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JP2018199685A - インジルビンのナノ微粒子、その誘導体およびそれらを作製しかつ利用する方法 - Google Patents

インジルビンのナノ微粒子、その誘導体およびそれらを作製しかつ利用する方法 Download PDF

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Abstract

【課題】溶解度、バイオアベイラビリティを増加し、臨床効力を改善し、患者用量変動の低減、および潜在的に副作用を低減することができるインジルビン製剤を提供する。【解決手段】癌、神経変性障害および炎症性疾患を治療するため、インジルビンまたはその誘導体の粒子及び少なくとも１つの表面安定剤を含むナノ微粒子インジルビン組成物。インジルビンのナノ微粒子は、２ミクロン未満の有効平均粒子径を有する。【選択図】なし

Description

本発明はインジルビンのナノ微粒子、ならびに、癌、神経変性障害および炎症性疾患を治療するためにこれらの粒子を作製しかつ用いる方法を提供する。前記ナノ微粒子の有効平均粒子径は2000nm未満である。
インジルビンはインジゴ植物から抽出される。インジルビンは、慢性骨髄性白血病（CML）の治療に使われる伝統的な漢方薬「Dang Gui Long Hui Wan」の一成分である。アジアにおいて、これは乾癬の全身治療薬としても使われている。
インジルビンのin vitroおよび動物研究は、インジルビンの抗炎症、抗腫瘍および神経保護効果を示している。最近、研究者は、インジルビンがグリア芽細胞腫細胞の遊走を遮断して脳の他領域への広がりを防止すること、ならびに、内皮細胞の遊走を遮断して腫瘍が増殖に必要とする新血管形成を防止することの両方を果たすのを発見した。グリア芽細胞腫は毎年18,500人のアメリカ人に発症し、そのうちのほぼ13,000人が死亡する。グリア芽細胞腫多形は最も一般的かつ致命的な悪性の形であり、診断後の平均生存は15か月である。
インジルビンはまた腫瘍細胞のサイクリン依存性キナーセも阻害する。インジルビンのある誘導体はアドリアマイシンの細胞傷害性効果を増強することが示された。頭部および頸部癌の患者におけるインジルビンの小臨床研究は、放射線療法から受ける粘膜損傷の減少を見出した。インジルビンの代謝物であるメイソインジゴ（Meisoindigo）も類似の特性を有することが示されている。CMLの治療に対するインジルビン長期使用後の好ましい効果が報じられている。
これらの発見は、インジルビンが腫瘍浸潤と血管新生を同時に標的化し、インジルビンファミリーの薬物がグリア芽細胞腫における生存を改善しうることを示唆する。
しかし、インジルビンは水溶解度が乏しくかつ浸透性が乏しいので、そのバイオアベイラビリティ、効力および送達は限定されている。それ故に、当技術分野では、溶解度、バイオアベイラビリティを増加し、臨床効力を改善し、患者用量変動の低減、および潜在的に副作用を低減することができるインジルビン製剤を必要としている。
本開示は、インジルビンまたはその誘導体もしくは塩の粒子を含むナノ微粒子インジルビン組成物またはその誘導体を提供し、ここで前記インジルビン粒子は2ミクロン未満の有効平均粒子径；および少なくとも１つの表面安定剤を有する。ある特定の実施形態においては、ナノ微粒子インジルビン粒子の有効平均粒子径は1900nm未満、1800nm未満、1700nm未満、1600nm未満、1500nm未満、1400nm未満、1300nm未満、1200nm未満、1100nm未満、1000nm未満、900nm未満、800nm未満、700nm未満、600nm未満、500nm未満、400nm未満、300nm未満、250nm未満、200nm未満、150nm未満、140nm未満、130nm未満、120nm未満、110nm未満、100nm未満、90nm未満、80nm未満、70nm未満、60nmnm未満、または50nm未満であってもよい。ある特定の具体的な実施形態において、ナノ微粒子インジルビン粒子の平均粒子径は1000nmまたは500nm未満である。
他の実施形態において、インジルビン粒子の少なくとも約70％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、または少なくとも約99％は有効平均粒子径より小さい粒子径を有する。好ましくは、インジルビン粒子の少なくとも約70％が有効平均粒子径より小さい粒子径を有する。いくつかの実施形態においては、組成物を、経口、肺、直腸、眼、結腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所、頬側、経鼻、または局所投与による投与用に製剤する。一実施形態においては、組成物を経口投与用に製剤する。他の実施形態においては、組成物を静脈内投与用に製剤する。ある特定の実施形態においては、組成物はさらに１以上の製薬上許容される賦形剤、担体、またはそれらの組み合わせを含むものである。
他の実施形態において、インジルビンは重量で約99.5％〜約0.001％、約95％〜約0.1％、および約90％〜約0.5％からなる群より選択される量（他の賦形剤を含まない、インジルビンと少なくとも１つの表面安定剤の総組み合わせ乾重量に基づいて）で存在する。一実施形態において、インジルビンは重量で約80％〜約99.9999％（他の賦形剤を含まない、インジルビンと少なくとも１つの表面安定剤の総組み合わせ乾重量に基づいて）で存在する。
他の実施形態においては、少なくとも１つの表面安定剤は重量で約0.5％〜約99.999％、約5.0％〜約99.9％、および約10％〜約99.5％からなる群より選択される量（他の賦形剤を含まない、インジルビンと少なくとも１つの表面安定剤の総組み合わせ乾重量に基づいて）で存在する。一実施形態において、少なくとも１つの表面安定剤は重量で約0.0001％〜約20％（他の賦形剤を含まない、インジルビンと少なくとも１つの表面安定剤の総組み合わせ乾重量に基づいて）で存在する。他の実施形態においては、組成物は少なくとも2つの表面安定剤を含む。
他の実施形態において、表面安定剤は陰イオン表面安定剤、陽イオン表面安定剤、双性イオン表面安定剤、およびイオン表面安定剤からなる群より選択される。少なくとも１つの表面安定剤は、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセリン、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ベンズアルコニウムクロリド、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳濁化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、コロイド状シリコンジオキシド、リン酸塩類、ドデシルスルホン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロースフタル酸エステル、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホスクシネート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、スクロースステアリン酸エステルとスクロースステアリン酸ジエステルの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド、n-デシルβ-D-グルコピラノシド、n-デシルβ-D-マルトピラノシド、n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド、n-ドデシルβ-D-マルトシド、ヘプタノイル-N-メチルグルカミド、n-へプチル-β-D-グルコピラノシド、n-へプチルβ-D-チオグルコシド、n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド、ノナノイル-N-メチルグルカミド、n-ノイルβ-D-グルコピラノシド、オクタノイル-N-メチルグルカミド、n-オクチル-β-D-グルコピラノシド、オクチルβ-D-チオグルコピラノシド、リゾチーム、PEG-誘導体化リン脂質、PEG-誘導体化コレステロール、PEG-3誘導体化ビタミンA、PEG-誘導体化ビタミンE、および酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーから選択することができる。一実施形態においては、少なくとも１つの表面安定剤はポロキサマーである。ポロキサマーはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーであってもよい。ある特定の実施形態において、ポロキサマーはエチレンオキシドのブロックコポリマー（プルロニックF-68(登録商標)）である。
