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CN105330775B - 用于生物医学用途的交联聚烯烃及其制造方法 - Google Patents

用于生物医学用途的交联聚烯烃及其制造方法 Download PDF

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CN105330775B CN201510603918.XA CN201510603918A CN105330775B CN 105330775 B CN105330775 B CN 105330775B CN 201510603918 A CN201510603918 A CN 201510603918A CN 105330775 B CN105330775 B CN 105330775B
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Abstract

本发明涉及制备热固性共聚物的方法，包括阳离子聚合包括i）至少一种支化烯烃单体、ii）至少一种具有BCB侧基的烯烃单体；和iii）至少一种适于该混合物的阳离子聚合而形成共聚物的引发剂的混合物；其中通过该混合物的阳离子聚合形成的共聚物具有无规分布的多种结构单元。本发明还涉及热固性聚合物，包括具有无规分布的多种结构单元（包括第一和第二结构单元）的共聚物，第一结构单元衍生自至少一种可阳离子聚合的支化烯烃单体；第二结构单元衍生自至少一种具有BCB侧基的可阳离子聚合的烯烃单体；和其中共聚物通过施加热量来交联。本发明还涉及制备可植入医疗器材的方法。

Description

用于生物医学用途的交联聚烯烃及其制造方法
本申请是国际申请号为PCT/US2008/072482、国际申请日为2008年8月7日、发明名称为“用于生物医学用途的交联聚烯烃及其制造方法”的发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200880124361.X。
技术领域
本发明涉及聚合材料。该聚合材料特别适用于生物医学用途，如人工晶状体(intraocular lens)的组分。
背景技术
聚合物已长期用于生物医学用途。对聚合植入物的早期体内研究表明，聚合物在生理学环境中容易降解并随时间经过丧失完整性。结构和生物性质关系的密切研究导致Pinchuk发现聚异丁烯基材料的优异生物稳定性。在美国专利Nos.5,741,331；6,102,939；6,197,240；6,545,097；和6,855,770中公开了聚异丁烯基材料的生物医学用途，它们都全文经此引用并入本文。这类材料的最初商业应用是在Boston Scientific Corporation的支架中使用SIBS，这被认为是史上最成功的生物医学器材推广。
SIBS是由作为橡胶中心嵌段的聚异丁烯(PIB)和作为硬侧面嵌段的聚苯乙烯(PS)构成的热成形三嵌段共聚物。由于PIB和PS的不混溶性，该SIBS材料具有微相分离的形态，其中PS相在橡胶PIB相的基质中形成物理交联。由于该交联的热塑性质，SIBS材料蠕变并可丧失其尺寸。由于受到PS的玻璃化转变温度的限制，SIBS不承受高压釜灭菌的高温。因此，SIBS灭菌困难，因为γ-灭菌会分解SIBS，而环氧乙烷灭菌是麻烦的。
PIB常通过硫化交联。首先，异丁烯与小比例(1-5％)共轭二烯如丁二烯共聚，以致在骨架中存在提供硫化位点的碳-碳双键；其次，该异丁烯/丁二烯共聚物与硫一起加热并在硫作用下交联。为了加速硫化过程，如在卤代丁基橡胶的情况中那样活化该聚合物，或加入加速剂，如树脂、氧化锌、黄原酸盐(xanthates)和醌型(quinoid)体系。极快硫化过程包括在室温下将丁基橡胶溶液与一氯化硫混合(Erman等人，Macromolecules，第33卷，2000，4822-4827)。用于丁基橡胶硫化的化学品对人体有毒。溶剂萃取是除去有毒残留物所必须的，但完全萃取是困难和耗时的。
PIB可利用硅酮化学工艺交联。Kaneka开发出具有甲硅烷基或烯丙基端基的遥爪(telechelic)官能PIB(商品名：Epion)，其可通过水分或通过添加硅烷来交联。Faust等人公开了实质遥爪的甲硅烷基PIB，其如美国专利No.6268451中所述发生室温交联。
在全文经此引用并入本文的Fishback等人.，“A New Non-Toxic，Curing Agentfor Synthetic Polyolefins，”Bio-Medical Materials and Engineering，第2卷，第83-87页(1992)中分析了苯并环丁烯衍生物和1-己烯。Fishback使用自由基聚合技术制备含有1-己烯、烯丙基-苯并环丁烯和二烯(7-甲基-1，6-辛二烯或5-甲基-1，4-己二烯)的聚合物。尽管该聚合物表现出改进的性质，但其需要炭黑作为填料并且只能通过必须使用自由基引发剂的自由基化学技术聚合。另外，需要萃取未交联的聚合物以从该系统中除去引发剂，因为引发剂如果未除去，会在该聚合物中留下不合意的紫色。
