CN104703584B - 可吸入药物组合物 - Google Patents

Abstract

描述了用于制备包含药物活性剂的可吸入复合颗粒的方法，所述方法包括：a)提供包含可碾磨的研磨基质和固体药物活性剂的复合颗粒，其中药物活性剂具有基于体积平均值的在50nm和3μm之间的中值粒度；及b)在不具有碾磨体的碾磨机中碾磨复合颗粒，持续足以产生具有在1μm和20μm之间的质量中值空气动力学直径的可吸入复合颗粒的时间段。

Description

可吸入药物组合物

技术领域

本发明涉及一种可吸入的药物活性组合物及其制备方法。

背景技术

经由吸入递送药物的基本原理，自各个种类间变化。例如，由于某些呼吸系统疾病状态如感染、炎症、或支气管收缩的性质，已经发现，吸入是在患病组织中实现足够高的药物水平的最佳施用途径。在某些情况下，经由吸入递送的某些药剂当吸入时可以产生较少的全身副作用，不包含疗效，如在某些种类的呼吸系统治疗剂的情况下。在另一方面，用于全身活性的药物可经由吸入递送，以利用肺的高表面积，提供快速的药物吸收进入体循环而不经与口服施用相关的第一遍代谢作用。在一些情况下，递送试剂至肺可以是为了患者或医疗保健提供者的方便。目前对疫苗递送至肺的发展感兴趣，如果成功，这将消除注射作为常规疫苗接种的一部分的需要。递送至肺的常见药物是用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的药物，其中药物局部作用于肺组织，以预防或减轻症状，如支气管痉挛。另一个实例是递送抗生素以治疗肺细菌感染的存在。

目前通常有用于递送药物至肺的三种不同的方法。第一种方法涉及溶解或分散在液体/气体推进剂如氯氟烃(CFC)或氢氟烃(HFA134a)中的药物物质。在这些系统中，在含有计量阀的罐中提供药物物质和推进剂，罐与被称为加压计量剂量吸入器(pMDI)的装置结合使用。在施用时，要求患者使其呼吸吸入与装置的驱动协调。当装置被驱动时，药物物质通过推进剂雾化。加压计量剂量吸入器有某些缺点，包括(在某些情况下)，消耗臭氧的推进剂(CFC)的使用。另外，一经驱动，由于通过推进剂产生的压力，药物物质颗粒以高速离开装置。这导致大量剂量冲击患者的咽喉且被吞咽，而不是被递送到肺的气道。许多患者还难以使其呼吸与装置的驱动相协调。出于所有上述原因，对递送药物物质到肺，加压计量剂量吸入器不是最佳的。

肺药物递送的第二种方法涉及将药物物质溶解或分散于水中，随后通过将溶液雾化或以压缩空气(喷射)或超声雾化器悬浮。这种方法对于不能使其呼吸与加压计量剂量吸入器的驱动相协调的儿科患者通常是优选的。通过雾化的药物递送遭受非常缓慢的缺点。典型的市售的雾化器具有范围在约0.25至0.50mL/min的递送速率，导致6到7分钟或更长的药物施用时间。雾化治疗是不方便的，且需要高水平的患者依从性。例如，每次使用后所有的雾化器必须清洗并消毒。喷射雾化器需要使用电操作的空气压缩机，且超声喷雾器必须连接到线路电压或需要电池来操作。一些含有筛网的雾化器只适合用于递送药物溶液，且不能与悬浮液一起使用。出于所有这些原因，雾化器使用通常限于无法使其呼吸与装置驱动相协调的患者，及在适当位置使用呼吸管的住院患者。

肺药物递送的第三种方法是通过干粉制剂的吸入。药物物质通过患者呼吸在粉末中从设置在嘴里的递送装置递送到肺。典型的干粉制剂包括惰性成分的载体颗粒，如与微粉化的药物活性剂混合的乳糖，尽管一些装置被设计用于递送纯的微粉化的药物物质。干粉吸入疗法的成功递送的最重要的特性是雾化的药物颗粒的空气动力学尺寸。空气动力学尺寸为药物颗粒如何在气流中行为的量度，并且取决于多种因素，包括几何粒度、形状、和密度。空气动力学尺寸还取决于在粉末中的颗粒当雾化时可多容易地与彼此分离或解聚。因此，当雾化时，牢固聚集的小颗粒可能表现得象大得多的颗粒。空气动力学尺寸决定了颗粒可渗透到肺多远。通常，粒度越小，颗粒渗透到肺越深。直径小于约1μm的吸入颗粒通常不在肺中沉积，而从肺呼出来了。对于旨在用于全身吸收的药物，深层渗透到肺的肺泡区是必要的，且具有0.5至5(或1至3)μm的MMAD的颗粒通常是期望的。对于治疗COPD、哮喘和呼吸道的其它疾病，局部递送到上气道是目标。具有3至5μm的尺寸的颗粒通常优选用于此目的，因为它们趋向在肺的传导气道中沉积。大多数原料药物物质的直径显著地大于1至5μm，因此制造用于吸入的制剂的目前的方法需要药物物质的空气喷射微粉化。微粉化是降低药物粒度的有效的方法，但其趋于对颗粒赋予高水平的静电荷，这使它们与彼此、与制剂中载体颗粒、并与干粉吸入器装置的表面相粘附。结果是，常规的干粉制剂的递送效率可相对较低，且在某些情况下少到雾化材料的三分之一可能能够到达患者的呼吸道。

对于通过干粉吸入来成功递送治疗剂或药剂，有几个其它的关键参数。一个重要的参数是颗粒的空气动力学直径，其是颗粒当分散在气流中时，如何行为的量度。在其中制剂除了活性剂颗粒之外还含有赋形剂的情况下，粉末的足够的含量均匀性是精确递送剂量的另一个重要属性。吸入的干粉制剂的另一个关键参数是粉末的流动性。在由患者使用的装置中的粉末需要良好流动，使得全部的和一致的剂量的粉末制剂离开装置。吸入的干粉制剂的另一关键参数是剂量递送的效率，其量度是细颗粒部分(FPF)。因此，在递送活性物至肺中，FPF提供了装置/制剂的效率的体外量度。

发明内容

尽管在制备干粉制剂的方法中进步，仍然需要具有适当特性的颗粒，例如尺寸、均匀性、流动性、和FPF，以增强递送治疗剂到肺部。此外，需要可容易地利用，而不没有由治疗剂的溶解度造成的局限性，且对制造具有成本效益的方法。这些需求和其它需求由本发明满足。

本文描述了用于制备包含药物活性剂的可吸入复合颗粒的方法，所述方法包括：a)提供包含可碾磨的研磨基质和固体药物活性剂的复合颗粒，其中药物活性剂具有基于体积平均值的在50nm和3μm之间的中值粒度；及b)在不具有碾磨体的碾磨机中碾磨复合颗粒，持续足以产生具有在1μm和20μm之间的质量中值空气动力学直径的可吸入复合颗粒的时间段。

在多个方面：可吸入复合颗粒包含具有基于体积平均值在50nm和3μm之间的中值粒度的固体药物活性剂；可吸入复合颗粒具有基于体积平均尺寸小于或等于10,000nm的中值粒度；可吸入复合颗粒具有基于颗粒体积确定的小于或等于15,000nm的D90；可吸入复合颗粒具有基于颗粒体积确定的大于或等于2000nm的D90；可吸入复合颗粒具有小于或等于10,000nm的体积加权平均值(D4,3)；可吸入复合颗粒具有大于或等于1000nm的体积加权平均值(D4,3)；当从干粉吸入器递送时，可吸入复合颗粒能够提供具有在1μm和10μm之间的可吸入复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气溶胶；当从干粉吸入器递送时，可吸入复合颗粒能够提供具有大于或等于约10％的药物活性剂的排放剂量(emitted dose)的细颗粒部分(FPF)的气溶胶；可吸入复合颗粒能够提供具有小于或等于约10％的药物活性剂的排放剂量的FPF的相对标准偏差(RSD)的气溶胶；当从干粉吸入器递送时，可吸入复合颗粒能够提供具有大于或等于约30％的药物活性剂的总回收剂量的细颗粒部分(FPF)的气溶胶；可吸入复合颗粒当从干粉吸入器递送时，能够提供具有从约1μm至约10μm的可吸入复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)，及至少约10％的药物活性剂的FPF的气溶胶。

在多个方面：当从干粉吸入器递送时，可吸入复合颗粒能够提供具有在1μm和7μm之间的可吸入复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气溶胶；当从干粉吸入器递送时，可吸入复合颗粒能够提供具有在1.5μm和5μm之间的可吸入复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气溶胶；当从干粉吸入器递送时，可吸入复合颗粒能够提供具有在2μm和5μm之间的可吸入复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气溶胶；当从干粉吸入器递送时，可吸入复合颗粒能够提供具有在2μm和4μm之间的可吸入复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气溶胶；当从干粉吸入器递送时，可吸入复合颗粒能够提供具有大于或等于约70％的排放剂量(ED)的气溶胶；当根据从干粉吸入器递送的至少三个样品确定时，复合颗粒能够提供具有小于或等于约10％的相对标准偏差(RSD)的气溶胶；提供的复合颗粒中的药物活性剂具有从约50nm至约1000nm的中值尺寸。

在多个方面：提供的复合颗粒还包含碾磨助剂；可碾磨的研磨基质是晶状的；药物活性剂是晶状的；分散在所述复合颗粒中的固体药物活性剂的含量均匀性不同于按百分比计小于或等于约5.0％的平均含量；在整个共混物中的药物活性剂的含量均匀性具有小于或等于约5.0％的百分比相对标准偏差(RSD)；可吸入复合颗粒具有按表面积比率计大于或等于约1.1的比率的粗糙度(其中比表面积使用氮吸收来测量，且其中表面积是从通过干粉激光衍射确定的等效球径计算的)。

在多个方面：复合颗粒具有大于或等于约15nm的选择高度的Rrms，且其中Rrms使用原子力显微镜来测量；复合颗粒具有大于或等于约15nm的选择高度的Rrms，且其中Rrms使用白光干涉法来测量；当通过原子力显微镜来测量时，复合颗粒具有小于或等于约150nN的粘附力中值(F[50])当从自动化或半自动化的填充机分配时，复合颗粒的重量偏离分配的平均重量按百分比计小于或等于约10％；当测量的样品的数目大于或等于100个从自动化或半自动化的填充机递送的样品时，与平均重量的RSD小于或等于约10％；提供复合颗粒的步骤包括在包含多个碾磨体的碾磨机中干磨包含固体药物活性剂和可碾磨的研磨基质的组合物，持续足以产生包括研磨基质和固体药物活性剂的复合颗粒的时间段；干磨包括在具有多个碾磨体的碾磨机中碾磨；所述不具有碾磨体的碾磨机选自切碎机、端辊碾磨机、辊磨机、锤磨机、流能磨、针磨机、冲击碾磨机、机械融合机、搅拌碾磨机、喷射磨和空气喷射磨。

在多个方面：可碾磨的研磨基质包括选自以下的一种或更多种材料：有机酸、有机碱、多元醇、肽、蛋白质、脂肪、脂肪酸、氨基酸(天冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、L-亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或多晶型物)、碳水化合物(例如，甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、棉子糖、核糖醇、麦芽糖、山梨糖、纤维二糖、山梨糖、海藻糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、菊粉、1-O-α-D-吡喃葡糖基-D-甘露醇(异麦芽糖醇)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物、或多晶型物，磷脂、甘油三酯、洗涤剂、聚合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或多晶型物)。

在多个方面：可碾磨的研磨基质包括乳糖一水合物和任选的选自以下的一种或更多种材料：氯化钠、无水乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、1-O-α-D-吡喃葡糖基-D-甘露醇(异麦芽糖醇)、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓醇、阿糖醇、核糖醇、果糖、甘露糖、半乳糖、棉子糖、核糖醇、麦芽糖、山梨糖、纤维二糖、山梨糖、菊糖、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱(phospatidylcholines)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁；PEG 6000、PEG 3000、吐温80、泊洛沙姆188、亮氨酸、L-亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、和丝氨酸。

在多个方面：复合颗粒还包含第二药物活性剂，方法产生具有基质的复合颗粒，所述基质使固体药物活性剂和第二药物活性剂分散在其中；当从干粉吸入器递送且以具有进入口和预分离器的NGI分析时，复合颗粒具有小于或等于约1.2的第一药物活性剂和第二药物活性剂的细颗粒部分比率；当从干粉吸入器递送且以具有进入口和预分离器的NGI分析时，复合颗粒具有小于或等于约1.2的MMAD均匀性比率，其中第一药物活性剂和第二药物活性剂中的每种的分布被测定，且每种被用于计算复合颗粒的MMAD。

还描述了通过上文描述的任何方法生产的药物活性复合颗粒的可吸入组合物。

还描述了可吸入的药物活性组合物，所述可吸入的药物活性组合物包含：包含可碾磨的研磨基质和固体药物活性剂的多个复合颗粒，其中所述研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有从约1μm至约20μm的质量中值空气动力学直径；并且其中所述复合颗粒中的所述药物活性剂具有从约50nm至约3μm的平均粒度。

在该可吸入组合物的各方面：可吸入复合颗粒包含具有基于体积平均值在50nm和3μm之间的中值粒度的固体药物活性剂；可吸入复合颗粒具有基于体积平均尺寸小于或等于10,000nm的中值粒度；可吸入复合颗粒具有基于颗粒体积确定的小于或等于15,000nm的D90；可吸入复合颗粒具有基于颗粒体积确定的大于或等于2000nm的D90；可吸入复合颗粒具有小于或等于10,000nm的体积加权平均值(D4,3)；可吸入复合颗粒具有大于或等于1000nm的体积加权平均值(D4,3)；当从干粉吸入器递送时，可吸入复合颗粒能够提供具有在1μm和10μm之间的可吸入复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气溶胶；当从干粉吸入器递送时，可吸入复合颗粒能够提供具有大于或等于约10％的药物活性剂的排放剂量的细颗粒部分(FPF)的气溶胶；可吸入复合颗粒能够提供具有小于或等于约10％的药物活性剂的排放剂量的FPF的相对标准偏差(RSD)的气溶胶；当从干粉吸入器递送时，可吸入复合颗粒能够提供具有大于或等于约30％的药物活性剂的总回收剂量的细颗粒部分(FPF)的气溶胶；可吸入复合颗粒当从干粉吸入器递送时，能够提供具有从约1μm至约10μm的可吸入复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)，及至少约10％的药物活性剂的FPF的气溶胶；当从干粉吸入器递送时，可吸入复合颗粒能够提供具有在1μm和7μm之间的可吸入复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气溶胶；当从干粉吸入器递送时，可吸入复合颗粒能够提供具有在1.5μm和5μm之间的可吸入复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气溶胶；当从干粉吸入器递送时，可吸入复合颗粒能够提供具有在2μm和5μm之间的可吸入复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气溶胶；当从干粉吸入器递送时，可吸入复合颗粒能够提供具有在2μm和4μm之间的可吸入复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气溶胶；当从干粉吸入器递送时，可吸入复合颗粒能够提供具有大于或等于约70％的排放剂量(ED)的气溶胶；当根据从干粉吸入器递送的至少三个样品确定时，复合颗粒能够提供具有小于或等于约10％的相对标准偏差(RSD)的气溶胶；提供的复合颗粒中的药物活性剂具有从约50nm至约1000nm的中值尺寸；提供的复合颗粒还包含碾磨助剂；可碾磨的研磨基质是晶状的；药物活性剂是晶状的；分散在所述复合颗粒中的固体药物活性剂的含量均匀性与平均含量的差异按百分比计小于或等于约5.0％；在整个共混物中的药物活性剂的含量均匀性具有小于或等于约5.0％的百分比相对标准偏差(RSD)；可吸入复合颗粒具有按表面积比率计大于或等于约1.1的比率的粗糙度(其中比表面积使用氮吸收来测量，其中表面积是从通过干粉激光衍射确定的等效球径计算的)；复合颗粒具有大于或等于约15nm的选择高度的Rrms，且其中Rrms使用原子力显微镜来测量；复合颗粒具有大于或等于约15nm的选择高度的Rrms，且其中Rrms使用白光干涉法来测量；当通过原子力显微镜来测量时，复合颗粒具有小于或等于约150nN的粘附力中值(F[50])；当从自动化或半自动化的填充机分配时，复合颗粒的重量偏离分配的平均重量按百分比计小于或等于约10％；当测量的样品的数目大于或等于100个从自动化或半自动化的填充机递送的样品时，与平均重量的RSD小于或等于约10％；复合颗粒还包含第二药物活性剂，方法产生具有基质的复合颗粒，所述基质使固体药物活性剂和第二药物活性剂分散在其中；当从干粉吸入器递送且以具有进入口和预分离器的NGI分析时，复合颗粒具有小于或等于约1.2的第一药物活性剂和第二药物活性剂的细颗粒部分比率；当从干粉吸入器递送且以具有进入口和预分离器的NGI分析时，复合颗粒具有小于或等于约1.2的MMAD均匀性比率，其中第一药物活性剂和第二药物活性剂中的每种的分布被测定，且每种被用于计算复合颗粒的MMAD。

还描述了以单位剂量形式配制的任何上述药物组合物。在多个方面：药物组合物包含明胶胶囊，组合物适于与干粉吸入器一起使用。

还描述了包含上述药物组合物的干粉吸入器。

附图说明

图1显示了批次4J的代表性SEM数据(10,000x放大率)。

图2显示了批次4J的代表性SEM数据(100,000x放大率)。

具体实施方式

本文提及的所有出版物均通过引用并入本文以公开和描述与引用的出版物相关的方法和/或材料。本文讨论的出版物仅提供其先于本申请的申请日的公开内容。本文没有任何内容被理解为，由于在先发明而承认本发明没有先于这些出版物的资格。此外，本文所提供的出版物的日期可不同于实际出版日期，这可能需要独立确认。

本文使用的特定的缩写如下：“AFM”为原子力显微镜的缩写；“CI”为安德森级联冲击器(Anderson Cascade Impactor)的缩写；“MSLI”为多级液体碰撞器(Multi-StageLiquid Impinger)的缩写；且“NGI”为下一代冲击器(Next Generation Impactor)的缩写。

除非上下文另外明确指示，否则如本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指代物。因此，例如，提及“一个官能团”、“一个烷基”、或“一个残基”包括两个或更多个这样的官能团、烷基、或残基的混合物，以及类似的。

本文中范围可以表示为从“约”一个特定值，和/或至“约”另一个特定值。当表示这样的范围时，另外的方面包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当值表示为近似值时，通过使用先行词“约”，将理解，该特定值形成另外的方面。还应当理解，每个范围的端点相对于另一端点，且独立于另一个端点是显著的。还应理解，本文公开了许多值，且除了该值本身，每个值在本文还被公开为“约”该特定值。例如，如果值“10”被公开，则“约10”也被公开。还应理解，还公开了两个特定单元之间的每个单元。例如，如果10和15被公开，那么11、12、13、和14也被公开。

在说明书和结论性的权利要求中提及组合物中的特定元素或组分的重量份，是指在以重量份表示的组合物或制品中的元素或组分与任何其它元素或组分之间的重量关系。因此，在含有2重量份组分X和5重量份组分Y的化合物中，X和Y以2:5的重量比存在，并且不管化合物中是否含有附加组分，以这样的比率存在。组分的重量百分比(wt.％)，除非特别说明与此相反，否则是基于包括该组分的制剂或组合物的总重量。

如本文所用，术语“施用(administering)”和“施用(administration)”是指通过吸入或经鼻施用向受试者提供药物制剂。施用可以是连续的或间断的。在多个方面，制剂可以治疗地施用；也就是说，被施用以治疗现有疾病或状况。在另外的各方面，制剂可以预防性地施用；也就是说，被施用以预防疾病或状况。

如本文所用，术语“共混物”是指在过程中结合在一起的药物活性剂和赋形剂颗粒的所得到的混合物，所述过程具有在整个最终粉末共混物中，以均匀分布来分布活性物和赋形剂颗粒的作用或预期作用。在此定义中术语赋形剂和基质是可互换的。通过公开的方法生产的复合颗粒的集合是共混物的一个实例。通常，共混物使用简单的不涉及造粒，但可能涉及碾磨步骤的共混过程制造。