他の実施形態において、少なくとも１つの陽イオン表面安定剤は、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース、アルギン酸、非ポリマー化合物、リン脂質、双性イオン安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アントリルピリジニウムクロリド、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド（PMMlMABr）、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド（HDMAB）、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチル硫酸、1,2ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ(ポリエチレングリコール)2000]（ナトリウム塩）、ポリ(2-メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムブロミド)、ポロキサミン、リゾチーム、アルギン酸、カラゲナン、POLYOX、陽イオンの脂質、スルホニウム、ホスホニウム、四級アンモニウム化合物、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナッツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、Cl2-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル（Cl2-l8）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル（Cl4-18）ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび（Cl2-l8）ジメチル-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキアルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、クロリド一水和物、N-アルキル（C12-14）ジメチルI-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12、C15、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、ポリクオタニウム10、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、ベンズアルコニウムクロリド、ステアラルコニウムクロリド化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化塩、四級化アンモニウム塩ポリマー、アルキルピリジニウム塩、アミン類、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、および陽イオンのグアーから選択される。
他の実施形態において、アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、ビニルピリジン、アミン塩、ラウリルアミン酢酸塩、ステアリルアミン酢酸塩、アルキルピリジニウム塩、アルキルイミダゾリウム塩、アミン酸化物、および、イミドアゾリニウム塩からなる群より選択される。
他の実施形態において、陽イオン表面安定剤は、ベンズアルコニウムクロリド、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、陽イオン有機金属化合物、四級亜リン酸化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、ベヘンアルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ベヘナルコニウムクロリド、ラウルアルコニウムクロリド、セトアルコニウムクロリド、セトリモニウムブロミド、セトリモニウムクロリド、セチルアミンヒドロフルオリド、クロロアリルメテナミンクロリド（Quaternium-15）、ジステアリルジモニウムクロリド（Quaternium-5）、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド（Quaternium-14）、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトライト、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩、システイン塩酸塩、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレイルエーテルリン酸塩、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテルリン酸塩、タローアルコニウムクロリド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、ステアラルコニウムクロリド、ドミフェンブロミド、安息香酸デナトニウム、ミリストアルコニウムクロリド、ラウルトリモニウムクロリド、エチレンジアミン二塩酸塩、グアニジン塩酸塩、ピリドキシンHCl、イオフェタミン塩酸塩、メグルミン塩酸塩、メチルベンザルコニウムクロリド、ミルトリモニウムブロミド、オレイルトリモニウムクロリド、ポリクオタニウム-１、プロカインヒドロクロリド、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、タロートリモニウムクロリド、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドからなる群より選択される非ポリマー化合物である。
他の実施形態においては、本組成物は表面安定剤としてヒプロメロース、ドクセートナトリウム、またはそれらの組み合わせを含む。
他の実施形態において、本組成物はさらに、2ミクロンを超える有効平均粒子径を有するインジルビン組成物を含む。本組成物はまた、2ミクロン未満の有効平均粒子径を有する少なくとも１つのさらなるナノ微粒子インジルビン組成物も有しうるのであって、ここで、前記さらなるナノ微粒子インジルビン組成物はナノ微粒子インジルビン組成物の有効な平均粒子径とは異なる粒子径を有する。
他の実施形態において、本組成物はまた、少なくとも１つの非インジルビン活性薬を含む。前記活性薬は、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、食事サプルメント、中枢神経症状刺激薬、カロテノイド、コルチコステロイド、エラスターゼインヒビター、抗真菌薬、アルキルキサンチン、腫瘍治療薬、抗催吐薬、鎮痛薬、オピオイド、解熱薬、心血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、血圧降下薬、抗ムスカリン薬、抗放線菌薬、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収斂薬、α-アドレナリン作動受容体ブロック薬、β-アドレナリン受容体ブロック薬、血液製剤、血液置換薬、心臓変力薬、造影剤、コルチコステロイド、制咳薬、診断薬、診断撮影剤、利尿薬、ドーパミン作動薬、止血剤、免疫薬、脂質制御薬、筋肉弛緩薬、副交感神経作動薬、副甲状腺薬カルシトニンおよびビスホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、刺激薬、食欲抑制剤、交感神経模倣薬、甲状腺薬、血管拡張薬、血管モジュレーター、キサンチン、Mu 受容体 アンタゴニスト、κ受容体アンタゴニスト、非麻薬性鎮痛薬、モノアミン摂取インヒビター、アデノシン調節薬、カンナビノイド、サブスタンスPアンタゴニスト、ノイロキニン-１受容体アンタゴニスト、およびナトリウムチャネルブロッカーから選択することができる。栄養補助食品は、ルテイン、葉酸、脂肪酸、果実エキス、野菜エキス、ビタミンサプリメント、ミネラルサプリメント、ホスファチリルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン／コンドロイチン、アロエ・ベラ、グッグル、グルタミン、アミノ酸類、緑茶、リコペン、自然食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養素、抗酸化剤、果実のフラボノイド組成物、月見草油、亜麻仁、魚油、海生動物油、および体に良い細菌（プロバイオティクス）から選択することができる。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの非インジルビン活性薬は2ミクロン未満または2ミクロン超の有効平均粒子径を有する。
他の実施形態においては、組成物を液体投与剤形に製剤し、その投与剤形は0.1（l/s）のせん断速度において2000mPas未満の粘度を有する。0.1（l/s）のせん断速度における粘度は、約2000mPas〜約1mPas、約1900mPas〜約1mPas、約1800mPas〜約1mPs、約1700mPas〜約1mPas、約1600mPas〜約1mPas、約1500mPas〜約1mPas、約1400mPas〜約1mPs、約1300mPs〜約1mPas、約1200mPs〜約1mPas、約1100mPas〜約1mPas、from約1000mPas〜約1mPas、from約900mPas〜約1mPas、約800mPas〜約1mPas、約700mPas〜約1mPas、約600mPas〜約1mPs、約500mPas〜約1mPas、約400mPas〜約1mPas、約300mPas〜約1mPas、約200mPas〜約1mPas、約175mPas〜約1mPs、約150mPas〜約1mPs、約125mPas〜約1mPas、約100mPas〜約1mPas、約75mPs〜約1mPas、約50mPas〜約1mPas、約25mPas〜約1mPas、約15mPas〜約1mPas、約10mPs〜約1mPas、および約5mPas〜約1mPasから選択することができる。
ある特定の実施形態においては、投与剤形の粘度を、同じインジルビンのml当たり濃度における通常の非ナノ微粒子インジルビン組成物の液体投与剤形の粘度の1/200未満、1/100未満、1/50未満、1/25未満、および1/10未満からなる群より選択する。
投与剤形の粘度はまた、同じインジルビンのml当たり濃度における通常の非ナノ微粒子インジルビン組成物の液体投与剤形の粘度の5％未満、10％未満、15％未満、20％未満、25％未満、30％未満、35％未満、40％未満、45％未満、50％未満、55％未満、60％未満、65％未満、70％未満、75％未満、80％未満、85％未満、および90％未満から選択することもできる。液体投与剤形中のml当たりインジルビンの量は、通常の非ナノ微粒子インジルビン組成物の液体投与剤形のml当たりインジルビンの量に等しいかまたはそれより多くてもよい。