发明内容
本发明提供包括链烯(alkenes)和苯并环丁烯-官能烯烃的聚合组合物，其可使用活性碳阳离子化学(living carbocationic chemistry)聚合。
本发明提供生物稳定、表现出提高的拉伸强度并且不需要填料的这类聚合组合物。
本发明提供适用于许多用途的这类聚合组合物。
本发明提供以使其具有改进的抗蠕变性和/或尺寸稳定性(尤其是在受到应力时或在升高的温度)的方式交联的这类聚合组合物。
本发明提供不释放小分子到环境中的这类聚合组合物。
本发明提供可承受高温灭菌的这类聚合组合物。
本发明提供在不添加或释放小分子的情况下在升高的温度(例如高于180℃)下化学交联的这类聚合组合物。
本发明的共聚物组合物以聚合形式包括可阳离子聚合的支化链烯以及形成玻璃的共聚单体和/或含苯并环丁烯(本文称作“BCB”)作为侧基的乙烯基共聚单体。该共聚物组合物的结构可呈现各种形式：线型无规共聚物、线型嵌段共聚物、星形无规共聚物、星形嵌段共聚物和其它超支化聚合物和共聚物。该共聚物组合物优选在升高的温度(优选高于180℃)发生交联反应。
会认识到，本发明的材料具有改进的结构特性和因此优异的物理性质(如抗蠕变性、耐热性、尺寸稳定性和耐溶剂性)。通过改变该共聚物组成和结构，可以针对各种生物医学用途获得具有不定的硬度和交联密度的材料。这类用途的实例包括可植入医疗器材，如合成心脏瓣膜、药用闭合器、椎盘、关节半月板、人工韧带、人工半月板、血管移植物、心脏起搏器顶盖(headers)和引线绝缘体、青光眼引流管、人工晶状体等。
本发明的材料也避免释放在引入体内时可造成炎症的分子，这种释放是现有技术的甲硅烷基封端的PIB特有的，因为其在固化时释放引起炎症的小分子，如甲醇、乙醇、乙酸、氯等。
本领域技术人员在参考联系附图给出的详述后会看出本发明的其它目的和优点。
附图说明
图1是两个样品的凝胶渗透色谱(GPC)分析图，一个样品是聚异丁烯，另一样品是聚(st-co-4VCB)-PIB-聚(st-co-4VCB)。
图2是图1的聚(st-co-4VCB)-PIB-聚(st-co-4VCB)样品的NMR分析谱。
图3是聚(IB-co-4VCB)的三个样品在各种反应时间的GPC R1分析图。
图4是图3的聚(IB-co-4VCB)样品的GPC UV分析。
图5是根据本发明合成的聚(IB-co-4VCB)样品的NMR分析谱。
图6是本发明的人工晶状体器材的示例性实施方案的正视图。
图7是本发明的人工晶状体器材的另一实施方案的正视图。
图8A、8B和8C显示了可用于图6的实施方案的不同的环形襻(haptic)设计。
具体实施方式
根据本发明，适用于生物医学用途的聚合物组合物包括包含多个对应于一种或多种支化链烯单体物质的结构单元以及多个对应于一种或多种具有BCB侧基的烯烃单体物质的结构单元和/或多个对应于一种或多种形成玻璃的单体物质的结构单元的共聚物。通常，这些结构单元各自以至少2次，更通常至少50、100、1000或更多次的频率出现在该共聚物分子中。该共聚物组合物优选在升高的温度(优选高于180℃)发生交联反应。
由于应变的(strained)四元环，苯并环丁烯(BCB)在高于180℃的温度转化成邻亚二甲苯基(o-xylylene)。在这种升高的温度，BCB基团与亲二烯体(dienophiles)发生Diels-Alder反应以形成六元环，或与自身反应形成八元环。每分子链含多个BCB侧基的聚合物可以与或不与亲二烯体热交联。各交联由碳-碳键的环结构构成，其比硫化聚合物中的硫桥更热稳定并且比硅酮共聚物中的Si-O键更强。BCB交联仅涉及热。只要该聚合物在交联温度稳定，不涉及有毒化学品。
本发明的一个实施方案涉及一种聚合物，其包含(a)多个包括至少一种可阳离子聚合的支化链烯单体的结构单元；(b)多个包括至少一种具有苯并环丁烯(BCB)侧基的可阳离子聚合的烯烃单体的结构单元；和任选(c)多个包括至少一种形成玻璃的单体，例如苯乙烯单体或非反应性玻璃化合物的结构单元。优选在该聚合物中存在形成玻璃的单体的结构单元。
该支化链烯单体可以是既支化又含有单个双键的任何单体。该链烯还应该可阳离子聚合。不可阳离子聚合的链烯，如1-己烯不能添加到该聚合物的骨架中。类似地，许多二烯，如1，3-丁二烯不能在阳离子聚合反应中增长，因为乙烯基中的仲碳将频繁造成反应终止。因此，二烯通常仅作为链端(cap)添加到聚合物骨架上或单加成到活性末端上。参见De等人，“Relative Reactivity of C4 Olefins toward the Polyisobutylene Cation，”Macromolecules，39(2006)第6861-70页。另外，使用具有位阻叔碳的二烯可能难以实现有效的阳离子聚合。