如本文所用，术语“载体赋形剂”是指适用于可以与可吸入复合颗粒结合以产生用于治疗用途的制剂的经口吸入制剂的药物赋形剂。

如本文所用，术语“载体基质”是指已与药物活性剂碾磨的所有材料，且现与药物活性剂的纳米颗粒结合成复合颗粒。

如本文所用，术语“化学惰性的”是指不与药物活性剂或可碾磨的研磨基质化学地反应的材料，例如，碾磨体。

如本文所用，术语“共晶体”是指通过非共价相互作用给予其稳定性的两个或更多个分子的物理缔合。该分子复合体的一个或更多个组分在晶格中提供了稳定的骨架。在某些实例中，客体分子以脱水物或溶剂化物结合入晶格中，参见例如“Crystal Engineeringof the Composition of Pharmaceutical Phases.Do Pharmaceutical Co-crystalsRepresent a New Path to Improved Medicines？”Almarasson,O.,等人,The RoyalSociety of Chemistry,(2004),1889-1896。共晶体的实例包括对甲苯磺酸和苯磺酸。

如本文所用，术语“复合颗粒”是指包含结合成较大颗粒的药物活性剂的颗粒和可碾磨的研磨基质(磨碎的或部分磨碎的)的颗粒的颗粒。在一些情况下，药物活性剂的颗粒和可碾磨的研磨基质的颗粒分散在复合颗粒中。复合颗粒可包含具有多于一种药物活性剂或多于一种可碾磨的研磨基质的颗粒。复合颗粒还可以包含另外的材料，如碾磨助剂。药物活性剂的颗粒可以是纳米颗粒和/或微粒，但通常是纳米颗粒。可碾磨的研磨基质的颗粒也可以是纳米颗粒和/或微粒。

如本文所用，术语“含量均匀性”是指药物活性剂分布在整个共混物中的均匀性。具有优良的含量均匀性的共混物在从共混物中不同的位置(例如，顶部、中部和底部)获得的许多样品中将具有相同的药物活性剂浓度。通常，含量均匀性通过由HPLC或类似的技术测定样品而被测量，以确定样品中的活性物浓度。通常，含量均匀性被表示为来自已知浓度的整个共混物的许多样品的百分比(％)偏差。在散装粉末样品中，含量均匀性可以从三个或更多个样品测量。如果粉末填充到包装，如硬胶囊或箔泡罩包装，那么将测定若干包装(通常从更大数目随机选择10个)，以确定含量均匀性。在其中包装诸如胶囊被测定以确定粉末的含量均匀性的情况下，测定应对每个包装中粉末的总重量进行校正。含量均匀性的一个常见量度，是来自平均浓度或已知浓度的整个共混物的每个样品的百分比偏差。然后规格是没有样品具有超过一定百分比的偏差。第二个常见的量度是来自平均值(或已知浓度的散装粉末的样品的平均值)的样品测定的相对标准偏差(RSD)。

如本文所用，除非上下文另有要求，否则术语“干磨(dry mill)”或变化形式，如“干磨(dry milling)”是指在至少基本上不存在液体下碾磨。如果液体存在，它们是以使得碾磨机的内容物保持干粉的特性的量存在。在某些情况下，干磨在完全没有液体下发生。

如本文所用，术语“干粉激光衍射”是指激光衍射测量，其中压缩的空气用于分散干粉进入通过测量区的气流。

如本文所用，术语“粒度”可以指对单个颗粒或颗粒分布做出的测量。术语“粒度分布”、“平均粒度(average particle size)”、“中值粒度”、和“平均粒度(mean particlesize)”是指颗粒总体的特征，其各自不全是相同的尺寸，且通常以长度单位(例如，纳米或微米)表示。这些参数可以通过多种技术来测量，包括动态光散射、静态光散射、激光衍射、沉积、飞行时间，或本领域技术人员已知的其它方法。粒度分布还可以通过对应于一定百分点的分布(D_x)的尺寸来定量，其中总体的一定百分比(x)(基于体积，而不是重量)小于定义的尺寸。例如，具有500nm的D₉₀值的分布是指90％的分布(基于体积)具有小于500nm的尺寸。如本文所用，术语“D₅₀”和“中值粒度”可互换使用。术语“平均粒度(average particlesize)”和“平均粒度(mean particle size)”可互换使用，并且可以从尺寸分布通过本领域技术人员已知的方法计算。平均粒度还可以通过术语“D_(4,3)”表示，其是指计算颗粒的分布的平均值的方法。

如本文所用，术语“有效空气动力学尺寸”是指当在气流中测量时，颗粒的分布的表征。有效空气动力学粒度可以依据通过本领域技术人员已知的空气动力学测量技术确定的对应于特定的百分点的中值、平均值(mean)、平均值(average)、或尺寸表示。

如本文所用，术语“排放剂量”和“ED”是可互换的，且是指装置中可用的通过吸入装置递送的总剂量的部分。它通常表示为百分比。

如本文所用，术语“细颗粒部分”和“FPF”是可互换的，且是指具有小于约4-6μm的空气动力学直径的药物活性剂的部分。除非另有说明，否则如本文所用，FPF是使用具有进入口和预分离器的NGI确定的。本领域的技术人员已知的确定FPF的其它方法包括使用具有进入口的多级液体碰撞器(MSLI)，或具有进入口和预分离器的安德森级联冲击器(CI)。FPF表示为总剂量的部分，且通常表示为小于约4-6微米的总剂量的百分比。除非另有说明，否则FPF是相对于排放剂量的部分。另一个定义是相对于总回收剂量(TRD)的FPF，并且当用作此意，其被表示为FPF(TRD)。总回收剂量为排放剂量和残留在装置/剂量包装中剂量的总和。应当注意，公开的复合颗粒包含被均匀地聚集入复合颗粒的药物活性剂，因此FPF也是具有小于约4-6微米的空气动力学直径的复合材料的部分的指示。

如本文所用，术语“可流动的”是指具有使得其适合于使用用于药物组合物和制剂的制备的典型装置来进一步加工的物理特性的粉末。

如本文所用，术语“FPF均匀性比率”是指从存在于单一复合颗粒组合物中的两种单独的药物活性剂的测定确定的两个FPF值的比率。比率是通过将较大的FPF除以较小的FPF计算的。应当注意的是，在复合组合物中含有两种或更多种活性物时才有意义。如果FPF均匀性比率接近1，则表示两种药物活性剂在整个复合组合物中具有高均匀分布。

如本文所用，术语“几何标准偏差”或“GSD”可互换使用，且是指空气动力学粒度分布，并如下计算：GSD＝(d₈₄/d₁₆)^1/2。除非另有说明，否则如本文所用，GSD是使用具有进入口和预分离器的NGI确定的。本领域的技术人员已知的确定GSD的其它方法包括使用具有进入口的MSLI，或具有进入口和预分离器的CI。如上面关于FPF的定义提到的，公开的复合颗粒包含被均匀地聚集入复合颗粒的药物活性剂，因此虽然GSD是从活性材料的测定确定的，但是其是复合颗粒的空气动力学尺寸分布的量度。

如本文所用，短语“确定为需要紊乱治疗”或类似的，是指根据对紊乱的治疗的需要，受试者的选择。例如，基于通过技术人员的早期诊断，受试者可以确定为具有紊乱(如，呼吸系统疾病)的治疗的需要，并随后经受对紊乱的治疗。预期在一个方面，确定可以由与做出诊断的人不同的人来执行。还预期，在另外的方面，施用可以由随后执行施用的人来执行。

如本文所用，短语“可吸入复合材料”是指包含具有恰当的空气动力学直径以经口吸入到受试者的肺中的复合颗粒的粉末。受试者可以是人。

如本文所用，术语“抑制”是指包括阻止、防止、遏制、及降低、停止、或逆转进程或严重程度的过程，并且这些作用于所产生的临床或医学症状。

如本文所用，术语“中值粘附力”或“F[50]”均是指通过原子力显微镜(AFM)测量的可吸入复合颗粒之间的中值粘附力，其中中值是从大量的(大于1000)粘附力测量得到的。具体地，如本文所用，F[50]通过原子力显微镜使用如由Adi等人[European Journal ofPharmaceutical Sciences,35(2008)12–18]阐述的方法来测量。

如本文所用，术语“质量中值空气动力学直径”和“MMAD”是可互换的，且是指按质量计50％的颗粒是较大的且50％的颗粒是较小的空气动力学直径。MMAD可以使用具有进入口和预分离器的下一代冲击器(NGI)确定。本领域的技术人员已知的确定MMAD的其它方法包括使用具有进入口的多级液体碰撞器(MSLI)，或具有进入口和预分离器的级联冲击器(CI)。MMAD还可以使用本领域技术人员已知的飞行时间测量来确定。如上面关于FPF的定义提到的，公开的复合颗粒包含被均匀地聚集入复合颗粒的药物活性剂，因此虽然MMAD是从活性材料的测定确定的，但是其是复合颗粒的空气动力学尺寸的量度。在对颗粒密度校正后，MMAD相当于基于体积的空气动力学D50值。

如本文所用，术语“MMAD均匀性比率”是指从存在于单一复合颗粒组合物中的两种单独的药物活性剂的测定确定的两个MMAD值的比率。比率是通过将较大的MMAD除以较小的MMAD计算的。应当注意的是，在复合组合物中含有两种或更多种活性物时才有意义。如果MMAD均匀性比率接近1，则表示两种药物活性剂在整个复合组合物中具有高均匀分布。

如本文所用，术语“可碾磨的”是指可碾磨的研磨基质，其在本发明的方法的干磨条件下粒度降低。

如本文所用，术语“可碾磨的研磨基质”是指药物活性剂可被结合或与其结合并碾磨，以提供复合颗粒的任何惰性物质。术语“共研磨基质”和“基质”与“研磨基质”可以互换使用。

如本文所用，术语“纳米颗粒”是指具有约1000nm或更小的尺寸的颗粒。

如本文所用，术语“被动激光衍射”是指通过使用激光衍射测量干粉的尺寸的过程，其中干粉分散到从吸入装置推出并通过测量区的气流中。通过装置推出的气流是在人类吸入正常范围之内的气流。气流将通常是，但不限于20-100升/分钟的范围。因此，干粉被机械地通过由吸入装置引出的空气分散，而不是通过粒度仪器分散。

如本文所用，术语“药物活性剂”是指当施用至受试者时，具有治疗作用、诊断作用、引发所需生物和/或药理学作用的任何试剂。本文中该术语可以与“活性物”、“活性化合物”、和“生物活性物”互换使用。药物活性剂可用于疾病的治疗、治愈、预防、或诊断，或另外用于增强身体或精神健康。如本文所用，术语“按表面积计的粗糙度”是指如通过BET等温线测量的复合材料的比表面积(SSA)的比率，且表面积是从复合材料的激光衍射粒度测量中计算的，其中激光衍射测量是通过干粉激光衍射。按表面积计的粗糙度是颗粒的粗糙度的量度，即如果实际SSA与计算的表面积的比率高，则表面是较粗糙的。

如本文所用，术语“粗糙度-均方根”和“Rrms”均是指均方的平方根，其中均方是高度(从零参考平面获得)的平方和除以数据点的数量。具体地，如本文所用，Rrms是通过原子力显微镜或扫描白光干涉法根据由Adi等人[Langmuir,24(2008)11307-11312]阐述的方法测量的。

如本文所用，术语“分离”是指粉末或共混物的粒度分布的分层。它可以由任何物理过程引起，但是通常它发生在粉末或共混物经受流动或其它运动时。可以引入分离的过程的实例是，但不限于，运输、混合、流入料斗或其它处理装置。在未分离状态中的粉末或共混物将具有遍及整个粉末或共混物的均匀粒度分布，使得从容纳粉末的袋或容器的任何部分(如顶部、中部、底部)获得的任何样品将得到相同的粒度分布。在已经经历分离的粉末中，粉末的某些部分将具有比其它部分更大的颗粒，且一些部分将具有比粉末的其它部分更小的颗粒。在具有分离的粉末中，从容纳粉末的袋或容器的多个位置(如顶部、中部、底部)获得的样品通常将会显示在粒度分布上的一些差异。在一些情况下，为了检测粉末分离，可以使用强制分离的方法，以评估分离后含量均匀性的任何改变。强制分离的实例是将粉末放在管中并以微小的角度旋转管，持续使得大的和小的颗粒会分开的长时间段。

本文所述的化合物包含以其天然同位素丰度和非天然丰度两者的原子。公开的化合物可以是与描述的那些相同的同位素标记的或同位素取代的化合物，除了以下事实之外：一个或更多个原子被具有与通常在自然界发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子取代。可并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。化合物还包含其前药，且含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如在其中并入放射性同位素诸如³H和¹⁴C的那些，对药物和/或底物组织分布测定是有用的。氚，即³H和碳-14，即，¹⁴C，同位素因其易于制备和检测是特别优选的。此外，被较重的同位素，例如氘，即²H取代，可以提供由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期，或降低的剂量需求，并因此在某些情况下可以是优选的。本发明的同位素标记的化合物和其前药通常可以通过进行以下程序，通过用容易得到的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备。

本发明描述的化合物可以以溶剂化物存在。在一些情况下，用于制备溶剂化物的溶剂是水溶液，且然后溶剂化物通常被称为水合物。这些化合物可以以水合物存在，其可例如从溶剂或从水溶液中通过结晶获得。在这方面，一、二、三或任何任意数目的溶剂化物或水分子可以与根据本发明的化合物结合，以形成溶剂化物和水合物。除非有相反的说明，否则本发明包括所有这些可能的溶剂化物。

已经知道，化学物质形成以不同的阶态存在的固体，其被称为多晶型形式或修饰。多晶型物质的不同的修饰可以在其物理性质上有很大的不同。根据本发明的化合物可以以不同的多晶型形式存在，且特定修饰为亚稳态是可能的。除非有相反的说明，否则本发明包括所有这些可能的多晶型形式。

本文使用的所选术语的其它定义可以在本发明的详细描述和整个申请中发现。除非另有定义，否则本文使用的所有其它科学和技术术语具有与本发明所属的领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。

A.复合颗粒的制备

1.复合颗粒

在一个方面，本发明涉及包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒。在另外的方面，复合颗粒还可以包含碾磨助剂。

不希望受特定理论的束缚，认为，公开的方法，至少在某些情况下，提供了复合颗粒，其中活性物颗粒在整个复合颗粒中均匀地分布或基本上均匀地分布，使得每个复合颗粒含有相同的比例的药物活性剂和可碾磨的研磨基质。因此，如果发生分离，共混物将保持优良的含量均匀性。与此相反，以小于赋形剂颗粒的活性物颗粒制成的常规的共混物，如果共混物被分离，将具有差的含量均匀性。

再次，不希望受到特定理论的束缚，认为，药物活性剂，至少在某些情况下，被并入复合颗粒，使得复合颗粒的暴露的表面的大部分是基质材料。因此，复合材料通常具有基质材料的性能。由于许多活性材料在性质上是内聚性的，这降低了颗粒间的相互作用。在其中药物活性剂的重量百分比非常低的情况下，复合颗粒几乎完全由基质材料组成。在这种情况下，活性物对颗粒颗粒相互作用的影响几乎完全消除。因此，制剂仅具有一种类型或主要一种类型的颗粒相互作用。在常规的制剂中，有多种颗粒-颗粒相互作用，这使合适的制剂的开发及根据需要使用药物活性剂的能力变复杂。

由公开的方法提供的复合颗粒的性质的另外的益处是，如果需要载体赋形剂，以便制备适合于治疗用途的制剂，则可以在干磨步骤中与作为载体赋形剂的乳糖一起使用诸如乳糖的基质。因此，颗粒颗粒相互作用被简化，因为它们具有类似的材料。

不希望受特定理论的束缚，认为，公开的复合颗粒的另一个有利性质，至少在某些情况下，是改进的粉末流动，可能从相对表面粗糙度产生，其降低表面接触并降低内聚性。

2.制造可吸入药物活性组合物的方法

本文描述了用于制造包含药物活性剂的可吸入复合颗粒的方法，所述方法包括：

a)提供包含可碾磨的研磨基质和固体药物活性剂的复合颗粒，其中药物活性剂具有基于体积平均值在50nm和3μm之间的中值粒度；和

b)在不具有碾磨体的碾磨机中碾磨复合颗粒，持续足以产生具有介于1μm和20μm之间的质量中值空气动力学直径的可吸入复合颗粒的时间段。

在另外的方面，在不具有碾磨体的碾磨机中碾磨(步骤b中)，是在选自以下的碾磨机中碾磨：切碎机、端辊碾磨机、辊磨机、锤磨机、流能磨、针磨机、冲击碾磨机、机械融合机、搅拌碾磨机、喷射磨和空气喷射磨。在还另外的方面中，在不具有碾磨体的碾磨机中碾磨是在空气喷射磨中碾磨。在还另外的方面，空气喷射碾磨后的复合颗粒具有从约2μm至约7μm的有效空气动力学尺寸。

在另外的方面，提供复合颗粒的步骤(步骤a)包括以下步骤：在包含多个碾磨体的碾磨机中，干磨固体药物活性剂和可碾磨的研磨基质的混合物，持续足以产生具有以从约1μm至约20μm(例如，2至18、4至16、6至20、8至20μm)的有效空气动力学尺寸的固体药物活性剂的研磨基质的复合颗粒的时间段。在还另外的方面，干磨在具有多个碾磨体的碾磨机中碾磨。在还另外的方面，通过干磨产生的复合颗粒具有从约5μm至约15μm的有效空气动力学尺寸。在甚至另外的方面，通过干磨生产的复合颗粒具有从约10μm至约20μm的有效空气动力学尺寸。在还另外的方面，干磨的混合物还包含碾磨助剂。在还另外的方面，干磨的混合物还包含一种或更多种碾磨助剂。在还另外的方面，干磨的混合物还包含一种或更多种药物活性剂。

在另外的方面，制造可吸入药物活性组合物的方法包括以下步骤：(a)在包含多个碾磨体的碾磨机中干磨固体药物活性剂和可碾磨的研磨基质，持续足以产生分散在至少部分地碾磨的研磨材料中的药物活性剂的纳米颗粒的时间段；及，(b)在不具有碾磨介质的碾磨机中碾磨步骤(a)中产生的共混物，以产生包含药物活性剂和可碾磨的研磨基质的可吸入复合颗粒。在甚至另外的方面，在复合颗粒中分散的药物活性剂的颗粒是纳米颗粒。在还另外的方面，在第二步骤中使用的碾磨机是空气喷射磨。在还另外的方面，药物活性剂具有基于体积的小于或等于约1000nm的中值粒度。在甚至另外的方面，药物活性剂具有基于体积的小于或等于约500nm的中值粒度(例如，中值粒度小于400、300、或200nm或具有在1000和500之间、600和300之间、500和200之间的D₅₀)。在还另外的方面，包含药物活性剂和可碾磨的研磨基质的复合颗粒具有小于或等于约10μm的复合粒度。在还另外的方面，包含药物活性剂和可碾磨的研磨基质的复合颗粒具有小于或等于约5μm的复合粒度。

3.干磨

a.碾磨混合物

在一个方面，本发明涉及包括干磨包含固体药物活性剂和可碾磨的研磨基质的混合物的方法。在另外的方面，混合物还包含一种或更多种碾磨助剂。在还另外的方面，混合物还包含促进剂，其中促进剂在干磨步骤完成之前的时间被加入到混合物中。

在另外的方面，可碾磨的研磨基质是单一材料或是以任何比例的两种或更多种材料的混合物。在还另外的方面，单一(或第一)材料的浓度选自5-99.9％、10-95％、15-85％、20-80％、25-75％、30-60％、及40-50％，其中百分比以重量百分比(w/w)给出。在还另外的方面，第二或后续材料的浓度选自5-50％、5-40％、5-30％、5-20％、10-40％、10-30％、10-20％、20-40％、及20-30％，其中百分比以重量百分比(w/w)给出。在还另外的方面，如果第二或后续材料当存在时是表面活性剂、聚合物、润滑剂或助流剂，则浓度选自0.1-10％、0.1-5％、0.1-2.5％、0.1-2％、0.1-1％、0.5-5％、0.5-3％、0.5-2％、0.5-1.5％、0.5-1％、0.75-1.25％、0.75-1％、及1％，其中百分比以重量百分比(w/w)给出。

在另外的方面，碾磨助剂当存在时，是以选自以下的浓度：0.1-10％、0.1-5％、0.1-2.5％、0.1-2％、0.1-1％、0.5-5％、0.5-3％、0.5-2％、0.5–1.5％、0.5-1％、0.75-1.25％、0.75-1％、及1％，其中百分比以重量百分比(w/w)给出。

b.碾磨装置

在一个方面，干磨装置是包含多个碾磨体的碾磨机。在另外的方面，包含多个碾磨体的碾磨机选自球磨机、砂磨机、珠磨机、珍珠磨机、篮式碾磨机、行星磨、振动动作球磨机、多轴向振动器/混合器、搅拌球磨机、水平小型介质碾磨机、和多环粉碎磨。在还另外的方面，包含多个碾磨体的碾磨机选自磨碎碾磨机、章动磨机、塔磨机、行星磨、振动磨机、及重力依赖型球磨机。在还另外的方面，包含多个碾磨体的碾磨机是球磨机。在还另外的方面，碾磨装置内的碾磨介质被1、2或3个旋转轴机械地搅动。在还另外的方面，干磨操作被配置成以连续的方式产生药物活性剂的纳米颗粒。

