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CN1047516C - 新的生发养发促进剂 - Google Patents

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Abstract

用水或者醇提取处理乌头的根，从所得的水提取物或者醇提取物中除去乌头碱型生物碱成分，以含有所得的非乌头碱型生物碱成分的级分作为有效成分制得用于生发、养发促进剂和血液循环促进剂的组成物。

Description

新的生发养发促进剂
本发明涉及含有由乌头的根得到的非乌头碱型生物碱成分的级分作为有效成分为特征的生发养发促进剂和/或用于血液循环促进剂的组成物。
作为脱发症的原因，已经知道有营养摄取的失衡、由头皮屑产生过剩引起的头皮生理机能降低、同末梢血管的血流量减少而引起的向毛乳头部位的血液供给不足导致的新陈代谢下降、在皮脂腺和毛囊、毛根部的男性激素而引起的毛囊机能下降、精神紧张等。各种各样的药剂已用于治疗脱发症，例如，可举出显示抗雄激素作用的乙炔基雌二醇、显示促进末梢血管血流作用的维生素E、獐牙菜提取物、人参提取物、顶花防己碱等、显示局部刺激作用的辣椒酊、薄荷油、1-薄荷醇等，但现状是还不能满足需要。
本发明人，过去已提供含有乌头的根、茎或叶的水或者乙醇提取物为特征的生发养发剂(特开平3-271213)，而此后进一步研究关于用水或醇提取乌头根的提取物，结果发现，含有由乌头根提取的提取物的非乌头碱型生物碱成分的级分与单纯的乌头根的水或者乙醇的提取物相比，明显地具有显著的生发养发作用，而且还发现这种级分在人体中使用的安全性方面也极好。本发明就是基于这种认识而作出的。
以前，不知道乌头根的非乌头碱型生物碱成分具有生发养发作用。本发明提供了用含有乌头根的非乌头碱型的生物碱成分的级分作为有效成分为特征的新颖的生发养发促进剂。
另外，本发明人发现，含有由乌头根得到的非乌头碱型生物碱成分的上述级分具有显著的增大末梢血流作用。
过去，不知道乌头根的非乌头碱型生物碱成分具有增大血流作用。本发明还提供了用含有乌头根的非乌头碱型生物碱成分的上述级分作为有效成分为特征的为促进血液循环而使用的新颖药物。
按照本发明，用水或者醇提取处理乌头的根，利用固相-液相间或者液相-液相间的物质分配而产生的分离操作处理所得到的水提取物或醇提取物，除去乌头碱型生物碱成分，提供用所得级分作为有效成分为特征的生发养发促进剂。
另外，按照本发明，还提供用上述级分作为有效成分为特征的用于促进血流循环的药物。
下面详细说明本发明。
在本发明中所用原料乌头是毛莨科(Ranunclaceae)乌头属植物(Aconitum)，主要种类有日本乌头(Aconitum japonicumTHUNB.,Aconitum subcuneatum NAKAI)、日本乌头(Aconitumjaponicum THUNB.var.montanum)、川乌(Aconitumcarmichaeli DEBX.)、エゾトリカブト(Aconitum、yesoenseNAKAI)等。在乌头属植物中还已知有其他许多种类，本发明中使用的原料是从属于这些乌头属植物的种类中选择合适的种类。
在本发明的生发养发促进剂或者在血液循环促进剂中作为有效成分的上述级分的制备方法是使用下述方法，细切上述的乌头根，向其中加入水或醇，例如甲醇或乙醇，在室温或者加热下进行提取处理，借助固相-液相间或者液相-液相间的物质分配向产生的分离操作处理所得的水提取物或者醇提取物，除去乌头碱型生物碱成分，得到含有非乌头碱型生物碱成分的级分。
通常，由于乌头根含有剧毒性生物碱，应特别注意其水或醇的提取物的处理操作。从这点看，最好是对乌头根进行加热等处理，使用减毒的产物。作为这种处理的例子，可以例举出(1)用高压釜加压、加热处理乌头根，(2)用蒸笼蒸，(3)用锅煮等处理。
在提取上述乌头根时，可以单独使用水或者醇作为提取溶剂，也可以使用水和醇的混合物。这时的醇最好是选择甲醇或者乙醇。在用醇加热提取的情况下。最好利用回流进行。可以用搅拌机伴随搅拌进行提取操作，另外，此时使用超声波也是令人满意的方式。
作为利用上述固相-液相、液相-液相等的两相间的物质分配或者吸附的不同的分离操作，可以例举出吸附色谱法、离子交换色谱法、分配色谱法等各种色谱法。另外，作为这种分离操作，可以使用根据分子的大小不同来分离物质的凝胶过滤等。用这些方法处理上述的水提取物或醇提取物，通过除去乌头碱型生物碱成分，可以得到含有非乌头碱型生物碱成分的级分。
上述的吸附色谱法，通常可以用在柱色谱法使用的吸附剂，例如聚酰胺、活性碳、活性硅胶、活性氧化铝等载体来进行。
在使用聚酰胺作为载体的情况下，乌头根用水或醇进行提取处理，对于所得的提取物来说，水提取物时将其原封不动地悬浮在水中，醇提取物时将其浓缩干固而得的醇提取物悬浮在水中，将其水提取物或醇提取物的水悬浮液分别送到填充有聚酰胺的柱内，提取成分被柱吸附后，用水洗涤该柱，除去乌头碱型生物碱成分后，接着用合适的溶剂，例如氨碱性的乙醇进行洗脱，借此可以得到含有作为目的产物非乌头碱型生物碱成分的级分。
在使用活性碳作为载体的情况下，乌头根用水或醇进行提取处理，对于所得的提取物来说，水提取物时将其原封不动地悬浮在水中，醇提取物时将其浓缩干固而得的醇提取物悬浮在水中，将其水提取物或者醇提取物的水悬浮液分别送至填充活性碳的柱上，利用柱产生吸附后，用合适的溶剂，例如20％甲醇洗净该柱，然后用合适的溶剂，例如氨碱性甲醇进行洗脱，可以得到含有作为目的物的非乌头碱型生物碱成分的级分。
在使用硅胶作为载体的情况下，乌头根用水或醇进行提取处理，将所得提取物浓缩干固而得的水提取物或者醇提取物悬浮在少量的甲醇中，然后分别将其送到填充硅胶的柱上，用柱产生吸附后，用合适的混合溶剂，例如氯仿·甲醇·氨水(50∶10∶1)洗净该柱，除去乌头碱型生物碱成分后，用合适的混合溶剂，例如氯仿·甲醇·水(8∶4∶1)洗脱，可以得到含有作为目的物的非乌头碱型生物碱成分的级分。
在使用氧化铝作为载体的情况下，乌头根用水或醇进行提取处理，将所得提取物浓缩于固而得的水提取物或者醇提取物悬浮在少量甲醇中，然后分别将其送到填充氧化铝的柱上，用柱产生吸附后，用合适的混合溶剂，例如氯仿·甲醇(4∶1)洗净该柱，除去乌头碱型生物碱成分后，用合适的混合溶剂，例如氯仿·甲醇·水(12∶10∶3)洗脱，可以得到含有作为目的物的非乌头碱型生物碱成分的级分。
