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CN104039777B - 帕罗西汀衍生物 - Google Patents

帕罗西汀衍生物 Download PDF

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CN104039777B
CN104039777B CN201380005183.XA CN201380005183A CN104039777B CN 104039777 B CN104039777 B CN 104039777B CN 201380005183 A CN201380005183 A CN 201380005183A CN 104039777 B CN104039777 B CN 104039777B
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Eisai R&D Management Co Ltd
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Abstract

一种由化学式(1)代表的化合物或其药学上可接受的盐，保留了帕罗西汀的主要治疗作用并且具有改善的CYP抑制作用：[在该化学式中，R1是一个氢原子或C1-6烷基]。

Description

帕罗西汀衍生物
技术领域
本发明涉及一种具有二氢异苯并呋喃环的化合物。更确切地讲，本发明涉及3-[(1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基氧基)甲基]-4-(氟苯基)哌啶化合物。
背景技术
已知3-[(2H-1，3-苯并二氧杂戊环-5-基氧基)甲基]-4-苯基哌啶化合物被作为选择性血清素再摄取抑制剂。例如，帕罗西汀，又称为(3S，4R)-3-[(2H-1，3-苯并二氧杂戊环-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶，被广泛用作一种抗抑郁剂(专利文献1)。
然而，帕罗西汀的结构包括一个苯并二氧杂戊环，并且总体上，当通过细胞色素P450(CYP)代谢时，具有这类苯并二氧杂戊环的化合物被转化成在化学上高度反应性的代谢物，并且已知这些化合物通过基于与CYP共价结合的钝化作用而不可逆地抑制CYP的活性(非专利文献1-3)。实际上，据报道帕罗西汀通过抑制CYP介导的与它在临床上共同给药的数种药物的代谢，而引起药物-药物相互作用，并且这些药物-药物相互作用中的一些是禁忌的。为了解决这一问题，已经开发出用氘原子取代帕罗西汀的苯并二氧杂戊环基的亚甲基碳上的氢原子的化合物，但这种化合物尚未在商业上使用，并且效果是不能令人满意的(专利文献2)。还已知含有氘的化合物通常要求较高的生产成本。因此，为了解决这一问题，存在对一种不使用氘的方法的需要。
引用清单
专利文献
[专利文献1]美国专利号4007196
[专利文献2]美国专利申请公开号2007/0191432
非专利文献
[非专利文献1]药理学评论(Pharmacologicalreviews)42，85，1990(化学试剂抑制哺乳动物细胞色素P-450的选择性(SelectivityintheinhibitionofMammalianCytochromeP-450byChemicalAgents))
[非专利文献2]当代药物代谢(CurrentDrugMetabolism)，6，413，2005。
[非专利文献3]药物代谢与处置(DrugMetabolismandDisposition)，31，289，2003。
发明概述
技术问题
本发明的一个目标是提供一种保留帕罗西汀的主要治疗作用并具有改善的CYP抑制作用，而且具有不含氘的结构的化合物。
问题的解决方案
作为深入研究的结果，诸位发明人发现了本发明。确切地讲，本发明涉及以下[1]至[17]。
[1]一种由化学式(1)代表的化合物，或其药理学上可接受的盐：
其中R1是一个氢原子或C1-6烷基。
[2]根据[1]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1是一个氢原子。
[3]根据[1]或[2]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中氟原子是相对于哌啶环被附接在对位上。
[4](3S，4R)-3-[(1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶或其药理学上可接受的盐。
[5]一种药用组合物，包含根据[1]至[4]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐。
[6]根据[5]所述的药用组合物，它是一种选择性血清素再摄取抑制剂。
[7]根据[5]所述的药用组合物，它是一种抗抑郁剂。
[8]根据[5]所述的药用组合物，它是一种用于治疗或预防早泄的药剂。