ある特定の実施形態においては、投与すると本組成物は再分散し、インジルビン粒子が2ミクロン未満、1900nm未満、1800nm未満、1700nm未満、1600nm未満、1500nm未満、1400nm未満、1300nm未満、1200nm未満、1100nm未満、1000nm未満、900nm未満、800nm未満、700nm未満、600nm未満、500nm未満、400nm未満、300nm未満、250nm未満、200nm未満、150nm未満、100nm未満、70nm未満、および50nm未満からなる群より選択される有効平均粒子径を有するようになる。一実施形態においては、再分散するとその平均粒子径は2ミクロン未満になりうる。
他の実施形態においては、本組成物は生物関連の媒質中で再分散し、インジルビン粒子が2ミクロン未満、1900nm未満、1800nm未満、1700nm未満、1600nm未満、1500nm未満、1400nm未満、1300nm未満、1200nm未満、1100nm未満、1000nm未満、900nm未満、800nm未満、700nm未満、600nm未満、500nm未満、400nm未満、300nm未満、250nm未満、200nm未満、150nm未満、100nm未満、70nm未満、および50nm未満から選択される有効平均粒子径を有するようになる。一実施形態においては、再分散すると平均粒子径が2ミクロン未満になりうる。
特定の実施形態において、治療上有効な量のインジルビンは、通常の非ナノ微粒子インジルビン組成物の治療上有効な量の17、20、33および50％からなる群より選択される。ナノ微粒子インジルビン組成物はまた、経口投与用の投与剤形に製剤してもよく、その場合、溶液と比較したナノ微粒子インジルビン組成物の相対的バイオアベイラビリティは、1％超、5％超、10％超、15％超、20％超、25％超、30％超、35％超、40％超、45％超、50％超、55％超、60％超、65％超、70％超、75％、80％超、85％超、90％超、および95％超からなる群より選択される。一実施形態において、溶液と比較したナノ微粒子インジルビン組成物の相対的バイオアベイラビリティは、80％超からなる群より選択される。
本発明の開示はまた、上記のナノ微粒子インジルビン組成物を作製する方法を提供し、それには、インジルビン粒子を少なくとも１つの表面安定剤と2ミクロン未満の有効平均粒子径を有するナノ微粒子インジルビン組成物を与えるのに十分な時間および条件のもとで接触させるステップが含まれる。接触させるステップは粉砕、湿式粉砕および／または均質化および乳濁化を含みうる。接触させるステップはまた、インジルビン粒子を溶媒に溶解するステップ；得られるインジルビン溶液を少なくとも１つの表面安定剤を含む溶液に加えるステップ；溶液化したインジルビン溶液を少なくとも１つの表面安定剤を含む溶液に加えるステップ；および非溶媒をそれに加えることにより、溶液化したインジルビンと少なくとも１つの表面安定剤を沈降させるステップを含んでもよい。
本開示はまた、上記ナノ微粒子インジルビン製剤を用いてそれを必要とする被験体の癌を治療する方法を提供する。癌はグリア芽細胞腫または白血病であってもよい。被験体はヒトであってもよい。
本開示はまた、上記ナノ微粒子インジルビン製剤を用いてそれを必要とする被験体の神経変性障害を治療する方法を提供する。神経変性障害はアルツハイマー病であってもよい。被験体はヒトであってもよい。本方法はまた、それを必要とする被験体の血液脳関門の透過性を増強する薬剤を投与するステップを含んでもよい。
本開示はまた、上記ナノ微粒子インジルビン製剤を用いてそれを必要とする被験体の炎症性障害を治療する方法を提供する。炎症性障害は乾癬であってもよい。被験体はヒトであってもよい。
詳細な説明
本開示はインジルビンまたはその誘導体を含むナノ微粒子組成物に関する。その組成物はインジルビンおよび好ましくはその薬物の表面上に吸着または結合した少なくとも１つの表面安定剤を含むものである。ナノ微粒子インジルビン粒子は約2ミクロン未満、好ましくは1ミクロン未満、そしてより好ましくは500nm未満の有効平均粒子径を有する。
インジルビンの分子構造を以下に示す。
Figure 2018199685
インジルビンの誘導体には、メソインジゴ、インジルビン-3’-オキシム類（例えば、インジルビン-3’-オキシム、5’-ニトロ-インジルビンオキシム、5’-フルオロ-インジルビンオキシム、5’-ブロモ-インジルビン-3’-モノオキシム、6’-ブロモ-インジルビン-3’-モノオキシム、7’-ブロモ-インジルビン-3’-モノオキシムおよび5’-トリメチルアセトアミノ-インジルビンオキシム）、IDR-E804（Shim et al., BMC Cancer, 12:164 (May 3, 2012)、インジルビンヒドラゾン誘導体）が含まれる。
米国特許第5,145,684号の教示のように、表面安定剤と活性薬の全ての組み合わせが安定なナノ微粒子組成物を生じ得るのではない。驚いたことに、安定なナノ微粒子インジルビン製剤を作製できることを発見し、さらにもっと驚いたことに、500nm未満の平均粒子径を有する安定なナノ微粒子インジルビン製剤を作製できることを発見した。
本明細書に記載のナノ微粒子製剤は、インジルビンをナノサイズの粒子に加工処理することによりインジルビンの不溶性の問題を解決する。ナノ微粒子インジルビンは溶解度、バイオアベイラビリティおよび送達選択肢を増加した。
本発明の開示は以下および本願全体に説明するように、いくつかの定義を用いる。
本明細書で用いる「約」は特定の用語の10％増または減までを意味しうる。
本明細書で用いる「製薬上許容される」は、健全な医療判定の視点で、ヒトおよび動物の組織との接触における使用にとって好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題もしくは合併症が無く、合理的な利益／危険比で釣り合う化合物、材料、組成物、および／または 投与剤形を意味する。
安定な薬物粒子を意味して本明細書で用いる「安定な」には、限定されるものでないが、１以上の次のパラメーターが含まれる：(1)インジルビン粒子が粒子間引力によって識別可能な凝集または凝塊しないことまたはそうでなくても粒子径が経時的に有意に増加しないこと；(2)インジルビンの物理的構造が無定形相から結晶相への変換などにより経時的に改変されないこと；(3)インジルビン粒子が化学的に安定であること；および／または(4)本明細書に記載のナノ微粒子の調製時にインジルビンの融点以上の加熱ステップに課せられていないこと。
「通常の活性剤もしくは薬物」は活性剤の非ナノ微粒子組成物または可溶化した活性剤もしくは薬物を意味する。非ナノ微粒子活性剤は約2ミクロンより大きい有効平均粒子径を有し、活性剤粒子の少なくとも50％が約2ミクロンより大きい粒子径を有することを意味する（本明細書に定義したナノ微粒子活性薬は約2ミクロンの有効平均粒子径を有する）。
本明細書で薬物用量に関して用いる「治療上有効な量」は、かかる治療を必要とする有意な数の被験体に投与した薬物に対して特定の薬理学的応答を提供する用量を意味する。特定の事例において特定の被験体に投与した「治療上有効な量」は、かかる用量が当業者により「治療上有効な量」とみなされても、疾患を治療するのに常に有効ではないであろう。さらに、薬物用量は、特定の例において、経口用量として、または血液中で測定した薬物レベルを参照して測定されると理解すべきである。
インジルビン組成物
本開示はナノ微粒子インジルビン粒子および少なくとも１つの表面安定剤を含む組成物を提供する。表面安定剤は好ましくはインジルビン粒子の表面と結合している。本発明に有用な表面安定剤はインジルビン粒子またはそれ自体と化学的に反応しない。好ましくは、表面安定剤の個々の分子は本質的に分子間の架橋鎖を有しない。本発明の組成物は2以上の表面安定剤を含みうる。
本開示はまた、１以上の無毒の生理学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル（総称として担体と呼ぶ）と一緒のナノ微粒子インジルビン組成物を含む。本組成物は、非経口注入（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、経口投与（固体、液体、またはエアロゾル（すなわち、肺用）剤形）、膣、経鼻、直腸、眼、局所（粉末、クリーム、軟膏または液滴）、頬側、嚢内、腹腔内、局所投与、その他の用途に製剤することができる。
1. インジルビンナノ微粒子
インジルビンを用いて様々な疾患を治療することができる。これらの疾患には、限定されるものでないが、癌（慢性骨髄性白血病（CML）およびグリア芽細胞腫を含む）、神経変性障害（アルツハイマー病を含む）ならびに炎症性疾患（乾癬）が含まれる。
2. 表面安定剤
インジルビン用の表面安定剤の選択は些細なことでなく、所望の製剤を実現するために広範な実験を必要とする。従って、本開示はインジルビンナノ微粒子組成物を作製することができるという驚くべき発見に関する。
１以上の表面安定剤の組み合わせを本明細書に記載の組成物に用いることができる。本明細書に記載の組成物に利用できる有用な表面安定剤には、限定されるものでないが、公知の有機および無機医薬賦形剤が含まれる。かかる賦形剤には様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物、および界面活性剤が含まれる。表面安定剤には、非イオン、陽イオン、双性イオン、およびイオン界面活性剤が含まれる。
