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CN105189480A - 在治疗由IKKε和/或TBK-1机制介导的疾病中有用的嘧啶化合物 - Google Patents

在治疗由IKKε和/或TBK-1机制介导的疾病中有用的嘧啶化合物 Download PDF

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CN105189480A
CN105189480A CN201480008341.1A CN201480008341A CN105189480A CN 105189480 A CN105189480 A CN 105189480A CN 201480008341 A CN201480008341 A CN 201480008341A CN 105189480 A CN105189480 A CN 105189480A
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pyridin
pyrrolidin
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加里·卡尔·牛顿
马克·理查德·斯图尔特
特雷弗·罗伯特·毕雷
斯图尔特·理查德·克罗斯比
安娜·霍普金斯
加布里埃尔·尼格艾特吉拉斯
克里·詹金斯
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Domainex Ltd
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Abstract

通式Ⅰ的化合物及其盐在与蛋白激酶IKKε和/或TBK-1的异常活性相关的疾病的治疗中有用；其中V和W的一个为N，而V和W的另一个为C-H；并且，R1、R2、R3和R4如说明书中的定义。本发明还提供这些化合物和含有它们的组合物的用途。

Description

在治疗由IKKε和/或TBK-1机制介导的疾病中有用的嘧啶化合物
技术领域
本发明涉及新型嘧啶化合物和含有它们的组合物，以及制备它们的方法。该化合物在治疗与蛋白质激酶IKKε和/或TBK-1的异常活性相关的疾病中有用。
背景技术
一个重要的酶的大家族是蛋白激酶家族。大约有500种不同的已知蛋白激酶。蛋白激酶用于催化各种底物蛋白中氨基酸侧链的磷酸化。I-κ-B-激酶ε，IKKε(也称为I-κ-B-激酶-3(IKK3)或诱导型I-κ-B-激酶(IKKi))，以及TANK结合激酶1，TBK-1(也称为T2K或NF-κB-活化激酶)，是丝氨酸-苏氨酸激酶。有研究表明，蛋白激酶在多种细胞功能中发挥关键作用，包括信号转导、转录调节、细胞运动和细胞分裂。异常或不适当的蛋白激酶活性可能导致某些疾病状态的发生和维持。某些癌基因也已表明编码蛋白激酶，这表明激酶在肿瘤发生中发挥作用。
IKKε和TBK1具有序列同源性的程度高，因此它们共同具有一些关键生物学功能。在先天免疫系统中，IKKε和TBK1被激活，响应于脂多糖(来自细菌细胞壁)与Toll-样受体4(TLR4)的接合或双链RNA(来自双链RNA病毒)与TLR3的接合。它们也可以响应于促炎细胞因子如TNF和白细胞介素-1(IL-1)而被激活。一旦被激活，这些激酶磷酸化并激活IRF3，IRF3是触发产生干扰素-β和趋化因子如RANTES的转录因子。这些物质在调控宿主防御细菌和病毒的感染中发挥关键作用。不表达IRF3的小鼠耐受LPS诱导的脓毒性休克。这些观察表明，IKKε和TBK1的抑制剂可能对于治疗/预防脓毒性休克和/或治疗炎性疾病具有疗效。
IKKε不被认为是“经典”IKK路径的一个成分，IKK路径用于激活转录因子如NF-κB家族，在NF-κB家族中，作为同源物IKKα和IKKβ已知具有关键作用。然而，它已被证明参与了许多用于调控NF-κB家族成员的替代机制，所有NF-κB家族成员都已知参与控制许多调节蛋白包括促炎性细胞因子的表达。IKKε直接磷酸化NF-κB家族成员cRel的C-末端结构域，导致IkBα-cRel复合体的解离以及cRel的核积累(Harrisetal.,J.Immunol.,2006,177,2527-2535)。还已经显示，在Ser-536施加磷酸化修饰p65/RelA，对该转录因子的反式激活潜能有贡献(Adlietal.,JournalofBiologicalChemistry,2006,281,37,26976-26984；Wieteketal.,JournalofBiologicalChemistry,2006,281,46,34973-34981)。
异常IKKε活性已经与许多疾病领域包括癌症和肥胖症相关。研究表明，编码IKKε的基因(IKBKE)在某些乳腺癌细胞系和患者来源的肿瘤中被放大和过表达。而且，抑制这些细胞系中IKBKE基因的表达会诱导细胞死亡(Boehmetal.,Cell,2007,129,1065-1079)。IKKε也已表明磷酸化雌激素受体，并且其活性与乳腺癌肿瘤中三苯氧胺抗性相关(Guoetal.,TheJournalofBiologicalChemistry,2010,285,3676-3684)。IKKε也频繁地在人卵巢癌细胞系和原发性肿瘤中过表达。此外，IKKε过表达使细胞耐受顺-铂，而IKKε敲除恢复顺-铂的敏感性(Guoetal.,TheAmericanJournalofPathology,2009,175,324-333)。IKKε已显示在决定NSCLC(非小细胞肺癌)中的化学敏感性中发挥作用(Guoetal.,Oncogene,2013,32,151-159)。IKBKE的表达使得NSCLC细胞对化疗抗性，而这种基因的沉默增加对相同试剂的敏感性。此外，来自吸烟者的NSCLC活检显示IKBKE过表达，并且其表达在NSCLC细胞中也能被尼古丁诱导。据信这是通过STAT-3发生的。IKKε已经显示通过磷酸化关键的丝氨酸残基而抑制许多肿瘤抑制子，由此促进细胞的存活和生长。肿瘤抑制子FOXO3a(Guoetal,PlosOne,2013,8(5),e63636)和CYLD(Huttietal.,Mol.Cell.,2009,34(4),461-472)均被IKKε抑制。这些观察表明，IKKε抑制剂可能在某些癌症的治疗中显示功效。
IKKε敲除小鼠被保护免受高脂肪饮食诱导的肥胖、肝脏和脂肪中的慢性炎症、脂肪肝和全身胰岛素抵抗。这种小鼠还显示出通过增强解偶联蛋白UCP1的表达(Chiangetal.,Cell,2009,138,961-975)增加能量消耗。氨来呫诺(Amlexanox)已被报道为TBK1和IKKε的抑制剂并能够减少体重增加和降低肥胖小鼠模型的血糖水平(Reillyetal.,NatureMedicine,2013,19(3),313-321.)。IKKε也被认为与高脂肪饮食引起的动脉粥样硬化有关(Caoetal.,PLOS,2013,8(5)e64930)。这些观察表明，IKKε抑制剂和/或双TBK1/IKKε抑制剂在治疗肥胖症及相关病症例如糖尿病中具有功效。
IKKε已经显示在IL-17信号传输和维持Th17表型中发挥作用。IKKε通过磷酸化关键的衔接蛋白(adaptorprotein)Act-1而介导IL-17信号传输。此外，敲低小鼠细胞中的IKKε降低了许多响应于IL-17信号传输的细胞因子的生产，并且IKKε缺陷的小鼠模型显示IL-17挑战后降低中性粒细胞募集到肺(Buleketal.,NatureImmunology,2011,12,9,844-853)。IKKε缺陷T-细胞也显示用IL-1刺激后降低了IL-17的产生(Gulenetal.,Immunity,2012,37,800-812)。这些数据表明，IKKε抑制剂对于那些IL-17和/或嗜中性粒细胞被认为在其中发挥着重要作用的疾病——如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣、类风湿性关节炎和克罗恩病——的治疗是有帮助的。
TBK-1已经显示出响应于低氧而被激活，并刺激生产促血管生成因子，如血管内皮生长因子(VEGF)和IL-1。缺氧24小时后，TBK-1的表达升高2.5-3倍。类似于VEGF表达的增加。缺氧诱导的VEGF表达可以通过siRNA敲除TBK1来消除。在恶性结肠和乳腺癌细胞中，TBK1mRNA和蛋白水平升高。TBK1还被RalB/Sec5效应因子复合体招募和激活；在癌细胞中，通过慢性RalB活化而组成型接合该途径，限制细胞凋亡程序的启动。在一系列人类肿瘤中，原癌基因KRAS突变，这些肿瘤的大部分是侵略性的并对标准治疗缺乏响应。在KRAS依赖性肿瘤细胞系中敲低TBK1，显示导致细胞死亡(Barbieetal.,Nature,2009,462,5,108-114)。磷酸化蛋白组学研究表明，在NSCLC细胞中PLK1是TBK1的下游靶(Kimetal,PNAS,2013,110(30),12414-12419)。PLK1已知在细胞分裂中起重要作用。TBK1也与前列腺癌药物抗性相关(Kimetal.,Neoplasia,2013,15(9),1064-1074.)，TBK1抑制剂也与Her2+乳腺癌相关(Dengetal.,CancerResearch,2014,shRNAkinomescreenidentifiesTBK1asatherapeutictargetforHER2+breastcancer)。这些观察结果表明，TBK1的抑制剂可能在癌症的治疗中具有疗效。
IKKε和TBK-1已显示出在许多癌细胞系中磷酸化并激活Akt(Ouetal.,MolecularCell,2011,41,458-70；Xieetal.,PNAS,2011,108,16,6474-6479；Guoetal.,JournalofBiologicalChemistry,2011,286(43),37389-37398)。Akt是在细胞的增殖和存活中发挥关键作用的许多通路中充当中心(hub)的一个主要信号激酶。此外，许多NSCLC细胞系中TBK1的shRNA敲低，已被证明能够抑制细胞存活。这些结果通过使用TBK1和IKKε激酶的小分子双重抑制剂被进一步验证，这种抑制剂能够抑制Akt的磷酸化和TBK1敲低的敏感性NSCLC细胞系的增殖。(Ouetal.,MolecularCell,2011,41,458-70)。双重TBK1/IKKε抑制剂也可能在癌症中有应用，这些癌症是由PI3激酶路径的突变引起的，如那些携带PTEN或PIK3CA突变的癌症(WO2013/024282)。还已经提出，TBK1和IKKε能够通过细胞因子如IL-6和CCL5对癌症中的自分泌信号传输有贡献(Zhuetal.,CancerDiscovery,2014,InhibitionofKRAS-driventumorigenicitybyinterruptionofautocrinecytokinecircuit)。双重TBK1/IKKε抑制剂也显示出在小鼠异种移植模型，特别是在口腔癌中有疗效(Lietal,InternationalJournalofCancer,2013,134(8),172-1980)。TBK1/IKKε抑制剂与能够抑制JAK激酶和/或MEK的化合物的组合，也可能在治疗不当的KRAS肿瘤中找到应用(Zhuetal.,CancerDiscovery,2014,InhibitionofKRAS-driventumorigenicitybyinterruptionofautocrinecytokinecircuit)。这些观察结果表明，双重TBK1/IKKε抑制剂可能在癌症的治疗中具有疗效。
总之，对于这些及其相关的原因，异常的IKKε和/或TBK1活性可以导致各种疾病状态。由IKKε和/或TBK1机制介导的疾病状态包括炎症性和组织修复障碍，特别是类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)；骨关节炎、骨质疏松和纤维化病；皮肤病，包括牛皮癣、特应性皮炎和紫外线(UV)引起的皮肤损伤；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、多发性硬化、牛皮癣性关节炎和强直性脊柱炎；组织和器官排斥、阿尔茨海默氏病、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、肥胖症、糖尿病、肾小球肾炎、癌症，包括霍奇金病、恶病质，与感染相关的炎症，这些感染包括某些病毒感染，包括获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、成人呼吸窘迫综合征、共济失调性毛细血管扩张症、原发性开角型青光眼和感染性休克。
某些嘧啶基-胺已知作为蛋白激酶抑制剂。例如WO2005/012262和WO2009/032861公开了某些这样的化合物。在前者的文件中，化合物被阐明是CDK1、CDK2、CDK4、CDK7、CDK9、GSK3、极光激酶和PLK1中一个或多个的抑制剂。在后者的文件中，化合物被阐明是蛋白激酶，如c-JunN-末端激酶(JNK)的抑制剂。某些氨基-嘧啶化合物已在WO2011/046970和WO2012/142329中公开，某些嘧啶基-胺被公开为IKKε和/或TBK1的抑制剂。在WO2012/010826中，具有特定取代模式的某些嘧啶基-胺被公开为IKKε和/或TBK1的选择性抑制剂。令人惊奇的是，我们现在已经发现，某些吡啶取代的具有特定取代模式的嘧啶基-胺是IKKε和/或TBK1的选择性抑制剂。因此，它们希望能够在异常的IKKε和/或TBK1活性导致的疾病人群中找到应用。
发明内容
因此，本发明提供通式I的化合物：
其中：
V和W中的一个为N，而V和W中的另一个为C-H；
R1代表具有4、5、6、7、8或9个环原子的脂肪族杂环基团，通过环氮原子键合至通式I中示出的吡啶基，并且任选地被选自卤素、OH、＝O、NO2、CN、NRaRb、(CHRa)xCORc、O.CO.Rc、CO2Ra、CONHRd、(CHRa)xNRa.CORc、NRaCO2Rb、C(＝NH)NH2、SO2Rc、NRaSO2Rc、CH(CF3)NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基基团中的一个或多个取代基取代，C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基每个任选地被独立地选自卤素原子、OH、S-烷基和和NRaRb基团中的一个或多个取代基取代；或者
R1代表NRa-(CHRa)x-C3-6环烷基基团或NRa-(CHRa)x-C3-6杂环烷基基团，该杂环烷基基团含有一个杂原子，其中该杂原子是氧或氮，并且该环烷基或杂环烷基任选地被选自卤素、OH、＝O、NO2、CN、NRaRb、(CHRa)xCORc、O.CO.Rc、CO2Ra、CONHRd、(CHRa)xNRa.CORc、NRaCO2Rb、C(＝NH)NH2、SO2Rc、NRaSO2Rc、CH(CF3)NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基基团中的一个或多个取代基取代，C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基每个任选地被独立地选自卤素原子、OH、S-烷基和和NRaRb基团中的一个或多个取代基取代；或者
R1代表NRa-C1-6烷基，任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、NO2、CN、NRaRb、(CHRa)xCORc、O.CO.Rc、CO2Ra、CONHRd、(CHRa)xNRa.CORc、NRaCO2Rb、C(＝NH)NH2、SO2Rc、NRaSO2Rc、CH(CF3)NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基基团中的一个或多个取代基取代，C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2- 4烯基和C2-4炔基每个任选地被独立地选自卤素原子、OH、S-烷基和NRaRb基团中的一个或多个取代基取代；
x是0，1或2；
R2代表
其中A为苯基或含有1、2或3个杂原子的5至10元杂芳基环；
n为0，1，2或3；
每个Z是独立地选自-(CHRa)p-、-(CHRa)p-O-(CHRa)r-、-(CHRa)p-NRa-(CHRa)r-、-C(＝O)-、C(＝O)NRa-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0、1或2；且r是0、1、2或3；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H、卤素、ORb或NRaRb；
-含有1、2或3个杂原子的4至8元杂环基环，任选地被独立地选自卤素原子、OH、＝O、NRaRb、O-C1-4烷基和C1-4烷基基团中的一个或多个取代基取代，任选地用一个或多个卤素原子、O-C1-4烷基、OH和NRaRb取代；
-C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基基团，各自任选地被独立地选自卤素、O-C1-4烷基、OH和NRaRb的一个或多个取代基取代；
-NO2、CN、O.CO.Rc、NRa.CORc、NRaCO2Rb、C(＝NH)NH2、SO2Rc、NRaSO2Rc和CH(CF3)NH2；
或相邻的环原子上的两个Z-R5基团与这两个相邻的环原子在一起形成5-7元稠环，该5-7元稠环由这两个相邻的环原子和-(CHRa)r-(CHR5)-(CHRa)r-组成，其中-CHR5-部分可以被替代为-O-或-NR5-并且每个r独立地为0、1、2、3或4；或该5-7元稠环由这两个相邻的环原子和-NRa.CO.(CH2)q-组成，其中一个部分可以被替代为-O-或-NRa-；并且
每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；
每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH、O-C1-4烷基、卤素、SO2Rc、CONHRc、NRa.CORc、CORc、N(Ra)2和苯基中的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代；
Rc代表氢原子；-NRaRb基团；C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以任选地被氧原子或NRb基团取代；或C1-4烷基基团，任选被OH、O-C1-4烷基或NRaRb基团取代；
Rd代表含有1或2个杂原子的5元或6元杂芳基，任选地用一个或多个C1-4烷基基团取代；
q代表1，2或3；
R3代表氢原子、C1-4烷基基团或卤素原子；并且
R4代表氢原子、C1-4烷基基团或卤素原子；
或其盐。
具体实施方式
在本发明的一个实施方案中，A代表苯基。在另一个实施方案中，A代表杂芳基。除了上下文另有要求，应理解的是，在本说明书中提及的任何优选或特定实施方案可以适用于A是苯基的化合物；同样地，在本说明书中提及的任何优选或特定实施方案可以适用于A是杂芳基的化合物。在每种情况下，A基团被(Z-R5)n基团取代，如通式所示。
在本发明的一个实施方案中：
V和W中的一个为N，而V和W中的另一个为C-H；
R1代表具有4、5、6、7或8个环原子的脂肪族杂环基团，通过环氮原子键合至通式I中示出的吡啶基，并且任选地被选自卤素、OH、＝O、NO2、CN、NRaRb、CORc、O.CO.Rc、CO2Ra、CONHRd、NRa.CORc、NRaCO2Rb、C(＝NH)NH2、SO2Rc、NRaSO2Rc、CH(CF3)NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基基团中的一个或多个取代基取代，C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基每个任选地被独立地选自卤素原子和NRaRb基团中的一个或多个取代基取代；
R2代表
其中A为苯基或含有1、2或3个杂原子的5至10元杂芳基环；
n为0，1，2或3；
每个Z是独立地选自-(CH2)p-、-C(＝O)-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0、1或2；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H、卤素、ORb或NRaRb；
-含有1、2或3个杂原子的4至8元杂环基环，任选地被独立地选自卤素原子、OH、NRaRb、O-C1-4烷基和C1-4烷基基团中的一个或多个取代基取代，任选地用一个或多个卤素、O-C1-4烷基或OH取代；
-C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基基团，各自任选地被独立地选自卤素、O-C1-4烷基、OH和NRaRb的一个或多个取代基取代；
-NO2、CN、O.CO.Rc、NRa.CORc、NRaCO2Rb、C(＝NH)NH2、SO2Rc、NRaSO2Rc和CH(CF3)NH2；或
和/或相邻的环原子上的两个Z-R5基团与这两个相邻的环原子在一起形成5-7元稠环，该5-7元稠环由这两个相邻的环原子和-NRa.CO.(CH2)q-组成，其中一个部分可以被替代为-O-或-NRa-；
每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；
每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH、O-C1-4烷基、卤素和苯基中的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代；
Rc代表氢原子；-NRaRb基团；C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以任选地被氧原子或NRb基团取代；或C1-4烷基基团，任选被NRaRb基团取代；
Rd代表含有1或2个杂原子的5元或6元杂芳基，任选地用一个或多个C1-4烷基基团取代；
q代表1，2或3；
R3代表氢原子、C1-4烷基基团或卤素原子；并且
R4代表氢原子、C1-4烷基基团或卤素原子；
或其盐。
本发明的化合物是IKKε和/或TBK-1受体的抑制剂，并因此可用于与异常的IKKε和/或TBK-1活性相关联或由其引起的疾病的治疗中。除了作为IKKε和/或TBK-1受体的有效抑制剂，本发明的化合物具有有利的特性，例如良好的代谢稳定性。许多本发明的化合物具有良好的体内药动学特性。
烷基可以是直链或支链的。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和仲-丁基。在无支链烷基中，优选甲基、乙基、正丙基和正丁基。在支链烷基中，可以举出异丙基、叔丁基、异丁基、1-乙基丙基、1-乙基丁基和1-乙基戊基。
烷氧基是基团O-烷基，其中“烷基”如上所描述的被使用。烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。其他实例包括丙氧基和丁氧基。
烯基可以是直链或支链的，并且含有至少一个碳-碳双键。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基和丁烯基。优选的烯基包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。
炔基可以是直链或支链的，并且含有至少一个碳-碳三键。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。优选的炔基包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。
环烷基可以是单环或双环。双环基团可以，例如，是稠合(fused)或桥连(bridged)。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基和环戊基。单环环烷基的其他实例有环己基、环庚基和环辛基。双环环烷基的实例包括双环[2.2.1]庚-2-基。优选地，环烷基是单环的，并且优选具有至多7个碳原子。
卤素指氟、氯、溴或碘。氟、氯和溴是优选的。氟和氯是特别优选的。
杂环基是环状基团的碳原子，其中一至三个碳原子被独立地选自氮、氧或硫一个或多个杂原子替代。它可以是芳族或脂族的。脂族杂环基被称为杂环基。芳族杂环基被称为杂芳基。对于双环杂环基，一个或两个环可以是芳族的，或者一个或两个环可以是脂族的。对于双环杂环基，该环可以是，例如，稠合的、桥连的或螺环的(spirocyclic)。杂芳基可以，例如，是单环或双环的。在双环杂环基中，可能在每个环中有一个或多个杂原子，或仅在一个环中。对于双环杂芳基，一个或两个环可以是芳族的，并且一个或多个杂原子可以是在该基团的一个或两个环上。杂原子优选O或N。含有合适的氮原子的杂环基包括相应的N-氧化物，含有合适的硫原子的杂环基包括相应的S-单或二-氧化物。
本发明的实施方案可以具有互变异构形式。当本发明的实施方案可以以互变异构形式存在时，所有互变异构体都是本发明的化合物，不论所有互变异构形式是否在通式(I)的结构定义之内。
在本发明的一个实施方案中V是N且W是C-H。在本发明的另一个实施方案中，V是C-H且W是N。除非上下文另有要求，应理解的是，在本说明书中提及的任何优选或特定实施方案可以适用于V是N且W是C-H的化合物；同样地，在本说明书中提及的任何优选者可以适用于V是C-H且W是N的化合物。
在R1是杂环基的实施方案中，R1的环中优选具有4、5、6或7，更优选4、5或6，特别是5或6个原子。在某些实施方案中，该环可以是具有8或9个原子的螺环。
除了通过其该基团键合到式I所示的吡啶基的氮原子，还可以有一个或多个其它杂原子，例如选自氮、氧和硫的杂原子；例如可以有一个其它杂原子，例如氧原子。除了通过其该环键合到式I所示的吡啶基的氮原子，环中的任何氮原子可以携带Rb基团，而环中的任何硫原子可以是任何所需的氧化程度，也就是说它可以是-S-、-SO-或-SO2-。可替代地，有可能在该环没有额外的杂原子；也就是说，R1代表具有4、5、6、7、8或9个环原子(例如4、5或6)的脂肪族杂环基，并且在环中具有作为杂原子的单个氮原子，该氮原子是通过其R1基团键合到式I中所示吡啶基的氮原子。例如R1可以代表吡咯烷、吗啉、哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷、硫代吗啉、高哌嗪或高吗啉环。在某些实施方案中，R1基团可以是双环基团，例如桥接二环基团，例如8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基基团或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基基团，或螺环双环基团，例如包括吡咯烷基或哌啶基的螺环基团，例如2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.5]壬烷、2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬烷、2,6-二氮杂-螺[3.4]辛烷、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷、2,6-氮杂-螺[3.5]壬烷基，尤其是2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基。在一个实施方案中，R1可以是吡咯烷、吗啉、哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷、硫代吗啉、高哌嗪、高吗啉、8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基基团、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基基团或2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基。在一个实施方案中，R1可以是吡咯烷、吗啉、哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷、硫代吗啉、高哌嗪、高吗啉、8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基基团或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基基团。优选R1代表吡咯烷环、8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基基团、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基基团、哌啶环或氮杂环丁烷环。优选R1代表吡咯烷环、8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基基团、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基基团、哌啶环、氮杂环丁烷环或2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基。更优选R1代表吡咯烷环、8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基基团或2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基团。更优选R1代表吡咯烷环或8氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基基团。最优选，R1代表吡咯烷环。
可替代地，R1可以是NRa-(CHRa)x-C3-6环烷基基团，例如N-C3-6环烷基基团，例如N-环丙基基团、N-环丁基基团、N-环戊基基团、N-环己基基团、N-甲基-环丙基基团、N-甲基环丁基基团、N-甲基-环戊基基团或N-甲基-环己基基团。优选地，R1是N-环丙基基团或N-环戊基。更优选地，R1是N-环戊基基团。
可替代地，R1可以是NRa-(CHRa)x-C3-6杂环烷基基团，所述杂环烷基基团含一个杂原子，其中该杂原子是氧或氮。优选的杂环烷基基团包含5至7元环。优选的杂原子是氧。优选的Ra为H或甲基。例如，R1可以选自由以下组成的组：
可替代地，R1可以是NRa-C1-6烷基基团，优选NRa-C1-4烷基基团。
R1可以携带一个或多个，例如最多3个，尤其是1，任选的取代基。如果存在C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基取代基，这可以例如由一个或多个取代，例如1至3个卤素原子，例如氯和/或氟原子，和/或NRaRb基团和/或CONHRa，例如CONH2；和/或NRa.CORa；例如NHCOC1-4烷基。在一个实施方案中，如果存在C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基取代基，这可以例如由一个或多个取代，例如1至3个卤素原子，例如氯和/或氟原子，和/或OH和/或S-烷基和/或NRaRb基团。这样的取代基例如可以是甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基或二氟甲氧基。优选的针对R1的取代基包括卤素原子，例如一个或两个氟原子；OH；＝O；CN；NRaRb；(CHRa)xCORc；O.CO.Rc；CO2Ra；CONHRd；(CHRa)xNRa.CORc；NRaCO2Rb；甲基；甲氧基；和用CONHRa或NRa.CORa取代的C1-4烷基；三氟甲基；和三氟甲氧基；在每个中每个Ra、Rb和Rc优选独立地代表C1-4烷基，特别是甲基、或氢原子或Rc也可以代表NRaRb基团，例如NH2基团。优选的针对R1的取代基包括卤素原子，例如一个或两个氟原子；OH；＝O；CN；NRaRb；CORc；O.CO.Rc；CO2Ra；CONHRd；NRa.CORc；NRaCO2Rb；甲基；甲氧基；三氟甲基；和三氟甲氧基；在每个中每个Ra、Rb和Rc优选独立地代表C1-4烷基，特别是甲基、或氢原子或Rc也可以代表NRaRb基团，例如NH2基团。在R1杂环基上的特别优选的取代基包括卤素原子，例如一个或两个氟原子；OH；CN；CORc；CO2Ra；CONHRd；和甲氧基；其中Ra代表氢原子或C1-4烷基基团，Rc代表NH2基团，并且Rd代表5元杂芳基(例如吡唑基)，任选地用C1-4烷基基团取代，例如用甲基取代。
