CN104736144B

CN104736144B - 外排抑制剂组合物和使用此组合物治疗的方法

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Publication number: CN104736144B
Application number: CN201380050643.0A
Authority: CN
Inventors: A·M·G·邦特; O·万特灵根
Original assignee: Pioneer Technology Co Ltd
Current assignee: Pioneer Technology Co., Ltd.
Priority date: 2012-07-27
Filing date: 2013-07-26
Publication date: 2019-02-01
Anticipated expiration: 2033-07-26
Also published as: CA2880236A1; AU2013295549B2; MX2015001194A; JP6464084B2; WO2014018932A2; JP2015523400A; ES2656091T3; BR112015001838A2; EP2877159A2; HK1210957A1; WO2014018932A3; BR112015001838B1; US20220133679A1; US20140235631A1; EP2877159B8; US20190167630A1; AU2013295549A1; US20200405683A1; IN2015MN00408A; CN104736144A

Abstract

本发明涉及外排抑制剂组合物以及使用这些药剂治疗病状的方法，在这些病状中，外排转运蛋白(例如乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和P‑糖蛋白(P‑GP))的活性抑制治疗剂向靶组织(例如脑、脊髓、神经、脑脊髓液、睾丸、眼球、视网膜、内耳、胎盘、乳腺、肝脏、胆道、肾脏、肠、肺、肾上腺皮质、子宫内膜、造血细胞和/或干细胞)的有效递送。

Description

外排抑制剂组合物和使用此组合物治疗的方法

相关申请

本专利申请要求2012年7月27日提交的美国临时专利申请号61/676,689的优先权和权益，该临时专利申请据此整体以引用方式并入。

技术领域

本发明涉及外排抑制剂组合物以及使用这些药剂治疗病状的方法，在这些病状中，外排转运蛋白(例如乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和P-糖蛋白(P-GP))的活性抑制治疗剂向靶组织(例如脑、脊髓、神经、脑脊髓液、睾丸、眼球、视网膜、内耳、胎盘、乳腺、肝脏、胆道、肾脏、肠、肺、肾上腺皮质、子宫内膜、造血细胞和/或干细胞)的有效递送。

发明背景

神经纤维瘤病(NF)是一种神经系统遗传性病症，其导致在神经组织诸如脑、脊髓和末梢神经上形成肿瘤。特别是，1型神经纤维瘤病(NF1)在每3,000名儿童中就有1例，并在美国影响着大约100,000人。NF1可在超过50％的受影响的儿童中导致失明、容貌缺陷、恶性肿瘤和学习病症。目前，尚无可靠的NF1药物疗法。

又如，乳腺癌脑转移(BCBM)在患者中的发病率为约30％，每年有20,000-34,000名患者发生BCBM。这些患者的护理标准是姑息治疗并包括类固醇、抗癫痫药、止痛药、放射疗法和手术。这些患者的预期寿命仅有12个月。有效的BCBM疗法仍待开发。

治疗神经病症/病状诸如NF1和BCBM的一项重大挑战是将治疗剂有效地跨血脑和/或血神经屏障递送到中枢和末梢神经系统中的靶病灶。在生理上，血脑屏障和血神经屏障起到防止脑和神经内膜微环境例如在血液组成方面或额外神经空间的快速波动。然而，在保护神经系统的过程中，血脑和血神经屏障也为将可能有用的治疗剂递送到脑和神经内膜微环境造成了病症。因此，仍需要增强治疗剂分布到受血-器官屏障和/或外排转运蛋白P-GP和/或BCRP保护的患病组织或细胞中以预防和/或治疗病状的新方法，在这些病状中，用治疗剂进行的治疗受BCRP和/或P-GP活性的抑制，例如神经病状。

发明概要

本发明部分地基于以下发现：包含至少一种外排抑制剂(例如依克立达)的组合物增强一种或多种治疗剂(例如伊马替尼和拉帕替尼)跨哺乳动物(例如人类)中的血脑屏障和/或血神经屏障的渗透。因此，本发明提供用于治疗病状(例如，NF1和BCBM)的组合物和方法，在这些病状中，外排转运蛋白(例如BCRP和/或P-GP))的活性抑制治疗剂向靶组织(例如脑、脊髓、神经、脑脊髓液、睾丸、眼球、视网膜、内耳、胎盘、乳腺、肝脏、胆道、肾脏、肠、肺、肾上腺皮质、子宫内膜、造血细胞和/或干细胞)的有效递送。

在第一方面，本发明提供包含外排抑制剂的组合物，其中外排抑制剂被配制成在将组合物通过管饲法以100mg/kg施用给空腹、雌性斯普拉-道来(Sprague-Dawley)大鼠时实现以下一个或多个：1)至少500ng/ml(例如约500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000ng/ml)的Cmax；2)至少0.1(例如约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0)的生物利用率；3)至少900ug/ml*min(例如约900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000ug/ml*min)的AUC(0-48h)；4)至少1100ug/ml*min(例如约1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000ug/ml*min)的AUC(0-∞)；以及5)至少10h(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24h)的消除半衰期(T1/2)。

在某些实施方案中，组合物包括外排抑制剂的纳米粒子制剂。在某些实施方案中，纳米粒子具有约1与200nM之间(例如约1、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、0130、140、150、160、170、180、190或200、300、400、500、600、700、800、900、100、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000nM)的平均直径。

在某些实施方案中，外排抑制剂选自由乳腺癌耐药蛋白(BCRP)抑制剂和P-糖蛋白(P-GP)抑制剂组成的组中的一个或多个成员。

在某些实施方案中，外排抑制剂为选自由以下组成的组的BCRP抑制剂：白杨素、吉非替尼、Ko143、烟曲霉毒素C、己烯雌酚、环孢素A、哌唑嗪、沙奎那韦、利托那韦、β-雌二醇、维拉帕米、他莫昔芬、Hoechst 33342、槲皮素、奥美拉唑、氨甲喋呤、麦角克碱、尼卡地平、炔雌醇、息斯敏、非洛地平、格列本脲、酮康唑、氯普噻吨、尼群地平、氯丙嗪、孕酮、米非司酮、潘生丁、洛匹那韦、胺碘酮、辛伐他汀、洛哌丁胺、特非那定、克霉唑(clotrimazol)、螺内酯、马普替林、地高辛、奎宁、非索非那定、地尔硫红霉素、依托泊苷、泼尼松、甲氧苄啶、氯唑沙宗、叶酸、兰索拉唑、雷尼替丁、西米替丁、吲哚美辛、泼尼松龙、普萘洛尔、噻吗洛尔、地昔帕明、普伐他汀、氢化可的松、磺吡酮、非诺贝特、替拉那韦、埃罗替尼、氟哌噻吨、塞来考昔、硫利达嗪、伊拉地平、苯乙二苯丙胺、甲羟孕酮、普莫卡因、吡罗昔康、特拉唑嗪、二氮嗪、奥沙西泮、普罗帕酮、替硝唑、氯苯甲嗪、四环素、布地奈德、去甲安定、奈韦拉平、地西泮、扎那米韦、氟比洛芬、硫酸新霉素、呋喃妥因、伐昔洛韦、卡马西平、鹅去氧胆酸、氢氯噻嗪、金刚烷胺、阿莫西林、苯妥英、安替比林、苄氟噻嗪、更昔洛韦、胃复安、吲哚洛尔、华法林、阿米洛利、布比卡因、卡立普多、尼扎替丁、奥芬那君、丙环定、阿昔洛韦、阿托品、卡托普利、呋塞米、肼屈嗪、左旋甲状腺素、水杨酸、索他洛尔、缬更昔洛韦、左旋多巴、甲巯咪唑、舒林酸、美托洛尔、齐多夫定、格列齐特、美沙拉秦、安非拉酮和柳氮磺胺吡啶。

在某些实施方案中，外排抑制剂为选自由以下组成的组的P-GP抑制剂：阿芬太尼、阿米洛利、胺碘酮、阿米替林、阿司咪唑、阿托伐醌、阿托伐他汀、氮斯汀、azidopine、阿奇霉素、bepidil、比立考达、溴隐亭、卡马西平、卡维地洛、氯喹、氯丙嗪、克拉霉素、环孢菌素、赛庚啶、地瑞那韦、脱乙基胺碘酮、地昔帕明、右尼古地平、右雷佐生、地尔硫双嘧达莫、双硫仑、多沙唑嗪、elicridqr、吐根碱、红霉素、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、黄酮类、氟西汀、氟奋乃静、氟伏沙明、梭链孢酸钠(fucidin)、加洛帕米、格列本脲、短杆菌肽D、柚子汁、大蒜、绿茶(儿茶素)、氟哌啶醇、氢化可的松、羟嗪、交沙霉素、酮康唑、丙咪嗪、伊曲康唑、伊维菌素、酮康唑、laniquidar、兰索拉唑、左甲状腺素钠、利多卡因、洛哌丁胺、洛匹那韦-急性、氯雷他定、洛伐他汀、马普替林、甲氟喹、美沙酮、米贝拉地尔、咪达唑仑、丝裂霉素C、奈法唑酮、奈非那韦、尼卡地平、尼群地平、nobilitin、去甲维拉帕米、奥美拉唑、塞维利亚橙汁、氧氟沙星、帕罗西汀、吩噻嗪类、胡椒碱、匹莫齐特、丙磺舒、孕激素、异丙嗪、普罗帕酮、普萘洛尔、槲皮素、阿的奎尼丁、奎宁、利血平、利托那韦、沙奎那韦、舍曲林、辛伐他汀、安体舒通、舒芬太尼、他克莫司、他莫昔芬、他立喹达、泰利霉素、特非那定、睾酮、四苯喹嗪(tetrabenzine)、硫利达嗪、三氟拉嗪、三氟普马嗪(trifluopromazine)、曲米帕明、缬氨霉素、钒酸盐、文拉法辛、维拉帕米、长春碱、FK506、RU486(米非司酮)、伐司扑达(Valspodar)PSG 833、zosuquidar、2-正丙基喹啉和ONT-093。

在某些实施方案中，外排抑制剂为双重BCRP和P-GP抑制剂。在某些实施方案中，外排抑制剂选自由依克立达、比立考达、泮托拉唑和他立喹达组成的组。在某些实施方案中，外排抑制剂为依克立达。

在某些实施方案中，组合物或纳米粒子制剂包含至少1％依克立达重量/重量(w/w)(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50％％w/w)。

在某些实施方案中，组合物或纳米粒子制剂还包含渗透增强剂。合适的渗透增强剂包括但不限于D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、琥珀磺酸二辛钠、癸酸钠、N-[8(-2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(SNAC)、月桂基硫酸钠、水杨酸钠、油酸、卵磷脂、无水醇、吐温、司盘、硬脂酸聚烃氧40酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮K29-32)、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(VP/VA)共聚物、聚(乳酸-共-羟基乙酸)、依地酸二钠、丙二醇、甘油单油酸酯、夫西地酸盐(fusieate)、胆汁盐、辛苯昔醇、非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和阳离子表面活性剂。在某些实施方案中，渗透增强剂为TPGS。在某些实施方案中，组合物或纳米粒子制剂包含至少约1％TPGS w/w(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50％w/w)。在某些实施方案中，组合物或纳米粒子制剂包含至少约16％TPGS w/w。

在某些实施方案中，组合物或纳米粒子制剂还包含溶解增强剂。合适的溶解增强剂包括但不限于TPGS、聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、和二甲基亚砜、Cremophor EL、Cremophor RH 40、Cremophor RH 60、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Solutol HS 15、脱水山梨糖醇单油酸酯、泊洛沙姆407、Labrafil M-1944CS、Labrafil M-2125CS、Labrasol、Gellucire44/14、Softigen 767、PEG300、400或1750的单和二脂肪酸酯、水不溶性脂质、有机液体/半固体和环糊精。在某些实施方案中，溶解增强剂为泊洛沙姆407。在某些实施方案中，组合物或纳米粒子制剂包含至少约1％泊洛沙姆407w/w(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50％w/w)。

在某些实施方案中，组合物或纳米粒子制剂还包含治疗剂。在某些实施方案中，治疗剂为生物靶标的调节剂。合适的生物靶标包括但不限于酶、受体、离子通道、核酸、核糖体、激素、维生素、细胞因子和趋化因子。

在某些实施方案中，治疗剂为激酶抑制剂。合适的激酶抑制剂包括但不限于ABT-869、阿法替尼(BIBW-2992)、AMG-706、AMN-107、amuvatinib、AST-487、阿西替尼(AG-013736)、AZD-152HQPA、AZD-2171、BIBF-1120、BIRB-796、BMS-540215、博舒替尼、卡博替尼、卡那替尼(CI-1033)、CHIR-258/TKI-258、克唑替尼、达沙替尼、DMBI、多韦替尼、埃罗替尼、依维莫司、EXEL-2880/GSK-1363089、吉非替尼、GW-786034、伊马替尼、JNJ-28312141、Ki-20227、Ki8751、拉帕替尼、马赛替尼(AB-1010)、米哚妥林(PKC-412)、莫特塞尼、来那替尼(HKI-272)、尼罗替尼、OSI-930、帕唑帕尼、PD-173955、PLX-4720、帕纳替尼、PTK-787、奎扎替尼(AC220)、R406、瑞格非尼、SKI-606、索拉非尼、星孢菌素、SU-14813、舒尼替尼、坦度替尼(MLN-518)、替拉替尼、替西罗莫司、tivozanib、凡德他尼、瓦他拉尼和威罗菲尼。

在某些实施方案中，本发明提供包含依克立达的纳米粒子制剂的组合物，其中该纳米粒子制剂包含依克立达和TPGS。在某些实施方案中，纳米粒子制剂包含约5％依克立达和约1％TPGS w/w。在某些实施方案中，将纳米粒子制剂在TPGS水溶液中稀释(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍)达到组合物中至少16％TPGS的最终浓度。

在某些实施方案中，本发明提供包含依克立达的纳米粒子制剂的组合物，其中该纳米粒子制剂包含依克立达和泊洛沙姆407。在某些实施方案中，纳米粒子制剂包含约5％依克立达和约5％泊洛沙姆407w/w。在某些实施方案中，将纳米粒子制剂在水性溶解中稀释(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍)。

在第二方面，本发明提供用于治疗受试者中的病状的方法，其中用治疗剂进行的治疗受BCRP和/或P-GP活性的抑制，该方法包括向受试者施用治疗量的本发明的第一方面和可用于治疗所述病状的治疗剂，其中该组合物增加治疗剂在靶组织或细胞中的浓度。

在某些实施方案中，该病状为神经病状。任何本领域认可的神经病状(包括本文所公开的那些)均可使用本发明的方法进行治疗。示例性神经病状包括神经纤维瘤病、神经-心脏-面部-皮肤综合征、原发性脑癌、继发性脑转移、多发性硬化和阿尔茨海默病。在一个特定实施方案中，神经病状为神经纤维瘤病。在一个特定实施方案中，神经病状为多形性成胶质细胞瘤。在一个特定实施方案中，神经病状为乳腺癌脑转移。

在某些实施方案中，将组合物透粘膜施用。在某些实施方案中，组合物经直肠、经阴道、舌下、颊粘膜、鼻内、脑池内、腹膜内或耳内施用。在某些实施方案中，组合物以栓剂或水凝胶施用。

在某些实施方案中，治疗剂为生物靶标的调节剂(例如抑制剂、活化剂、拮抗剂或激动剂)。合适的生物靶标包括但不限于酶、受体、离子通道、核酸、核糖体、激素、维生素、细胞因子、趋化因子、底物、代谢物、蛋白、转运分子、生理化学机制、抗原-抗体相互作用。

在某些实施方案中，将组合物和治疗剂同时施用给受试者。在某些实施方案中，将组合物和治疗剂经单独的施用途径同时施用给受试者。

在某些实施方案中，组合物包含治疗剂。

在某些实施方案中，本发明提供用于预防或治疗哺乳动物(例如人类)受试者中的神经病状(或存在于保护区(sanctuary)部位的任何疾病，例如脑、脊髓、神经、脑脊髓液、睾丸、眼球、视网膜、内耳、胎盘、乳腺、肝脏、胆道、肾脏、肠、肺、肾上腺皮质、子宫内膜、造血细胞和/或干细胞)的方法，方式是向所述受试者共同施用至少一种酪氨酸激酶抑制剂和包含至少一种BCRP和/或P-GP抑制剂的纳米粒子或类似组合物。本发明可用于预防或治疗例如哺乳动物(例如人类)受试者中的神经病状，诸如神经纤维瘤病、神经-心脏-面部-皮肤综合征、原发性脑癌(包括但不限于星形细胞、少突胶质细胞、少突-星形细胞、室管膜、脉络丛、神经上皮、神经元和混合神经元-神经胶质、松果体、胚芽、颅和椎旁神经、脑膜和鞍区肿瘤(例如多形性成胶质细胞瘤、脑干肿瘤、下丘脑胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、神经外胚层或松果体瘤))、继发性脑转移(例如乳腺癌脑转移(BCBM))、多发性硬化、HIV相美神经病症、癫痫、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿舞蹈病、帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)。

在某些实施方案中，本发明提供在对其有需要的哺乳动物(例如人类)受试者中增强一种或多种治疗剂向患病保护区组织或细胞中的分布以预防和/或治疗此类保护区组织或细胞的疾病(包括神经病状)的方法，所述组织或细胞受血-器官屏障和/或外排转运蛋白P-GP和/或BCRP的保护，所述治疗剂为P-GP和/或BCRP的底物，诸如至少一种酪氨酸激酶抑制剂，方式是向所述受试者共同施用至少一种酪氨酸激酶抑制剂和包含至少一种BCRP和/或P-GP抑制剂的纳米粒子或类似组合物。

所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂和所述一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂的共同施用可以为按顺序的。在一个实施方案中，所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂在将所述一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂施用给受试者之后再施用给受试者。在另一个实施方案中，所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂在将所述一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂施用给受试者之前施用给受试者。或者，所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂和所述一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂同时施用。

本发明设想了使用至少一种酪氨酸激酶抑制剂，比如c-Kit和/或血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、BCR-ABL、VEGFR、FLT3、RAF、MEK、ERK、SRC、BRAF、ALK、HGFRcMET、Hedgehog、TIE2、RET、MET、TRKB和/或表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂。c-Kit和/或PDGFR的示例性抑制剂包括但不限于ABT-869、AMG-706、AMN-107、amuvatinib、AST-487、阿西替尼(AG-013736)、AZD-1152HQPA、AZD-2171、BIBF-1120、BIRB-796、BMS-540215、博舒替尼、CHIR-258/TKI-258、达沙替尼、DMBI、多韦替尼、EXEL-2880/GSK-1363089、GW-786034、伊马替尼、JNJ-28312141、Ki-20227、Ki8751、马赛替尼(AB-1010)、米哚妥林(PKC-412)、莫特塞尼、尼罗替尼、OSI-930、帕唑帕尼、PD-173955、PLX-4720、帕纳替尼、PTK-787、奎扎替尼(AC220)、R406、瑞格非尼、索拉非尼、星孢菌素、SU-14813、舒尼替尼、坦度替尼(MLN-518)、替拉替尼、tivozanib和瓦他拉尼。在一个实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼。EGFR的示例性抑制剂包括但不限于阿法替尼(BIBW-2992)、卡那替尼(CI-1033)、埃罗替尼、吉非替尼、来那替尼(HKI-272)、拉帕替尼、SKI-606和凡德他尼。在一个实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂为拉帕替尼。所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂可大约每周一次、大约每天一次或不止每天一次施用。在一个实施方案中，所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂经口施用。在另一个实施方案中，所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂经肠胃外施用，例如经静脉内施用。在又一个实施方案中，所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂经局部施用(例如，施用到皮肤上的病灶或施用到眼睛)。在某些实施方案中，所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂透粘膜施用。在某些实施方案中，所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂经直肠、经阴道、舌下、颊粘膜或鼻内施用。在某些实施方案中，所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂以栓剂或水凝胶施用。