他の有用な表面安定剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ベンズアルコニウムクロリド、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳濁化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類（例えば、マクロゴールエーテル類、例えばセトマクロゴール1000）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販されているTweens(登録商標)、例えば、Tween 20(登録商標)およびTween 80(登録商標)（ICI Specialty Chemicals））；ポリエチレングリコール（例えば、Carbowax 3550(登録商標)および934(登録商標)（Union Carbide））、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、コロイド状シリコンジオキシド、リン酸塩類、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとしても公知）、ポロキサマー（例えば、プルロニックF68(登録商標)および FI08(登録商標)、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー）；ポロキサミン（例えば、ポロキサミン908(登録商標)として公知であり、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーであるTetronic 908(登録商標)、（BASF Wyandotte Corporation、Parsippany、N.J.））；Tetronic 1508(登録商標)（T-1508）（BASF Wyandotte Corporation）、Tritons X-200(登録商標)（アルキルアリールポリエーテルスルホン酸である）（RohmおよびHaas）；スクロースステアリン酸エステルおよびスクロースジステアリン酸エステル（Croda Inc.）の混合物であるCrodestas F-110(登録商標)； p-イソノニルフェノキシポリ（グリシドール）（Olin-10-G(登録商標)または界面活性剤10-G(登録商標)としても公知である）（Olin Chemicals、Stamford、Conn.）；Crodestas SL-40（Croda、Inc.）；およびSA9OHCO（C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2である）（Eastman Kodak Co.）；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-へプチル-p-D-グルコピラノシド；n-へプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチル13-D-チオグルコピラノシド；PEG-誘導体化リン脂質、PEG-誘導体化コレステロール、PEG-誘導体化コレステロール誘導体、PEG-誘導体化ビタミンA、PEG-誘導体化ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマーその他が含まれる。
ある特定の実施形態において、表面安定剤はポロキサマーである。ポロキサマーは公知のいずれの型のポロキサマーであってもよい。ポロキサマーはまた、登録商標プルロニック(登録商標)で呼んでもよい。本明細書ではこれらの2つの名称を互換的に用いる。ポロキサマーには、ポロキサマー101、ポロキサマー105、ポロキサマー108、ポロキサマー122、ポロキサマー123、ポロキサマー124、ポロキサマー181、ポロキサマー182、ポロキサマー183、ポロキサマー184、ポロキサマー185、ポロキサマー188、ポロキサマー212、ポロキサマー215、ポロキサマー217、ポロキサマー231、ポロキサマー234、ポロキサマー235、ポロキサマー237、ポロキサマー238、ポロキサマー282、ポロキサマー284、ポロキサマー288、ポロキサマー331、ポロキサマー333、ポロキサマー334、ポロキサマー335、ポロキサマー338、ポロキサマー401、ポロキサマー402、ポロキサマー403、ポロキサマー407、ポロキサマー105ベンゾエートおよびポロキサマー182ジベンゾエートが含まれる。ポロキサマーはまた、それらの登録商標であるプルロニック(登録商標)で呼んでもよい。(登録商標)により呼ばれるポロキサマーには、プルロニック(登録商標)10R5、プルロニック(登録商標)17R2、プルロニック(登録商標)17R4、プルロニック(登録商標)25R2、プルロニック(登録商標)25R4、プルロニック(登録商標)31R1、プルロニック(登録商標)F 108 Cast Solid Surfacta（成形固体表面安定剤）、プルロニック(登録商標)F 108 NF、プルロニック(登録商標)F 108トローチ剤、プルロニック(登録商標)F 108NF 顆粒 ポロキサマー 338、プルロニック(登録商標)F 127、プルロニック(登録商標)F 127 NF、プルロニック(登録商標)F 127 NF 500 BHT 顆粒、プルロニック(登録商標)F 127 NF 顆粒 ポロキサマー 407、プルロニック(登録商標）F 38、プルロニック(登録商標）F 38トローチ剤、プルロニック(登録商標）F 68、プルロニック(登録商標）F 68トローチ剤、プルロニック(登録商標）F 68 LFトローチ剤、プルロニック(登録商標）F 68 NF、プルロニック(登録商標）F 68 NF 顆粒 ポロキサマー 188、プルロニック(登録商標）F 77、プルロニック(登録商標）F 77ミクロトローチ剤、プルロニック(登録商標）F 87、プルロニック(登録商標）F 87 NF、プルロニック(登録商標）F 87 NF 顆粒 ポロキサマー 237、プルロニック(登録商標）F 88、プルロニック(登録商標）F 88トローチ剤、プルロニック(登録商標）F 98、プルロニック(登録商標）L 10、プルロニック(登録商標）L 101、プルロニック(登録商標）L 121、プルロニック(登録商標）L 31、プルロニック(登録商標）L 35、プルロニック(登録商標）L 43、プルロニック(登録商標）L 44 NF ポロキサマー124、プルロニック(登録商標）L 61、プルロニック(登録商標）L 62、プルロニック(登録商標）L 62 LF、プルロニック(登録商標）L 62D、プルロニック(登録商標）L 64、プルロニック(登録商標）L 81、プルロニック(登録商標）L 92、プルロニック(登録商標）L44 NF INH 界面活性剤 ポロキサマー 124 View、プルロニック(登録商標）N 3、プルロニック(登録商標）P 103、プルロニック(登録商標）P 104、プルロニック(登録商標）P 105、プルロニック(登録商標）P 123界面活性剤、プルロニック(登録商標）P 65、プルロニック(登録商標）P 84およびプルロニック(登録商標）P 85が含まれる。
有用な陽イオンの表面安定剤には、限定されるものでないが、ポリマー、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース、アルギン酸、リン脂質、および非ポリマー化合物、例えば双性イオンの安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アントリルピリジニウムクロリド、陽イオンのリン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド（PMMTMABr）、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド（HDMAB）、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチル硫酸、1,2ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ（ポリエチレングリコール）2000]（ナトリウム塩）（DPPE-PEG（2000）-アミンNaとしても公知）(Avanti Polar Lipids Alabaster, AL）、ポリ（2-メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムブロミド）(Polysciences, Inc., Warrington, Pa.）（S1001としても公知）、ポロキサミン例えばTetronic 908(登録商標)（ポロキサミン908(登録商標)としても公知）（プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーである）（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ)、リゾチーム、長鎖ポリマー例えばアルギン酸、カラゲナン（FMC Corp.）、およびPOLYOX （Dow, Midland, MI）が含まれる。