在R1杂环基上的特别优选的取代基包括卤素原子，例如一个或两个氟原子；OH；CN；(CHRa)xCORc；CO2Ra；CONHRd；(CHRa)xNRa.CORc或甲氧基；其中Ra代表氢原子或C1-4烷基，Rc代表NH2基团，并且Rd代表5元杂芳基(例如吡唑基)，任选地用C1-4烷基基团取代，例如用甲基取代。羟基或甲氧基是优选的取代基，特别是羟基。一个或两个氟原子也是优选的取代基。(CHRa)xCORc基团或(CHRa)xNRa.CORa基团也是优选的取代基。
在R1是NRa-C1-6烷基的实施方案中，那个基团优选地任选被独立地选自CORc、NRa.CORc和OH、SO2Rc、NRaSO2Rc、卤素、OH、NRaRB和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代。更优选地它被独立地选自CORc、NRa.CORc、C1-4烷氧基和OH的一个或两个取代基取代。例如，R1可以选自由以下组成的组：
x可以是0，1，2或3。优选x是0,1或2。
例如，R1可以是吡咯烷环或8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基基团，未取代或者被一个氟原子(例如在吡咯烷环的3位的氟)或一个羟基基团(例如3-羟基基团)取代。
R1基团的优选实例如下：
R1基团的更优选实例如下：
R1基团的更优选实例是：
R2由下式表示：
A是苯基或含有1、2或3个杂原子的5至10元杂芳环。在一个实施方案中，A为苯基。在另一个实施方案中，它是杂芳环；优选是含有1或2个杂原子的5至6元杂芳环，并且更优选含有1或2个杂原子的6元杂芳环或含有2个杂原子的5元杂芳环，更优选是含有1个杂原子的6元杂芳基环或含有2个杂原子的5元杂芳环。在A是杂芳环的实施方案中，A是例如吡啶、吡唑、异恶唑、异噻唑、恶唑、咪唑、噻唑、1,2,3-三唑、嘧啶、吡咯、呋喃、或噻吩环。更优选地，A可以是吡啶(特别是吡啶-3-基或吡啶-4-基)，吡唑(特别是吡唑-3-基，例如2-甲基-2H-吡唑-3-基或5-甲基-2H-吡唑-3-基)或吡唑-4-基，例如1-甲基-1H-吡唑-4-基)，嘧啶(特别是嘧啶-5-基基团)，噻吩，哒嗪(特别是哒嗪-4-基基团)，咪唑(特别是咪唑-4-基基团，例如2-甲基-3H-咪唑-4-基)，噻唑(特别是噻唑-5-基基团)或异恶唑(特别是异恶唑-4-基基团)。当A是5至6元杂芳基环，优选该环含有1或2个氮原子。优选A表示吡啶(特别是吡啶-3-基或吡啶-4-基基团)，吡唑(特别是吡唑-4-基基团)，或嘧啶环。
例如，A可以是苯基、吡啶或吡唑。
在本发明的某些实施方案中，A选自由以下组成的组：
其中延伸到左边的键被连接到式I中嘧啶的NH基团，并且延伸到右边的键被连接于-Z-R5基团。
优选地A选自由以下组成的组：
在更优选的实施方案中，A选自由以下组成的组：
例如，A选自由以下组成的组：
例如，选自：
例如，选自：
例如，选自：
基团A可以被n个Z-R5基团取代。n为0，1，2或3。在优选的实施方案中，n是1或2；例如，n是1。
每个基团Z可以是独立地选自-(CHRa)p-,-(CHRa)p-O-(CHRa)r-,-(CHRa)p-NRa-(CHRa)r-,-C(＝O)-,C(＝O)NRa-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0、1或2并且r是0、1、2或3；在优选的实施方案中，每个Z是独立地选自-(CHRa)p-,-C(＝O)-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0或1(例如键、-(CH2)-和-C(＝O)-)，O-(CHRa)r-，其中p是0、1或2。在本发明的某些实施方案中，Z是-(CHRa)p-，并且p为0、1或2。在Z为-NRaC(＝O)(CHRa)p-的实施方案中，p优选为0、1或2，或优选1或2，或更优选p是1，并且每个Ra优选独立地为氢或甲基。在本发明的某些实施方案中，Z是-C(＝O)-。在Z是-(CHRa)p-O-(CHRa)r-的实施方案中，p优选为0或1并且r是1、2或3，更优选地Z为-O-(CHRa)r-，其中r优选1或2。在Z是-(CHRa)p-NRa-(CHRa)r-的实施方案中，p优选为0或1并且r是0、1、2或3，更优选地每个Ra为独立地选自由H或Me组成的组，并且更优选r为1或2。例如，当Z是-(CHRa)p-NRa-(CHRa)r-，p和r可以都是0，且Ra可以选自H和Me。在本发明的可选择的优选实施方案中，Z是：-C(＝O)-；-NRaC(＝O)(CHRa)-，其中每个Ra独立地选自由H或Me组成的组；-NRaC(＝O)-，其中每个Ra独立地选自由H或Me组成的组；或-(CHRa)p-，其中p是0或p是1并且Ra独立地选自由Me或H组成的组；或Z是-O-(CHRa)r-或-NRa-(CHRa)r-，其中r是2且每个Ra是H。
或者，每个基团Z可以是独立地选自-(CH2)p-,-C(＝O)-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0、1或2；在优选的实施方案中，每个Z是独立地选自-(CH2)p-,-C(＝O)-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0或1(例如键、-(CH2)-和-C(＝O)-)。在本发明的某些实施方案中，Z是-(CH2)p-且p为0、1或2。在Z为-NRaC(＝O)(CHRa)p-的实施方案中，p优选为1或2，或更优选p为1，并且每个Ra优选独立地为氢或甲基。在本发明的某些实施方案中，Z是-C(＝O)-。
在本发明的可选择的优选实施方案中，Z是：-C(＝O)-；-NRaC(＝O)(CHRa)-，其中每个Ra独立地选自由H或Me组成的组；或-(CH2)p-，其中p是0。
除另有说明外，p优选为0、1或2。例如，p可以是1；或p可以是0；或p可以是2。例如，p可以是1；或p可以是0。在该通式中多于一个p的实施方案中，各p独立地为0、1或2。
每个R5是独立地选自上文所述的列表的基团。
在某些实施方案中，每个R5为独立地选自如下的基团：
-H，卤素，ORb或NRaRb；
-含有1或2个杂原子的4至7元杂环基环，任选地被独立地选自卤素原子、OH、＝O、NRaRb、O-C1-4烷基和C1-4烷基的一个或多个取代基取代，任选地用卤素、O-C1-4烷基、OH或NRaRb取代；和
-C1-4烷基或C3-7环烷基基团，每个任选地被独立地选自卤素、OH、O-C1-4烷基和NRaRb的一个或多个取代基取代；和
-CN，SO2Rc和NRaSO2Rc。
在这种实施方案中，优选地每个Ra独立地表示氢原子或C1-4烷基基团；每个Rb独立地表示氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH、O-C1-4烷基、卤素、苯基和SO2Rc的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代；且Rc表示-NRaRb或C1-4烷基基团任选地由基团NRaRb取代。
在某些实施方案中，R5为独立地选自如下的基团：
-H，卤素，ORb或NRaRb；
-含有1或2个杂原子的4至7元杂环基环，任选地被独立地选自卤素原子、OH、NRaRb、O-C1-4烷基和C1-4烷基的一个或多个取代基取代，任选地用卤素、O-C1-4烷基或OH取代；和
-C1-4烷基或C3-7环烷基基团，每个任选地被独立地选自卤素、OH、O-C1-4烷基和NRaRb的一个或多个取代基取代；和
-CN，SO2Rc和NRaSO2Rc。
在这种实施方案中，优选地每个Ra独立地表示氢原子或C1-4烷基基团；每个Rb独立地表示氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH、O-C1-4烷基、卤素和苯基的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代；且Rc表示-NRaRb或C1-4烷基基团任选地由基团NRaRb取代。
在优选的实施方案中，R5为独立地选自如下的基团：
-H，卤素，ORb或NRaRb；
-含有1或2个杂原子的4至6元杂环基环，任选地被独立地选自卤素原子、OH、＝O、NRaRb、O-C1-4烷基和C1-4烷基的一个或多个取代基取代，任选地用一、二或三个卤素原子、OMe或OH取代；和
-C1-4烷基或C3-7环烷基基团，每个任选地被独立地选自卤素、OH、OMe和NRaRb的一个或多个取代基取代；和
-CN，SO2Rc和NRaSO2Rc。
在这种实施方案中，优选地每个Ra独立地表示氢原子或C1-4烷基基团；且每个Rb独立地表示氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH、O-C1-4烷基、卤素和SO2Rc的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代。例如每个Rb可表示氢原子或C1-4烷基基团；且每个Rc表示-NRaRb或甲基基团。
在进一步优选的实施方案中，R5为独立地选自如下的基团：
-H，卤素，ORb或NRaRb；
-含有1或2个杂原子的4至6元杂环基环，任选地被独立地选自卤素原子、OH、＝O、NRaRb、O-C1-4烷基和C1-4烷基的一个或两个取代基取代，任选地用一、二或三个卤素原子、OMe或OH取代；和
-C1-4烷基或C3-7环烷基基团，每个任选地被独立地选自卤素、OH、OMe和NRaRb的一个或多个取代基取代；和
-CN，SO2Rc和NRaSO2Rc。
在这种实施方案中，优选地每个Ra独立地表示氢原子或C1-4烷基基团；且每个Rb独立地表示氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH、O-C1-4烷基、卤素和SO2Rc的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代。例如每个Rb可表示氢原子或C1-4烷基基团；且每个Rc表示-NRaRb或甲基基团。
在优选的实施方案中，R5为独立地选自如下的基团：
-H，卤素，ORb或NRaRb；
-含有1或2个杂原子的5至6元杂环烷基环，任选地被独立地选自卤素原子、OH、NRaRb、O-C1-4烷基和C1-4烷基的一个或多个取代基取代，任选地用卤素、OMe或OH取代；和
-C1-4烷基或C3-7环烷基基团，每个任选地被独立地选自卤素、OH、OMe或NRaRb的一个或多个取代基取代；和
-CN，SO2Rc和NRaSO2Rc。
在这种实施方案中，优选地每个Ra独立地表示氢原子或C1-4烷基基团；且每个Rb独立地表示氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH、O-C1-4烷基和卤素的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代。例如每个Rb可表示氢原子或C1-4烷基基团；且每个Rc表示-NRaRb或甲基基团。
在另一个优选的实施方案中，R5为独立地选自如下的基团：
-H，OH，NRaRb或环丙基；
-含有1或2个杂原子的4至6元杂环基环，任选地被选自F、OH、＝O、O-C1-4烷基和C1-4烷基的一个取代基取代，任选地用卤素、OMe或OH取代；和
-C1-4烷基，任选地被一个或两个OH基团取代。
在这种实施方案中，优选地每个Ra独立地表示氢原子或C1-4烷基基团；且每个Rb独立地表示氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH、O-C1-4烷基和SO2Rc的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代。
在另一个优选的实施方案中，R5为独立地选自如下的基团：
-H，OH，NRaRb或环丙基；
-含有1或2个杂原子的5或6元杂环烷基环，任选地被选自OH、O-C1-4烷基和C1-4烷基的一个取代基取代，任选地用卤素、OMe或OH取代；和
-C1-4烷基，任选地被一个或两个OH基团取代。
在这种实施方案中，优选地每个Ra独立地表示氢原子或C1-4烷基基团；且每个Rb独立地表示氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH和O-C1-4烷基的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代。
在一个更优选的实施方案中，R5为独立地选自如下的基团：
-H，OH或NRaRb；
-含有1或2个杂原子的6元杂环基环或含有1或2个杂原子的5元杂环基环或含有1个氮原子的4元杂环基环，任选地被选自F、＝O、C1-4烷基、OMe、OH和C1-4烷基-OH基团的一个或两个取代基取代；和
-C1-4烷基，任选地被一个或两个OH基团取代。
在这种实施方案中，优选地每个Ra独立地表示氢原子或C1-4烷基基团；且每个Rb独立地表示氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH、O-C1-4烷基和SO2Rc的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代。
在一个更优选的实施方案中，R5为独立地选自如下的基团：
-H，OH或NRaRb；
-含有1或2个杂原子的6元杂环烷基环或含有1个杂原子的5元杂环烷基环，任选地被选自C1-4烷基、OMe和OH基团的一个取代基取代；和
-C1-4烷基，任选地被一个或两个OH基团取代。
在这种实施方案中，优选地每个Ra独立地表示氢原子或C1-4烷基基团；且每个Rb独立地表示氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH和O-C1-4烷基的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代。
本发明的一个特别优选的实施方案中，R5为独立地选自如下的基团：
-H或NRaRb；和
-含有1或2个杂原子的6元杂环基环(例如含有1或2个氮原子的6元杂环烷基环)或含有1个杂原子的5元杂环基环或含有1个氮原子的4元杂环烷基环，任选地被一个F、＝O、C1-4烷基或OH基团取代。
在这种实施方案中，优选地每个Ra独立地表示氢原子或C1-4烷基基团；且每个Rb独立地表示氢原子；C1-4烷基基团，任选地被一个或两个OH基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代。
本发明的一个特别优选的实施方案中，R5为独立地选自如下的基团：
-H或NRaRb；和
-含有1或2个杂原子的6元杂环烷基环或含有1个杂原子的5元杂环烷基环(例如含有1或2个氮原子的6元杂环烷基环)，任选地被一个C1-4烷基或OH基团取代。
在这种实施方案中，优选地每个Ra独立地表示氢原子或C1-4烷基基团；且每个Rb独立地表示氢原子；C1-4烷基基团，任选地被一个或两个OH基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代。
在本发明的实施方案中，相邻的环原子上的两个Z-R5基团与这两个相邻的环原子在一起可以形成5-7元稠环。例如，相邻的环原子上的两个Z-R5基团与这两个相邻的环原子在一起可以形成5-7元稠环，该5-7元稠环由两个相邻的环原子和-NRa.CO.(CH2)q-组成，其中一个部分可以被-O-或-NRa-替代；优选地A是，例如吡啶基或，尤其是，苯基，其在相邻环原子上被取代形成稠环。例如，R2可表示：
或者，例如，相邻的环原子上的两个Z-R5基团与这两个相邻的环原子在一起可以形成5-7元稠环，该5-7元稠环由两个相邻的环原子和-(CHRa)r-(CHR5)-(CHRa)r-组成，其中-CHR5-部分可以被-O-或-NR5-替代且每个r独立地为0、1、2、3或4；优选地A是，例如吡啶基或，尤其是，苯基，其在相邻环原子上被取代形成稠环。优选地每个r独立地为1、2或3，或更优选地每个r是1或2，例如每个r＝1，或一个r＝1且一个r＝2。优选地，-CHR5-部分可以用-NR5-替代，且更优选地-CHR5-部分被-NR5-替代。例如，R2可表示：
例如,
优选地，例如，
当R5是5、6或7元杂环烷基环，在某些实施方案中，该杂环烷基环包含一个杂原子且该杂环烷基环被一个羟基取代。
当R5是5、6或7元杂环烷基环，在某些实施方案中，该杂环烷基环包含一个氮原子的杂原子且该杂环烷基环任选地被一个羟基取代。
当R5是5、6或7元杂环烷基环，在某些实施方案中，该杂环烷基环包含一个氧原子的杂原子。
当R5是5、6或7元杂环烷基环，在某些实施方案中，该杂环烷基环包含两个杂原子，其中一个是氮原子。优选地第二个杂原子是氧原子。
当R5是6元杂环烷基环，在某些实施方案中，该杂环烷基环包含两个杂原子且其中一个杂原子是氧(例如R5是吗啉)。在这样的实施方案中，该环可任选地被甲基取代。在另一个实施方案中，当R5是6元杂环烷基环，该杂环烷基环包含两个杂原子，这两个杂原子都是氮，且任选地被氧代基(oxogroup)取代。
当R5是5元杂环基环，在某些实施方案中，该杂环基环含有两个杂原子且这两个杂原子都是氮。在这样的实施方案中，该杂环基可以是芳族或脂族的，并且可以任选地被甲基取代。
当R5是5元杂环烷基环，在某些实施方案中，该杂环烷基环包含一个杂原子是氮原子，且该杂环烷基环任选地被一个氟、羟基或甲基或OMe基取代。
当R5是5元杂环烷基环，在某些实施方案中，该杂环烷基环包含两个杂原子，其中一个是氮原子而另一个是氧原子，且该杂环烷基环任选地被独立地选自氟、羟基、C1-4烷基、OMe、＝O或C1-4烷基OH基团的一个或两个基团取代。例如，独立地选自C1-4烷基或OMe基团或＝O或C1-4烷基OH基团的基团，例如两个独立地选自＝O或C1-4烷基OH基团的基团。
当R5是4元杂环烷基环，在某些实施方案中，该杂环烷基环包含一个杂原子是氮原子且该杂环烷基环任选地被一个或两个OH、Me或OMe基团取代，例如两个Me基团或一个OMe基团或一个Me基团和一个OH。
当R5是NRaRb基团，在某些实施方案中，Ra是H且Rb是H或任选地被一个OH基团取代的C1-4烷基。当R5是NRaRb基团，在某些实施方案中，Ra是H或甲基，且Rb是H或C1-4烷基，任选地被一个OH基团或一个OMe团或一个SO2Me基团取代，优选任选地被一个OH基团或一个OMe基团取代。
当R5是C1-4烷基基团，在某些实施方案中，C1-4烷基是甲基，或者是任选地被一个或两个OH基团取代的C2-4烷基。当R5是C1-4烷基基团，在某些实施方案中，C1-4烷基是甲基，或者是任选地被一个或两个OH基团或一个NH2基团取代的C2-4烷基。
基团Ra和Rb可以具有下面给出的优选含义之一。
如果本发明的化合物包含一个以上由Ra表示的部分，这些部分可以相同或不同。每个Ra独立地表示氢原子或C1-4烷基。除了另有说明，优选地Ra是甲基或，尤其是氢原子。
如果本发明的化合物包含一个以上由Rb表示的部分，这些部分可以相同或不同。在一个实施方案中，每个Rb独立地表示氢原子；C1-4烷基基团，任选被选自OH、O-C1-4烷基、卤素，SO2Rc和苯基的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代。在一个替代实施方案中，每个Rb独立地表示氢原子；C1-4烷基基团，任选被选自OH、O-C1-4烷基、卤素和苯基的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团取代。
在优选的实施方案中，每个Rb独立地表示氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH和O-C1-4烷基和SO2Rc的一个或多个基团取代，例如SO2Me；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代。在另一个优选的实施方案中，每个Rb独立地表示氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH和O-C1-4烷基的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团取代。在本发明的最优选的实施方案中，Rb独立地表示氢原子；C1-4烷基基团，任选地被一个或两个OH基团或一个OMe基团或一个SO2Me取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团取代。在一个优选的实施方案中，Rb是任选地被一个SO2Me取代的C1-4烷基基团。在本发明的另一个最优选的实施方案中，Rb独立地表示氢原子；C1-4烷基基团，任选地被一个或两个OH基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团取代。
Rb可以是例如甲基或特别是氢原子。
Rc表示氢原子；-NRaRb基团；C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以任选地被氧原子或NRa基团替代；或C1-4烷基基团，任选地被NRaRb取代。在优选的实施方案中，Rc为-NRaRb基团；C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以任选地被氧原子或NRa基团取代；或C1-4烷基基团，任选地被NRaRb取代。除非另有说明，更优选地Rc为NRaRb基团。例如，Rc可以是NRaRb基团，其中每个Ra和Rb表示氢原子或甲基。
Rd可以是含有1或2个杂原子的5元或6元杂芳基，任选地被一个或多个C1-4烷基取代。优选地，Rd可以是含有一个或两个氮原子的杂芳基。例如Rd可以是吡唑基或吡啶基。更优选地Rd可以是吡唑基团，例如连接在其4位上的吡唑基。例如Rd可以选自吡唑和1-甲基-吡唑。当Rd是吡唑，优选地连接在其4位。当Rd是吡啶，优选地连接在其3-或4-位。杂芳基可以被一个或多个C1-4烷基基团取代，例如甲基或乙基。例如，它可以被一个甲基(例如1-甲基吡唑)取代。
q是1，2或3。q优选为1或2。例如，q可以是1；或q可以是2。
优选地R3代表C1-2烷基基团(例如甲基)，氢原子或卤原子，例如氟或氯；更优选地，R3代表甲基、氢原子或氟原子，例如氢原子或氟原子。在优选的实施方案中，R3为氢或氟原子，最优选氢。
优选R4表示甲基、氢原子或卤原子，例如氟；更优选，R4表示氢原子。例如，R4表示氢原子，R3表示甲基、氢原子或氟原子，例如氢原子或氟原子。在优选的实施方案中，R4是氢原子。
在本发明的一个具体实施方案中，R2代表
其中A为苯基或含有1、2或3个杂原子的5至10元杂芳基环；
n为1或2；
每个Z是独立地选自-(CHRa)p-、-(CHRa)p-O-(CHRa)r-、-(CHRa)p-NRa-(CHRa)r-、-C(＝O)-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0、1或2且r是1、2或3；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H、卤素、ORb或NRaRb；
-含有1或2个杂原子的4至7元杂环基环，任选地被独立地选自卤素原子、OH、＝O、NRaRb、O-C1-4烷基和C1-4烷基基团中的一个或多个取代基取代，任选地用卤素、O-C1-4烷基或OH取代；和
-C1-4烷基或C3-7环烷基基团，各自任选地被独立地选自卤素、OH、O-C1-4烷基和NRaRb的一个或多个取代基取代；和
-CN，SO2Rc和NRaSO2Rc；或
n＝2并且相邻的环原子上的两个Z-R5基团与这两个相邻的环原子在一起形成5-7元稠环，该5-7元稠环由这两个相邻的环原子和-(CHRa)r-(CHR5)-(CHRa)r-组成，其中-CHR5-部分可以被-NR5-替代且每个r独立地是1或2；且
每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；且
每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH、O-C1-4烷基、卤素、SO2Rc和苯基中的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团取代；且
每个Rc代表-NRaRb基团或C1-4烷基基团，任选被NRaRb基团取代。
在本发明的另一个具体实施方案中，R2代表
其中A为苯基或含有1、2或3个杂原子的5至10元杂芳基环；
n为1或2；
每个Z是独立地选自-(CH2)p-、-C(＝O)-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0、1或2；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H、卤素、ORb或NRaRb；
-含有1或2个杂原子的4至7元杂环烷基环，任选地被独立地选自卤素原子、OH、NRaRb、O-C1-4烷基和C1-4烷基基团中的一个或多个取代基取代，任选地用卤素、O-C1-4烷基或OH取代；和
-C1-4烷基或C3-7环烷基基团，各自任选地被独立地选自卤素、OH、O-C1-4烷基和NRaRb的一个或多个取代基取代；和
-CN，SO2Rc和NRaSO2Rc；
每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；且
每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH、O-C1-4烷基、卤素和苯基中的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代；且
每个Rc代表-NRaRb基团或C1-4烷基基团，任选被NRaRb基团取代。
在本发明的一个优选的实施方案中，
A为苯基或含有1或2个杂原子的5至6元杂芳基环；
n为1或2；
每个Z是独立地选自-(CHRa)p-、-(CHRa)p-O-(CHRa)r-、-(CHRa)p-NRa-(CHRa)r-、-C(＝O)-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0、1或2且r是1、2或3；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H、卤素、ORb或NRaRb；
-含有1或2个杂原子的4至6元杂环基环，任选地被独立地选自卤素原子、OH、＝O、NRaRb、O-C1-4烷基和C1-4烷基基团中的一个或多个取代基取代，任选地用卤素、OMe或OH取代；
-C1-4烷基或C3-7环烷基基团，各自任选地被独立地选自卤素、OMe、OH和NRaRb的一个或多个取代基取代；和
-CN，SO2Rc和NRaSO2Rc；或
n＝2并且相邻的环原子上的两个Z-R5基团与这两个相邻的环原子在一起形成5-7元稠环，该5-7元稠环由这两个相邻的环原子和-(CHRa)r-(CHR5)-(CHRa)r-组成，其中-CHR5-部分可以被-NR5-替代且每个r独立地是1或2；且
每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；且
每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH、O-C1-4烷基、卤素和SO2Rc的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代；且
每个Rc代表-NRaRb或甲基。
在本发明的一个优选的实施方案中，
A为苯基或含有1或2个杂原子的5至6元杂芳基环；
n为1或2；
每个Z是独立地选自-(CH2)p-、-C(＝O)-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0、1或2；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H、卤素、ORb或NRaRb；
-含有1或2个杂原子的5至6元杂环烷基环，任选地被独立地选自卤素原子、OH、NRaRb、O-C1-4烷基和C1-4烷基基团中的一个或多个取代基取代，任选地用卤素、OMe或OH取代；
-C1-4烷基或C3-7环烷基基团，各自任选地被独立地选自卤素、OMe、OH和NRaRb的一个或多个取代基取代；和
-CN，SO2Rc和NRaSO2Rc；
每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；且
每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH、O-C1-4烷基和卤素中的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代；且
每个Rc代表-NRaRb或甲基。
在本发明的一个进一步优选的实施方案中，
A为苯基或含有1或2个杂原子的5至6元杂芳基环；
n为1；
每个Z是独立地选自-(CH2)p-、-O-(CHRa)r-、-NRa-(CHRa)r-、-C(＝O)-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0、1或2；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H、OH、NRaRb或环丙基；和
-含有1或2个杂原子的5或6元杂环基环，或含有1个杂原子的4元杂环基环，任选地被选自OH、F、＝O、O-C1-4烷基和C1-4烷基基团中的一个或两个取代基取代，任选地用卤素、OMe或OH取代；和
-C1-4烷基，选地被一个或两个OH基团取代；或
n＝2并且相邻的环原子上的两个Z-R5基团与这两个相邻的环原子在一起形成5-7元稠环，该5-7元稠环由这两个相邻的环原子和-(CHRa)r-(NR5)-(CHRa)r-组成，其中每个r独立地是1或2；且
每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；且
每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH和O-C1-4烷基的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代。
在本发明的一个进一步优选的实施方案中，
A为苯基或含有1或2个杂原子的5至6元杂芳基环；
n为1；
每个Z是独立地选自-(CH2)p-、-C(＝O)-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0、1或2；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H、OH、NRaRb或环丙基；和
-含有1或2个杂原子的5或6元杂环基环，任选地被选自OH、O-C1-4烷基和C1-4烷基基团中的一个取代基取代，任选地用卤素、OMe或OH取代；和
-C1-4烷基，任选地被一个或两个OH基团取代；
每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；且
每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH和O-C1-4烷基的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代。
在本发明的一个进一步优选的实施方案中，
A为苯基或含有1或2个杂原子的5至6元杂芳基环；
n为1；
每个Z是独立地选自-(CH2)p-、-O-(CHRa)r-、-NRa-(CHRa)r-、-C(＝O)-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0、1或2；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H、OH或NRaRb；和
-含有1或2个杂原子的6元杂环基环或含有1或2个杂原子的5元杂环基环，或含有1个杂原子的4元杂环烷基环，任选地被选自F、＝O、C1-4烷基、OMe、OH和C1-4烷基OH基团中的一个或两个取代基取代；和
-C1-4烷基，任选地被一个或两个OH取代；或
n＝2并且相邻的环原子上的两个Z-R5基团与这两个相邻的环原子在一起形成5-7元稠环，该5-7元稠环由这两个相邻的环原子和-(CHRa)r-(NR5)-(CHRa)r-组成，其中每个r独立地是1或2；且
每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；且
每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH、O-C1-4烷基和SO2Me的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代。
在本发明的一个进一步优选的实施方案中，
A为苯基或含有1或2个杂原子的5至6元杂芳基环；
n为1；