所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂可按约1mg至约2,000mg的每日剂量施用。例如，所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂可按约400mg的每日剂量施用。又如，所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂可按约1,500mg的每日剂量施用。在一个实施方案中，所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂按约1mg/kg至约250mg/kg体重的剂量施用。

本发明还设想了使用包含至少一种BCRP和/或P-GP抑制剂的组合物。据信，包含至少一种BCRP和/或P-GP抑制剂的组合物增强哺乳动物(例如人类)受试者中血脑屏障和/或血神经屏障对一种或多种酪氨酸激酶抑制剂的通透性。在一个实施方案中，BCRP和/或P-GP抑制剂为双重BCRP和P-GP抑制剂。示例性BCRP和P-GP双重抑制剂包括但不限于依克立达、比立考达、泮托拉唑和他立喹达。在另一个实施方案中，设想了使用至少一种BCRP抑制剂。示例性BCRP抑制剂包括但不限于白杨素、吉非替尼、Ko143、烟曲霉毒素C、己烯雌酚、环孢素A、哌唑嗪、沙奎那韦、利托那韦、β-雌二醇、维拉帕米、他莫昔芬、Hoechst 33342、槲皮素、奥美拉唑、氨甲喋呤、麦角克碱、尼卡地平、炔雌醇、息斯敏、非洛地平、格列本脲、酮康唑、氯普噻吨、尼群地平、氯丙嗪、孕酮、米非司酮、潘生丁、洛匹那韦、胺碘酮、辛伐他汀、洛哌丁胺、特非那定、克霉唑、螺内酯、马普替林、地高辛、奎宁、非索非那定、地尔硫红霉素、依托泊苷、泼尼松、甲氧苄啶、氯唑沙宗、叶酸、兰索拉唑、雷尼替丁、西米替丁、吲哚美辛、泼尼松龙、普萘洛尔、噻吗洛尔、地昔帕明、普伐他汀、氢化可的松、磺吡酮、非诺贝特、替拉那韦、埃罗替尼、氟哌噻吨、塞来考昔、硫利达嗪、伊拉地平、苯乙二苯丙胺、甲羟孕酮、普莫卡因、吡罗昔康、特拉唑嗪、二氮嗪、奥沙西泮、普罗帕酮、替硝唑、氯苯甲嗪、四环素、布地奈德、去甲安定、奈韦拉平、地西泮、扎那米韦、氟比洛芬、硫酸新霉素、呋喃妥因、伐昔洛韦、卡马西平、鹅去氧胆酸、氢氯噻嗪、金刚烷胺、阿莫西林、苯妥英、安替比林、苄氟噻嗪、更昔洛韦、胃复安、吲哚洛尔、华法林、阿米洛利、布比卡因、卡立普多、尼扎替丁、奥芬那君、丙环定、阿昔洛韦、阿托品、卡托普利、呋塞米、肼屈嗪、左旋甲状腺素、水杨酸、索他洛尔、缬更昔洛韦、左旋多巴、甲巯咪唑、舒林酸、美托洛尔、齐多夫定、格列齐特、美沙拉秦、安非拉酮和柳氮磺胺吡啶。在又一个实施方案中，设想了使用至少一种P-GP抑制剂。示例性P-GP抑制剂包括但不限于阿芬太尼、阿米洛利、胺碘酮、阿米替林、阿司咪唑、阿托伐醌、阿托伐他汀、氮斯汀、azidopine、阿奇霉素、bepidil、比立考达、溴隐亭、卡马西平、卡维地洛、氯喹、氯丙嗪、克拉霉素、环孢菌素、赛庚啶、地瑞那韦、脱乙基胺碘酮、地昔帕明、右尼古地平、右雷佐生、地尔硫双嘧达莫、双硫仑、多沙唑嗪、elicridqr、吐根碱、红霉素、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、黄酮类、氟西汀、氟奋乃静、氟伏沙明、梭链孢酸钠、加洛帕米、格列本脲、短杆菌肽D、柚子汁、大蒜、绿茶(儿茶素)、氟哌啶醇、氢化可的松、羟嗪、交沙霉素、酮康唑、丙咪嗪、伊曲康唑、伊维菌素、酮康唑、laniquidar、兰索拉唑、左甲状腺素钠、利多卡因、洛哌丁胺、洛匹那韦-急性、氯雷他定、洛伐他汀、马普替林、甲氟喹、美沙酮、米贝拉地尔、咪达唑仑、丝裂霉素C、奈法唑酮、奈非那韦、尼卡地平、尼群地平、nobilitin、去甲维拉帕米、奥美拉唑、塞维利亚橙汁、氧氟沙星、帕罗西汀、吩噻嗪类、胡椒碱、匹莫齐特、丙磺舒、孕激素、异丙嗪、普罗帕酮、普萘洛尔、槲皮素、阿的奎尼丁、奎宁、利血平、利托那韦、沙奎那韦、舍曲林、辛伐他汀、安体舒通、舒芬太尼、他克莫司、他莫昔芬、他立喹达、泰利霉素、特非那定、睾酮、四苯喹嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、三氟普马嗪、曲米帕明、缬氨霉素、钒酸盐、文拉法辛、维拉帕米、长春碱、FK506、RU486(米非司酮)、伐司扑达PSC 833、zosuquidar、2-正丙基喹啉和ONT-093。

所述一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂可大约每周一次、大约每天一次或不止每天一次施用。在一个实施方案中，所述一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂经口施用。在另一个实施方案中，所述一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂经肠胃外施用，例如经静脉内施用。在又一个实施方案中，所述一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂经局部施用(例如，施用到皮肤上的病灶或施用到眼睛)。所述一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂可按约1mg至约1,500mg的每日剂量施用。例如，所述一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂可按约200mg的每日剂量施用。在一个实施方案中，所述一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂按约1mg至约250mg/kg体重的剂量施用。

附图简述

图1是曲线图，显示了测试依克立达通透性的MDCK细胞通透性测定的结果。

图2是经静脉内(i.v.)施用给大鼠后依克立达的血浆浓度-时间曲线的曲线图。

图3是经口施用给大鼠后依克立达制剂的血浆浓度-时间曲线(平均值±SE)的曲线图

具体实施方式

本发明涉及可用于治疗或预防病状(例如，神经病状，诸如NF1和BCBM)的组合物和方法，在这些病状中，外排转运蛋白(例如BCRP和/或P-GP)的活性抑制治疗剂向靶组织(例如脑、脊髓、神经、睾丸、眼球、视网膜、内耳、脑脊髓液、睾丸、眼球、视网膜、内耳、胎盘、乳腺、子宫内膜)的有效递送。更具体地讲，本发明部分地基于以下发现：包含至少一种乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和/或P-糖蛋白(P-GP)抑制剂的纳米粒子或类似组合物增强一种或多种酪氨酸激酶抑制剂在哺乳动物(例如人类)受试者中跨血脑屏障和/或血神经屏障进入神经组织的渗透性。因此，本发明提供用于预防或治疗人类受试者中的神经病状的组合物和方法，方式是与包含至少一种外排抑制剂(例如BCRP和/或P-GP抑制剂)的纳米粒子或类似组合物一起向对其有需要的哺乳动物(例如人类)受试者施用一种或多种治疗剂(例如酪氨酸激酶抑制剂)。预期本发明提供特定的治疗优势，诸如在患病的保护区组织或细胞中足够的药物浓度、和/或增强的治疗效果、易用性、新适应症和/或降低的副作用。

多种神经病状与酪氨酸激酶的异常激活相关。这些病状包括例如神经纤维瘤病、神经-心脏-面部-皮肤综合征、原发性脑癌(包括但不限于星形细胞、少突胶质细胞、少突-星形细胞、室管膜、脉络丛、其他神经上皮、神经元和混合神经元-神经胶质、松果体、胚芽、颅和椎旁神经、脑膜和鞍区肿瘤(例如多形性成胶质细胞瘤、脑干肿瘤、下丘脑胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、神经外胚层或松果体瘤))、继发性脑转移(例如乳腺癌脑转移(BCBM))和多发性硬化。因此，酪氨酸激酶抑制剂很有可能用作神经病状诸如NF1和BCBM的治疗剂。

尽管如此，虽然全身性使用酪氨酸激酶抑制剂诸如伊马替尼已在外周肿瘤诸如胃肠道间质瘤(GIST)中展示出临床效果，但是此类药物未能在中枢和外周神经系统肿瘤中展示出效果。例如，当在患有丛状神经纤维瘤的NF1患者中的II期临床试验中对伊马替尼进行测试时，反应率远低于预期。此外，当在患有原发性脑癌的成年人和儿童患者中的多项II期临床试验中对伊马替尼进行测试时，反应率同样远低于预期。这可能部分地归因于药物向脑和外周神经系统中的渗透不良。特别是，已证实伊马替尼是ATP结合盒(ABC)转运蛋白P-糖蛋白(P-GP)的底物，这种蛋白可防止伊马替尼跨血脑和/或血神经屏障的渗透(参见Dai等人，(2003)J Pharmacol Exp Ther.，304：1085-1092)。此外，已证实伊马替尼是ATP结合盒(ABC)转运蛋白乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，这种蛋白也可防止伊马替尼跨血脑和/或血神经屏障的有效渗透。此外，最近以来，已表明P-GP和BCRP在将药物排出或泵出保护区组织或细胞中发挥着协同作用(参见例如Agarwal等人，(2011)Curr Pharm Des.；17(26)：2793-2802，其整体以引用方式并入)。

人们已在从事于开发P-GP抑制剂以增强毒性化疗剂在人类中的细胞内浓度(参见Deeken等人，(2007)Clin.Can.Res.，13：1663-1674)。然而，在实体和血液恶性肿瘤中测试具有细胞毒性P-GP底物的P-GP抑制剂克服癌细胞耐药性或多药耐药性(MDR)的人类临床试验均令人失望。特别是，III期临床试验因缺乏疗效和/或无法接受的毒性而已停止。这些否定的结果对在哺乳动物(例如人类)受试者中通过使用P-GP抑制剂来克服耐药性的策略产生了质疑。然而，具有细胞毒性P-GP和/或BCRP底物的P-GP和BCRP抑制剂克服癌细胞耐药性或多药耐药性(MDR)的潜在实用性以及P-GP和/或BCRP抑制剂在克服哺乳动物血脑和血神经屏障中的实用性迄今尚无定论。I期剂量探索研究，包括双重BCRP和P-GP抑制剂依克立达和托泊替康的组合在癌症患者中以评估拓扑替康的给药方案和口服生物利用率，是迄今为止所报道的唯一人类临床数据。

因此，仍需要增强活性剂诸如伊马替尼跨血脑和/或血神经屏障的渗透以预防和/或治疗哺乳动物(例如人类)受试者中的神经病状的新方法。

外排抑制剂

本发明利用包含至少一种外排抑制剂的组合物。如本文所用，术语“外排抑制剂”是指降低或抑制至少一种转运蛋白(例如BCRP和/或P-GP)的表达和/或活性的任何药剂。在某些实施方案中，转运蛋白为BCRP和/或P-GP。BCRP和/或P-GP抑制剂是本领域已知的。

在一个实施方案中，利用至少一种BCRP和P-GP双重抑制剂。示例性BCRP和P-GP双重抑制剂包括但不限于依克立达、比立考达、泮托拉唑和他立喹达。具体地讲，依克立达具有以下结构：

在另一个实施方案中，设想了使用至少一种BCRP抑制剂。示例性BCRP抑制剂包括但不限于白杨素、吉非替尼、Ko143、烟曲霉毒素C、己烯雌酚、环孢素A、哌唑嗪、沙奎那韦、利托那韦、β-雌二醇、维拉帕米、他莫昔芬、Hoechst 33342、槲皮素、奥美拉唑、氨甲喋呤、麦角克碱、尼卡地平、炔雌醇、息斯敏、非洛地平、格列本脲、酮康唑、氯普噻吨、尼群地平、氯丙嗪、孕酮、米非司酮、潘生丁、洛匹那韦、胺碘酮、辛伐他汀、洛哌丁胺、特非那定、克霉唑、螺内酯、马普替林、地高辛、奎宁、非索非那定、地尔硫红霉素、依托泊苷、泼尼松、甲氧苄啶、氯唑沙宗、叶酸、兰索拉唑、雷尼替丁、西米替丁、吲哚美辛、泼尼松龙、普萘洛尔、噻吗洛尔、地昔帕明、普伐他汀、氢化可的松、磺吡酮、非诺贝特、替拉那韦、埃罗替尼、氟哌噻吨、塞来考昔、硫利达嗪、伊拉地平、苯乙二苯丙胺、甲羟孕酮、普莫卡因、吡罗昔康、特拉唑嗪、二氮嗪、奥沙西泮、普罗帕酮、替硝唑、氯苯甲嗪、四环素、布地奈德、去甲安定、奈韦拉平、地西泮、扎那米韦、氟比洛芬、硫酸新霉素、呋喃妥因、伐昔洛韦、卡马西平、鹅去氧胆酸、氢氯噻嗪、金刚烷胺、阿莫西林、苯妥英、安替比林、苄氟噻嗪、更昔洛韦、胃复安、吲哚洛尔、华法林、阿米洛利、布比卡因、卡立普多、尼扎替丁、奥芬那君、丙环定、阿昔洛韦、阿托品、卡托普利、呋塞米、肼屈嗪、左旋甲状腺素、水杨酸、索他洛尔、缬更昔洛韦、左旋多巴、甲巯咪唑、舒林酸、美托洛尔、齐多夫定、格列齐特、美沙拉秦、安非拉酮和柳氮磺胺吡啶。

在又一个实施方案中，设想了使用至少一种P-GP抑制剂。示例性P-GP抑制剂包括但不限于阿芬太尼、阿米洛利、胺碘酮、阿米替林、阿司咪唑、阿托伐醌、阿托伐他汀、氮斯汀、azidopine、阿奇霉素、bepidil、比立考达、溴隐亭、卡马西平、卡维地洛、氯喹、氯丙嗪、克拉霉素、环孢菌素、赛庚啶、地瑞那韦、脱乙基胺碘酮、地昔帕明、右尼古地平、右雷佐生、地尔硫双嘧达莫、双硫仑、多沙唑嗪、elicridqr、吐根碱、红霉素、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、黄酮类、氟西汀、氟奋乃静、氟伏沙明、梭链孢酸钠、加洛帕米、格列本脲、短杆菌肽D、柚子汁、大蒜、绿茶(儿茶素)、氟哌啶醇、氢化可的松、羟嗪、交沙霉素、酮康唑、丙咪嗪、伊曲康唑、伊维菌素、酮康唑、laniquidar、兰索拉唑、左甲状腺素钠、利多卡因、洛哌丁胺、洛匹那韦-急性、氯雷他定、洛伐他汀、马普替林、甲氟喹、美沙酮、米贝拉地尔、咪达唑仑、丝裂霉素C、奈法唑酮、奈非那韦、尼卡地平、尼群地平、nobilitin、去甲维拉帕米、奥美拉唑、塞维利亚橙汁、氧氟沙星、帕罗西汀、吩噻嗪类、胡椒碱、匹莫齐特、丙磺舒、孕激素、异丙嗪、普罗帕酮、普萘洛尔、槲皮素、阿的奎尼丁、奎宁、利血平、利托那韦、沙奎那韦、舍曲林、辛伐他汀、安体舒通、舒芬太尼、他克莫司、他莫昔芬、他立喹达、泰利霉素、特非那定、睾酮、四苯喹嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、三氟普马嗪、曲米帕明、缬氨霉素、钒酸盐、文拉法辛、维拉帕米、长春碱、FK506、RU486(米非司酮)、伐司扑达PSC 833、zosuquidar、2-正丙基喹啉和ONT-093。

在一个实施方案中，将所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂与包含至少一种双重BCRP和P-GP抑制剂的纳米粒子或类似组合物联合使用。在另一个实施方案中，将所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂与包含至少一种BCRP抑制剂和至少一种P-GP抑制剂的纳米粒子或类似组合物联合使用。

此外，本发明设想了使用在体内转化成选择性治疗剂的本文所述的任何治疗剂的前药。

治疗剂

本发明利用一种或多种治疗剂。如本文所用，术语“治疗剂”是指可用于治疗或预防哺乳动物(例如人类)受试者中的疾病或病症或恢复或纠正生理功能的化合物。为转运蛋白(例如BCRP和/或P-GP)的底物的任何治疗剂都将被本文所公开的组合物加强。

在某些实施方案中，治疗剂为酶抑制剂。在一个实施方案中，酶抑制剂为酪氨酸激酶抑制剂。本文设想了降低或抑制酪氨酸激酶(例如c-kit、PDGFR、EGFR)的表达和/或活性的任何药剂。酪氨酸激酶的小分子抑制剂是本领域已知的。例如，伊马替尼，一种c-kit抑制剂(作为GLEEVEC^TM从Novartis Pharmaceuticals商购获得)，在美国专利号5,521,184、6,894,051、6,958,335和7,544,799中有所公开，并具有以下化学结构：

另一种化合物尼罗替尼(作为TASIGNA^TM从Novartis Pharmaceuticals商购获得)在美国专利号7，169,791中有所公开。又一种小分子酪氨酸激酶抑制剂是达沙替尼(作为从Bristol-Myers Squibb，Inc.商购获得)，在例如美国专利号6,596,746和7,125,875中有详细描述。酪氨酸激酶抑制剂的另外实例包括例如c-Kit和/或PDGFR的抑制剂，诸如ABT-869、AMG-706、AMN-107、amuvatinib、AST-487、阿西替尼(AG-013736)、AZD-1152HQPA、AZD-2171、BIBF-1120、BIRB-796、BMS-540215、博舒替尼、CHIR-258/TKI-258、DMBI、多韦替尼、EXEL-2880/GSK-1363089、GW-786034、JNJ-28312141、Ki-20227、Ki8751、马赛替尼(AB-1010)、米哚妥林(PKC-412)、莫特塞尼、OSI-930、帕唑帕尼、PD-173955、PLX-4720、帕纳替尼、PTK-787、奎扎替尼(AC220)、R406、瑞格非尼、索拉非尼、星孢菌素、SU-14813、舒尼替尼、坦度替尼(MLN-518)、替拉替尼、tivozanib和瓦他拉尼。酪氨酸激酶抑制剂的其他示例包括例如EGFR的抑制剂，诸如阿法替尼(BIBW-2992)、卡那替尼(CI-1033)、埃罗替尼、吉非替尼、来那替尼(HKI-272)、拉帕替尼、SKI-606和凡德他尼。在一个示例性实施方案中，酪氨酸激酶为伊马替尼。在另一个示例性实施方案中，酪氨酸激酶为拉帕替尼。

在某些实施方案中，治疗剂为微管抑制剂(例如紫杉烷或长春花生物碱)。合适的微管抑制剂包括例如紫杉醇和多西他赛。

在某些实施方案中，治疗剂为受体激动剂或拮抗剂。在一个实施方案中，治疗剂为G蛋白偶联受体(GPCR)激动剂或拮抗剂。合适的GPCR激动剂或拮抗剂包括阿片样物质及其类似物(例如洛派丁胺)。