合适的支化链烯单体的实例包括C4-C14支化链烯，如异丁烯、2-甲基-1-丁烯、2-甲基-1-戊烯、2-甲基-1-己烯和β-蒎烯(pinene)。该链烯单体优选是小链链烯，如C4-C7链烯。该支化链烯单体更优选是异烯烃，如异丁烯、2-甲基-1-丁烯或2-甲基-1-戊烯。
具有BCB侧基的烯烃单体可以是在烯烃中含有至少一个BCB-官能部分的任何烯烃单体。该烯烃应该可阳离子聚合并与支化链烯相容。合适的具有BCB侧基的烯烃单体包括4-乙烯基苯并环丁烯、4-(α-烷基乙烯基)苯并环丁烯，如2-(4-苯并环丁烯基)-丙烯和2-(4-苯并环丁烯基)-1-丁烯，和4-(2-甲基-链烯基)苯并环丁烯，如2-甲基-3-(4-苯并环丁烯基)-1-丙烯和2-甲基-4-(4-苯并环丁烯基)-1-丁烯。
优选的具有BCB侧基的烯烃单体具有下式
其中R是氢或烷基(优选甲基、乙基或丙基)且n是0。这类优选烯烃单体的实例包括4-乙烯基苯并环丁烯和2-(4-苯并环丁烯基)-丙烯。
优选的具有BCB侧基的烯烃单体还包括具有相同式的化合物
但其中R是烷基(优选甲基、乙基或丙基)且n是1-3的整数。这类优选烯烃单体的实例包括2-甲基-3-(4-苯并环丁烯基)-1-丙烯和2-甲基-4-(4-苯并环丁烯基)-1-丁烯。
从相同的上式可以看出，其中n为1-3且R为氢的烯烃单体(例如烯丙基-苯并环丁烯)不优选，因为这些类型的单体不可阳离子聚合。
在该聚合物中可以使用本领域技术人员已知的任何形成玻璃的单体。合适的形成玻璃的单体的实例包括苯乙烯单体，如苯乙烯、α-烷基苯乙烯(例如α-甲基苯乙烯)、4-烷基苯乙烯、4-烷氧基苯乙烯和各种苯环取代的苯乙烯。合适的形成玻璃的单体还包括非反应性玻璃质化合物，如降冰片二烯(norbornadiene)或降冰片烯(norbornene)。该非反应性玻璃质化合物优选是遵守布雷特(Bredt)规则的双环桥连体系，布雷特规则规定桥头不能包含在双键中。不符合该规则的化合物通常是惰性的。该形成玻璃的单体优选是苯乙烯。
也可以将可阳离子聚合的其它烯烃添加到该聚合物中。例如，该聚合物可含有多个包括1，3-二烯、乙烯基醚、N-乙烯基醚、N-乙烯基咔唑、N-乙烯基吡咯烷酮、醛、酮或其组合的结构单元。本发明的一个实施方案涉及其中链烯组分与一种或多种1，3-二烯共聚的聚合物。优选的1，3-二烯包括异戊二烯和1，3-丁二烯。由于1，3-二烯不能通过阳离子聚合法均聚，它们优选与异丁烯或另一合适的支化链烯共聚。
本发明的一个实施方案还涉及制备聚合物的方法，包括使(a)至少一种支化链烯单体；(b)至少一种具有苯并环丁烯侧基的烯烃单体；和任选(c)至少一种形成玻璃的单体阳离子聚合的步骤。在优选实施方案中，存在苯乙烯。
该可阳离子聚合的支化链烯单体优选在链烯的乙烯基上含有叔碳。如本领域技术人员已知的那样，由于周围碳的给电子性(这使阳离子的正电荷稳定)，阳离子在叔碳上稳定。如上论述的聚异丁烯——优选的支化链烯单体——是含有叔碳的可通过阳离子化学手段聚合的链烯单体的实例。丙烯之类的分子在乙烯基上含有仲碳，并且如本领域技术人员已知的那样，不阳离子聚合。
乙烯基上的仲碳在聚合后不合意地留下叔氢，其容易通过简单氧化途径或甚至酸途径提取以形成双键。因此，含叔氢的链烯或烯烃的聚合物，如聚丙烯和聚(1-己烯)往往随时间氧化并变脆。因此，具有仲碳的链烯对阳离子聚合反应而言是不合意的。另一方面，含叔碳的链烯会在聚合时形成交替的季碳。基于这些交替的季碳的聚合物不能在其骨架上支承双键；因此，这些聚合物经时稳定得多并更适合用作移植物等，其中该聚合物应理想地能够长时间放置在宿主体内。
类似于支化链烯，具有苯并环丁烯(BCB)侧基的烯烃单体也应该可阳离子聚合。烯烃单体中的类似机制能够实现这一点。在与乙烯基相邻的芳环的电负性可稳定阳离子的情况下，在乙烯基上具有仲碳的烯烃可阳离子聚合。因此，烯烃，如上述4-乙烯基苯并环丁烯——优选烯烃——可以阳离子聚合。这些类型的烯烃可简单通过在其聚合过程中将其滴定到反应中来容易地并入聚合物中。这不同于例如烯丙基-BCB，后者不能添加到阳离子聚合中，这部分是由于BCB中的芳环不与乙烯基相邻。
具有侧基BCB和在乙烯基上的叔碳的烯烃也适用于阳离子聚合，即使乙烯基不与BCB的芳环相邻。通过周围碳的电负性稳定在聚合过程中变成季碳的叔碳。因此，在乙烯基碳上具有叔碳的烯烃可以以与具有叔碳的链烯的并入大致相同的方式并入阳离子聚合反应中。2-甲基-3-(4-苯并环丁烯基)-丙烯是这种类型的化合物的一个实例。同样优选的是吸引周围碳和芳环的电负性的烯烃，例如2-(4-苯并环丁烯基)-丙烯。这些类型的烯烃会阳离子聚合，因为它们既通过甲基(如2-(4-苯并环丁烯基)-丙烯的情况那样)又通过芳环稳定。
经由阳离子聚合制备聚合物的方法是本领域公知的。在碳阳离子聚合过程中，可以在任何时刻，即在链烯添加过程中和/或在链烯聚合完成(使用或不使用形成玻璃的单体)后添加具有BCB侧基的烯烃。