每个Z是独立地选自-(CH2)p-、-O-(CHRa)r-、-NRa-(CHRa)r-、-C(＝O)-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0、1或2；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H、OH或NRaRb；和
-含有1或2个杂原子的6元杂环基环或含有1个杂原子的5元杂环基环，任选地被选自F、＝O、C1-4烷基、OMe和OH基团中的一个或两个取代基取代；和
-C1-4烷基，任选地被一个或两个OH取代；或
n＝2并且相邻的环原子上的两个Z-R5基团与这两个相邻的环原子在一起形成5-7元稠环，该5-7元稠环由这两个相邻的环原子和-(CHRa)r-(NR5)-(CHRa)r-组成，其中每个r独立地是1或2；且
每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；且
每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH、O-C1-4烷基和SO2Me的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代。
在本发明的一个进一步优选的实施方案中，
A为苯基或含有1或2个杂原子的5至6元杂芳基环；
n为1；
每个Z是独立地选自-(CH2)p-、-C(＝O)-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0、1或2；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H、OH或NRaRb；和
-含有1或2个杂原子的6元杂环基环或含有1个杂原子的5元杂环基环，任选地被选自C1-4烷基、OMe和OH基团中的一个取代基取代；和
-C1-4烷基，任选地被一个或两个OH取代；
每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；且
每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH和O-C1-4烷基的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代。
例如，
A为苯基，吡啶或吡唑；
n为1；
每个Z是独立地选自-(CH2)p-、-O-(CHRa)r-、-N-(CH2)p-、-C(＝O)-和NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0或1且r是2；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H或NRaRb；和
-含有1或2个杂原子的6元杂环基环或含有1个杂原子的5元杂环基环(例如含有1或2个氮原子的6元杂环基环)或含有1个氮原子的4元杂环基环，任选地被一个F、＝O、C1-4烷基或OH取代；或
n＝2并且相邻的环原子上的两个Z-R5基团与这两个相邻的环原子在一起形成5-7元稠环，该5-7元稠环由这两个相邻的环原子和-(CHRa)r-(NR5)-(CHRa)r-组成，且每个r独立地是1或2；且
每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；且
每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被一个或两个OH、OMe或SO2Me基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团取代。
例如，
A为苯基，吡啶或吡唑；
n为1；
每个Z是独立地选自-(CH2)p-和-C(＝O)-、和NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0或1；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H或NRaRb；和
-含有1或2个杂原子的6元杂环烷基环或含有1个杂原子的5元杂环烷基环(例如含有1或2个氮原子的6元杂环烷基环)，任选地被一个C1-4烷基或OH基团取代；
每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；且
每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被一个或两个OH基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团取代。
在本发明的可选择的优选实施方案：
A为吡啶基，苯基或吡唑基；
Z是-C(＝O)-、-NRaC(＝O)(CHRa)p-，其中Ra独立地选自由H或Me组成的组，且p是0或1，或键；
并且每个R5独立地选自：
-含有1或2个杂原子的5、6或7元杂环烷基环，其中若存在1个杂原子那么该杂环烷基环被一个羟基取代，并且若该杂环烷基环是含有2个杂原子的6或7元环，其中的一个杂原子是氧(例如R5是吗啉)；
-NRaRb，其中Ra为H且Rb为H或任选地被OH取代的C1-4烷基；和
-C1-4烷基基团，任选地被1或2个OH基团取代(例如甲基)。
在进一步优选的实施方案中：
A是吡啶基；
Z是-NRaC(＝O)(CHRa)p-，其中Ra独立地选自由H或Me组成的组，且p为0或1；和
R5选自：
-含有1或2个杂原子的5、6或7元杂环烷基环，其中若存在1个杂原子则该杂环烷基环被一个羟基基团取代，或其中若该杂环烷基环是包含2个杂原子的6或7元环，则杂原子中的一个是氧(例如R5是吗啉)，和
-C1-4烷基(例如甲基)，任选地被1或2个OH基团取代。
在这种实施方案中，优选地R5选自吗啉和甲基。此外，在这种实施方案中，优选地R1为吡咯烷，任选地被一个F或OH基团取代。
在进一步优选的实施方案中：
A是苯基或吡啶基；
Z是-C(＝O)-；并且
R5是NRaRb，其中Ra为H且Rb为H或任选地被一个OH基团取代的C1-4烷基。在这样的实施方案中，优选地R1为吡咯烷，任选地被一个F或OH基团取代。
在进一步优选的实施方案中：
A是吡唑；
Z是键；并且
R5选自：
-甲基，和
-C2-4烷基，任选地被一个或两个OH基团取代。
在这样的实施方案中，优选R1选自由吡咯烷基和8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基组成的组，任选地被羟基取代。
在进一步优选的实施方案中：
A是苯基或吡啶基；
Z是键；并且
R5是含有1个氧原子的5或6或7元杂环烷基环。
在这样的实施方案中，优选R1是具有4、5、6、7或8个环原子的脂族杂环基基团，任选地被一个或两个OH基团取代，并且更优选任选地被一个OH基团取代的吡咯烷。在一个实施方案中，优选R5是吗啉。
在进一步优选的实施方案中：
A是吡啶基；
Z是键；并且
R5是NRaRb，其中Ra为H且Rb为H或C1-4烷基，任选地被一个OH或OMe或SO2Rc基团取代，例如被一个OH或OMe取代。
在进一步优选的实施方案中：
A是苯基或吡啶基；
n为2，
并且相邻的环原子上的两个Z-R5基团与这两个相邻的环原子在一起形成5-7元稠环，该5-7元稠环由这两个相邻的环原子和-(CHRa)r-(NR5)-(CHRa)r-组成，且每个r独立地是1或2。
在这样的实施方案中，优选R1是具有4、5、6、7或8个环原子的脂族杂环基基团，任选地被一个或两个F或OH基团取代，并且更优选任选地被一个F或OH基团取代的吡咯烷。在一个实施方案中，优选R5是吗啉。
在进一步优选的实施方案中：
A是吡啶基；
Z是-(CH2)-或-(CHMe)-；并且
R5是含有一个氮原子和任选的第二个杂原子的4、5或6元杂环烷基环，任选地被一个F、＝O或OMe取代。
在这样的实施方案中，优选R1是具有4、5、6、7或8个环原子的脂族杂环基基团，任选地被一个或两个F或OH基团取代，并且更优选任选地被一个F或OH基团取代的吡咯烷。在一个实施方案中，优选R5是吗啉。
在本发明的某些化合物中，R2选自以下组成的组：
其中延伸到左边的键被连接到式I中嘧啶的NH基团。
在本发明的某些化合物中，R2选自以下组成的组：
其中延伸到左边的键被连接到式I中嘧啶的NH基团。
在本发明一个优选的实施方案中，R2选自以下组成的组：
在本发明的另一个优选实施方案中，R2选自以下组成的组：
在本发明的一个更优选的实施方案中，R2选自以下组成的组：
在本发明的一个更优选的实施方案中，R2选自以下组成的组：
在本发明的具体实施方案中，R2选自以下组成的组：
在本发明的具体化合物中，R2选自以下组成的组：
在进一步的实施方案中优选R2选自以下组成的组：
一个优选实施例包括本发明的化合物，其中：
-R1代表吡咯烷、吗啉、哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷、硫代吗啉、高哌嗪、高吗啉、8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基基团或3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基基团，其可以被取代，例如被卤素原子，例如一个或两个氟原子；OH；CN；(CHRa)xCO2Rc；(CHRa)xCONHRb；甲氧基；和被CONH2或NHCOMe取代的C1-4烷基取代；或N-环丙基基团、N-环戊基基团或N-甲基-环戊基基团；
-或R1代表NRa-C1-6烷基，任选地被独立地选自CORc、NRa.CORc和OH、SO2Rc、NRaSO2Rc、卤素、OH、NRaRB和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代。
-或R1代表NRa-(CHRa)x-C5-6杂化烷基基团，该杂化烷基基团含有一个杂原子，其中该杂原子是氧，且x是0或1；
-R2代表
其中A为苯基或含有1或2个杂原子的5或6元杂芳基环；
n为1或2；
每个Z是独立地选自-(CHRa)p-、-(CHRa)p-O-(CHRa)r-、-(CHRa)p-NRa-(CHRa)r-、-C(＝O)-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0、1或2；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H、卤素、ORb或NRaRb；和
-含有1或2个杂原子的4至7元杂环基环，任选地被独立地选自卤素原子、OH、＝O、NRaRb、O-C1-4烷基和C1-4烷基基团中的一个或多个取代基取代，任选地用卤素、OMe或OH取代；
-C1-4烷基或C3-7环烷基基团，各自任选地被独立地选自卤素、OMe、OH和NRaRb的一个或多个取代基取代；和
-CN，SO2Rc和NRaSO2Rc；或
n＝2并且相邻的环原子上的两个Z-R5基团与这两个相邻的环原子在一起形成5-7元稠环，该5-7元稠环由这两个相邻的环原子和-(CHRa)r-(CHR5)-(CHRa)r-组成，其中-CHR5-部分可以被-NR5-替代且每个r独立地是1或2；且
每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；且
每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH、O-C1-4烷基、卤素和SO2Rc的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代；且
每个Rc代表-NRaRb或甲基。
一个优选实施方案包括本发明的化合物，其中：
-R1代表吡咯烷、吗啉、哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷、硫代吗啉、高哌嗪、高吗啉、8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基基团或3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基基团，其可以被取代，例如被卤素原子，例如一个或两个氟原子；OH；CN；CO2Ra；CONHRd和甲氧基取代；
-R2代表
其中A为苯基或含有1或2个杂原子的5或6元杂芳基环；
n为1或2；
每个Z是独立地选自-(CH2)p-、-C(＝O)-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0、1或2；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H、卤素、ORb或NRaRb；和
-含有1或2个杂原子的5至6元杂环烷基环，任选地被独立地选自卤素原子、OH、NRaRb、O-C1-4烷基和C1-4烷基基团中的一个或多个取代基取代，任选地用卤素、OMe或OH取代；
-C1-4烷基或C3-7环烷基基团，各自任选地被独立地选自卤素、OMe、OH和NRaRb的一个或多个取代基取代；和
-CN，SO2Rc和NRaSO2Rc；
每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；且
每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH、O-C1-4烷基和卤素的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代；且
每个Rc代表-NRaRb或甲基。
一个进一步优选的实施方案包括本发明的化合物，其中
-R1代表吡咯烷环、8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基基团、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基基团、哌啶环、氮杂环丁烷环或2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷环，其可被取代，例如被卤素原子，例如一个或两个氟原子；OH；CN；CO2Ra；甲氧基和被CONH2或NHCOMe取代的C1-4烷基取代；或其未被取代；或N-环戊基基团；
-或R1表示NRa-C1-6烷基，任选地被一个或两个CORc、NRa.CORc、C1-4烷氧基和OH取代；
-或R1是5或6元NH-(CHRa)x-C5-6杂环烷基基团或NMe-(CHRa)x-C5-6杂环烷基基团，其中杂原子是氧，x是0或1；
-R2代表
其中A为苯基或含有1或2个杂原子的5至6元杂芳基环；
n为1；
每个Z是独立地选自-(CH2)p-、-O-(CHRa)r-、-NRa-(CHRa)r-、-C(＝O)-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0、1或2；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H、OH、NRaRb或环丙基；和
-含有1或2个杂原子的4、5或6元杂环基环，任选地被选自OH、F、＝O、O-C1-4烷基和C1-4烷基基团中的一个取代基取代，任选地用卤素、OMe或OH取代；和
-C1-4烷基，任选地被一个或两个OH基团取代；或
n＝2并且相邻的环原子上的两个Z-R5基团与这两个相邻的环原子在一起形成5-7元稠环，该5-7元稠环由这两个相邻的环原子和-(CHRa)r-(NR5)-(CHRa)r-组成，其中每个r独立地是1或2；且
每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；且
每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH、O-C1-4烷基和-(CHRa)r-(NR5)-(CHRa)r-的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代；
一个进一步优选的实施方案包括本发明的化合物，其中
-R1代表吡咯烷环、8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基基团、3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基基团、哌啶环或氮杂环丁烷环，其可以被取代，例如被卤素原子，例如一个或两个氟原子、OH、CN、CO2Ra、CONHRd和甲氧基取代；或其未被取代；
-R2代表
其中A为苯基或含有1或2个杂原子的5至6元杂芳基环；
n为1；
每个Z是独立地选自-(CH2)p-、-C(＝O)-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0、1或2；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H、OH、NRaRb或环丙基；
-含有1或2个杂原子的5至6元杂环烷基环，任选地被选自C1-4烷基、OMe和OH基团中的一个取代基取代；和
-C1-4烷基，任选地被一个或两个OH基团取代；
每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；且
每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH和O-C1-4烷基的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代；
本发明的一个进一步优选的实施方案包括化合物，其中
-R1代表吡咯烷环或8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基基团，其可以被取代，例如被羟基或氟原子取代，或其未被取代；
-R2代表
其中A是苯基，吡啶或吡唑；
n为1；
每个Z是独立地选自-(CH2)p-、-O-(CH2)p-、-N-(CH2)p-、-C(＝O)-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0或1；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H或NRaRb；和
-含有1或2个杂原子的6元杂环基环或含有1个杂原子的5元杂环基环(例如含有1或2个氮原子的6元杂环基环)或含有1个氮原子的4元杂环基环，任选地被一个F、＝O、C1-4烷基或OH基团取代；
-C1-4烷基，任选地被一个或两个OH基团取代；或
n＝2并且相邻的环原子上的两个Z-R5基团与这两个相邻的环原子在一起形成5-7元稠环，该5-7元稠环由这两个相邻的环原子和-(CHRa)r-(NR5)-(CHRa)r-组成，其中每个r独立地是1或2；且
每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；且
每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被一个或两个OH基团或一个SO2Me取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代。
本发明的一个进一步优选的实施方案包括化合物，其中
-R1代表吡咯烷环或8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基基团，其可以被取代，例如被羟基或氟原子取代，或其未被取代；
-R2代表
其中A是苯基，吡啶或吡唑；
n为1；
每个Z是独立地选自-(CH2)p-、-C(＝O)-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0或1；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H或NRaRb；和
-含有1或2个杂原子的6元杂环基环或含有1个杂原子的5元杂环基环(例如含有2个杂原子的6元杂环基环)，任选地被一个C1-4烷基或OH基团取代；和
-C1-4烷基，任选地被一个或两个OH基团取代；
每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；且
每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被一个或两个OH基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代。
在某些实施方案中，本发明的化合物选自下面的实施例部分描述的式(Ⅰ)的化合物，或它们的盐，特别是它们的药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明的化合物包括化合物DMX1至DMX-167(使用来自下面的实施例部分的编号)，以及它们的盐，特别是它们的药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明的化合物包括化合物DMX-1至DMX-60，以及它们的盐，特别是它们的药学上可接受的盐。
本发明的优选化合物包括以下化合物，以及它们的盐，特别是它们的药学上可接受的盐：
DMX-1,DMX-2,DMX-3,DMX-4,DMX-5,DMX-6,DMX-7,DMX-8,DMX-9,DMX-10,DMX-15,DMX-17,DMX-21,DMX-22,DMX-23,DMX-24,DMX-25,DMX-26,DMX-27,DMX-28,DMX-29,DMX-30,DMX-31,DMX-32,DMX-33,DMX-34,DMX-35,DMX-61,DMX-62,DMX-63,DMX-65,DMX-66,DMX-67,DMX-68,DMX-69,DMX-70,DMX-71,DMX-72,DMX-76,DMX-78,DMX-79,DMX-80,DMX-81,DMX-83,DMX-85,DMX-89,DMX-91,DMX-92,DMX-96,DMX-97,DMX-98,DMX-99,DMX-100,DMX-101,DMX-102,DMX-103,DMX-105,DMX-107,DMX-108,DMX-109,DMX-110,DMX-111,DMX-112,DMX-126,DMX-127,DMX-36,DMX-37,DMX-38,DMX-39,DMX-44,DMX-47,DMX-48,DMX-49,DMX-50,DMX-51,DMX-52,DMX-53,DMX-54,DMX-55,DMX-56,DMX-128,DMX-129,DMX-131,DMX-136,DMX-139,DMX-57,DMX-58,DMX-59,DMX-141,DMX-142,DMX-143,DMX-144,DMX-145,DMX-146,DMX-147,DMX-149,DMX-150,DMX-151,DMX-152,DMX-153,DMX-154,DMX-156,DMX-157,,DMX-161,DMX-162,DMX-163,DMX-164,DMX-165,DMX-166和DMX-167。
本发明的某些优选的化合物包括以下化合物，以及它们的盐，特别是它们的药学上可接受的盐：
DMX-1,DMX-2,DMX-3,DMX-4,DMX-5,DMX-6,DMX-7,DMX-8,DMX-9,DMX-10,DMX-11,DMX-15,DMX-17,DMX-21,DMX-22,DMX-23,DMX-24,DMX-25,DMX-26,DMX-27,DMX-28,DMX-29,DMX-30,DMX-31,DMX-32,DMX-33,DMX-34,DMX-35,DMX-61,DMX-62,DMX-63,DMX-65,DMX-66,DMX-67,DMX-68,DMX-69,DMX-71,DMX-72,DMX-76,DMX-78,DMX-79,DMX-80,DMX-81,DMX-83,DMX-89,DMX-91,DMX-92,DMX-96,DMX-97,DMX-98,DMX-99,DMX-100,DMX-101,DMX-102,DMX-105,DMX-108,DMX-109,DMX-110,DMX-111,DMX-112,DMX-126,DMX-127,DMX-36,DMX-37,DMX-38,DMX-39,DMX-44,DMX-47,DMX-48,DMX-49,DMX-50,DMX-51,DMX-52,DMX-53,DMX-54,DMX-55,DMX-56,DMX-128,DMX-129,DMX-131,DMX-161,DMX-162,DMX-136,DMX-57,DMX-58,DMX-142,DMX-143,DMX-144,DMX-145,DMX-146,DMX-147,DMX-149,DMX-150,DMX-151,DMX-152,DMX-153,DMX-164,DMX-165,DMX-167和DMX-154,DMX-156,DMX-157。
本发明的某些优选的化合物包括以下化合物，以及它们的盐，特别是它们的药学上可接受的盐：
3-[4-(5-氰基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
3-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[3-(哌嗪-1-羰基)-苯氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈
3-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺
2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-二甲氨基-丙酰胺
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰胺
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙酰胺
2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)-乙酰胺
5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-羧酸酰胺
2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-5-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-丙酰胺
2-苄氨基-N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-丙酰胺
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈
3-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-腈
4-[4-(5-氰基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
5-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-2-吡咯烷-1-基-烟腈
5-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基]2-吡咯烷-1-基-烟腈
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-乙酰胺
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈
5-{2-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-2-吡咯烷-1-基-烟腈
5-{2-[1-((S)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-2-吡咯烷-1-基-烟腈
5-{2-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-2-吡咯烷-1-基-烟腈
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}烟腈
2-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-[2-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(2-羟基乙基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈
4-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-5-氟-嘧啶-2-基氨基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
4-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-(2-羟基乙基)-苯甲酰胺
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酰胺
2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-5-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈
6-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-3-吡咯烷-1-基-吡啶-2-腈
3-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-6-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-腈
本发明的某些优选的化合物包括以下化合物，以及它们的盐，特别是它们的药学上可接受的盐：
4-[4-(5-氰基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
5-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-2-吡咯烷-1-基-烟腈
5-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基]2-吡咯烷-1-基-烟腈
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-乙酰胺
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈
5-{2-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-2-吡咯烷-1-基-烟腈
5-{2-[1-((S)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-2-吡咯烷-1-基-烟腈
5-{2-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-2-吡咯烷-1-基-烟腈
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}烟腈
2-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-[2-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(2-羟基乙基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈
4-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-5-氟-嘧啶-2-基氨基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
4-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-(2-羟基乙基)-苯甲酰胺
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酰胺
2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-5-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈
6-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-3-吡咯烷-1-基-吡啶-2-腈
3-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-6-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-腈
在某些特别优选的实施方案中，本发明的化合物包括以下化合物，以及它们的盐，特别是它们的药学上可接受的盐：