可以使用例如离子交换树脂、离子交换纤维素、离子交换葡聚糖等作为交换体进行上述离子交换色谱法。例如，在使用离子交换葡聚糖的(M-交联葡聚糖C-25的情况下，乌头根用水或者醇进行提取处理，对于所得的提取物来说，水提取物时将其原封不动地悬浮在水中，醇提取物时将其浓缩干固而得到的醇提取物悬浮在水中，将其水提取物或者醇提取物的水悬浮液分别送到填充CM-交联葡聚糖C-25的柱上，提取成分被柱吸附后，用水洗脱该柱，可以得到含有作为目的物的非乌头碱型生物碱成分的级分。
上述的分配色谱法，在使用柱色谱法的情况下，作为保持固定相的物质，可以使用硅胶、交联葡聚糖等。例如，在使用CM-交联葡聚糖C-25作为保持固定相的物质时，乌头根用水或醇进行提取处理，对于所得的提取物来说，水提取物时将其原封不动地悬浮在水中，醇提取物时将其浓缩干固而得的醇提取物悬浮在水中，将其水提取物或者醇提取物的水悬浮液分别送到填充CM-交联葡聚糖C-25的柱上，用水进行洗脱，可以从该柱得到含有作为目的物的非乌头碱型生物碱成分的级分。在使用水-有机溶剂系的分配情况下，作为水系的溶剂，例如可以使用酸性或碱性水溶液作为有机系溶剂，例如可以使用乙醚和正丁醇等。例如，乌头根用水或醇进行提取处理，将浓缩干固所得提取物而得的水提取物或者醇提取物溶解在1N氨水中，用乙醚洗净，在水层中加入盐酸成为酸性后，用正丁醇萃取水层，用盐酸洗净正丁醇萃取液，可以得到含有作为目的物的非乌头碱型生物碱成分的级分。
在上述凝胶过滤中，可以使用具有网状结构的合适的凝胶颗粒作为载体。例如，在使用市售的トョバ-ルHW40F的情况下，乌头根用水或醇进行提取处理，将所得提取物浓缩干固而得的水提取物或者醇提取物悬浮在合适的溶剂(例如50％甲醇)中，然后分别送到填充トョバ-ルHW40F的柱上，用适量的50％甲醇洗净该柱后，用50％甲醇洗脱，可以得到含有作为目的物的非乌头碱型生物碱成分的级分。
在本发明中，含有从乌头根得到的非乌头碱型生物碱成分的级分可以液体原样地或浓缩干固使用，使用合适的基剂，将基剂稀释后使用。作为基剂，在化妆品、医药品等行业中常用的任意所需的载体、乳化剂、悬浮剂、芳香剂等添加剂均可使用，用惯用方法进行制剂。作为这些材料的例子，可以列举出油酸、三乙醇胺、白蜡、十六醇、月桂基硫酸钠、甘油、藻酸钠、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、膨润土、凡士林、流动石蜡、醇及其酯，例如乙醇、丙二醇、十八醇十六醇混合物、山梨糖醇酐硬脂酸酯等，剂形可以是生发香水、头发油、生发洗液、洗发香波等，以其他种种形式提供。作为为局部使用的制剂，以软膏剂用组成物或硬膏剂用组成物或泥敷剂用组成物或化妆水或乳油等形式提供，可以含有在该技术领域中公知的制剂载体，例如凡士林、石蜡、含水羊毛脂，液体石蜡、高岭土、膨润土、滑石、硅酸铝、丙二醇、山梨醇、亲水凡士林、聚乙二醇、蜡、树脂、精制羊毛脂、树胶、甘油、明胶、聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、蜂蜡、可可奶油、巴西棕榈蜡、硬脂醇、橄榄油、蓖麻油、乙醇、油酸、十六醇、阿拉伯树胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素等。
包含在这些等外用剂中的含有乌头根的非乌头碱型生物碱成分的上述级分，作为该级分的浓缩干固物，含量是约0.05-10％，理想的是0.1-5％。
关于本发明的血液循环促进的剂型，也可以是经口给药用的片剂、散剂、颗粒剂、脱囊剂或直肠内给药用制剂。这时的临床给药量，作为含有乌头根的非乌头碱型生物碱成分的级分含量，可以考虑是成人10-1000mg/日，理想的是100-600mg/日。
经口给药的片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等可以含有惯用的赋形剂，例如碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、砂糖、乳糖、滑石、硬脂酸镁、阿拉伯树胶等。片剂可用公知的方法敷以涂层。经口用的液体制剂可以是水性或者油性的悬浮液、溶液、糖浆、酏剂等。
作为为直肠内给药的制剂，可以栓剂用组成物形式提供，此时，可含有在该技术领域中公知的制剂用载体，例如聚乙二醇、羊毛脂、椰子油等。
注射用制剂，可含有悬浮剂、稳定剂或分散剂之类的各种处方剂，可含有灭菌蒸馏水，精制的油，例如花生油、玉米油、或者非水溶剂，聚乙二醇、聚丙二醇等。
下面描述关于在本发明中使用的含有乌头根的非乌头碱型生物碱成分的上述级分的制备实施例、纯度试验(乌头碱型生物碱的确认)、药理作用试验、安全性试验和配方例。
实施例1
(1)将乌头根在高压釜中于110℃处理40分钟，干燥后粉碎。
(2)向1Kg所得的粉碎物中加入4升甲醇，在水浴上进行30分钟加热回流抽提。抽提后静置，过滤上清液。向残留物中加入4升甲醇，再反复进行同样的加热回流抽提操作，将所得的滤液与前面的滤液合并，减压浓缩干固，得到100g甲醇提取物。
(3)将16g上述的甲醇提取物悬浮在10ml水中，然后将该悬浮液送到填充聚酰胺75g的柱中，使吸附提取成分，用1升水洗净该柱后，用1升3％氨碱性乙醇洗脱，减压浓缩干固洗脱液，得到1.8g含有非乌头碱型生物碱的级分浓缩干固物。
纯度试验
将按照上述操作得到的含有非乌头碱型生物碱级分10rg溶解在1ml甲醇中，加入0.5g聚酰胺，充分混合后，蒸馏除去甲醇。将残留物放到填充2g聚酰胺的柱上，用40ml水洗脱。减压浓缩干固洗脱液，所得的残留物溶解在1ml甲醇中，作为试料溶液。将3μl试料溶液使用薄层色谱法用硅胶在调制的薄层板中形成斑点。接着，以氨饱和的氯仿·甲醇混合液(15∶1)作为展开溶剂展开后，风干薄层板。将德雷根道尔夫试液(注1)均匀地喷雾在该薄层板上。未看出橙色斑点。
(注1)在0.85g碱式硝酸铋溶解在10ml冰醋酸中形成的2ml溶液中，加入8g碘化钾溶解在20ml水中形成的2ml溶液和20ml 20％醋酸溶液调制而成。
在上述纯度试验中的标品添加回收实验
实验1