本发明的共聚物包括多种构造，例如环状、线型和支化构造。支化构造包括星形构造(例如其中从单个区域发射出三个或更多个链的构造)、梳形构造(例如具有主链和多个侧链的接枝共聚物)、和树枝状(dendritic)构造(包括树状(arborescent)或超支化共聚物)。本发明的共聚物包括(a)包含一个或多个含单一类型的重复结构单元的链的共聚物(例如嵌段共聚物)，(b)包含一个或多个含两种或多种类型的无规分布结构单元的链的共聚物(例如无规共聚物)，(c)包含一个或多个含两种或多种类型的在正延伸的链段(ongoing series)内重复的结构单元的链的共聚物(例如交替共聚物)，如三嵌段、四嵌段等。
例如，在某些有益的实施方案中，本发明的共聚物是无规共聚物，其含有(a)一个或多个链烯单体单元，其含有多个对应于一种或多种支化链烯单体物质的单元，和(b)一个或多个BCB-烯烃单体单元，其含有多个对应于一种或多种BCB-烯烃单体类型的单元。上文论述了支化链烯单体物质和BCB-烯烃单体物质的实例。
关于另一实例，在某些有益的实施方案中，本发明的共聚物是嵌段共聚物，其含有(a)一个或多个烯烃单体嵌段，其含有多个对应于一种或多种支化链烯单体物质的单元，和(b)一个或多个BCB-烯烃单体嵌段，其含有多个对应于一种或多种BCB-烯烃单体物质的单元。上文论述了支化链烯单体物质和BCB-烯烃单体物质的实例。如上，在一些实施方案中，该BCB-烯烃嵌段可进一步含有多个对应于形成玻璃的单体物质的单元。
本发明的嵌段共聚物的数均分子量(Mn)通常为例如大约1000至大约2,000,000，更通常大约10,000至大约300,000，再更通常50,000至150,000，BCB-烯烃单元通常构成该聚合物的0.01-60摩尔％，更通常0.5-40摩尔％，再更通常0.5-5摩尔％。在一些实施方案中，聚合物具有窄分子量分布以使该聚合物的重均分子量与数均分子量的比率(Mw/Mn)(即，多分散性指数)为大约1.0至大约2.5，或大约1.0至大约1.2。
活性聚合，即在实际(practical)不存在链转移和终止的情况下进行的聚合是聚合物合成中的合意目标。活性阳离子聚合意味着可以从一个或从多个活性位点以受控方式(受控分子量、分子量分布、末端官能等)生长聚合物。在这种生长过程中，可以使不同分子并入聚合物骨架中，以产生具有非常确定的结构的聚合物。例如，聚(苯乙烯-嵌段-异丁烯-嵌段-苯乙烯)(“SIBS”)是如下聚合物——其中异丁烯从二官能晶种分子的两端生长至一定嵌段尺寸，随后将苯乙烯注入该反应以使生长的链被形成玻璃的单体链段封端。结果产生聚苯乙烯-聚异丁烯-聚苯乙烯的热塑性三嵌段聚合物。这类聚合物体系的优点之一在于，根据苯乙烯与异丁烯的摩尔比，可以在宽的伸长范围内将聚合物制成肖氏20A至肖氏90D(用硬度计测得)。这种三嵌段优于异丁烯和苯乙烯的简单无规聚合的另一优点在于，由此形成的聚合物嵌段可分成不同的域，它们显著改进物理性质，如拉伸强度、撕裂强度和压缩变定。
对于本发明的某些其它实施方案，当本发明的共聚物是无规共聚物时，在聚合物合成中使用传统聚合。通过使(a)支化链烯单体物质(例如异丁烯)和(b)BCB-烯烃单体物质(例如4-乙烯基苯并环丁烯或2-(4-苯并环丁烯基)-丙烯)的单体混合物聚合形成无规共聚物。
在本发明的一些实施方案中，使用(a)支化链烯单体物质(例如异丁烯)和(b)BCB-烯烃单体物质(例如4-乙烯基苯并环丁烯或2-(4-苯并环丁烯基)-丙烯)通过顺序(sequential)单体加成技术形成嵌段共聚物。如上，在一些实施方案中，可以使用BCB-烯烃和形成玻璃的单体物质的混合物代替单独的BCB-烯烃单体物质。
在一个实施方案中，本发明的共聚物是嵌段共聚物，其含有(a)一个或多个烯烃单体嵌段，其含有多个对应于一种或多种支化链烯单体物质，如异丁烯的单元，该(a)与(b)一种或多种BCB-烯烃单体物质共聚以产生包括用BCB可交联单元分散的聚异丁烯(或其它聚链烯)的聚合物。在热，例如高于180℃的温度存在下，含有BCB交联单元的这些聚异丁烯聚合物交联成三维热固性材料。
在另一实施方案中，含有与BCB共聚的聚异丁烯的上述共聚物可以在熔体中(低于180℃)与其它共聚物混合。所述其它共聚物可以是例如嵌段共聚物，其含有(a)一个或多个形成玻璃的单体嵌段，其含有多个对应于一种或多种形成玻璃的单体物质，如α-甲基苯乙烯的单元，该(a)与(b)一种或多种BCB-烯烃单体物质共聚以产生包括用BCB可交联单元分散的聚(α-甲基苯乙烯)(或其它形成玻璃的单体)的共聚物。在热，例如高于180℃的温度存在下，含有BCB可交联单元的这些聚异丁烯聚合物可交联到含有BCB可交联单元的聚(α-甲基苯乙烯)聚合物上以形成三维热固性材料，其根据上述共聚物的比率，可以提供具有优异的物理和化学性质的橡胶状(rubbery)至硬质材料(stiff material)。