在某些实施方案中，治疗剂选自由以下组成的组：伊立替康、阿托伐他汀、甲氨蝶呤、罗苏伐他汀、柳氮磺吡啶、托泊替康、希美加群、替诺福韦、他林洛尔、他克莫司、奥美拉唑、奈非那韦、吗啡-6-葡糖苷酸、吗啡、伊达比星、非索非那丁(羧酸特非那定)、依泽替米贝、依托泊苷、多柔比星、柔红霉素、红霉素、洛派丁胺、(R)-非索非那丁、(R)-他林洛尔、(R)-维拉帕米、(S)-非索非那丁、阿利吉仑、阿米替林、安普那韦、阿扎那韦、阿替洛尔、丁丙诺啡、卡维地洛、环胞素、达比加群、达比加群酯(dabigatran etexilate)、地瑞那韦、双氯西林、地高辛、红霉素、依泽替米贝、茚地那韦、伊立替康、拉帕替尼、利奈唑胺、洛匹那韦、马拉韦罗、甲硝唑、莫西沙星、奥硝唑、苯妥英、雷尼替丁、利培酮、利托那韦、利托那韦、沙奎那韦和辛伐他汀。

在某些实施方案中，治疗剂为抗癌剂。合适的抗癌剂包括但不限于20-epi-1、25-二羟基维生素D3，4-甘薯苦醇、5-乙炔基尿嘧啶、9-二氢紫杉醇、阿比特龙、阿西维辛、阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗宁、酰基富烯(acylfiilvene)、腺环戊醇、阿多来新、阿地白介素、all-tk拮抗剂、六甲蜜胺、氨莫司汀、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、艾美多(amidox)、氨磷汀、氨鲁米特、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、穿心莲内酯、血管发生抑制剂、拮抗剂D、拮抗剂G、安雷利克斯、安曲霉素、抗背侧化形态形成蛋白-1(anti-dorsalizdng morphogenetic protein-1)、抗雌激素药、抗瘤酮、反义寡核苷酸、阿非迪霉素甘氨酸盐、凋亡基因调节剂、凋亡调节剂、脱嘌呤核酸、ARA-CDP-DL-PTBA、精氨酸脱氨基酶、门冬酰胺酶、曲林菌素、奥沙那宁(asulacrine)、阿他美坦、阿莫司汀、海洋环肽1、海洋环肽2、海洋环肽3、阿扎胞苷、阿扎司琼、阿扎毒素、重氮酪氨酸、阿扎替派、阿佐霉素、浆果赤霉素III衍生物、班兰诺(balanol)、巴马司他、苯并二氢卟酚、苯佐替派、苯甲酰基十字孢碱、β内酰胺衍生物、阿立辛(beta-alethine)、贝拉霉素B(betaclamycin B)、桦木酸、BFGF抑制剂、比卡鲁胺、比生群、盐酸比生群、双吖丙啶基精胺、双奈法德、甲碘酸双奈法德、双曲群A(bistratene A)、比折来新、博来霉素、硫酸博来霉素、BRC/ABL拮抗剂、breflate、布喹那钠、溴匹立明、布度钛、白消安、丁硫氨酸亚矾胺、放线菌素C、卡泊三醇、卡弗他丁C、卡普睾酮、喜树碱衍生物、金丝雀痘IL-2(canarypox IL-2)、卡培他滨、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、甲酰胺-氨基-三唑、羧基酰胺基三唑、carest M3、卡莫司汀、earn700、软骨衍生的抑制剂(cartilage derived inhibitor)、盐酸卡柔比星、卡折来新、酪蛋白激酶抑制剂、澳粟精胺、杀菌肽B、西地芬戈、西曲瑞克、苯丁酸氮芥、绿素类、氯喹喔啉磺酰胺、西卡前列素、西罗霉素、顺铂、顺-卟啉、克拉屈滨、氯米芬类似物、克霉唑、克里霉素(collismycin)A、克里霉素B、考布他汀A4、考布他汀类似物、conagenin、crambescidin 816、克立那托、甲磺酸克立那托、念珠藻素8、念珠藻素A衍生物、curacinA、环戊蒽醌、环磷酰胺、cycloplatam、cypemycin、阿糖胞苷、阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)、溶细胞因子、磷酸己烷雌酚、达卡巴嗪、达昔单抗、放线菌素D、盐酸柔红霉素、地西他滨、脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)、地洛瑞林、右异环磷酰胺、右奥马铂(dexormaplatin)、右雷佐生、右维拉帕米、地扎呱宁、甲磺酸地扎呱宁、地吖醌、代代宁B、didox、二乙基去甲精胺、二氢-5-氮胞苷、dioxamycin、二苯基螺莫司汀、多西紫杉醇、二十二烷醇、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、盐酸多柔比星、屈洛昔芬、柠檬酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、屈大麻酚、达佐霉素、duocannycin SA、依布硒、依考莫司汀、依达曲沙、依地福新、依决洛单抗、依氟鸟氨酸、盐酸依氟鸟氨酸、榄香烯、依沙芦星、乙嘧替氟、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、表柔比星、盐酸表柔比星、爱普列特、厄布洛唑、红细胞基因治疗载体体系、盐酸依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀类似物、雌莫司汀磷酸酯钠、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氯苯乙嘧胺、依西美坦、法倔唑、盐酸法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、非格司亭、非那雄胺、夫拉平度、氟斯汀、氟尿苷、fluasterone、氟达拉滨、磷酸氟达拉滨、fluorodaunorunicin盐酸盐、氟尿嘧啶、fluorocitabine、福酚美克、福美坦、磷喹酮、福司曲星、福司曲星钠、福莫司汀、钆替沙林、硝酸镓、加洛他滨、加尼瑞克、明胶酶抑制剂、吉西他滨、盐酸吉西他滨、谷胱甘肽抑制剂、hepsulfam、调蛋白、六亚甲基双乙酰胺、羟基脲、金丝桃素、伊班膦酸、伊达比星、盐酸伊达比星、吲哚昔酚、伊决孟酮、异环磷酰胺、ihnofosine、伊洛马司他、咪唑并吖啶酮、咪喹莫特、免疫刺激剂肽、胰岛素样生长因子-1受体抑制剂、干扰素激动剂、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-N1、干扰素α-N3、干扰素β-IA、干扰素γ-IB、干扰素、白介素、碘苄胍、碘阿霉素、异丙铂、伊立替康、盐酸伊立替康、伊罗普拉、伊索拉定、isobengazole、isohomohalicondrin B、伊他司琼、jasplakinolide、kahalalide F、片螺素-N三乙酸酯(lamellarin-N triacetate)、兰瑞肽、醋酸兰瑞肽、leinamycin、来格司亭、香菇多糖硫酸酯、leptolstatin、来曲唑、白血病抑制因子、白细胞α干扰素、醋酸亮丙瑞林、亮丙瑞林/雌激素/孕酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、盐酸利阿唑、线性多胺类似物、亲脂二糖肽、亲脂铂化合物、lissoclinamide、洛铂、胍乙基磷酸丝氨酸、洛美曲索、洛美曲索钠、洛莫司汀、氯尼达明、洛索蒽醌、盐酸洛索蒽醌、洛伐他汀、洛索立宾、勒托替康、镥泰克萨菲瑞(lutetium texaphyrin)、lysofylline、裂解肽、美坦新、mannostatinA、马立马司他、马索罗酚、人乳腺丝抑蛋白(maspin)、基质溶解因子抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、美登素、氮芥盐酸盐、乙酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、美法仑、美诺立尔、merbarone、疏基嘌呤、美替瑞林、蛋氨酸酶、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、甲氧氯普胺、氯苯氨啶、美妥替哌、微藻蛋白激酶C抑制剂、MIF抑制剂、米非司酮、米替福新、米立司亭、错配双链RNA、米丁度胺、米托卡星、丝裂红素、米托洁林、米托胍腙、二溴卫矛醇、米托马星、丝裂霉素、丝裂霉素类似物、米托萘胺、米托司培、米托坦、迈托毒素成纤维细胞生长因子-皂草素、米托蒽醌、盐酸米托蒽醌、莫法罗汀、莫拉司亭、单克隆抗体、人绒毛膜促性腺激素、单磷酰脂质a/分支杆菌细胞壁SK、莫哌达醇、多重抗药性基因抑制剂、基于多重肿瘤抑制因子1的治疗、芥子抗癌剂、印度洋海绵(mycaperoxide)B、分枝杆菌细胞壁提取物、麦考酚酸、myriaporone、正乙酰基地那林、那法瑞林、nagrestip、纳洛酮/喷他佐辛、napavin、萘萜二醇、那托司亭、奈达铂、奈莫柔比星、奈立膦酸、中性肽链内切酶、尼鲁米特、nisamycin、一氧化氮调节剂、硝基氧抗氧化剂(nitroxideantioxidant)、nitrullyn、诺考达唑、诺拉霉素、N-取代的苯甲酰胺、O6-苄基鸟嘌呤、奥曲肽、okicenone、寡核苷酸、奥那司酮、昂丹司琼、oracin、口腔细胞因子诱导剂、奥马铂、奥沙特隆、奥沙利铂、oxaunomycin、奥昔舒仑、紫杉醇、紫杉醇类似物、紫杉醇衍生物、palauamine、棕榈酰基根霉素、帕米磷酸、人参炔三醇、帕诺米芬、parabactin、帕折普汀、培门冬酶、培得星、培利霉素、戊氮芥、戊聚硫钠、喷司他丁、pentrozole、硫酸培洛霉素、全氟溴烷、培磷酰胺、紫苏醇、phenazinomycin、乙酸苯酯、磷酸酶抑制剂、溶链菌素、盐酸毛果云香碱、哌泊溴烷、哌泊舒凡、吡柔比星、吡曲克辛、盐酸吡罗蒽醌、placetin A、placetin B、纤溶酶原激活物抑制剂、铂络合物、铂化合物、铂-三胺络合物、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆钠、泊非霉素、泼尼莫司汀、盐酸丙卡巴肼、丙基双吖啶酮、前列腺素J2、前列腺癌抗雄激素、蛋白酶体抑制剂、基于蛋白质A的免疫调节剂、蛋白质激酶C抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、嘌呤霉素、嘌呤霉素盐酸盐、红紫素、吡唑呋喃菌素、吡唑啉吖啶、吡哆醛化血红蛋白聚氧乙烯缀合物、RAF拮抗剂、雷替曲塞、雷莫司琼、RAS法呢基蛋白质转移酶抑制剂、RAS抑制剂、RAS-GAP抑制剂、脱甲基瑞替普汀、铼RE 186依替膦酸盐、根霉素、利波腺苷、核酶、RH维甲酰胺(retinamide)、RNAi、罗谷亚胺、罗希吐碱、罗莫肽、罗喹美克、rubiginone B1、ruboxyl、沙芬戈、盐酸沙芬戈、saintopin、sarcnu、sarcophytol A、沙格司亭、SDI1模拟物、司莫司汀、老化衍生的抑制剂1、有义寡核苷酸、信号转导抑制剂、信号转导调节剂、辛曲秦、单链抗原结合蛋白质、sizofuran、索布佐生、硼卡钠、苯基乙酸钠、solverol、生长调节素结合蛋白质、索纳明、磷乙酰天冬氨酸钠、膦门冬酸、司帕霉素、spicamycin D、盐酸螺旋锗、螺莫司汀、螺铂、脾脏五肽、海绵抑制素1、角鲨胺、干细胞抑制剂、干细胞分裂抑制剂、stipiamide、链黑菌素、链佐星、基质分解素抑制剂、sulfinosine、磺氯苯脲、强效血管活性肠肽拮抗剂、suradista、苏拉明、苦马豆碱、合成糖胺聚糖、他利霉素、他莫司汀、他莫昔芬甲碘化物、牛磺莫司汀、他扎罗汀、替可加兰钠、替加氟、tellurapyrylium、端粒酶抑制剂、替洛蒽醌盐酸盐、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、替罗昔隆、睾内酪、四氯十氧化物、tetrazomine、thaliblastine、沙利度胺、硫咪嘌呤、噻可拉林、硫鸟嘌呤、塞替派、血小板生成素、血小板生成素模拟物、胸腺法新、胸腺喷丁受体激动剂、胸腺曲南、甲状腺刺激激素、噻唑羧胺核苷、本紫红素乙酯锡、替拉扎明、二氯环戊二烯钛、盐酸拓扑替康、topsentin、托瑞米芬、柠檬酸托瑞米芬、全能干细胞因子、翻译抑制剂、醋酸曲托龙、维甲酸、三乙酰基尿苷、曲西立滨、磷酸曲西立滨、三甲曲沙、葡萄糖醛酸三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司琼、盐酸妥布氯唑、妥罗雄脲、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂、UBC抑制剂、乌苯美司、尿嘧啶芥子、乌瑞替派、泌尿生殖窦衍生的生长抑制因子、尿激酶受体拮抗剂、伐普肽、variolin B、维拉雷琐、藜芦明、verdins、维替泊芬、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春甘酯、硫酸长春罗新、长春瑞滨、酒石酸长春瑞滨、硫酸长春罗定、vinxaltine、硫酸长春利定、vitaxin、伏氯唑、扎诺特隆、折尼铂、亚苄维C、净司他丁、净司他丁斯酯和盐酸佐柔比星。

在某些实施方案中，治疗剂为抗癫痫剂。合适的抗癫痫剂包括但不限于卡马西平、乙琥胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、丙戊酸钠、乙酰唑胺、氯巴占、氯硝西泮、醋酸艾司利卡西平、加巴喷丁、拉科酰胺、吡仑帕奈、苯巴比妥、苯妥英、吡拉西坦、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、卢非酰胺、司替戊醇、噻加宾、托吡酯、氨己烯酸和唑尼沙胺。

在某些实施方案中，治疗剂为抗抑郁剂或抗精神病剂。合适的抗抑郁剂或抗精神病剂包括但不限于阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、氟奋乃静(只限非专利药)、氟哌啶醇、伊潘立酮、洛沙平、莫林做、奥氮平、帕潘立酮、奋乃静(只限非专利药)、匹莫齐特(用于图雷特综合征)、喹硫平、利培酮、甲硫哒嗪(只限非专利药)、替沃噻吨、三氟拉嗪、齐拉西酮、阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯丙咪嗪、地昔帕明、去甲文拉法辛、多虑平、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、丙咪嗪、双羟萘酸丙咪嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、去甲替林、帕罗西汀、甲磺酸帕罗西汀、苯乙肼、普罗替林、司来吉兰、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明、文拉法辛、卡马西平、双丙戊酸钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、碳酸锂、柠檬酸锂、奥卡西平、托吡酯、阿普唑仑、丁螺环酮、氯氮氯硝西泮、氯拉酸、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、安非他明、托莫西汀、右哌醋甲酯、右旋胍法辛、赖氨酸安非他命二甲磺酸酯、甲基苯丙胺和哌醋甲酯。