在另外的方面，干磨是在选自以下的碾磨机中进行：磨碎碾磨机(水平或垂直)、章动磨机、塔磨机、珍珠磨机、行星磨、振动磨机、偏心振动磨机、重力依赖型球磨机、棒磨机、和破碎磨机。

c.处理时间

在一个方面，干磨具有选自以下的范围的碾磨时间段，10分钟和2小时之间、10分钟和90分钟之间、10分钟和1小时之间、10分钟和45分钟之间、10分钟和30分钟之间、5分钟和30分钟之间、5分钟和20分钟之间、2分钟和10分钟之间、2分钟和5分钟之间、1分钟和20分钟之间、1分钟和10分钟之间、及1分钟和5分钟之间。

在另外的方面，药物活性剂和可碾磨的研磨基质的干磨持续形成包含药物活性剂和可碾磨的研磨基质的复合颗粒所需的最短时间。在还另外的方面，药物活性剂和可碾磨的研磨基质的干磨持续使得来自介质碾磨机和/或多个碾磨体的污染最小化的时间。时间变化很大，取决于药物活性剂和可碾磨的研磨基质，且范围可从短至一分钟至几个小时。在还另外的方面，超过两小时的干磨时间可导致药物活性剂的降解和不希望的污染物的水平增加。

在另外的方面，针对碾磨装置的类型和尺寸、以及碾磨介质、药物活性剂和可碾磨的研磨基质混合物对多个碾磨体的重量比、药物活性剂和研磨基质的化学和物理性质、及可以通过本领域技术人员以经验优化的其它参数，调整总碾磨时间。

d.碾磨体

在一个方面，具有多个碾磨体的干磨使用由选自陶瓷、玻璃、聚合物、铁磁体和金属的材料制成的碾磨介质。在另外的方面，碾磨介质是具有选自1至20mm之间、2至15mm之间、和3至10mm之间的直径的钢球。在还另外的方面，碾磨介质是具有1至20mm之间、2至15mm之间、和3至10mm之间的直径的氧化锆球。在甚至另外的方面，碾磨体是具有选自1至20mm之间的直径的钢球。在还另外的方面，碾磨体具有约1至约15g/cm³的密度。在还另外的方面，碾磨体具有约优选从约1至约8g/cm³的密度。

在另外的方面，碾磨体是化学惰性的，且是刚性的。在还另外的方面，碾磨体在碾磨过程中基本上耐受断裂和腐蚀。在还另外的方面，碾磨体以可具有任何各种光滑、规则的形状，平坦或弯曲的表面，并缺乏尖锐或凸起的边缘的主体的形式提供。例如，合适的碾磨体可以是具有椭圆形、卵圆形、球形或正圆柱形状的主体的形式。在甚至另外的方面，碾磨体以一种或更多种珠、球、球体、棒、正圆柱体、桶或半径端正圆柱体(即，具有与圆柱体相同的半径的半球形基部的正圆柱体)的形式提供。

碾磨体可以包含以颗粒形式的多种物质，例如陶瓷、玻璃、金属或聚合物组合物。合适的金属碾磨体通常是球形的，且一般具有良好的硬度(即，RHC 60-70)、圆度、高耐磨性、且尺寸分布窄，且可以包括。在另外的方面，金属材料可选自AISI52100型铬钢、316或440C型不锈钢、或AISI1065型高碳钢。合适的陶瓷碾磨体，例如，可选自合意地具有足够的硬度和耐断裂性的广泛系列的陶瓷，使它们能够避免在碾磨期间被碎裂或破碎，且还具有足够高的密度。在另外的方面，陶瓷材料可选自滑石、氧化铝、氧化锆、氧化锆-二氧化硅、氧化钇稳定的氧化锆、氧化镁稳定的氧化锆、氮化硅、碳化硅、钴稳定的碳化钨以及类似物，及其混合物。在另外的方面，玻璃碾磨体是球形的(如，珠)，具有窄的尺寸分布，耐用，并且包括，例如，无铅的钠钙玻璃和硼硅玻璃。在还另外的方面，聚合物碾磨介质基本上是球形的，且可以选自以下广泛系列的聚合物树脂：具有足以使其能够避免在碾磨过程中被碎裂或破碎的硬度和脆性，使导致产品污染的磨损最小化的耐磨性，及不含杂质，如金属、溶剂、和残留单体。在还另外的方面，聚合物树脂可选自交联的聚苯乙烯，如与二乙烯基苯交联的聚苯乙烯、苯乙烯共聚物、聚丙烯酸酯如聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚缩醛、氯乙烯聚合物和共聚物、聚氨酯、聚酰胺、高密度聚乙烯、聚丙烯、以及类似物。聚合物碾磨介质将材料研磨降低至非常小的粒度(相对于机械化学合成法)的用途在，例如，美国专利5,478,705和5,500,331中公开。在另外的方面，聚合物树脂具有从约0.8至约3.0g/cm³范围内的密度。可替代地，碾磨介质可以是包含具有附着在其上的聚合物树脂的稠密核颗粒的复合颗粒。核颗粒可选自已知的作为碾磨介质有用的物质，例如，玻璃、氧化铝、氧化锆二氧化硅、氧化锆、不锈钢、以及类似物。在另外的方面，核物质具有大于约2.5g/cm³的密度。在还另外的方面，碾磨介质由铁磁性物质形成，从而有利于通过利用磁分离技术移除由碾磨介质的磨损而产生的污染物。

每个类型的碾磨体具有其自身的优点。例如，金属具有最高的比重，由于增大的冲击能量，提高了研磨效率。金属成本范围从低到高，但最终产物的金属污染可能是个问题。从低成本及小珠尺寸低至0.004mm的可用性的角度来看玻璃是有利的。然而，玻璃的比重低于其它介质，且明显需要更多的碾磨时间。最后，从低磨损和污染、易于清洗、及高硬度的角度来看陶瓷是有利的。

e.碾磨条件

在一个方面，在碾磨机中的药物活性剂和可碾磨的研磨基质的总组合量在任何给定的时间大于或等于选自以下的质量：约200g、500g、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg、及200kg。在另外的方面，在碾磨机中的药物活性剂和可碾磨的研磨基质的总组合量在任何给定的时间小于约2000kg。

4.在不具有碾磨体的碾磨机中碾磨

在一个方面，本发明涉及包括在不具有碾磨体的碾磨机中碾磨的碾磨步骤。在另外的方面，提供了复合颗粒，且在不具有碾磨体的碾磨机中对复合颗粒进行碾磨。在还另外的方面，复合颗粒已经通过第一步骤中的干磨制备，且复合颗粒在第二步骤中在不具有碾磨体的碾磨机中进一步碾磨。在还另外的方面，不具有碾磨体的碾磨机选自切碎机、端辊碾磨机、辊磨机、锤磨机、流能磨、冲击碾磨机、机械融合机、搅拌碾磨机、喷射磨和空气喷射磨。

在另外的方面，复合颗粒中的药物活性剂的亚颗粒，在不具有碾磨体的碾磨机中碾磨后，具有从约50nm至约3μm的平均粒度。

在另外的方面，在不具有碾磨体的碾磨机中碾磨后的复合颗粒具有小于或等于约10,000nm的中值粒度。在还另外的方面，在不具有碾磨体的碾磨机中碾磨后的复合颗粒具有基于颗粒体积确定的小于或等于约15,000nm的D90。在还另外的方面，在不具有碾磨体的碾磨机中碾磨后的复合颗粒具有基于颗粒体积确定的大于或等于约2000nm的D90。在甚至另外的方面，在不具有碾磨体的碾磨机中碾磨后的复合颗粒具有小于或等于约10,000nm的体积加权平均值(D4,3)。在还另外的方面，在不具有碾磨体的碾磨机中碾磨后的复合颗粒具有大于或等于约1000nm的体积加权平均值(D4,3)。

在另外的方面，不具有碾磨体的碾磨机是空气喷射磨。在还另外的方面，空气喷射磨选自2英寸、4英寸、8英寸、10英寸、15英寸、20英寸、30英寸和42英寸的尺寸。在还另外的方面，空气喷射磨中的气压选自1巴、2巴、3巴、4巴、5巴、6巴、7巴、8巴、9巴和10巴。在甚至另外的方面，进入空气喷射磨的粉末进料速率选自0.5kg/hr、1.0kg/hr、5kg/hr、10kg/hr、15kg/hr、20kg/hr、35kg/hr、50kg/hr、75kg/hr、100kg/hr、150kg/hr、200kg/hr、500kg/hr和1000kg/hr。

在另外的方面，促进剂被添加到在不具有碾磨体的碾磨机中在碾磨结束时产生的复合颗粒中，且然后在另一碾磨装置，如机械融合机、环式混合装置、或冲击碾磨机中进一步处理。用于进一步处理的冲击碾磨机选自球磨机和喷射磨。可替代地，在另外的方面，进一步处理在高压匀浆器中进行。在还另外的方面，使用两个或更多个机械融合机、环式混合装置、冲击碾磨机、或高压匀浆器的组合进行进一步处理。

B.用于制备复合颗粒的材料

1.可碾磨的研磨基质

在一个方面，本发明涉及用于制备包含药物活性剂和可碾磨的研磨基质的复合颗粒的可碾磨的研磨基质。在另外的方面，可碾磨的研磨基质具有与药物活性剂可比较的粒度。在还另外的方面，可碾磨的研磨基质的粒度明显减小，但不与药物活性剂材料一样小。在还另外的方面，可碾磨的研磨基质选自由以下组成的组：对吸入的药物产品被认为是普遍公认安全(GRAS)的材料，或认为是在兽医制剂中使用可接受的材料。在甚至另外的方面，可碾磨的研磨基质可以是无机或有机物质。

在另外的方面，可碾磨的研磨基质包括选自以下的一种或更多种材料：有机酸、有机碱、糖、多元醇、肽、蛋白质、脂肪、脂肪酸、氨基酸、碳水化合物、磷脂、甘油三酯、洗涤剂、聚合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或多晶型物。在还另外的方面，可碾磨的研磨基质是氯化钠。

在另外的方面，可碾磨的研磨基质是选自以下的碳水化合物：甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、棉子糖、核糖醇、麦芽糖、山梨糖、纤维二糖、山梨糖、海藻糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、菊粉、1-O-α-D-吡喃葡糖基-D-甘露醇(异麦芽糖醇)，或其药学上可接受的溶剂化物、水合物、或多晶型物。

在另外的方面，可碾磨的研磨基质是选自以下的氨基酸：天冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸，其中氨基酸可以是适合于最终用途的D构型、L构型或DL构型，N-乙酰-L-半胱氨酸，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。

在另外的方面，可碾磨的研磨基质是选自以下的磷脂：二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸，或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物。

在另外的方面，可碾磨的研磨基质是选自以下的脂肪酸：棕榈酸、硬脂酸、芥酸、山萮酸、月桂酸，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或多晶型物。在还另外的方面，脂肪酸是选自以下的盐：硬脂酰富马酸钠、硬脂酰乳酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锂、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁，或其药学上可接受的溶剂化物、水合物、或多晶型物。

在另外的方面，可碾磨的研磨基质是选自以下的有机酸的盐：葡萄糖酸钠、葡萄糖酸镁、柠檬酸钠、抗坏血酸钠。在还另外的方面，可碾磨的研磨基质是人血清白蛋白。在还另外的方面，可碾磨的研磨基质是选自卵磷脂和大豆卵磷脂的脂肪。在甚至另外的方面，可碾磨的研磨基质选自Dynsan 118、Cutina HR、明胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、PEG 6000、PEG 3000、PEGS、吐温80、和泊洛沙姆188。

在另外的方面，可碾磨的研磨基质包含乳糖一水合物和任选的选自以下的一种或更多种材料：氯化钠、无水乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、1-O-α-D-吡喃葡糖基-D-甘露醇(异麦芽糖醇)、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓醇、阿糖醇、核糖醇、果糖、甘露糖、半乳糖、棉子糖、核糖醇、麦芽糖、山梨糖、纤维二糖、山梨糖、菊糖、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、PEG 6000、PEG 3000、吐温80、泊洛沙姆188、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、和丝氨酸，其中氨基酸可以是适合于期望的应用的D构型、L构型或DL构型。

在另外的方面，可碾磨的研磨基质包含无水乳糖和任选的选自以下的一种或更多种材料：氯化钠、乳糖一水合物、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、1-O-α-D-吡喃葡糖基-D-甘露醇(异麦芽糖醇)、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓醇、阿糖醇、核糖醇、果糖、甘露糖、半乳糖、棉子糖、核糖醇、麦芽糖、山梨糖、纤维二糖、山梨糖、菊糖、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、PEG 6000、PEG 3000、吐温80、泊洛沙姆188、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、和丝氨酸，其中氨基酸可以是适合于期望的应用的D构型、L构型或DL构型。

在另外的方面，可碾磨的研磨基质包含甘露醇和任选的选自以下的一种或更多种材料：氯化钠、乳糖一水合物、无水乳糖、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、1-O-α-D-吡喃葡糖基-D-甘露醇(异麦芽糖醇)、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓醇、阿糖醇、核糖醇、果糖、甘露糖、半乳糖、棉子糖、核糖醇、麦芽糖、山梨糖、纤维二糖、山梨糖、菊糖、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁；PEG 6000、PEG 3000、吐温80、泊洛沙姆188、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、和丝氨酸，其中氨基酸可以是适合于期望的应用的D构型、L构型或DL构型。

在另外的方面，可碾磨的研磨基质包含蔗糖和任选的选自以下的一种或更多种材料：氯化钠、乳糖一水合物、无水乳糖、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、山梨糖醇、1-O-α-D-吡喃葡糖基-D-甘露醇(异麦芽糖醇)、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓醇、阿糖醇、核糖醇、果糖、甘露糖、半乳糖、棉子糖、核糖醇、麦芽糖、山梨糖、纤维二糖、山梨糖、菊糖、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、PEG 6000、PEG 3000、吐温80、泊洛沙姆188、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、和丝氨酸，其中氨基酸可以是适合于期望的应用的D构型、L构型或DL构型。

在另外的方面，可碾磨的研磨基质包含葡萄糖和任选的选自以下的一种或更多种材料：氯化钠、乳糖一水合物、无水乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、1-O-α-D-吡喃葡糖基-D-甘露醇(异麦芽糖醇)、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓醇、阿糖醇、核糖醇、果糖、甘露糖、半乳糖、棉子糖、核糖醇、麦芽糖、山梨糖、纤维二糖、山梨糖、菊糖、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、PEG 6000、PEG 3000、吐温80、泊洛沙姆188、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、和丝氨酸，其中氨基酸可以是适合于期望的应用的D构型、L构型或DL构型。

在另外的方面，可碾磨的研磨基质包含氯化钠和任选的选自以下的一种或更多种材料：无水乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、1-O-α-D-吡喃葡糖基-D-甘露醇(异麦芽糖醇)、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓醇、阿糖醇、核糖醇、果糖、甘露糖、半乳糖、棉子糖、核糖醇、麦芽糖、山梨糖、纤维二糖、山梨糖、菊糖、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、PEG 6000、PEG 3000、吐温80、泊洛沙姆188、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、和丝氨酸，其中氨基酸可以是适合于期望的应用的D构型、L构型或DL构型。

在另外的方面，可碾磨的研磨基质包含海藻糖和任选的选自以下的一种或更多种材料：氯化钠、无水乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、1-O-α-D-吡喃葡糖基-D-甘露醇(异麦芽糖醇)、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓醇、阿糖醇、核糖醇、果糖、甘露糖、半乳糖、棉子糖、核糖醇、麦芽糖、山梨糖、纤维二糖、山梨糖、菊糖、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、PEG 6000、PEG 3000、吐温80、泊洛沙姆188、亮氨酸、L-亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、和丝氨酸，其中氨基酸可以是适合于期望的应用的D构型、L构型或DL构型。

在另外的方面，可碾磨的研磨基质是单一材料或是以任何比例的两种或更多种材料的混合物。在还另外的方面，材料选自氯化钠、甘露醇、异麦芽糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、棉子糖、核糖醇、麦芽糖、山梨糖、纤维二糖、山梨糖、海藻糖、菊糖、异麦芽糖醇其它糖或多元醇，天冬氨酸、谷氨酸、葡萄糖酸钠、麦芽糊精、葡聚糖、葡萄糖酸镁，肽和蛋白质如人血清白蛋白，有机盐如柠檬酸钠和抗坏血酸钠、大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸或其它磷脂，硬脂酸及其衍生物或盐，例如硬脂酰富马酸钠、硬脂酰乳酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锂；固体脂肪酸如，棕榈酸、硬脂酸、芥酸、山萮酸、或其衍生物，包括酯和盐；月桂酸和它的盐，例如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁；甘油三酯例如Dynsan118和Cutina HR；明胶、羟丙基甲基纤维素；PEG6000、PEG 3000或其它PEGS；吐温80、泊洛沙姆188；氨基酸，如天冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、L-亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸，其中氨基酸可以是适合于期望的应用的D构型、L构型或DL构型，及其衍生物、盐、溶剂化物、水合物、和多晶型物；以及，具有从0.25至1000kDa的分子量的肽和多肽。

在一个方面，可碾磨的研磨基质选自：乳糖(例如乳糖一水合物)、甘露醇、葡萄糖、蔗糖和木糖醇。

在另外的方面，研磨基质比药物活性剂硬，且因此在干磨条件下，能够减小活性材料的粒度。不希望受到特定理论的束缚，在公开的干磨条件下，认为，可碾磨的研磨基质提供在干磨的条件下产生的研磨基质的颗粒较小的优点，能够增大与药物活性剂的相互作用。还认为，不希望被特定的理论所束缚，可碾磨的研磨基质的物理降解(包括但不限于粒度减小)提供了用作比较大粒度的研磨基质更有效的稀释剂的优点。

在另外的方面，研磨基质的量相对于药物活性剂的量，以及研磨基质的物理降解程度，足以抑制活性材料的颗粒再聚集。在还另外的方面，研磨基质的量相对于药物活性剂的量，以及研磨基质的物理降解程度，足以抑制纳米颗粒形式的活性材料的颗粒再聚集。在另外的方面，研磨基质通常不被选择为在公开的碾磨条件下与药物活性剂化学地反应，除非例如，其中基质被故意选择经受机械化学反应，例如，转化游离碱或酸为盐，或反之。不希望受特定理论的束缚，研磨基质将在公开的干磨条件下物理降解，以便形成和保持具有减小的粒度的药物活性剂的颗粒。需要的精确降解程度将取决于研磨基质和药物活性剂的某些特性、药物活性剂对研磨基质的比率、及包含药物活性剂的颗粒的粒度分布。

达到需要的降解所需的研磨基质的物理特性取决于精确的碾磨条件。例如，较硬的研磨基质可能会降解到足够的程度，只要其经受更有力的干磨条件。研磨基质的物理特性与将在干磨条件下降解的试剂的程度相关，包括硬度、脆性，如通过标记，如硬度、断裂韧性和脆性指数测量。低硬度(通常的莫氏硬度小于7)的药物活性剂对确保颗粒在处理期间断裂是合适的，使得复合材料微观结构在碾磨期间发展。优选地，以莫氏硬度评分确定的硬度小于3。

在另外的方面，研磨基质是低磨蚀性的。不希望受特定理论的束缚，低磨蚀性对最小化由碾磨体和/或介质碾磨机的碾磨室对在研磨基质中的药物活性剂的混合物的污染是合适的。可以通过测量基于碾磨的污染物的水平获得磨蚀的间接指示。

在另外的方面，可碾磨的研磨基质在干磨期间具有低的聚集倾向。虽然在碾磨期间聚集倾向难以客观地定量，其能够通过观察随着干磨过程的碾磨体上和介质碾磨机的碾磨室的研磨基质的“结块”的水平，以获得主观测量。

2.碾磨助剂

在一个方面，本发明涉及碾磨助剂在制备包含药物活性剂和可碾磨的研磨基质的复合颗粒的公开的方法中的用途。在另外的方面，复合颗粒还包含碾磨助剂。在还另外的方面，碾磨助剂或碾磨助剂的组合被用于干磨步骤。在另外的方面，碾磨助剂在干磨步骤完成之前的时间被加入到药物活性剂混合物和可碾磨的研磨基质的混合物中。在还另外的方面，碾磨助剂在不具有碾磨体的碾磨机中碾磨完成之前的时间被加入。