[9]一种选择性地抑制血清素再摄取的方法，该方法包括将根据[1]至[4]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐给予患者。
[10]一种治疗或预防抑郁症的方法，该方法包括将根据[1]至[4]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐给予患者。
[11]一种治疗或预防早泄的方法，该方法包括将根据[1]至[4]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐给予患者。
[12]根据[1]至[4]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，是用于选择性地抑制血清素再摄取。
[13]根据[1]至[4]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，是用于治疗或预防抑郁症。
[14]根据[1]至[4]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，是用于治疗或预防早泄。
[15]根据[1]至[4]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐的用途，是用于制造一种选择性血清再摄取抑制剂。
[16]根据[1]至[4]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐的用途，是用于制造一种抗抑郁剂。
[17]根据[1]至[4]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐的用途，是用于制造一种用于治疗或预防早泄的药剂。
发明的有利效果
由化学式(1)代表的化合物(下文称作化合物(1))保留了帕罗西汀的主要治疗作用并且与帕罗西汀相比，具有改善的CYP抑制作用。
附图简要说明
图1是示出在小鼠强迫游泳测试中实例1化合物和帕罗西汀对停息时间的影响的图。以8～9只小鼠的平均值±标准误差来表示结果。*p<0.05相对于溶剂对照组。
实施方案的说明
以下将详细描述本发明。
在本说明书中，本发明不限于一种具体的晶形，而是可包括任一种晶形或其混合物，但可能存在晶体多形体。本发明还包括非晶形式，并且根据本发明的化合物包括酸酐和水合物。此外，本发明还包括所谓的代谢物，该代谢物是由于本发明的化合物(1)的体内代谢(氧化、还原、水解、结合(conjugation)等)而产生。更进一步，由于体内代谢(氧化、还原、水解、联接等)而产生本发明的化合物(1)的一种化合物(所谓的前药)也包括在本发明之中。
以下解释在本说明书中所使用的术语、符号等等的含义，并且详细地解释了本发明。
在本说明书中，“CYP”是药物代谢酶细胞色素P450。
在本说明书中，“改善了CYP抑制作用”或“改善的CYP抑制作用”的意思是相比于帕罗西汀，对五种CYP分子(CYP1A2、2C9、2C19、2D6以及3A4)，即主要CYP分子中的一种或两种的抑制程度总体上被改善。
在本说明书中，“保留主要治疗作用”的意思是在临床前研究中显示出体外或体内药理学活性，有望如帕罗西汀一样显示出临床治疗作用。体外药理学活性的意思是，例如，对血清素转运蛋白的抑制活性，并且体内药理学活性的意思是，例如，基于强迫游泳测试的药理学活性。
在本说明书中，“IC50”的意思是50％抑制浓度或半数抑制浓度。
在本说明书中，“C1-6烷基”的意思是具有1到6个碳原子的直链或支链烷基，并且实例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基以及3-己基。
在本说明书中，“苯并二氧杂戊环”是一种具有以下结构的环或官能团：
在本说明书中，“二氢异苯并呋喃环”是一种具有以下结构的环或官能团：
在本说明书中，“药理学上可接受的盐”不受特别限制，只要它与由化学式(1)代表的化合物形成盐并且是药理学上可接受的即可，并且实例包括无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐以及酸性或碱性氨基酸盐。
无机酸盐的优选实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐以及磷酸盐，并且有机酸盐的优选实例包括乙酸盐、丁二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及苯磺酸盐。
无机碱盐的优选实例包括碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、铝盐以及铵盐，并且有机碱盐的优选实例包括二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐以及N，N′-二苯甲基乙二胺盐。
酸性氨基酸盐的优选实例包括天冬氨酸盐和谷氨酸盐，并且碱性氨基酸盐的优选实例包括精氨酸盐、赖氨酸盐以及鸟氨酸盐。
