过程中保持原有光泽且不变色。
本发明相对于现有技术主要解决问题及具有以下的优点：
1、本发明原辅料制备过程中表现出明显更好的流动性、填充性和可压性。
2、本发明所得的药物组合物在稳定性测试中，异构体杂质未有检出，稳定性优异。
3、本发明具有与上市产品较为一致的溶出效果，预期具有一致的生物利用效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1
制备过程：取处方量盐酸达泊西汀、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、乳糖纤维素复合物80至混合机中，混合15min，再加入硬脂酸镁，混合5分钟。将颗粒进行压片。对片芯进行包衣，包衣后增重3-6％，即得盐酸达泊西汀片。
实施例2
制备过程：取处方量盐酸达泊西汀、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、乳糖纤维素复合物80至混合机中，混合15min，再加入硬脂酸镁，混合5分钟。将颗粒进行压片。对片芯进行包衣，包衣后增重3-6％，即得盐酸达泊西汀片。
实施例3
制备过程：取处方量盐酸达泊西汀、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、乳糖纤维素复合物80至混合机中，混合15min，再加入硬脂酸镁，混合5分钟。将颗粒进行压片。对片芯进行包衣，包衣后增重3-6％，即得盐酸达泊西汀片。
实施例4
制备过程：取处方量盐酸达泊西汀、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、乳糖纤维素复合物80至混合机中，混合15min，再加入硬脂酸镁，混合5分钟。将颗粒进行压片。对片芯进行包衣，包衣后增重3-6％，即得盐酸达泊西汀片。
对比实施例1
原辅料组成 30mg规格(mg/片)
盐酸达泊西汀 33.6
乳糖 10.1
微晶纤维素 30.3
交联羧甲基纤维素钠 3
二氧化硅 1.5
硬脂酸镁 1.5
制备过程：取处方量盐酸达泊西汀、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、乳糖、微晶纤维素至混合机中，混合15min，再加入硬脂酸镁，混合5分钟。将颗粒进行压片。对片芯进行包衣，包衣后增重3-6％，即得盐酸达泊西汀片。
对比实施例2
制备过程：取处方量盐酸达泊西汀、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、乳糖纤维素复合物80至混合机中，混合15min，再加入硬脂酸镁，混合5分钟。将颗粒进行压片。对片芯进行包衣，包衣后增重3-6％，即得盐酸达泊西汀片。
实施例5流动性和溶出度测定
采用前述实施例1-4，对比实施例1-2参照中国药典的规定，对流动性(休止角符合GB-T11986-98表面活性剂粉体和颗粒休止角测定技术规范，卡尔指数＝振(实密度-堆密度)/振实密度*100％)、溶出度《中国药典》2015年版四部通则0923-脆碎度、测定结果如下：
*参比制剂已包衣，无法测得物料流动性和片芯的脆碎度。
由上表可知，采用本发明原辅料组合且在所选择的特定比例范围是，混粉的流动性优异，尤其是实施例2和4最为优异；较对比实施例1使用乳糖和微晶纤维素两种单一辅料组合的处方明显更好；并且，意外的发现，当采用相同的原辅料组合-对比实施例2，而使用剂量不在本发明的选择范围内时，物料的可压型变差，造成压片硬度达不到满足包衣的最低要求，脆碎度不合格。
其中，溶出度测定方法如下：
按照《中国药典》2015年版四部通则0931第二法，以0.1mol/L的盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别在10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟时，取溶液适量，过滤，弃去初滤液，续滤液作为供试品溶液(30mg规格)；或精密量取续滤液5ml置10ml的量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，作为供试品溶液(60mg规格)；另精密称取盐酸达泊西汀对照品18.65mg，置50ml的量瓶中，加入溶出介质使溶解并稀释至刻度，精密量取10ml置100ml的量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2015年版四部通则0401)，在292nm波长处测定吸光度，计算每片在不同时间点的溶出量。
实施例6稳定性测定
将实施例1-4与对比例1-2分别在温度40℃±2℃，RH75％±5％的环境中放置6个月后，与0月比较，各项指标均符合质量标准规定。
将实施例1-4与对比例1-2分别在高温60℃±2℃和光照4500±500Lux的条件下进行影响因素试验考察，放置30天后，与0天比较，各项指标均符合质量标准规定。
高温试验60℃±2℃结果
*杂质DAPO-A、DAPO-B和DAPO-D均为未检出。
光照4500±500Lux结果
*杂质DAPO-A、DAPO-B和DAPO-D均为未检出。
从上述结果可见，由上表可知，采用本发明原辅料组合且在所选择的特定比例范围是，稳定性良好，未有检出异构体杂质，尤其是实施例2和4最为优异；较对比实施例1使用乳糖和微晶纤维素两种单一辅料组合的处方，以及采用相同的原辅料组合而使用剂量不在本发明的选择范围内时-对比实施例2，均明显更好；且优于市售产品参比制剂。
注：其中，杂质DAPO-A、DAPO-B、DAPO-C、DAPO-D、DAPO-E化学结构分别如下：
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种达泊西汀药物组合物，其特征在于，包括：盐酸达泊西汀、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、乳糖纤维素复合物80，硬脂酸镁；
其中，所述原辅料的重量份比例范围为：盐酸达泊西汀30-50％、二氧化硅1-4％、交联羧甲基纤维素钠1-5％、乳糖纤维素复合物80 40-70％、硬脂酸镁1-3％，各组份质量百分比之和为100％。
2.根据权利要求1所述的一种达泊西汀药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，盐酸达泊西汀以达泊西汀计，每个单元为30mg-60mg，优选30mg和60mg。
3.根据权利要求1所述的一种达泊西汀药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，含有质量百分比为50～60％纤维素-乳糖80。
4.根据权利要求1所述的一种达泊西汀药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，含有质量百分比为2～4％的交联羧甲基纤维素钠。
5.根据权利要求1所述的一种达泊西汀药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，含有质量百分比为1.5～2.5％的二氧化硅。
6.根据权利要求1所述的一种达泊西汀药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，含有质量百分比为1.5～2.5％的硬脂酸镁。
7.根据权利要求1所述的一种达泊西汀药物组合物，其特征在于，所述药物组合物组成为：
或者
或者
或者
8.根据权利要求1-7任一项所述的一种达泊西汀药物组合物的制备方法，其特征在于，将除硬脂酸镁外的原辅料至混合机中，混合5-30min，再加入硬脂酸镁，混合1-7分钟；将颗粒进行压片，对片芯进行包衣，即得盐酸达泊西汀片。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述包衣材料选自薄膜包衣预混剂-欧巴代；包衣后较包衣前增重3-6％。
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