本试验：将约3mg乌头碱以精确量(a)溶解在1ml甲醇中，加入0.5g聚酰胺，充分混合后，馏去甲醇，放到填充2g聚酰胺的柱上。接着用40ml水洗脱，浓缩干固洗脱液后，测定残留物的重量(b)。
空试验：用1ml甲醇代替1ml上述本试验的乌头碱甲醇溶液，其他进行与上述相同的操作，测定残留物的重量(c)。
另外，分别对于中乌头碱、海帕乌头碱、日本乌头碱进行与乌头碱场合时相同的试验。对于各标品分别反复进行3次试验。结果示于下述表1中。按照下式求出表1中的“回收的标品重量”和“回收率”。
(回收的标品的重量)=b-c
(回收率)=(b-c)×100/a
                          表1乌头碱型    送到柱中的标品    回收的标     回收率   相对标准生物碱         重量(mg)       品重量(mg)    (％)    偏差(％)
           第1次3.01        2.96        98.3      0.59乌头碱         第2次2.96        2.94        99.3
           第3次2.99        2.94        98.3
           第1次3.08        3.05        99.0      0.56中乌头碱       第2次3.10        3.08        99.4
           第3次3.02        2.97        98.3
           第1次3.11        3.04        97.7      0.52海帕乌头碱     第2次3.04        3.00        98.7
           第3次3.09        3.04        98.4
           第1次2.95        2.94        99.7      0.41日本乌头碱     第2次3.06        3.03        99.0
           第3次3.13        3.10        99.0
实验2
本试验：将20mg含有在实施例1中得到的非乌头碱型生物碱成分的级分溶解在2ml甲醇中，以1ml这种溶液作为A液，其余1ml作为B液。将约3mg乌头碱以精确量(a)溶解在A液中，加入0.5g聚酰胺，充分混合后，馏去甲醇、送到填充2g聚酰胺的柱上。接着，用40ml水洗脱，浓缩干固洗脱液后，测定残留物重量(b)。
空试验：用B液代替溶解有上述本试验的乌头碱的A液，其他按照与上述本试验相同地进行操作，测定残留物重量(c)。
另外，分别对于中乌头碱、海帕乌头碱、日本乌头碱进行与乌头碱场合相同的试验。关于各标品分别反复进行3次试验。结果示于表2中。按照下式求出表2中的“回收的标品重量”和“回收率”。
(回收的标品的重量)=b-c
(回收率)=(b-c)×100/a
                           表2乌头碱型    送到柱中的标品    回收的标     回收率   相对标准生物碱        重量(mg)       品重量(％)     (％)    偏差(％)
          第1次3.24         3.21        99.1      0.36乌头碱        第2次3.12         3.07        98.4
          第3次3.18         3.14        98.7
          第1次2.86         2.80        97.9      0.47中乌头碱      第2次3.12         3.08        98.7
          第3次3.10         3.06        98.7
          第1次2.92         2.85        97.6      0.54海帕乌头碱    第2次3.06         3.01        98.4
          第3次2.88         2.84        98.6
          第1次3.24         3.21        99.1      0.21日本乌头碱    第2次3.09         3.06        99.0
          第3次3.03         2.99        98.7
以上，从实验1和实验2的结果看出，这种纯度试验得到高的乌头碱型生物碱回收率，并且从相对标准偏差值判断，证明是再现性很高的纯度试验。下面实施例中的纯度试验是与上述纯度试验法相同进行。
实施例2
进行与实施例1中记载的(1)和(2)相同的操作，得到甲醇提取物。将4g甲醇提取物悬浮在10ml水中，然后吸附在填充20g活性炭的柱上。接着，用600ml 20％甲醇洗净后，用600ml3％氨碱性甲醇洗脱。浓缩干固洗脱液，得到766mg含有非乌头碱型生物碱级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，没有看到橙色斑点。
实施例3
进行与实施例1中记载的(1)和(2)相同的操作，得到甲醇提取物。将4g甲醇提取物悬浮在100ml 1N氨水中后，用100ml乙醚洗净5次，然后向水层中加入17ml 10N盐酸，用100ml正丁醇萃取2次，萃取液用20ml 1N盐酸洗涤2次后，浓缩干固，得到424mg含有非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例4
进行与实施例1中记载的(1)和(2)相同的操作，得到甲醇提取物。将0.9g甲醇提取物悬浮在5ml水中后，送入填充45gCM-交联葡聚糖C-25(Pharmacia Fine Chemicals)的柱上，使吸附抽提成分。接着用450ml水洗脱该柱，然后浓缩干固所得的级分，得到630mg含有非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点
实施例5