在许多实施方案中，在低温下由反应混合物形成聚合物，该反应混合物包含：(a)适用于阳离子聚合的溶剂体系，(b)一种或多种支化链烯单体物质，(c)引发剂和(d)路易斯酸共引发剂。此外，也常提供质子清除剂以确保实际不存在可招致最终产物中的聚合污染物的质子杂质，如水。该聚合通常需要惰性氮气或氩气气氛。
可以例如在大约0℃至大约-100℃，更通常大约-50℃至-90℃的温度范围内进行聚合。聚合时间通常为足以实现所需转化的时间。
适用于阳离子聚合的溶剂体系(其中许多是本领域公知的)包括：(a)C1-C4卤化烃，如氯甲烷和二氯甲烷，(b)C5-C8脂族烃，如戊烷、己烷和庚烷，(c)C5-C10环烃，如环己烷和甲基环己烷，和(d)它们的混合物。例如，在一些有益的实施方案中，该溶剂体系含有极性溶剂(如氯甲烷、二氯甲烷等)和非极性溶剂(如己烷、环己烷或甲基环己烷等)的混合物。
活性碳阳离子聚合的引发剂通常是有机醚、有机酯、有机醇或有机卤化物，包括含叔酯、叔醚、叔羟基和叔卤素的化合物。具体实例包括烷基枯基醚、枯基卤、烷基枯基酯、枯基羟基化合物和它们的受阻形式，例如二枯基氯、5-叔丁基，1，3-二枯基氯和5-叔丁基-1，3-双(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯。5-叔丁基-1，3-双(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯是用于阳离子聚合的优选引发剂并可以通过Wang B.等人.，“Living carbocationic PolymerizationXII.Telechelic Polyisobutylenes by a sterically hindered bifunctionalinitiator”Polym.Bull.(1987)17：205-11；或Mishra M.K.，等人.，“Livingcarbocationic Polymerization VIII.Telechelic Polyisobutylenes by the MeO(CH2)2C-p-C5H4-C(CH3)2OMe/BCl3initiating system”Polym.Bull.(1987)17：7-13(两者都全文经此引用并入本文)中公开的方法制备。用于本发明中所述的可交联聚烯烃的引发剂包括单官能或多官能引发剂。
可以通过选择具有三个或更多引发位点的引发剂，例如含有三个引发位点的三枯基氯(即1，3，5-三(1-氯(chloroy)-1-甲基乙基)苯)来形成碳阳离子封端的星形聚合物。
路易斯酸共引发剂的实例包括金属卤化物，如三氯化硼、四氯化钛和烷基卤化铝。该路易斯酸共引发剂通常以等于或高于(例如2至50倍)引发剂浓度的浓度使用。
质子清除剂(也称作质子阱)的实例包括取代或未取代的2，6-二-叔丁基吡啶，如2，6-二-叔丁基吡啶和4-甲基-2，6-二-叔丁基吡啶，以及1，8-双(二甲基氨基)-萘和二异丙基乙基胺。该质子阱的浓度优选仅略高于聚合体系中的质子杂质，如水的浓度。
关于由具有明显不同的反应性的单体物质制备嵌段共聚物的进一步信息可见于例如美国专利申请No.20050187414，其全文经此引用并入本文。
本发明的有益方面在于，该聚合物制造优异的热塑性塑料。所得热塑性聚合物可通过多种溶解和沉淀程序清除，这在医疗用途中尤其有用，因为其仍可溶于溶剂。此外，该聚合物可随后模制或挤出或浇铸成其所需形状，随后热固化以使具有BCB侧基的烯烃与自身反应以使该聚合物交联成热固形状。所得产物提供更好的热稳定性、更好的抗蠕变性、较低的吸水和较低的在有机溶剂中的溶胀或溶解性。热固性聚合物的另一优点在于该聚合物可以与增塑剂，包括聚异丁烯、矿物油、石蜡油等热或溶剂配混以使该聚合物软化。
一旦交联，该聚合物可用于心脏瓣膜、椎盘、动力稳定器、可密封血管移植物、支架移植物、人工晶状体(例如可调节人工晶状体(accommodating intraocular lenses))、青光眼引流移植物、心脏起搏器顶盖(headers)、心脏起搏器引线绝缘体和其它可植入的医疗器材以及其中重要的是优异的压缩变定或抗蠕变性的其它医疗器材。另外，该聚合物可用于不在生物医学领域内的各种用途，如用作O形环或用作风挡刮水器的组分。
参照下列非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例1：聚(st-co-4VBCB)-聚IB-聚(st-co-4VBCB)三嵌段共聚物的合成
将337毫升甲基环己烷(MeCHx)添加到配有机械搅拌器、用于液氮冷却的不锈钢蛇形管、用于将氯甲烷(MeCl)和异丁烯(IB)送入该容器的不锈钢管、带有温度控制器的热电偶、氮气鼓泡器和滴液漏斗的玻璃反应器中。通过液氮冷却，将该液体冷却至-80℃。通过浸在液体中的进料管相继加入MeCl(189克)和IB(20克)，以使气体冷凝成液体。在气体冷凝的同时，经由反应器盖上的口加入引发剂溶液(HDCE/DTBP/MeCHx 0.28g/0.45mL/15mL)。随后经由反应器盖中的开口加入TiCl4(3.5mL，使用10cc玻璃注射器)，其启动IB聚合(启动计时器)。40分钟后，从该反应器中提取～4毫升反应混合物并在过量甲醇中猝灭。将苯乙烯/4VBCB/MeCHx(7mL/2mL/20mL)的混合物经由注射器在2分钟内缓慢添加到反应器中。6分钟后，用过量甲醇猝灭反应。