DMX-2,DMX-3,DMX-5,DMX-8,DMX-9,DMX-17,DMX-22,DMX-24,DMX-25,DMX-27,DMX-28,DMX-29,DMX-30,DMX-33,DMX-34,DMX-35,DMX-61,DMX-62,DMX-63,DMX-67,DMX-68,DMX-71,DMX-72,DMX-76,DMX-78,DMX-80,DMX-81,DMX-83,DMX-89,DMX-92,DMX-96,DMX-97,DMX-98,DMX-99,DMX-100,DMX-102,DMX-110,DMX-111,DMX-112,DMX-126,DMX-127,DMX-36,DMX-37,DMX-38,DMX-39,DMX-44,DMX-48,DMX-49,DMX-50,DMX-128,DMX-131,DMX-136,DMX-161,DMX-162,DMX-57,DMX-58,DMX-142,DMX-143,DMX-149,DMX-150,DMX-151,DMX-153,DMX-DMX-156,DMX-164和MX-165。
在某些特别优选的实施方案中，本发明的化合物包括以下化合物，以及它们的盐，特别是它们的药学上可接受的盐：
DMX-3,DMX-5,DMX-9,DMX-22,DMX-24,DMX-25,DMX-28,DMX-30,DMX-33,DMX-61,DMX-63,DMX-67,DMX-68,DMX-72,DMX-76,DMX-78,DMX-80,DMX-89,DMX-96,DMX-99,DMX-102,DMX-111,DMX-112,DMX-126,DMX-127,DMX-37,DMX-38,DMX-39,DMX-44,DMX-48,DMX-49,DMX-136,DMX-57,DMX-58,DMX-142,DMX-143,DMX-149,DMX-150,DMX-153,DMX-165和DMX-154,DMX-156。
本发明的特别优选的化合物具有特别好的活性和/或良好的活性和良好的代谢稳定性的组合。
本发明的化合物可以含有手性(不对称)中心，或分子作为整体可以是手性的。单个立体异构体(对映体和非对映体)和它们的混合物都在本发明的范围之内。当立体化学没有明确说明，两个对映体(或者，对于具有两个或更多立体中心的化合物，所有立体异构体)都在本发明的范围之内。
本发明包括通式I的化合物的盐。通常，化合物与酸形成加成盐，例如无机酸、强有机羧酸，如链烷酸，例如1至4个碳原子，其是未取代的或取代的，例如被卤素取代，如饱和或不饱和的二羧酸，如羟基-羧酸，如氨羧酸，或与有机磺酸形成加成盐，例如(C1-C4)-烷基-或芳基-磺酸羧酸，其是未取代的或取代的，例如被卤素取代。药学上可接受的酸加成盐通常包括那些由盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、草酰乙酸形成的、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟乙磺酸、抗坏血酸、苹果酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸、和谷氨酸、赖氨酸和精氨酸形成的盐。那些本身不是药学上可接受的盐，例如那些来自酸如从草酸衍生的盐，可能在获得本发明的化合物及它们的药物上可接受的酸加成盐中作为中间体有用。
取决于存在的取代基，式I化合物还可以与碱形成盐。药学上可接受的碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钾和钠盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，与有机碱形成的盐，例如二环己基胺，N-甲基-D-葡萄糖按，吗啉，硫代吗啉，哌啶，吡咯烷，单-、二-或-三低级烷基胺，例如乙基-，叔丁基-，二乙基-，二异丙基-，三乙基-，三丁基-或二-甲基-丙胺，或单-、二-或三羟基低级烷基胺，例如单-、二-或三乙醇胺。可以进一步形成相应的内盐。
本发明的化合物也可形成溶剂化物，例如水合物，并且这些也包括在本发明的范围之内。
取决于通式I的化合物中存在的取代基，化合物可以作为立体异构体和/或几何异构体存在。所有单个立体异构体和几何异构体，以及它们的混合物，都包括在本发明的范围之内。此外，同位素形式，例如其中一个氢原子被替换为氘，包括在本发明内。某些同位素形式可具有有益的生物特性，例如改善的代谢稳定性或比其他同位素形式增强的治疗活性；或特定的同位素形式可以是对生物成像目的有用的，例如碳-11、氮-13、氧气-15或氟-18同位素变体可用于正电子发射断层扫描。
本发明还提供制备式I的化合物的方法，其包括：
在W是C-H且V是N的情况下(即化合物具有式Ia)
(a)使通式Ⅱ的化合物：
与通式R2NH2的胺反应；
其中X'表示离去基团并且R1、R3、R4和R2具有给予通式I的化合物的含义。
通式II的化合物中的离去基团X'，可以是例如卤原子或烷基(优选甲基)砜或亚砜基团。亲核SnAr位移化学可用于插入NR2基团，在这种情况下X'优选为氟、氯、或烷基(优选甲基)砜或亚砜基团。可以使用其它钯催化的Buchwald-Hartwig类型化学，在这种情况下X'优选是氯、溴或碘。
SnAr反应通常在胺的存在下，在加热(如果需要)，例如100-170℃进行。该反应可以例如在环境压力回流条件下使用传统的加热，或在密封管中，或在微波反应器都可以进行。合适的溶剂，例如乙腈或1,4-二恶烷，如果需要可以使用。
加入合适的碱例如DIPEA或K2CO3可有助于催化反应。可替代地，当芳基或杂芳基胺作为反应伙伴时，加入例如0.5-2当量的HCl也可用于催化反应。
Buchwald–Hartwig类型反应通常涉及使2-氯、2-溴或2-碘-化合物在钯催化剂的存在下，与必要的胺进行反应。可以用来进行这种转变的条件的实例在WO2008/62044中有描述。
在另一个方面，本发明还提供式II本身的化合物。
通式Ⅱ的化合物可以通过类似于已知的方法来制备。一种这样的方法是通过Suzuki-Miyaura交叉偶合硼酸或通式Ⅲ的硼酸酯：
其中每个Rx可以是H或烷基，或两个Rx基团可以连接从而形成环状的硼酸酯；以及通式Ⅳ的嘧啶：
其中X'具有式II中给出的含义且X”是氯、溴或碘。优选地X'和X”是相同的或如果是不同的，X'是氟、氯或烷基(优选甲基)砜或亚砜基团。使用的典型的硼酸酯包括例如二甲基硼酸酯和频哪醇酯(pinacolester)。式IV的化合物可以是例如2,4-二碘嘧啶或2,4-二氯嘧啶。2,4-二碘嘧啶可以由2,4-二氯嘧啶与含水氢碘酸反应来制备。
通式Ⅲ的化合物可以使用本领域技术人员公知的方法制备，例如通过转化通式Ⅴ的化合物(见下文)中的相应的溴化物成硼酸酯或酸来制备。一种这样的方法是使用钯交叉偶联双(频哪醇)二硼(bis(pinacolato)diboron)。另一种这样的方法是进行卤素锂交换接着通过与合适的硼酸酯如三甲氧基硼烷淬火：
通式Ⅴ的化合物可通过亲核置换通式VI的化合物中的合适的离去基团来制备，
其中X优选氟或氯。
或者，式Ⅰa的化合物可通过式Ⅺ的化合物与胺反应来制备。典型的反应条件包括：在合适的碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在合适的溶剂(如乙醇)中加热两种组分至回流。
其中X优选氟或氯。
本发明还提供制备式I的化合物的方法，包括：
在W是N且V是C-H的情况下(即化合物具有式Ib)
(a)使通式VII的化合物：
与式VIII的胍反应
或者
(b)使通式IX的化合物：
与式R1H的胺反应，其中X是离去基团，优选氟或氯。
胍(例如式VIII的胍)可用本领域技术人员公知的方法从相应的胺来合成。
式IX的化合物可通过用式VIII的化合物与式X的化合物进行反应制得
异常的激酶活性已经与多种疾病有牵涉。例如，JNK已经牵涉于与海马神经元的兴奋性毒性相关的疾病，例如中风、脊髓损伤、多发性硬化和头部外伤疾病；缺血/再灌注损伤和可能导致或以其它方式与此相关联的状况，例如中风、心肌梗塞、充血性心脏衰竭、心脏肥大和动脉粥样硬化。JNK也与神经退行性疾病如帕金森和阿尔茨海默病；神经管出生缺陷；慢性炎性疾病，如类风湿关节炎和动脉粥样硬化；肥胖和胰岛素抵抗糖尿病；和癌症相关联。已知的是，对许多其个体患者显示相同的总症状学的疾病，例如乳癌，该疾病可以由多种不同生化机制引起和维持，这将因患者而异。对于许多这样的疾病，任何治疗的有效性因此将高度取决于促成并维持该疾病状态的生化机制。
本发明的化合物是IKKε和/或TBK-1的抑制剂，并因此在与异常IKKε和/或TBK-1活性相关联或由其引起的疾病的治疗中是有用的。这些疾病包括炎症性和组织修复障碍，特别是类风湿性关节炎，炎性肠病，哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)；骨关节炎，骨质疏松和纤维化病；皮肤病，包括牛皮癣，特应性皮炎和紫外线(UV)引起的皮肤损伤；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮，多发性硬化，牛皮癣性关节炎，和强直性脊柱炎；组织和器官排斥，阿尔茨海默氏病，中风，动脉粥样硬化，再狭窄，肥胖症，糖尿病，肾小球肾炎，癌症，包括霍奇金病、恶病质，与感染相关的炎症，这些感染包括某些病毒感染，包括获得性免疫缺陷综合症(AIDS)，成人呼吸窘迫综合征，共济失调性毛细血管扩张症，原发性开角型青光眼和感染性休克。
由于本发明的化合物对IKKε和TBK-1的选择性，预期它们用于治疗疾病可以相比较少选择性的化合物具有较少的副作用。还预期它们对于靶向特定患者群的疾病特别有用，即特别是由异常IKKε和/或TBK-1活性而引起的疾病。
特别是，本发明的化合物预计在癌症的治疗中有用，特别是，在其疾病与异常IKKε和/或TBK-1活性相关的患者群体的治疗中有用。IKKε已经牵涉到乳腺癌，包括他莫昔芬(tamoxifen)耐性乳腺癌，卵巢癌，包括顺铂耐性卵巢癌，肿瘤的生长和/或存活依赖于IKKε激酶活性的癌症，携带Ras突变的癌症和Ras-依赖性肿瘤，以及涉及1q32基因座的扩增的癌症。TBK-1已经牵涉到携带K-ras突变的癌症和K-ras依赖性肿瘤，携带Ras突变的癌症和Ras依赖性癌症，乳腺癌，肺癌，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)，卵巢癌，前列腺癌，多发性骨髓瘤和白血病。
除了癌症，特别是IKKε和/或TBK-1相关的癌症，本发明的化合物预期在肥胖(其与IKKε牵连)的治疗和预防中是特别有用的；以及在缺氧诱导的血管生成中重要的疾病(包括某些癌症)的治疗和预防中是特别有用的，在感染性休克，和原发性开角型青光眼(所有这些疾病都牵连到TBK-1)的治疗和预防中是特别有用的。
因此，本发明提供一种药物组合物，它包括根据本发明的化合物，与药学上合适的载体。这样的组合物可含有本发明的化合物作为唯一的活性成分，或它们可以含有另外的活性成分。
本发明进一步提供治疗或预防受试者由IKKε和/或TBK-1机制介导的疾病的方法，其包括对受试者施用根据本发明的化合物或组合物；根据本发明的用于治疗用途的，特别是用于治疗或预防任何上述疾病的用途的化合物或组合物；以及根据本发明的用于制造用于治疗任何上述疾病的药物的化合物。优选地化合物或组合物施用给哺乳动物，尤其是人。
虽然本发明的化合物可以作为唯一的活性剂，但也可以作为与一种或多种其它活性剂组合使用的化合物。这样的其它活性剂可以是根据本发明的其它化合物，或者它们可以是不同的治疗剂，例如靶向一种上述疾病的药剂，特别是由本发明的化合物靶向的同种疾病。本发明的化合物可以与附加药剂共同配制，或者它可以单独配制并且与附加药剂连续、同时或依次施用。
当然达到治疗效果所需的活性成分的量，会随着所使用的具体化合物，给药途径，所治疗的受试者，包括类型，物种，年龄，体重，性别和受试者的医疗状况以及受试者的肾和肝功能，以及特定病症或疾病以及其严重性而变化。普通技术的医师或兽医可容易地确定和开出用于预防、对抗或阻止病症的进展所需的药物的有效量。
本发明的口服剂量，当用于所指示的效果时，将会在约0.01mg每公斤体重每天(mg/kg/天)至约100mg/kg/天范围内，优选0.01mg每公斤体重每天(mg/kg/天)至10mg/kg/天，最优选0.1至5.0mg/kg/天，对于成年人。对于口服给药，组合物优选以片剂或其他呈现形式提供，以离散单位含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500mg活性成分提供，以对待治疗的病人进行剂量的对症调整。药物通常含有约0.01mg至约500mg的活性成分，优选约1mg至约100mg的活性成分。通过静脉注射，最优选的剂量是在一个恒定的速率输注下约0.1至约10mg/kg/分钟的范围。有利地，本发明的化合物可以以单次日剂量施用，或每日总剂量可以分二、三或四次施用。此外，对于本发明的优选化合物可以鼻内形式施用，通过局部使用合适的鼻内载体，或者通过经皮途径给药，使用那些本领域普通技术人员公知的透皮贴剂形式。在经皮递送系统的形式给药中，剂量给药当然是连续的而不是整个给药方案间间歇性。
根据本发明的药物制剂适合于口服，肠胃外(包括皮下，皮内，肌内，静脉内(推注或输注)，和关节内)，吸入(包括细颗粒粉剂或雾，其可通过各种类型的计量剂量的加压气溶胶的手段装置产生)，喷雾器或吸入器，直肠，腹膜内和局部(包括皮肤，颊，舌下和眼内)给药，但最合适的途径可以取决于，例如，接受者的状况和病症。
制剂可以方便地以单位剂型提供，并且可以通过任何药学领域中熟知的方法来制备。所有的方法都包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般制剂是通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合在一起来制备的，然后，如果必要的话，将产品成形为所需制剂。
适于口服给药的本发明的制剂作为离散单位存在，例如胶囊，扁囊剂，丸剂或每个包含预定量的活性成分的片剂；作为粉末或颗粒；作为在含水液体或非水液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分也可以作为大丸剂，药糖剂或糊剂提供。
本发明的化合物可以，例如，以适于立即释放或延迟释放的形式被施用。立即释放或延迟释放可通过使用合适的药物组合物来实现，药物组合物包括本发明的化合物，或者，特别是在延迟释放的情况下，通过使用如皮下植入物或渗透泵的设备。
用于口服给药的示例性组合物包括悬浮液，其包含例如用作填料的微晶纤维素，作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠，作为增粘剂的甲基纤维素，以及甜味剂或调味剂，例如那些本领域中公知的；和立即释放片剂，其可含有例如微晶纤维素，磷酸二钙，淀粉，硬脂酸镁，硫酸钙，山梨糖醇，葡萄糖和/或乳糖和/或其它赋形剂，粘合剂，补充剂，崩解剂，稀释剂和润滑剂，例如那些本领域中公知的。合适的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然和合成的树胶如阿拉伯胶，西黄蓍胶或藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。崩解剂包括但不限于淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶等。本发明的化合物也可以通过口腔通过舌下和/或口腔给药递送。模制片剂，压制片剂或冻干片剂是可使用的示例性形式。示例性组合物包括那些使得本发明的化合物具有快速溶解的稀释剂如甘露醇，乳糖，蔗糖和/或环糊精。这样的制剂也包括可以是高分子量赋形剂如纤维素(微晶纤维素)或聚乙二醇(PEG)。这样的制剂还可以包括辅助粘膜粘附的赋形剂，如羟基丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羧甲基纤维素钠(SCMC)，马来酸酐共聚物(例如Gantrez)以及控制释放的药剂如聚丙烯共聚物(例如Carbopol934)。润滑剂，助流剂，调味剂，着色剂和稳定剂也可为便于制造和使用而添加。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等。对于液体形式的口服给药，口服药物组分可与任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合，如乙醇，甘油，水等。
用于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可存在于单位剂量或多剂量的容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前立即加入无菌液体载体，例如盐水或用于注入的水。临时注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末，颗粒和上述种类的片剂制备。用于肠胃外给药的示例性组合物包括可注射溶液或悬浮液，其可含有，例如，合适的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，如甘露醇，1,3-丁二醇，水，林格氏(Ringer’s)溶液，等渗氯化钠溶液，或其它合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成的单或二甘油酯，和脂肪酸，包括油酸，或Cremaphor。
用于鼻气雾剂或吸入给药的示例性组合物包括盐水溶液，其可含有例如苄醇或其它合适的防腐剂，提高生物利用度的吸收促进剂，和/或其他增溶剂或分散剂，如本领域公知的那些。
用于直肠给药的制剂可以呈现为栓剂，与通常的载体如可可脂，合成甘油酯或聚乙二醇的一起。这样的载体在常温下一般是固体，但液化和/或溶解在直肠腔以释放药物。
在口中例如颊或舌下局部施用的制剂，包括锭剂，其包含在调味基如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分，以及软锭剂，其包含在调味基如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯中的活性成分。用于局部给药的示例性组合物包括局部载体如Plastibase(矿物油胶凝聚乙烯)。
应当理解，除了以上特别提到的成分外，考虑到制剂类型的问题本发明的制剂可以包括本领域的其它常规试剂，例如那些适合于口服给药的试剂，可包括调味剂。
下列实施例说明本发明。
所使用的缩写
Boctert-Butoxycarbonyl(叔丁氧羰基)
n-BuLin-Butyllithium(正丁基锂)
Dave-phos2-Dicyclohexylphosphino-2’-(N,N-dimethylamino)biphenyl(2-二环己基膦-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯)
DCMDichloromethane(二氯甲烷)
DIBALHDiisobutylaluminiumhydride(二异丁基氢化铝)
DIPEAN,N-Diispropylethylamine(N,N-二异丙基乙胺)
DMFN,N-Dimethylformamide(N,N-二甲基甲酰胺)
DMSODimethylsulfoxide(二甲亚砜)
EDC.HCl1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidehydrochloride(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)
Et2ODiethylether(乙醚)
EtOAcEthylacetate(乙酸乙酯)
EtOHEthanol(乙醇)
EDTAEthylenediaminetetraaceticacid(乙二胺四乙酸)
FAFormicacid(甲酸)
hhours(小时)
HEPES4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonicacid(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)
HOBtHydroxybenzotriazole(羟基苯并三唑)
KOAcPotassiumacetate(乙酸钾)
LC-MSLiquidchromatography-massspectrometry(液相色谱-质谱法)
MeCNAcetonitrile(乙腈)
MeOHMethanol(甲醇)
minminutes(分钟)
NaOtBuSodiumtert-butoxide(叔丁醇钠)
NDNotdetermined(未确定)
Pd2(dba)3Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))
Pd(dppf)Cl21,1’-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯)
PetetherPetroleumether(石油醚)
Red_AlSodiumbis(2-methoxyethoxy)aluminumhydride(红铝)
RfRetentionfactor(保留因子)
rtroomtemperature(室温)
RtRetentiontime(保留时间)
TBDMStert-Butyldimethylsilyl(叔丁基二甲基硅烷)
TBTUO-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluroniumtetrafluoroborate(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基四氟硼酸盐)
TEATriethylamine(三乙胺)
THFTetrahydrofuran(四氢呋喃)
THPTetrahydropyran(四氢吡喃)
TFATrifluoroaceticacid(三氟乙酸)
TR-FRETTime-resolvedfluorescenceresonanceenergytransfer(时间分辨荧光共振能量转移)
使用的分析方法
MeOH-FA方法：PhenomenexLunaC18(2)3μm,4.6x50mm；H2O+0.1％甲酸；B＝MeOH；45℃；0min5％,1min37.5％,3min95％,3.5min95％,3.51min5％,4.5min5％；2.2-2.3mL/min。
方法A:WatersSunfireC185μm,4.6x100mm；A＝H2O+0.1％甲酸；B＝MeOH+0.1％甲酸；40℃；0min5％,0.5min5％,7.5min95％,10min95％,10.1min5％,13min5％；1.5mL/min。
方法B:WatersSunfireC185μm,4.6x100mm；A＝H2O+0.01M碳酸氢铵；B＝MeCN；45℃；0min5％,0.5min5％,7.5min95％,10min95％,10.1min5％,13min5％；1.5mL/min。
方法C:PhenomenexLunaC185μm,4.6x150mm；H2O+0.1％甲酸；B＝MeOH+0.1％甲酸；40℃；0min5％,0.5min5％,7.5min95％,10min95％,10.1min5％,13min5％；1.5mL/min。
方法D:PhenomenexGeminiC185μm,4.6x150mm；H2O+0.1％甲酸；B＝MeOH+0.1％甲酸；40℃；0min5％,0.5min5％,7.5min95％,10min95％,10.1min5％,13min5％；1.5mL/min。
方法E:PhenomenexGeminiC185μm,4.6x150mm；H2O+0.01M碳酸氢铵；B＝MeOH；45℃；0min5％,0.5min5％,7.5min95％,10min95％,10.1min5％,13min5％；1.5mL/min。
方法X:ZodiacsilC185μm,4.6x50mm；A＝H2O+0.01M甲酸铵；B＝MeOH；25℃；％B0min5％,4min90％,10min90％,10.1min5％；1.0mL/min。
方法Y:AcquityUPLCBEHC181.7μm,2.1x50mm；A＝H2O+0.025％TFA；B＝MeCN+0.025％TFA；25℃；％B0min15％,3min95％,4min95％,4.1min15％；0.4mL/min。
生物试验
如下测试本发明的化合物(如下所述合成)针对IKKε和TBK-1的酶活性：
使用基于时间分辨荧光的LanthascreenTM分析进行抑制性研究。荧光标记底物肽的磷酸化使用铽标记的磷酸化特异性抗体来测量。铽在340nm被激发且FRET能量转移到荧光素在495和520纳米处测量。520和495纳米之间的发光比率是由激酶引起的底物磷酸化水平的量度。
激酶抑制试验(10微升)在20℃、384孔板进行。化合物的IC50值在对ATP(20μM)的表观Km确定，基于放射测定法(Invitrogen)，使用平行两次的8或10点曲线。最终的反应条件包括400nM的荧光素-IkBα底物(DRHDSGLDSMKDE),20μMATP,分别为2nM或8nMIKKε或TBK1激酶，和3％DMSO，其在激酶试验缓冲液中，该缓冲液由50mMHEPES(pH7.5),10mMMgCl,1mMEGTA,0.01％Brij-35组成。
化合物的稀释液由10mMDMSO储备液稀释到DMSO中而制成。化合物的稀释系列进一步在激酶试验缓冲液稀释，以得到12％的DMSO储备液，试验中最终浓度是3％的DMSO。
激酶磷酸化试验通过加入激酶启动的，并且对IKKε和TBK-1激酶允许反应分别进行1小时或2.5小时。这两个条件均在磷酸化的线性范围内。通过加入10mMEDTA来停止反应，并且与1.5nM铽标记的抗体孵育1小时之后检测磷酸化，该抗体针对IkBα肽上32位丝氨酸的磷酸化，均是在TR-FRET稀释缓冲液(Invitrogen)中。
实施例的所有化合物针对IKKε或TBK1任何一个具有<1μM的IC50，并且优选针对IKKε和TBK1均具有<1μM的IC50。
测试的结果示出在以下化学合成中。对于IKKε和TBK1呈现的数据，<1μM意味着活性在从100nM≤1μM范围内；并且<100nM意味着活性在30nM≤100nM范围内并且<30nM意味着活性在15nM≤30nM范围内。
许多本发明的实施例的化合物含有一个中心，其是足够碱性的，并以这样一种方式进行纯化，即以甲酸(FA)盐或三氟乙酸(TFA)盐获得它们是可能的。在本文描述的生物学研究中，据信表I至VII中描述的化合物是它们的甲酸(FA)盐或三氟乙酸(TFA)盐，以那种形式进行研究。
化学合成实施例
通过SNAr反应或钯Buchwald-Hartwig催化化学由中间体II合成了一些式Ia的化合物。
实施例DMX-1:合成3-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
5-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛(2)
在-78℃向DIPEA(44.1mL,312mmol)溶在无水THF(500mL)的搅拌的溶液中滴加n-BuLi(2.5M在己烷中,125mL,313mmol)。将温度温热至室温(rt)并搅拌10分钟。将溶液冷却至-78℃，逐滴加入溶于THF(500mL)的5-溴-2-氟-吡啶(1)溶液(50.0g,284mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌45分钟，然后用10％的溶于THF(250mL)的柠檬酸在-78℃猝灭。将溶液温热至室温，然后用H2O(250mL)稀释。将溶液用EtOAc(3x250mL)提取，并合并用饱和盐水溶液(250mL)洗脱的有机物，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物通过柱色谱法(100-200目硅胶，20％乙酸乙酯-石油醚)纯化，以提供标题的化合物，为白色固体(36.0g，62％)；Rf：0.7(10％乙酸乙酯-石油醚)。
5-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛肟(3)
向溶于1:1MeOH-H2O(250mL)的5-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛(2)(20.0g,98.0mmol)溶液中加入盐酸羟胺(7.52g,108mmol)和碳酸钠(11.4g,108mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂在真空中蒸发并用H2O(200mL)和EtOAc(200mL)稀释残余物。将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。得到产物为浅粉色固体(21.0g,93％)；Rf：0.4(10％乙酸乙酯-石油醚)。
5-溴-2-氟-烟腈(4)
向溶于MeCN(400mL)的5-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛肟(3)(19.0g,86.8mmol)溶液中滴加二甲基乙炔二羧酸酯(25.0g,176mmol)和(24.1mL,173mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将溶剂在真空中蒸发并用CHCl3(300mL)和H2O(300mL)稀释残余物。分离各层并用饱和盐水洗涤有机相(200mL)，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。将粗产物通过柱色谱法(100-200目硅胶，10％乙酸乙酯-石油醚)纯化，以提供标题的化合物，为白色固体(12.0g,69％)；Rf：0.7(20％乙酸乙酯-石油醚)。
5-溴-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-烟腈(5)
将5-溴-2-氟-烟腈(4)(5.0g,24.9mmol)和(S)-(+)-3-氟吡咯烷(3.3g,25.9mmol)溶解在无水MeCN(100mL)中。加入TEA(8.0mL,57.4mol)，并在室温将混合物搅拌2小时。将溶剂在真空中蒸发并在H2O(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配残余物。用饱和盐水(100mL)洗涤有机相，然后干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。将残余物溶解在DCM(100mL)中并在真空中蒸发溶剂。获得标题的化合物，其为灰白色固体(6.3g，94％)；LCMS，Rt＝2.86分钟(MeOH-FA法)，m/z270,272(MH+)。
另外，可以由市售的5-溴-2-氯烟腈开始(6)制备5-溴-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-烟腈(5)。
5-溴-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-烟腈(5)
将5-溴-2-氯烟腈(6)(5.0g，23.0mmol)溶解在MeCN(100mL)中。加入(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(5.7g，53.0mmol)和DIPEA(12.0mL，68.9mmol)，并将该混合物在回流下搅拌1小时。将溶剂在真空中蒸发，并在EtOAc(100mL)和H2O(50mL)之间分配残余物。分离各层并用饱和盐水溶液(50mL)洗涤有机相，然后干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。获得标题的化合物，其为灰白色固体(6.2g，100％)；LCMS，Rt＝2.91分钟(MeOH-FA法)，m/z270,272(MH+)。
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼烷-2-基)-烟腈&5-硼烷基-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-烟腈(7)
将5-溴-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-烟腈(5)(6.29g，23.0mmol)，双联频哪醇二硼(8.87g，34.9mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.70g，2.32mmol)和KOAc(6.86g，69.9mmol)溶解于1,4-二恶烷(100mL)，并搅拌溶液在氮气氛下脱气15分钟。然后反应混合物在100℃下搅拌3小时45分钟。将溶剂在真空中蒸发并在EtOAc(200mL)和H2O(100mL)之间分配残余物。用饱和盐水溶液(100mL)洗涤有机相，然后干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱法(40-63目硅胶，DCM→99:1DCM-MeOH)纯化，得到硼酸和硼酸酯的混合物，其为橙色固体(5.6g，～88％)；LCMS,Rt＝1.85,3.07min(MeOH-FA法),m/z234,316(MH+)分别。