进行与实施例1中记载的(1)和(2)相同的操作，得到甲醇提取物。将1g甲醇提取物悬浮在1ml甲醇中，然后送到填充100g氧化铝的柱上，使吸附提取成分。接着，用氯仿·甲醇混合液(4∶1)400ml洗净该柱后，采集用300ml氯仿·甲醇·水混合液(12∶10∶3)洗脱出的级分，将其浓缩干固得到60mg含有非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例6
进行与实施例1中记载的(1)和(2)相同的操作，得到甲醇提取物。将0.2g甲醇提取物悬浮在0.5ml甲醇中后，将其送到填充20g硅胶的柱上，使吸附提取成分。接着，用氯仿·甲醇·氨水混合液(50∶10∶1)300ml洗净该柱后，用氯仿·甲醇·水混合液(6∶4∶1)150ml洗脱，然后浓缩干固所得的级分，得到42mg含有非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例7
进行与实施例1中记载的(1)和(2)相同的操作，得到甲醇提取物。将0.38g甲醇提取物悬浮在0.5ml 50％甲醇中，将其送到填充70mlトョバ-ルHW40F的柱上，使吸附提取成分。接着用45ml 50％甲醇洗净该柱后，用120ml 50％甲醇洗脱，然后浓缩干固所得的级分，得到228mg含有非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例8
(1)向1Kg切细的乌头根中加入4升甲醇，在水浴上进行30分钟加热回流抽提。抽提后静置、过滤上清液。向残留物中加入4升甲醇，反复进行上述的抽提操作，将滤液与上述的过滤的滤液合并，然后减压浓缩干固，得到150g甲醇提取物。
(2)将16g所得的甲醇提取物悬浮在10ml水中，然后将该悬浮液送到填充75g聚酰胺的柱中，使吸附提取成分，用1升水洗净该柱后，用1升3％氨碱性乙醇洗脱。减压浓缩干固洗脱液，得到1.8g含有非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例9
按照与实施例8的(1)相同的提取操作得到甲醇提取物。将4g这种甲醇提取物悬浮在10ml水中后，将其送到填充20g活性炭的柱中，使吸附提取成分。接着用600ml 20％甲醇洗净该柱后，用600ml 3％氨碱性甲醇洗脱。浓缩干固洗脱液，得到770mg含有非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例10
按照与实施例8的(1)相同的提取操作得到甲醇提取物。将4g这种甲醇提取物悬浮在100ml 1N氨水中后，用100ml乙醚洗涤5次后，向水层中加入17ml 10N盐酸。用100ml正丁醇萃取2次，用20ml 1N盐酸洗涤萃取液5次后，进行浓缩干固，得到421mg含有非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例11
按照与实施例8的(1)相同的操作得到甲醇提取物。将0.9g这种甲醇提取物悬浮在5ml水中，将其送到填充45gCM-交联葡聚糖C-25(Pharmacia Fine Chemicals)的柱中，使吸附提取成分。接着，用450ml水洗脱该柱，然后浓缩干固所得的级分，得到625mg含有非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例12
按照与实施例8的(1)相同的提取操作得到甲醇提取物。将1g这种甲醇提取物悬浮在1ml甲醇中，然后将其送到填充100g氧化铝的柱中，使吸附提取成分。接着用氯仿·甲醇混合液(4∶1)400ml洗净该柱后，用氯仿·甲醇·水混合液(12∶10∶3)300ml洗脱，然后浓缩干固所得的级分，得到62mg含有非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例13
按照与实施例8的(1)相同的提取操作得到甲醇提取物。将0.2g这种甲醇提取物溶解在0.5ml甲醇中后，将其送到填充20g硅胶的柱中，使吸附提取成分。接着，用氯仿·甲醇·氨水混合液(50∶10∶1)300ml洗净该柱后，用氯仿·甲醇·水混合液(6∶4∶1)150ml洗脱，然后浓缩干固所得级分，得到44mg含有非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例14
按照与实施例8的(1)相同的提取操作，得到甲醇提取物。将0.38g这种甲醇提取物悬浮在0.5ml 50％甲醇中后，将其送到填充70mlトョバ-ルHW40F的柱中，使吸附提取成分。接着，用45ml 50％甲醇洗净该柱后，用120ml 50％甲醇洗脱，然后浓缩干固所得级分，得到230mg含有非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例15
将乌头根在高压釜中于110℃处理40分钟，干燥君粉碎。向100g所得粉碎物中加入1升水，在约100℃加热抽提1.5小时。所得的抽提液在室温放冷后，进行离心分离，将上清液送到填充150g聚酰胺的柱中，使吸附提取成分，接着，用2升水洗净该柱后，用2升3％氨碱性乙醇洗脱。减压浓缩干固洗脱液，得到1.5g含有非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例16
将乌头根在高压釜中于110℃处理40分钟，干燥后粉碎。向100g所得的粉碎物中加入1升水，在约100℃加热提取1.5小时。抽提液在室温放冷后，进行离心分离，然后将上清液送到填充150g活性炭的柱中，使吸附提取成分。接着，用5升20％甲醇洗净该柱后，用4.5升3％氨碱性乙醇洗脱。浓缩干固洗脱液，得到2.8g含有非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例17
(1)将乌头根在高压釜中于110℃处理40分钟，干燥后粉碎。向100g所得粉碎物中加入1升水，在约100℃加热抽提1.5小时。抽提液在室温放冷后，进行离心分离，然后减压浓缩干固上清液，得到水提取物。
(2)将4g水提取物悬浮在100ml 1N氨水中后，用100ml乙醚洗涤5次，然后向水层中加入17ml 10N盐酸，用100ml正丁醇萃取2次，萃取液用20ml 1N盐酸进行5次洗涤后，浓缩干固，得到200mg含非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例18