由化学式(1)代表的化合物可以通过以下所述的方法，或通过具有基于本领域技术人员的普通知识所做出的改进的以下所述方法来产生。然而，用于产生由化学式(1)代表的化合物的方法并不限于这些。
工艺A
当化合物(1)的R1是一个C1-6烷基时，化合物(1)可以通过以下工艺A来获得：
在该方案中，R是一个C1-6烷基或一个苯基，该苯基任选地被一个C1-6烷基取代，并且R1是一个氢原子或一个C1-6烷基；然而，工艺A中的R1是一个C1-6烷基。
工艺A-1是一种通过使化合物(3)与一种磺酸酯化剂在一种惰性溶剂中在一种碱存在下进行反应，获得化合物(2)的方法。
磺酸酯化剂的实例包括甲磺酰氯、苯磺酰氯以及对-甲苯磺酰氯，并且优选的是甲磺酰氯。
使用的溶剂不受特别限制，只要它在一定程度上溶解起始材料而不抑制反应即可，但实例包括醚类，如四氢呋喃；卤化烃类，如二氯甲烷和氯仿；以及芳族烃类，如苯和甲苯，优选的是二氯甲烷和甲苯。
使用的碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺等，优选的是三乙胺。
反应温度根据起始材料、溶剂以及碱而不同，但通常为-20℃至100℃，并且优选0℃至60℃。
反应时间根据起始材料、溶剂以及碱而不同，但通常为10分钟至3天，并且优选30分钟至1天。
工艺A-2是一种通过使化合物(2)与1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-醇在一种惰性溶剂中在一种碱存在下进行反应，获得化合物(1)的方法。
使用的溶剂不受特别限制，只要它在一定程度上溶解起始材料而不抑制反应即可，但实例包括酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺以及1-甲基吡咯烷酮；醚类，如四氢呋喃；以及亚砜类，如二甲基亚砜，优选的是N，N-二甲基甲酰胺。
使用的碱可以是一种如有机锂或氢化钠的碱，优选的是氢化钠。
反应温度根据起始材料、溶剂以及碱而不同，但通常为-20℃至100℃，或优选0℃至100℃。
反应时间根据起始材料、溶剂以及碱而不同，但通常为10分钟至3天，或优选30分钟至1天。
工艺B
当化合物(1)的R1是一个氢原子时，化合物(1)可以通过以下工艺B来获得：
其中Pro是该胺的一个保护基。
工艺B-1是一种类似于以上步骤A所述的合成方法的方法。该胺的保护基可以是叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或对-甲苯磺酰基等。
工艺B-2是一个使该胺的保护基团脱保护以便获得一种仲胺的步骤。
该胺可以通过已知方法来脱保护，并且当保护基是例如叔丁氧基羰基时，脱保护可以通过用一种酸如三氟乙酸处理来完成。
在上述各方法的各工艺中的反应完成后，可以根据常规方法从反应混合物中收集各工艺的目标化合物。
例如，当整个反应混合物为液体时，如所希望将反应混合物冷却到室温或用冰冷却，并且在适当时用酸、碱、氧化剂或还原剂进行中和，加入不与水混溶并且不与目标化合物反应的有机溶剂(如乙酸乙酯)，并且分离包含目标化合物的层。然后，加入不与所得层混溶并且不与目标化合物反应的溶剂，对包含目标化合物的层进行洗涤，并且分离该层。此外，当该层为有机层时，可以通过用干燥剂(如无水硫酸镁或无水硫酸钠)进行干燥并且蒸馏出溶剂来收集目标化合物。当该层为水层时，可以通过对该层在电学上脱矿质并且然后进行冻干来收集目标化合物。
另外，当整个反应混合物为液体并且如果可能的话，仅通过在常压或减压下蒸馏出除目标化合物以外的物质(如溶剂或试剂)即可收集目标化合物。
此外，当仅目标化合物沉淀为固体时，或当上述整个反应混合物为液体并且仅目标化合物在收集过程中沉淀时，可以通过利用以下方式收集目标化合物来进一步收集目标化合物：首先过滤，用适当有机或无机溶剂洗涤借助于过滤所收集的目标化合物，并且干燥，以便用与上述整个反应混合物为液体的情况类似的方式处理母液。
更进一步，当仅试剂或催化剂呈固体形式存在，或上述整个反应混合物为液体并且仅试剂或催化剂在收集过程中以固体形式沉淀，并且目标化合物溶解于溶液中时，可以通过以下方式收集目标化合物：首先滤出试剂或催化剂，用适当的有机或无机溶剂洗涤所滤出的试剂或催化剂，合并所得洗涤物与母液，并且用与上述整个反应混合物为液体的情况类似的方式处理所得混合物。
具体来说，当反应混合物中所包含的除目标化合物以外的物质不抑制下一个步骤中的反应时，反应混合物也可以在不特别分离目标化合物的情况下用于下一个步骤。
可以在适当时进行再结晶、不同的色谱法以及蒸馏，以便提高通过上述方法收集的目标化合物的纯度。
典型地，当所收集的目标化合物是固体时，可以通过再结晶来提高目标化合物的纯度。在再结晶中，可以使用不与目标化合物反应的单一溶剂或多种溶剂的混合物。具体地说，首先将目标化合物溶解于在室温下或在加热下不与该目标化合物反应的一种或多种溶剂中。用冰水等冷却所得混合物，或者在室温下搅拌或静置，以使得目标化合物可以从该混合物中结晶。