在某些实施方案中，在某些实施方案中，治疗剂为abilify(阿立哌唑)、abraxane(紫杉醇蛋白结合粒子注射用混悬剂)、abreva(二十二醇)、abstral(芬太尼舌下片)、accolate、accolate、accretropin(rdna源生长激素)、aciphex(雷贝拉唑钠)、actemra(托珠单抗)、actemra(托珠单抗)、actiq、activella(雌二醇/炔诺酮醋酸酯)片、actonel、actoplus met(吡格列酮盐酸盐和盐酸二甲双胍)、actos、acular(酮咯酸氨丁三醇滴眼液)0.5％、acular(酮咯酸氨丁三醇滴眼液)0.5％、acuvail(酮咯酸氨丁三醇)、acyclovir胶囊、adcirca(他达拉非)、adcretris(brentuximab vedotin)、adderall(单实体安非他命的混合盐)、adderall xr、advicor(延释烟酸/洛伐他汀)、afinitor(依维莫司)、afinitor(依维莫司)、afinitor(依维莫司)、afinitor(依维莫司)、agenerase(安普那韦)、aggrenox、agrylin(盐酸阿那格雷)、agrylin(盐酸阿那格雷)、ak-con-a(萘甲唑林滴眼液)、akten(盐酸利多卡因)、alamast、albenza(阿苯达唑)、aldara(咪喹莫特)、aldurazyme(拉罗尼酶)、alesse(100mcg左炔诺孕酮/20mcg乙炔雌二醇片)、alimta(注射用培美曲塞)、alinia(硝唑尼特)、allegra(盐酸非索非那定)、allegra-d、alora、aloxi(帕洛诺司琼)、alphagan(溴莫尼定)、alphanine sd凝血因子ix(人)、alrex、altabax(瑞他帕林)、altocor(洛伐他汀)延释片、alvesco(环索奈德)、amaryl(格列美脲)、amerge、amevive(阿法赛特)、amitiza(鲁比前列酮)、amoxil(阿莫西林)、ampyra(达伐吡啶)、amrix(盐酸环苯扎林延释)、amturnide(阿利吉仑+氨氯地平+氢氯噻嗪)、androderm(睾酮透皮系统)、androgel睾酮凝胶、aneuvysion测定、anexsia、angiomax(比伐卢定)、antizol注射剂、anturol(奥昔布宁)凝胶、anzemet、anzemet、aphthasol、aplenzin(氢溴酸安非他酮)、apokyn(盐酸阿扑吗啡)、apthasol(氨来占诺)、aptivus(替拉那韦)、aptivus(替拉那韦)、arava、arcapta(马来酸茚达特罗吸入粉剂)、aredia(注射用帕米膦酸二钠)、arestin(盐酸米诺环素)、argatroban注射剂、aricept(盐酸多奈哌齐)、arimidex(阿那曲唑)、arixtra、aromasin片、arranon(奈拉滨)、arthrotec、arzerra(奥法木单抗)、asacol(美沙拉嗪)、astelin鼻喷剂、astepro(盐酸氮斯汀鼻喷剂)、atacand(坎地沙坦西酯)、atacand(坎地沙坦西酯)、atacand(坎地沙坦西酯)、苯磺酸阿曲库铵注射剂、atridox、atridox、atrovent(异丙托溴铵)、atryn(抗凝血酶重组冻干粉针剂)、aubagio(特立氟胺)、augmentin(阿莫西林/克拉维酸盐)、avandamet(马来酸罗格列酮和盐酸二甲双胍)、avandia(马来酸罗格列酮)、avastin(贝伐单抗)、avastin(贝伐单抗)、avelox静脉注射剂(盐酸莫西沙星)、avinza(硫酸吗啡)、avita凝胶、avita凝胶、avonex(干扰素β1-α)、axert(苹果酸阿莫曲坦)片、axid ar(尼扎替丁)、axona(辛炔)、azasite(阿奇霉素)、azmacort(曲安奈德)吸入气雾剂、azor(苯磺酸氨氯地平、奥美沙坦酯)、azulfidine en-tabs片(柳氮磺胺吡啶延释片、usp)、bactroban乳膏、bactroban nasal 2％(莫匹罗星钙软膏)、banzel(卢非酰胺)、baraclude(恩替卡韦)、baycol(西立伐他汀钠)、bayer extra strength asprin、belviq(氯卡色林盐酸盐)、benefix(凝血因子ix(重组))、benefix(凝血因子ix(重组))、benicar、benlysta(贝利木单抗)、benzamycin(红霉素3％-过氧化苯甲酰5％外用凝胶)、bepreve(苯磺酸贝他斯汀滴眼液)、berinert(c1酯酶抑制剂(人))、besivance(贝西沙星眼用混悬液)、betaxon、bextra、bexxar、biaxin xl(克拉霉素延释片)、bidil(硝酸异山梨酯/盐酸肼屈嗪)、bio-t-gel(睾酮凝胶)、boniva(伊班膦酸盐)、bosulif(博舒替尼)、botox(肉毒杆菌毒素)、botox(肉毒杆菌毒素)、botox cosmetic(a型肉毒毒素)、bravelle(注射用纯化尿促卵泡素)、breatheright、brilinta(替格瑞洛)、bromfenac、brovana(酒石酸阿福特罗)、bss无菌灌注液、busulflex、butrans(丁丙诺啡)透皮系统、byetta(艾塞那肽)、caduet(氨氯地平/阿托伐他汀)、cafcit注射剂、cambia(双氯芬酸钠口服溶液)、campath、campostar、campral(阿坎酸钙)、camptosar、canasa(氨水杨酸)、cancidas、卡托普利和氢氯噻嗪、卡托普利和氢氯噻嗪、carbaglu(卡哥鲁酸)、carbatrol、cardizem(r)(注射用盐酸地尔硫hcl)、monvial(r)、carrington贴片、caverject(前列地尔)、cayston(氨曲南吸入溶液)、cea-scan、cedax(头孢布烯)、头孢唑啉和葡萄糖usp、ceftin(头孢呋辛酯)、celexa、cellcept、cenestin、cenestin、cernevit、cervarix[人乳头瘤病毒二价(16和18型)重组疫苗]、cetrotide(西曲肽)、chantix(伐尼克兰)、children′s advil(小儿用布洛芬)、小儿用美林感冒药、chloraprep(葡糖酸氯己定)、cialis(他达拉非)、西咪替丁盐酸盐口服溶液300mg/5ml、西咪替丁盐酸盐口服溶液、西咪替丁盐酸盐口服溶液、cimzia(聚乙二醇结合赛妥珠单抗)、cimzia(聚乙二醇结合赛妥珠单抗)、cinryze(c1抑制剂(人类))、cipro(盐酸环丙沙星)、cipro(盐酸环丙沙星)、cipro(环丙沙星)静脉注射剂和cipro(盐酸环丙沙星)片、clarinex、克拉霉素(biaxin)、claritin reditabs(10mg氯雷他定速崩片)、claritin糖浆剂(氯雷他定)、claritin-d 24小时延释片(10mg氯雷他定、240mg硫酸伪麻黄碱)、富马酸氯马斯汀糖浆剂、cleocin(磷酸克林霉素)、cleocin(磷酸克林霉素)、cleviprex(氯维地平)、climara、磷酸克林霉素外用凝胶、磷酸克林霉素外用溶液usp 1％、clolar(氯法拉滨)、盐酸氯米帕明、氯硝西泮、coartem(青蒿素甲醚/苯芴醇)、colazal(巴柳氮二钠)、colcrys(秋水仙碱)、combivir、complera(恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦酯)、comtan、concerta、condylox凝胶0.5％(pokofilox)、confide、copaxone、corlopam、corvert注射剂(富马酸伊布利特注射剂)、cosopt、covera-hs(维拉帕米)、crestor(罗苏伐他汀钙)、crinone 8％(孕酮凝胶)、crixivan(硫酸茚地那韦)、curosurf、cuvposa(甘罗溴铵)、cycloset、甲磺酸溴隐亭、cylert、cymbalta(度洛西汀)、cystaran(半胱胺盐酸盐)、dacogen(地西他滨)、daliresp(罗氟司特)、daptacel、degarelix(注射用地加瑞克)、dentipatch(利多卡因经口递送系统)、depakote(双丙戊酸钠)、depakote(双丙戊酸钠)、depakote er(双丙戊酸钠)、dermagraft-tc、醋酸去氨加压素(ddavp)、醋酸去氨加压素(ddavp)、desonate(地奈德)、detrol(酒石酸托特罗定)、detrol la(酒石酸托特罗定)、differin(阿达帕林凝胶)凝胶0.1％、dificid(非达霉素)、盐酸地尔硫延释胶囊、diovan(缬沙坦)、diovan(缬沙坦)、diovan hct(缬沙坦)、ditropan xl(盐酸奥昔布宁)、ditropanxl(盐酸奥昔布宁)、doribax(多尼培南)、dostinex片(卡麦角林片)、doxil(盐酸多柔比星脂质体注射剂)、droxia、duexis(布洛芬和法莫替丁)、dulera(糠酸莫米松+富马酸福莫特罗二水合物)、duoneb(硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵)、durezol(二氟泼尼酯)、度他雄胺、dvmista(盐酸氮斯汀和丙酸氟替卡松)、dynabac、dynacirc cr、edarbi(阿齐沙坦酯)、edarbyclor(阿齐沙坦酯和氯噻酮)、edex、edluar(酒石酸唑吡坦)、edurant(利匹韦林)、effexor(盐酸文拉法辛)、effexor xr(盐酸文拉法辛)、efient(普拉格雷)、egrifta(注射用替莫瑞林)、elaprase(艾度硫酸酯酶)、elelyso(taliglucerase alfa)、elestrin(雌二醇凝胶)、elidel、eligard(醋酸亮丙瑞林)、elitek(拉布立酶)、ella(醋酸乌利司他)、ellence、elliotts b溶液(缓冲电解质/葡萄糖鞘内注射剂)、elmiron(木聚硫钠)、eloxatin(奥沙利铂/5-氟尿嘧啶/亚叶酸)、embeda(硫酸吗啡和盐酸纳屈酮)、emend(阿瑞吡坦)、enbrel(依那西普)、entereg(爱维莫潘)、entocort ec(布地奈德)、epivir(拉米夫定)、epivir(拉米夫定)、eraxis(阿尼芬净)、erbitux(西妥昔单抗)、erivedge(维莫德吉)、erwinaze(菊欧文氏菌门冬酰胺酶)、eselim、雌二醇片、雌二醇片、雌二醇透皮系统、estratab(.3mg)、estrogel(雌二醇凝胶0.06％)、estrostep(醋酸炔诺酮和乙炔雌二醇)、estrostep(醋酸炔诺酮和乙炔雌二醇)、estrostep(醋酸炔诺酮和醋酸炔诺酮)、ethvol(氨磷汀)、ethvol(氨磷汀)、etodolac、etodolac、etodolac、eulexin(氟他胺)、evamist(雌二醇)、evista(盐酸雷洛昔芬)、evista(盐酸雷洛昔芬)、evista(盐酸雷洛昔芬)、evoxac、exalgo(盐酸氢吗啡酮)延释、excedrin migraine、exelon(重酒石酸卡巴拉汀)、exelon(重酒石酸卡巴拉汀)、exparel(布比卡因脂质体注射用混悬剂)、extavia(干扰素β-1b)、extina(酮康唑)、eylea(阿柏西普)、fabrazyme(半乳糖苷酶β)、famvir(泛昔洛韦)、famvir(泛昔洛韦)、fanapt(伊潘立酮)、faslodex(氟维司群)、femara(来曲唑)、femhrt片、fempatch、femstat 3(硝酸布康唑2％)、femstat one、fenofibrate、feraheme(ferumoxytol)、feridex静脉注射剂、ferriprox(去铁酮)、ferrlecit、fertihex(注射用纯化尿促卵泡素)、finacea(壬二酸)凝胶15％、finevin、firazyr(艾替班特)、flagyl er、flomax、flonase鼻喷剂、flovent rotadisk、floxin otic、floxin片(氧氟沙星片)、flumist(流感病毒疫苗)、fluzone preservative-free、focaiin(盐酸右哌甲酯)、follistim(tm)(注射用促卵泡素β)、folotyn(普拉曲沙注射剂)、foradil气雾剂(富马酸福莫特罗吸入粉剂)、forteo(特立帕肽)、fortesta(睾酮凝胶)、fortovase、fosamax(阿仑特罗钠)、fosrenol、碳酸镧、fragmin、frova(琥珀酸夫罗曲坦)、fusilev(左亚叶酸)、fuzeon(恩夫韦地)、galzin(醋酸锌)、gardasil(四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、gastrocrom口服浓缩液(色甘酸钠)、gastromark、gelnique(盐酸奥昔布宁)、gemzar(盐酸吉西他滨)、gemzar(盐酸吉西他滨)、通用透皮烟碱贴片、genotropin(生长激素)注射剂、genotropin(生长激素)冻干粉、geodon(甲磺酸齐拉西酮)、geref(注射用醋酸舍莫瑞林)、gilenya(芬戈莫德)、gleevec(甲磺酸伊马替尼)、gleevec(甲磺酸伊马替尼)、gliadelwafer(以聚苯丙生20为载体的卡莫司汀植入膜剂)、格列吡嗪片、胰高血糖素、胰高血糖素、格列本脲片、格列本脲片、格列本脲片、glyset(米格列醇)、gonal-f(注射用促卵泡素α)、gralise(加巴喷丁)、halaven(甲磺酸艾日布林)、havrix、hectorol(度骨化醇)注射剂、hepsera(阿德福韦酯)、赫塞汀、赫塞汀(曲妥珠单抗)、hiberix(b型流感嗜血杆菌偶联疫苗、破伤风类毒素结合疫苗)、horizant(加巴喷丁酯)、horizant(加巴喷丁酯)、humalog(赖脯胰岛素)、humatrope(注射用生长激素[rdna源])、humira(阿达木单抗)、hycamtin(盐酸托泊替康)、hycamtin(盐酸托泊替康)、iamin、ilaris(康纳单抗)、imagent(peiflexane脂质微球)、imitrex(舒马曲坦)注射剂和片剂、imitrex(舒马曲坦)鼻喷剂、incivek(特拉匹韦)、increlex(美卡舍明)、infanrix(白喉、破伤风类毒素及无细胞百日咳吸附疫苗)、infasurf、infergen(干扰素alfacon-1)、inform her-2/neu乳腺癌检测、inlyta(阿西替尼)、innohep(亭扎肝素钠)注射剂、inspra(依普利酮片)、integrilin、intelence(依曲韦林)、intermezzo(酒石酸唑吡坦舌下片)、interstim节制控制疗法、内含子a(重组干扰素α-2b)、内含子a(重组干扰素α-2b)、内含子a(重组干扰素α-2b)、intuniv(胍法辛延释)、invanz、inivega(帕潘立酮)、invirase(沙奎那韦)、iontocaine、iressa(吉非替尼)、isentress(雷特格韦)、istodax(罗咪酯肽)、ivyblock、ixempra(伊沙匹隆)、ixiaro(灭活吸附日本脑炎疫苗)、jakafi(鲁索替尼)、jalyn(度他雄胺+坦索罗辛)、januvia(磷酸西他列汀)、jentadueto(利拉利汀+盐酸二甲双胍)、jevtana(卡巴他赛)、juvisync(西他列汀和辛伐他汀)、kadian、kalbitor(艾卡拉肽)、kaletra胶囊和口服溶液、kalydeeo(ivacaftor)、kapvay(盐酸可乐定)、keppra、ketek(泰利霉素)、ketoprofen、kineret、klaron(磺胺醋酰钠洗剂)洗剂、10％、kogenate fs(重组抗血友病因子)、korlym(米非司酮)、krystexxa(聚乙二醇重组尿酸酶)、kuvan(盐酸沙丙蝶呤)、kyprolis(卡非佐米)、kytril(格拉司琼)溶液、kytril(格拉司琼)片、lamictal(拉莫三嗪)咀嚼分散片、lamictal咀嚼分散片、lamisil(盐酸特比萘芬)皮肤用凝胶、1％、lamisil(盐酸特比萘芬)溶液1％、lamisil(盐酸特比萘芬)片、lamisil溶液1％、lantus(甘精胰岛素[rdna源]注射剂)、lantus(甘精胰岛素[rdna源]注射剂)、latuda(鲁拉西酮)、laviv(azficel-t)、lazanda(枸橼酸芬太尼)鼻喷剂、lescol(氟伐他汀钠)、lescol(氟伐他汀钠)胶囊、rx、lescol xl(氟伐他汀钠)延释片、letairis(安贝生坦)、leukine(沙格司亭)、leukine(沙格司亭)、levaquin、levitra(伐地那非)、levo-t(左甲状腺素钠)、levoxyl、lexapro(草酸艾司西酞普兰)、lexiva(福沙那韦钙)、lexxel(马来酸依那普利-felodipine er)、lidoderm贴片(利多卡因贴片5％)、linzess(利那洛肽)、lipitor(阿托伐他汀钙)、lithobid(碳酸锂)、livalo(匹伐他汀)、Iodine(依托度酸)、Iodine xl(依托度酸)、Iodine xl(依托度酸)、lotemax、lotrisone(克霉唑/倍他米松二丙酸盐)洗剂、lotronex(盐酸阿洛司琼)片、lovenox(依诺肝素钠)注射剂、lovenox(依诺肝素钠)注射剂、lucentis(兰尼单抗注射剂)、lucentis(兰尼单抗)、lumigan(比马前列素滴眼液)、lunesta(艾司佐匹克隆)、luprondepot(醋酸亮丙瑞林储库型混悬液)、lupron depot(醋酸亮丙瑞林储库型混悬液)、lusedra(磷丙泊酚钠)、lustra、luvox(马来酸氟伏沙明)、luxiq(戊酸倍他米松)泡沫、lyrica(普瑞巴林)、lyrica(普瑞巴林)、lysteda(氨甲环酸)、macugen(哌加他尼)、malarone(阿托伐醌、盐酸氯胍)片、malarone(阿托伐醌、盐酸氯胍)片、marplan片、marqibo(硫酸长春新碱脂质体注射剂)、mavik(群多普利)、maxalt、mentax(1％盐酸布替萘芬乳膏)、mentax(1％盐酸布替萘芬乳膏)、mentax(1％盐酸布替萘芬乳膏)、menveo(脑膜炎疫苗)、meridia、merrem静脉注射剂(美罗培南)、mesnex、metadate cd、metaglip(格列吡嗪/盐酸二甲双胍)、硫酸奥西那林吸入溶液5％、metozolv odt(盐酸甲氧氯普胺)、metrolotion、mevacor(洛伐他汀)片、miacalcin(鲑鱼降钙素)鼻喷剂、micardis(替米沙坦)、micardis hct(替米沙坦和氢氯噻嗪)、microzide(氢氯噻嗪)、migranal、minoxidil女性外用溶液2％、miraluma检验、mirapex、mircera(甲氧基聚乙二醇促红细胞生成素-β)、mircette、mirena(左炔诺孕酮子宫内释放系统)、mobic(美洛昔康)片、monistat3(硝酸咪康唑)、monistat3(硝酸咪康唑)、monurol、moxatag(阿莫西林)、mozobil(普乐沙福注射剂)、multaq(决奈达隆)、muse、mylotarg(吉妥珠单抗奥佐米星)、myobloc、myozyme(阿糖苷酶)、myrbetriq(米拉贝隆)、naglazyme(加硫酶)、盐酸纳屈酮片、namenda(盐酸美金刚)、naprelan(甲氧萘丙酸钠)、nasacortaq(曲安奈德)鼻喷剂、nasacort aq(曲安奈德)鼻喷剂、nasalcrom鼻喷剂、nascobal凝胶(氰钴胺usp)、nasonex鼻喷剂、natazia(戊酸雌二醇+地诺孕素)、natazia(戊酸雌二醇和戊酸雌二醇/地诺孕素)、natrecor(奈西立肽)、neulasta、neumega、neupogen、neupro(罗替戈汀透皮系统)、neupro(罗替戈汀)、neurontin(加巴喷丁)、neurontin(加巴喷丁)口服溶液、neurontin(加巴喷丁)口服溶液、neutroval(tbo-filgrastim)、nexavar(索拉非尼)、nexium(埃索美拉唑镁)、niaspan、nicoderm cq、nicorette(烟碱聚克利树脂)、nicotrol鼻喷剂、nicotrol透皮贴片、nitrostat(三硝酸甘油酯)片、nolvadex、norco片(重酒石酸二氢可待因酮/醋氨酚10mg/325mg)、norditropin(注射用生长激素(rdna源))、noritate、normiflo、norvir(利托那韦)、norvir(利托那韦)、novantrone(盐酸米托蒽醌)、novolog(门冬胰岛素)、novolog mix 70/30、novothyrox(左甲状腺素钠)、noxafil(泊沙康唑)、nplate(罗米司亭)、nucynta(他喷他多)、nuedexta(氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁)、nulojix(贝拉西普)、nutropin(rdna源生长激素)、nutropin(rdna源生长激素)、nuvaring、nuvigil(阿莫达非尼)、ocuflox(氧氟沙星滴眼液)0.3％、ocuhist、oleptro(盐酸曲唑酮)、omnicef、omontys(聚乙二醇肽)、onfi(氯巴占)、onglyza(沙格列汀)、onsolis(芬太尼颊膜片)、oral cytovene、oravig(咪康唑)、orencia(阿巴西普)、orencia(阿巴西普)、orfadin(尼替西农)、ortho evra、ortho tri-cyclen片(诺孕酯/乙炔雌二醇)、ortho-prefest、osmocyte pillow伤口敷料、ovidrel(人类重组绒毛膜促性腺激素)、oxecta(盐酸羟考酮)、羟考酮和阿司匹林、羟考酮与对乙酰氨基酚5mg/325mg、oxycontin(盐酸羟考酮控释)、oxytrol(奥昔布宁透皮系统)、ozurdex(地塞米松)、pancreaze(胰脂肪酶)、panretin凝胶、patanase(盐酸奥洛他定)、paxil(盐酸帕罗西汀)、paxil cr(盐酸帕罗西汀)、paxil cr(盐酸帕罗西汀)、pediarix疫苗、peg-intron(聚乙二醇干扰素α-2b)、pegasys(聚乙二醇干扰素α-2a)、pennsaid(双氯芬酸钠外用溶液)、pentoxifylline、pepcid complete、periostat(盐酸强力霉素)、periostat(盐酸强力霉素)、perjeta(帕妥珠单抗)、phoslo、光动力疗法、photofrin、picato(巨大戟醇甲基丁烯酸酯)凝胶、pindolol、plavix(二硫酸氯吡格雷)、plavix(二硫酸氯吡格雷)、plenaxis(阿巴瑞克注射用混悬剂)、posicor、potiga(依佐加滨)、pradaxa(达比加群酯甲磺酸盐)、pramipexole、prandin、pravachol(普伐他汀钠)、pravachol(普伐他汀钠)、precose(阿卡波糖)、premarin(结合雌激素)、prempro、prempro&premphase(结合雌激素/醋酸甲羟孕酮片)、prevacid(r)(兰索拉唑)、preven紧急避孕套装、prevnar 13(13价肺炎结合疫苗)、prevpac、prevpac、prezista(地瑞纳韦)、priftin、prilosec(奥美拉唑)、prilosec(奥美拉唑)、prilosec(奥美拉唑)、prilosec(奥美拉唑)/biaxin(克拉霉素)联合疗法、prinivil或zestril(赖诺普利)、proamatine(米多君)、procanbid(盐酸普鲁卡酰胺延释片)、prochloroperazine、丙氯拉嗪、prograf、proleukin、prolia(地诺单)、promacta(伊屈泼帕)、prometrium、prometrium、propecia、proscar、protonix(泮托拉唑钠)延释片、protonix(泮托拉唑钠)延释片、protonix(泮托拉唑钠)静脉注射剂、protopic(他克莫司)软膏、provenge(sipuleucel-t)、proventil hfa吸入气雾剂、prozac weekly(盐酸氟西汀)、pulmozyme(阿法链道酶)、pulmozyme(阿法链道酶)、qnasl(二丙酸倍氯米松)鼻喷雾剂、qsymia(苯丁胺+托吡酯延释)、quadramet(来昔决南钐sm-153注射剂)、quillivantxr(盐酸哌甲酯)、quixin(左氧氟沙星)、qutenza(辣椒碱)、qvar(二丙酸倍氯米松)、ranexa(雷诺嗪)、雷尼替丁胶囊、雷尼替丁片、rapamune(西罗莫司)口服溶液、rapamune(西罗莫司)片、raplon、raxar(格帕沙星)、rayos(泼尼松)迟释片、rebetol(利巴韦林)、rebetron(tm)联合疗法、rebif(干扰素β-1a)、reclast(唑来膦酸)、reclast(唑来膦酸)、rectiv(三硝酸甘油酯)软膏0.4％、redux(盐酸右芬氟拉明)、refludan、regranex(贝卡普勒明)凝胶、relenza、relpax(氢溴酸依立曲坦)、remeron(米氮平)、remeron soltab(米氮平)、remicade(英夫利西单抗)、remicade(英夫利西单抗)、reminyl(氢溴酸加兰他敏)、remodulin(曲前列尼尔)、renagel(盐酸司维拉姆)、renagel(盐酸司维拉姆)、renagelrenagel(盐酸司维拉姆)、renova(维甲酸润肤霜)、renvela(碳酸司维拉姆)、reopro、repronex(注射用促生育素usp)、requip(盐酸罗匹尼罗)、rescriptor片(甲磺酸地拉韦定片)、rescula(乌诺前列酮异丙酯滴眼液)0.15％、respigam(呼吸道合胞病毒免疫球蛋白静脉注射剂)、restasis(环胞素滴眼乳液)、retavase(瑞替普酶)、retin-a micro(维甲酸凝胶)微球0.1％、revlimid(雷利度胺)、reyataz(硫酸阿扎那韦)、rhinocort aqua鼻喷剂、rid mousse、rilutek(利鲁唑)、risperdal口服制剂、ritalin la(盐酸哌甲酯)、rituxan、rocephin、rocephin、rotarix(口服活轮状病毒疫苗)、rotateq(五价口服活轮状病毒疫苗)、rozerem(雷美替胺)、rythmol、sabril(氨己烯酸)、saizen、salagen片、samsca(托伐普坦)、sanctura(曲司氯胺)、sancuso(格拉司琼)、saphris(阿塞那平)、savella(盐酸米那普仑)、sclerosol胸膜内气溶胶、seasonale、lo seasonale、seasonique(乙炔雌二醇+左炔诺孕酮)、secreflo(促胰液素)、selegiline片、self-examination breast pad(自检乳房垫)、selzentry(马拉韦罗)、sensipar(西那卡塞)、seprafilm、serevent、seroquel(r)(富马酸喹硫平)片、silenor(多虑平)、simponi(戈利木单抗)、simulect、singulair、skelid(替鲁膦酸二钠)、抗化学战剂减皮肤暴露膏(serpacwa)、sklice(伊维菌素)洗剂、soliris(依库珠单抗)、soliris(依库珠单抗)、somatuline depot(醋酸兰瑞肽)、somavert(培维索孟)、sonata、spectracef、spiriva handihaler(噻托溴铵)、sporanox(伊曲康唑)、sprix(酮咯酸氨丁三醇)、sprycel(达沙替尼)、stavzor(丙戊酸延释)、stelara(优特克单抗)、stendra(阿伐那非)、stendra(阿伐那非)、stivarga(瑞格非尼)、strattera(阿托莫西汀盐酸盐)、stribild(埃替格韦、cobicistat、恩曲他滨、富马酸替诺福韦酯)、stromectol(伊维菌素)、subsys(芬太尼舌下喷雾剂)、subutex/suboxone(丁丙诺啡/纳洛酮)、sulfamylon、supartz、supprelin la(醋酸组氨瑞林)、surfaxin(lucinactant)、sustiva、sutent(苹果酸舒尼替尼)、sutent(舒尼替尼)、sylatron(聚乙二醇干扰素α-2b)、symlin(普兰林肽)、synagis、synercid静脉注射剂、synthroid(左甲状腺素钠)、synvisc、synvisc-one(hylan gf 20)、tamiflu胶囊、tarceva(埃罗替尼、osi 774)、tasigna(盐酸尼罗替尼一水合物)、tasmar、tavist(富马酸氯马斯汀)、tavist(富马酸氯马斯汀)、taxol、taxotere(多西他赛)、tazorac外用凝胶、teczem(马来酸依那普利/苹果酸地尔硫)、teflaro(头孢洛林酯)、tegretol(卡马西平)、tegretol xr(卡马西平)、tekamlo(阿利吉仑+氨氯地平)、tekturna(阿利吉仑)、temodar、tequin、testim、testoderm tts ciii、teveten(甲磺酸依普罗沙坦+氢氯噻嗪)、teveten(甲磺酸依普罗沙坦)、thalomid、tiazac(盐酸地尔硫)、tiazac(盐酸地尔硫)、tiazac(盐酸地尔硫)、tikosyn胶囊、tilade(奈多罗米钠)、tilade(奈多罗米钠)、tilade(奈多罗米钠)、timentin、timentin、tindamax、tinidazole、tobi、tolmetin sodium、topamax(托吡酯)、topamax(托吡酯)、toprol-xl(琥珀酸美托洛尔)、torisel(替西罗莫司)、toviaz(富马酸非索罗定)、tracleer(波生坦)、tradjenta(利拉利汀)、travatan(曲伏前列素滴眼液)、trazadone 150mg、treanda(盐酸苯达莫司汀)、trelstar depot(双羟萘酸曲普瑞林)、trelstar la(双羟萘酸曲普瑞林)、tri-nasal spray(曲安奈德喷雾剂)、tribenzor(奥美沙坦酯+氨氯地平+氢氯噻嗪)、tricor(非诺贝特)、tricor(非诺贝特)、trileptal(奥卡西平)片、trilipix(非诺贝特酸)、tripedia(白喉、破伤风类毒素及无细胞百日咳吸附疫苗)、trisenox(三氧化二砷)、trivagizole 3(克霉唑)阴道乳膏、trivora-21和trivora-28、trizivir(硫酸阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定azt)片、trovan、tudorza pressair(阿地溴铵吸入粉剂)、twinrix、tygacil(替加环素)、tykerb(拉帕替尼)、tysabri(那他珠单抗)、tysabri(那他珠单抗)、tyvaso(曲前列尼尔)、tyzeka(替比夫定)、uloric(非布索坦)、ultracet(醋氨酚和盐酸曲马多)、ultraject、ultresa(胰脂肪酶)延释胶囊、uroxatral(盐酸阿夫唑嗪延释片)、urso、uvadex无菌溶液、valcyte(盐酸缬更昔洛韦)、valstar、valtrex(盐酸伐昔洛韦)、vancenase aq 84mcg double strength、vanceril 84mcg double strength(二丙酸倍氯米松、84mcg)吸入气雾剂、vandetanib(凡德他尼)、vaprisol(考尼伐坦)、vascepa(icosapent ethyl)、vectibix(帕尼单抗)、velcade(硼替佐米)、veltin(磷酸克林霉素和维甲酸)、venofer(蔗糖铁注射剂)、ventolin hfa(硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂)、veramyst(糠酸氟替卡松)、维拉帕米、verdeso(地奈德)、veregen(库内儿茶素)、versed(盐酸咪达唑仑)、vesicare(琥珀酸索非那新)、vfend(伏立康唑)、viadur(醋酸亮丙瑞林植入物)、viagra、vibativ(特拉万星)、victoza(利拉鲁肽)、victrelis(博赛泼维)、vidaza(阿扎胞苷)、videx(地达诺新)、viibryd(盐酸维拉唑酮)、vimovo(萘普生+埃索美拉唑)、vimpat(拉科酰胺)、viokace(胰脂肪酶)片、vioxx(罗非考昔)、viracept(甲磺酸奈非那韦)、viramune(奈伟拉平)、viread(富马酸替诺福韦酯)、viread(富马酸替诺福韦酯)、viroptic、visicol片、visipaque(碘克沙醇)、vistide(西多福韦)、vistide(西多福韦)、visudyne(注射用维替泊芬)、vitrasert植入物、vitravene注射剂、vivelle(雌二醇透皮系统)、vivelle(雌二醇透皮系统)、vivelle-dot(雌二醇透皮系统)、vivitrol(纳屈酮延释注射用混悬剂)、vivitrol(纳屈酮延释注射用混悬剂)、voraxaze(谷卡匹酶)、votrient(帕唑帕尼)、votrient(帕唑帕尼)、vpriv(注射用维拉西酶α)、vyvanse(二甲磺酸赖右苯丙胺)、华法林钠片、welchol(盐酸考来维仑)、western印记确认装置、wilate(血管性血友病因子/凝血因子viii复合物(人))、xalkori(克唑替尼)、xarelto(利伐沙班)、xarelto(利伐沙班)、xeloda、xeloda、xenazine(四苯喹嗪)、xenical/orlistat胶囊、xeomin(肉毒杆菌毒素)、xgeva(地诺单)、xiaflex(溶组织梭菌胶原酶)、xifaxan(利福昔明)、xifaxan(利福昔明)、xigris(drotrecogin α[活化])、xolair(奥马珠单抗)、xopenex、xtandi(恩杂鲁胺)、xyrem(羟丁酸钠)、xyzal(盐酸左旋西替利嗪)、yasmin(屈螺酮/乙炔雌二醇)、yervoy(伊匹单抗)、zaditor、zagam(司帕沙星)片、zaltrap(ziv-aflibercept)、zanaflex(盐酸替扎尼定)、zantac75efferdose、zelboraf(威罗菲尼)、zelnorm(马来酸替加色罗)片、zelnorm(马来酸替加色罗)片、zemaira(α1-蛋白酶抑制剂)、zemplar、zenapax、zenpep(胰脂肪酶)、zerit(司他夫定)、zerit(司他夫定)、zevalin(替坦异贝莫单抗)、zingo(盐酸利多卡因一水合物)、zioptan(他氟前列素滴眼液)、ziprasidone(盐酸齐拉西酮)、zipsor(双氯芬酸钾)、zirgan(更昔洛韦眼用凝胶)、zithromax(阿奇霉素)、zocor、zofran、zofran、zoladex(10.8mg醋酸戈舍瑞林植入物)、zoloft(盐酸舍曲林)、zoloft(盐酸舍曲林)、zoloft(盐酸舍曲林)、zometa(唑来膦酸)、zometa(唑来膦酸)、zomig(佐米曲坦)、zomig(佐米曲坦)、zonegran(唑尼沙胺)胶囊、zortress(依维莫司)、zosyn(无菌哌拉西林钠/他唑巴坦钠)、zuplenz(昂丹司琼口服可溶性膜片)、zyban持释片、zyclara(咪喹莫特)、zyflo(齐白通)、zymaxid(加替沙星滴眼液)、zyprexa、zyrtec(西替利嗪盐酸盐)和zytiga(醋酸阿比特龙)。

