CN104926751A

CN104926751A - 一种苯并异噻唑啉酮衍生物及其合成方法

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Publication number: CN104926751A
Application number: CN201410097466.8A
Authority: CN
Inventors: 胡俊
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-03-18
Filing date: 2014-03-18
Publication date: 2015-09-23

Abstract

本发明公开了一种苯并咪唑异噻唑啉酮酰胺类衍生物及其合成方法，该系列化合物为通式I的化合物，其中，R=4-甲基、3-氯、2，4-二甲基。其特征如下：以摩尔比为1∶1～1.5的取代苯胺和苯并异噻唑啉酮乙酸，以HoBt和EDCI为缩合剂，其中取代苯胺与缩合剂HoBt的摩尔比为1∶1.1～1∶1.3，取代苯胺与缩合剂EDCI的摩尔比为1∶1.1～1∶1.3，用有机溶剂完全溶解，室温反应16～24h。反应完毕。将溶液倒入水中，有大量固体析出。过滤、酸洗、水洗、干燥，得粗产品。柱层析得苯并异噻唑啉酮类衍生物。本发明制备制备工艺易于工业化，目标产物生物活性良好。

Description

一种苯并异噻唑啉酮衍生物及其合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种苯并异噻唑啉酮衍生物及其合成方法。

背景技术

含氮的单杂环化合物或具有特殊结构的稠杂环化合物由于具有很强的生理活性，越来越引起化学家的注意，成为药物合成领域的研究热点。

杂环化合物具有良好的生物活性，可作为杀菌剂、杀虫剂、植物生长调节剂等，也可作为农药、医药和染料的合成用中间体。

异噻唑啉酮化合物因其抗菌能力强，应用剂量小，相容性好，毒性低，并且对多种细菌都具有很强的抗菌作用，在工业上被广泛应用。异噻唑啉酮是一类衍生物的通称。由美国的Rohm&Hass公司对其进行开发研究，并取得商品代号为Kathon系列产品的专利权，其中活性成分为2-甲基-3-异噻唑酮和5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮，因其优越的杀菌活性和低生物毒性的特点，而获得美国总统绿色化学挑战奖。

然而长期使用单一药剂易使生物产生抗药性，需要通过药物合成学者的合成工艺设计和药剂结构创新，开发活性更高、更稳定、更广谱，毒性更低的杀菌剂。因此，需要不断开发新型、高效杀生剂。

发明内容

本发明目的在于提供一种苯并异噻唑啉酮衍生物及其合成方法。

1、一种苯并异噻唑啉酮衍生物及其合成方法，特征在于其结构式为：

其中，R=4-甲基、2，4-二甲基或3-氯。

2、根据权利要求1所述的苯并基取代苯基噻唑啉酮类衍生物，其特征在于R基为：R=4-甲基、2，4-二甲基或3-氯。

3、一种合成如权利要求1所述一种苯并异噻唑啉酮衍生物及其合成方法，其具体步骤如下：以摩尔比为1∶1～1.5的取代苯胺和苯并异噻唑啉酮乙酸，以HoBt和EDCI为缩合剂，其中取代苯胺与缩合剂HoBt的摩尔比为1∶1.1～1∶1.3，取代苯胺与缩合剂EDCI的摩尔比为1∶1.1～1∶1.3，用有机溶剂完全溶解，室温反应16～24h。反应完毕。将溶液倒入水中，有大量固体析出。过滤、酸洗、水洗、干燥，得粗产品。柱层析得苯并异噻唑啉酮酰胺类衍生物。反应式为：

4、一种苯并异噻唑啉酮衍生物及其合成方法，其特征在于所述的所有的有机溶剂均为甲苯或乙醇的一种。

本发明的优点：

①、本发明的化合物是一类具有异噻唑啉酮活性基团和酰胺活性基团的结构新颖型化合物，具有良好的生物活性；②、反应操作简便，反应收率高。

具体实施方式

实施例1

4-甲基苯基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮-2-基乙酰胺及其合成方法

在配有磁力搅拌的250ml三口烧瓶中，加入0.01mol的4-甲基苯胺，0.013mol苯并异噻唑啉酮乙酸，加入0.012mol HoBt和0.012mol EDCI作为缩合剂，用DMF溶解即可，室温反应20h。反应完毕。将溶液倒入水中，有大量固体析出。过滤、酸洗、水洗、干燥，得粗产品。柱层析得4-甲基苯基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮-2-基乙酰胺，产物为黄色固体，收率：73％。熔点：159～160℃。