可以通过不同色谱方法来提高所收集的目标化合物的纯度。总体上，有可能使用由默克集团(MerckKGaA)制造的弱酸性硅胶如Silicagel60(70-230目或340-400目)和由富士硅化学公司(FujiSilysiaChemicalLtd)制造的BW-300(300目)。当目标化合物是碱性的并且被过强地吸附到以上硅胶上时，还有可能使用NH硅胶如由富士硅化学公司制造的丙胺涂布的硅胶(200-350目)和由株式会社山善(YamazenCorporation)制造的一次性中压制备型填充柱(Hi-FlashAmino)。当目标化合物是双极性的或必须用更具极性的溶剂如甲醇洗脱时，例如，还有可能的是使用由NAM实验室(NAMLaboratory)制造的NAM-200H或NAM-300H，或由YMC有限公司(YMCCo.Ltd.)制造的YMCGELODS-A。还有可能使用如以上所述的一次性中压制备型填充柱，这些填充柱预先填充了填料并且是由株式会社山善、和光纯药工业株式会社(WakoPureChemicalIndustries，Ltd.)、BiotageAB或W.R.Grace&Co.(Hi-Flash)制造的。纯度得到提高的目标化合物可以通过以下方式来获得：使用这些硅胶，用不与目标化合物反应的一种或多种溶剂洗脱目标化合物，并且蒸馏出这一种或多种溶剂。
当所收集的目标化合物是液体时，还可以通过蒸馏来提高目标化合物的纯度。在蒸馏中，可以通过在室温下或在加热下使目标化合物经历减压而蒸馏出目标化合物。
以上已经描述了用于产生化合物(1)的方法的代表性实例。在化合物(1)的产生中，原料化合物和不同的试剂可以形成盐或溶剂化物，如水合物，都取决于起始材料、所用溶剂等而变化，并且不受特别限制，只要它们不抑制反应即可。并且，明显地是，所用溶剂取决于起始材料、试剂等而变化，并且不受特别限制，只要它不抑制反应并且在一定程度上溶解起始材料即可。当化合物(1)是呈游离形式获得时，它能够借助于常规方法被转化成可以由化合物(1)形成的盐或该化合物或盐的溶剂化物。
当化合物(1)是呈盐或溶剂化物获得时，它能够通过常规方法被转化为化合物(1)的游离形式。
关于化合物(1)所获得的不同的异构体(如几何异构体、光学异构体、旋转异构体、立体异构体以及互变异构体)可以使用常用分离手段进行纯化和分离，例如，再结晶、非对映异构体盐形成、酶拆分以及不同的色谱法(如薄层色谱法、柱色谱法以及气相色谱法)。
化合物(1)或其药理学上可接受的盐可以通过常规方法来配制，并且剂型的实例包括口服配制品(如片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂以及糖浆)、注射液(用于静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药以及腹膜内给药)以及外用配制品(如经皮吸收配制品(如软膏和贴片)、眼用制剂、鼻用制剂以及栓剂)。
这些固体配制品(如片剂、胶囊剂、颗粒剂以及粉剂)通常可以包含0.001wt％到99.5wt％、优选0.01wt％到90wt％等的化合物(1)或其药理学上可接受的盐。
当制造口服固体配制品时，可以通过根据需要向化合物(1)或其药理学上可接受的盐中加入稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等并且通过常规方法进行处理来制备片剂、颗粒剂、粉剂以及胶囊剂。还可以根据需要将片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂等涂膜。
稀释剂的实例包括乳糖、玉米淀粉以及微晶纤维素，粘合剂的实例包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，而崩解剂的实例包括羧甲基纤维素钙和交联羧甲纤维素钠。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙，并且着色剂的实例包括二氧化钛。
涂膜剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及甲基纤维素。
明显地，上述任何赋形剂都不限于这些实例。
当制造注射液(用于静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药以及腹膜内给药)时，它们可以通过根据需要向化合物(1)或其药理学上可接受的盐中加入pH值调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂(消毒剂)、张力(tonicity)调节剂等并且通过常规方法进行处理来制造。还可以通过冻干法制备有待在使用前溶解的冻干配制品。例如，这些注射液可以通过静脉内、皮下以及肌肉内给予。
pH值调节剂和缓冲剂的实例包括有机酸或无机酸和/或其盐，悬浮剂的实例包括甲基纤维素、聚山梨醇酯80以及羧甲基纤维素钠，增溶剂的实例包括聚山梨醇酯80和聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯，抗氧化剂的实例包括α-生育酚，防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯，而张力调节剂的实例包括葡萄糖、氯化钠以及甘露醇；然而，明显的是，赋形剂不限于这些实例。