施用

治疗剂(例如一种或多种酪氨酸激酶抑制剂)和本文所公开的包含一种或多种外排抑制剂(例如BCRP和/或P-GP抑制剂)的组合物的共同施用可同时或按顺序进行。

在一些实施方案中，将治疗剂(例如一种或多种酪氨酸激酶抑制剂)和外排抑制剂组合物同时施用给哺乳动物(例如人类)受试者。治疗剂(例如一种或多种酪氨酸激酶抑制剂)和外排抑制剂组合物的施用可通过同时施用单个制剂(例如，包含一种或多种酪氨酸激酶抑制剂和一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂的制剂)或单独的制剂(例如，包含一种或多种酪氨酸激酶抑制剂的第一制剂和包含一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂的第二制剂)而进行。

共同施用在以下情况中不需要同时施用治疗剂：它们的施用时间使得治疗剂和外排抑制剂组合物的药理活性在时间上重叠，从而发挥联合治疗效果。例如，治疗剂和外排抑制剂组合物可以按顺序施用。如本文所用的术语“按顺序”意指治疗剂和外排抑制剂组合物以不超过约60分钟的时间间隔而施用。例如，按顺序施用所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂与所述一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂之间的时间可超过60分钟、超过2小时、超过5小时、超过10小时、超过1天、超过2天、超过3天或超过1周。最佳施用时间将取决于所施用的治疗剂和外排抑制剂组合物的吸收速率、分布、代谢和/或排泄。

可首先施用治疗剂或外排抑制剂组合物。例如，治疗剂可在施用外排抑制剂的时间之后施用给哺乳动物(例如人类)受试者。在这种情况下，可能希望的是在约50％(例如，在约40％、约30％、约20％、约10％或约5％)的BCRP和/或P-GP抑制剂被哺乳动物(例如人类)受试者代谢或分泌的时间之前施用治疗剂。又如，将第一剂量的一种或多种外排抑制剂施用给人类受试者，然后施用单个剂量的治疗剂，再然后施用附加剂量的所述一种或多种外排抑制剂。

根据本发明的某些实施方案，所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂和所述一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂可各自例如每天施用不止一次、大约每天施用一次、大约每隔一天施用一次、大约每3天施用一次或大约每周施用一次。

共同施用也不需要通过相同的施用途径将治疗剂和外排抑制剂(例如一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂)施用给哺乳动物(例如人类)受试者。相反，各治疗剂可通过任何合适的途径例如经肠胃外或非肠胃外施用。在一个实施方案中，治疗剂可经口施用给人类受试者。在另一个实施方案中，治疗剂可经肠胃外(包括例如经静脉内和动脉内等)施用。在又一个实施方案中，治疗剂可经局部施用。在再一个实施方案中，治疗剂可经鞘内输注施用给患者。或者，治疗剂和/或外排抑制剂(例如，一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂)可经替代施用途径施用以降低首过代谢和/或排泄，和/或有利于更有效地将药物递送到靶组织，包括但不限于经粘膜途径(例如直肠、阴道、舌下、颊粘膜、吸入)、全身性(IV、IM、SC、IP)、局部(透皮、眼和/或耳)。

剂型

在有效将抑制剂递送到受试者脑或外周神经系统(包括终止于皮肤中的神经末梢)的条件下将治疗剂(例如一种或多种酪氨酸激酶抑制剂)和所述一种或多种外排抑制剂(例如BCRP和/或P-GP抑制剂)施用给哺乳动物(例如人类)受试者。本领域的技术人员将认识到，外排抑制剂制剂可一起或单独地以任何合适的适于所需用途和施用途径的形式构成。合适的剂型的例子包括例如口服、肠胃外和局部用剂型。

口服使用的合适剂型包括例如片剂、可分散性粉剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂和糖浆剂。片剂的惰性稀释剂和载体包括例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖和滑石。片剂也可含有造粒剂和崩解剂，诸如淀粉和褐藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶和阿拉伯树胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。片剂可以不包衣或通过已知技术包衣以延迟崩解和吸收。可用于胶囊剂的惰性稀释剂和载体包括例如碳酸钙、磷酸钙和高岭土。混悬剂和糖浆剂可含有常规赋形剂，例如甲基纤维素、黄蓍胶、藻酸钠；润湿剂，诸如卵磷脂和聚氧乙烯硬脂酸酯；以及防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯。

适于肠胃外施用的剂型包括例如溶液剂、混悬剂、分散体、乳剂等。它们也可以无菌固体组合物的形式制造，而可在使用前立即溶于或悬浮于无菌注射用介质。它们可包含本领域已知的助悬剂或分散剂。

用于局部或透皮施用的剂型包括例如油膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。例如，本发明设想了使用透皮贴剂，其具有向皮肤病灶提供受控递送的优点。可通过将治疗剂溶解或分散于恰当的介质中来制备此类剂型。渗透增强剂也可用于提高外排抑制剂和/或治疗剂跨皮肤的流量。在另一个实施方案中，本发明设想了使用滴眼剂。可通过提供速率控制膜或通过将治疗剂分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。

据设想，每种治疗剂可以其本身以及以各种形式(包括药学上可接受的酯、盐及其其他生理功能性衍生物)施用。还据设想，可单独地或与其他治疗剂一起配制治疗剂。例如，治疗剂和外排抑制剂可以为单个制剂的一部分。另外，制剂可包含另外的治疗剂，特别是，已确定可用于预防、治疗和/或缓解神经病状的药剂。

包含本发明的抑制剂的制剂可便利地以单位剂型呈现，并可通过药学领域熟知的任何方法制备。此类方法一般包括使治疗剂与构成一种或多种辅助成分的载体相关联的步骤。通常，使治疗剂与液体载体、细分的固体载体或这两者均匀而密切地关联，然后在必要时使产物成形为所需制剂的剂型，从而制备制剂。

将认识到，根据本发明待施用的治疗剂(例如一种或多种酪氨酸激酶抑制剂)和外排抑制剂(例如一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂)的实际剂量将根据特定的化合物、特定的剂型和施用模式而变化。可改变所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂和所述一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂的作用的许多因素(例如，体重、性别、膳食、施用时间、施用途径、排泄率、受试者的状况、药物组合以及反应灵敏性和严重性)可由本领域的技术人员加以考虑。施用可在最大耐受剂量内连续地或以一个或多个分立的剂量施用。对于给定的一组条件，最佳施用速率可由本领域的技术人员使用常规的剂量施用实验而确定。

例如，治疗剂(例如酪氨酸激酶抑制剂)的合适剂量在以下范围内：约0.1mg/kg至约250mg/kg哺乳动物(例如人类)受试者体重，例如约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg、约225mg/kg或约250mg/kg体重，包括其间的所有值和范围。在其他实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂的合适剂量在约1mg/kg至约250mg/kg体重的范围内、在约10mg/kg至约250mg/kg体重的范围内、在约10mg/kg至约100mg/kg体重的范围内、在10mg/kg至约50mg/kg体重的范围内、在约10mg/kg至约25mg/kg体重的范围内、在约0.1mg/kg至约150mg/kg体重的范围内、在约0.1mg/kg至约100mg/kg体重的范围内、在0.1mg/kg至约75mg/kg体重的范围内、在0.1mg/kg至约50mg/kg体重的范围内、在0.1mg/kg至约25mg/kg体重或在约0.1mg/kg至约10mg/kg体重的范围内或在约0.1mg/kg至约5mg/kg体重的范围内或在约0.1mg/kg至约2mg/kg体重的范围内。

酪氨酸激酶抑制剂的所需剂量可作为一个剂量或在整个给药期(例如一小时、一天、一周等)中以合适的间隔施用的两个或更多个亚剂量而呈现。各个剂量可以单位剂型(例如片剂或胶囊剂)施用，所述单位剂型包含例如约1mg至约2,000mg、约1mg至约1,500mg、约1mg至约1,000mg、约1mg至约500mg或约1mg至约250mg、约1mg至约100mg、约10mg至约1,500mg、约10mg至约1,000mg、约100mg至约800mg或约100mg至约500mg活性成分/单位剂型。例如，各个剂量可为约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1,250mg、约1,500mg、约2,000mg，包括其间的所有值和范围。

在一个实施方案中，将治疗剂(例如酪氨酸激酶抑制剂)以约1mg至约2,000mg每天、约1mg至约1,500mg每天、约1mg至约1,000mg每天、约10mg至约1,000mg每天、约100mg至约800mg每天、约100mg至约500mg每天或约100mg至约250mg每天的量施用。在一个示例性实施方案中，将酪氨酸激酶抑制剂以约400mg每天的量施用。在另一个示例性实施方案中，将酪氨酸激酶抑制剂以约1,500mg每天的量施用。或者，如果受体的病状有需要，则剂量可作为连续输注而施用。