在另外的方面，碾磨助剂选自表面活性剂、聚合物、磷脂、脂肪酸或衍生物、硬脂酸及其衍生物、和氨基酸或衍生物。

在另外的方面，碾磨助剂选自卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、硬脂酰富马酸钠、硬脂酰乳酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锂、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、山萮酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁；Dynsan 118、Cutina HR、天冬氨酸、明胶、谷氨酸、羟丙甲基纤维素、PEG 6000、PEG 3000、吐温80、泊洛沙姆188、亮氨酸、L亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、和N-乙酰-L-半胱氨酸。

在另外的方面，碾磨助剂选自卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸或其它磷脂，硬脂酰富马酸钠、硬脂酰乳酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锂。固体脂肪酸例如棕榈酸、硬脂酸、芥酸、山萮酸、或其衍生物(例如酯和盐)，月桂酸及其盐，例如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁；甘油三酯例如Dynsan 118和Cutina HR、天冬氨酸、明胶、谷氨酸、羟丙甲基纤维素、PEG 6000、PEG 3000或其它PEGS，吐温80、泊洛沙姆188，氨基酸，例如亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、及其衍生物，其中氨基酸可以是适合于期望的应用的D构型、L构型或DL构型，N-乙酰-L-半胱氨酸，及具有从0.25至1000kDa的分子量的肽和多肽。

在一个方面，碾磨助剂选自：卵磷脂、磷脂、聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧乙烯山梨酸酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20。

在一个方面，可碾磨的研磨基质选自：乳糖(例如乳糖一水合物)、甘露醇、葡萄糖、蔗糖和木糖醇。

在一个方面，可碾磨的研磨基质选自：乳糖(例如乳糖一水合物)、甘露醇、葡萄糖、蔗糖和木糖醇，且碾磨助剂选自：卵磷脂、磷脂、聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧乙烯山梨酸酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20。

3.促进助剂

在另外的方面，促进剂选自以下中的一种或更多种：卵磷脂；大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂、硬脂酰富马酸钠、硬脂酰乳酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、和硬脂酸锂。

在另外的方面，促进剂选自固体脂肪酸。在还另外的方面，固体脂肪酸选自棕榈酸、硬脂酸、芥酸、山嵛酸、或其衍生物，如酯和盐。在还另外的方面，促进剂选自月桂酸和月桂酸盐。在甚至另外的方面，月桂酸盐选自月桂基硫酸钠和月桂基硫酸镁。在还另外的方面，促进剂是甘油三酯。在还另外的方面，甘油三酯选自Dynsan 118和Cutina HR。

在另外的方面，促进剂是氨基酸。在还另外的方面，氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或多晶型物。

在另外的方面，促进剂选自具有分子量从0.25至1000KDa的肽和多肽。在还另外的方面，促进剂选自明胶、羟丙基甲基纤维素、PEG 6000、PEG 3000或其它PEGS、吐温80和泊洛沙姆188。

4.药物活性剂

在一个方面，本发明涉及选自维生素、药物活性物、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、多肽、核苷酸、寡核苷酸、疫苗、单克隆抗体、核酸、或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物、水合物或多晶型物的药物活性剂。在另外的方面，药物活性剂是在动物中用于紊乱的治疗的试剂。在还另外的方面，药物活性剂在人中用于紊乱的治疗。

在另外的方面，药物活性剂是有机化合物。在还另外的方面，药物活性剂是本领域的技术人员希望通过经口吸入递送至肺的材料。在还另外的方面，药物活性剂也可以是本领域的技术人员希望改进溶解性能的材料。药物活性剂的实例提供如下(其它实施方式)。

C.药物活性剂的纳米颗粒

1.确定药物活性剂的粒度的方法

有广泛的技术可被用于表征材料的粒度分布。选择的用于表征材料的技术将取决于将被分析的材料的尺寸，需要的信息和将被相比的材料的性质。如果将被测量的颗粒小于1μm，将很难使用任何空气动力学或干粉的测量系统。作为替代必须使用其它常用集成方法。因为本发明中的活性物颗粒通常小于1μm，这样的技术是必需的。在这些不同的方法中，两种类型的测量是最常用的。光子相关光谱法(PCS)，也被称为“动态光散射”(DLS)通常用于测量具有小于10μm的尺寸的颗粒。通常该测量得到的等效流体动力学半径常常表示为数量分布的平均尺寸。其它常见的粒度测量是激光衍射，其通常用于测量从100nm至2000μm的粒度。这种技术计算了可以使用描述符表示的等效球形颗粒的体积分布，所述描述符如中值粒度或在给定的尺寸下颗粒的百分比。

那些本领域技术人员也明白，几乎所有这些技术并不物理地测量实际粒度，如一个人用尺子测量东西，但测量了物理现象，这被解释为指示了粒度。作为解释过程的一部分，需要进行一些假设，能够进行数学计算。这些假设提供结果，如等效球形粒度、或流体力学半径。

那些本领域技术人员认识到，不同的表征技术，诸如光子相关光谱法和激光衍射，测量了颗粒集合的不同特性。其结果是多种技术将会对问题，“什么是粒度。”给出多个答案。从理论上讲，人们可以转化和比较各种参数每项技术测量，但是，对于现实世界的颗粒系统，这是不实际的。其结果是，用于描述本发明的粒度可作为两个不同的数值的集合给出，每个涉及到这两种常见的测量技术，使得可以以任一技术做出测量，且然后针对本发明的描述评价。

对于使用光子相关光谱法、或本领域中已知的等效方法进行的测量中，术语“数量平均粒度”定义为以基于数量确定的平均颗粒直径。

对于使用激光衍射仪、或本领域中已知的等效方法进行的测量中，术语“中值粒度”定义为以基于等效球形颗粒体积确定的中值颗粒直径。其中使用了术语中值，它被理解为描述粒度，其将总体分为一半，使得总体的50％大于或小于这个尺寸。中值粒度通常被写为D50、D(0.50)或D[0.5]或类似的。如本文所用D50、D(0.50)或D[0.5]或类似的应被理解为“中值粒度”。

术语“粒度分布的Dx”是指基于颗粒体积的分布的第x百分点；因此，D90是指第90百分点，D95是指第95百分点，依此类推。将D90作为例子，其通常可以写为D(0.90)或D[0.9]或类似的。关于中值粒度和Dx，大写的D或小写的d是可互换的，且具有相同的含义。另一种定量粒度分布的方式是体积加权平均值(D4,3)。D4,3被定义为直径的总和的4次方除以直径总和的立方。

通过激光衍射，或本领域中已知的等效的方法测量的描述粒度分布的另一种常用的方式，是描述分布的多少％是在指定的尺寸之下或之上的。术语“百分比小于”也写成“％<”按体积被定义为在指定的尺寸之下的粒度分布的百分比-例如％<1000nm。术语“百分比大于”也写成“％>”按体积被定义为在指定的尺寸之上的粒度分布的百分比-例如％>1000nm。

用于描述本发明的粒度应在使用的时间或之前不久获得以平均作为测量的粒度。例如，材料经受本发明的碾磨方法2个月后测量粒度。在优选的形式中，粒度在选自由以下组成的组中的时间测量：碾磨后1天、碾磨后2天、碾磨后5天、碾磨后1个月、碾磨后2个月、碾磨后3个月、碾磨后4个月、碾磨后5个月、碾磨后6个月、碾磨后1年、碾磨后2年、碾磨后5年。

对于许多经受本发明的方法的材料，粒度可以很容易地被测量。其中活性材料具有不良的水溶解性，且其在其中碾磨的基质具有良好的水溶解性，粉末可简单地分散在水性溶剂中。在这种情况下，基质溶解，留下分散在溶剂中的活性材料。此悬浮液然后可以通过诸如PCS或激光衍射技术测量。

测量准确的粒度的合适的方法概述如下，其中活性材料具有实质的水溶解性或基质在水基的分散剂中具有低的溶解性。

在不溶性基质，如微晶纤维素防止活性材料的测量的情况下，诸如过滤或离心的分离技术可被用于从活性材料颗粒中分离不溶性基质。还需要其它辅助技术，以确定是否有任何活性材料通过分离技术被除去，所以其可以被考虑。

在活性材料太易溶于水的情况下，其它溶剂可对粒度的测定评价。其中活性材料是难溶的，但是是用于基质的良好溶剂的溶剂可被发现，测量将是相对简单的。如果难以发现这样的溶剂，另一种方法是测量溶剂(如异辛烷)中基质和活性材料的集合，其中两者是不溶的。然后粉末将会在活性材料是可溶的但基质不可溶的另一种溶剂中测量。因此，将基质粒度的测量、和基质和活性材料的尺寸的测量放在一起，可以获得活性材料的粒度的理解。测量具有中度至高度的水溶解性的活性材料颗粒的另一种方法，是测量活性材料的饱和溶液中的尺寸。

在某些情况下，图像分析可以用于获得关于活性材料的粒度分布的信息。合适的图像测量技术可包括透射电子显微镜(TEM)、扫描电子显微镜(SEM)、光学显微镜和共焦显微镜。除了这些标准技术，将需要平行使用一些额外的技术以区分活性材料和基质颗粒。根据材料的化学组成，涉及的可能的技术可以是元素分析、拉曼光谱(Raman spectroscopy)、FTIR光谱或荧光光谱。

在另一些情况下，形成了药学活性剂的纳米颗粒，但具有少量聚集物或桥接存在。因此，当它们被诸如激光衍射的集合技术分析时，它们显示为大得多的颗粒。如本制药领域的那些技术人员将理解的，该材料的关键不是什么尺寸仪器可以指示，而是产品的性能。所以，如果颗粒的确是纳米尺寸的级别，且具有可用的高的表面积，那么它们在体内将表现为纳米颗粒。

在本发明中，药物活性剂所需的关键方面是，其足够小以在整个组合材料中均匀地分布，即使在组合粒度已经降低到可吸入的尺寸后。所以在不能使用诸如激光衍射的集合粒度的方法时，将需要其它技术和数值以表征材料。这些方法的一些实施例是，但不限于：

1.组合材料的SEM的显微照片的图像分析；

2.与元素或光谱分析结合的SEM或TEM显微镜；

3.对树脂中制备的复合颗粒的切片的任选地与元素或光谱分析结合的SEM或TEM显微镜；

4.与拉曼显微镜结合的AFM分析；

5.基质材料已被冲洗后活性材料的SEM显微照片的图像分析；及

6.基质材料已被冲洗后活性材料的比表面积(SSA)测量。从SSA的等效球面直径可以计算或SSA本身可以用作定量描述。基质冲洗后将有干燥活性材料的需要。在洗涤和干燥期间保持高表面积是很重要的。做到这一点的一种可能的方式将是喷雾干燥活性材料。

2.药物活性剂粒度

在一个方面，本发明涉及包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒，其中药物活性是分散在复合颗粒中的颗粒。在另外的方面，复合颗粒中的药物活性剂的亚颗粒是纳米颗粒。在还另外的方面，通过公开的方法制备的复合颗粒中的药物活性剂的亚颗粒具有小于或等于1000nm的粒度。在还另外的方面，通过公开的方法制备的复合颗粒中的药物活性剂的亚颗粒具有小于或等于500nm的粒度。在甚至另外的方面，药物活性剂的亚颗粒是晶状的。在另外的方面，复合颗粒中的药物活性剂的亚颗粒具有从约50nm至约1000nm的平均粒度。

在另外的方面，复合颗粒中的药物活性剂的亚颗粒具有基于颗粒体积确定的小于或等于选自以下的尺寸：约1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。在还另外的方面，药物活性剂的中值粒度大于或等于约25nm。

在另外的方面，药物活性剂的颗粒的百分比，基于颗粒体积，选自50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％，其中百分比表示小于约1000nm、800、600、400或200nm或在1000和500nm、900和400nm、800和300nm之间的部分。在还另外的方面，药物活性剂的颗粒的百分比，基于颗粒体积，选自50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％，其中百分比表示体积基准小于约500nm。在还另外的方面，药物活性剂的颗粒的百分比，基于颗粒体积，选自50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％，其中百分比表示小于约300nm的部分。在再进一步的方面，药物活性剂的颗粒的百分比，基于颗粒体积，选自50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％，其中百分比表示小于约200nm的部分。

在另外的方面，药物活性剂的粒度分布的Dx(例如，D₅₀)，如基于颗粒体积测量的，选自2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、和100nm；其中，x大于或等于约90。

3.溶出曲线

公开的方法产生了具有改进的溶出曲线的药物活性剂。可以提供改进的溶解改进体内的药物活性剂的生物利用度。在一个方面，改进的溶出曲线是在体外观察到的。在另外的方面，改进的溶出曲线是在体内通过观察改进的生物利用度曲线观察到的。用于确定体外的材料的溶出曲线的标准方法在本领域中可用。确定体外的改进的溶出曲线的合适的方法可包括在一段时间中确定溶液中样品材料的浓度，并比较从样品材料至对照样品的结果。如果结果符合统计学意义，样品材料的峰溶液浓度的观察在相比对照样品较少的时间实现，可表明样品材料具有改进的溶出曲线。

当测量典型的溶出曲线时，通常，所有制剂被放置到溶解装置中用于测试。当评估口服制剂的溶出曲线时，使用这样的程序。在口服药物的情况下，这是适当的，因为制剂中所有的活性物被摄取进入胃肠道，在那里它有机会被身体吸收。与之相反，吸入制剂中不是所有的活性物颗粒可有效地到达肺部，其中活性材料可以是局部作用或被全身吸收。为了做出多少体内溶出曲线可以来自体外的测量的更精确的估计，制剂必须首先被分成那些将到达肺和那些不会到达肺的组分。只评估有可能达到的肺的那些组分。Son等人[Dissolution Technologies,17(2),6–13(2010)]，在此通过引用并入，已经证明这种方法。通过装配有额外的过滤器的NGI装置驱动吸入制剂，其能够收集具有适合于沉积在肺中的MMAD的颗粒的部分。然后在标准的溶解装置中测试该颗粒的部分。

在另外的方面，公开的复合颗粒、可吸入组合、或可吸入组合物可以如上文所述的被确定，并与常规的可吸入组合物相比较。常规的制剂被定义为使用喷射碾磨的活性物和诸如乳糖的载体赋形剂制作的吸入的制剂。

用于确定体内的材料的改进的溶出曲线的标准方法在本领域中可用。确定人中改进的溶出曲线的合适的方法可以是递送剂量后，通过测量经过一段时间的样品化合物的血浆浓度，并比较从样品化合物至对照的结果，以测量活性材料的吸收的比率。相比对照在更短的时间样品化合物已达到峰血浆浓度的观察，将表明(假设它是统计学显著的)样品化合物具有改进的生物利用度和改进的溶出曲线。优选地，该改进的溶出曲线是在溶解介质，它类似于在肺中的液体，当它在体外观察到的变化。用于定量在体外样品或在体内样品中化合物的浓度的合适的方法在本领域中被广泛使用。合适的方法可包括使用光谱法或放射性同位素标记。

D.复合颗粒表征

1.复合颗粒的粒度

a.确定的方法

可用于表征该组合材料的粒度之一的测算是空气动力学粒度。如本文所用，空气动力学粒度是指基于被测量的颗粒的空气动力学表征的体积或质量粒度测量。本领域技术人员已知的是，单个颗粒的空气动力学直径D(a)与它的密度(ρ)和斯托克斯直径(Stokesdiameter)D(s)根据以下公式相关：D(a)＝D(s)(ρ)^1/2。颗粒的斯托克斯直径是具有如被测量的颗粒相同的终端沉降速度的球形的直径。因此，颗粒的空气动力学尺寸为当雾化时，它如何行为的量度。空气动力学粒度可以用市售的仪器如Aerosizer LD或3321型Aerodynamic Particle(TSI Incorporated,Shoreview,MN55126USA)或本领域技术人员已知的类似的仪器测量。

可用于确定组合的尺寸的另一个测量是激光衍射。这些测量可大致分为湿式法和干式法。湿式法使用诸如异辛烷或isopar G的溶剂，其将不会溶解基质及对几乎所有的药用活性物也将不会溶解活性物。组合首先分散在溶剂中，有时有诸如卵磷脂的分散助剂，且然后使用标准湿式激光衍射测量单元测量。进行这些测量的激光衍射仪是本领域中公知的，一些实例是Malvern Mastersizers、Sympatec和Microtrac。干粉激光衍射测量使用如湿式法相同的原理，仅在此情况下气流被用于分散并携带颗粒通过激光束。进行此的测量仪器的实例是使用Malvern Mastersizer的Scirocco测量单元、具有Microtrac仪器的Turbotrac分散单元、或使用Sympatec激光衍射仪的RODOS分散单元。在这些测量仪器中，使用压缩空气分散粉末，使得组合的主要粒度可被测量。

干粉激光衍射测量的另一种方法是使用被动分散方法。当这些测量进行时，仪器自身中没有分散单元。与之相反，粉末被包装到连接测量仪器的吸入装置中。定义的气流然后被拉出通过仪器，使得粉末离开装置(装置可以赋予的任何分散后)并通过激光束。被动激光衍射中使用的气流通常在20-100L/min的范围内。在此范围内的气流被用作它们模仿人吸入时的气流。就是说，以当患者使用装置时相似的方式将空气拉出通过装置并分散粉，意味着粉末特性也与患者使用过程中将会发生的相似。以这种方式，获得类似其由患者吸入的分散的粉末的粒度分布。进行被动激光衍射测量的激光衍射仪是本领域中公知的，一些实例是，具有吸入器模块(INHALER module)的Malvern Spraytec或Sympatec仪器。

所有三种激光衍射技术，湿式、干粉和被动式，测量相同的物理特性：由测量区域内的颗粒的集合创建的衍射图案。然后仪器计算了等效球形粒度的粒度分布(按体积或质量)。粒度分布通常将通过中值粒度(D[50])、体积加权平均值(D[4,3])或第90百分数(D[90])表征。

测量空气动力学粒度的另一种方法，是使用直接测量空气动力学粒度的装置，通过流过不同尺寸的光栅的手段。这样的装置的实例是冲击器和碰撞器，其中颗粒将在根据它们的空气动力学尺寸在多阶段保留。小于任何给定的阶段的颗粒将继续至进一步的阶段，直到到达颗粒的尺寸比截止大的阶段。然后可以使用测定建立跨越一系列具有不同尺寸截止阶段的质量平衡建立粒度分布。通常测定是对存在于制剂中的活性材料。在常规的吸入制剂中，活性物颗粒是离散颗粒，所以测定和随后的粒度分布是对来自以其自己的方式制成的进入测试装置的制剂中的活性物颗粒。与之相反，公开的复合颗粒具有在整个复合颗粒均匀地分布的药物活性剂的颗粒，实际上它们是能够使复合颗粒的质量分布在整个冲击器或碰撞器阶段被确定的标记探针。因此计算的空气动力学粒度分布对制剂中的复合颗粒是有效的。冲击器和碰撞器的实例是CI、MSLI和NGI。

注意这些测量装置不测量颗粒的整个集合的空气动力学粒度(例如在诸如Aeroszier LD或3321型Aerodynamic Particle飞行器的时间发生)是很重要的。这是因为粉末进入冲击器/碰撞器前，它必须首先经过进入口(通常被称为喉部)，且在某些装置上，预分离器也将从气流中除去一些粉末。在设计上进入口和预分离器从分布去除较大颗粒。这意味着测量不报告整个粉末样品的粒度分布，而是穿过进入口和预分离器的材料的空气动力学粒度。这些冲击器/碰撞器设计为为了模拟当干粉制剂是经口吸入时会发生什么的方式。在口服吸入过程中，大颗粒将具有较大的动量，且将击中喉咙的后部，而那些正确尺寸范围的颗粒将向下流入肺中。出于这个原因，来自冲击器/碰撞器的测量提供了最佳的体内性能的体外指示。

仍然必要且重要的是知道并测量整个粉末的粒度分布，因为这提供了用于一旦与吸入装置相结合的粉末制剂的潜在的知识。诸如激光衍射和飞行时间测量的测量是更容易的，且因此提供用于优化和快速的质量控制分析的工具是有用的。从由跨越冲击器/碰撞器的各个阶段的质量分布提供的此信息，以下可被确定：质量中值空气动力学直径(MMAD)、几何标准偏差(GSD)和FPF。这些参数在下文更详细地描述。

b.复合颗粒表征

在一个方面，本发明涉及具有适当粒度特性的包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒。在另外的方面，可碾磨的研磨基质和药物活性剂的公开的复合颗粒具有约1至约20μm的中值粒度。在还另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的公开的复合颗粒具有小于或等于约10μm的平均粒度。在还另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的公开的复合颗粒具有小于或等于约5μm的中值粒度。在再进一步的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的公开的复合颗粒具有小于或等于约4μm的中值粒度。在还另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的公开的复合颗粒具有小于或等于约3μm的中值粒度。