这些注射液通常可以包含0.000001wt％到99.5wt％、优选0.00001wt％到90wt％等的化合物(1)或其药理学上可接受的盐。
当制造外用配制品时，可以通过向化合物(1)或其药理学上可接受的盐中加入基础材料以及根据需要的上述乳化剂、防腐剂、pH值调节剂、着色剂等并且通过常规方法进行处理来制造经皮吸收配制品(如软膏和贴片)、眼用制剂、鼻用制剂、栓剂等。
常规用于药物、准药物、化妆品等的不同的原材料可以用作基础材料，并且实例包括以下原材料：如动物和植物油、矿物油、酯油、蜡、高级醇以及净化水。
这些外用配制品通常可以包含0.000001wt％到99.5wt％、优选0.00001wt％到90wt％等的化合物(1)或其药理学上可接受的盐。
根据本发明的药物的剂量典型地取决于症状、年龄、性别、体重等而变化，但如果剂量足以产生所希望的作用，就是可接受的。例如，对于成年人来说，以一天或多天期间一个剂量的方式或以一天2到6个分次剂量的方式使用每天约0.1到5000mg(优选0.5到1000mg，更优选1到600mg)的剂量。
化合物(1)可用作化学探针以便将靶标蛋白截留于生物活性的低分子量化合物中。具体地说，可利用日本质谱学报(J.MassSpectrum.Soc.Jpn.)，第51卷，第5期，2003，第492-498页或WO2007/139149等中所述的技术，通过将标记基团、连接物等引入与表达该化合物的活性所必需的结构部分不同的部分中，而将化合物(1)转化成亲和色谱法探针、光亲和探针等。
用于化学探针的标记基团、连接物等的实例包括由以下(1)到(5)组成的组中所显示的基团：
(1)蛋白质标记基团，如光亲和标记基团(如苯甲酰基、二苯甲酮基、叠氮基、羰基叠氮基、二氮丙啶基、烯酮基、重氮基以及硝基)以及化学亲和基团(如酮基，其中一个α-碳原子被替换为一个卤素原子，氨基甲酰基，酯基，烷硫基，迈克尔受体如α，β-不饱和酮和酯，以及环氧乙烷基)；
(2)可裂解连接物，如-S-S-、-O-Si-O-、单糖(如葡萄糖基和半乳糖基)或二糖(如乳糖)以及可通过酶促反应裂解的寡肽连接物；
(3)采捕(fishing)标志基团，如生物素和3-(4，4-二氟-5，7-二甲基-4H-3a，4a-二氮杂-4-硼杂-s-二环戊二烯并苯(indacen)-3-基)丙酰基；
(4)可检测标记，如放射性同位素标记基团，如125I、32P、3H以及14C；荧光标记基团，如荧光素、若丹明、丹磺酰基、伞形酮、7-硝基呋咱基以及3-(4，4-二氟-5，7-二甲基-4H-3a，4a-二氮杂-4-硼杂-s-二环戊二烯并苯-3-基)丙酰基；化学发光基团，如荧光素和鲁米诺；以及重金属离子，如镧系金属离子和镭离子；或
(5)与固相载体结合的基团，这些固相载体如玻璃珠、玻璃床、微量滴定板、琼脂糖珠、琼脂糖床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、尼龙珠以及尼龙床。
根据以上文献中所述的方法等，通过将选自以上(1)至(5)组成的组的标记基团等引入化合物(1)中而制备的探针可以用作化学探针来识别经过标记的蛋白质，例如，这些经过标记的蛋白质可用于寻找新颖药物目标。
实例
化合物(1)可以通过例如以下实例中描述的方法来产生，并且化合物(1)的作用可以通过以下测试实例中描述的方法来证实。然而，这些实例是说明性的，并且本发明并不特定局限于这些具体实例。
[实例1](3S，4R)-3-[(1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶
在冰冷却下，向产生实例1-4中所述的(3S，4R)-3-[(1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.1g，9.6mmol)中加入三氟乙酸(5mL)与二氯甲烷(30mL)的混合溶液，之后在室温下搅拌90分钟。向该反应混合物中加入甲苯(30mL)，并且在减压下蒸馏出溶剂。通过NH硅胶柱色谱法(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶20)纯化残余物，以得到标题化合物(2.7g，产率84％)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm)：1.67-1.77(1H，m)，1.82(1H，dq，J＝2.6，6.6Hz)，2.06-2.14(1H，m)，2.60(1H，dt，J＝4.0，11.7Hz)，2.69(1H，dd，J＝11.3，12.1Hz)，2.75(1H，dt，J＝2.9，12.1Hz)，3.19(1H，d，J＝3.2Hz)，3.44(1H，dd，J＝3.7，12.1Hz)，3.51(1H，dd，J＝7.1，9.3Hz)，3.64(1H，dd，J＝2.9，9.5Hz)，5.01(4H，s)，6.58(1H，d，J＝2.2Hz)，6.64(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，6.95-7.01(2H，m)，7.05(1H，d，J＝8.1Hz)，7.15-7.20(2H，m)。