外排抑制剂(例如BCRP和/或P-GP抑制剂)的合适剂量在以下范围内：约0.1mg/kg至约250mg/kg哺乳动物(例如人类)受试者体重，例如约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg、约225mg/kg或约250mg/kg体重，包括其间的所有值和范围.在其他实施方案中，BCRP和/或P-GP抑制剂的合适剂量在约1mg/kg至约250mg/kg体重的范围内、在约10mg/kg至约250mg/kg体重的范围内、在约10mg/kg至约100mg/kg体重的范围内、在10mg/kg至约50mg/kg体重的范围内、在约10mg/kg至约25mg/kg体重的范围内、在约0.1mg/kg至约150mg/kg体重的范围内、在约0.1mg/kg至约100mg/kg体重的范围内、在0.1mg/kg至约75mg/kg体重的范围内、在0.1mg/kg至约50mg/kg体重的范围内、在0.1mg/kg至约25mg/kg体重或在约0.1mg/kg至约10mg/kg体重的范围内或在约0.1mg/kg至约5mg/kg体重的范围内或在约0.1mg/kg至约2mg/kg体重的范围内。

外排抑制剂(例如BCRP和/或P-GP抑制剂)的所需剂量可作为一个剂量或在整个给药期(例如一小时、一天、一周等)中以合适的间隔施用的两个或更多个亚剂量而呈现。各个剂量可以单位剂型(例如片剂或胶囊剂)施用，所述单位剂型包含例如约1mg至约1,500mg、约1mg至约1,000mg、约1mg至约500mg或约1mg至约250mg、约1mg至约100mg、约10mg至约1,000mg、约100mg至约800mg或约100mg至约500mg活性成分/单位剂型。例如，个体剂量可为约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1,250mg或约1,500mg，包括其间的所有值和范围。

在一个实施方案中，外排抑制剂(例如BCRP和/或P-GP抑制剂)以约1mg至约1,500mg每天、约1mg至约1,000mg每天、约10mg至约1,000mg每天、约100mg至约800mg每天、约100mg至约500mg每天或约100mg至约250mg每天的量施用。在一个示例性实施方案中，将BCRP和/或P-GP抑制剂以约200mg每天的量施用。或者，如果受体的病状有需要，则剂量可作为连续输注而施用。

如本文关于以mg表示的剂量所用的术语“约”是指为±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.6mg、±0.7mg、±0.8mg、±0.9mg、±1mg、±2mg、±3mg、±4mg、±5mg、±6mg、±7mg、±8mg、±9mg或±10mg的量。如本文关于以mg/kg表示的归一化剂量所用的术语“约”是指为±0.01mg/kg、±0.02mg/kg、±0.03mg/kg、±0.04mg/kg、±0.05mg/kg、±0.06mg/kg、±0.07mg/kg、±0.08mg/kg、±0.09mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.6mg/kg、±0.7mg/kg、±0.8mg/kg、±0.9mg/kg、±1mg/kg、±2mg/kg、±3mg/kg、±4mg/kg、±5mg/kg、±6mg/kg、±7mg/kg、±8mg/kg、±9mg/kg或±10mg/kg的量。或者，除非另外指明，否则术语“约”是指量±所述值的1％、±所述值的5％、±所述值的10％，或值之间的间隔的最多50％。

外排抑制剂组合物

本发明提供包含至少一种外排抑制剂(例如依克立达)的组合物。本发明的组合物被配制成与本领域之前已知的那些制剂相比提供增强的外排抑制剂(例如依克立达)生物利用率。

可实现足够的外排抑制剂生物利用率(例如，SB-487946在小鼠和大鼠中至少300ng/ml的EC90)的任何制剂化学或技术均可用于本发明的组合物。合适的方法包括但不限于纳米研磨、微乳液、纳米粒子分散体、无定形固体分散体和脂质体系(例如脂质体)。

在某些实施方案中，组合物包括外排抑制剂(例如依克立达)的纳米粒子制剂。如本文所用，术语“纳米粒子制剂”是指化合物(例如依克立达)形成大小在约1与约2000纳米(约1-100nM)之间的粒子的药物制剂。此类组合物特别可用于增强外排抑制剂(例如依克立达)的溶解速率和吸收，从而使得能够实现抑制剂的生物利用率、长期和安全的使用。例如，本文所述的纳米粒子组合物可包含纳米粒子，所述纳米粒子含有外排抑制剂(例如BCRP和/或P-GP抑制剂(例如依克立达))和载体蛋白。水溶性不佳的药物的纳米粒子是本领域已知的，并已例如在美国专利号5,916,596、6,506,405和6,537,579中进行了公开。据设想，也可以使用市售的纳米粒子平台。这些包括例如技术(Elan)、MicroPump(Flamel)、Insoluble Drug Delivery平台(SkyePharma)和技术(Veloxis Pharma)。或者，本文设想了任何适于抑制剂的溶解速率和吸收的平台。类似于纳米粒子的技术包括减小(晶体药物的)粒度或在溶液、脂质体、纳米球和微球中、作为无定形体系或脂质制剂、固体分散体、可溶性复合物、自乳化药物递送系统(SEDDS)、纳米晶体和中孔无机载体、微粉化、自乳化、环糊精包合、共结晶、超临界流体技术、通过改变pH而增溶、盐形成、共溶剂、熔融法制粒和固体分散体、脂质体/niosomal制剂、具有表面活性剂的微粉化成分、固体分散体、熔融法制粒/挤出、液体或半固体填充胶囊、包衣技术中配制药物。

在某些实施方案中，本发明的组合物被配制成使得当将所述组合物通过管饲法以100mg/kg施用给空腹、雌性斯普拉-道来大鼠时外排抑制剂实现以下一个或多个：

1)至少500ng/ml的Cmax；

2)至少0.1的生物利用率；

3)至少900ug/ml*min的AUC(0-48h)；

4)至少1100ug/ml*min的AUC(0-∞)；

5)至少10h的消除半衰期(T1/2)。

在某些实施方案中，本发明的组合物被配制成使得当将所述组合物通过管饲法以100mg/kg施用给空腹、雌性斯普拉-道来大鼠时外排抑制剂实现以下两者或更多个：

1)至少500ng/ml的Cmax；

2)至少0.1的生物利用率；

3)至少900ug/ml*min的AUC(0-48h)；

4)至少1100ug/ml*min的AUC(0-∞)；

5)至少10h的消除半衰期(T1/2)。

在某些实施方案中，本发明的组合物被配制成使得当将所述组合物通过管饲法以100mg/kg施用给空腹、雌性斯普拉-道来大鼠时外排抑制剂实现以下三者或更多个：

1)至少500ng/ml的Cmax；

2)至少0.1的生物利用率；

3)至少900ug/ml*min的AUC(0-48h)；

4)至少1100ug/ml*min的AUC(0-∞)；

5)至少10h的消除半衰期(T1/2)。

在某些实施方案中，本发明的组合物被配制成使得当将所述组合物通过管饲法以100mg/kg施用给空腹、雌性斯普拉-道来大鼠时外排抑制剂实现以下四者或更多个：

1)至少500ng/ml的Cmax；

2)至少0.1的生物利用率；

3)至少900ug/ml*min的AUC(0-48h)；

4)至少1100ug/ml*min的AUC(0-∞)；

5)至少10h的消除半衰期(T1/2)。

在某些实施方案中，本发明的组合物被配制成使得当将所述组合物通过管饲法以100mg/kg施用给空腹、雌性斯普拉-道来大鼠时外排抑制剂实现：

1)至少500ng/ml的Cmax；

2)至少0.1的生物利用率；

3)至少900ug/ml*min的AUC(0-48h)；

4)至少1100ug/ml*min的AUC(0-∞)；

5)至少10h的消除半衰期(T1/2)。

在前述实施方案的某些中，在将组合物通过管饲法以100mg/kg施用给空腹、雌性斯普拉-道来大鼠时Cmax为约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950或约1000ng/ml。

在前述实施方案的某些中，在将组合物通过管饲法以100mg/kg施用给空腹、雌性斯普拉-道来大鼠时生物利用率为约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9或约1.0.

在前述实施方案的某些中，在将组合物通过管饲法以100mg/kg施用给空腹、雌性斯普拉-道来大鼠时AUC(0-48h)为至少1000ug/ml*min、约1100、约1200、约1300、约1400、约1500、约1600、约1700、约1800、约1900、约2000、约2500、约3000、约3500、约4000、约4500或约5000ug/ml*min。

在前述实施方案的某些中，本发明的组合物被配制成使得外排抑制剂实现至少1100ug/ml*min的AUC(0-∞)。在一些实施方案中，在将组合物通过管饲法以100mg/kg施用给空腹、雌性斯普拉-道来大鼠时AUC(0-∞)为约1200、约1300、约1400、约1500、约1600、约1700、约1800、约1900、约2000、约2500、约3000、约3500、约4000、约4500或约5000ug/ml*min。

在前述实施方案的某些中，在将组合物通过管饲法以100mg/kg施用给空腹、雌性斯普拉-道来大鼠时消除半衰期(T1/2)为约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24h。

在一些实施方案中，本文所述的外排抑制剂组合物(例如纳米粒子)可包含稳定剂以防止抑制剂组合物(例如纳米粒子)聚集。在某些实施方案中，合适的稳定剂为GRAS(通常认为是安全的)稳定剂。例如，可将GRAS稳定剂通过技术与外排抑制剂(例如BCRP和/或P-GP抑制剂)一起研磨成纳米粒子。此类稳定剂的实例包括但不限于脂肪酸和聚合物、诸如单、二和三硬脂酸铝、柠檬酸铵、磷酸氢钾铵、甘油磷酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、油酸钙、乙酸钙、碳酸钙、蓖麻油酸钙、硬脂酸钙、磷酸氢二钠、甘油磷酸镁、硬脂酸镁、磷酸镁、磷酸氢镁、柠檬酸一钠、二钠和三钠、柠檬酸一钾、二钾和三钾、油酸钾、硬脂酸钾、焦磷酸钠、硬脂酸钠、焦磷酸四钠、硬脂酸亚锡、正磷酸锌、树脂酸锌或D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)或其组合。

本文所述的外排抑制剂组合物(例如纳米粒子)可包含渗透增强剂。如本文所用，术语“渗透增强剂”是指增强药剂(例如外排抑制剂)的跨上皮渗透或膜通透性的化合物。一些渗透增强剂的实例包括但不限于阳离子聚合物、生物粘合剂、表面活性剂、脂肪酸和螯合剂。可根据本发明使用的示例性渗透增强剂包括但不限于D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、琥珀磺酸二辛钠、癸酸钠、N-[8(-2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(SNAC)、月桂基硫酸钠、水杨酸钠、油酸、卵磷脂、无水醇、吐温(例如吐温20、吐温40、吐温60或吐温80)、司盘(例如司盘20、司盘40或司盘80)、硬脂酸聚烃氧40酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚乙二醇(例如PEG 3350)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮K29-32)、羟丙基甲基纤维素(例如HPMC 603)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(VP/VA)共聚物(例如S630)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)、依地酸二钠、丙二醇、甘油单油酸酯、夫西地酸盐、胆汁盐、辛苯昔醇及其组合。合适的渗透增强剂也可以包括非离子、阴离子和阳离子表面活性剂或表面活性剂多元醇(例如F-127)。

在某些实施方案中，纳米粒子或类似制剂还包含溶解增强剂(即，增强外排抑制剂的溶解性的药剂)。合适的溶解增强剂包括但不限于TPGS、水溶性有机溶剂(例如聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜)、非离子表面活性剂(例如Cremophor EL、Cremophor RH 40、Cremophor RH 60、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Solutol HS 15、脱水山梨糖醇单油酸酯、泊洛沙姆407、Labrafil M-1944CS、Labrafil M-2125CS、Labrasol、Gellucire 44/14、Softigen 767和PEG 300、400或1750的单和二脂肪酸酯)、水不溶性脂质(例如蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油以及椰子油和棕榈仁油的中链三甘油酯)、有机液体/半固体(例如蜂蜡、d-α-生育酚、油酸、中链单和二甘油酯)、环糊精(例如α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精)以及磷脂(氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)。

在一些实施方案中，组合物包含平均直径不超过约2000纳米(nm)诸如不超过约900nm、约850nm、约800nm、约750nm、约700nm、约650nm、约600nm、约550nm、约500nm、约450nm、约400nm、约350nm、约300nm、约250nm、约200nm、约150nm、约100nm、约75nm、约50nm、约25nm和约10nm的纳米粒子。在一些实施方案中，纳米粒子的平均直径不超过约100nm。在一些实施方案中，纳米粒子的平均直径不超过约50nm。在一些实施方案中，纳米粒子的平均直径不超过约10nm。在一些实施方案中，纳米粒子的平均直径为约10至约400nm。在一些实施方案中，纳米粒子的平均直径为约10至约200nm。在一些实施方案中，纳米粒子为可除菌过滤的。

本文所述的纳米粒子可以干制剂(诸如冻干组合物)存在或悬浮于生物相容性介质中。合适的生物相容性介质包括但不限于水、缓冲水性介质、盐水、缓冲盐水、氨基酸的任选缓冲的溶液、蛋白质的任选缓冲的溶液、糖的任选缓冲的溶液、维生素的任选缓冲的溶液、合成聚合物的任选缓冲的溶液、含脂质的乳液等。

本文所述的纳米粒子组合物也可作为持续释放制剂或控释制剂的一部分而配制。如本文所用，术语“持续释放制剂”或“控释制剂”是指以受控的方式例如以定时的间隔以规定的剂量释放其活性成分。持续释放制剂或控释制剂不立即释放所有活性成分。在某些实施方案中，包含外排抑制剂(例如BCRP和/或P-GP抑制剂)的纳米粒子的持续释放制剂在施用后的前2小时中从剂型中释放的活性剂不超过约95重量％、约90重量％、约85重量％、约80重量％、约75重量％、约70重量％、约65重量％、约60重量％、约55重量％、约50重量％、约45重量％、约40重量％、约35重量％、约30重量％、约25重量％、约20重量％、约15重量％或约10重量％。在该实例中，从剂型中释放至少80重量％的BCRP和/或P-GP抑制剂的时间可以为施用后至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时、至少约12小时、至少约15小时、至少约20小时、至少约30小时或至少约40小时。据设想，此类持续释放或控释制剂提供例如依克立达在施用后的一定的血药浓度。

或者，本文所述的纳米粒子组合物也可作为缓释制剂的一部分而配制。如本文所用，术语“缓释制剂”是指在施用后的一定时间点而不是立即释放其活性成分的制剂。例如，BCRP和/或P-GP抑制剂的释放可在施用后延缓例如约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约12小时、约15小时、约20小时、约25小时、约30小时或约40小时。

在某些实施方案中，本文所述的外排抑制剂组合物可配制成胃滞留制剂。本领域已知的任何胃滞留制剂均可用于本文所述的组合物。

如本文所述的制剂的释放曲线可通过本领域已知的体外测试或直接测试而测量。

治疗方法

本发明提供治疗疾病或病症的方法。如本文所用，术语“治疗”是指预防、治愈、延缓病状(例如疾病或病症)、降低其严重性或改善其一种或多种症状以便使受试者的存活期超过不存在此类治疗时的预期存活期的治疗性或预防性措施。

本文所公开的方法和组合物特别可用于治疗其中转运蛋白(例如BCRP和/或P-GP))的活性抑制治疗剂向保护区靶组织(例如脑、脊髓、神经、脑脊髓液、睾丸、眼球、视网膜、内耳、胎盘、乳腺、子宫内膜、肝脏、胆道、肾脏、肠、肺、肾上腺皮质、造血细胞和/或干细胞)的有效递送的病状。