在另外的方面，复合颗粒具有小于或等于约10,000nm的中值粒度。在还另外的方面，复合颗粒具有基于颗粒体积确定的，小于或等于约15,000nm的D90。在还另外的方面，复合颗粒具有基于颗粒体积确定的，大于或等于约2000nm的D90。在甚至另外的方面，复合颗粒具有小于或等于约10,000nm的体积加权平均值(D4,3)。在还另外的方面，复合颗粒具有大于或等于约1000nm的体积加权平均值(D4,3)。

在另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有基于颗粒体积确定的中值粒度，所述中值粒度小于或等于选自以下的尺寸：10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4500nm、4000nm、3500nm、3250nm、3000nm、2900nm、2800nm、2700nm、2600nm、2500nm、2400nm、2300nm、2200nm、2100nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm和1500nm。在还另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有大于或等于1000nm的中值粒度。在还另外的方面，中值粒度是通过干粉激光衍射、被动干粉激光衍射、或湿式激光衍射测量的。在甚至另外的方面，中值粒度是通过被动激光衍射测量的。

在另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有小于或等于选自以下的尺寸的体积加权平均值(D4,3)：10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4500nm、4000nm、3500nm、3250nm、3000nm、2900nm、2800nm、2700nm、2600nm、2500nm、2400nm、2300nm、2200nm、2100nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm和1500nm。在还另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有大于或等于约1000nm的体积加权平均值(D4,3)。在甚至另外的方面，(D4,3)是通过干粉激光衍射、被动干粉激光衍射、或湿式激光衍射测量的。在甚至另外的方面，(D4,3)是通过被动激光衍射测量的。

在另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有基于颗粒体积确定的小于或等于选自以下尺寸的D90：15,000nm、12,000nm、11,000nm、10,000nm、9000nm、8000nm、7000nm、6000nm、5000nm、4000nm和3000nm。在还另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有大于或等于约2000nm的D90。在还另外的方面，D90是通过干粉激光衍射、被动干粉激光衍射、或湿式激光衍射测量的。在还另外的方面，D90是通过被动激光衍射测量的。

在另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有小于或等于选自以下尺寸的平均粒度：15,000nm、12,000nm、11,000nm、10,000nm、9000nm、8000nm、7000nm、6000nm、5000nm、4000nm和3000nm。在还另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有大于或等于约1000nm的平均粒度。在甚至另外的方面，平均粒度是由飞行时间仪器测量的。

2.含量均匀性

a.确定的方法

在本上下文中含量均匀性是分布在整个共混物中的药物活性剂有多么均匀的测量。含量均匀性对干粉制剂中精确递送药物活性剂至肺中是至关重要的。然而，在一些目前的商业制剂中，在5mg剂量的粉末中，仅仅0.02mg的药物活性剂从吸入装置递送至肺中。为了优化治疗和临床价值，用于吸入的粉末中的含量均匀性必须是非常精确的且高度可重复的。

通常含量均匀性是通过由HPLC或类似的技术测定一些样品而被测量，以确定每个样品中的药物活性剂的浓度。在散装粉末样品中，含量均匀性可以从三个或更多的样品测量。如果粉末填充到包装，如硬胶囊或箔泡罩包装，那么将测定若干包装(通常从更大数目随机选择10个)，以确定含量均匀性。在其中包装诸如胶囊被测定以确定材料的含量均匀性的情况下，测定应对每个包装中粉末的总重量进行校正。含量均匀性的一个常见量度，是来自平均浓度或已知浓度的共混物(例如，批次或分组)的每个样品的百分比偏差。对于质量控制，含量均匀性规格将要求，没有样品具有超过一定百分比的偏差。第二个常见的量度是来自平均值的样品测定的RSD(例如，来自分析的样品的平均值的RSD，或可替代的，来自已知的或标称浓度的散装材料的RSD)。

术语“分离”是指诸如粉末或共混物的材料的粒度分布的分层。它可以由任何物理过程引起，但是通常它发生在粉末或共混物经受流动或其它运动时，例如在运输、处理、储存、和混合、和流入料斗或其它处理装置期间。在未分离状态中的粉末或共混物将具有遍及整个粉末或共混物的粒度的均匀分布，使得从容纳粉末的袋或容器的任何部分(如顶部、中部、底部)获得的任何样品将得到相同的粒度分布。在已经经历分离的粉末，粉末的某些部分将具有比其它部分更大的颗粒，且一些部分将具有比粉末的其它部分更小的颗粒。在具有分离的粉末中，从容纳粉末的袋或容器的多个位置(如顶部、中部、底部)获得的样品通常将会显示在粒度分布上的一些差异。为了检测粉末特性，可以使用强制分离，以评估分离后含量均匀性的任何改变。强制分离的实例是将粉末放在管中并以微小的角度旋转管，持续使得大的和小的颗粒会分开的长时间段。

b.复合颗粒表征

在一个方面，本发明涉及具有适当含量均匀性特性的包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒。在另外的方面，分散在复合颗粒中的固体药物活性剂的含量均匀性不同于按百分比计小于或等于约5.0％的平均含量。在还另外的方面，在整个共混物中的药物活性剂的含量均匀性不同于按百分比计小于或等于选自以下的平均含量：0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.75％、1.0％、1.5％、2.0％、3.0％、4.0％和5.0％。在另还另外的方面，分离后在整个共混物中的药物活性剂的含量均匀性不同于按百分比计小于或等于选自以下的平均含量：0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.75％、1.0％、1.5％、2.0％、3.0％、4.0％和5.0％。在还另外的方面，在整个共混物中的药物活性剂的含量均匀性具有小于或等于选自以下的百分比的RSD：0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.75％、1.0％、1.5％、2.0％、3.0％、4.0％和5.0％。在还另外的发明，在整个共混物中的药物活性剂的含量均匀性具有小于或等于约5.0％的百分比相对标准偏差(RSD)。在甚至另外的方面，分离后在整个共混物中的药物活性剂的含量均匀性具有小于或等于选自以下的百分比的RSD：0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.75％、1.0％、1.5％、2.0％、3.0％、4.0％和5.0％。

3.表面粗糙度

a.确定的方法

单个颗粒的形状、纹理和表面粗糙度及其分布对颗粒的装配是影响用于吸入的组合物的颗粒的几个关键特性的重要颗粒特性，所述关键特性包括流动性、粘结性、和溶解特性。在一个方面，表面粗糙度可以通过诸如按表面积的粗糙度(RSA)、粗糙度-粗糙度-均方根(Rrms)、及粘附力中值(F[50])的参数表征。这些术语的含义和用途如上所述。简言之，RSA可以通过使用氮气吸附，以BET等温线，测量比表面积(SSA)来确定，且通过激光衍射确定的从等效球形尺寸计算表面积。在另外的方面，使用的激光衍射是粉末激光衍射。Rrms和F[50]可使用由Adi等人提出的每个方法论的原子力显微镜测量(分别为Langmuir,2008,34:11307-11312和Pharm.Sci.,2008,35:12-18)。使用由Adi等人描述的扫描白光干涉法也可以测量Rrms(Langmuir,ibid)。

b.复合颗粒表征

在一个方面，本发明涉及具有适当表面粗糙度特性的包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒。在另外的方面，复合颗粒具有按表面积比率计大于或等于约1.1的比率的粗糙度；其中比表面积是使用氮气吸附测量的；且，其中表面积是从通过干粉激光衍射确定的等效球形尺寸计算的。在还另外的方面，复合颗粒具有大于或等于约15nm的选择高度的Rrms，且其中Rrms使用原子力显微镜测量。在还另外的方面，复合颗粒具有大于或等于约15nm的选择高度的Rrms，且其中Rrms使用白光干涉法测量。在再进一步的方面，当通过原子力显微镜测量时，复合颗粒具有小于或等于约150nN的粘附力中值(F[50])。

在另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有大于或等于选自以下高度的Rrms：15nm、30nm、50nm、75nm、100nm、125nm、150nm、175nm、200nm、225nm、250nm、275nm、300nm、325nm、350nm、375nm和400nm。在还另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有按表面积比率计大于或等于选自以下比率的粗糙度：1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.75、2.0、2.25、2.5、2.75、3.0、3.25、3.5、3.75、4、4.5和5.0。在还另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有小于或等于选自以下的力的F[50]：150nN、125nN、100nN、80nN、70nN、60nN、50nN、40nN、30nN、25nN、20nN、15nN、10nN和5nN。

4.内聚性和粉末流动

a.确定的方法

为了生产商业可行的干粉制剂，粉末流动必须适合于少量粉末的准确和精确的递送。通常递送进吸入的干粉吸入器的粉末的量通常是在约1至约20mg的范围。对具有高装载的制剂，这个量可以更高，例如，约20至约200mg。包含药物活性剂和载体赋形剂的粉末必须具有流动特性，其能够使准确和精确的递送固定量的粉末。取决于用于递送粉末使用的装置的类型，用于测量此准确度和精密度的方法会有所不同。如果粉末递送入贮存式装置，装置本身将被用于为每次吸入递送等分量的粉末。在其它装置中，使用某种包装以预填充单剂量进入装置中用于驱动的适当的容器中。这种包装的实例是硬明胶胶囊、硬HMPC胶囊、箔泡罩带或箔泡罩环。这类包装的填充是使用自动化或半自动化的分配器填充胶囊或箔泡罩。这样的分配器的准确度和精确度可以递送给定剂量的粉末是粉末流动的测量，即，良好的粉末流动导致更好的准确性和可重复性。与之相反，不良的粉末流动导致递送到胶囊或箔泡罩的粉末的量的变化。从自动化或半自动化的填充机分配的粉末的变化可以以多种方式定量。例如，可以确定分配到包装的多个样品的重量，且然后，计算每个样品的重量自递送的平均重量变化的百分比。可替代地，分配的粉末的变化可以从测量分配到包装的多个样品的重量，并依据来自递送的平均重量的多个样品的RSD计算重量的变化来确定。

b.复合颗粒表征

在一个方面，本发明涉及具有适当内聚性和粉末流动的特性的包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒。在另外的方面，当从自动化或半自动化的填充机分配时，复合颗粒的重量偏离所述分配的平均重量按百分比计小于或等于约10％。在还另外的方面，当从自动化或半自动化的递送的测量的样品的数目大于或等于50个样品时，与平均重量的标准偏差(RSD)小于或等于约10％。

在另外的方面，从包含复合颗粒的粉末的自动化的填充机分配的重量按百分比从分配的平均重量偏离小于或等于选自以下的百分比：0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.75％、1.0％、1.5％、2.0％、3.0％、4.0％、5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％和10.0％，其中复合颗粒包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂。在还另外的方面，对这样的测试，待分配的包含复合颗粒的粉末的目标重量选自1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、75mg、100mg、150mg and 200mg。在还另外的方面，对于这样的测试，待称重的分配的样品的数量选自3、5、10、15、20、25、30、50、和100。在甚至另外的方面，使用半自动化的填充机分配粉末而不是自动化填充机。

在另外的方面，从包含复合颗粒的粉末的自动化的填充机分配的重量具有从分配的平均重量偏离小于或等于选自以下的百分比的RSD：0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.75％、1.0％、1.5％、2.0％、3.0％、4.0％、5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％和10.0％，其中复合颗粒包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂。在还另外的方面，对这样的测试，待分配的包含复合颗粒的粉末的目标重量选自1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、75mg、100mg、150mg and 200mg。对于这样的测试，待称重的分配的样品的数量选自由以下组成的组：3、5、10、15、20、25、30、50、100。在还另外的方面，对于这样的测试，待称重的分配的样品的数量选自3、5、10、15、20、25、30、50、和100。在甚至另外的方面，使用半自动化的填充机分配粉末而不是自动化填充机。

5.稳定性

a.确定的方法

干粉吸入制剂的一个重要表征是在储存期间随时间的制剂性能的稳定性。通常，诸如排放剂量(ED)、FPF和MMAD的参数被确定为时间的函数。这些参数在与制造、储存、销售和终端用户的使用的典型的周期的相应的一段合理的时间内需要相对稳定。否则，制剂不太可能为商业可行的。在此期间，这些参数保持在可接受的使用的规格内，通常被称为保质期。常规的吸入制剂通常具有稳定性问题，其通常被认为从制剂中颗粒颗粒的相互作用产生变化。不希望被特定的理论所束缚，公开的复合颗粒被认为简化了颗粒颗粒相互作用的范围和性质，并因此可以预料，相比具有相同量的活性和赋形剂的常规制剂，含有复合颗粒的公开的组合物将具有改进的稳定性特性。典型地通过将材料样品放置在具有特定的温度和湿度条件的环境室中进行稳定性研究。在指定的时间，移除样品并测定给定属性或目标参数。对于公开的复合颗粒，将对样品测定ED、FPF、MMAD或本文所述的任何其它参数。典型的研究将涉及1、3、7、14、21、和28天的样品的分析；及，2、3、4、6、9、12、18和24个月的样品的分析。

b.复合颗粒表征

在一个方面，本发明涉及具有适当稳定性特性的包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒。在另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒的稳定性在选自以下的条件储存后被测量：25℃、30℃、35℃、40℃、25℃/60％相对湿度，30℃/65％相对湿度和40℃/75％相对湿度。在还另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒的稳定性在选自以下的时间段储存后测量：1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、及2年。在还另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒的稳定性是通过确定在储存开始时特定属性的值，和从在储存开始时在稍后时的属性的百分比变化小于或等于选自以下的百分比测量的：0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.75％、1.0％、1.5％、2.0％、3.0％、4.0％、5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％、10.0％、12.5％、15％、17.5％和20％。在甚至另外的方面，稳定性的确定的特定属性选自ED、MMAD、FPF、和粒度。

6.空气动力学特性(ED、FPF、GSD、和MMAD)

a.确定的方法

从干粉吸入装置递送粉末的剂量是不完美的。许多参数用于描述装置中被递送(或预期被递送)到肺的粉末的量。FPF被定义为具有小于约4至约6μm的空气动力学直径的药物活性剂的部分。MMAD被定义在其中为按质量大于50％的颗粒且小于50％的颗粒的空气动力学直径。在讨论这些特定性质中的另一个有用的参数是几何标准偏差(GSD)，其测量了空气动力学粒度分布的扩散。它通常使用下式计算：GSD＝(d84/d16)^1/2。对于参数ED、FPF、GSD和MMAD，这些值取决于用于进行测量的装置。例如，ED、FPF、GSD、和MMAD可以使用具有进入口的MSLI、具有进入口和预分离器的CI、或具有进入口和预分离器的NGI确定。

在一个方面，本发明涉及复合颗粒，其中ED、FPF、GSD和MMAD的参数是使用具有进入口和预分离器的NGI确定的。在还另外的方面，ED、FPF、GSD和MMAD的复合颗粒参数使用选自以下的装置确定，具有进入口的MSLI、具有进入口和预分离器的CI、或具有进入口和预分离器的NGI。应当指出，对于公开的复合颗粒，药物活性剂均匀地聚集成复合颗粒，因此，药物活性剂的ED、FPF、GSD和MMAD也是复合颗粒的这些属性的指示。

ED提供了烧制或分散事件后从合适的吸入器装置的药物制剂的递送的指示。更具体地，对于干粉制剂，ED是从单位剂量包装抽出的，及从吸入器装置的吸嘴离开的粉末的百分比的测量。ED被定义为通过吸入装置输送的装置中总剂量的可用的部分。ED通常以单位剂量形式，通过放置干粉剂量至合适的干粉吸入器中，然后其被驱动，将粉末分散，实验地确定。然后测量发现已离开装置的粉末的总数，并与标称剂量相比较。这种测量可以在对粉末进行冲击器/碰撞器测试时完成。ED的一致性是重要的，因此应当测量多个剂量及计算剂量之间的一致性。测量其的一种方法是作为从平均排放剂量的RSD，这通常表示为百分比RSD(％RSD)。

FPF是干粉制剂和装置组合的体内性能的最重要的指标之一。如上所述，FPF是涉及排放剂量的部分，除非另有规定，其中ED被定义为通过吸入装置递送的装置的总剂量的可用的部分，并且它通常被表示为总剂量的百分比。在一些情况下，FPF涉及总回收剂量(TRD)，被指定和被表示为FPF(TRD)。总回收剂量为排放剂量和残留在装置和/或剂量包装中剂量的总和。特定于包含两种或更多种药物活性剂的复合颗粒的目标的其它参数是MMAD均匀性比率和FPF均匀性比率。这两种在上文定义讨论了。

b.复合颗粒表征

在一个方面，本发明涉及具有适当空气动力学特性的包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒。在还另外的方面，当从干粉吸入器递送且以具有进入口和预分离器的NGI分析时，复合颗粒能够提供具有大于或等于约10％的药物活性剂的排放剂量的FPF的气溶胶。在还另外的方面，当从干粉吸入器递送且以具有进入口和预分离器的NGI分析时，复合颗粒能够提供具有小于或等于约10％的药物活性剂的排放剂量的FPF的相对标准偏差(RSD)的气溶胶。在甚至另外的方面，当从干粉吸入器递送且以具有进入口和预分离器的NGI分析时，复合颗粒能够提供具有大于或等于约30％的药物活性剂的总回收剂量的FPF的气溶胶。

在甚至另外的方面，当从干粉吸入器递送且以具有进入口和预分离器的NGI分析时，复合颗粒能够提供具有从约1μm至约10μm的复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气溶胶。在还另外的方面，质量中值空气动力学直径(MMAD)为从约1μm至约7μm。在还另外的方面，MMAD为从约1.5μm至约5μm。在再进一步的方面，MMAD为从约2μm至约5μm。在还另外的方面，MMAD为从约2μm至约4μm。

在另外的方面，复合颗粒当从干粉吸入器递送且以NGI分析时，能够提供具有从约1μm至约10μm的复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)，及至少约10％的药物活性剂的FPF的气溶胶。在还另外的方面，当从干粉吸入器递送且以具有进入口和预分离器的NGI分析时，复合颗粒能够提供具有大于或等于约70％的ED的气溶胶。在还另外的方面，当根据从干粉吸入器递送的至少三个样品确定且以具有进入口和预分离器的NGI分析时，复合颗粒能够提供具有小于或等于约10％的RSD的排放剂量的气溶胶。

在另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有使用具有进入口的MSLI、具有进入口和预分离器的CI、或具有进入口和预分离器的NGI测量的ED、FPF、GSD、MMAD。在还另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有使用具有USP进入口和预分离器的NGI测量的ED、FPF、GSD、MMAD。

在另外的方面，包括可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有大于或等于选自以下的百分比的ED：70％、75％、80％、85％、87.5％、90％、92.5％、95％、96％、97％、98％和99％。在另外的方面，包括可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有小于或等于选自以下的百分比的三个或更多个测量的％RSD：0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.75％、1.0％、1.5％、2.0％、3.0％、4.0％、5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％和10.0％。在还另外的方面，药物活性剂的确定的ED是与复合颗粒相同的或大致相同的ED。在再进一步的方面，药物活性剂均匀地在公开的复合颗粒中聚集，因此药物活性剂的确定的ED也是复合颗粒的ED的指示。

在另外的方面，包括可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有小于或等于选自由以下组成的组中的尺寸的MMAD的FPF：4.0μm、4.1μm、4.2μm、4.3μm、4.4μm、4.5μm、4.6μm、4.7μm、4.8μm、4.9μm、5.0μm、5.1μm、5.2μm、5.3μm、5.4μm、5.5μm、5.6μm、5.7μm、5.8μm、5.9μm和6.0μm。在还另外的方面，包括可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有大于或等于选自以下的百分比的FPF：10％、20％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％和90％。在还另外的方面，包括可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有大于或等于选自以下的百分比的FPF(TRD)：10％、20％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％和90％。在再进一步的方面，包括可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有小于或等于选自以下的百分比的三个或更多个测量的FPF或FPF(TRD)的％RSD：0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.75％、1.0％、1.5％、2.0％、3.0％、4.0％、5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％和10.0％。在一个方面中，FPF为约50％-60％，且MMAD为2至4μm(例如，2.2至3.8μm、2.4至3.6μm、2.4至3.4μm、2.5至3.1μm或2.6至3.0μm。在还另外的方面，药物活性剂的确定的FPF或FPF(TRD)是与复合颗粒相同的或大致相同的FPF或FPF(TRD)。在再进一步的方面，药物活性剂均匀地在公开的复合颗粒中聚集，因此药物活性剂的确定的FPF或FPF(TRD)也是复合颗粒的FPF或FPF(TRD)的指示。

在另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有小于或等于选自以下的尺寸的MMAD：10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4500nm、4000nm、3500nm、3250nm、3000nm、2900nm、2800nm、2700nm、2600nm、2500nm、2400nm、2300nm、2200nm、2100nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm和1500nm。在还另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有大于约1,000nm的MMAD。

在另外的方面，包括可碾磨的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有等于或小于选自以下组成的组中的比率的GSD：4、3.5、3、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8和1.7。