[产生实例1-1]2-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]呋喃
在0℃下，向氢化钠(7.7g，190mmol，于油中60％)与四氢呋喃(100mL)的混合物中逐滴加入糠醇(15mL，170mmol)。使反应混合物升温至室温，在这一温度下加入N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，并且在这一温度下将混合物搅拌30分钟。使反应混合物返回至0℃，在这一温度下加入炔丙基溴(23g，190mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对其进行萃取。用盐水洗涤有机层，并且在减压下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶30)纯化残余物，以得到标题化合物(7.6g，产率32％)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):2.47(1H,t,J＝2.6Hz),4.17(2H,d,J＝2.6Hz),4.57(2H,s),6.36(1H,dd,J＝1.8,3.3Hz),6.376-6.384(1H,m),7.43(1H,dd,J＝0.7,1.8Hz)。
[产生实例1-2]1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-醇
在室温下，向产生实例1-1中所述的2-[(丙-2-炔-1-基氧基)-甲基]呋喃(6.6g，49mmol)和丙酮(66mL)的混合物中加入氯化铂(II)(650mg，2.4mmol)，之后回流加热5小时。使反应混合物返回至室温，并且在减压下蒸馏出溶剂。用硅胶(乙酸乙酯洗脱)过滤残余物，并且在减压下蒸馏出溶剂。向残余物中加入二氯甲烷(20mL)，并且通过过滤收集不溶性固体，以得到标题化合物(1.7g)。在减压下蒸馏滤液，并且通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:庚烷＝1:4)纯化残余物，以得到标题化合物(1.6g，总计3.3g，产率49％)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):5.06(4H,s),6.71(1H,d,J＝2.2Hz),6.74(1H,dd,J＝2.2,8.1Hz),7.08(1H,d,J＝8.1Hz)。
[产生实例1-3](3S,4R)-4-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在冰冷却下，向[(3S,4R)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基]甲醇(3.0g，14mmol)、碳酸钠(6.1g，57mmol)、二氯甲烷(40mL)以及水(40mL)的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(3.8g，17mmol)，之后在相同温度下搅拌30分钟。向二氯甲烷与水的混合溶液中加入该反应混合物，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层并且经无水硫酸镁干燥，并且在减压下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:庚烷＝1:1)纯化残余物，以得到标题化合物(4.0g，产率90％)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):1.49(9H,s),1.61-1.71(1H,m),1.75-1.85(2H,m),2.51-2.56(1H,m),2.71(1H,dd,J＝11.3,13.2Hz),2.78(1H,brs),3.24-3.29(1H,m),3.42-3.46(1H,m),4.20(1H,brs),4.36(1H,d,J＝11.7Hz),6.97-7.03(2H,m),7.13-7.18(2H,m)。