5-(2-氯-嘧啶-4-基)-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-烟腈(8)
将2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼烷-2-基)-烟腈和5-硼烷基-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-烟腈(7)(2.64g,～9.6mmol)，2,4-二氯嘧啶(1.2g，9.6mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(1.1g，1.0mmol)和Na2CO3(3.1g，28.8mmol)以1：1溶解在1,4-二恶烷-水(40mL)，将混合物在120℃微波(250W，搅拌)搅拌30分钟。将混合物用EtOAc(130mL)和H2O(40mL)稀释并分离各层。用饱和盐水溶液(50mL)洗涤有机相，然后干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。将粗产物通过柱色谱法(40-63目硅胶，1：1异己烷-乙酸乙酯)纯化，得到标题的化合物，为浅黄色固体(1.6g，55％)；LCMS，Rt＝2.80分钟(MeOH-FA法)，m/z304(MH+)。
3-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(DMX-1)
将5-(2-氯-嘧啶-4-基)-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-烟腈(8)(100mg,0.329mmol),3-氨基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(115mg,0.493mmol),Pd2(dba)3(30mg,0.0327mmol),NaOtBu(48mg,0.499mmol)和Dave-Phos(130mg,0.330mmol)溶解于1,4-二恶烷(3mL)中。向搅拌的混合物中鼓入氮气5分钟。反应混合物在120℃微波(250W，搅拌)下搅拌2小时。将溶剂真空蒸发并将残余物溶解于DMSO(3mL)中。将粗产物通过反相制备型LC-MS纯化。将含有所需产物的部分合并并甲醇真空蒸发。将水溶液冷冻(-78℃)，并在真空(冻干)下蒸发溶剂。获得标题的化合物，其为灰白色固体(68mg，38％)；LCMS，Rt＝4.94分钟(方法A)，m/z501(MH+)。
对于本发明的其它化合物使用类似的条件进行这一步骤。这包括例如在100-120℃微波中搅拌10分钟至2小时。可选地，该反应可通过在100℃搅拌长达3小时的热方式来完成。
对于许多实施例，包括额外的后处理过程。将粗反应混合物装载到SCX-2载体(Biotage)纯化，用高达6倍柱体积的MeOH洗涤，然后用0.5MNH3-MeOH或2MNH3-MeOH洗脱。在通过反相制备型LC-MS纯化之前，将溶剂真空蒸发。
下列化合物通过这条路线制备：
表I
*这些实施例的合成涉及一个附加的脱保护步骤，以提供目的化合物，作为最终步骤其通常涉及使用本领域技术人员公知的标准的酸性条件从受保护的胺除去Boc基团。
**该化合物的合成需要用TBDMS基团保护醇，其可随后作为最终步骤使用本领域技术人员公知的标准条件除去保护。醇保护基团的综述可以在例如ProtectiveGroupsinOrganic Synthesis,第三版,(T.GreeneandP.Wutts,Wiley-Interscience,1999),pp.17-245中发现。
该化合物的合成需要用THP基团保护吡唑，这可以随后作为最终步骤在二氯甲烷和甲醇的混合物中与TFA搅拌除去保护。
DMX-105是由DMX-121的意图Boc脱保护的主要产物。向溶于DCM(5mL)的DMX-121(300mg,粗品,LCMS～50％)in中加入TFA(0.1mL)并在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，将残余物分配于饱和的水NaHCO3和EtOAc溶液，将有机层分离，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗化合物通过反相制备型HPLC纯化，得到DMX-105(15mg)。DMX-121是采用胺A4-20制备的。
另外，一些化合物由DMX-90制成：
实施例DMX-126:合成5-[2-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-烟腈
将DMX-90(112mg，0.23mmol)，甲酸铵(100mg，1.6mmol)，和Pd/C(15mg)溶于乙醇(5mL)中加热至回流1小时。将混合物冷却并通过离子交换SCX-2(Biotage)柱过滤。该柱用4倍柱体积的甲醇洗涤，然后将所需产物用3倍柱体积的0.5MNH3/MeOH洗脱。蒸发溶剂，并将粗产物溶解于DMSO中，并通过质量定向的反相制备型HPLC纯化。分离得到标题的化合物，其为黄褐色固体(19mg，19％)；LCMS，Rt＝5.29min(方法D)，m/z402(MH+)。
实施例DMX-127:2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈
将DMX-90(112mg，0.23mmol)，甲酸铵(100mg，1.6mmol)，和Pd/C(15mg)溶于乙醇(5mL)中加热至回流1小时。将混合物冷却并通过离子交换SCX-2(Biotage)柱过滤。该柱用4倍柱体积的甲醇洗涤，然后将所需产物用3倍柱体积的0.5MNH3/MeOH洗脱。溶剂蒸发，得到粗的DMX-126(100mg～50％纯，通过LCMS)。将其溶解于乙腈(10mL)并加入2-溴乙基-甲基醚(24微升，0.26mmol)，K2CO3(70mg，0.51mmol)和KI(17mg，0.10mmol)。将混合物在回流下搅拌2小时，之后再加入其他量的2-溴乙基-甲基醚(24微升，0.26mmol)，并在回流下再搅拌5小时。之后，将混合物过滤，将沉淀用乙腈洗涤。蒸发滤液，粗的残余物溶于DMSO中，并通过质量定向的反相制备型HPLC纯化。分离得到标题的化合物，其为黄色固体(8mg，13％)；LCMS，Rt＝5.40分钟(方法D)，m/z460(MH+)。
下列化合物从DMX-90制成：
表II
本发明的其它化合物由式(II)的化合物合成，使用SNAr型反应，例如2-二氯嘧啶结构单元与必要的胺之间的SNAr型反应。
实施例DMX-36:合成5-{2-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-2-吡咯烷-1-基-烟腈
将5-(2-氯-嘧啶-4-基)-2-吡咯烷-1-基-烟腈(9)(31mg,0.108mmol)和2-(4-氨基-吡唑-1-基)-乙醇(32mg,0.252mmol)溶解于1,4-二恶烷(1mL)中。加入溶于1,4-二恶烷的4NHCl(30μL,0.120mmol)，并将该混合物在140℃微波(250W，搅拌)加热90分钟。将溶剂真空蒸发并将残余物溶解于DMSO(1mL)中。将粗产物通过反相制备型LC-MS纯化两次。将含有期望产物的级分合并，并将溶剂真空蒸发。获得标题化合物，其为黄色固体(3.7mg，9％)；LCMS，Rt＝7.43min(方法C),m/z377(MH+)。
化合物9是使用对化合物8所述的相同的方法制成的。
本发明的其它实施例采用类似的条件进行。在某些情况下，溶于二恶烷的4NHCl可以从反应中省去。反应通常通过在微波中120-140℃长达2小时加热进行。
除了经反相制备型LC-MS纯化，一些化合物通过加载到SCX-2柱(Biotage)进一步纯化，用高达6倍柱体积的MeOH洗涤，然后用0.5MNH3-MeOH或2MNH3-MeOH洗脱，接着蒸发溶剂。
此外，最终化合物可以通过与合适的溶剂一起研磨来纯化。
下列化合物使用这种途径制备：
表III
DMX-40和DMX-41，是化合物10与1-甲基-1H-吡唑-4-基胺在1当量的HCl的存在下进行反应的主要产物。在不存在HCl时的主要产物是DMX-43。
在某些情况下，合成步骤的顺序中式Ia的化合物需要变化。
例如，通式结构13的一些化合物通过中间体8与2,5-二氨基吡啶使用Buchwald-Hartwig条件进行反应，然后与适当的氯乙酰氯反应，随后使用那些本领域的技术人员熟知的标准文献的条件与合适的胺取代反应。
通过这条路线制备的化合物包括：
表IV
*DMX-56从DMX-55通过使用那些本领域技术人员已知的条件进行苄基的氢化制备的。胺保护基的综述可在例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第三版.,(T.GreeneandP.Wutts,Wiley-Interscience,1999),pp.494-653.中找到。
本发明的其它化合物是由式(XI)化合物合成的，其中X＝氯，使用SNAr型反应。
实施例DMX-130合成2-(1-{3-氰基-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-2-基)-乙酰胺
5-(2-氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-烟腈(16)
向搅拌的5-溴-2-甲氧基-烟腈(10g，46.9mmol)和双(频哪醇)二硼(17.9g，70.4mmol)的溶液(溶于1,4-二恶烷(300mL))中加入钾乙酸(13.8g，140.8mmol)。将反应混合物用氩气进行脱氧，加入Pd(dppf)Cl2，并将该混合物进一步脱氧20min。将所得混合物在100℃加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并通过硅藻土(Celite)过滤。将滤液用EtOAc(2x150mL)萃取，合并有机层经硫酸钠干燥并蒸发得到混合物，其含有近似1：1的硼酸酯和硼酸(12g)。将粗品溶解于1,4-二恶烷(100mL)和2,4-二氯嘧啶(8.4g，56.2mmol)，接着加入溶于水(25mL)的碳酸钠(17.9g，168.5mmol)溶液。将反应混合物用氩气进行脱氧，加入Pd(PPh3)4，并将再次脱氧30分钟。将所得混合物在100℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，用EtOAc(3x100mL)萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗化合物通过快速柱色谱法(100-200目硅胶)纯化，用30％EtOAc/石油醚洗脱，得到作为白色固体的所需化合物(6g，51％(经两个步骤))；Rf：0.3(40％EtOAc/石油醚)；(m/z):247[M+1]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.24(1H,d,J＝2.4Hz),8.98(1H,d,J＝2.1Hz),8.89(1H,d,J＝5.1Hz),8.21(1H,d,J＝5.1Hz),4.04(3H,s)。
2-甲氧基-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈(17)
向5-(2-氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-烟腈(2g，8.13mmol)溶于1,4-二恶烷(50mL)的溶液中加入化合物16(1.7g，8.9mmol)，碳酸铯(5.3g，16.3mmol)和DavePhos(0.31g，0.8mmol)，将所得溶液用氩气脱氧。向上述混合物中加入Pd2(dba)3(0.37g，0.4mmol)，将其再次脱氧另外15分钟，然后100℃加热5小时。将反应混合物冷却至室温，用水(15mL)稀释，用EtOAc(3x50mL)萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗化合物通过快速柱色谱法(100-200目硅胶)纯化，用3％MeOH/CHCl3洗脱，得到化合物17(1.5g，46％)，其为白色固体。Rf:0.3(10％MeOH/CHCl3)；(m/z):404[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.04(1H,d,J＝2.4Hz),8.75(1H,d,J＝3.2Hz),8.55(1H,d,J＝2.4Hz),8.52(1H,d,J＝5.2Hz),8.20-8.17(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz),7.42(1H,d,J＝8.4Hz),7.23(1H,br),7.12(1H,d,J＝5.2Hz),4.15(3H,s),3.75(4H,t,J＝4.4Hz),3.65(2H,s),2.54-2.53(4H,m)。
2-氯-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈(18)
化合物17(1.5g，3.7mmol)和苯基偶磷二氯化物(5mL)的混合物在130℃加热5小时。将反应混合物冷却至室温，用冷水(10mL)稀释，冷却至0℃，用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。粗化合物通过用EtOAc研磨纯化，得到化合物18(0.7g，46％)，为淡褐色固体。Rf:0.5(10％MeOH/DCM)；(m/z):408[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.01(1H,s),9.40(1H,d,J＝2.4Hz),9.11(1H,d,J＝2.4Hz),8.85(1H,d,J＝2.4Hz),8.70(1H,d,J＝5.2Hz),8.21-8.18(1H,dd,J＝2.4,8.8Hz),7.62(1H,d,J＝5.6Hz),7.40(1H,d,J＝8.4Hz),3.59-3.54(6H,m),2.46-2.41(4H,m)。
2-(1-{3-氰基-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-2-基)-乙酰胺(DMX-130)
在室温，向化合物18(100mg，0.24mmol)溶于EtOH(5mL)的溶液中加入2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺盐酸(160mg，1.22mmol)和DIPEA(0.22mL，1.22mmol)，将反应混合物回流16小时进行加热。将反应混合物冷却至室温，浓缩至其一半体积，并用正戊烷研磨，将沉淀的固体通过过滤收集，得到DMX-130(80mg，65％)，其为白色固体。Rf:0.4(10％MeOH/CHCl3)；(m/z):499.8[M+1]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.77(1H,s),9.13(1H,d,J＝2.4Hz),8.87(1H,d,J＝2.4Hz),8.66(1H,d,J＝1.8Hz),8.50(1H,d,J＝5.1Hz),8.16(1H,dd,J＝2.7,9.0Hz),7.46(1H,d,J＝5.7Hz),7.38(1H,d,J＝9.0Hz),7.30(1H,br),6.84(1H,br),4.74(1H,br),3.97(1H,br),3.80-3.76(1H,br),3.59-3.53(6H,m),2.76-2.70(1H,m),2.40(4H,br),2.23-2.15(1H,m),2.10-2.98(3H,m),1.86-1.84(1H,m)。
下列化合物通过这条路线制备：
表V
由市售原料合成化合物，需要一些用于Buchwald或SNAr型反应所需的胺。
式A1的胺，其中虚线代表任选的连接到碳原子的键，通过下列路线制备：
实施例:N-(5-氨基-吡啶-2-基)-2-哌啶-1-基-乙酰胺(A1-1)
2-氯-N-(5-硝基-吡啶-2-基)-乙酰胺(20)
将2-氨基-5-硝基吡啶(19)(4.0g，28.8mmol)溶解在THF(300mL)中。加入TEA(12.0mL，86.1mmol)，搅拌混合物冷却至0℃。逐滴加入氯乙酰氯(7.0mL，87.9mmol)。将搅拌的溶液温热至室温，然后在该温度下搅拌1小时。将混合物在回流下加热1小时。将溶剂在真空中蒸发并在DCM(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配残余物。分离各层并用饱和盐水溶液(50mL)洗涤有机相，然后分离，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。大约一半的粗产物通过柱色谱法纯化(BiotageSP1)，用异己烷→30％乙酸乙酯-异己烷洗脱，将粗材料与此纯化的产物合并。将合并的材料用EtOAc-异己烷研磨，得到标题化合物，其为褐色固体(3.6g，58％)；Rf：0.45(3：1异己烷-EtOAc)。
N-(5-氨基-吡啶-2-基)-2-哌啶-1-基-乙酰胺(A1-1)
将化合物20(3.0g，13.9mmol)溶解于THF(100mL)中。加入吗啉(20mL，229mmol)，并在回流下将混合物搅拌1小时。加入DCM(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)并分离各层。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。将残余物溶解在EtOH(200mL)和10％Pd/C(湿，～300mg)，然后加入甲酸铵(880mg，14.0mmol)。将混合物在回流下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤沉淀物。将收集的滤液用饱和碳酸氢铵溶液(100mL)稀释，并分离各层。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。将残余物用EtOAc-异己烷研磨，得到标题化合物，为灰白色固体(2.1g,63％)；(m/z):237[MH]+。
下面的胺用这种方法制备：
胺A1-1还被用于合成胺A1-12
N-(5-氨基-吡啶-2-基)-N-甲基-2-吗啉-4-基-乙酰胺(A1-12)
向A1-1(150mg，0.64mmol)溶于无水THF(5mL)的溶液中加入甲基碘(50μL,0.80mmol)和叔丁醇钾(100mg，0.89mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。此后，加入更多量的甲基碘(50μL,0.80mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物蒸发并在乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)之间分配粗残余物。将有机层分离，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到标题化合物(87mg，55％)；LCMS,Rt＝1.47min(MeOH-FA方法),m/z251(MH+)。
使用其它化学制成的包含通式A1的其它胺类包括：
实施例A1-13:[1-(5-氨基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
2-氯-5-硝基吡啶(21)(100mg，0.63mmol)，Pd2(dba)3(29mg，0.03mmol)，Dave-Phos(25mg，0.06mmol)，1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(141mg，0.70mmol)和叔丁醇钠(91mg，0.95mmol)溶于1,4-二恶烷(4mL)中，通过向混合物鼓泡氮气脱氧10分钟。然后将混合物在120℃微波中加热20分钟。与额外的100mg的2-氯-5-硝基吡啶重复进行此过程第二次。将反应混合物合并，蒸发并通过快速色谱法在硅胶上用0-40％乙酸乙酯/异己烷洗脱纯化。合并含有化合物22的级分，蒸发并加入到Pd/C(10mg)溶于乙醇(5mL)的溶液中，然后加入甲酸铵(99mg，1.58mmol)。将反应混合物加热回流2小时，然后通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤以除去钯/碳残余物。将滤液蒸发，得到A1-13，其为浅黄色油状物(80mg，21％)；LCMS,Rt＝1.80min(MeOH-FA方法),m/z294(MH+)。
实施例A1-14:(S)-2-(5-氨基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向Boc被保护的脯氨酸(1g，4.7mmol)溶于THF(20mL)的溶液中加入三乙基胺(0.63mL，4.7mmol)，将反应混合物冷却至0℃并在0℃缓慢加入氯甲酸乙酯(0.45mL，4.65mmol)，并搅拌30分钟。然后在0℃向反应混合物中加入2-氨基-5-硝基吡啶(646mg，4.7mmol)，搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌20小时。此后，反应物加热70℃，并搅拌3小时。通过TLC监测反应完成后，将反应混合物冷却并用EtOAc(50mL)稀释并过滤，将滤液用NH4Cl溶液(50mL)洗涤，盐水溶液(50mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将粗制残余物经快速柱色谱法使用EtOAc:己烷(1：9)纯化，得到A1-14(300mg，20％)；m/z307(MH+)。
实施例A1-15:N-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺
在0℃下，向搅拌的吡啶-3,5-二胺(24)(1.5g，17.4mmol)和吗啉-4-基-乙酸乙基酯(25)(1.5g，8.6mmol)溶于甲苯(30mL)的溶液中加入2M三甲基铝溶于甲苯(17.4mL，34.8mmol)的溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩；将残余物溶于水中，并用10％MeOH/CHCl3(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法(100-200目，用5％MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到A1-15(600mg，40％)，其为固体，该化合物含有二-酰胺杂质，并用于下一步骤。将50mg上述化合物通过用于分析目的的制备型HPLC进行进一步纯化，获得10mg的化合物A1-15。Rf:0.4(10％MeOH/CHCl3)；(m/z):237[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.05(1H,brs),7.84(2H,m),7.78-7.77(1H,m),3.78(4H,t,J＝4.4Hz),3.74(2H,brs),3.14(2H,s),2.62(4H,t,J＝4.4Hz)。
式(A2)的胺，其中虚线代表任选的连接到碳原子的键，通过下列路线制备：
实施例A2-1:4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(26)
将5-硝基-2-氯吡啶(21)(350mg，2.21mmol)和1-Boc-哌嗪(430mg，2.31mmol)溶解在MeCN(3.6mL)中。加入TEA(400微升，2.87mmol)，并将该混合物在140℃微波(250W，搅拌)加热30分钟。将溶剂真空蒸发并将残余物溶解在DCM(75mL)中。将该溶液用0.5N盐酸(2×20mL)洗涤，并用饱和盐水溶液(40mL)洗涤有机相，然后干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂在真空中蒸发，得到标题化合物，其为黄色固体(646mg，95％)；LCMS,Rt＝2.97min(MeOH-FA方法),m/z309(MH+)。
4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(A2-1)
将化合物26(646mg，2.10mmol)和甲酸铵(661mg，10.5mmol)溶解于EtOH(20mL)中。加入10％的Pd/C(22mg，0.207mmol)，并将该混合物在回流下搅拌1小时。将混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤沉淀物。将滤液真空蒸发，将残余物溶解于EtOAc(50mL)中。将该溶液用0.5N盐酸(2×20mL)洗涤，用饱和盐水溶液(20mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂在真空中蒸发，得到A2-1为紫色固体(458mg，79％)；LCMS,Rt＝1.51min(MeOH-FA方法),m/z279(MH+)。
下面的胺用这种方法制备：
使用氢化钠溶于THF的溶液与醇进行取代
式A3的胺，其中的虚线表示连接到碳原子的键，通过下列途径制备：
实施例A3-1:3-(4-氨基-吡唑-1-基)-丙-1-醇
3-(4-硝基-吡唑-1-基)-丙-1-醇(28)
向4-硝基-1H-吡唑(27)(1.0g，8.9mmol)溶于MeCN(15mL)的溶液中加入K2CO3(1.8g，13.2mmol)和3-溴丙醇(880微升，9.7mmol)。将混合物在75℃搅拌6小时。将溶剂在真空中蒸发并将残余物在H2O(15mL)和EtOAc(15mL)之间分配。分离各层并且用EtOAc(2×15mL)萃取水相。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂在真空中蒸发，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(1.41g，93％)；LCMS,Rt＝1.31min(MeOH-FA方法),m/z172(MH+)。
3-(4-氨基-吡唑-1-基)-丙-1-醇(A3-1)
3-(4-硝基-吡唑-1-基)-丙-1-醇(1.41g，8.23mmol)溶解在MeOH(15mL)中。加入Pd/C(0.532g，0.82mmol)，并将该混合物在H2下在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤并且将溶剂真空蒸发，得到标题化合物，其为红色/棕色油状物(1.18g，100％)；LCMS,Rt＝0.31min(MeOH-FA方法),m/z142(MH+)。
实施例A3-2:(S)-3-(4-氨基-吡唑-1-基)-丙烷-1,2-二醇
(S)-3-(4-硝基-吡唑-1-基)-丙烷-1,2-二醇(29)
3-硝基1-H-吡唑(27)(600mg，5.3mmol)，(S)-缩水甘油(702μL，10.6mmol)和K2CO3(1.1g，8.0mmol)溶于乙腈(7mL)中，在微波中100℃下加热1小时。将溶剂真空蒸发并将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)中。将有机层分离，水层用乙酸乙酯(10×20mL)进一步萃取。合并有机相，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗油状物。将其通过快速色谱法在硅胶上用70％乙酸乙酯/异己烷梯度至乙酸乙酯洗脱，得到所需化合物，其为白色固体(180mg，18％)；LCMS,Rt＝0.98min(MeOH-FA方法),m/z188(MH-+)。
(S)-3-(4-氨基-吡唑-1-基)-丙烷-1,2-二醇
(S)-3-(4-硝基-吡唑-1-基)-丙烷-1,2-二醇(29)(180mg，1.0mmol)，和10％的Pd/C(116mg)溶于甲醇(20mL)中，在氢气在大气压和室温下进行搅拌48小时。反应混合物随后通过硅藻土过滤并浓缩，得到A3-2(160mg，100％)；LCMS,Rt＝0.28min(MeOH-FA方法),m/z158(MH+)。
下面的胺通过这条路线制备：
式A4的胺，其中虚线代表任选的连接到碳原子的键，Q是CH或N，经由下列路线制成：
实施例A4-1:6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-3-基胺
5-硝基-吡啶-2-甲醛(31)
在室温下向搅拌的2-甲基-5-硝基吡啶(30)(10g，72.5mmol)溶于1,4-二恶烷(150mL)的溶液中加入SeO2(9.5g，87.0mmol)。将所得反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物蒸发，残余物用水(100mL)稀释，将所得的沉淀物通过过滤分离，将滤液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物31(6.4g，58％)，其为褐色固体。Rf:0.7(30％EtOAc/石油醚)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.18(1H,s),9.59(1H,d,J＝2.0Hz),8.68-8.65(1H,m),8.16(1H,d,J＝8.4Hz)。
2-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-5-硝基-吡啶e(32)
向31(0.4g，2.6mmol)和(S)-3-甲氧基-吡咯烷(0.4g，3.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)的搅拌的溶液中加入乙酸(0.01mL，0.25mmol)。30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.1g，5.3mmol)到上述混合物中，并在室温下搅拌15分钟。将反应混合物用水(10mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液处理，得到pH约8并用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗化合物通过硅胶快速色谱法纯化，用2％MeOH/DCM洗脱，得到32(0.25g，40％)，为液体。Rf:0.3(5％MeOH/DCM)；(m/z):238[MH]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.28(1H,d,J＝2.8Hz),8.59-8.56(1H,m),7.71(1H,d,J＝8.8Hz),3.93-3.80(3H,m),3.16(3H,s),2.73-2.62(2H,m),2.56-2.53(1H,m),2.50-2.47(1H,m),2.06-2.02(1H,m),1.72-1.65(1H,m)。
6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-3-基胺(A4-1)
使用10％的Pd/C(50mg)在氢气氛(气球(balloon)压力)下在室温下对32(0.25g,1.05mmol)溶于MeOH(6mL)的溶液氢化1h。将反应混合物通过硅藻土床过滤，将滤液蒸发，得到所需的胺(0.2g，82％)，其为棕色液体。Rf:0.1(10％MeOH/DCM)；m/z):208[MH]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.82(1H,d,J＝2.4Hz),7.01-6.99(1H,m),6.88-6.86(1H,m),5.16(2H,brs),3.93-3.80(3H,m),3.21-3.13(5H,m),2.65-2.61(1H,m),2.42-2.34(2H,m),1.99-1.92(1H,m)。
下面的胺通过这条路制备：
在一些情况下，在进行Buchwald步骤之前，需要一个附加的步骤以保护二级胺(secondaryamine)。