在另外的方面，当从干粉吸入器递送且以具有进入口和预分离器的NGI分析时，复合颗粒具有小于或等于约1.2的第一药物活性剂和第二药物活性剂的细颗粒部分比率。

在另外的方面，当从干粉吸入器递送且以具有进入口和预分离器的NGI分析时，复合颗粒具有小于或等于约1.2的MMAD均匀性比率，其中第一药物活性剂和第二药物活性剂中的每种的分布被测定，且每种被用于计算复合颗粒的MMAD。

在另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和至少两种药物活性剂的复合颗粒具有小于或等于选自以下比率的FPF均匀性比率，约1.002、1.005、1.0075、1.01、1.0125、1.015、1.0175、1.02、1.03、1.04、1.05、1.075、1.02、1.05、1.075、1.1、1.125、1.15和1.2。在还另外的方面，包含可碾磨的研磨基质和至少两种药物活性剂的复合颗粒具有小于或等于选自以下比率的MMAD均匀性比率，约1.002、1.005、1.0075、1.01、1.0125、1.015、1.0175、1.02、1.03、1.04、1.05、1.075、1.02、1.05、1.075、1.1、1.125、1.15和1.2。

E.可吸入组合物

在一个方面，本发明涉及通过包括以下步骤的方法产生的包含药物活性复合颗粒的可吸入组合物：a)提供包含可碾磨的研磨基质和固体药物活性剂的复合颗粒，其中复合颗粒中的药物活性剂具有从约50nm和约3μm之间的平均粒度；和，b)在不具有碾磨体的碾磨机中碾磨复合颗粒，持续足以产生具有从约1μm至约20μm的有效空气动力学粒度的研磨基质和药物活性剂的复合颗粒的时间段。

在另外的方面，发明涉及可吸入的药物活性组合物，所述可吸入的药物活性组合物包含：可碾磨的研磨基质和固体药物活性剂的多个复合颗粒，其中研磨基质和药物活性剂的复合颗粒具有从约1μm至约20μm的有效空气动力学粒度；并且其中复合颗粒中的药物活性剂具有从约50nm至约3μm的平均粒度。

F.药物

1.药物的制造

在一个方面，本发明涉及包含公开的复合颗粒的药物的制造，所述公开的复合颗粒包含药物活性剂和可碾磨的研磨基质。在另外的方面，药物还可包含以下中的一种或更多种：每种药学上可接受的载体、碾磨助剂、促进剂、药学上可接受的赋形剂、或药学上可接受的吸入组合物的制备中经常使用的其它试剂。

在另外的方面，药物可被配制成为通过口服吸入施用的合适的装置。本发明的药物中的药物活性剂的实际剂量水平可以根据药物活性剂材料的性质变化。在还另外的方面，当药物包含公开的复合颗粒时，由于治疗有效量的差异，剂量水平是不同的。在还另外的方面，对所需的治疗有效量，包含公开的复合颗粒的药物具有改进的功效和较低的剂量。

在另外的方面中，公开的复合颗粒可以与另一药物活性剂材料，或者甚至是相同的药物活性剂材料组合成药物。在还另外的方面，药物可以具有不同的释放特征-从药物活性剂材料提前释放，及从较大的平均尺寸的药物活性剂材料稍后释放。

a.促进剂

在另外的方面，促进剂选自以下中的一种或更多种：卵磷脂；大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂、硬脂酰富马酸钠、硬脂酰乳酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、和硬脂酸锂。

在另外的方面，促进剂选自固态脂肪酸。在还另外的方面，固态脂肪酸选自棕榈酸、硬脂酸、芥酸和山嵛酸、或其衍生物，如酯和盐。在还另外的方面，促进剂选自月桂酸和月桂酸盐。在甚至另外的方面，月桂酸盐选自月桂基硫酸钠和月桂基硫酸镁。在还另外的方面，促进剂是甘油三酯。在还另外的方面，甘油三酯选自Dynsan 118和Cutina HR。

在另外的方面，促进剂是氨基酸。在还另外的方面，氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、丝氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸，或其药学上可接受的衍生物、盐、溶剂化物、水合物、和多晶型物。

在另外的方面，促进剂选自具有从0.25至1000KDa的分子量的肽和多肽。在还另外的方面，促进剂选自明胶、羟丙基甲基纤维素、PEG 6000、PEG 3000或其它PEGS、吐温80和泊洛沙姆188。

b.载体赋形剂

在另外的方面，载体赋形剂选自甘露醇、山梨糖醇、异麦芽糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、棉子糖、核糖醇、麦芽糖、山梨糖、纤维二糖、山梨糖、海藻糖、菊粉、和异麦芽糖醇。在还另外的方面，载体赋形剂是糖或多元醇。在还另外的方面，载体赋形剂是乳糖或甘露醇。在甚至另外的方面，载体赋形剂是乳糖一水合物。

在另外的方面，载体赋形剂颗粒的直径在约50μm和约1000μm之间。在还另外的方面，载体赋形剂颗粒的直径在约60μm和约250μm之间。在还另外的方面，载体赋形剂颗粒的直径在约90μm和250μm之间。

2.药物的用途

公开的复合颗粒、可吸入复合材料、和包含公开的复合颗粒的药物的治疗用途包括缓解疼痛、抗炎、抗感染、偏头痛、哮喘、COPD及需要以高生物利用度施用药物活性剂的其他紊乱。在另外的方面，当局部递送至肺时，药物活性剂具有最佳的作用。可替代地，有其中最佳的临床益处是以药物活性剂的快速生物利用度来实现的治疗用途，例如，缓解疼痛。在还另外的方面，包含公开的复合颗粒的药物被用于治疗疼痛紊乱。在还另外的方面，疼痛紊乱选自神经性、伤害性、急性、慢性、和疾病特定途径(例如，与骨关节炎或纤维肌痛有关的疼痛)。在另外的方面，镇痛药，如环氧酶抑制剂，例如阿司匹林或NSAID，可以根据本发明制备为药物。

在另外的方面，包括公开的复合颗粒的药物还可用于治疗眼部紊乱。即，药物活性剂可以以在生理盐水中的水悬浮液、或凝胶，被配制用于对眼部施用。在还另外的方面，药物活性剂可配制成粉末形式，用于经由鼻施用，用于快速中枢神经系统渗透。

在另外的方面，包括公开的复合颗粒的药物可用于治疗心血管疾病。在还另外的方面，治疗的心血管疾病是心绞痛。在还另外的方面，药物活性剂是吗多明。吗多明的临床益处和副作用可以通过递送到肺得到改进。不希望受特定理论的束缚，这种改进可归因于提高的生物利用度。

在另外的方面，包括公开的复合颗粒的药物可用于治疗脱发、性功能障碍、或银屑病的皮肤治疗。

G.治疗患者的方法

1.治疗患者

在一个方面，本发明涉及治疗具有对紊乱的治疗的需要的患者的方法，方法包含通过吸入施用有效量的可吸入的药物活性组合物的步骤，所述可吸入的药物活性组合物包含：可碾磨的研磨基质和固体药物活性剂的多个复合颗粒，其中复合颗粒具有从约1μm至约20μm的有效空气动力学粒度；且，其中复合颗粒中的药物活性剂具有从约50nm至约3μm的平均粒度。

在另外的方面，治疗是预防。在还另外的方面，患者在施用前已被诊断患有紊乱。

在另外的方面，被治疗的紊乱选自慢性阻塞性肺病、急性哮喘、慢性哮喘、严重哮喘、过敏性哮喘、急性呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、可逆气道疾病(revesibleairways disease)、和囊性纤维化。

在另外的方面，被治疗的紊乱是感染。在还另外的方面，感染选自细菌、真菌、和病毒。在还另外的方面，感染是细菌感染。在甚至另外的方面，感染是病毒感染。在还另外的方面，感染是真菌感染。

在另外的方面，被治疗的紊乱是疼痛紊乱。在还另外的方面，疼痛紊乱选自神经性、伤害性、急性、慢性、和疾病特定途径(例如，与骨关节炎或纤维肌痛有关的疼痛)。

在另外的方面，被治疗的紊乱选自囊性纤维化、结核病、肺炎、严重急性呼吸综合征、感染、肺栓子、肺结核、肺动脉高压、肺水肿、和肺孢子菌肺炎。在还另外的方面，被治疗的紊乱选自眼部紊乱、脱发、性功能障碍、和心血管疾病。在还另外的方面，心血管疾病是心绞痛。

2.吸入递送

用于口服吸入的活性药物成分的干粉制剂(包括活性物和赋形剂的共混物)是药物递送的重要工具。常见用途是递送局部起作用的药剂，例如，递送到肺的哮喘药物。该递送途径对全身递送也变得更为重要。吸入的干粉制剂的两个关键参数是粒度和粉末的流动性。在由患者使用的装置中的粉末需要良好流动，使得全部的和一致的剂量的粉末制剂离开装置。如果粉末流动不良，当粉末被分配时，粉末可留在装置后面，或粘到装置上。然后粉末的粒度是确保粉末(和活性材料)被递送到所需的吸收区的关键。

用于表征干粉制剂的粒度的一个常见量度是质量中值空气动力学直径(MMAD)。如上所述，MMAD是其中按质量计50％的颗粒是较大的且50％的颗粒是较小的空气动力学直径。测量空气动力学粒度的方法如上文所述，包括安德森级联冲击器或下一代冲击器。可替代地，粒度测量结果，诸如通过激光衍射干粉分析测量的中值粒度也是有用的。然而，MMAD是吸入制剂的优选的量度，因为它更好地接近肺的空气动力学特性。在另外的方面，吸入制剂具有小于约10μm的MMAD。在还另外的方面，吸入制剂具有小于约5μm的MMAD。在还另外的方面，吸入制剂具有优选小于约10μm的中值粒度，其中干粉的尺寸是通过激光衍射测定的。

3.包装和装置

为了通过口服吸入递送粉末到肺，粉末必须被包装进合适的装置。在吸入过程中，装置必须适合雾化粉末。在另外的方面，递送前，装置允许包装成单独的包装的剂量被插入到装置中。在还另外的方面，装置具有用于递送多剂量的储器。在还另外的方面，具有两个或更多个单独剂量的粉末的装置包装成单独的包装，并装配或插入装置允许，装置提供多剂量。合适的装置可以是可重复使用的或一次性的。

在另外的方面，装置选自由以下组成的组：3M Conix^TM1 DPI(3M)、3M Conix^TM2DPI(3M)、3M^TMTaper DPI(3M)、Acu-Breathe(Respirics)、Aspirair(Vectura)、Cricket^TM吸入器(Mannkind)、Dreamboat^TM(Mannkind)、Duohaler(Vectura)、(Orion)、(Hovione)、(Almirall Sofotec)、(CambridgeConsultants)、GyroHaler(Vectura)、Manta Multi Dose(Manta)、Manta Single Dose(Manta)、MicroDose DPI(MicroDose Therapeutx)、Next^TM(Chiesi Farmaceutici)、(Meda/Almirall Sofotec)、Prohaler^TM(Valois)、SkyeHaler^TM(SkyePharma)、Smartinhaler(Nexus6)、Solis(TM)(Oriel Therapeutics/Sandoz)、Sun DPI(Sunpharmaceuticals/Cambridge Consultants)、(Akela Pharma/FocusInhalation)、Twin Caps^TM(Hovione)、Twincer^TM(Groningen University)、Xcaps(Hovione)、Spinhaler(Aventis)、Rotahaler(GlaxoSmithKline)、Inhalator(Boehringer-Ingeheim)、Cyclohaler(Pharmachemie)、Handihaler(Boehringer-Ingeheim)、Aerolizer(Novartis)、FlowCaps(Hovione)、TwinCaps(Hovione)、Turbohaler(Astra Zeneca)、Diskhaler(GlaxoSmithKline)、Diskus/Accuhaler(GlaxoSmithKline)、Aerohaler(Boehringer-Ingeheim)、Easyhaler(Orion Pharma)、Ultrahaler(Aventis)、Pulvinal(Chiesi)、Novolizer(ASTA)、MAGhaler(Boehringer-Ingeheim)、Taifun(LAB Pharma)、Eclipse(Aventis)、Clickhaler(Innoveta Biomed)、Asmanex Twisthaler(Schering-Plough Corporation)、Airmax(Norton Healthcare)、CRC-749(Pfizer)、Omnihaler(Innoveta Biomeds Ltd)、Actispire(Britania)、DirectHaler(Direct-Haler)、JAGO(SkyPharma)、Airmax(Norton Healthcare)、Turbospin(PH&T)、AIR(Alkermes)、Cyclovent(Pharmachemie)、Dispohaler(AC Pharma)。Microhaler(Harris Pharmaceutical)、Technohaler(Innoveta Biomed Ltd)、Spiros(Dura)、Bulkhaler(Asta Medica)、Miat-Haler(MiatSpA)、Monodose Inhaler(MiatSpA)、Acu-Breath(Respirics)、(Otsuka Pharmaceutical Co.Ltd)、Pfeiffer(Pfeiffer GmbH)、Certihaler(NovartisPharma/Skye Pharma)、Otsuka DPI/breath actuated(Otsuka Pharmaceutical Co.Ltd)、Flexihaler(Astra Zeneca)，及相同的但有不同的名称，或由不同的公司制作的装置，和类似的或是这些装置的一般仿制品的装置。

在另外的方面，恰好在吸入过程之前，装置装配有或插入携带粉末的包装，准备用于通过装置分配。例如，硬胶囊剂被用作包装。在还另外的方面，用作包装的硬胶囊是由明胶或HMPC制成的。在还另外的方面，胶囊具有选自由以下组成的组的尺寸：4号、3号、2号、1号和0号。在甚至另外的方面，胶囊被进一步包装成单个的泡罩包装。在还另外的方面，泡罩包装是由在顶部和底部的铝箔层压板形成的。在含有多剂量的装置中，使用专门的包装。例如，可以含有多剂量的使用的包装是由在顶部和底部的铝箔层压板形成的小泡罩包装。在某些情况下，期望的是，泡罩包装是以单独泡罩的带的形式。在另外的方面，箔泡罩形成圆盘或环。

H.实验

1.材料

以下材料用于实施例中：活性药物成分(沙丁胺醇)来源于商业供应商、乳糖来自DMV-Fonterra、及卵磷脂(USP级)来自Spectrum chemicals。Ventolin Rotocaps(200μg作为硫酸沙丁胺醇的沙丁胺醇)获自商业供应商。除非另有说明，当组合物中的材料以百分比给出时，百分比是按重量百分比(％w/w)，除非另有说明。

2.一般方法

a.磨碎式碾磨机

干磨实验使用具有1.5加仑研磨室的1S Union Process磨碎碾磨机进行。研磨介质包含20kg的3/8”不锈钢球。每个批次碾磨总共1kg的粉末。碾磨机通过装载孔装载，首先加入研磨介质，之后跟着是干粉。以冷却至13-16℃的夹套，和以400rpm旋转的轴进行碾磨过程。碾磨完成后，碾磨的粉末通过底部排放口以77rpm从碾磨机排出。

b.空气喷射碾磨:

使用了两个空气喷射碾磨条件。

在10”螺旋喷流碾磨机(Spiral Jet Mill)(Powdersize Inc)以10kg/小时的进料速率进行十英寸空气喷射碾磨。对每个样品通过碾磨机送入500-1000克之间的粉末。

在4”螺旋喷流碾磨机(Powdersize Inc)以变化的进料速率和压力进行四英寸空气喷射碾磨。对每个样品通过碾磨机送入50-400克之间的粉末。

c.激光衍射

使用Malvern Mastersizer 2000确定粒度分布(PSD)。Malvern Hydro 2000S泵单元用于活性材料的湿式(水性)测量。Scirocco 2000测量单元用于复合材料的干粒度测量。

对于湿式测量，使用以下设置值：测量时间：12秒，测量循环：3。通过平均3个测量结果产生最终结果。样品通过添加干粉至含有～0.03％PVP的饱和水沙丁胺醇来测量。测量前在测量池内应用长达2分钟的超声处理。活性物的折射率设定为1.56，且吸收为0.01。

对于干式测量，3-3.5巴的压力用于测量。乳糖的折射率用于分析(1.35，以0.01的吸收。)

复合材料的其它激光衍射测量以isoparG作为溶剂来测量。这些在MicrotracS3000仪器上使用10秒运行时间进行。复合材料的折射率设定为1.51，且溶剂为1.42。

d.飞行时间测量:

飞行时间测量在具有设定为介质剪切力和进料速率的Aerodisperser的TSIAerosizer上测量。解聚设定为正常，开启销振动。粒度统计为体积分布。

e.空气动力学粒度分布

空气动力学粒度分布在具有不锈钢收集杯、预分离器和USP进入口的下一代药物冲击器上测量。测试以4L的总流量、4kPa的压降、高至100L/min的最大值进行。实际流量大约为98-100L/min。商用Ventolin Rotocaps被原样使用。其它粉末(～20mg)填充到3号HPMC吸入胶囊，或使用HarroOmnidose Drumfiller(参见设置部分g)机器填充(～24.5mg)到3号HPMC吸入胶囊。所有胶囊在Monodose Inhaler中测试。使用HPLC分析来测定活性物。

f.粉末均匀性

十个样品取自在整个样品的各位置中的散装共混物。这些然后通过HPLC测定，并表示为对这些10个样品的％RSD。对于某些批次还测量了通过HPLC的测定。

g.自动粉末分配

使用HarroOmnidose Drumfiller来定粉末的剂量来测量粉末分配的准确度和精密度。分配器设置在35循环数/min，500毫巴产物真空，300毫巴的分配压力和2个搅拌器旋转(180％速度)和每腔2次发射。将粉末填充到用于准确称量分配的粉末的质量的不锈钢套管中。

h.扫描电子显微镜(SEM)

SEM在Zeiss 1555 VPSEM上测量。将粉末样品应用于SEM短柱上的碳标签，且成像前以3-5nm的铂包覆。

3.在乳糖一水合物中具有10％沙丁胺醇的复合颗粒的生产

a.乳糖一水合物中10％沙丁胺醇的干磨：

四个批次(标记为1A、1B、1C、和1D)的具有1％(w/w)卵磷脂的乳糖一水合物中的10％沙丁胺醇，以1kg规模干磨15min。测量了药物活性剂的粒度，且数据示于表1。包含沙丁胺醇和乳糖的复合颗粒的粒度数据也示于表1中。

表1

b.空气喷射碾磨

来自批次1A-D的材料在10英寸装置中在四个不同的压力下，被空气喷射碾磨，7.24巴(批次2A)、4.83巴(批次2B)、3.45巴(批次2C)及1.72巴(批次2D)。复合颗粒的粒度示于表2中，且如示出的，粒度通过使用Isopar^TMG作为溶剂的干式激光或湿式激光衍射测量。药物活性剂，沙丁胺醇的粒度，在批次2A-D的空气喷射碾磨后使用湿式激光衍射确定，并示于表3。空气喷射碾磨后的复合颗粒的粒度通过飞行时间测量确定，且数据示于表4。

表2

表3

表4

4.在乳糖一水合物中具有1％沙丁胺醇的复合颗粒的生产

a.乳糖一水合物中1％沙丁胺醇的干磨：

另一批次(标记为3A)包含作为可碾磨研磨基质的乳糖一水合物，且包含1％沙丁胺醇和1％卵磷脂，以1kg规模干磨20min。批次3A的包含沙丁胺醇和乳糖的复合颗粒的粒度数据示于表5中。

表5

b.空气喷射碾磨

来自批次3A的材料在10英寸装置中在4.83巴(批次3B)空气喷射碾磨。批次3B的复合颗粒的粒度示于表6中，且如示出的，粒度通过使用Isopar^TMG作为溶剂的干式激光或湿式激光衍射测量。药物活性剂，沙丁胺醇的粒度，在批次3B的空气喷射碾磨后使用湿式激光衍射确定。粒度示于表7。空气喷射碾磨后的复合颗粒的粒度通过飞行时间测量确定，且数据示于表8。

表6

表7

表8

c.下一代冲击器测量

Ventolin Rotacaps和来自批次3B的粉末两者通过NGI来评估。针对每个样品分析三个胶囊(Ventolin Rotacaps或批次3B，如所示，其中每个中的药物活性剂是沙丁胺醇)。批次3B的试验6个月后已被存储在环境条件下的散装粉末，被分成两堆。一堆被用于手工填充另外的胶囊用于NGI测试(3个胶囊)。另一堆使用Omindose Drumfiller填充到胶囊中。这些胶囊(测试的3个胶囊)在批次3B的初次NGI测试后8个月被测试。表9和10中显示了三个测量结果的平均值及三个测量结果之间的相对标准偏差(RSD,％)。在表9和10中所示的数据显示了在测试装置的各种组分和阶段中通过沙丁胺醇的测定确定的沙丁胺醇的质量。表指示了每个阶段的尺寸截止值(假设100L/min的流量)。总回收剂量(TRD)是在装置中所有材料的总和。ED是在通向MOF(过滤器)的进入口发现的材料的总和，即除了在胶囊和装置中的残留物之外的所有材料。细颗粒剂量(FPD)是计算为低于5μm的空气动力学直径的材料的量。FPD的计算使用Copley Inhaler Testing Data Analysis Software(CopleyScientific Limited,Nottingham,UK)进行。