将乌头根在高压釜中于110℃处理40分钟，干燥后粉碎。向100g所得的粉碎物中加入1升水，在约100℃加热抽提1.5小时。抽提液在室温放冷后，进行离心分离，用1升水调制上清液，然后将100ml这种上清液送到填充80g CM-交联葡聚糖C-25(Pharmacia Fine Chemicals)的柱上，使吸附提取成分。接着用800ml水洗脱该柱，然后浓缩干固所得的级分，得到800mg含有非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例19
按照与实施例17的(1)相同的提取操作得到水提取物。将1g这种水提取物悬浮在1ml甲醇中，然后送到填充100g氧化铝的柱上，使吸附提取成分。接着用氯仿·甲醇混合液(4∶1)400ml洗净该柱后，用氯仿·甲醇·水混合液(12∶10∶3)300ml洗脱，然后浓缩干固所得的级分，得到25mg含有非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例20
按照与实施例17的(1)相同的操作得到水提取物。将0.2g这种水提取物悬浮在0.5ml甲醇中后，送到填充20g硅胶的柱上，使吸附提取成分。接着，用氯仿·甲醇·氨水混合液(50∶10∶1)300ml洗净该柱后，用氯仿·甲醇·水混合液(6∶4∶1)150ml洗脱，然后浓缩干固所得级分，得到19mg含有非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例21
按照与实施例17的(1)相同的提取操作得到水提取物。将0.4g这种水提取物悬浮在0.5ml 50％甲醇中后，将其送到填充70mlトョバ-ルHW40F的柱上，使吸附提取成分。接着用45ml 50％甲醇洗净该柱后，用120ml 50％甲醇洗脱，然后浓缩子固所得级分，得到100mg含有非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例22
向100g切细的乌头根中加入1升水，在约190℃加热抽提1.5小时。抽提液在室温放冷后，进行离心分离，将上清液送到填充150g聚酰胺的柱上，使吸附提取成分，用2升水洗净该柱后，用2升3％氨碱性乙醇洗脱。然后减压浓缩干固洗脱液，得到1.6g含非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例23
向100g细切的乌头根中加入1升水，在约100℃加热抽提1.5小时。抽提液在室温放冷后，进行离心分离，然后将上清液送到填充150g活性碳的柱上，使吸附提取成分。接着，用5升20％甲醇洗净该柱后，用4.5升3％氨碱性甲醇洗脱。浓缩干固洗脱液，得到2.9mg含非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例24
(1)向100g细切的乌头根中加入l升水，在约100℃加热抽提1.5小时。抽提液在室温放冷后，进行离心分离，减压浓缩干固上清液得到水提取物。
(2)将4g水提取物悬浮在100ml 1N氨水中后，用100ml乙醇洗涤5次，然后向水层中加入17ml 1N盐酸，用100ml正丁醇萃取2次，萃取液用20ml 1N盐酸进行5次洗净后，浓缩干固，得到197mg含非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例25
向100g细切的乌头根中加入1升水，在约100℃加热抽提1.5小时。抽提液在室温放冷后，进行离心分离，将上清液送到填充80g CM-交联葡聚糖C-25(Pharmacia Fine Chemicals)的柱上，使吸附提取成分。接着用800ml水洗脱该柱，浓缩干固所得级分，得到795mg含非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例26
按照与实施例24的(1)相同的提取操作，得到水提取物。将1g这种水提取物悬浮在1ml甲醇中，然后送到填充100g氧化铝的柱上，使吸附提取成分。接着用氯仿·甲醇混合液(4∶)400ml洗净后，用氯仿·甲醇·水混合液(12∶10∶3)300ml洗脱，然后浓缩干固所得级分，得到25mg含非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例27
按照与实施例24的(1)相同的提取操作，得到水提取物。将0.2g这种水提取物溶解在0.5ml甲醇中，然后送入填充了20g硅胶的柱中，使之吸附提取成分。然后用氯仿·甲醇·氨水混合液(50∶10∶1)300ml洗净该柱，用氯仿·甲醇·水混合液(6∶4∶1)150ml洗脱，所得级分经浓缩干固，得到20mg含非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
实施例28
按照与实施例24的(1)相同的提取操作得到水提取物。将0.4g这种水提取物悬浮在0.5ml 50％甲醇中后，送到填充70mlトョバ-ルHW40F的柱上，使吸附提取成分。接着用45ml 50％甲醇洗净该柱后，用120ml 50％甲醇洗脱，浓缩干固所得级分，得到105mg含非乌头碱型生物碱的级分。
纯度试验
进行与实施例1的纯度试验相同的操作，未看到橙色斑点。
下面，用实验例说明含有关于在本发明的生发养发促进剂中使用的乌头根的非乌头碱型生物碱级分的生发养发效果。在下述实验例中使用的乌头根的水提取物或乙醇提取物使用按照以下调制的提取物。
乌头根的乙醇提取物的调制
粉碎乌头根，将1Kg这种乌头根用10升乙醇加热回流提取约1.5小时，提取液过滤后，减压浓缩干固滤液，得到140g乙醇提取物。
乌头根的水提取物的调制
粉碎乌头根，将1Kg粉碎的乌头根在约100℃加热提取约1.5小时。用不锈钢过滤材料(约0.246mm网目)离心分离(转数1350rpm)过滤提取液。浓缩干固滤液，得到350g水性提取物。
实验例1