实施例A4-9:(5-氨基-吡啶-2-基甲基)-(2-甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯
(2-甲磺酰基-乙基)-(5-硝基-吡啶-2-基甲基)-胺(33)
如上对化合物32的描述那样合成。
(2-甲磺酰基-乙基)-(5-硝基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(34)
向32(0.30g，1.2mmol)溶于乙腈(10mL)中的溶液中加入TEA(0.32mL，2.3mmol)和Boc2O(0.30g，1.4mmol)，将反应混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物蒸发，将残余物用水稀释，并用10％的MeOH溶于CHCl3(2x20mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗化合物通过硅胶柱色谱法(100-200目，50％EtOAc/石油醚洗脱)纯化，得到化合物34(0.16g，35％)，其为棕色胶状液体。Rf:0.7(10％MeOH/CHCl3)；(m/z):360[MH]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(1H,s),6.99-6.95(2H,m),4.44(2H,brs),3.74-3.67(2H,m),3.31(2H,m),2.95(3H,s),1.44(9H,s)。
(5-氨基-吡啶-2-基甲基)-(2-甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(A4-9)
向34(0.35g，1.0mmol)溶于MeOH(6mL)中的搅拌的溶液中加入10％Pd/C并在气球压力下在室温下氢化2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液蒸发，得到所需的胺A4-9(0.25g，78％)，其为液体。Rf:0.1(10％MeOH/CHCl3)；(m/z):330[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(1H,s),7.07-6.94(2H,m),4.44(2H,brs),3.74-3.72(2H,m),3.33-3.31(2H,m),2.95-2.86(3H,m),2.06-2.01(2H,m),1.39(9H,m)。
下面的胺用这种方法制备：
实施例A4-11:6-(1-吗啉-4-基乙基)-吡啶-3-基胺
A4-11是由甲基酮35使用上述方法的变型制成的。甲基酮是由2-氯-5-硝基吡啶(21)合成的。
4-[1-(5-硝基-吡啶-2-基)乙基]-吗啉(36)
2-氯-5-硝基吡啶(21)(1.0g，6.3mmol)，铜(I)碘化物(181mg，1.0mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(218mg，0.3mmol)，乙氧基乙烯基三丁基锡(2.3mL，6.9mmol)合并溶于乙腈(10mL)中，并在氮气下加热至回流1小时。之后在反应未进行完全时，加入额外量的乙氧基乙烯基三丁基锡(1mL，3.0mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(100mg，0.1mmol)，并将反应混合物加热回流另外1小时。之后除去溶剂后并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配残余物。将有机层分离，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗制残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，用0-20％乙酸乙酯/异己烷洗脱，分离出乙烯基醚中间体。将其溶解于丙酮(10mL)并加入对甲苯磺酸(570mg，1.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(50mL)中，用水(50mL)洗涤。将有机相通过疏水玻璃料并蒸发溶剂。将粗残留物通过快速层析在硅胶上纯化，用0-30％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到酮35，其为白色固体(717mg)，m/z167(MH+)；酮35(360mg，2.2mmol)溶解于1,2-二氯乙烷，并加入吗啉(1.9mL，22.0mmol)、三乙酰氧基硼氢化物(2.3g，11.0mmol)和乙酸(0.25mL，4.4mmol)。将反应混合物在100℃微波中加热2小时。加入饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)，接着加入二氯甲烷(20mL)。将有机层分离，水相进一步用二氯甲烷(1×20mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗制残余物通过快速色谱纯化，用0-50％乙酸乙酯/异己烷，得到所需化合物36，其为红色油状物(178mg，23％来自21)；LCMS,Rt＝0.39min(MeOH-FA),m/z238(MH+)。
6-(1-吗啉-4-基乙基)-吡啶-3-基胺(A4-11)
将化合物36(178mg，0.75mmol)加入Pd/C(20mg)溶于乙醇(5mL)的溶液中，随后加入甲酸铵(237mg，3.76mmol)，并将反应混合物加热至回流1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，并用饱和碳酸氢钠(20mL)清洗。将有机相通过疏水玻璃料并蒸发，得到标题化合物，其为黄色油状物(155mg，定量.；LCMS,Rt＝0.32min(MeOH-FA方法),m/z208(MH+)。
实施例A4-12:2-[(5-氨基-吡啶-2-基甲基)-甲基-氨基]-乙醇
A4-12由5-氨基-吡啶-2-腈(37)在4个步骤中制成的
5-二苄基-氨基-吡啶-2-腈(38)
在0℃下向5-氨基-吡啶-2-腈(37)(800mg，6.72mmol)溶于DMF(8mL)的溶液中分批加入NaH(60％)(806mg，20.2mmol)。随后加入苄基溴(2.3mL，20.2mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(2×50mL)萃取，合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗化合物通过硅胶柱色谱法(100-200目，用30％的EtOAc/石油醚洗脱)纯化，得到化合物38(1.3g，65％)，其为浅黄色固体。Rf:0.7(10％MeOH/CHCl3)；(m/z):300[MH]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14(1H,d,J＝2.8Hz),7.65(1H,d,J＝9.2Hz),7.37-7.25(10H,m),7.08(1H,dd,J＝3.6,9.6Hz),δ4.88(4H,s)。
5-二苄基-氨基-吡啶e-2-甲醛(39)
在-78℃下向38(500mg，1.7mmol)溶于THF(25mL)的溶液中加入1.6MDIBALH溶于甲苯(3.1mL，5.01mmol)的溶液，在相同的温度下搅拌3小时。将反应混合物用水(20mL)猝灭，用EtOAc(2×50mL)萃取，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗化合物通过硅胶柱色谱法(100-200目，用20％的EtOAc/石油醚洗脱)纯化，得到化合物39(350mg，69％)，其为褐色固体。Rf:0.5(40％EtOAc/石油醚)；(m/z):303[MH]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.85(1H,S),8.27(1H,d,J＝2.8Hz),7.79(1H,d,J＝8.8Hz),7.38-7.20(10H,m),7.03(1H,dd,J＝3.2,8.8Hz),δ4.77(4H,s)。
2-[(5-二苄基-氨基-吡啶-2-基甲基)-甲基-氨基]-乙醇(40)
向39(600mg，2.0mmol)溶于THF(25mL)的溶液中加入2-(甲基氨基)乙醇(224mg，3.0mmol)和催化量的乙酸(0.1mL)，并冷却到0℃。分批加入Na(OAc)3BH(1g，5.0mmol)，并将反应混合物温热并在室温搅拌3小时。使用NaHCO3(水溶液)将反应混合物中和，用水稀释(25mL，1:3稀释)，用EtOAc(2×100mL)萃取，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗制的化合物通过柱色谱(中性氧化铝，用5％MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到化合物40(400mg，55％)，其为褐色固体。Rf:0.3(10％MeOH/CHCl3)；(m/z):362[MH]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(1H,d,J＝2.8Hz),7.35-7.22(10H,m),7.12(1H,d,J＝8.8Hz),7.02(1H,dd,J＝2.8,8.8Hz),4.72(4H,s),4.37(1H,brs),3.46-3.44(4H,m),2.40(2H,t,J＝6.4Hz),2.13(3H,S)。
2-[(5-氨基-吡啶-2-基甲基)-甲基-氨基]-乙醇(A4-12)
向40(400mg，1.1mmol)溶于浓硫酸(1.3mL)的搅拌的溶液于50℃加热3小时。将反应混合物冷却至0℃，用2NNaOH溶液(15mL)碱化至pH～9，并用10％MeOH/CHCl3(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到所需的胺(100mg，50％)，其为棕色液体。Rf:0.4(10％MeOH/CHCl3,氧化铝板)；(m/z):182[MH]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)，7.82(1H,d,J＝2.4Hz),7.05(1H,d,J＝8.4Hz),6.87(1H,dd,J＝2.8,8.0Hz),5.15(2H,s),4.38(1H,brs),3.47-3.43(4H,m),2.42(2H,t,J＝6.4Hz),2.15(3H,S)。
实施例A4-13:[1-(5-氨基-吡啶-2-基)-1-甲基乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
A4-13由化合物38在3个步骤中制成。
[6-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡啶-3-基]-二苄基-胺(41)
在0℃缓慢地向38(500mg，1.7mmol)溶于甲苯(10mL)的溶液中加入CH3MgBr(3M溶于二乙醚中)(1.7mL，5.0mmol)。反应混合物随后在100℃加热16小时。将反应混合物冷却至0℃，用2N盐酸(10mL)淬灭，水层用2NNaOH溶液碱化，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗制的化合物通过柱色谱(中性氧化铝，用3％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈胶状液体的所需化合物(300mg，54％)。Rf:0.2(10％MeOH/CHCl3)；(m/z):332[MH]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.92(1H,d,J＝2.8Hz),7.35-7.22(11H,m),6.97(1H,dd,J＝3.6,8.8Hz),4.73(4H,s),1.83(2H,brs),1.27(6H,s)。
[1-(5-二苄基-氨基-吡啶-2-基)-1-甲基乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(42)
在0℃下，向41(700mg，2.1mmol)溶于CH2Cl2(30mL)的溶液中加入Boc2O(0.47mL，2.1mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，用5％NaHCO3溶液洗涤，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗化合物通过硅胶柱色谱法(100-200目，用10％的EtOAc/石油醚洗脱)纯化，得到化合物42(400mg，44％)，其为液体。Rf:0.7(50％EtOAc/石油醚)；(m/z):432[MH]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.88(1H,d,J＝3.2Hz),7.35-7.22(10H,m),7.12(1H,d,J＝8.8Hz),7.02(1H,dd,J＝2.8,8.8Hz),4.72(4H,s),1.42(6H,s),1.32(9H,s)。
[1-(5-氨基-吡啶-2-基)-1-甲基乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(A4-13)
向42(700mg，1.6mmol)溶于甲醇(30mL)的溶液中加入20％的Pd(OH)2(1.25g)并在50psi下氢化16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液蒸发。将粗化合物通过硅胶柱色谱法(100-200目，用5％MeOH/氯仿洗脱)纯化，得到A4-13(250mg，61％)，其为白色固体。Rf:0.3(10％MeOH/CHCl3)；(m/z):252[MH]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.81(1H,d,J＝2.8Hz),7.08(1H,d,J＝8.4Hz),6.99(1H,brs),6.89(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz),5.11(2H,brs),1.45(6H,s),1.34(9H,s)。
实施例A4-14:2-吗啉-4-基甲基-吡啶-4-基胺
A4-14由化合物43在3个步骤中制成。
[2-(吗啉-4-羰基)-吡啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯(44)
向4-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-2-羧酸(43)(800mg，3.2mmol)溶于CHCl3的溶液中加入吗啉(0.4mL，3.8mmol)，HOBT(857mg，6.3mmol)，EDC.HCl(1.2g，6.3mmol)和DIPEA(0.8mL，4.8mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，并用10％MeOH/CHCl3萃取。将有机层用水洗涤，Na2SO4干燥并蒸发，得到化合物44(920mg，92％)，其为白色固体；(m/z):308[MH]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(1H,d,J＝5.6Hz),7.57(1H,d,J＝2.0Hz),7.54(1H,d,J＝5.6Hz),6.98(1H,brs),3.79(4H,m),3.67-3.66(4H,m),1.53(9H,s)。
(2-吗啉-4-基甲基-吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯(45)
44(1g，3.25mmol)溶于甲苯的溶液加热至50℃并在50℃加入红铝(2.2mL，8.14mmol)。加入完成后，将反应混合物在90℃加热2h。将反应混合物冷却至室温，用1N的NaOH水溶液碱化，用10％MeOH/CHCl3萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩，将得到粗品化合物经硅胶色谱法(100-200目，用2％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到化合物45(300mg，33％)，其为胶状液体；(m/z):294[MH]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(1H,s),8.24(1H,d,J＝5.6Hz),7.53(1H,d,J＝1.2Hz),7.30(1H,d,J＝2.0,5.6Hz),3.58(4H,t,J＝4.6Hz),3.48(2H,s),2.40-2.38(4H,m),1.49(9H,s)。
2-吗啉-4-基甲基-吡啶-4-基胺(A4-14)
在0℃下向搅拌的45(150mg，0.513mmol)溶于DCM(5mL)的溶液中加入TFA(1mL)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，将残余物溶于MeOH并用Ambersep-900-OH树脂处理，以碱化该溶液，然后过滤，分离出树脂，浓缩滤液，得到所需的胺(90mg，88％)，其为胶状液体。(m/z):194[MH]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(1H,d,J＝5.6Hz),6.57(1H,d,J＝2.4Hz),6.33(1H,dd,J＝5.2,2.4Hz),5.90(2H,brs),3.58-3.56(4H,m),3.34(2H,s),2.38-2.36(4H,m)。
下面的胺用这种方法制成：
实施例A4-16:2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-吡啶-4-基胺
A4-16由4-氨基吡啶-2-羧酸甲基酯(46)在3个步骤中制成的
向4-氨基吡啶-2-羧酸甲酯(46)(950mg，6.2mmol)溶于THF(14mL)的溶液中逐滴加入1M的LiAlH4溶于THF(15.6mL，15.6mmol)的溶液，将反应混合物随后在室温下搅拌16小时。留有少量起始原料，进一步加入1M的LiAlH4溶于THF(2mL，20mmol)，并将反应混合物温热至50℃保持30分钟。然后在50℃小心地将KOH(250mg)溶于水(2mL)的溶液加入到反应混合物中，反应混合物搅拌5-10分钟。将有机层小心地倾出，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到47，为浅黄色固体(519mg，57％)。将47(330mg，2.7mmol)溶解于乙腈(30mL)并加入二氧化锰(1.2g，14.1mmol)。将反应混合物加热回流2小时，然后通过硅藻土过滤，滤液蒸发后得到所需的醛，为棕色固体(277mg，85％)。粗醛用作A4-16的合成。向醛48(138mg，1.1mmol)溶于二氯甲烷(4mL)的溶液中加入DMF(～1mL)直到溶解。加入3(S)-甲基吗啉(229mg，2.3mmol)，乙酸(129μL，2.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(479mg，2.3mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和NaHCO3(水溶液)(5mL)，用二氯甲烷(2×15mL)萃取混合物。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗残留物通过快速色谱在硅胶上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，再用20％的2MNH3溶于甲醇/二氯甲烷的溶液洗脱，得到所需的胺(38mg，16％)；m/z208(MH+)。
实施例A4-17:5-甲基-2-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-吡啶
A4-17由醛31在4个步骤中制成。
2-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-5-硝基-吡啶e(51)
将醛31(500mg，3.3mmol)溶解在无水甲醇(15mL)中并加入硼氢化钠(150mg，4.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂并将残余物在乙酸乙酯(50mL)和饱和氯化铵(水溶液)(25mL)之间分配。将有机相分离，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到49，为黄色固体(301mg，59％)。这被用在下一步骤中。向醇49(237mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(15mL)的溶液中加入磷三溴化物(90μL，1.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)和二氯甲烷(20mL)洗涤。将有机相分离，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到相应的烷基溴50，为红色油状物(262mg，79％)。这被用在下一步骤中。向50(250mg，1.2mmol)溶于无水甲醇(8mL)的溶液中加入2-甲基咪唑(300mg，3.7mmol)，并在80℃微波下搅拌该混合物2小时。蒸发溶剂，并在甲醇(5mL)中重新溶解粗制残余物。将溶液倾在SCX-2(Biotage)离子交换柱，然后用4倍柱体积的甲醇洗涤。然后用4倍柱体积的0.5MNH3溶于甲醇的溶液洗涤萃取所需的化合物。将溶剂蒸发并且将粗残留物通过快速色谱法在硅胶上进一步纯化，用0-10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到51,为白色固体(227mg，87％)；LCMS,Rt＝1.97min(MeOH-FA方法),m/z219(MH+)。
5-甲基-2-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-吡啶e(A4-17)
将51(227mg，1.0mmol)添加至Pd/C(30mg)溶于乙醇(10mL)的溶液，随后加入甲酸铵(330mg，5.2mmol)，并将反应混合物加热至回流1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液蒸发。将粗制残余物溶解在甲醇，倒入SCX-2(Biotage)离子交换柱，并用4倍柱体积的甲醇洗涤。然后用4倍柱体积的0.5MNH3溶于甲醇的溶液洗涤萃取所需的化合物。将溶剂在真空中蒸发，得到A4-17，为黄褐色固体(117mg，60％)；LCMS,Rt＝0.27min(MeOH-FA方法),m/z189(MH+)。
实施例A4-18:1-(5-氨基-吡啶-2-基甲基)-3-甲基-氮杂环丁-3-醇
A4-18由醇49在3个步骤中制成。
甲磺酸5-硝基-吡啶-2-基甲基酯(52)
在0℃下，向(5-硝基-吡啶-2-基)-甲醇(49)(0.5g，3.2mmol)和三乙胺(1.0mL，6.5mmol)溶于THF(10mL)的搅拌的溶液中加入甲磺酰酐(1.1g，6.5mmol)，并在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物用NaHCO3溶液淬灭，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到粗化合物52(0.6g，LCMS纯度83％)，为棕色液体。将粗物质用于下一步骤。Rf:0.6(50％EtOAc/石油醚)；(m/z):232.9[MH]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(1H,d,J＝2.4Hz),8.69(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),7.80(1H,d,J＝8.8Hz),5.48(2H,s),3.34(3H,s)。
3-甲基-1-(5-硝基-吡啶-2-基甲基)-氮杂环丁-3-醇(53)
向52(0.5g，2.2mmol)溶于MeOH(25mL)的溶液中加入Ambersep-900OH树脂(50g)过滤，分离出树脂并浓缩，得到游离碱。将该游离碱溶于MeOH-THF(10mL，1：1)中并冷却至0℃。加入3-甲基-氮杂环丁-3-醇(0.53g，4.3mmol)和三乙胺(0.7mL，4.3mmol)，并将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物浓缩并将粗品化合物经硅胶柱色谱法(100-200目)纯化，用3％MeOH/CHCl3洗脱，得到所需的化合物(0.35g，48％，经两个步骤)，为浅黄色液体。Rf:0.3(10％MeOH/DCM)；(m/z):224[MH]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.27(1H,d,J＝2.4Hz),8.56(1H,dd,J＝8.8,2.8Hz),7.64(1H,d,J＝8.8Hz),5.22(1H,s),3.85(2H,s),3.36-3.26(2H,m),3.02-3.00(2H,m),1.38(3H,s)。
1-(5-氨基-吡啶-2-基甲基)-3-甲基-氮杂环丁-3-醇(A4-18)
向53(0.35g，2.2mmol)溶于MeOH(6mL)的搅拌的溶液中加入10％的Pd/C(50mg)，并使用气囊在室温氢化2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩，得到所需的胺A4-18(0.4g，69％)，为胶状液体。Rf:0.1(10％MeOH/DCM)；(m/z):194[MH]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.82(1H,d,J＝2.8Hz),6.95(1H,d,J＝8.4Hz),6.86(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),5.12-5.10(2H,m),4.08(1H,brs),3.48(2H,s),3.16-3.14(4H,m),1.33(3H,s)。
实施例A4-19:5-[(2-甲氧基乙基氨基)-甲基]-吡啶-3-基胺
A4-19由(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(54)在3个步骤中合成。
甲磺酸5-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基酯(56)
在0℃下，向54(0.35g，1.6mmol)溶于THF(3.5mL)的溶液中加入三乙胺(2.27g，16.8mmol)和甲磺酸酐(3.22g，16.8mmol)并搅拌5分钟。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，并用饱和NaHCO3溶液(2×10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩得到黄色胶状液体的所需化合物(0.4g，84％)。Rf:0.6(50％EtOAc/石油醚)；(m/z):303[MH]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.58(1H,brs),8.44(1H,s),8.15(1H,s),7.97-7.93(1H,m),3.79(2H,s),3.25(3H,s),1.48(9H,s)。
{5-[(2-甲氧基乙基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(56)
向55(0.4g，1.3mmol)溶于THF(5mL)的溶液中加入2-甲氧基乙胺(0.22mL，75.1mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用DCM稀释(10mL)，并用水(2×20ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到化合物56(0.11g，28％)，为棕色液体。Rf:0.3(20％MeOH/CHCl3)；(m/z):282[MH]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(1H,d,J＝2.4Hz),8.24(1H,s),7.95(1H,s),6.53(1H,brs),3.81(2H,s),3.52-3.49(3H,m),3.35(3H,s),2.81-2.78(2H,m),1.52(9H,s)。
5-[(2-甲氧基乙基氨基)-甲基]-吡啶-3-基胺(A4-19)
在0℃，向56(0.4g，1.42mmol)溶于DCM(3mL)的搅拌的溶液中加入TFA(3mL)，并在室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩，将残余物溶解在MeOH中，用Ambersep900-OH树脂碱化，过滤，分离出树脂并将滤液浓缩，得到所需的胺(90mg，88％)，为棕褐色粘稠液体。Rf:0.1(10％MeOH/CHCl3)；(m/z):182[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(1H,d,J＝2.4Hz),7.66(1H,d,J＝1.6Hz),6.86(1H,d,J＝2Hz),5.19(2H,m),3.66(2H,s),3.39-3.36(3H,m),3.22(3H,s),2.62-2.59(2H,m),1.93-1.92(1H,brs)。
实施例A4-20:3-氨基-5,7-二氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸叔丁基酯
A4-20由(5-溴-2-羟基甲基-吡啶-3-基)-甲醇(57)在4个步骤中制成。
甲磺酸5-溴-3-甲磺酰甲基-吡啶-2-基甲基酯(58)
在0℃下向57(1.4g，6.5mmol)溶于THF(80mL)的搅拌的悬浮液中加入TEA(5.4mL，38.7mmol)。分批加入甲磺酸酐(4.49g，25.8mmol)到上述溶液中，保持低于5℃的温度，并在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用10％的NaHCO3溶液(2×20mL)洗涤，将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发，得到所需的化合物(1g，粗品)，其为棕色液体。Rf：0.7(40％EtOAc/石油醚)。粗化合物以这样的形式无需进一步纯化用于下一步；(m/z):374,376[MH]+。
3-溴-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-B]吡啶(59)
在0℃下，向58(1g，粗品)溶于MeOH(5mL)的溶液中加入MeOH-NH3(5mL)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发，得到为棕色液体的所需化合物(600mg，粗品)。Rf:0.2(10％MeOH/CHCl3)。粗化合物不经进一步纯化用于下一步骤；(m/z):199,201[MH]+。
3-溴-5,7-二氢吡咯并[3,4-B]吡啶-6-羧酸叔丁基酯
在0℃下，向59(600mg，粗品)溶于MeOH(10mL)的溶液中加入Et3N(1.27mL，9.1mmol)和Boc2O(1mL，4.5mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并将粗品化合物经硅胶柱色谱法(100-200目，用6％EtOAc/石油醚洗脱)纯化，得到化合物60(200mg，9％(经3个步骤))，为白色固体。Rf:0.6(20％EtOAc/石油醚)；(m/z):299,301[MH]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57(1H,d,J＝1.2Hz),8.05(1H,d,J＝7.6Hz),4.61(2H,d,J＝11.6Hz),4.51(2H,d,J＝10.0Hz),1.45(9H,s)。
3-氨基-5,7-二氢-吡咯并[3,4-B]吡啶-6-羧酸叔丁酯(A4-20)