然后来自表9和10的数据用于评估作为TRD的百分比的排放剂量，FPF，其是5μm以下的颗粒相对于ED和TRD的百分比，以及MMAD。此数据显示在表11中，其显示了作为TRD的百分比的排放剂量，如指出的相对于ED和TRD的FPF，以及从NGI测量结果计算的MMAD。

表9

表10

表11

在本实施例中的数据显示，由本发明生产的用于口服吸入的制剂优于常规生产的制剂(Ventolin Rotacaps)。两个样品的MMAD显示是相同的，所以头对头的比较确实是有效的。第一个关键优势是排放剂量，批次3B的排放剂量高10％，因为很少的粉末在驱动后残留在装置中。关键优势是FPF，其中批次3B还加倍了在适于吸入的粒度范围中的活性物的量。数据还显示，批次3B的剂量的递送更加一致和均匀。对于ventolin样品，每个阶段的百分比RSD是批次3B中测量的那些的至少两倍。这显示，相比于ventolin样品，在剂量与剂量之间，批次3B具有更加一致的粒度分布。这对患者是重要的，因为颗粒的确切尺寸将确定活性物被递送到的肺的哪个部分。因为活性物的生物利用度和功效取决于颗粒沉降在肺的哪一部分，活性物沉降的变化将导致治疗作用的变化。

6个月和8个月后测量的批次3B的数据也显示从初始测试的变化很小，这表明，本文描述的发明能够生产具有随时间稳定的性能的制剂。批次3B在8个月的数据还使用自动填充机来填充到胶囊。因此，存在空气动力学特性的微小变化的事实还表明，通过本发明生产的粉末可以使用自动化装置来成功填充，而没有粉末特性的不利改变。

d.粉末均匀性

测量了批次3B的粉末均匀性，且数据示于表12。数据显示，共混物具有优良的均匀性，即使是以这样低的活性物载量。还应当注意，批次3A是在澳大利亚生产并运送到美国进行喷射碾磨成为批次3B，且然后样品被转移到另一个装置用于均匀性测试。含量均匀性被保持到如此高的水平的事实有力地证明了这种材料的优良的均匀性性能。

表12

e.粉末流动性

6个月长的批次3B的样品从HarroOmnidose Drumfiller分配。一组60个24.5mg节的粉末被分配。该组的平均重量为24.53mg。最小填充重量为23.58mg。最大填充重量为25.37mg。相对标准偏差(％RSD)为1.70。

5.具有在乳糖一水合物中的异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇的复合颗粒的生产

a.在乳糖一水合物中异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇的干磨：

四批次(标记为4A、4B、4C、和4D)的在具有1％w/w卵磷脂的乳糖一水合物中的变化％的异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇，以1kg规模干磨20min。每个批次中两种活性物的％示于表13。包含异丙托溴铵、硫酸沙丁胺醇和乳糖的复合颗粒的粒度数据也示于表13中。

表13

b.空气喷射碾磨

来自批次4A-D中的每个的材料被划分成两个，且在四英寸装置在两种不同的条件下空气喷射碾磨。较低的能量条件是3.45巴的压力和385-425的相对进料速率，较高的能量条件是是4.14-4.48巴的压力和220-275的相对进料速率。220的相对进料速率为350克/小时的目标进料速率。每个批次是如何被碾磨的细节示于表14。复合颗粒的粒度示于表15中，且如示出的，粒度通过使用Isopar^TMG作为溶剂的干式激光或湿式激光衍射测量。

表14

表15

c.粉末均匀性

批次4E-L的活性物和粉末均匀性的测定通过HPLC测量，且数据示于表16。数据显示，粉末具有校正的测定和优良均匀性，即使在这些非常低的活性物载量下。还应当注意，这些批次在澳大利亚干磨并运输到美国用于喷射碾磨，且然后运回澳大利亚用于测定和均匀性试验。尽管该广泛的运输，含量均匀性被保持到如此高的水平的事实有力地证明了这种材料的优良的均匀性性能。

表16

d.扫描电子显微镜(SEM)

取得一个样品(4J)的SEM图像，并示于图1-2。图1以10,000x的放大率显示，并显示了复合材料的尺寸和形状的概况。图像清楚地显示了颗粒具有不规则的形状和1-5μm之间的初级粒度。图2显示了高放大率的图像，显示了复合颗粒是基质和约200nm或更小的活性物颗粒的聚集体。图还显示，复合颗粒具有纳米尺度的高表面粗糙度。

对本领域的技术人员明显的是，可以对本发明进行各种修改和变化而不脱离本发明的范围或精神。从本文所公开的发明的说明书和实践考虑，本发明的其它实施方案对本领域的技术人员将是明显的。意图说明书和实施例仅被认为是示例性的，本发明的真正的范围和精神由下面的权利要求指示。

I.其它实施方案

在另外的方面，药物活性剂选自以下的一种或更多种：α1抗胰蛋白酶、氯地米松、布地奈德、降钙素、环索奈德、环丙沙星、克拉霉素、克林沙星、氯唑西林、粘菌素、粘菌素、色甘酸、darotropium、去氨加压素、双氢麦角胺、地红霉素、依降钙素、enokizumab、依匹斯汀、厄多司坦、麦角胺、红霉素、促红细胞生成素(EPO)、依他茶碱、因子IX、芬司匹利、芬太尼、氟氯西林、氟尼缩松、flurisolide、氯红霉素、氟替卡松、福莫特罗、格隆、愈创甘油醚、氢化可的松、茚达特罗、胰岛素、胰岛素调理素、胰岛素样生长因子(IGF)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、异丙托溴铵、异丙托溴铵、lebrikizumab、左西替利、左氧氟沙星、洛美沙星、洛批莫德(losmapimod)、低分子量肝素(LMWH)、马布特罗、马鲁司特(masilukast)、美司坦、奥西那林、甲氧西林、milveterol、糠、孟鲁司特、毒蕈碱型乙酰胆碱受体拮抗剂和β2肾上腺素受体双激动剂(MABA)、奥达特罗(olodaterol)、奥马珠单抗、氧托、胆茶碱、吡布特罗、多粘菌素B、普仑司特、丙卡特罗、胰岛素原、丙酮酸、利福平、沙丁胺醇、沙美特罗、塞曲司特、茶碱、妥布霉素、妥非司特(tofimilast)、妥洛特罗、万古霉素、抗利尿激素、维兰特罗、X射线造影剂、赛洛唑啉、扎鲁司特(zafirlukas)、齐留通，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。

在另外的方面，药物活性剂是胰岛素。在还另外的方面，胰岛素选自重组胰岛素、从哺乳类纯化的胰岛素、取代的胰岛素、促胰岛素、半合成胰岛素、合成胰岛素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。在甚至另外的方面，胰岛素选自人重组胰岛素、定期胰岛素、天冬胰岛素、天冬鱼精胰岛素、地特胰岛素、甘精胰岛素，赖谷胰岛素、低精蛋白胰岛素、赖脯胰岛素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。

在另外的方面，药物活性剂选自氯地米松、布地奈德、环索奈德、环丙沙星、多粘菌素、双氢福莫特罗、氟替卡松、胰岛素、异丙托溴铵、莫米松、多粘菌素B、利福平、沙丁胺醇、沙美特罗、妥布霉素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。

在另外的方面，药物活性剂选自AZD1419、AZD1981、AZD3199、AZD5069、AZD5423、AZD8683、AZD9164、AZD9668、GSK1325756、GSK159802、GSK2190915、GSK2245840、GSK256066、GSK573719、GSK610677、GSK681323、GSK961081、GW870086、PF184、PF3526299、PF3635659、PF3893787、PF4191834、PF4764793、PF610355、TD4208、和TD5959。

在另外的方面，复合颗粒还包含第二药物活性剂，该方法产生具有基质的复合颗粒，所述基质使固体药物活性剂和第二药物活性剂分散在其中。在还另外的方面，第一和第二药物活性剂选自氟替卡松和沙美特罗地；布地奈德和福美雷思；环索奈德和福美雷思；倍氯米松福美雷思；氟替卡松和福美雷思；莫米松和福美雷思；异丙托溴铵和沙丁胺醇；氟替卡松和维兰特罗；莫米松和福美雷思；茚达特罗和莫米松；阿福特罗和环索奈德；茚达特罗和噻托溴铵；阿地和福美雷思；darotropium和维兰特罗；福莫特罗和格隆；GSK573719和三氟甲磺酸维兰特罗；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。

在另外的方面，药物活性剂选自已知种类的药物。在还另外的方面，已知种类的药物选自5-羟色胺(5-HT)受体拮抗剂、5-脂氧合酶(5-LO)-活化蛋白(FLAP)抑制剂、β2肾上腺素能受体的结合(ADRB2)激动剂和糖皮质激素受体(GR)激动剂、β2肾上腺素能受体(ADRB2)激动剂和白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂的组合、β2肾上腺素能受体(ADRB2)激动剂和Mu-阿片受体拮抗剂和毒蕈碱M1受体拮抗剂的组合、β2肾上腺素能受体(ADRB2)激动剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂的组合、β2肾上腺素能受体(ADRB2)激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂的组合、糖皮质激素受体(GR)激动剂和组胺H1受体拮抗剂的组合、糖皮质激素受体(GR)激动剂和白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂的组合、组胺H1受体拮抗剂和白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂的组合、人白细胞弹性蛋白酶(HLE)抑制剂和蛋白酶3(PRTN3)抑制剂的组合、腺苷A1受体(ADORA1)拮抗剂、腺苷A2B受体(ADORA2B)拮抗剂、腺苷递送抑制剂、三磷酸腺苷(ATP)磷酸化、α-肾上腺素受体阻断剂、止痛剂、抗癫痫药(anepileptics)、驱肠虫剂、抗过敏剂、抗雄激素药、抗焦虑药(抗焦虑药)、抗心律失常药、抗哮喘剂、抗细菌、抗生素、抗体、抗肿瘤剂、抗胆碱能剂(anti-cholinergies)、抗凝血剂、抗惊厥剂、抗细胞因子、抗抑郁药、抗糖尿病剂、止吐剂、抗肠炎剂、抗癫痫药、抗真菌剂、抗原、抗组胺剂、抗高血压药、消炎药、抗疟药、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱药、抗分支杆菌剂、抗麻醉剂的抗体、抗肿瘤药、抗肥胖药、antioxicants、抗寄生物药、抗帕金森药(多巴胺拮抗剂)、抗解痉、抗血栓剂、抗甲状腺剂、抗止咳药、抗病毒药、抗焦虑药、食欲抑制剂、收敛剂、β1肾上腺素能受体(ADRB1)拮抗剂/β2肾上腺素能受体(ADRB2)拮抗剂、β2肾上腺素能受体(ADRB2)激动剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、β-受体激动剂、双膦酸盐、血液制品和替代品、支气管扩张、心脏正性肌力药、心血管药、类胡萝卜素、组织蛋白酶S(CTSS)抑制剂、趋化因子受体3(CCR3)拮抗剂、趋化因子(CC基序)受体4(CCR4)拮抗剂、细胞表面抗原和降血糖药、中枢神经系统兴奋剂、趋化因子受体-同源分子上Th2细胞(CRTH2)拮抗剂、氯离子通道类型-2(CLC-2)的活化剂、C-Kit受体酪氨酸激酶的表达(CD117)抑制剂、分化28(CD28)受体拮抗剂、补体抑制剂、对比介质、造影剂、皮质激素、镇咳药(例如、祛痰药和粘液溶解药)、COX-2抑制剂的群集、色甘酸钠、CXC趋化因子受体2(CXCR2)拮抗剂、细胞因子受体、诊断成像剂、利尿药、多巴胺能药(抗帕金森病剂)、弹性蛋白酶2嗜中性粒细胞(ELA2)抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、人嗜酸抑制剂、E-选择素抑制剂、L-选择素抑制剂、P-选择素抑制剂、糖皮质激素受体(GR)激动剂、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)的活化剂、生长因子、生长增补剂、止血剂、组胺H1受体拮抗剂、组胺H4受体拮抗剂、组胺递送抑制剂、激素药物(包括避孕药)、激素、人白细胞弹性蛋白酶(HLE)抑制剂、催眠药、镇静药、降血糖药、免疫球蛋白E(IgE)的受体拮抗剂、免疫球蛋白、免疫调节剂、免疫抑制剂、感染剂、炎症介质、B细胞/激酶γ中的κ轻多肽基因增强子的抑制剂(IKBKG)、在B细胞/激酶β中的κ轻多肽基因增强子的抑制剂(IKBKB)抑制剂、在B细胞/激酶ε中的κ轻多肽基因增强子的抑制剂(IKBKE)抑制剂、整联蛋白、α4(ITGA4)mRNA抑制剂、干扰素、白介素13(IL13)抑制剂、白介素4受体(IL4R)mRNA抑制剂、白介素-1(IL-1)受体拮抗剂、白介素-4(IL-4)受体拮抗剂、白介素-5(IL-5)受体拮抗剂、白介素-9(IL-9)抑制剂、白介素、激肽递送酶1(KLK1)抑制剂、在B细胞/激酶β中的κ轻多肽基因增强子的抑制剂(IKBKB)抑制剂、白三烯C4(LTC4)受体拮抗剂、白三烯C4(LTC4)受体拮抗剂/白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂、白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂、白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂/白三烯E4(LTE4)受体拮抗剂、白三烯E4(LTE4)受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、白三烯、脂质调节剂、L-选择素抑制剂、淋巴毒素A(LTA)抑制剂、淋巴毒素A(LTA)抑制剂/肿瘤坏死因子-α(TNFα)抑制剂、基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂、基质金属蛋白酶-12(MMP-12)抑制剂、mucolyties、毒蕈碱M1受体拮抗剂、毒蕈碱M1受体拮抗剂/毒蕈碱M3受体拮抗剂、毒蕈碱M3受体拮抗剂、毒蕈碱受体拮抗剂、肌肉收缩剂、肌肉松弛剂、肉豆蔻酰化的富含丙氨酸的C-激酶底物(MARCKS)抑制剂、neoplastics、神经活性剂、神经激肽NK1受体拮抗剂、神经激肽NK1受体拮抗剂、神经激肽NK2受体拮抗剂、神经激肽NK3受体拮抗剂、神经激肽NK2受体拮抗剂、神经激肽NK3受体拮抗剂、非阿片类镇痛药、NSAID、核因子-κB(NF-κB)抑制剂、营养剂和补充物、肿瘤学疗法、p38α促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂、p38激酶抑制剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素、周化学感受器的激动剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、磷酸二酯酶7(PDE7)抑制剂/磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂、磷酸二酯酶3(PDE-3)抑制剂、磷酸二酯酶3(PDE-3)抑制剂/磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂、磷酸二酯酶3(PDE-3)抑制剂/5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂、磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂、5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂、磷酸二酯酶-7酯酶(PDE-7)抑制剂、前列腺素D2(PGD2)受体拮抗剂、前列腺素、蛋白酶丝氨酸8(PRSS8)抑制剂、蛋白合成抑制剂、蛋白酶3(PRTN3)抑制剂、P-选择素抑制剂、精神兴奋、无线电药物、呼吸道药物、镇静剂、氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)抑制剂、性激素(包括类固醇)、沉默信息调节因子1(SIRT1)活化剂、类固醇、兴奋剂和减食欲剂、超氧化物歧化酶(SOD)模拟物、拟交感神经胺、拟交感神经药、血栓素A2(TXA2)受体拮抗药、甲状腺剂、Toll样受体9(TLR9)兴奋剂、镇静剂、瞬时受体电位阳离子通道亚家族A/成员1(TRPA1)拮抗剂、肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂、肿瘤坏死因子超家族成员4(TNFSF4)抑制剂、疫苗(包括流行性感冒、麻疹、脑膜炎、肺结核)、血管活性剂、血管扩张剂、和黄嘌呤；或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物、水合物或多晶型物。

在另外的方面，药物活性剂选自环丙沙星、多粘菌素、双氢氟替卡松糠酸酯、丙酸氟替卡松、福莫特罗、异丙托溴铵、多粘菌素B、利福平、沙丁胺醇、沙美特罗、布地奈德丙酮、克拉霉素、克林沙星、氯唑西林、粘菌素、双氢酒石酸选、地红霉素、依降钙素、红霉素、促红细胞生成素(EPO)、因子IX胰岛素、氟氯西林、氯红霉素、胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF)、胰岛素调理素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、左氧氟沙星、洛美沙星、低分子量肝素(LMWH)、甲氧苯青霉素、妥布霉素、万古霉素、抗利尿激素、二丙酸倍氯米松、布地奈德、降血钙素、去氨加压素、麦角胺、芬太尼柠檬酸盐、flurisolide、胰岛素(包括取代的胰岛素和促胰岛素)、糠酸莫米松、硫酸沙丁胺醇、沙美特罗、异丙托溴铵、胰岛素原、半合成的胰岛素、合成胰岛素、X射线造影剂、α1抗胰蛋白酶、AZD1419、AZD1981、AZD3199、AZD5069、AZD5423、AZD8683、AZD9164、AZD9668、环索奈德、色甘酸钠、darotropium、enokizumab、盐酸依匹斯汀、厄多司坦、盐酸依他茶碱、盐酸芬司匹利、氟尼缩松、格隆、GSK1325756、GSK159802、GSK2190915、GSK2245840、GSK256066、GSK573719、GSK610677、GSK681323、GSK961081、愈创甘油醚、GW870086、氢化可的松琥珀酸钠、茚达特罗、lebrikizumab、盐酸左西替利、洛批莫德、马坝盐酸马布特罗、马鲁司特、盐酸美司坦、硫酸奥西那林、milveterolhydrochloride、孟鲁司特钠、奥达特罗、奥马珠单抗、氧托溴铵、胆茶碱、PF184、PF3526299、PF3635659、PF3893787、PF4191834、PF4764793、PF610355、醋酸吡布特罗、普仑司特水合物、盐酸丙卡特罗、塞曲司特钠丙酮酸、TD4208、TD5959、茶碱、妥非司特、盐酸妥洛特罗、三氟甲磺酸维兰特罗、盐酸赛洛唑啉、扎鲁司特、齐留通和类似物、激动剂、拮抗剂、抑制剂；或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物、水合物或多晶型物。