该反应混合物在通风橱中储存过夜。分离顶层并用蒸馏水反复洗涤直至中性。使该溶液沉淀到异丙醇中，随后溶解在甲苯中，再在异丙醇中沉淀。沉淀物在真空炉中在～60℃下干燥至恒重(产量：22克)。
该聚合物通过GPC和NMR表征。如图1中所示，原料PIB(低洗脱体积)和三嵌段共聚物(高洗脱体积)在GPC RI迹线中表现出窄单分散峰，该迹线随分子量提高而平稳移动。如图2中所示，在质子NMR谱中在～3.1ppm存在单峰，其归因于BCB的应变环。在～6.4-7.3ppm的宽峰归因于在苯乙烯和4-VBCB单体单元上的芳族质子。由相对积分强度，确定该共聚物具有～3摩尔％4-VBCB和～7摩尔％苯乙烯。
实施例2：聚(IB-co-4VBCB)无规共聚物的合成
将337毫升甲基环己烷(MeCHx)添加到配有机械搅拌器、用于液氮冷却的不锈钢管、用于将氯甲烷(MeCl)和异丁烯(IB)送入该容器的不锈钢管、带有温度控制器的热电偶、氮气鼓泡器和滴液漏斗的玻璃反应器中。通过液氮冷却，将该液体冷却至-80℃。通过浸在液体中的进料管相继加入MeCl(189克)和IB(5克)，以使气体冷凝成液体。在气体冷凝的同时，经由反应器盖上的口加入引发剂溶液(HDCE/DTBP/MeCHx 0.28g/0.45mL/15mL)。随后经由反应器盖中的开口加入TiCl4(3.5mL，使用10cc玻璃注射器)，其启动IB聚合(启动计时器)。5分钟后，缓慢加入36克IB和1.5克4VBCB(溶解在10毫升MeCHx中)，分别花费7分钟和9.5分钟。在所有4-VBCB加入后，反应继续进行60分钟。在5、30和60分钟提取样品。最后用过量甲醇猝灭反应。
该反应混合物在通风橱中储存过夜。分离顶层并用蒸馏水反复洗涤直至中性。使该溶液沉淀到异丙醇中，随后溶解在己烷中，再在异丙醇中沉淀。沉淀物在真空炉中在～60℃下干燥至恒重(产量：35g)。
该聚合物通过GPC和质子NMR表征。样品的GPC RI迹线表明(见图3)，分子量随反应时间而提高。随着聚合接近完成，从30分钟到60分钟观察到分子量的小变化(～10％)。各样品具有有类似洗脱体积的UV信号作为其RI信号(图3、4)。在5分钟提取的样品表现出比另外两个强得多的UV信号，表明其在较低转化率下具有较高4-VBCB含量。通过质子NMR谱进一步证实4-VBCB并入该共聚物中。在质子NMR谱中观察到在～3.1ppm的单峰(图5)，这归因于BCB的应变环。
在加热至240℃10分钟时，该共聚物变得不可溶于THF并因此热交联。
实施例3：聚(st-co-4VBCB)-聚IB-聚(st-co-4VBCB)三嵌段共聚物的热交联
将如上形成的聚(st-co-4VBCB)-聚IB-聚(st-co-4VBCB)三嵌段共聚物样品(0.2克)置于两个Teflon膜之间，并将这些膜置于两个平金属板之间。将所得结构在热压机(250℃)中在几乎不施压的情况下放置10分钟。从板中取出Teflon膜并冷却至室温。将小片热处理过的聚合物置于含THF的小瓶中。该薄膜在过夜和更长时间后仍不可溶，表明其交联。
聚合物样品在不同温度热处理10分钟。在高于220℃的温度，所得聚合物不可溶于THF。在200℃的温度，所得聚合物可溶于THF。对于低于220℃的热交联，可能需要延长的时间(＞10分钟)。
实施例4：SIBS三嵌段聚合物的制备
在一罐中分两步骤制备SIBS。在第一步骤中，在-80℃下在干氮气层下方，在氯甲烷/己烷溶剂体系中在质子阱存在下通过5-叔丁基，1，3-二枯基氯/TiCl4引发体系使异丁烯聚合。当中心PIB嵌段达到所需分子量(在这种情况下为50KDaltons)时，从反应器中取出样品，并将苯乙烯添加到反应器中，继续聚合直至外部聚苯乙烯嵌段也达到预定长度，在这种情况下为75KDaltons。通过添加甲醇，终止该过程。将提取的样品在炉中干燥。在炉中干燥后，观察到样品具有与橡胶圈(rubber band)类似的坚实性(consistency)。
实施例5：使用1-己烯的对比例
进行该实验以与1-己烯比较如实施例4中所述的聚异丁烯的效果。将1-己烯溶解在氯甲烷/己烷溶剂体系中并将该混合物添加到存在5-叔丁基，1，3-二枯基氯/TiCl4引发体系的反应罐中，其也在氯甲烷/己烷溶剂体系中，在质子阱存在下，在-80℃下在干氮气层下方。但是，在这种情况下，在添加结束时，提取样品，其在干燥时，像是块状油。由于链终止作用，该反应根本无法完成。无法将苯乙烯添加到反应器中，因为该实验夭折。
基于这些结果，推断1-己烯不能通过阳离子聚合获得弹性体。相反，该反应产生低分子量油。