他の有用な陽イオン安定剤には、限定されるものでないが、陽イオン脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および四級アンモニウム化合物、例えば、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル-ジ（2-クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、Cl2-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリドまたはブロミド、N-アルキル（CC12-18）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル（C14-18）ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシル化トリアルキアルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル（C12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12、C15、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（DADMAC）、ジメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド（ALIQUAT336(登録商標)）、POLYQUAT10(登録商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル（例えば、脂肪酸のコリンエステル）、ベンズアルコニウムクロリド、ステアラルコニウムクロリド化合物（例えば、ステアリルトリモニウムクロリドおよびジ-ステアリルジモニウｍｒクロリド）、セチルピリジニウムブロミドまたはクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化塩、MIRAPOL(登録商標)およびALKAQUAT(登録商標)（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン類、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,Nジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えば、ラウリルアミン酢酸塩、ステアリルアミン酢酸塩、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、およびアミン酸化物；イミドアゾリニウム塩；プロトン化四級アクリルアミド；メチル化四級ポリマー、例えば、ポリ[ジアリルジメチルアンモニウムクロリド]およびポリ-[N-メチルビニルピリジニウムクロリド]；および陽イオンのグアールが含まれる。
かかる例示の陽イオン表面安定剤および他の有用な陽イオン表面安定剤は、"J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994)"；"P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991)"；および"J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)"に記載され、これらはそれぞれ参照によりその全てが本明細書に組み込まれる。
非ポリマー陽イオン表面安定剤はいずれかの非ポリマー化合物、例えば、ベンズアルコニウムクロリド、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、陽イオン有機金属化合物、四級亜リン酸化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、および式NR1R2R3R4 (+)の四級アンモニウム化合物である。式NR1R2R3R4 (+)の化合物については：（i）R1〜R4のいずれもCH3でなく；（ii）R1〜R4の1つはCH3であり；（iii）R1〜R4の3つはCH3であり；（iv）R1〜R4の全てはCH3であり；（v）R1〜R4の2つはCH3であり、R1〜R4の1つはC6H5CH2であり、およびR1〜R4の1つは7個以下の炭素原子のアルキル鎖であり；（vi）R1〜R4の2つはCH3であり、R1〜R4の1つはC6H5CH2でありおよびR1〜R4の1つは19個以上の炭素原子のアルキル鎖であり；（vii）R1-R4の2つはCH3でありおよびR1-R4の1つは基C6H5(CH2)nであり、ここでn>1であり；（viii）R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4の1つはC6H5CH2であり、およびR1-R4の1つは少なくとも１つのヘテロ原子を含み；（ix）R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4の1つはC6H5CH2であり；およびR1-R4の1つは少なくとも1つのハロゲンを含み；（x）R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4の1つはC6H5CH2であり；およびR1-R4の1つは少なくとも１つの環状断片を含み；（xi）R1-R4の2つはCH3でありおよびR1-R4の1つはフェニル環であるか；または（xii）R1-R4の2つはCH3でありおよびR1-R4の2つは純粋に脂肪族断片である。
かかる化合物には、限定されるものでないが、ベヘンアルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ベヘントリモニウムクロリド、ラウルアルコニウムクロリド、セトアルコニウムクロリド、セトリモニウムブロミド、セトリモニウムクロリド、セチルアミンヒドロフルオリド、クロロアリルメテナミンクロリド（Quaternium-15）、ジステアリルジモニウムクロリド（Quaternium-5）、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド（Quaternium-14）、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトライト、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩、システイン塩酸塩、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレイルエーテルリン酸塩,ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテルリン酸塩、タローアルコニウムクロリド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、ステアラルコニウムクロリド、ドミフェンブロミド、安息香酸デナトニウム、ミリストアルコニウムクロリド、ラウルトリモニウムクロリド、エチレンジアミン二塩酸塩、グアニジン塩酸塩、ピリドキシンHCl、イオフェタミン塩酸塩、メグルミン塩酸塩、メチルベンザルコニウムクロリド、ミルトリモニウムブロミド、オレイルトリモニウムクロリド、ポリクオタニウム-l、プロカインヒドロクロリド、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、タロートリモニウムクロリド、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドが含まれる。
これらの表面安定剤のほとんどは公知の医薬賦形剤であって、米国医薬品協会（the American Pharmaceutical Association）と英国医薬品協会（the Pharmaceutical Society of Great Britain）により共同出版された医薬賦形剤のハンドブック（The Pharmaceutical Press, 2000）に詳しく記載されており、具体的に参照により本明細書に組み込まれる。
表面安定剤は市販されている、および／または、当技術分野で公知の技法により調製することができる。
3. 医薬賦形剤
本開示による医薬組成物はまた、医薬賦形剤を含んでもよい。これらは１以上の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味剤、香料、保存剤、バッファー、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤である。かかる賦形剤は当技術分野で公知である。
充填剤の例は一水和ラクトース、無水ラクトース、および様々なデンプンであり；結合剤の例は様々なセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、例えば、アビセル(登録商標)PH101およびアビセル(登録商標)PH102、微結晶セルロース、およびシリカ化微結晶セルロース（ProSolv SMCC(登録商標)）である。
圧縮しようとする粉末の流動性に作用する薬剤を含めて、好適な滑沢剤はコロイド状シリコンジオキシド、例えば、エアロジル(登録商標)200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
甘味剤の例は、天然または人工の甘味剤、例えば、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアセスルファムである。香料の例は、マグアナスウィート(登録商標)（MAFCOの登録商標）、風船ガム香料、およびフルーツ香料などである。
保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチルアルコールまたはベンジルアルコール、フェノール化合物、例えばフェノール、または四級化合物、例えばベンザルコニウムクロリドである。
好適な希釈剤には、製薬上許容される不活性の充填剤、例えば微結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、糖類、および／または上記のいずれかの混合物が含まれる。希釈剤の例には、微結晶セルロース、例えば、アビセル(登録商標)PH101およびアビセル(登録商標)PH102；ラクトース、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、およびファルマトース（Pharmatose）(登録商標)DCL21；二塩基性リン酸カルシウム、例えば、Emcompress(登録商標)；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；およびグルコースが含まれる。
好適な崩壊剤には、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ポテトスターチ、トウモロコシデンプン、および修飾デンプン、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびそれらの混合物が含まれる。