在该实验中使用1组7只Std:ddy系雄性小鼠(体重30-35g)。在室温24-25℃、自由饮水、饮食和12小时周期的明暗条件下饲养动物。小鼠在实验开始前一天用脱毛乳膏除去肾部毛后供试验使用。各试料分别以0.1g溶解在20ml 60％乙醇中作为试料溶液。将约0.1ml试料溶液每天早晚2次涂敷在去毛的背部，以仅用60％乙醇作为试料而使用的去毛的背部作为阴性对照组。用肉眼观察进行判断，判断是按下述基准进行的。
判断基准                                     评分
与阴性对照组相比有显著差别                    3
与阴性对照组相比有明显差别                    2
与阴性对照组相比有差别                        1
与阴性对照组相比没有任何差别                  0
结果示于表3。正像从表3结果所看到的那样，证明在本发明的生发养发促进剂中使用的含有乌头根的非乌头碱型生物碱级分，与单纯的水或醇提取物相比，显示远为优越的生发养发效果。另外，在实验过程中及实验结束后，在涂敷含有上述非乌头碱型生物碱级分的试料溶液的组中，完全未发现皮肤刺激性和过敏性。
表3试    料                         评分 (平均值)
                             21天   28天乌头根的乙醇提取物               1.8    2.0乌头根的水提取物                 2.0    2.3含有在实施例1中得到的非乌头碱    2.4    2.8型生物碱成分的级分含有在实施例2中得到的非乌头碱    2.6    2.8型生物碱成分的级分
表3(续)试    料                        评分  (平均值)
                             21天   28天含有在实施例3中得到的非乌头碱    2.4    2.6型生物碱成分的级分含有在实施例8中得到的非乌头碱    2.4    2.7型生物碱成分的级分含有在实施例9中得到的非乌头碱    2.5    2.8型生物碱成分的级分含有在实施例10中得到的非乌头碱   2.7    2.7型生物碱成分的级分含有在实施例15中得到的非乌头碱   2.5    2.8型生物碱成分的级分含有在实施例16中得到的非乌头碱   2.6    2.9型生物碱成分的级分含有在实施例17中得到的非乌头碱   2.6    2.6型生物碱成分的级分含有在实施例22中得到的非乌头碱   2.4    2.6型生物碱成分的级分含有在实施例23中得到的非乌头碱   2.5    2.7型生物碱成分的级分含有在实施例24中得到的非乌头碱   2.7    2.8型生物碱成分的级分
实验例2
在这一实验中，使用1组7只Sld:ddy系雄性小鼠(体重30-35g)。在室温24-25℃，自由饮水、饮食和12小时周期的明暗条件下饲养动物。小鼠在实验开始前一天用脱毛乳膏除去背部毛后使用。试料溶液是使用与实验例1中所用相同的试料溶液。将约0.1ml试料溶液每天早晚2次涂敷在除去毛的部位，涂敷21天和28天时从去毛部位采集、长出的新生毛，测定体毛长。用体视显微镜测定体毛长，从所采集的任意20根中选择最长的5根毛，求其平均值，作为小鼠的体毛长。利用“学生”氏1，检验进行取决于组间对比的给药组的显著性检验，结果示于表4中。如表4中表明的那样，含有上述乌头根的非乌头碱型生物碱的级分，与阴性对照组和单纯乌头根的水或者乙醇提取物相比，都显示P＜0.01的有意的毛生长促进效果。
                     表4试    料                      体毛长(mm，平均值+标准误差)
                          21天          28天阴性对照物                 6.66±0.18     7.59±0.17乌头根的乙醇提取物         7.16±0.08*    8.34±0.09**乌头根的水提取物           7.20±0.08*    8.27±0.09**含有在实施例1中得到的非    7.86±0.16** 9.30±0.25**乌头碱型生物碱成分的级分含有在实施例2中得到的非    8.17±0.19** 9.13±0.18**乌头碱型生物碱成分的级分含有在实施例3中得到的非    7.91±0.09** 9.22±0.21**乌头碱型生物碱成分的级分含有在实施例8中得到的非    8.00±0.16** 8.94±0.16**乌头碱型生物碱成分的级分含有在实施例9中得到的非    7.93±0.08** 9.14±0.10**乌头碱型生物碱成分的级分含有在实施例10中得到的非   8.14±0.14** 9.08±0.15**乌头碱型生物碱成分的级分含有在实施例15中得到的非   8.36±0.07** 9.27±0.08**乌头碱型生物碱成分的级分含有在实施例16中得到的非   7.89±0.09** 8.96±0.09**乌头碱型生物碱成分的级分
                      表4(续)试    料                   体毛长(mm，平均值±标准误差)
                           21天             28天含有在实施例17中得到的非  8.25±0.17**    9.10±0.13**乌头碱型生物碱成分的级分含有在实施例22中得到的非  8.06±0.07**    9.03±0.08**乌头碱型生物碱成分的级分含有在实施例23中得到的非  8.18±0.12**    9.29±0.21**乌头碱型生物碱成分的级分含有在实施例24中得到的非  8.15±0.16**    9.12±0.11**乌头碱型生物碱成分的级分
*P＜0.05、**P＜0.01：与阴性对照组的比较
+P＜0.01：乌头根的乙醇提取物与乌头根的水提取物的
          比较
下面，说明关于在本发明的血液循环促进剂中使用的含乌头根的非乌头碱型生物碱成分的级分的有关药理作用的实验例。
实验例3(血流增大作用)