在某些实施方案中，本文所公开的方法和组合物用于治疗神经病状。如本文所用，术语“神经病状”是指神经系统的任何疾病或病症。示例性神经病状包括但不限于癌症(包括脑转移)、抑郁、酸性脂肪酶病、酸性麦芽糖酶缺乏症、后天癫痫失语、急性播散性脑脊髓炎、多动症、艾迪氏瞳孔、艾迪氏综合征、肾上腺脑白质营养不良、胼胝体发育不全、失认症、艾卡迪综合征、Aicardi-Goutieres综合征、艾滋病-神经并发症、亚历山大病、阿尔佩斯病、交替性偏瘫、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、无脑畸形、动脉瘤、安琪儿综合征、血管瘤病、缺氧、抗磷脂综合征、失语症、失用症、蛛网膜囊肿、蛛网膜炎、阿诺德-基亚里畸形、动静脉畸形、阿斯伯格综合征、共济失调、共济失调毛细血管扩张症、小脑性共济失调或脊髓小脑变性、房颤和中风、注意缺陷多动病症、自闭症、植物神经功能紊乱、巴特综合征、贝敦氏症、贝克尔肌强直、白塞氏病、贝尔氏麻痹、良性原发性眼睑痉挛、良性局灶性肌萎缩、良性颅内压升高、伯恩哈特-罗斯综合征、宾斯旺格病、眼睑痉挛、布洛赫-苏兹贝格综合征、臂丛神经产伤、臂神经丛损伤、白普理-埃格尔斯顿综合征、脑和脊髓肿瘤、脑动脉瘤、脑损伤、脊髓半切综合征、球脊髓型筋萎缩症、卡纳疾病、腕管综合征、灼痛、海绵状血管瘤、海绵状瘤、海绵状血管瘤、中央颈髓综合征、中央线综合征、中枢性疼痛综合征、中央髓鞘溶解症、头紊乱、神经酰胺不足、小脑变性、小脑发育不全、脑动脉瘤、脑动脉硬化、脑萎缩、脑脚气病、脑海绵状血管瘤、脑性巨人症、脑缺氧、脑性麻痹、脑-眼-面-骨骼综合征、腓骨肌萎缩症、Chiari畸形、胆固醇酯贮积病、舞蹈症、舞蹈病棘红细胞增多症、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性立位耐力不良、慢性疼痛、II型科凯恩综合征、科芬-劳里综合征、空洞脑(Colpocephaly)、昏迷、复杂区域疼痛综合征、先天性面部双侧瘫、先天性肌无力、先天性肌病、先天性血管海绵状血管瘤、基底节变性、颅动脉炎、颅缝早闭、克里脑炎、克雅二氏病、累积性创伤失调、库欣综合征、巨细胞包涵体疾病、巨细胞病毒感染、眼足舞蹈综合征、丹迪-沃克综合征、道森病、德摩西埃综合征、帕金森氏病的脑深部刺激、Dejerine-Klumpke脑瘫、老年痴呆症、老年痴呆症-多发性脑梗死、语义性痴呆、皮层下痴呆、路易体痴呆、齿状小脑共济失调、齿状萎缩、皮肌炎、发展运动病症、德维克综合征、糖尿病神经病变、弥漫性硬化、Dravet综合征、自律神经失调、书写困难、诵读困难、吞咽困难、运动病症、肌阵挛性小脑协调病症、进行性小脑协同失调、张力病症、早期小儿癫痫性脑病、空蝶鞍综合征、脑炎、流行性脑炎、脑膨出、脑病、脑病(家族性婴儿)、脑三叉神经血管瘤病、癫痫、癫痫偏瘫、Erb-Duchenne和Dejerine-Klumpke麻痹、厄尔布氏麻痹、特发性震颤、外髓鞘溶解、法布里病、Fahr合征、昏厥、家族性自律神经失调、家族性血管瘤、家族性基底节钙化、家族性周期性麻痹、家族性痉挛性瘫痪、法伯氏病、热性惊厥、肌纤维发育不良、费舍尔综合征、婴儿低肌张力综合征、足下垂、弗里德赖希共济失调、额颞痴呆、戈谢病、全身型神经节苷脂贮积病、格氏综合征、格-斯-施病、巨轴突病变、巨细胞动脉炎、巨细胞包涵体病、球形细胞样脑白质病、舌咽神经痛、糖原累积病、格林-巴利综合征、哈勒沃登-斯帕茨疾病、颅脑损伤、头痛、连续性偏头痛、面肌痉挛、交替性痛疾、遗传性神经病、遗传性痉挛性截瘫、多神经炎型遗传性共济失调、带状疱疹、耳带状疱疹、平山综合征、福尔摩斯-阿迪综合征、前脑无裂畸形、HTLV-1相关性脊髓病、休斯综合征、亨廷顿舞蹈病、积水性无脑、脑积水、正常压力脑积水、脊髓积水、皮质醇增多症、睡眠过度、张力亢进、张力减退、缺氧、免疫介导性脑脊髓炎、包涵体肌炎、色素失调症、小儿肌张力低下、幼儿神经轴索性营养不良、小儿植烷酸贮积症、小儿雷弗素姆病、婴儿痉挛症、炎性肌病、枕骨裂露脑畸形、肠道脂肪代谢病症、颅内囊肿、颅内高压、艾萨克氏综合征、茹贝尔综合征、卡恩斯-塞尔综合征、肯尼迪氏病、舞蹈眼综合征、克莱恩-莱文综合征、克利佩尔-费尔综合征、畸形骨肥大综合征(KTS)、克鲁尔-布西综合征、Korsakoff遗忘综合征、克拉贝病、Kugelberg-Welander病、库鲁病、兰伯特-伊顿肌无力综合征、Landau-Kleffner综合征、股外侧皮神经卡压、延髓外侧综合征、学习病症、利氏病、伦格综合征、莱-尼综合征、脑白质营养不良、莱文-克里奇利综合征、路易体痴呆、脂质贮积病、类脂质蛋白沉积、无脑回畸形、闭锁综合征、卢伽雷氏病、狼疮-神经系统后遗症、莱姆病-神经系统并发症、马查多-约瑟夫病、儿童巨脑、巨脑症、梅-罗综合征、脑膜炎、脑膜炎和脑炎、门克斯病、感觉异常性股痛、异染性脑白质退化症、小头畸形、偏头痛、米勒费雪综合征、小中风、线粒体肌病、莫比斯综合征、肌萎缩单体、运动神经元疾病、烟雾病、粘脂贮积病、粘多糖贮积病、多灶性运动神经病、多发梗塞性痴呆、多发性硬化症、多系统萎缩症、多系统萎缩伴直立性低血压、肌肉萎缩症、先天性肌无力症、重症肌无力、脱髓鞘弥漫性硬化、婴幼儿肌阵挛性脑病、肌阵挛、肌病、先天性肌病、甲亢性肌病、肌强直、先天性肌强直、发作性睡病、神经棘红细胞增多症、神经变性伴脑内铁沉积、神经纤维瘤、神经阻滞剂恶性综合征、艾滋病的神经系统并发症、莱姆病的神经系统并发症、巨细胞病毒感染的神经系统后果、蓬珀病的神经系统表现、狼疮的神经系统后遗症、视神经脊髓炎、神经性肌强直、神经元蜡样脂褐质沉积症、神经元迁移病症、遗传性神经病、神经系统结节病、神经梅毒、神经毒性、海绵状痣、尼曼-皮克病、正常压力脑积水、枕神经痛、大田原综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩症、视性眼阵挛-肌阵挛、体位性低血压、奥沙利文-麦克劳德综合征、过度使用综合征、慢性疼痛、泛酸激酶相关的神经变性、副肿瘤综合征、感觉异常、帕金森氏病、发作性舞蹈手足徐动症、阵发性偏头痛、Parry-Romberg病、佩-梅病、Pena ShokeirII综合征、神经周围囊肿、周期性麻痹、周围神经病变、脑室周围白质软化、持续性植物状态、广泛性发育病症、植烷酸贮积病、皮克病、神经受压、梨状肌综合征、垂体瘤、多发性肌炎、庞贝氏症、脑穿通、疱疹后神经痛、传染后脑脊髓炎、脊髓灰质炎后综合征、体位性低血压心动过速综合征、体位性心动过速综合征、原发性萎缩齿、原发性侧索硬化症、原发性进行性失语、朊病毒疾病、进行性面偏侧萎缩症、进行性运动能力共济失调、进行性多灶性脑白质病、进行性硬化灰白质萎缩、进行性核上性麻痹、面孔失认症、Pseudo-Torch综合征、假弓形体病综合征、假性脑瘤、心因性运动、拉姆齐-亨特综合征I、拉姆齐-亨特综合征II、拉斯穆森脑炎、反射性交感神经营养不良综合征、雷弗素姆病、小儿雷弗素姆疾病、重复运动病症、重复性压力伤害、不宁腿综合征、逆转录病毒相关性脊髓病、雷特氏综合征、瑞氏综合征、风湿性脑炎、赖利-戴综合征、骶神经根囊肿、圣维特斯舞蹈病、涎腺疾病、山德霍夫氏病、谢耳德氏病、脑裂畸形、赛特贝格病、癫痫症、老年语义性痴呆、视隔发育不良、婴儿严重肌阵挛性癫癎(SMEI)、摇晃婴儿综合征、带状疱疹、害羞-拖拉者综合征、干燥综合征、睡眠呼吸暂停、昏睡病、索托斯综合征、痉挛、脊柱裂、脊髓梗死、脊髓损伤、脊髓肿瘤、脊髓性肌萎缩、脊髓小脑萎缩症、脊髓小脑变性、斯蒂尔-理查德森-欧斯祖斯基综合征、僵人综合征、纹状体黑质变性、中风、斯特奇-韦伯综合征、亚急性硬化性全脑炎、皮质下动脉硬化脑病、SUNCT头痛、吞咽病症、西德纳姆舞蹈症、晕厥、梅毒性脊髓硬化症、脊髓空洞积水症、脊髓空洞症、系统性红斑狼疮、脊髓痨、迟发性运动病症、骶管囊肿、泰萨二氏病、颞动脉炎、脊髓栓系综合征、汤姆森肌强直、胸廓出口综合征、甲亢性肌病、三叉神经痛、托德氏瘫痪、抽动秽语综合征、短暂性脑缺血发作、传染性海绵状脑病、横贯性脊髓炎、创伤性脑损伤、震颤、三叉神经痛、热带痉挛性截瘫、特洛耶综合征、结节性硬化、血管性勃起肿瘤、中枢及外周神经系统脉管炎综合征、冯·埃科诺莫病、希佩尔-林道综合征(VHL)、冯·雷克林豪森病、瓦伦堡综合征、韦德尼希-霍夫曼疾病、韦尼克-科尔萨科夫综合征、韦斯特综合征、颈椎过度屈伸、惠普尔病威、廉姆斯综合征、威尔逊病和沃尔曼病。

在某些实施方案中，本文所公开的方法和组合物用于治疗非神经病状。示例性非神经病状包括癌症、HIV感染、炎性肠病、高脂血症、呕吐、成视网膜细胞瘤、听力损失、耳鸣、听神经瘤、麻风病、痛风、系统性红斑狼疮(SLE)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、黄斑变性(AMD)和视网膜中央静脉阻塞(CRVO)。在某些实施方案中，癌症涉及表现出外排转运蛋白(例如P-GP和/或BCRP外排转运蛋白)的上调并因而避免被治疗剂杀灭的癌干细胞(多能或多潜能干细胞)。

在某些实施方案中，本发明提供预防和/或治疗和/或改善哺乳动物(例如人类)受试者中的神经病状的方法。在某些方面，本发明将用于联合疗法，于是将一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂与一种或多种酪氨酸激酶抑制剂一起施用给接受治疗的哺乳动物(例如人类)受试者，以使得所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂活性成分在受血-器官屏障和/或P-GP和/或BCRP外排转运蛋白保护的保护区靶组织中的分布得以增强。据设想，本发明可用于治疗、预防神经疾病、病状或病症或减轻其严重性，其中在所述疾病中涉及c-kit和/或其他酪氨酸激酶的激活。具体地讲，本发明可用于预防和/或治疗神经病状，包括但不限于神经纤维瘤病和相关的丛状神经纤维瘤、神经-心脏-面部-皮肤综合征、原发性脑癌(包括但不限于星形细胞、少突胶质细胞、少突-星形细胞、室管膜、脉络丛、其他神经上皮、神经元和混合神经元-神经胶质、松果体、胚芽、颅和椎旁神经、脑膜和鞍区肿瘤(例如多形性成胶质细胞瘤、脑干肿瘤、下丘脑胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、神经外胚层或松果体瘤))、继发性脑转移(例如从脑癌、肺癌、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病或胃肠道间质瘤，例如乳腺癌脑转移(BCBM))、HIV相关神经病症、癫痫和多发性硬化。

另外，本发明还可用于治疗、预防其中认知功能受损的任何神经疾病、病状或病症或减轻其严重性。例如，本发明还可用于治疗神经变性疾病，包括但不限于阿尔茨海默病、轻度认知功能损害、21三体综合征(唐氏综合征)、大脑淀粉样血管病、变性痴呆、遗传性脑出血伴Dutch型淀粉样变性(HCHWA-D)、克雅氏病、朊病毒病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、头部外伤和中风。

本发明还涉及在哺乳动物(例如人类)受试者中增强一种或多种酪氨酸激酶抑制剂活性成分在受血-器官屏障保护的靶组织中的分布的方法。在一种这样的方法中，将一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂在有效增加一种或多种治疗剂(例如酪氨酸激酶抑制剂)向受试者神经系统中的分布的条件下施用给受试者。在另一种这样的方法中，将受试者的血脑和/或血神经屏障在施用一种或多种酪氨酸激酶抑制剂与一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂接触。如本文所用的“血脑屏障通透性”和“血神经屏障通透性”是指大分子诸如酪氨酸激酶抑制剂(例如分子量为至少5kDa，诸如至少约10kDa、至少约20kDa、至少约30kDa、至少约40kDa、至少约50kDa、至少约60kDa、至少约70kDa等)跨过哺乳动物(例如人类)受试者的血脑屏障和/或血神经屏障并以足够的浓度留在靶保护区组织(例如脑或神经内膜微环境)中足够长以发挥其药理作用的程度。在此背景下所用的“增加或增强”意在包括血脑和/或血神经屏障通透性的任何可测量的增加，比如大于约5％(例如大于约10％、大于约15％、大于约20％、大于约40％、大于约60％、大于约80％和/或大于约100％)的增加。在某些实施方案中，本发明提高治疗剂到达脑(或脑脊髓液)的血脑屏障浓度：至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约250％、至少约300％、至少约350％、至少约450％或至少约500％的血浆比率。

本发明提供利用有效量的一种或多种治疗剂和一种或多种外排抑制剂(例如BCRP和/或P-GP抑制剂)的方法。如本文所用的术语“有效量”是指足以治疗哺乳动物(例如人类)受试者中的指定病症、病状或疾病诸如改善、缓和、减轻和/或延迟其一种或多种症状的治疗剂或组合物的量。与癌症或其他不需要的细胞增殖相关时，有效量包括足以使肿瘤缩小和/或减慢肿瘤生长速度(诸如抑制肿瘤生长)或预防或延缓其他不想要的细胞增殖的量。在一些实施方案中，有效量是足以延缓发展的量。在一些实施方案中，有效量是足以预防或延缓发生和/或复发的量。有效量的施用可以为一次或多次施用。就肿瘤而言，治疗剂的有效量可以是：(i)减少肿瘤细胞数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)抑制、延迟、一定程度减缓并优选阻止肿瘤细胞浸润到周围器官中；(iv)抑制(即，一定程度减缓并优选阻止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)防止或延迟肿瘤发生和/或复发；和/或(vii)一定程度缓解与癌症相关的一种或多种症状。另外，如本文所用的术语“有效量”是指如前所定义足以增强治疗剂的血脑屏障和/或血神经屏障通透性的治疗或组合物的量。

还据设想，涉及使用如本文所述的一种或多种治疗剂和一种或多种外排抑制剂(例如BCRP和/或P-GP抑制剂)的疗法可单独地或与另一种疗法诸如手术、放射、化疗、免疫疗法、基因疗法等联合进行。例如，使用如本文所述的治疗剂(例如一种或多种酪氨酸激酶抑制剂)和外排抑制剂(例如一种或多种BCRP和/或P-GP抑制剂)可与例如治疗神经纤维瘤病的西罗莫司、洛伐他汀、西地尼布、索拉非尼和/或他拉泊芬中的一个或多个联合使用。

实施例

实施例1

依克立达的纳米粒子制剂

如下表1中所详述制备了依克立达的多种纳米粒子制剂：

表1依克立达的纳米粒子制剂

具体地讲，将各制剂各自在辊磨(US Stoneware型号755)中加工，其中将各制剂在直径为30mm的20mL玻璃瓶中以192rpm研磨3天。各瓶含有5g制剂和36.5g直径为0.8mm的氧化钇氧化锆陶瓷研磨介质。将制剂与研磨介质分开，然后通过使用Horiba LA-950激光衍射粒度分析仪检查其平均粒度分布而进行评价。

使用LA-950激光粒度分析仪(Horiba Scientific)测定了各制剂的纳米粒子大小。制剂1-5的粒度在下表2中详细给出。制剂1、2、4和5产生了平均粒度低于200nm的分散体。制剂3具有超过100μm的粒度。

表2依克立达纳米粒子特性

还使用配备产生1000倍放大的油浸物镜的Olympus BX51显微镜就形态和分散性对制剂进行了评价。制剂1、2、4和5显示出球状粒子，不含聚集体并具有布朗运动。制剂3显示出线状聚集体并视为不可用。制剂1和2均基于聚合物稳定剂和辅助阴离子稳定剂，都被视为可行的制剂。基于优异的光学外观，相比1优选2。制剂4和5均基于单一两亲稳定剂。粒度和光学外观均使制剂5优于4。因此，选择制剂2和5作为可行的开发候选物。制剂1和4视为可行的后备。

实施例2

纳米粒子制造

使用搅拌磨制备了实施例1的纳米粒子制剂2和5。各制剂均在由配备光滑搅拌器轴的10mL不锈钢研磨室组成的定制垂直研磨机中加工。将约4.5g制剂和约5.5g研磨介质装入研磨室，然后以5000rpm将研磨机运行30min。研磨介质由0.5mm聚苯乙烯珠组成。

研磨后，将制剂从研磨介质中分离并在视觉上进行检查。制剂2和5均自由流动，表明为稳定的分散体。制剂2和5的平均粒度分布分别为140和110nm，如使用Horiba LA-950激光衍射粒度分析仪所测量。

还使用配备产生1000倍放大的油浸物镜的Olympus BX51显微镜就形态和分散性对制剂进行了评价。两者均显示出球状粒子，不含聚集体并具有布朗运动。两者均被视为用于后期评估的可行候选物。

实施例3

依克立达的体外通透性

进行了使用MDCK细胞系的体外通透性测定以研究依克立达跨过细胞膜的能力。基本上如van Breemen RB等人Expert Opin Drug Metab Toxicol 2005；1：175-85(其整体以引用方式并入本文)中所述进行了实验，但使用了MDCK细胞而不是Caco-2细胞。具体地讲，将仅表达基本量的内源性ABC转运蛋白的非转导MDCK细胞接种在24mm Transwell板(3.0μm孔聚碳酸酯膜插入件)的顶室中，然后在37℃和5.0％CO₂条件下孵育直到达到汇合。一式三份地分析了顶端到基底外侧和基底外侧到顶端转运。向每个供体室中加入2ml含有1μM依克立达和50nCi/ml(1.85kBq/ml)¹⁴C-菊糖的最小必需培养基(补充有20％胎牛血清)，同时向各受体室灌装2ml空白最小必需培养基(补充有20％胎牛血清)。从各受体室在t＝5min、30min、1h、2h和4h时以及从所有供体溶液中采集100μl样品进行依克立达的HPLC-MS/MS分析。

如下制备用于HPLC-MS/MS分析的样品。将样品(50μl)用移液器移液到2mleppendorf小瓶中，然后添加内标(IS)溶液(1μM依克立达-d4)(其溶于最小必需培养基(补充有20％胎牛血清))和1ml乙醚。将管用力混合至少5min，离心(在20,000g下2min)，然后置于具有干冰的乙醇浴中，以便冷冻水性底层。将有机上清液滗出到干净的1.5ml Brand、瓶中并在真空下在Speed-Vac(Savant)中蒸发。将残余物在100μl乙腈∶水(30∶70v/v)中复溶。使75μl等分试样接受使用如上文针对依克立达所述的条件和设置的HPLC-MS/MS。

在得自所有时间点以及供体溶液的10μl样品中分析了transwell膜的泄露，如受体室中¹⁴C-聚糖蓄积所指明。向各样品中，加入3ml Ultima Gold溶液，并将小瓶彻底混合然后使用液体闪烁计数仪进行放射活性分析。

本文的表3、表4和图1中所示的结果表明依克立达的顶端到基底外侧和基底外侧到顶端表观通透系数(P_app)在两个方向相似，即分别为1.12E-5和1.09E-5cm/s。

表3.通过MDCK细胞单层的依克立达通透性。

表4依克立达MDCK通透性测定参数。

	顶端到基底	基底到顶端
			dC/dt(ng/mL/s)	0.024865	0.024119
Vr(ml)	2	2
			CO(ng)	980.73	980.73
A(cm<sup>2</sup>)	4.52	4.52
			Papp(cm/s)	1.12E-05	1.09E-05

这些数据首次表明依克立达具有极低的跨细胞膜通透性。实际上，在受体侧依克立达的量仅为存在于供体侧的药物含量的约6％，该值在泄露标记物14-碳标记的聚糖所接受的范围内。这些数据表明除了不良的溶解性外，依克立达的通透性也不佳。依克立达的这些性质解释了其不良的口服生物利用率并表明依克立达的生物利用率可通过使用渗透增强剂而改善。由于依克立达在低剂量下为P-GP底物，而在更高的剂量下为竞争性抑制剂，因此依克立达在与溶解增强剂相结合时本身部分地充当渗透增强剂(参见例如Kawamura2011Mol Imaging Biol.Feb；13(1)：152-60，其整体以引用方式并入本文)。

实施例4

纳米粒子与溶解和/或渗透增强剂的相容性

测定了依克立达纳米粒子制剂与溶解和/或渗透增强剂的相容性。如表5中所示，将渗透增强剂用作制备纳米粒子制剂的主要稳定剂。

表5依克立达/溶解和/或渗透增强剂纳米粒子制剂

各制剂均在由配备光滑搅拌器轴的10mL不锈钢研磨室组成的定制垂直研磨机中加工。将约4.5g制剂和约5.5g研磨介质(0.5mm聚苯乙烯珠)装入研磨室，然后以5000rpm将研磨机运行1小时。研磨后，将制剂从研磨介质中分离并在视觉上进行评价。制剂6和7为自由流动的分散体，制剂8为浓稠的聚集糊剂，其无法从介质床中分离。通过使用Horiba LA-950激光衍射粒度分析仪检查其平均粒度分布而对制剂进行了进一步评价。制剂6和7产生了平均粒度均为约100nm的分散体。未能测定制剂8的粒度。

还通过使用配备产生1000倍放大的油浸物镜的Olympus BX51显微镜就形态和分散性对制剂进行了评价。制剂6和7显示出球状粒子，不含聚集体并具有布朗运动。两者都被视为用于进一步评价的可行候选物。制剂8未作进一步评价。

实施例5

在模拟胃肠液中的纳米粒子稳定性

测定了依克立达纳米粒子制剂在模拟的胃液(SGF)和模拟的肠液(SIF)中的稳定性。不存在聚集是优选的结果。模拟液体的组成在表6中示出。

表6模拟的胃液和肠液

首先评价了实施例中的制剂1、2、4和5。具体地讲，将一份制剂(100μL)加到微离心管中的四份模拟液体(400μL)中并涡旋。这使得制剂按1∶5稀释，测试液(SGF和SIF)的强度为80％。在大约10min后将样品在光学显微镜下评价。所有测试的制剂的结果在表7中汇总。除了制剂5外，所有的制剂均表现出对SGF和SIF的不稳定。制剂5略微对SIF稳定，但最终也发生了聚集。