根据本发明的另一方面，本文所述的聚合材料获得用于替代眼睛的天然晶状体的人工晶状体(IOL)。天然晶状体是位于眼睛的晶状体囊内的凝胶状材料，在通过小带(zonules)拉伸晶状体囊时，该凝胶改变其厚度并因此改变其焦点，由此允许聚焦在不同距离。当从晶状体囊中取出天然晶状体时，晶状体上皮细胞(LECs)开始繁殖并在晶状体囊的后壁上蔓延，有效地使该后壁不透明(被称作“后囊膜混浊”或PCO)，这造成视力受损。该LEC’s也在前壁上蔓延。但是，由于传统IOL移植中所用的晶状体囊前壁中的开口(capsulorrhexus)，没有壁可供它们蔓延。PCO的发生率在传统IOL移植中相当高，其中LECs在IOL和晶状体囊之间蔓延。
在该优选实施方案中，本文所述的聚合材料用于形成单片式IOL，其如图6-8C中所示包括具有外缘的光学部分以及从光学部分的外缘向外放射性射出的一个或多个襻元件(或襻)。
在图6的实施方案中，IOL 100包括具有外缘103的光学部分102。三个襻元件104A、104B、104C(统称为104)从光学部分102的外缘103向外放射性射出。襻元件104优选与光学部分102的外缘103一体形成并永久接合。也可以使用不同的襻设计，如采用两襻或四襻的那些。
在图7-8A的实施方案中，IOL 100’使用本领域公知的环形襻104’。图7显示了具有光学部分102”和环形襻104’的IOL 100’的顶视图。在图8A-8C中显示了不同实施方案的横截面。光学部分102’的正面和背面可以具有为患者提供所需校正所需的任何屈光度(曲率)。例如，光学部分104’的正面可以如图8A-8C中所示是凸面的或可能是凹面的(未显示)。光学部分104’的背面优选如图8A-8C中所示是平坦的，但其可以是凹面或凸面的以增加或减小放大率。如图8A-C中所示，环形襻104’的环面相对于光学部分104’的平面(其基本垂直于眼睛的光轴放置)的角度θ为0至45度，更优选为10至20度，最优选为15度。
本文所述的IOL的襻的末端适合置于和啮合晶状体囊，其中通过晶状体囊内表面施加的压缩力将这类末端固定就位。襻优选不位于光学部分的平面中，而是与光学部分呈角度(例如15度)以使光学部分的后侧压向和接触晶状体囊的后壁。这种构造(其通常被称作“拱形构造”或“拱形襻”)是重要的，因为光学部分压向晶状体囊后壁的压力防止上皮细胞在光学部分和后壁之间迁移并由此减轻PCO的发生率。此外，由于本文所述的聚合材料的交联性质，由这类聚合材料获得的拱形襻经时保持光学部分压向晶状体囊后壁的压力并因此经时减轻PCO的发生率。
此外，当需要调节时，IOL的襻充当合页，其允许光学部分沿眼睛的光轴向前或向后移动。本文所述的聚合材料的交联性质能够实现这类合页式运动，同时提供记忆，这使襻在这类调节过程中恢复其原始形状。此外，本文所述的聚合材料与目前市面上的丙烯酸透镜相比，更好地耐受在调节过程中施加的弯曲应力下的疲劳。更具体地，因此，丙烯酸透镜不用于调节式IOLs。通常，硅酮用于调节式IOLs，但硅酮IOLs厚。此外，在玻璃体切割术(victrectomy)后使用硅酮油时，硅酮溶胀；即当移除玻璃体液(vitreous humor)并换成硅酮油时，硅酮IOL会溶胀。硅酮油对由本文所述的聚合材料制成的IOL没有影响。
本文所述的聚合材料提供1.525至1.535的折光指数，与此相比，硅酮橡胶的折光指数为1.25至1.42。与硅酮橡胶相比，这种较高的折光指数提供较大的放大率，这使得由本文所述的聚合材料制成的IOL可以比硅酮橡胶IOLs薄。薄IOL是有利的，因为其可通过较小尺寸的套管引入晶状体囊，由此减小切入晶状体囊的手术切口的尺寸。尺寸减小的切口减轻了在切口缝合时可能由其引起的散光的几率。此外，该薄IOL预计可经由小于2.5毫米的切口置入晶状体囊中。在这种情况下，缝合不是闭合切口所必须的，且不用担心散光。
在该优选实施方案中，由于这类材料的均匀性，IOL的聚合材料包括通过本文所述的至少一种BCB-烯烃单体交联的PIB。该IOL的聚合材料也预计可制成凝胶状以形成phako-ersatz透镜。在这种实施方案中，可以通过在施热情况下或在溶剂中掺入增塑剂，如低分子量PIB、矿物油、石蜡油、有机溶剂(甲苯、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十二烷等)或任何其它脂族增塑剂来将本文所述的聚合材料制成用于获得IOL的凝胶。例如，在90％增塑剂下，本文所述的聚合材料变成冻胶状。