在这个实验中，使用1组5只Sld:ddy系雄性小鼠(20-25g)。在室温24-25℃，自由饮水、饮食和12小时周期的明暗条件下饲养动物。各试料分别用适量溶解在二甲亚砜中使用。小鼠在实验进行前一天用脱毛乳膏除去背部的毛后使用。小鼠用尿烷麻醉后，在除去毛的背部粘贴激光多普勒血流计(ALF21，アドバンス社制)的测头，测定将试料溶液给药前的血流量。接着，将0.05ml试料溶液注入小鼠的尾静脉内，测量在此10分钟后至25分钟间的血流量(ml/分/100g)。结果是，相对于试料溶液给药前的血流量，试料溶液给药后10分钟至25分钟之间显示增大的累积血流量。在阴性对照组中仅给与二甲亚砜液。用“学生”氏1检验进行取决于组间比较的药物给与组的显著性检验。结果示于表5中。如表5中所表明的那样，可看出含有乌头根的非乌头碱型生物碱成分的级分相对于阴性对照组显示出P＜0.01的显著的血流促进作用。
                         表5试    料
                             用量(mg/)           平均值±标准
                                                 误差(ml)阴性对照群                            0              1.2±1.0含有在实施例1中得到的非              0.05            16.3±2.4(*)乌头碱型生物碱成分的级分含有在实施例2中得到的非              0.05            14.9±3.8(*)乌头碱型生物碱成分的级分含有在实施例3中得到的非               0.05           15.2±3.5(*)乌头碱型生物碱成分的级分
                       表5(续)试    料
                         用量(mg/)    平均值±标准含有在实施例8中得到的非        0.05       15.1±3.3(*)乌头碱型生物碱成分的级分含有在实施例9中得到的非        0.05       17.0±5.2(*)乌头碱型生物碱成分的级分含有在实施例10中得到的非       0.05       15.4±4.3(*)乌头碱型生物碱成分的级分含有在实施例15中得到的非       0.05       15.9±3.6(*)乌头碱型生物碱成分的级分含有在实施例16中得到的非       0.05       14.5+2.2(*)乌头碱型生物碱成分的级分含有在实施例17中得到的非       0.05       17.2±4.8(*)乌头碱型生物碱成分的级分含有在实施例22中得到的非       0.05       15.8+5.5(*)乌头碱型生物碱成分的级分含有在实施例23中得到的非       0.05       14.6±3.4(*)乌头碱型生物碱成分的级分含有在实施例24中得到的非       0.05       16.6±4.9(*)乌头碱型生物碱成分的级分
*    P＜0.01
实验例4(血流增大作用)
使用含实施例1得到的含有乌头根的非乌头碱型生物碱成分的级分，根据处方例1制成软膏，以成年男子作为被检验者测定血流。试验条件表示如下。
被检验者仰卧躺倒，在手背上粘贴上激光多普勒血流计(ALF21、アドバンス社制)的测头，测定涂敷软膏前的血流量约30分钟。然后在粘贴的探头周围涂上上面所示的软膏，测定血流量约1小时。结果以涂敷软膏前30分钟和从涂敷后15分钟至1小时的各个最小血流量和最大血流量表示。结果示于表6中。如表6所表明的那样，可看出由于涂敷含有上述乌头根的非乌头碱型生物碱成分的级分的软膏，血流显著增大。
                    表6
                      软膏涂敷前      软膏涂敷后最小血流量(ml/分/100g)      3.2              4.3最小血流量(ml/分/100g)      4.0              5.3
下面，说明关于在本发明中使用的含有从乌头根提取的非乌头碱型生物碱级分的急性毒性的实验结果及安全性试验结果。
实验例5(急性毒性)
在这一实验中使用Std:ddy系雄性小鼠(20-25g)各试料分别以适量悬浮在水中，以表7所示的给药量经口给予被检动物，求出给药后72小时的致死数。其结果示于表7中。含有在本发明中使用的乌头根的非乌头碱型生物碱级分在3g/Kg的经口给药中未发现死亡例，与单纯的乌头根的水或乙醇提取物相比，具有极低的毒性。
                     表7试    料                       给药量    死亡例
                           (g/Kg)乌头根的乙醇提取物               1         5/5乌头根的水提取物                 1         5/5含有在实施例1中得到的非乌头碱    3         0/8型生物碱成分的级分含有在实施例2中得到的非乌头碱    3         0/8型生物碱成分的级分含有在实施例3中得到的非乌头碱    3         0/8型生物碱成分的级分含有在实施例8中得到的非乌头碱    3         0/8型生物碱成分的级分含有在实施例9中得到的非乌头碱    3         0/8型生物碱成分的级分含有在实施例10中得到的非乌头碱   3         0/8型生物碱成分的级分
                     表7(续)试    料                        给药量    死亡例
                            (g/Kg)含有在实施例15中得到的非乌头碱    3         0/8型生物碱成分的级分含有在实施例16中得到的非乌头碱    3         0/8型生物碱成分的级分含有在实施例17中得到的非乌头碱    3         0/8型生物碱成分的级分含有在实施例22中得到的非乌头碱    3         0/8型生物碱成分的级分含有在实施例23中得到的非乌头碱    3         0/8型生物碱成分的级分含有在实施例24中得到的非乌头碱    3         0/8型生物碱成分的级分