在室温下，将NH4OH(1.5mL)加入到60(250mg，0.83mmol)、CuI(32mg，0.16mmol)、L-脯氨酸(38.6mg，0.33mmol)和K2CO3(173mg，1.25mmol)溶于DMSO中的悬浮液(1mL)中。将反应混合物密封，在90℃在微波反应器中照射1小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2×20mL)洗涤，将有机层干燥(硫酸钠)并蒸发。将粗化合物通过硅胶柱色谱法(100-200目，用3％MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到所需的胺A4-20(100mg，50％)，为白色固体。Rf:0.4(5％MeOH/CHCl3)；(m/z):236[MH]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.8(1H,d,J＝2.8Hz),6.85(1H,d,J＝4.4Hz),5.28(2H,s),4.47(2H,d,J＝13.2Hz),4.34(2H,d,J＝10.4Hz),1.45(9H,s)。
式A5的胺，其中虚线代表任选的连接到碳原子的键，通过下列路线制成：
实施例A5-1:3-氨基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
将3-氨基苯甲酸(61)(0.50g，3.7mmol)，TBTU(1.3g，4.0mmol)和1-甲基哌啶-4-胺(0.62g，5.4mmol)溶解于无水DCM(5mL)中。加入DIPEA(0.95mL，5.5mmol)并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂真空蒸发并将残余物溶解于DMSO(5mL)中。将粗产物通过反相制备型LC-MS纯化。将含有所需产物的级分合并并真空蒸发溶剂。加入甲苯(10mL)，并在真空中蒸发溶剂。得到产物为白色固体(808mg，95％)；LCMS,Rt＝1.05min(MeOH-FA方法),m/z234(MH+)。
下面的胺用这种方法制成：
或者，使用本领域技术人员熟悉的标准条件，式A5的胺可以由相应的硝基-酸通过酰胺偶合以及随后还原硝基来制备。下面的胺用这种方法制成：
式Ib的一些例子是通过缩合反应形成嘧啶环合成的。
路线A–实施例DMX-57:合成3-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-6-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-腈
6-乙酰基-3-氯-吡啶-2-腈(64)
在N2下向6-溴-3-氯-2-烟腈(62)(2.34g，10.8mmol)溶于MeCN(15mL)的搅拌的悬浮液中加入铜(I)碘化物(307mg，1.6mmol)，双(三苯膦)氯化钯(378mg，0.54mmol)和乙氧基乙烯基三丁基锡(4.0mL，11.8mmol)，并将反应混合物在回流下搅拌1小时。过滤该混合物，用EtOAc(20mL)洗涤沉淀物。将溶剂真空蒸发并将残余物溶解在丙酮(15mL)中。加入对甲苯磺酸.H2O(614mg，3.2mmol)并将该混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂真空蒸发并将残余物溶于EtOAc(60mL)中。将溶液用饱和盐水溶液(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。将粗产物通过快速色谱纯化(BiotageSP1，50gSNAP柱)，用8：2异己烷–EtOAc洗脱，得到标题化合物，为橙色结晶固体(1.91g，98％)；LCMS,Rt＝2.30min(MeOH-FA方法),m/z181(MH+)。
6-乙酰基-3-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-腈(65)
将6-乙酰基-3-氯吡啶-2-腈(64)(1.80g，9.97mmol)溶解在MeCN(19mL)中。加入(S)-3-吡咯烷醇(884微升，10.9mmol)和TEA(4.16mL，29.8mmol)，并在100℃下在微波中搅拌20分钟该混合物。将溶剂真空蒸发并将粗物质溶于EtOAc(100mL)中。将溶液用1:1饱和盐水溶液-H2O(100mL)洗涤，饱和盐水溶液(100mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。将粗产物通过快速色谱纯化(BiotageSP1，50gSNAP柱)，用6：4异己烷-EtOAc→8:2EtOAc-异己烷洗脱，得到标题化合物，其为黄色固体(1.32g，64％)；LCMS,Rt＝2.04min(MeOH-FA方法),m/z232(MH+)。
6-((E)-3-二甲氨基-丙烯酰基)-3-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-腈(66)
将6-乙酰基-3-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-腈(65)(1.32g，5.71mmol)溶解在无水甲苯(30mL)中。加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.3mL，17.3mmol)，并将该混合物在回流下搅拌5小时。加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5.0mL，37.6mmol)，并将该混合物在回流下搅拌4小时。将溶液冷却至室温，并将溶液放置在室温16小时。将溶剂小心倾析而剩余驻留物用乙醚(50mL)研磨，随后用EtOAc(50mL)研磨。残留的溶剂在真空中蒸发。得到标题化合物66，呈橙色固体(1.11g，68％)；LCMS,Rt＝1.98min(MeOH-FA方法),m/z287(MH+)。
3-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-6-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-腈(DMX-57)
将化合物66(150mg，0.524mmol)和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍溶解在EtOH(4mL)中。然后将混合物在180℃下在微波中搅拌30分钟。将溶剂在真空中蒸发并用MeOH(50mL)稀释残余物。将溶液在旋转蒸发器加热至60℃。将溶液冷却至室温并将溶剂小心倾析。该过程再重复两次。然后残留的溶剂在真空中蒸发。得到标题化合物，为黄色固体(110mg，47％)；LCMS,Rt＝2.58min(MeOH-FA方法),m/z444(MH+)。
路线B–实施例DMX-58:6-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-3-吡咯烷-1-基-吡啶-2-腈
3-氯-6-(-3-二甲氨基-丙烯酰基)-吡啶-2-腈(67)
将化合物64(633mg，2.7mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.1mL，8.1mmol)溶于甲苯的溶液加热回流5小时。将溶剂蒸发后，粗产物用异恶烷(isoxane)/乙醚研磨，得到化合物67，为橙色固体(222mg，35％)；LCMSRt＝2.35min(MeOH-FA方法),m/z236(MH+)。
3-吡咯烷-1-基-6-(-3-吡咯烷-1-基-丙烯酰基)-吡啶-2-腈(68)和6-(-3-二甲氨基-丙烯酰基)-3-吡咯烷-1-基-吡啶-2-腈(69)
将化合物67(159mg，0.7mmol)和吡咯烷(278微升，3.4mmol)溶于1,4-二恶烷(3mL)的溶液60℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，形成沉淀。加入乙醚(2mL)进一步促进沉淀形成。将沉淀物通过过滤收集，用1:1异己烷和乙醚(5mL)的混合物洗涤并干燥，得到化合物68和69的混合物，为膏状固体(110mg，55％)。LCMS显示94％68,Rt2.58min(MeOH-FA方法),m/z297(MH+)和5％69,Rt2.34min(MeOH-FA方法),m/z271(MH+)。
6-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-3-吡咯烷-1-基-吡啶-2-腈(DMX-58)
将68和69(100mg，0.4mmol)的混合物和70(158mg，0.6mmol)溶于乙醇(4mL)的溶液在180℃微波中加热4.5小时。将溶剂蒸发后，将粗物质溶解于DMSO中并通过反相制备型LC-MS纯化。将含有所需产物的级分合并并且甲醇真空蒸发。将水溶液冷冻(-78℃)，并在真空下蒸发溶剂(冻干)。获得标题化合物，为绿色/棕色白色固体(68mg，38％)；LCMS,Rt＝8.23min(方法C),m/z428(MH+)。
路线C–实施例DMX-59:3-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-腈
将化合物67(115mg，0.49mmol)和化合物71(100mg，0.49mmol)溶于乙醇(2mL)中，在180℃微波中加热1.5小时，之后将溶剂蒸发。加入乙腈(2mL)和(S)-吡咯烷-3-醇(44微升，0.52mmol)，并将反应混合物在140℃下加热30分钟。蒸发溶剂，并将残余物溶解在甲醇中并加载到SCX-2(Biotage)柱。柱用5倍柱体积的甲醇洗涤，然后用0.5MNH3/MeOH(5倍柱体积)洗脱产物。蒸发溶剂，粗制物质溶解于DMSO中并通过反相制备型LC-MS纯化粗制物质。将含有所需产物的级分合并并甲醇真空蒸发。将水溶液冷冻(-78℃)，并在真空下蒸发溶剂(冻干)。获得标题化合物，为黄色固体(4mg，2％)；LCMS,Rt＝6.81min(方法C),m/z363(MH+)。
通过这些路线制备的化合物如下：
表VI
*例如DMX-153，所需的含氟烯酮74从中间体73制备，它是根据在方法A中概述的方法制备的。
6-((Z)-3-二甲氨基-2-氟-丙烯酰基)-3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-腈(74)
在0℃下，将亲电氟化试剂(SelectFluor)(135mg，0.38mmol)添加至烯酮73(100mg，0.35mmol)溶于MeOH(5mL)的搅拌的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌2.5小时。加入氨(32％水溶液，2mL)，并将所得溶液用DCM(3×3mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中除去溶剂。将粗产物通过柱色谱法纯化(BiotageSP1，100％DCM→5％MeOH-DCM)，得到标题化合物(70mg，66％)以及一些残留的原料，呈类白色固体。LCMS,Rt＝2.49min(MeOH-FA法),m/z307(MH+)。
**实施例DMX-154是按照方法概述的步骤从67和70的反应中作为副产物分离的。
在路线A，B和C中使用的芳基胍需要从其必须的胺合成，这些必须的胺可商购或如先前所描述的方法合成。芳基胍一般通过如下所示的路线制备。
实施例:N-(5-胍基-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺
将胺A1-1(500mg，2.1mmol)和N，N-二–叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒(700mg，2.3mmol)溶解在MeCN(8mL)中。将反应混合物在80℃微波中加热1小时。将溶剂真空除去并且将粗残留物通过柱色谱法纯化(BiotageSP1，30％EtOAc-异己烷→100％EtOAc)，得到化合物75(501mg，50％)，为灰白色固体。LCMS,Rt＝2.95min(MeOH-FA),m/z479；将化合物75(401mg，0.84mmol)溶解在9：1DCM-TFA(20mL)中。将反应混合物在室温下搅拌7小时。将溶剂真空除去，得到标题化合物76(520mg，100％)的TFA盐，为浅黄色胶状。LCMS,Rt＝0.27min(MeOH-FA),m/z279。
另外，胍可以通过相应的胺与溶于乙醇的氨腈和浓硝酸反应来制备。这种方法被用于DMX-58、DMX-59和DMX-60的合成。
实施例:N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-胍.硝酸
向4-氨基-1-甲基吡唑(1g，10mmol)和氨基氰(650mg，15mmol)溶于乙醇(10mL)的溶液中加入浓硝酸(0.4mL)，将反应混合物加热至回流4小时。将溶剂蒸发后，将粗混合物用乙醚研制，得到71为紫色固体，m/z140(MH+)。通过此方法制成的胍在随后的反应用作原料以形成嘧啶环。
式Ib的其它化合物由77制成。
实施例DMX-156:合成3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-6-{2-[6-(3-氧-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-吡啶-2-腈
6-(2-氨基-嘧啶-4-基)-3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-腈(78)
将化合物73(1.0g，3.47mmol)，盐酸胍(828mg，8.67mmol)和甲醇钠(750mg，13.9mmol)溶解在乙醇(20mL)中，加热回流29小时。将溶剂真空除去并且将残余物在DCM(2×70mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配。将合并的有机相在真空中浓缩，得到标题化合物(970mg，98％)，为淡褐色固体。LCMS,Rt＝2.13min(MeOH-FA方法),m/z285。
6-(2-氯-嘧啶-4-基)-3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-腈(79)
将化合物78(970mg，3.42mmol)溶解在DCM(50mL)中并加入三甲基甲硅烷基氯(1.08mL，8.54mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.02mL，8.54mmol)。将反应混合物在室温下搅拌60小时。该反应用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中除去溶剂。将粗残余物悬浮于甲苯(50mL)，加入二乙基异丙基胺(1.49mL)和磷酰氯(5mL)。将所得混合物在回流下加热3小时，然后倒入冰水中，同时剧烈搅拌。将所得溶液用碳酸氢钠中和，用乙醇(3×100mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，残余物通过柱色谱法纯化(BiotageSP1，100％DCM→10％MeOH-DCM)，并用EtOAc研磨，得到标题化合物(270mg，26％)，为淡褐色固体。LCMS,Rt＝3.03min(MeOH-FA),m/z304。
6-{2-[6-(叔丁基-二甲基-硅氧烷基-甲基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-腈(80)
将化合物79(120mg，0.40mmol)，胺81(122mg，0.5mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(36mg，0.04mmol，10摩尔％)，NaOtBu(57mg，0.59mmol)和2-二环己基膦基-2'-(N，N-二甲基氨基)联苯(31mg，0.08mmol)的混合物溶解于1,4-二恶烷(8mL)中，通过氮气鼓泡脱氧10分钟，将混合物在100℃微波(250W，搅拌)加热10分钟。该反应混合物通过一个释放柱(BiotageSCX-2；5g)，用MeOH(5倍柱体积)洗涤，然后用0.5M氨-MeOH(4倍柱体积)洗涤。将基本级分合并，并在真空中浓缩以提供标题化合物(202mg，100％)，为红色油状物；LCMS,Rt＝3.74min(MeOH-FA方法),m/z506(MH+)。
3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-6-[2-(6-羟基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-腈(82)
将化合物80(252mg，0.5mmol)溶解在1：1的2MHCl-MeCN中，并在室温将反应混合物搅拌5小时。将溶剂真空除去，将残余物用9:1EtOAc-MeOH研磨，得到标题化合物(152mg，79％)，为暗黄色固体；LCMS,Rt＝2.40min(MeOH-FA方法),m/z392(MH+)。
3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-6-{2-[6-(3-氧-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-吡啶-2-腈(DMX-156)
将化合物82(40mg，0.10mmol)溶解在MeCN(5mL)中。加入三溴化磷(50μl，0.53mmol)，并将反应混合物在回流下加热0.5小时。将反应物冷却至室温，并加入2-氧代哌嗪(100mg，0.99mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂真空除去，残余物通过反相制备型LC-MS纯化。将含有所需产物的级分合并，并在真空中除去MeOH。将所得水溶液冷冻(-78℃)，并在真空下蒸发溶剂(冻干)。获得标题化合物(3mg，6％)，其为灰白色固体。LCMS,Rt＝6.15min(MeOH-FA方法),m/z474(MH+)。
通过这些路线制备的化合物如下：
表VII

Claims (16)

1.通式I的化合物，其特征在于：
其中：
V和W中的一个为N，而V和W中的另一个为C-H；
R1代表具有4、5、6、7、8或9个环原子的脂肪族杂环基团，通过环氮原子键合至通式I中示出的吡啶基，并且任选地被选自卤素、OH、＝O、NO2、CN、NRaRb、(CHRa)xCORc、O.CO.Rc、CO2Ra、CONHRd、(CHRa)xNRa.CORc、NRaCO2Rb、C(＝NH)NH2、SO2Rc、NRaSO2Rc、CH(CF3)NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基基团中的一个或多个取代基取代，C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基每个任选地被独立地选自卤素原子、OH、S-烷基和和NRaRb基团中的一个或多个取代基取代；或者
R1代表NRa-(CHRa)x-C3-6环烷基基团或NRa-(CHRa)x-C3-6杂环烷基基团，该杂环烷基基团含有一个杂原子，其中该杂原子是氧或氮，并且该环烷基或杂环烷基任选地被选自卤素、OH、＝O、NO2、CN、NRaRb、(CHRa)xCORc、O.CO.Rc、CO2Ra、CONHRd、(CHRa)xNRa.CORc、NRaCO2Rb、C(＝NH)NH2、SO2Rc、NRaSO2Rc、CH(CF3)NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基基团中的一个或多个取代基取代，C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基每个任选地被独立地选自卤素原子、OH、S-烷基和和NRaRb基团中的一个或多个取代基取代；或者
R1代表NRa-C1-6烷基，任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、NO2、CN、NRaRb、(CHRa)xCORc、O.CO.Rc、CO2Ra、CONHRd、(CHRa)xNRa.CORc、NRaCO2Rb、C(＝NH)NH2、SO2Rc、NRaSO2Rc、CH(CF3)NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基基团中的一个或多个取代基取代，C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2- 4烯基和C2-4炔基每个任选地被独立地选自卤素原子、OH、S-烷基和NRaRb基团中的一个或多个取代基取代；
x是0，1或2；
R2代表
其中A为苯基或含有1、2或3个杂原子的5至10元杂芳基环；
n为0，1，2或3；
每个Z是独立地选自-(CHRa)p-、-(CHRa)p-O-(CHRa)r-、-(CHRa)p-NRa-(CHRa)r-、-C(＝O)-、C(＝O)NRa-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0、1或2；且r是0、1、2或3；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H、卤素、ORb或NRaRb；
-含有1、2或3个杂原子的4至8元杂环基环，任选地被独立地选自卤素原子、OH、＝O、NRaRb、O-C1-4烷基和C1-4烷基基团中的一个或多个取代基取代，任选地用一个或多个卤素原子、O-C1-4烷基、OH和NRaRb取代；
-C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基基团，各自任选地被独立地选自卤素、O-C1-4烷基、OH和NRaRb的一个或多个取代基取代；
-NO2、CN、O.CO.Rc、NRa.CORc、NRaCO2Rb、C(＝NH)NH2、SO2Rc、NRaSO2Rc和CH(CF3)NH2；
或相邻的环原子上的两个Z-R5基团与这两个相邻的环原子在一起形成5-7元稠环，该5-7元稠环由这两个相邻的环原子和-(CHRa)r-(CHR5)-(CHRa)r-组成，其中-CHR5-部分可以被替代为-O-或-NR5-并且每个r独立地为0、1、2、3或4；或该5-7元稠环由这两个相邻的环原子和-NRa.CO.(CH2)q-组成，其中一个-CH2-部分可以被替代为-O-或-NRa-；并且
每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；
每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH、O-C1-4烷基、卤素、SO2Rc、CONHRc、NRa.CORc、CORc、N(Ra)2和苯基中的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代；
Rc代表氢原子；-NRaRb基团；C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以任选地被氧原子或NRb基团取代；或C1-4烷基基团，任选被OH、O-C1-4烷基或NRaRb基团取代；
Rd代表含有1或2个杂原子的5元或6元杂芳基，任选地用一个或多个C1-4烷基基团取代；
q代表1，2或3；
R3代表氢原子、C1-4烷基基团或卤素原子；并且
R4代表氢原子、C1-4烷基基团或卤素原子；
或其盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1代表吡咯烷、吗啉、哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷、硫代吗啉、高哌嗪、高吗啉、8-氮杂-二环[3.2.1.1]辛-8-基基团或3-氧杂-8-氮杂–二环[3.2.1]辛-8-基基团，任选地被一个或两个氟原子、OH、CN、CORc、CO2Ra、CONHRd、甲氧基和被CONH2或NHCOMe取代的C1-4烷基取代。
3.如权利要求1至2所述的化合物，其特征在于，R1代表吡咯烷环或8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基基团，任选地被一个羟基基团或一个氟原子取代。
4.如权利要求1至3所述的化合物，其特征在于，R2代表
其中A为苯基或含有1、2或3个杂原子的5或6元杂芳基环；
n为1或2；
每个Z是独立地选自-(CHRa)p-、-O-(CHRa)r-、-NRa-(CHRa)r-、-C(＝O)-和-NRaC(＝O)(CHRa)p-的基团，其中p是0、1或2；
并且每个R5是独立地选自以下的基团：
-H、卤素、ORb或NRaRb；
-含有1或2个杂原子的4至6元杂环基环，任选地被独立地选自卤素原子、OH、＝O、NRaRb、O-C1-4烷基和C1-4烷基基团中的一个或多个取代基取代，任选地用卤素、OMe或OH取代；
-C1-4烷基或C3-7环烷基基团，各自任选地被独立地选自卤素、OMe、OH和NRaRb的一个或多个取代基取代；
-CN，SO2Rc和NRaSO2Rc；或
n＝2且相邻的环原子上的两个Z-R5基团与这两个相邻的环原子在一起形成5-7元稠环，该5-7元稠环由这两个相邻的环原子和-(CHRa)r-(CHR5)-(CHRa)r-组成，其中-CHR5-部分可以被-NR5-替代且每个r独立地是1或2；且
-每个Ra独立地代表氢原子或C1-4烷基基团；且
-每个Rb独立地代表氢原子；C1-4烷基基团，任选地被选自OH、O-C1-4烷基、卤素和SO2Rc的一个或多个基团取代；或C3-8环烷基基团，其中CH2部分可以被氧原子或NRa基团替代；且
-每个Rc代表-NRaRb或甲基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于，A是苯基、吡啶或吡唑。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其特征在于，n是1。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其特征在于，R5为独立地选自如下的基团：
-H，OH，NRaRb或环丙基；
-含有1或2个杂原子的4至6元杂环基环，任选地被独立地选自F、OH、＝O、O-C1-4烷基和C1-4烷基的一个取代基取代，任选地用卤素、OMe或OH取代；和
-C1-4烷基，任选地被一个或两个OH基团取代。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其特征在于，R5为独立地选自如下的基团：
-H，OH或NRaRb；和
-含有1或2个杂原子的6元杂环基环或含有1个杂原子的5元杂环基环或含有1个氮原子的4元杂环烷基环，任选地被选自F、＝O、C1-4烷基、OMe和OH的一个取代基取代；和-C1-4烷基，任选地被一个或两个OH基团取代。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其特征在于，每个R3和R4独立地代表甲基、氢原子或氟原子。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自：
3-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
3-[4-(5-氰基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
5-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-2-吡咯烷-1-基-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[3-(哌嗪-1-羰基)-苯氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
5-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
3-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺；
3-{4-[5-氰基-6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
3-{4-[5-氰基-6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-二甲氨基-丙酰胺；
环丙烷羧酸(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-酰胺；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-[2-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰胺；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-[2-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(2-羟基乙基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
4-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-5-氟-嘧啶-2-基氨基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酰胺；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺；
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-丙酰胺；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
N-(4-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-[2-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
2-氨基-N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-甲基-丙酰胺；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-[2-(1H-吡唑-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-[2-(2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
(S)-吡咯烷-2-羧酸(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-酰胺；
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙酰胺；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-(2-{6-[2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-吡啶-3-基氨基}-嘧啶-4-基)-烟腈；
2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-5-[2-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[2-(2-甲氧基乙基氨基)-吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-[2-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-N-甲基-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-N-甲基-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-[2-(2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-(2-{6-[(2-甲氧基乙基氨基)-甲基]-吡啶-3-基氨基}-嘧啶-4-基)-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-[2-(6-{[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-[1,4]去甲羟基安定-4-基-烟腈；