表7依克立达纳米粒子制剂1、2、4和5在模拟胃液和模拟肠液中的稳定性

以相同的程序使用实施例3的制剂6和7重复实验。表8中所示的结果表明制剂6和7在SIF中均稳定，但在SGF中聚集。

表8依克立达纳米粒子制剂6和7在模拟胃液和模拟肠液中的稳定性

使用实施例3中的制剂6和7重复实验，但存在另外的溶解和/或渗透增强剂。溶解增强剂为泊洛沙姆407或F127，加入制剂6；稳定剂、溶解和渗透增强剂生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)加入制剂7。稀释方案如下：将1)100μL制剂；2)125μL20％F127或TPGS溶液；3)275μLSGF或SIF液加入微离心管并涡旋。这使得制剂按1∶5稀释，同时确保了上清液中5％的F127或TPGS强度。测试液(SGF或SIF)的强度为55％。在大约10min后将样品在光学显微镜下评价。表9中所示的结果表明，增强的制剂6和7在SIF和SGF中均稳定。

表9依克立达纳米粒子制剂6和7在模拟胃液和模拟肠液中的稳定性

所有稀释后的最终浓度

实施例6

依克立达纳米粒子制剂的药代动力学分析和依克立达纳米粒子制剂对治疗剂的脑渗透的作用

开展了以下实验：1)依克立达纳米粒子(NP)制剂相对于现有技术常规依克立达悬浮液制剂在雌性斯普拉-道来大鼠中的PK参数；和2)依克立达纳米粒子(NP)制剂在野生型FVB小鼠中对三种不同的治疗剂(多西他赛、伊马替尼和洛派丁胺)的脑渗透的作用。

材料和方法：

A.依克立达口服制剂的药代动力学

在雌性斯普拉-道来大鼠中进行了研究。Ward等人J Pharmacol Exp Ther 2004；310：703-9(其整体以引用方式并入)报道了：该物种在高于30mg/kg的剂量水平下展示出非线性口服生物利用率，更加类似于在高等物种包括人类中观察到的药代动力学。所选的100mg/kg剂量远高于已记述的非线性药代动力学所处的水平。使用了十只动物，在每次给药之间间隔一周以允许将药物从之前的给药中洗出。所有动物均耐受这些依克立达剂量而无任何问题。

通过以下方式制备了依克立达悬浮液制剂：称取100.03mg依克立达，首先悬浮在5ml水中，然后悬浮在5ml溶媒溶液(2.5％w/v羟丙基甲基纤维素(HPMC)和2％v/v吐温80)中。将该悬浮液在给药前搅拌大约2.5小时。最终浓度为10mg/ml。将该悬浮液以10μl/g体重给予，以实现100mg/kg的剂量水平

将依克立达纳米粒子(NP)悬浮液按原样使用，但进行最终的5倍稀释步骤以得到10mg/ml依克立达的NP悬浮液。存在两个NP制剂：1)5％依克立达w/w+1％w/w TPGS，其中将2ml NP制剂用8ml 20％TPGS稀释以得到10mg/ml的最终依克立达浓度；以及2)5％依克立达w/w+5％w/w泊洛沙姆407，其中将2ml NP制剂用8ml水稀释以得到10mg/ml的最终依克立达浓度。

存在三个研究组：1)依克立达悬浮液(n＝4)；2)依克立达TPGS纳米粒子(n＝5)；和3)依克立达泊洛沙姆纳米粒子(n＝5)。所有动物均在轻微异氟烷麻醉下通过强饲法经口接受依克立达。在给药前将动物禁食3h的时间。在4h采样点之后将颗粒饲料返回笼中。尾静脉血样采集时间为：15min、30min、1h、2h、4h、7h、24h、30h和48h。将样品保持在冰上，并在2h内离心以分离血浆。将血浆储存在-20℃下。

B.静注(i.v.)依克立达的药代动力学

通过以下方式制备了静注制剂：称取61.12mg依克立达，然后将其溶于2.056mlDMSO。最终浓度为30mg/ml。动物(n＝4)接受0.133μl/g体重(5mg/kg)。在以下时间从尾静脉采集血样：5min、15min、30min、1h、2h、4h、7h、24h、30h和48h。将样品保持在冰上，并在2h内离心以分离血浆。将血浆储存在-20℃下。

C.治疗剂脑渗透研究

将以下依克立达纳米粒子悬浮液用于这些实验：5％依克立达w/w+1％w/w TPGS，其中将2ml NP制剂用8ml 20％TPGS稀释以得到10mg/ml的最终依克立达浓度。

如下制备伊马替尼：将23.26mg甲磺酸伊马替尼(得自Novartis)在4.65ml盐水中稀释到5.0mg/ml的最终浓度。将药物混合、超声处理并在1h内施用。所用的剂量为50mg/kg(10μl/g)。

如下制备多西他赛(Hospira)：将10mg/ml储备液按1∶3在盐水中稀释到3.3mg/ml的最终浓度。将药物通过涡旋而混合，并在1.5h内施用。所用的剂量为33mg/kg(10μl/g)。

如下制备洛派丁胺：将1.75mg盐酸洛派丁胺(得自Sigma-Aldrich)通过涡旋混合和超声处理而溶于87μl DMSO，然后在盐水中稀释到1.0mg/ml的最终浓度。将药物在制备后的1h内施用。所用的剂量为5mg/kg(5μl/g)。

使用了8至10周龄的雌性非转基因(野生型)FVB小鼠。动物自由摄取食物和水。治疗组中的小鼠(n＝5)在早晨(早上9-10点)通过强饲法经口接受依克立达NP制剂。对照组中的小鼠(n＝5)不接受依克立达。所有小鼠(治疗和对照组)均在下午(下午3-4点)通过在尾静脉中静脉注射而接受治疗剂。在给药后5min和30min，从尾尖抽取血样(50μl)。在API施用后1h，将动物用异氟烷麻醉，然后通过心脏穿刺抽取血液。接下来，通过颈脱位法杀死动物，摘取脑。将血液保持在冰上直到在2h内离心(5000g下5min)。将脑保持在冰上进行称重，并储存在-20℃直至匀化。将脑在3ml 1％w/v的牛血清白蛋白的水溶液中匀化。

小鼠以100mg/kg的标准剂量接受依克立达。约6h后(接近Tmax)，动物通过静注给药而接受治疗剂(多西他赛、伊马替尼和洛派丁胺)。为治疗剂选择静注给药途径以便在仅接受治疗剂或接受治疗剂与依克立达的动物之间实现最相似的治疗剂血浆暴露。

多西他赛和伊马替尼给药在所有组中均未出现并发症。洛派丁胺给药在对照组动物中进展顺利。然而，对于洛派丁胺和依克立达治疗的动物，一只动物在给药后5分钟内死亡，而另一只动物不得不在45min时处死。所有其他的动物均存活了1h的时间，直到进行计划的处死。

如下对样品进行预处理。将血浆(5至100μl)用空白人血浆或脑匀浆(100μl)补足到100μl，然后用移液管移液到2ml eppendorf小瓶中。将50μl溶于乙腈∶水(30∶70；v/v)的内标(IS)溶液(1000nM氘代被分析物)加入。将1000μl乙醚加入。将管用力混合至少5min，然后离心(在5000g下5min)，再置于具有干冰的乙醇浴中，以便冷冻水性底层。将有机上清液滗出到干净的1.5ml Brand小瓶中并在真空下在Speed-Vac(Savant)中蒸发。将残余物在100μl乙腈∶水中复溶，对于伊马替尼而言乙腈∶水为20∶80；v/v，对于其他化合物而言乙腈∶水为30∶70v/v。分别使50、25、10和10μl依克立达、多西他赛、伊马替尼和洛派丁胺样品接受HPLC-MS/MS分析。

对于HPLC-MS/MS分析，HPLC系统由以下部分组成：Ultimate DGP-3600A泵与SRD-3600Solvent Rack和型号为WPS-3000TSL的自动进样器(Dionex，Sunnyvale，CA，USA)。HPLC柱(100×2.1mm)填充3umC18Extend材料。将柱流出物引向API3000质谱仪(ABSciex)的电喷雾电离(ESI)源。MS的设置在下表10中列出。流动相组成为：流动相A为0.1％的甲酸的水溶液；而流动相B为甲醇(LC-MS级，Merck)。各化合物的色谱条件为：1)依克立达：梯度0-2min：45至95％B，2-4min：95％B，4-4.5min：95至45％B。内标：依克立达-d4(Toronto ResearchChemicals)；2)伊马替尼：梯度0-2min：30至95％B，2-4min：95％B，4-4.5min：95至30％B。内标：伊马替尼-d8(gift of Novartis)；3)多西他赛：75％B等度洗脱。内标：多西他赛-d6(Toronto Research Chemicals)；以及4)洛派丁胺：梯度0-2min：45至95％B，2-4min：95％B，4-4.5min：95至45％B。内标：洛派丁胺-d6(Toronto Research Chemicals)。

使用Microsoft Excel add-in程序PKsolver进行药代动力学分析(参见例如WardKW等人，J Pharmacol Exp Ther2004；310：703-9，其整体以引用方式并入)。经口施用的计算通过非房室分析-血管外模型进行，而对于静脉注射我们使用了非房室分析-推注模型。通过比较各时间点的血浆水平平均值计算了最大血浆水平(Cmax)。达到Cmax的时间点视为Tmax。通过血浆浓度-时间曲线的最终对数线性部分计算了半衰期(T1/2)。使用线性梯形规则计算了血浆浓度的曲线下面积(血浆AUC)。计算了从时间＝0到最后采样点(48h)的AUC以及外推到无穷大的AUC。基于AUC(0-inf)值计算了口服生物利用率。在适用时将学生t检验用于比较组的平均值。

结果

在静注(i.v.)给药(在DMSO中)或口服给药(作为纳米粒子或常规悬浮液)后依克立达的药代动力学在表11、图2和图3中示出。对于所有三种制剂，在口服给药后7h(Tmax)时达到血浆Cmax水平。两种新型纳米粒子制剂的血浆Cmax水平显著(p＜0.05)高于悬浮液制剂。相似地，对于两种新型纳米粒子制剂，血浆AUC值更高。血浆AUC_(0-48h)超过AUC_(0-inf)的95％，从而表明所选的药物测量时间点良好地覆盖了完整的血浆曲线。使用在静脉注射5mg/kg DMSO溶解的依克立达后获得的血浆AUC_(0-inf)计算了依克立达的口服生物利用率。依克立达悬浮液的口服生物利用率仅为8.5％(0.085)，使用泊洛沙姆依克立达纳米粒子制剂将其增至17.2％(0.172)，而使用TPGS依克立达纳米粒子制剂将其增至20.7％。从这些数据中显而易见的是，本文所公开的依克立达纳米粒子制剂具有优于依克立达悬浮液的药代动力学特性。

在野生型FVB小鼠中确定依克立达纳米粒子(NP)制剂对三种不同治疗剂(多西他赛、伊马替尼和洛派丁胺)的脑渗透的作用的实验的结果在本文的表12-23中示出。

通过给药后5min至1h的AUC计算了伊马替尼、多西他赛和洛派丁胺在血浆中的全身性暴露。伊马替尼的血浆AUC未因依克立达同时给药而改变(表13和14)，但脑渗透从1094至15582ng/g显著增加14倍(表X 12；p＜0.0000001)。在施用伊马替尼后5min和1h时相应的依克立达血浆水平分别为842和694ng/ml(表15)。多西他赛脑渗透从370至1157ng/g增加了3倍(p＜0.000001；表16)，而血浆AUC未因依克立达NP同时给药而改变(表17和18)。在施用多西他赛后5min和1h时相应的依克立达血浆水平分别为3114和801ng/ml(表19)。洛派丁胺脑渗透从73至3698ng/g增加了50倍(p＜0.00001；表20)，而血浆AUC未因依克立达NP同时给药而改变(表21和22)。在施用洛派丁胺后5min和1h时相应的依克立达血浆水平分别为1137和972ng/ml(表23)。从这些数据中显而易见的是，新型纳米粒子制剂有效增加了不同类别的治疗剂向脑中的渗透。

除非另有定义，否则本文的所有技术和科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。虽然可采用与本文所述那些相似或等效的任何方法和材料来实践或检验本发明，但本文描述的是优选的方法和材料。本文引用的所有出版物、专利和专利公开整体以引用方式并入以用于所有目的。

本文讨论的专利公开在本专利申请的提交日期之前仅提供其公开内容。本文中的任何信息都不应理解为承认本发明无权根据先前发明提前此类专利公开。

虽然已结合其具体实施方案对本发明进行了描述，但是应当理解能够进行进一步的修改，并且本申请旨在涵盖整体上遵循本发明原理的对发明的任何变型、使用或改型，并包括符合本发明所属领域已知或常规实践的和可应用于上文所述基本特征的以及落在所附权利要求书范围内的与本公开的此类偏离。

Claims

1.一种组合物，所述组合物包含按重量计至少1％的依克立达的纳米粒子、和(i)按重量计至少12％的生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或者(ii)按重量计至少1％的泊洛沙姆407，其中当所述组合物通过管饲法以100mg/kg施用给空腹、雌性斯普拉-道来大鼠时，所述组合物实现以下一个或多个：

a.依克立达的至少500ng/ml的Cmax；

b.依克立达的至少0.2的生物利用率；

c.依克立达的至少900ug/ml*min的AUC(0-48h)；

d.依克立达的至少1100ug/ml*min的AUC(0-∞)；以及

e.依克立达的至少10h的消除半衰期(T1/2)。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计至少16％的生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述纳米粒子在生育酚聚乙二醇琥珀酸酯水溶液中被稀释到按重量计至少16％的生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的最终浓度。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计至少5％的泊洛沙姆407。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计5％的依克立达纳米粒子和按重量计5％的泊洛沙姆407。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述纳米粒子在水性溶剂中被稀释。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含治疗剂。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述治疗剂为生物靶标的调节剂。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述生物靶标是酶。

10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述生物靶标是受体。

11.根据权利要求8所述的组合物，其中所述生物靶标是离子通道。

12.根据权利要求8所述的组合物，其中所述生物靶标选自由以下组成的组中的一个或多个成员：核酸、激素、维生素和蛋白。

13.根据权利要求8所述的组合物，其中所述生物靶标是核糖体。

14.根据权利要求8所述的组合物，其中所述生物靶标是细胞因子。

15.根据权利要求8所述的组合物，其中所述生物靶标是趋化因子。

16.根据权利要求8所述的组合物，其中所述生物靶标是底物。

17.根据权利要求8所述的组合物，其中所述生物靶标是代谢物。

18.根据权利要求8所述的组合物，其中所述生物靶标是转运分子。

19.根据权利要求8所述的组合物，其中所述治疗剂为激酶抑制剂。

20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述激酶抑制剂选自由以下组成的组：ABT-869、阿法替尼(BIBW-2992)、AMG-706、AMN-107、amuvatinib、AST-487、阿西替尼(AG-013736)、AZD-152HQP A、AZD-2171、BIBF-1120、BIRB-796、BMS-540215、博舒替尼、卡博替尼、卡那替尼(CI-1 033)、CHIR-258/TKI-258、克唑替尼、达沙替尼、DMBI、多韦替尼、埃罗替尼、依维莫司、EXEL-2880/GSK-1363089、吉非替尼、GW-786034、伊马替尼、JNJ-28312141、Ki-20227、Ki8751、拉帕替尼、马赛替尼(AB-1010)、米哚妥林(PKC-412)、莫特塞尼、来那替尼(HKI-272)、尼罗替尼、OSI-930、帕唑帕尼、PD-173955、PLX-4720、帕纳替尼、PTK-787、奎扎替尼(AC220)、R406、瑞格非尼、SKI-606、索拉非尼、星孢菌素、SU-14813、舒尼替尼、坦度替尼(MLN-518)、替拉替尼、替西罗莫司、tivozanib、凡德他尼、瓦他拉尼和威罗菲尼。

21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述激酶抑制剂为伊马替尼、拉帕替尼或吉非替尼。

22.如权利要求1-6中任一项所述的组合物在制备用于与治疗剂联合治疗病状的药物中的用途，其中当单独施用所述治疗剂时所述治疗剂受BCRP和/或P-GP活性的抑制。

23.根据权利要求22所述的用途，其中所述病状为神经病状。

24.根据权利要求23所述的用途，其中所述神经病状选自由以下组成的组：神经纤维瘤病、神经-心脏-面部-皮肤综合征、原发性脑癌、继发性脑转移、多发性硬化和阿尔茨海默病。

25.根据权利要求24所述的用途，其中所述神经病状为神经纤维瘤病。

26.根据权利要求24所述的用途，其中所述原发性脑癌为多形性成胶质细胞瘤。

27.根据权利要求24所述的用途，其中所述继发性脑转移为乳腺癌脑转移。

28.根据权利要求22所述的用途，其中所述药物经粘膜施用。

29.根据权利要求22所述的用途，其中将所述药物经直肠、经阴道、舌下、颊粘膜或鼻内施用。

30.根据权利要求22所述的用途，其中将所述药物以栓剂或水凝胶施用。

31.根据权利要求22所述的用途，其中所述治疗剂为生物靶标的调节剂。

32.根据权利要求31所述的用途，其中所述生物靶标是酶。

33.根据权利要求31所述的用途，其中所述生物靶标是受体。

34.根据权利要求31所述的用途，其中所述生物靶标是离子通道。

35.根据权利要求31所述的用途，其中所述生物靶标选自由以下组成的组中的一个或多个成员：核酸、激素、维生素和蛋白。

36.根据权利要求31所述的用途，其中所述生物靶标是核糖体。

37.根据权利要求31所述的用途，其中所述生物靶标是细胞因子。

38.根据权利要求31所述的用途，其中所述生物靶标是趋化因子。

39.根据权利要求31所述的用途，其中所述生物靶标是底物。

40.根据权利要求31所述的用途，其中所述生物靶标是代谢物。

41.根据权利要求31所述的用途，其中所述生物靶标是转运分子。

42.根据权利要求31所述的用途，其中所述治疗剂为激酶抑制剂。

43.根据权利要求42所述的用途，其中所述激酶抑制剂选自由以下组成的组：ABT-869、阿法替尼(BIBW-2992)、AMG-706、AMN-107、amuvatinib、AST-487、阿西替尼(AG-013736)、AZD-152HQPA、AZD-2171、BIBF-1120、BIRB-796、BMS-540215、博舒替尼、卡博替尼、卡那替尼(CI-1 033)、CHIR-258/TKI-258、克唑替尼、达沙替尼、DMBI、多韦替尼、埃罗替尼、依维莫司、EXEL-2880/GSK-1363089、吉非替尼、GW-786034、伊马替尼、JNJ-28312141、Ki-20227、Ki8751、拉帕替尼、马赛替尼(AB-1010)、米哚妥林(PKC-412)、莫特塞尼、来那替尼(HKI-272)、尼罗替尼、OSI-930、帕唑帕尼、PD-173 955、PLX-4720、帕纳替尼、PTK-787、奎扎替尼(AC220)、R406、瑞格非尼、SKI-606、索拉非尼、星孢菌素、SU-14813、舒尼替尼、坦度替尼(MLN-518)、替拉替尼、替西罗莫司、tivozanib、凡德他尼、瓦他拉尼和威罗菲尼。