实验例6(安全性)
试验方法采用24小时人体前膊闭口贴附试验。被试验者是成年男子3名、成年女子1名。判断基准按照下述基准。试料用含有实施例1得到的非乌头碱型生物碱的级分，使用依照配方例1调制的试料。
++：强红斑     ±：微红斑
+：红斑        -：阴性
结果示于表8中。如表8所示那样，在这种试料溶液中完全看不到皮肤刺激性和过敏性，对皮肤的安全性是极高的。另外，在被检者中尤其在试验中未发现副作用。
                         表8
        判定                         人数
        ++                            0
        +                             0
        ±                            0
        -                             4
以下说明关于本发明的生发养发促进剂的配方例。配方例1   生发香水
乙醇                    60ml
丙二醇                    3g
含有实施例1得到的非乌     1g
头碱型生物碱成分的级分
香料                    适量加入蒸馏水，             形成100ml。配方例2    生发洗液
乙醇                     2g
甘油                   0.5g
麝香草酚               0.4g
间苯二酚                 2g
1-薄荷醇                 1g
含有实施例1得到的非乌    1g
头碱型生物碱成分的级分
香料                   适量加入蒸馏水形成100ml。配方例3          头发油(A)按照下述组成调制成油相成分
流动石蜡                  40g
白蜡                     2.5g
聚氧乙烯硬脂酰基醚       1.5g
(20E.O.)
聚氧乙烯硬脂酰基醚       3.0g
(5E.O.)
山梨聚糖单硬脂酸酯       1.5g
含有实施例1得到的非乌      1g
头碱型生物碱成分的级分(B)按照下述组成调制成水相成分
硼砂                     0.4g
依地酸四钠                 1g
丙二醇                     5g
蒸馏水           适量(按形成总量
                  100ml那样加入)
将(A)的油相成分在75℃,(B)的水相成分在77℃加热、搅拌，边搅拌边将(B)慢慢加入(A)中形成乳化液。配方例4                     洗发香波(A)成分
月桂基醚硫酸三乙醇胺        15g
椰子油脂肪酸二乙醇胺         5g
乙二醇单硬脂酸酯             2g(B)成分
含有实施例1得到的非乌        1g
头碱型生物碱成分的级分
月桂基硫酸钠                 5g
蒸馏水                适量(按组成总量
                       100ml那样加入)
将(A)成分和(B)成分分别加热、搅拌，然后边搅拌边将(B)成分慢慢加入(A)成分中，调制成洗发剂用溶液。
下面说明关于本发明的血液循环促进剂的配方例。
配方例1                软膏
白色凡士林              25g
丙二醇                  12g
十八醇                  22g
月桂基硫酸钠           1.5g
含有实施例1得到的非乌    3g
头碱型生物碱成分的级分
蒸馏水                 适量
总量                   100g配方例2                      片剂(10片中)
羧甲基纤维素             0.8g
硬脂酸钙                0.02g
硅酸铝酸镁              0.03g
含有实施例1得到的非乌      1g
头碱型生物碱成分的级分
乳糖                      适量
总量                      100g配方例3                       乳膏
蜂蜡                      10g
流动石蜡                  50g
硼砂                       1g
含有实施例1得到的非乌      1g
头碱型生物碱成分的级分
蒸馏水                   适量
总量                     100g配方例4                      栓剂
甘油                      91g
硬脂酸钠                   9g
含有实施例1得到的非乌      1g
头碱型生物碱成分的级分
蒸馏水                     5g
总量                     106g

Claims (2)

1．一种用作生长和养发促进剂和/或血液循环促进剂的组合物，其特征在于，该组合物含有非乌头碱型生物碱成分的级分作为有效成分，所述级分由以下方法制得，
将乌头根用水和/或醇进行提取处理，
对所得的水提取物或醇提取物，通过固相-液相之间或者液相-液相之间的物质分配的分离操作进行处理，借此将乌头碱型生物碱成分除去，从而得到含有非乌头碱型生物碱成分的级分，
所述固相-液相之间的物质分配或液相-液相之间的物质分配是采用选自吸附色谱、离子交换色谱和分配色谱，或者采用凝胶过滤而进行的。
2．根据权利要求1所述的组成物，其中进行上述提取处理时使用的醇选自甲醇或乙醇。
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