発泡剤の例は、発泡カップル、例えば、有機酸と炭酸塩または重炭酸塩である。好適な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸ならびに無水物および酸性塩が含まれる。好適な炭酸塩および重炭酸塩には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸L-リジン、および炭酸アルギニンが含まれる。あるいは、発泡剤カップルの炭酸水素ナトリウム成分のみが存在してもよい。
4. ナノ微粒子インジルビン粒子径
本明細書で使用する粒子径は、当業者に公知の通常の粒子径測定技法により測定する。かかる技法には、例えば、沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱法、動的光散乱法、光回折法、およびディスク遠心法が含まれる。
本明細書に記載の組成物は、上述の技法により測定した場合、約2000nm未満、好ましくは約500nm未満の有効平均粒子径を有するインジルビンナノ微粒子を含む。
もしナノ微粒子インジルビン組成物がさらに、１以上の非インジルビンナノ微粒子活性薬を含むのであれば、その場合、かかる活性薬は約2000nm（すなわち、2ミクロン）未満の有効平均粒子径を有する。他の実施形態においては、ナノ微粒子非インジルビン活性薬は、上述の技法により測定して、約500nm未満の有効平均粒子径を有しうる。
「約2000nm未満の有効平均粒子径」は、上述の技法により測定した場合、ナノ微粒子インジルビン粒子またはナノ微粒子非インジルビン活性薬粒子の少なくとも50％が約2000nm未満の平均粒子径を有することを意味する。他の実施形態において、ナノ微粒子インジルビン粒子またはナノ微粒子非インジルビン活性薬粒子の少なくとも約70％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、または少なくとも約99％が、重量基準の有効平均未満、すなわち、約2000nm未満の粒子径を有する。
もしナノ微粒子インジルビン組成物を通常のまたは微粒子インジルビン組成物もしくは非インジルビン活性薬組成物と組み合わせれば、かかる組成物は可溶化されるかまたは約2ミクロン超の有効平均粒子径を有する。「約2ミクロン超の有効平均粒子径」は、通常のインジルビンまたは通常の非インジルビン活性薬粒子の少なくとも50％が、上述の技法により測定すると、約2ミクロン超の粒子径を有することを意味する。他の実施形態においては、重量基準で、通常のインジルビンまたは通常の非インジルビン活性薬粒子の少なくとも約70％、約90％、約95％、または約99％が約2ミクロン超の粒子径を有する。
本開示において、ナノ微粒子インジルビン組成物のD50の値は、インジルビン粒子の50％が重量基準でそれより低い粒子径である。同様に、D90はインジルビンの90％が重量基準でそれより低い粒子径である。
5. ナノ微粒子インジルビンおよび表面安定剤の濃度
インジルビンと１以上の表面安定剤の相対量は広範囲に変わりうる。個々の成分の最適量は、例えば、親水性と親油性のバランス（HLB）、融点、および安定剤水溶液の表面張力などに依存しうる。
インジルビンの相対量は、他の賦形剤を含まない、インジルビンと少なくとも１つの表面安定剤の総組み合わせ乾重量に基づいて、重量にて約99.5％〜約0.00l％、約95％〜約0.1％、または約90％〜約0.5％で変わりうる。特定の実施形態において、インジルビンの相対量は、他の賦形剤を含まない、インジルビンと少なくとも１つの表面安定剤の総組み合わせ乾重量に基づいて、重量にて99.999％〜80％、99.99％〜80％；99.9％〜80％；99％〜80％；98％〜80％；97％〜80％；96％〜80％；95％〜80％；94％〜80％93％〜80％；92％〜80％；91％〜80％；または90％〜80％で変わりうる。
少なくとも１つの表面安定剤の相対量は、他の賦形剤を含まない、インジルビンと少なくとも１つの表面安定剤の総組み合わせ乾重量に基づいて、重量にて約0.000l％〜約99.999％、約5.0％〜約99.9％、または約10％〜約99.5％で変わりうる。特定の実施形態において、少なくとも１つの表面安定剤の相対量は、他の賦形剤を含まない、インジルビンと少なくとも１つの表面安定剤の総組み合わせ乾重量に基づいて、重量にて0.000001％〜20％、0.00001％〜20％；0.000l％〜20％；0.00l％〜20％；0.0l％〜20％；0.1％〜20％；1％〜20％；2％〜20％；3％〜20％；4％〜20％；5％〜20％；または10％〜20％で変わりうる。
ナノ微粒子インジルビン製剤を作製する方法
ナノ微粒子インジルビン組成物は、例えば、粉砕、乳濁化、または沈降技法を用いて作製することができる。
粉砕、乳濁化、沈降などの後に得られるナノ微粒子インジルビン組成物を固体または液体投与剤形、例えば、徐放製剤、固体迅速融解製剤、エアロゾル製剤、経鼻製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、固体トローチ剤、粉末、クリーム、軟膏などで利用することができる。
1. ナノ微粒子インジルビン分散液を得るための粉砕
インジルビンを粉砕してナノ微粒子分散液を得る方法は、インジルビンの可溶性が乏しい液体分散媒質にインジルビン粒子を分散し、次いで粉砕媒質の存在のもとで機械的手段を適用してインジルビンの粒子径を所望の有効平均粒子径まで低減するステップを含む。分散媒質は、例えば、水、サフラワー油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサン、またはグリコールであってもよい。
インジルビン粒子を、少なくとも１つの表面安定剤の存在のもとでサイズを低減することができる。あるいは、インジルビン粒子を摩耗後に１以上の表面安定剤と接触させてもよい。他の化合物、例えば希釈剤を、サイズ低減プロセス中にインジルビン/表面安定剤組成物に加えても良い。分散液は連続またはバッチ方式で製造することができる。
2. ナノ微粒子インジルビン組成物を得るための沈降
所望のナノ微粒子インジルビン組成物を形成する他の方法はミクロ沈降法である。これは１以上の表面安定剤および、いずれの微量の毒性溶媒または可溶化重金属不純物も含まない１以上のコロイド安定性増強表面活性薬の存在のもとで、貧溶解性活性薬の安定な分散液を調製する方法である。かかる方法は、例えば、(1)好適な溶媒にインジルビンを溶解するステップ；(2)ステップ(1)からの製剤を少なくとも１つの表面安定剤を含む溶液に加えるステップ；および(3)ステップ(2)からの製剤を、適当な非溶媒を用いて沈降するステップを含む。この方法に次いで、もし塩が存在すれば、形成された塩を透析またはダイア濾過および通常の手法による分散液の濃縮により除去してもよい。
3. インジルビンナノ微粒子組成物を得るための乳濁化
かかる方法は、1)インジルビンを溶媒に溶解するステップ；2)インジルビン溶液を、インジルビンが貧溶解性である第二の液体に乳濁化させるステップ；3)溶媒を除去してインジルビンナノ微粒子を固化するステップを含む。典型的には、前記溶媒は分散媒質と混和するものではない。分散媒質は、例えば、水、サフラワー油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサン、またはグリコールであってもよい。
インジルビン粒子は、少なくとも１つの表面安定剤の存在のもとで粒子径を低減しうる。あるいは、インジルビン粒子を、摩耗の前後のいずれかに、１以上の表面安定剤と接触させてもよい。他の化合物、例えば希釈剤を、粒子径低減プロセスの前、中、または後のいずれかに加えてもよい。分散液は連続的にまたはバッチ方式で製造することができる。
本明細書に記載のナノ微粒子インジルビン製剤を用いる方法
1. ナノ微粒子組成物の応用
本明細書に記載のナノ微粒子インジルビン組成物を用いて癌を治療することができる。本明細書に記載のナノ微粒子インジルビン組成物を用いて白血病、とりわけ慢性骨髄性白血病（CML）およびグリア芽細胞腫を治療することもできる。本明細書に記載のナノ微粒子インジルビン組成物を用いて、乾癬を含む炎症性疾患を治療することができる。本明細書に記載のナノ微粒子インジルビン組成物を用いて、アルツハイマー病を含む神経変性障害を治療することができる。
2. 投与剤形
本明細書に記載のナノ微粒子インジルビン組成物は被験体に任意の通常の手法を介して被験体に投与することができ、その手法には、限定されるものでないが、経口、直腸、眼内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、大槽内、肺、膣内、腹腔内、局所（例えば、粉末、軟膏または点滴）、または頬側または経鼻噴霧が含まれる。本明細書で用いる用語「被験体」は動物、好ましくは哺乳動物であって、ヒトまたは非ヒトが含まれる。用語の患者と被験体は互換的に用いることができる。本明細書に記載のナノ微粒子インジルビン組成物はまた、中枢神経系、例えば、脳または脊髄へ投与することができる。ある特定の実施形態においては、本明細書に記載のナノ微粒子インジルビン組成物を脳へ投与する。ある特定の実施形態によれば、本明細書に記載のナノ微粒子インジルビン組成物を、血液脳関門（BBB）のナノ微粒子インジルビン組成物に対する透過性を増強する薬剤と共に投与する。
さらに、本明細書に記載のナノ微粒子インジルビン組成物を、好適な投与剤形に製剤してもよく、前記製剤には、限定されるものでないが、分散液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、徐放製剤、迅速融解製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動放出製剤、および即時放出と調節放出の混合製剤が含まれる。