¹H NMR(DMSO-d6，500MHz)：2.23(S，3H，CH₃)，5.11(s，2H，CH₂)，7.09-8.08(m，8H，H_ring)，10.11(s，1H，NH)。

IR(cm^-1)：3250，3020，1670，1642，1595，1286，1150，648。

杀菌活性测试表明：化合物浓度为50ppm时，在37℃下培养72h，海水异养菌的抑菌率为70.2％。

实施例2

3-氯-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮-2-基乙酰胺及其合成方法

在250ml三口烧瓶中，加入0.01mol的3-氯苯胺，0.011mol的苯并异噻唑啉酮乙酸，再加入0.011mol HoBt和0.013mol EDCI作为缩合剂，用15ml DMSO完全溶解，室温反应16h。反应完毕。将溶液倒入水中，有大量固体析出。过滤、酸洗、水洗、干燥，得粗产品。柱层析得2-甲氧基苯基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮-2-基乙酰胺，产物为白色固体，收率：67％。熔点：176～177℃。

¹H NMR(DMSO-d6，300MHz)：5.14(s，2H，CH₂)，7.52-8.11(m，8H，H_ring)，10.28(s，1H，NH)。

IR(cm^-1)：3280，3052，1680，1642，1598，1297，1230，1148，648。

实施例3

2，4_-二甲基苯基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮-2-基乙酰胺及其合成方法

在250ml三口烧瓶中，加入0.01mol的2，4-二甲基苯胺0.01mol，苯并异噻唑啉酮乙酸0.014mol。加入0.013mol的HoBt和0.011mol的EDCI作为缩合剂，用DMSO溶解即可，室温反应24h。反应完毕，将溶液倒入水中，有大量固体析出。过滤、酸洗、水洗、干燥，得粗产品。柱层析得2，4-二甲基苯基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮-2-基乙酰胺，产物为黄色固体，收率：72％。熔点：179～181℃。

¹H NMR(DMSO-d6，300MHz)：3.31(s，3H，CH₃)，5.14(s，2H，CH₂)，6.96-8.10(m，7H，H_ring)，9.54(s，1H，NH)。

IR(cm^-1)：3245，3021，1672，1614，1593，1275，1151，648。

生物活性测试方法及测试结果

取酵母膏1g，蛋白陈5g，磷酸高铁0.1g，琼脂20g，用陈海水1000ml加热溶解，用160g/L的NaOH溶液调节pH至7.6。置高压蒸汽灭菌器中，121℃，灭菌20分钟，备用。

分别称取0.10g的苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物(化合物a～c)和对照药剂苯并异噻唑啉-3-酮，用1ml DMF，1滴吐温-80，加灭菌陈海水制成含苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物(化合物a～c)或对照药剂苯并异噻唑啉-3-酮800ppm溶液，采用倍半稀释的方法用高温灭菌后的上述培养基将其配制成为50ppm的含毒介质培养基。并设置仅不加药的培养基作为空白对照。

在超净工作台上，以无菌操作吸取1mL海水水样，加9mL灭菌陈海水稀释，并依次稀释为10^-1、10^-2倍浓度。取0.1mL稀释水样，滴入制好的含毒介质培养基上，涂抹均匀。置于37℃恒温箱内72h，取出选择菌落在30～300之间的培养基计数。抑菌率计算公式如下：

各化合物抑菌效果如表1：

表1目标化合物抑菌效果

Claims

1.一种苯并异噻唑啉酮衍生物及其合成方法，特征在于其结构式为：

其中，R=4-甲基、2，4-二甲基或3-氯。

2.根据权利要求1所述的苯并基取代苯基噻唑啉酮类衍生物，其特征在于R基为：R=4-甲基、2，4-二甲基或3-氯。

3.一种合成如权利要求1所述一种苯并异噻唑啉酮衍生物及其合成方法，其具体步骤如下：以摩尔比为1∶1～1.5的取代苯胺和苯并异噻唑啉酮乙酸，以HoBt和EDCI为缩合剂，其中取代苯胺与缩合剂HoBt的摩尔比为1∶1.1～1∶1.3，取代苯胺与缩合剂EDCI的摩尔比为1∶1.1～1∶1.3，用有机溶剂完全溶解，室温反应16～24h。反应完毕。将溶液倒入水中，有大量固体析出。过滤、酸洗、水洗、干燥，得粗产品。柱层析得苯并异噻唑啉酮酰胺类衍生物。反应式为：

。

4.一种苯并异噻唑啉酮衍生物及其合成方法，其特征在于所述的所有的有机溶剂均为甲苯或乙醇的一种。