当使用PIB作为IOL的聚合材料的一部分时，该PIB通常在有机溶剂中使用路易斯酸作为引发剂合成。优选用于此用途的一种这样的路易斯酸是四氯化钛。为了猝灭该反应，相对于反应的化学计量，过量添加醇(例如甲醇)之类的化学品，其通过中和四氯化钛来立即猝灭该反应。在反应完成时，四氯化钛转化成各种钛盐，包括二氧化钛、甲醇钛等。此外，根据所用反应器，可以与反应器固有的材料形成各种钛盐，尤其是如果反应器由不锈钢构成——这些盐使该材料随时间经过而变黑。不过，添加这些反应材料的后果在于，为了使该材料清洁和高度透明，必须在反应完成后从聚合物中除去这些过量材料和它们的副产物。优选通过在分液漏斗中用盐水、用纯净水洗涤聚合物和在过量极性溶剂(如异丙醇、丙酮、甲醇、乙醇等)中反复沉淀，从PIB材料中洗除这些残留盐和其它不想要的化学品。也可以使用其它公知的洗涤程序。要指出，如果不从该材料中洗除盐，当该材料在水中平衡时，这些吸湿盐会开始吸收水。在扫描电子显微术下容易观察到截留着这些盐的空隙，当该盐溶解出时，这些空隙被水填满。由于水具有大约1.33的折光指数且材料具有1.53的折光指数，该折光指数差足以使该聚合物混浊和有时完全不透明。如果适当洗涤该材料，除去这些盐且空隙不再存在。
当用作IOL时，该聚合物可以与不透辐射的填料等配混以便在X-射线或血管造影术下直观化。也可以使用已知技术和程序添加本领域已知用于制备IOL的其它填料和添加剂。
在本文中已经描述和例举了用于生物医学用途的聚合物和交联聚烯烃及其制造方法的若干实施方案。尽管已经描述了本发明的具体实施方案，但本发明不限于此，因为本发明预计在范围上与业内允许的一样宽并且同样解读说明书。因此本领域技术人员会认识到，可以在不背离如权利要求提出的其精神和范围的情况下对所提供的发明作出其它修改。

Claims (19)

1.制备热固性共聚物的方法，其包括：
阳离子聚合包括以下组分的混合物：i)至少一种支化烯烃单体、ii)至少一种具有苯并环丁烯(BCB)侧基的烯烃单体；和iii)至少一种适于该混合物的阳离子聚合而形成共聚物的引发剂；其中通过该混合物的阳离子聚合形成的共聚物具有无规分布的多种结构单元，所述多种结构单元包括相应于i)的至少一种支化烯烃单体的结构单元和相应于ii)的至少一种具有苯并环丁烯(BCB)侧基的烯烃单体的结构单元，和其中i)的支化烯烃单体是选自异丁烯、2-甲基-1-丁烯、2-甲基-1-戊烯、2-甲基-1-己烯和其组合的异烯烃。
2.根据权利要求1的方法，其中：
支化烯烃单体是异丁烯。
3.根据权利要求1的方法，其中：
至少一种具有BCB侧基的烯烃单体包括具有下式的单体
其中R是氢或烷基且n是0。
4.根据权利要求3的方法，其中：至少一种具有BCB侧基的烯烃单体包括4-乙烯基苯并环丁烯或2-(4-苯并环丁烯基)-丙烯。
5.根据权利要求1的方法，其中：
至少一种具有BCB侧基的烯烃单体包括具有下式的单体
其中R是烷基且n是0-3的整数。
6.根据权利要求5的方法，其中：
至少一种具有BCB侧基的烯烃单体包括2-甲基-3-(4-苯并环丁烯基)-丙烯。
7.根据权利要求1的方法，其中：
该混合物还包括iv)形成玻璃的单体，其中所述形成玻璃的单体选自：苯乙烯、茚、α-甲基苯乙烯、对叔丁基苯乙烯、对-氯苯乙烯、降冰片烯和其组合。
8.根据权利要求1的方法，其中：
支化烯烃单体是异丁烯，至少一种具有BCB侧基的烯烃单体是4-乙烯基苯并环丁烯，并且该混合物还包括iv)由苯乙烯组成的形成玻璃的单体。
9.根据权利要求1的方法，其中：
阳离子聚合包括活性阳离子聚合。
10.根据权利要求1的方法，其中：
当暴露于至少180℃的温度时，共聚物经历交联。
11.根据权利要求1的方法，其中：
至少一种引发剂包括路易斯酸引发剂。
12.一种热固性聚合物，其包括：
具有无规分布的多种结构单元的共聚物，所述结构单元包括第一和第二结构单元；
其中，第一结构单元衍生自至少一种可阳离子聚合的支化烯烃单体，其中该支化烯烃单体是选自异丁烯、2-甲基-1-丁烯、2-甲基-1-戊烯、2-甲基-1-己烯和其组合的异烯烃；
其中第二结构单元衍生自至少一种具有苯并环丁烯(BCB)侧基的可阳离子聚合的烯烃单体；和
其中共聚物通过施加热量来交联。
13.根据权利要求12的热固性聚合物，其中：
支化烯烃单体是异丁烯。
14.根据权利要求12的热固性聚合物，其中：
至少一种具有BCB侧基的烯烃单体包括具有下式的单体
其中R是氢或烷基且n是0。
15.根据权利要求14的热固性聚合物，其中：
至少一种具有BCB侧基的烯烃单体包括4-乙烯基苯并环丁烯或2-(4-苯并环丁烯基)-丙烯。
16.根据权利要求12的热固性聚合物，其中：
至少一种具有BCB侧基的烯烃单体包括具有下式的单体
其中R是烷基且n是0-3的整数。
17.根据权利要求16的热固性聚合物，其中：
至少一种具有BCB侧基的烯烃单体包括2-甲基-3-(4-苯并环丁烯基)-丙烯。
18.制备可植入医疗器材的方法，其包括：
处理权利要求12的热固性聚合物而形成可植入医疗器材的至少一部分，其中所述处理包括加热热固性聚合物使得通过施加热量使其交联而形成所述的可植入医疗器材的至少一部分。
19.根据权利要求18的方法，其中：
可植入医疗器材包括人工晶状体。
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