非経口注入に好適なナノ微粒子インジルビン組成物は、生理学的に許容される無菌の水性または非水性分散液、懸濁液または乳濁液、および無菌の注入可能な溶液または分散液に再構築するための無菌粉末を含んでもよい。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、それらの好適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）および注入可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが含まれる。適当な流動性は、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には所要の粒子径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
ナノ微粒子インジルビン組成物はまた、アジュバント、例えば、保存、湿潤、乳濁化、および分散剤を含有してもよい。微生物の増殖の予防は、様々な抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確保することができる。等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどをル組むことも所望されうる。注入可能な医薬品剤形の延長吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらすことができる。
経口投与用の固体投与剤形には、限定されるものでないが、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が含まれる。かかる固体投与剤形においては、活性薬に、次の少なくとも１つを加えて混合する：(a)1以上の不活性賦形剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム；(b)充填剤または展開剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；(c)バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア；(d)保湿剤、例えばグリセリン；(e)崩壊剤、例えば寒天-寒天、カルシウム炭酸塩、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩複合体、および炭酸ナトリウム；(f)溶解遅延剤、例えばパラフィン；(g)吸収加速剤、例えば四級アンモニウム化合物；(h)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリン；(i)吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト；および(j)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物を含んでもよい。カプセル、錠剤、および丸薬用の投与剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
経口投与用の液体ナノ微粒子インジルビン投与剤形には、製薬上許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。液体投与剤形は、インジルビンに加えて、当技術分野で通常使われる不活性の希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳濁化剤を含んでもよい。例示の乳濁化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸塩、ポリプロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等である。
かかる不活性の希釈剤に加えて、組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳濁化および懸濁剤、甘味剤、香料、および芳香剤を含んでもよい。
以下の例は説明を目的として掲げられる。しかし、本明細書に記載のナノ微粒子インジルビン組成物はこれらの例に記載した特定の条件または細目に限定されないことを理解すべきである。本明細書全体を通して、米国特許を含む公共で利用しうる文書へのいずれかおよび全ての参照は、参照により具体的に本明細書に組み込まれる。
以下の実施例において、D50の値はそれ以下にインジルビン粒子の50％が存在する粒子径である。同様に、D90はそれ以下にインジルビン粒子の90％が存在する粒子径である。
以下の実施例における製剤はまた、光学顕微鏡を用いて研究した。ここで、「安定な」ナノ微粒子分散液（均一なブラウン運動）は、「凝集した」分散液（運動しない相対的に大きく、不均一な粒子）から容易に識別可能であった。当技術分野で公知のおよび本明細書で用いる「安定な」は、粒子が実質的に凝集または成熟（基本的粒子径が増加）しないことを意味する。
実施例１ インジルビンのナノ微粒子分散液の調製
5.6mgのインジルビンをジメチルスルホキシド（DMSO）1mlに溶解した。次いでインジルビン／DMSO溶液を、1重量％プルロニックF-68(登録商標)（ポロキサマー188）30mlを含有するビーカーへ、撹拌しながら滴状で加えた。得られるインジルビンナノ微粒子を透析により精製した。
粒子径分析を、Malvern粒子径分析計（Worcestershire、UK）を用いて実施した。平均粒子径は616.3nmであることを見出した。
実施例２ インジルビンのナノ微粒子分散液の調製
22.4mgのインジルビンをジメチルスルホキシド（DMSO）4mlに溶解した。次いでインジルビン／DMSO溶液を2重量％プルロニックF-68（登録商標）（ポロキサマー188）200mlを含有するビーカーへ、撹拌しながら滴状で加えた。得られるインジルビンナノ微粒子を透析により精製した。
粒子径分析を、Malvern粒子径分析計（Worcestershire、UK）を用いて実施した。平均粒子径は457.9nmであることを見出した。
実施例３ インジルビンのナノ微粒子粉末の調製
100.0mgのインジルビンを4ml塩化メチレンに溶解した。得られる溶液を2重量％プルロニックF-68（登録商標）（ポロキサマー188）100mlと混合し、その混合物をIKAホモジナイザーを用いて24000rpmにて30秒間均質化し、微細な乳濁液を作製した。次いで、その乳濁液をビーカーに移し、磁石でおよそ500rpmにて4時間撹拌し、塩化メチレンを除去した。こうして調製したナノ微粒子懸濁液をさらに、タンジェンシャルフロー濾過デバイスを用いて濃縮しておよそ5mlを得た。濃縮した粒子懸濁液を凍結乾燥した。
粒子径分析をMalvern粒子径分析計（Worcestershire, UK）を用いて実施した。平均粒子径は259.3nmであることを見出した。
実施例４ インジルビン動物研究
レトロウイルスの構築物MSCV-GFP、またはBCR-ABL cDNAを運ぶMSCV-BCR-ABL-GFPを用いて、高力価、ヘルパーフリー、複製欠陥性エコトロピックウイルスのストックを、kat系の使用による293T細胞の一過性形質移入により作製した。次いで、6〜l0週齢の野生型C57BL/6（The Jackson Laboratory）マウスを用いて白血病誘発実験を行った。概略を語ると、CMLを誘導するため、5-FU処理（200mg/kg）したドナーマウスから得た骨髄細胞をBCR-ABLレトロウイルスを用いて、インターロイキン-3、インターロイキン-6、および幹細胞因子の存在のもとでの共沈降により2回形質導入した。野生型レシピエントマウスは1100cGyγ照射により調製した。0.5×106細胞の用量を尾部静脈注射を介して移植した。罹患マウスを組織病理学および生化学分析により分析した。
この実験では、3マウス、マウス#1、2および3を試験した。注射後4週に、マウス#2に実施例2で調整したナノ微粒子インジルビン懸濁液（20mg/ml）0.1mlと次いで2日後に他の用量を与え、マウス#3に同じ懸濁液0.3 mlと次いで2日後に他の用量を与えた。マウス#1はインジルビンナノ微粒子を与えない対照として用いた。マウス#1は薬物投与後5週に死亡したが、マウス#2および#3については、マウス #2は8週生き残りかつマウス#3は9週生き残った。
この実験では、3マウス、マウス#1、2および3を試験した。注射後4週に、マウス#2に実施例2で調整したナノ微粒子インジルビン懸濁液（20mg/ml）0.1mlと次いで2日後に他の用量を与え、マウス#3に同じ懸濁液0.3 mlと次いで2日後に他の用量を与えた。マウス#1はインジルビンナノ微粒子を与えない対照として用いた。マウス#1は薬物投与後5週に死亡したが、マウス#2および#3については、マウス #2は8週生き残りかつマウス#3は9週生き残った。
以下は、本発明の実施形態の一つである。
（１）(a)インジルビン粒子が2ミクロン未満の有効平均粒子径を有するインジルビンまたはその誘導体の粒子；および
(b)少なくとも１つの表面安定剤
を含むものであるナノ微粒子インジルビン組成物。
（２）ナノ微粒子インジルビン粒子の有効平均粒子径が1000nm未満である、（１）に記載の組成物。
（３）ナノ微粒子インジルビン粒子の有効平均粒子径が500nm未満である、（１）に記載の組成物。
（４）インジルビン粒子の少なくとも約70％が有効平均粒子径未満の粒子径を有する、（１）に記載の組成物。
（５）組成物が経口または静脈内投与用に製剤された、（１）に記載の組成物。
（６）組成物が１以上の製薬上許容される賦形剤、担体、またはそれらの組み合わせをさらに含むものである、（１）に記載の組成物。
（７）他の賦形剤を含まない、インジルビンと少なくとも１つの表面安定剤の総組み合わせ乾重量に基づいて、インジルビンが約80重量％〜約99.9999重量％存在する、（１）に記載の組成物。