在另外的方面，药物活性剂选自13-顺式-视黄酸、5-氟尿嘧啶、9-硝基喜树碱、AB1010、阿巴西普、茶碱乙酸哌嗪、乙酰半胱氨酸、阿地溴铵、ACT129968、AEOL10150、AFX300、AGNCA805、AI128、AIR645选、阿拉曲伐沙、丙硫咪唑、丙硫咪唑亚砜、硫酸沙丁胺醇、阿法沙龙、盐酸阿芬太尼、碱性磷酸酶、甲磺酸阿米三嗪、α1抗胰蛋白酶、α1蛋白酶抑制剂、盐酸阿法罗定、前列地尔、AM103、AM803、氨溴索、AMG157、AMG761、氨氯沙星、丁胺卡那霉素、aminofostin、阿米替林、阿莫西林、AMP4R1RA、氨苄青霉素、糊精、andazithromycin、布托、阿尼帕米、抗巨细胞病毒抗体、抗癫痫药、阿片全碱、抗凝血酶Ⅲ、AP1500、ARRY006、阿替洛尔、ATL1102、ATL844、AVE0675、AZD1419、AZD1981、AZD3199、AZD5069、AZD5423、AZD8683、AZD9164、AZD9668、氮卓斯汀、叠氮胸苷、阿奇霉素、阿洛西林、AZN6553、氨曲南、杆菌肽、巴氯芬、班布特罗、班布特罗、盐酸苄氯贝特、二丙酸倍氯米松、博来霉素、benralizumab、苯佐卡因、苯二氮类、β-胡萝卜素、β内啡肽、β干扰素、苯扎贝特、苯腈米特、BI671800、比莫西糖二钠、binovum、BIO11006、比哌立登、双特异性抗体、双膦酸盐、BMS639623、溴西泮、溴隐亭、布新洛尔、布地奈德、布地奈德丙酮化合物、丁咯地尔、布比卡因、盐酸丁丙诺啡、白消安、酒石酸布托啡诺、卡屈嗪、咖啡因、降钙素、喜树碱、康纳单抗、canceractivity、角黄素、卷曲霉素、卡托普利、卡马西平、羧苄青霉素、羧甲司坦、卡前列、柠檬酸卡芬太尼、卡莫特罗、CAT354、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢孟多、头孢曲秦、头孢西酮、头孢唑啉、头孢吡肟、头孢甲肟、头孢克肟、cefluoroxime、头孢美唑、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢西丁、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢磺啶、头孢他定、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、CEM315、头孢乙腈、头孢氨苄、头孢甘酸、头孢噻啶、头孢素、头孢匹林、cephradrine、阿糖苷酶、伊米苷酶、CHF5480、苯丁酸氮芥、chromoglycinic酸、环索奈德、环烟酯、环格列酮、cillin、cintredekin besudotox、环丙沙星、西拉玛多、克拉霉素、盐酸克伦特罗、盐酸克伦特罗、克林沙星、可乐定、clopiogrel、氯唑西林、cobiprostone、可待因、粘菌素、多粘菌素、cortexolone、皮质酮、可的松、可的松、CP325366、CP4166、C-肽、色甘酸钠、CS003、CWF0710、环磷酰胺、环孢素A等环孢菌素、阿糖胞苷、丹曲林、达托霉素、darotropium、环酯红霉素、脱氧核糖核酸酶(DNase)、去氨加压素、desocryptin、去氧孕烯、地塞米松、右旋、右丙氧芬、地佐辛、二乙酰吗啡盐酸盐、地西泮、双氯芬酸、双氯青霉素、双脱氧、脱氧肌苷、洋地黄毒苷、地高辛、双氢可待因、双氢麦角胺、双氢麦角胺酒石酸盐、氢化麦角碱、地尔硫卓、DIMS0001、盐酸地匹哌酮、地红霉素、帕米膦酸二钠、多巴胺拮抗剂、多索茶碱、多柔比星、DRL2546、DW403、DX2300、益康唑、EL246、弹力素、ELB353、依降钙素、依那多林、依那普利、内皮生长因子、恩屈嗪、脑啡肽、enokizumab、依诺沙星、EP101、EPI12323、盐酸依匹斯汀、依前列醇、依他佐辛氢溴酸、厄多司坦、麦角胺、红霉素、促红细胞生成素(EPO)、雌二醇、雌莫司汀、盐酸依他茶碱、ethoheptazinecitrate、盐酸乙基吗啡、依托贝特、足叶乙甙、盐酸埃托啡、ETX9101、因子Ⅸ、因子IX、胰岛素、因子VIII、非氨酯、芬苯达唑、非诺贝特、非诺特罗、盐酸芬司匹利、枸橼酸芬太尼、fexofenedine、FHTCT4、氟卡胺、氟罗沙星、氟氯青霉素、氟桂嗪、氟尼缩松、氟西泮、氟比洛芬、flurisolide、氟红霉素、氟替卡松、糠酸氟替卡松丙酸酯、卵泡刺激素(FSH)、福莫特罗(福莫特罗)、磷霉素、膦胺霉素、呋塞米、galampicillin、戈洛帕米、γ干扰素、加替沙星、庆大霉素、吉培福林、生长素递送肽、神经胶质生长因子(GGF)、格列齐特、格列吡嗪、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰高血糖素样肽胸腺素α1、格隆、短杆菌肽、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、GRC3886、格帕沙星、灰黄霉素、生长集落刺激因子、生长激素、生长激素递送激素(GHRH)、GSK1325756、GSK159802、GSK2190915、GSK2245840、GSK256066、GSK573719、GSK610677、GSK681323、GSK961081、愈创甘油醚、GW870086、HAE1、结合球蛋白、HC030031、肝素、乙肝疫苗、海他西林、HF1020、HI164OV、HL028、HMT、HS-A1中、人生长激素(HGH)、肼屈嗪、氢氯噻嗪、氢可酮、氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、盐酸氢吗啡酮、羟嗪、东莨菪碱、布洛芬、异丁普生、IC485、IL-4抑制剂COSMIX、IMA026、IMD1041、亚胺培南、IMO2134、茚达特罗、茚地那韦、吲哚美辛、INDUS82010、胰岛素、胰岛素(包括取代的胰岛素和促胰岛素)、胰岛素样生长因子(IGF)、胰岛素调理素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素-1、白介素-1受体、白介素-1受体拮抗剂、白介素-2、白介素-3、白介素-4、白介素-4R、白介素-6、碘达胺、异丙托溴、溴化异丙托品、依洛沙星、交沙霉素、卡那霉素、角质细胞生长因子(KGF)、氯胺酮、凯托米酮、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、富马酸酮替芬、KM278、KPE06001、K-毒毛旋花甙、L971、拉贝洛尔、乳杆菌疫苗、LAS100977、lebrikizumab、柱晶白霉素、醋酸亮丙瑞林、促黄体生成激素递送激素、二盐酸左西替利、左氧氟沙星、盐酸左美沙酮、左布洛诺尔乙酸、酒石酸左啡诺、利多卡因、lidoflazin、利多卡因、麦角乙脲、马来酸麦角乙脲氢、LMP160、洛美沙星、氯碳头孢、劳拉西泮、洛批莫德、洛伐他汀、低分子量肝素(LMWH)、促黄体激素递送激素(LHRH)、MABA、马布特罗盐酸盐、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、马鲁司特、MDT011、盐酸美司坦、MEDI557、甲灭酸、美法仑、MEM1414、memantin、美普他酚盐酸盐、美罗培南、美舒麦角、奥西那林硫酸盐、甲麦角林、盐酸美沙酮、甲氧西林、氨甲喋呤、盐酸左美丙、美罗培南、美舒麦角、硫酸奥西那林、甲麦角林、盐酸美沙酮、甲氧西林、氨甲喋呤、左美丙、甲基地戈辛、甲基强的松龙、美替洛尔、metisoprenol、metkephamide、美托拉宗、美托洛尔、酒石酸美托洛尔、甲硝唑、美西律、美洛西林、米安色林、咪康唑、硝酸咪康唑、咪达唑仑、麦迪霉素、麦地拉宁、milveterol hydrochloride、米诺地尔、美地霉素、misonidazol、MK6105、MLN6095、基质金属蛋白酶蛋白酶抑制剂、脉心导敏、孟鲁司特、孟鲁司特钠、吗啡、拉氧头孢、莫西沙星、纳多洛尔、来法查壮、奈夫西林、萘非维林、盐酸纳布啡、萘普生、自然胰岛素、NCX1020、奈多罗米、新霉素、神经生长因子(NGF)、奈沙地尔、奈替米星、尼卡地平、盐酸尼可吗啡、尼可地尔、硝苯地平、尼鲁地平、尼莫地平、硝西泮、尼群地平、nitrocamptothesin、诺氟沙星、NPB3、OC000459、奥曲肽、氧氟沙星、奥氮平、竹桃霉素、奥达特罗、奥马珠单抗、鸦片、OPLCCL11LPM、OX2477、OX40、OX914、苯唑西林、奥沙西泮、氧托溴铵、氧烯洛尔、胆茶碱、羟考酮、盐酸羟吗啡酮、土霉素、oxytropiumbromide、thiazinamide chloride、PA401、扑热息痛、草履虫素、甲状旁腺激素(PTH)、盐酸帕罗格列、帕珠沙星、培氟沙星、青霉素O、青霉素G苯乙苄胺、青霉素G、青霉素V、喷他脒、喷他脒、喷他佐辛、PEP03、盐酸哌替啶、PF184、PF3526299、PF3635659、PF3893787、PF4191834、PF4764793、PF610355、非那佐辛氢溴酸、phenoperidine hydrochloride、吩噻嗪类、保泰松、磷酸二酯酶(PDE)化合物、盐酸哌西纳朵、吡考他胺、吲哚洛尔、哌拉西林、嗪消安、吡丁醇、醋酸吡布特罗、吡咯他尼、吡贝地尔、哌腈米特、吡罗昔康、吡洛芬、PLA950、血纤维蛋白溶酶原激活剂、POL6014、多粘菌素B、普仑司特水合物、泼尼松龙、泼尼松、孕烯醇酮、procarbacin、丙卡特罗、盐酸丙卡特罗、孕激素、胰岛素原、心律平、心得安、propentofyllin、propiram furmarate、丙泊酚、心得安、普卢利沙星、PS291822、PT002、PT003、PT009、PT010、PUP1、PXS4159、PXS74、QAX028、QAX576、R7103、雷洛昔芬、rampolanin、RBx11082、REGN668、瑞芬太尼、盐酸瑞普特罗、呼吸道合胞病毒抗体、RG7449、利福平、环戊利福平、罗他霉素、罗红霉素、RPL554、RTA403、硫酸沙丁胺醇、沙丁胺醇、沙美特罗、昔萘酸沙美特罗、SAR21609、SAR389644、SB656933、SCH527123、半合成胰岛素、塞曲司特、辛伐他汀、西他沙星、索布瑞醇、丙酮酸钠、钠、色甘酸钠、somastotine、生长抑制素、生长激素、司帕沙星、螺拉多林甲磺酸、螺旋霉素、思他宁、STNM03、链霉素、柠檬酸舒芬太尼、盐酸硫氧洛尔、苯磺唑酮、舒洛地尔、sulproston、舒洛芬、swinolide A、人工合成胰岛素、TA106、他林洛尔、TAPI、TARGALLERG、I200、I201 TARGALLERG、TARGALLERG I202、泰素、泰索帝、他扎西特、TD4208、TD5959、替考拉宁、替马沙星、特布他林、睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮、替托司特、tetracane HI、茶碱、促血小板生成素(TPO)、噻拉米特、盐酸替卡西林、tilidatehydrochloride、结缔组织生长因子、妥布霉素、妥非司特、托美丁、甲磺酸托那咗辛、托氟沙星、TPI1100、TPI2200、盐酸曲马多、曲尼司特、曲芬太尼、曲安西龙乙酰胺、特居乐、醋竹桃霉素、醋胺金刚烷盐酸盐、曲伐沙星、TT32、盐酸妥洛特罗、肿瘤坏死因子(TNF)、UR5908、UR63325、尿激酶、VAK694、利眠宁、万古霉素、抗利尿激素、维拉帕米、阿糖腺苷、阿糖腺苷磷酸的钠盐、三氟甲磺酸维兰特罗、长春碱、vinburin、长春胺、长春新碱、长春地辛、长春西汀、维生素A、维生素E琥珀酸酯、VLA-4抑制剂、X072NAB、X射线造影剂、赛洛唑啉盐酸盐、扎鲁司特、和齐留通、包括类似物、激动剂、拮抗剂、抑制剂；或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物、水合物或多晶型物。

参考肽和蛋白质，治疗性肽或蛋白质包含合成的、天然的、糖基化的、未糖基化的、聚乙二醇化的形式，及药物活性剂片段及其类似物。

上述类型的药物活性剂的描述和每个类型中的单独治疗剂的列表可以在Martindale的The Extra Pharmacopoeia，第31版(The Pharmaceutical Press,London,1996)中找到，其通过引用具体并入。可替代地，合适的药物活性剂的描述和列表可以在Physicians Desk Reference(第60版，2005年出版)中找到。公开的药物活性剂是可商购和/或可以通过本领域已知的技术制备。本发明的方法适用的药物的详尽列表对本说明书来说将十分冗长；然而，参考上面所列的一般药典将允许本领域的技术人员选择可用于制备包括可碾磨的研磨基质和药物活性剂的公开的复合颗粒的合适的药物活性剂。还期望公开的方法适用的新的药物活性剂，包括新的化学实体(NCE)和其它治疗剂，在未来将被创造或成为市售的。

Claims (51)

1.一种用于制备包含固体药物活性剂的可吸入复合颗粒的方法，所述方法包括：

a)在碾磨机中干磨包括第一药物活性剂和可碾磨的研磨基质的组合物，持续足以产生包括所述可碾磨的研磨基质和所述第一药物活性剂的复合颗粒的时间段，其中所述第一药物活性剂是固体并且在干磨之后具有基于体积平均值确定的不小于50nm且不大于3μm的中值粒度；和

b)在不具有碾磨体的碾磨机中碾磨所述复合颗粒，持续足以产生具有不小于1μm且不大于20μm的质量中值空气动力学直径(MMAD)的可吸入复合颗粒的时间段。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述可吸入复合颗粒具有基于体积平均值确定的小于或等于10,000nm的中值粒度。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述可吸入复合颗粒的基于颗粒体积确定的D90小于或等于15,000nm。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述可吸入复合颗粒的基于颗粒体积确定的D90大于或等于2000nm。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述可吸入复合颗粒具有小于或等于10,000nm的体积加权平均值(D4,3)。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述可吸入复合颗粒具有大于或等于1000nm的体积加权平均值(D4,3)。

7.如权利要求1所述的方法，其中当从干粉吸入器递送时，所述可吸入复合颗粒能够提供具有不小于1μm且不大于10μm的所述可吸入复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气溶胶。

8.如权利要求1所述的方法，其中当从干粉吸入器递送时，所述可吸入复合颗粒能够提供具有大于或等于10％的所述第一药物活性剂的排放剂量的细颗粒部分(FPF)的气溶胶。

9.如权利要求1所述的方法，其中所述可吸入复合颗粒能够提供具有小于或等于10％的所述第一药物活性剂的排放剂量的细颗粒部分(FPF)的相对标准偏差(RSD)的气溶胶。

10.如权利要求1所述的方法，其中当从干粉吸入器递送时，所述可吸入复合颗粒能够提供具有大于或等于30％的所述第一药物活性剂的总回收剂量的细颗粒部分(FPF)的气溶胶。

11.如权利要求1所述的方法，其中所述可吸入复合颗粒当从干粉吸入器递送时，能够提供具有不小于1μm且不大于10μm的所述可吸入复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)，及至少10％的所述第一药物活性剂的细颗粒部分(FPF)的气溶胶。

12.如权利要求7或11所述的方法，其中当从干粉吸入器递送时，所述可吸入复合颗粒能够提供具有不小于1μm且不大于7μm的所述可吸入复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气溶胶。

13.如权利要求7或11所述的方法，其中当从干粉吸入器递送时，所述可吸入复合颗粒能够提供具有不小于1.5μm且不大于5μm的所述可吸入复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气溶胶。

14.如权利要求7或11所述的方法，其中当从干粉吸入器递送时，所述可吸入复合颗粒能够提供具有不小于2μm且不大于5μm的所述可吸入复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气溶胶。

15.如权利要求7或11所述的方法，其中当从干粉吸入器递送时，所述可吸入复合颗粒能够提供具有不小于2μm且不大于4μm的所述可吸入复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气溶胶。

16.如权利要求1所述的方法，其中当从干粉吸入器递送时，所述可吸入复合颗粒能够提供具有大于或等于70％的排放剂量(ED)的气溶胶。

17.如权利要求1所述的方法，其中当根据从干粉吸入器递送的至少三个样品确定时，所述可吸入复合颗粒能够提供具有小于或等于10％的相对标准偏差(RSD)的气溶胶。

18.如权利要求1所述的方法，其中在所提供的可吸入复合颗粒中的所述第一药物活性剂具有基于体积平均值确定的不小于50nm且不大于1000nm的中值粒度。

19.如权利要求1所述的方法，其中所提供的可吸入复合颗粒还包含碾磨助剂。

20.如权利要求1所述的方法，其中所述可碾磨的研磨基质是晶状的。

21.如权利要求1所述的方法，其中所述第一药物活性剂是晶状的。

22.如权利要求1所述的方法，其中所述第一药物活性剂的含量均匀性具有小于或等于5.0％的百分比相对标准偏差(RSD)。

23.如权利要求1所述的方法，其中所述可吸入复合颗粒具有按表面积比率计大于或等于1.1的比率的粗糙度，

其中比表面积使用氮吸收来测量；且

其中表面积是从通过干粉激光衍射确定的等效球径计算的。

24.如权利要求1所述的方法，其中所述可吸入复合颗粒具有大于或等于15nm的选择高度的粗糙度均方根(Rrms)，且其中所述粗糙度均方根(Rrms)使用原子力显微镜来测量。

25.如权利要求1所述的方法，其中所述可吸入复合颗粒具有大于或等于15nm的选择高度的粗糙度均方根(Rrms)，且其中所述粗糙度均方根(Rrms)使用白光干涉法来测量。

26.如权利要求1所述的方法，其中当通过原子力显微镜来测量时，所述可吸入复合颗粒具有小于或等于150nN的粘附力中值(F[50])。

27.如权利要求1所述的方法，其中当从自动化或半自动化的填充机分配时，可吸入复合颗粒的重量偏离分配的平均重量按百分比计小于或等于10％。

28.如权利要求27所述的方法，其中当测量的样品的数目大于或等于100个从自动化或半自动化的填充机递送的样品时，与所述平均重量的相对标准偏差(RSD)小于或等于10％。

29.如权利要求1所述的方法，其中所述不具有碾磨体的碾磨机选自切碎机、端辊碾磨机、辊磨机、锤磨机、流能磨、针磨机、冲击碾磨机、机械融合机、搅拌碾磨机或喷射磨。

30.如权利要求29所述的方法，所述喷射磨是空气喷射磨。

31.如权利要求1所述的方法，其中所述可碾磨的研磨基质包括选自以下的一种或更多种材料：有机酸、有机碱、多元醇、肽、蛋白质、脂肪、碳水化合物、磷脂、甘油三酯、洗涤剂、聚合物，或其药学上可接受的盐。

32.如权利要求31所述的方法，其中所述有机酸是脂肪酸或氨基酸。

33.如权利要求31所述的方法，其中所述碳水化合物选自甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、棉子糖、麦芽糖、山梨糖、纤维二糖、海藻糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、菊粉、或1-O-α-D-吡喃葡糖基-D-甘露醇。

34.如权利要求31所述的方法，其中所述碳水化合物是异麦芽糖醇。

35.如权利要求32所述的方法，其中所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、丝氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸，或其药学上可接受的盐。

36.如权利要求35所述的方法，其中所述亮氨酸是L-亮氨酸。

37.如权利要求31所述的方法，其中所述可碾磨的研磨基质包含乳糖一水合物和任选的选自由以下组成的组的一种或更多种材料：氯化钠、无水乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、1-O-α-D-吡喃葡糖基-D-甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓醇、阿糖醇、核糖醇、果糖、甘露糖、半乳糖、棉子糖、麦芽糖、山梨糖、纤维二糖、菊糖、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁；PEG 6000、PEG 3000、吐温80、泊洛沙姆188、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、和丝氨酸。

38.如权利要求37所述的方法，其中所述亮氨酸是L-亮氨酸。

39.如权利要求31所述的方法，其中所述可碾磨的研磨基质是异麦芽糖醇。

40.如权利要求1所述的方法，其中所述可吸入复合颗粒还包含第二药物活性剂，所述方法产生具有所述可碾磨的研磨基质的复合颗粒，所述可碾磨的研磨基质使所述第一药物活性剂和所述第二药物活性剂分散在其中。

41.如权利要求40所述的方法，其中当从干粉吸入器递送且以具有进入口和预分离器的下一代冲击器(NGI)分析时，所述可吸入复合颗粒具有小于或等于1.2的所述第一药物活性剂和所述第二药物活性剂的细颗粒部分比率。

42.如权利要求40所述的方法，其中当从干粉吸入器递送且以具有进入口和预分离器的下一代冲击器(NGI)分析时，所述可吸入复合颗粒具有小于或等于1.2的质量中值空气动力学直径(MMAD)均匀性比率，其中所述第一药物活性剂和所述第二药物活性剂中的每种的分布被测定，且每种被用于计算所述可吸入复合颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)。

43.一种可吸入的药物活性组合物，包含由权利要求1所述的方法生产的可吸入复合颗粒。

44.如权利要求43所述的可吸入的药物活性组合物，其中所述可吸入的药物活性组合物被配制成单位剂量形式。

45.如权利要求43或权利要求44所述的可吸入的药物活性组合物，所述可吸入的药物活性组合物被包装在明胶胶囊中。

46.如权利要求43或权利要求44所述的可吸入的药物活性组合物，其中所述可吸入的药物活性组合物适于与干粉吸入器一起使用。

47.如权利要求45所述的可吸入的药物活性组合物，其中所述可吸入的药物活性组合物适于与干粉吸入器一起使用。

48.如权利要求43至44或47中任一项所述的可吸入的药物活性组合物，其中所述可吸入的药物活性组合物通过干粉吸入器施用。

49.如权利要求45所述的可吸入的药物活性组合物，其中所述可吸入的药物活性组合物通过干粉吸入器施用。

50.如权利要求46所述的可吸入的药物活性组合物，其中所述可吸入的药物活性组合物通过干粉吸入器施用。

51.一种干粉吸入器，所述干粉吸入器包含权利要求43至47中任一项所述的可吸入的药物活性组合物。