N-{5-[4-(5-氰基-6-[1,4]去甲羟基安定-4-基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
N-{5-[4-(5-氰基-6-[1,4]去甲羟基安定-4-基-吡啶-3-基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
5-[5-氟-2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-[1,4]去甲羟基安定-4-基-烟腈；
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-5-氟-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
5-[5-氟-2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-烟腈；
N-(4-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-5-氟-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基)-烟腈；
N-(4-{4-[5-氰基-6-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
N-{4-[4-(5-氰基-6-[1,4]去甲羟基安定-4-基-吡啶-3-基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
5-{5-氟-2-[2-(2-甲氧基乙基氨基)-吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-2-[1,4]去甲羟基安定-4-基-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(1-吗啉-4-基乙基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-(2-{6-[(2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-3-基氨基}-嘧啶-4-基)-烟腈
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-[2-(2-吗啉-4-基甲基-吡啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-[2-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-(2-{2-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基氨基}-嘧啶-4-基)-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-[2-(6-[1,4]去甲羟基安定-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-[2-(6-{[(2-羟基乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(4-羟基甲基-2-氧代-恶唑烷-3-基甲基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-(2-{5-[(2-甲氧基乙基氨基)-甲基]-吡啶-3-基氨基}-嘧啶-4-基)-烟腈；
5-{2-[6-(1-氨基-1乙基乙基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-烟腈；
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
5-[2-(6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[6-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
N-(4-{4-[5-氰基-6-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
N-(5-{4-[5-氰基-6-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
N-[5-(4-{5-氰基-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基]-吡啶-3-基}-嘧啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺；
5-{2-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-2-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基]-烟腈；
3-(4-{5-氰基-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基]-吡啶-3-基}-嘧啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基]-烟腈；
3-(4-{5-氰基-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基]-吡啶-3-基}-嘧啶-2-基氨基)-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺；
2-(2-甲氧基乙基氨基)-5-{2-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
2-甲基氨基-5-{2-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
2-(2-羟基乙基氨基)-5-{2-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
3-[4-(6-氨基-5-氰基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
2-环丙基氨基-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
2-环丙基氨基-5-[5-氟-2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
N-{4-[4-(5-氰基-6-环丙基氨基-吡啶-3-基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
2-环丙基氨基-5-{5-氟-2-[2-(2-甲氧基乙基氨基)-吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
5-[2-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
5-{2-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-2-吡咯烷-1-基-烟腈；
4-[4-(5-氰基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
5-{2-[1-((S)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-2-吡咯烷-1-基-烟腈；
5-{2-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-2-吡咯烷-1-基-烟腈；
(R)-1-{3-氰基-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-2-羧酸；
(R)-1-{3-氰基-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-2-羧酸(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺；
2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
(R)-1-{3-氰基-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-2-羧酸酰胺；
2-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-烟腈；
5-{2-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-2-(3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-烟腈
5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-羧酸酰胺；
4-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-(2-羟基乙基)-苯甲酰胺；
2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-5-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-5-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-烟腈；
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)-乙酰胺；
2-苄氨基-N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-丙酰胺；
2-氨基-N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-丙酰胺；
N-(5-{4-[5-氰基-6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酰胺；
5-[2-(6-氨基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-烟腈；
N-(1-{3-氰基-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(1-{3-氰基-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-2-基)-乙酰胺；
N-(1-{3-氰基-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-乙酰胺；
5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(5-氧代-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-烟腈；
2-{3-氰基-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基氨基}-丙酰胺；
2-({3-氰基-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基}-甲基-氨基)-丙酰胺；
2-{3-氰基-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基氨基}-3-甲基-丁酰胺；
2-[甲基-(四氢-呋喃-3-基甲基)-氨基]-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-[(四氢-呋喃-3-基甲基)-氨基]-烟腈；
2-环戊基-氨基-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
3-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-6-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-腈；
6-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-3-吡咯烷-1-基-吡啶-2-腈；
3-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-腈；
2'-氰基-6'-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']二吡啶基-4-羧酸酰胺；
N-(5-{4-[6-氰基-5-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
N-(5-{4-[6-氰基-5-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-6-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-腈；
3-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-6-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-腈；
N-(5-{4-[6-氰基-5-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙酰胺；
N-(5-{4-[6-氰基-5-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙酰胺；
3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-6-(2-{6-[2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-吡啶-3-基氨基}-嘧啶-4-基)-吡啶-2-腈；
6-(2-{6-[2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-吡啶-3-基氨基}-嘧啶-4-基)-3-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-腈；
3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-6-{2-[6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-吡啶-2-腈；
3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-6-{2-[6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-吡啶-2-腈；
3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-6-{2-[6-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-吡啶-2-腈；
3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-6-[2-(6-{[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-腈；
6-[5-氟-2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-腈；
3-[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基]-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-腈；
3-二甲氨基-6-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-腈；
3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-6-{2-[6-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-吡啶-2-腈；
3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-6-(2-{6-[(2-甲氧基乙基氨基)-甲基]-吡啶-3-基氨基}-嘧啶-4-基)-吡啶-2-腈；
2-(1-{3-氰基-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-乙酰胺；
2-(2-甲基-吗啉-4-基)-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
2-(3-甲氧基-甲基-吡咯烷-1-基)-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
2-(3-二氟甲氧基-吡咯烷-1-基)-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
3-(1-{3-氰基-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-丙酰胺；
2-[甲基-(四氢-呋喃-3-基)-氨基]-5-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-烟腈；
6-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-3-[1,4]去甲羟基安定-4-基-吡啶-2-腈；
6-[2-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-3-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基)-吡啶-2-腈
N-{5-[4-(6-氰基-5-[1,4]去甲羟基安定-4-基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
N-(5-{4-[6-氰基-5-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
或它们的盐。
11.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1至10中任一项的化合物，以及药学上合适的载体。
12.一种如权利要求11的组合物，其特征在于，还包含附加的活性组分。
13.根据权利要求1至10中任一项的化合物或权利要求11或权利要求12的任一组合物，其特征在于，其用作药物。
14.如权利要求13中的化合物或组合物，其特征在于，用于预防或治疗炎症和组织修复障碍，炎性肠病，哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)；骨关节炎，骨质疏松和纤维化病；皮肤病；自身免疫性疾病；组织和器官排斥，阿尔茨海默氏病，中风，动脉粥样硬化，再狭窄，肥胖症，糖尿病，肾小球肾炎，癌症，恶病质，与感染相关的炎症，成人呼吸窘迫综合征，共济失调性毛细血管扩张症，原发性开角型青光眼和感染性休克。
15.如权利要求13中的化合物或组合物，其特征在于，用于预防或治疗乳腺癌，卵巢癌，其生长和/或存活依赖于IKKε激酶活性的癌症，携带Ras突变的癌症和Ras-依赖性肿瘤，以及涉及1q32基因座的扩增的癌症，携带K-ras突变的癌症和K-ras依赖性肿瘤，携带Ras突变的癌症和Ras依赖性癌症，乳腺癌，肺癌，卵巢癌，前列腺癌，骨髓瘤和白血病。
16.一种治疗或预防受试者中由IKKε和/或TBK-1机制介导的疾病的方法，其特征在于，包括给受试者施用如权利要求1至10任一项的化合物或如权利要求11或权利要求12的组合物。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017114510A1 (zh) * 2015-12-31 2017-07-06 中国科学院上海药物研究所 具有erk激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途
CN111808102A (zh) * 2020-08-03 2020-10-23 南通大学 一种3-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶盐酸盐及其合成方法
CN112300012A (zh) * 2019-07-26 2021-02-02 上海睿瓦科技有限公司 制备2-甲氧基乙胺盐酸盐的方法
CN112585134A (zh) * 2018-06-13 2021-03-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的吡啶基杂环基化合物
WO2021078022A1 (zh) * 2019-10-24 2021-04-29 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
CN113993861A (zh) * 2019-04-08 2022-01-28 凌科药业(杭州)有限公司 吡唑基-氨基-嘧啶基衍生物的苯醚和苯胺及其组合物和方法
CN115073425A (zh) * 2021-03-16 2022-09-20 中国科学院上海药物研究所 一类作为tbk1抑制剂的化合物、包含其的药物组合物及其用途

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
CN106715419A (zh) * 2014-09-26 2017-05-24 吉利德科学公司 用作tank‑结合激酶抑制剂化合物的氨基三嗪衍生物
WO2016057338A1 (en) * 2014-10-06 2016-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroarylamide inhibitors of tbk1
CA3006772A1 (en) * 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Tank-binding kinase inhibitor compounds
DE102016113714A1 (de) 2016-07-26 2018-02-01 Rosa Karl Transfektionsverfahren mit nicht-viralen Genliefersystemen
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
GB201702947D0 (en) * 2017-02-23 2017-04-12 Domainex Ltd Novel compounds
AU2018352701A1 (en) * 2017-10-17 2020-06-04 Merck Patent Gmbh Pyrimidine ΤΒΚ/ΙΚΚE inhibitor compounds and uses thereof
CA3091142C (en) 2018-02-26 2023-04-11 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof
CN110407744A (zh) * 2019-08-13 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种1-(4-氨基吡啶-2-基)乙酮的合成方法
TWI782599B (zh) * 2020-07-02 2022-11-01 美商輝瑞股份有限公司 胺基嘧啶基衍生物
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009032861A1 (en) * 2007-09-04 2009-03-12 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
WO2011046970A1 (en) * 2009-10-12 2011-04-21 Myrexis, Inc. Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of tbkl and/or ikk epsilon
WO2012010826A1 (en) * 2010-07-19 2012-01-26 Domainex Limited Pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases ikk epsilon and/or tbk-1, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
WO2012142329A1 (en) * 2011-04-12 2012-10-18 Myrexis, Inc. Compositions and therapeutic uses of ikk-related kinase epsilon and tankbinding kinase 1 inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
BRPI0412347A (pt) 2003-07-30 2006-09-05 Cyclacel Ltd 2-aminofenil-4-fenilpiridinas como inibidores de quinase
CA2578122A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Gpc Biotech Ag Pyrimidine derivatives
JO2660B1 (en) * 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CA2715658C (en) 2008-02-15 2016-07-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases
DE102011008352A1 (de) 2011-01-12 2012-07-12 Merck Patent Gmbh 5-([1,2,3]Triazol-4-yl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinderivate
DE102011009961A1 (de) 2011-02-01 2012-08-02 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
JP6054954B2 (ja) 2011-05-23 2016-12-27 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ピリジン−及びピラジン誘導体
GB201114051D0 (en) * 2011-08-15 2011-09-28 Domainex Ltd Compounds and their uses
DE102011112978A1 (de) 2011-09-09 2013-03-14 Merck Patent Gmbh Benzonitrilderivate
DE102011119127A1 (de) 2011-11-22 2013-05-23 Merck Patent Gmbh 3-Cyanaryl-1H-pyrrolo[2.3-b]pyridin-Derivate
HUE032203T2 (en) 2012-02-09 2017-08-28 Merck Patent Gmbh Furo- [3,2-b] pyridine derivatives as TBK1 and IKK inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009032861A1 (en) * 2007-09-04 2009-03-12 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
WO2011046970A1 (en) * 2009-10-12 2011-04-21 Myrexis, Inc. Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of tbkl and/or ikk epsilon
WO2012010826A1 (en) * 2010-07-19 2012-01-26 Domainex Limited Pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases ikk epsilon and/or tbk-1, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
WO2012142329A1 (en) * 2011-04-12 2012-10-18 Myrexis, Inc. Compositions and therapeutic uses of ikk-related kinase epsilon and tankbinding kinase 1 inhibitors

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017114510A1 (zh) * 2015-12-31 2017-07-06 中国科学院上海药物研究所 具有erk激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途
CN107922405A (zh) * 2015-12-31 2018-04-17 中国科学院上海药物研究所 具有erk激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途
CN107922405B (zh) * 2015-12-31 2021-02-19 中国科学院上海药物研究所 具有erk激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途
CN112585134A (zh) * 2018-06-13 2021-03-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的吡啶基杂环基化合物
CN113993861A (zh) * 2019-04-08 2022-01-28 凌科药业(杭州)有限公司 吡唑基-氨基-嘧啶基衍生物的苯醚和苯胺及其组合物和方法
CN113993861B (zh) * 2019-04-08 2024-05-14 凌科药业(杭州)有限公司 吡唑基-氨基-嘧啶基衍生物的苯醚和苯胺及其组合物和方法
CN112300012A (zh) * 2019-07-26 2021-02-02 上海睿瓦科技有限公司 制备2-甲氧基乙胺盐酸盐的方法
WO2021078022A1 (zh) * 2019-10-24 2021-04-29 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
CN111808102A (zh) * 2020-08-03 2020-10-23 南通大学 一种3-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶盐酸盐及其合成方法
CN111808102B (zh) * 2020-08-03 2021-12-31 南通大学 一种3-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶盐酸盐及其合成方法
CN115073425A (zh) * 2021-03-16 2022-09-20 中国科学院上海药物研究所 一类作为tbk1抑制剂的化合物、包含其的药物组合物及其用途
CN115073425B (zh) * 2021-03-16 2023-11-14 中国科学院上海药物研究所 一类作为tbk1抑制剂的化合物、包含其的药物组合物及其用途

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