（８）他の賦形剤を含まない、インジルビンと少なくとも１つの表面安定剤の総組み合わせ乾重量に基づいて、少なくとも１つの表面安定剤が約0.0001重量％〜約20重量％の量で存在する、（１）に記載の組成物。
（９）少なくとも2つの表面安定剤を含む、（１）に記載の組成物。
（１０）表面安定剤が陰イオン表面安定剤、陽イオン表面安定剤、双性イオン表面安定剤、および非イオン表面安定剤からなる群より選択される、（１）に記載の組成物。
（１１）少なくとも１つの表面安定剤がポロキサマーである、（１）に記載の組成物。
（１２）ポロキサマーがエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーからなる群より選択される、（１１）に記載の組成物。
（１３）ポロキサマーがエチレンオキシドのブロックコポリマーである、（１１）に記載の組成物。
（１４）2ミクロン超の有効平均粒子径を有するインジルビン組成物をさらに含むものである、（１）に記載の組成物。
（１５）2ミクロン未満の有効平均粒子径を有する少なくとも１つの追加のナノ微粒子インジルビン組成物をさらに含み、ここで前記追加のナノ微粒子インジルビン組成物は（１）に記載のナノ微粒子インジルビン組成物の有効平均粒子径と異なる有効平均粒子径を有するものである、（１）に記載の組成物。
（１６）少なくとも１つの非インジルビン活性薬をさらに含むものである、（１）に記載の組成物。
（１７）投与剤形が0.1（l/s）のせん断速度にて2000mPas未満の粘度を有する液体投与剤形に製剤された、（１）に記載の組成物。
（１８）投与すると組成物は再分散し、インジルビン粒子が2ミクロン未満の有効平均粒子径を有するようになる、（１）に記載の組成物。
（１９）組成物は生物関連媒質中で再分散し、インジルビン粒子が2ミクロン未満の有効平均粒子径を有するようになる、（１）に記載の組成物。
（２０）（１）〜（１９）のいずれかのナノ微粒子インジルビン組成物を作製する方法であって、インジルビン粒子を少なくとも１つの表面安定剤と2ミクロン未満の有効平均粒子径を有するナノ微粒子インジルビン組成物を与えるのに十分な時間および条件のもとで接触させるステップを含むものである前記方法。
（２１）前記接触させるステップが粉砕するステップを含むものである、（２０）に記載の方法。
（２２）前記粉砕するステップが湿式粉砕するステップを含むものである、（２１）に記載の方法。
（２３）前記接触させるステップが均質化および乳濁化するステップを含むものである、（２０）に記載の方法。
（２４）前記接触するステップが
(a)インジルビン粒子を溶媒に溶解するステップ；
(b)得られるインジルビン溶液を少なくとも１つの表面安定剤を含む溶液に加えるステップ
(c)可溶化したインジルビンと少なくとも１つの表面安定剤を沈降させるステップ
を含むものである、（２０）に記載の方法。
（２５）それを必要とする被験体の癌を治療する方法であって、（１）〜（１９）のいずれかに記載のナノ微粒子インジルビン組成物の有効な量を投与するステップを含むものである前記方法。
（２６）癌がグリア芽細胞腫または白血病である、（２５）に記載の方法。
（２７）前記被験体がヒトである、（２５）に記載の方法。
（２８）それを必要とする被験体の炎症性疾患を治療する方法であって、（１）〜（１９）のいずれかに記載のナノ微粒子インジルビン組成物の有効な量を投与するステップを含むものである前記方法。
（２９）炎症性疾患が乾癬である、（２８）に記載の方法。
（３０）前記被験体がヒトである、（２８）に記載の方法。
（３１）それを必要とする被験体の神経変性障害を治療する方法であって、（１）〜（１９）のいずれかに記載のナノ微粒子インジルビン組成物の有効な量を投与するステップを含むものである前記方法。
（３２）神経変性障害がアルツハイマー病である、（３１）に記載の方法。
（３３）前記被験体がヒトである、（３１）に記載の方法。
（３４）それを必要とする被験体へ血液脳関門の透過性を増強する薬剤を投与するステップをさらに含むものである、（３１）に記載の方法。

Claims (34)

  1. (a)インジルビン粒子が2ミクロン未満の有効平均粒子径を有するインジルビンまたはその誘導体の粒子；および
    (b)少なくとも１つの表面安定剤
    を含むものであるナノ微粒子インジルビン組成物。
  2. ナノ微粒子インジルビン粒子の有効平均粒子径が1000nm未満である、請求項１に記載の組成物。
  3. ナノ微粒子インジルビン粒子の有効平均粒子径が500nm未満である、請求項１に記載の組成物。
  4. インジルビン粒子の少なくとも約70％が有効平均粒子径未満の粒子径を有する、請求項１に記載の組成物。
  5. 組成物が経口または静脈内投与用に製剤された、請求項１に記載の組成物。
  6. 組成物が１以上の製薬上許容される賦形剤、担体、またはそれらの組み合わせをさらに含むものである、請求項１に記載の組成物。
  7. 他の賦形剤を含まない、インジルビンと少なくとも１つの表面安定剤の総組み合わせ乾重量に基づいて、インジルビンが約80重量％〜約99.9999重量％存在する、請求項１に記載の組成物。
  8. 他の賦形剤を含まない、インジルビンと少なくとも１つの表面安定剤の総組み合わせ乾重量に基づいて、少なくとも１つの表面安定剤が約0.0001重量％〜約20重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
  9. 少なくとも2つの表面安定剤を含む、請求項１に記載の組成物。
  10. 表面安定剤が陰イオン表面安定剤、陽イオン表面安定剤、双性イオン表面安定剤、および非イオン表面安定剤からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
  11. 少なくとも１つの表面安定剤がポロキサマーである、請求項１に記載の組成物。
  12. ポロキサマーがエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーからなる群より選択される、請求項１１に記載の組成物。
  13. ポロキサマーがエチレンオキシドのブロックコポリマーである、請求項１１に記載の組成物。
  14. 2ミクロン超の有効平均粒子径を有するインジルビン組成物をさらに含むものである、請求項１に記載の組成物。
  15. 2ミクロン未満の有効平均粒子径を有する少なくとも１つの追加のナノ微粒子インジルビン組成物をさらに含み、ここで前記追加のナノ微粒子インジルビン組成物は請求項１に記載のナノ微粒子インジルビン組成物の有効平均粒子径と異なる有効平均粒子径を有するものである、請求項１に記載の組成物。
  16. 少なくとも１つの非インジルビン活性薬をさらに含むものである、請求項１に記載の組成物。
  17. 投与剤形が0.1（l/s）のせん断速度にて2000mPas未満の粘度を有する液体投与剤形に製剤された、請求項１に記載の組成物。
  18. 投与すると組成物は再分散し、インジルビン粒子が2ミクロン未満の有効平均粒子径を有するようになる、請求項１に記載の組成物。
  19. 組成物は生物関連媒質中で再分散し、インジルビン粒子が2ミクロン未満の有効平均粒子径を有するようになる、請求項１に記載の組成物。
  20. 請求項１〜１９のいずれか1項のナノ微粒子インジルビン組成物を作製する方法であって、インジルビン粒子を少なくとも１つの表面安定剤と2ミクロン未満の有効平均粒子径を有するナノ微粒子インジルビン組成物を与えるのに十分な時間および条件のもとで接触させるステップを含むものである前記方法。
  21. 前記接触させるステップが粉砕するステップを含むものである、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記粉砕するステップが湿式粉砕するステップを含むものである、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記接触させるステップが均質化および乳濁化するステップを含むものである、請求項２０に記載の方法。
  24. 前記接触するステップが
    (a)インジルビン粒子を溶媒に溶解するステップ；
    (b)得られるインジルビン溶液を少なくとも１つの表面安定剤を含む溶液に加えるステップ
    (c)可溶化したインジルビンと少なくとも１つの表面安定剤を沈降させるステップ
    を含むものである、請求項２０に記載の方法。
  25. それを必要とする被験体の癌を治療する方法であって、請求項１〜１９のいずれか1項に記載のナノ微粒子インジルビン組成物の有効な量を投与するステップを含むものである前記方法。
  26. 癌がグリア芽細胞腫または白血病である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記被験体がヒトである、請求項２５に記載の方法。
  28. それを必要とする被験体の炎症性疾患を治療する方法であって、請求項１〜１９のいずれか1項に記載のナノ微粒子インジルビン組成物の有効な量を投与するステップを含むものである前記方法。
  29. 炎症性疾患が乾癬である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記被験体がヒトである、請求項２８に記載の方法。
  31. それを必要とする被験体の神経変性障害を治療する方法であって、請求項１〜１９のいずれか1項に記載のナノ微粒子インジルビン組成物の有効な量を投与するステップを含むものである前記方法。
  32. 神経変性障害がアルツハイマー病である、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記被験体がヒトである、請求項３１に記載の方法。
  34. それを必要とする被験体へ血液脳関門の透過性を増強する薬剤を投与するステップをさらに含むものである、請求項３１に記載の方法。
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