[产生实例1-4](3S,4R)-3-[(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向产生实例1-3中所述的(3S，4R)-4-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.6g，12mmol)与甲苯(40mL)的混合物中加入三乙胺(2.1mL，15mmol)和甲磺酰氯(0.93mL，12mmol)，之后在室温下搅拌30分钟。在相同温度下，进一步加入甲磺酰氯(0.11mL，1.5mmol)，并且在相同温度下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对其进行萃取。用盐水洗涤有机层并且经无水硫酸镁干燥，并且在减压下蒸馏出溶剂。获得呈粗产物的(3S，4R)-4-(4-氟苯基)-3-[甲磺酰基氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，向产生实例1-2中所述的1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-醇(1.6g，12mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物中加入氢化钠(460mg，12mmol，于油中60％)，之后在相同温度下搅拌30分钟。向此反应混合物中加入(3S，4R)-4-(4-氟苯基)-3-[甲磺酰基氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的粗产物与N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物，之后在80℃下搅拌90分钟。使反应混合物返回至室温，并且在加入水之后用乙酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤有机层，并且在减压下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3)纯化残余物，以得到标题化合物(4.7g，产率92％)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.69-1.83(2H，m)，2.01-2.09(1H，m)，2.69(1H，dt，J＝3.7，11.7Hz)，2.78-2.84(2H，m)，3.52(1H，dd，J＝6.6，9.1Hz)，3.67(1H，dd，J＝2.9，9.5Hz)，4.25(1H，brs)，4.46(1H，brs)，5.02(4H，s)，6.59(1H，d，J＝2.2Hz)，6.66(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，6.95-7.00(2H，m)，7.06(1H，d，J＝8.1Hz)，7.12-7.16(2H，m)。
测试实例1
评估对血清素转运蛋白的抑制作用
使用表达血清素转运蛋白的大鼠血小板评估了本发明化合物对血清素转运蛋白的抑制剂作用。
也就是说，向大鼠血小板加入测试化合物，在15分钟之后开始加入神经递质转运蛋白活性测定试剂盒(NeurotransmitterTransporterActivityAssayKit)(MolecularDevices，R8174)的荧光物质，并且随着时间的推移测量由荧光物质的摄取引起的荧光强度的变化，以便评估测试化合物对血清素转运蛋白的抑制作用。
1在氟烷吸入麻醉下，自大鼠的下腔静脉收集血液。
2在350g在室温下进行5分钟离心，并且将含有富血小板血浆的上清液收集在15ml的离心(falcon)管之中。
3在2100g在室温下进行10分钟离心，以便获得呈球粒的血小板。加入量值为操作2中所获得的富血小板血浆的量值的0.7倍的不含Ca的K5缓冲液，并且通过吸液来湿磨该球粒。
4将血小板液体按30μl/孔分配在一个384板上，并且然后向各孔加入10μl的测试化合物，并且在室温下孵育15分钟。
5加入神经递质转运蛋白活性测定试剂盒的荧光物质，并且用FDSS6000(HamamatsuPhotonics)测量由该荧光物质通过血清素转运蛋白的摄取所引起的荧光强度随时间的变化。
药理学评估方法
通过下式来确定测试化合物的血清素转运蛋白抑制率：
血清素转运蛋白抑制率(％)＝平均[100×{平均(测试化合物存在下的AUC-依他普仑存在下的平均AUC)/{平均(测试化合物缺失下的AUC-依他普仑存在下的平均AUC)}]
在0.0001至10000nM的浓度下测量此抑制率，并且计算IC50值。
帕罗西汀的IC50值：0.6nM。
实例1化合物的IC50值：2.4nM。
帕罗西汀和实例1化合物对血清素转运载体展示出强抑制作用。
测试实例2
通过强迫游泳进行体内功效测试
将实例1化合物(10、30或100mg/kg)或帕罗西汀(30或100mg/kg)口服给予雄性BALB/c小鼠(8-9只小鼠/组)。1小时之后，将小鼠单独置于容纳有9cm水的玻璃圆筒中(高度19cm，直径9cm)，并且在23℃下观察6分钟，在此时间期间用一台摄影机记录它们的行为。对照组被给予相同量的媒介物(0.5％甲基纤维素溶液，10mL/kg)。
测量方法
自视频记录计算最后4分钟期间的不动时间。如果满足以下三种行为标准，则认为小鼠是不动的：它们停止挣扎，停止攀爬，以及基本上不动地(仅具有使它们的头部保持在水面以上所必须的轻微活动)浮在水面上。
结果
如图1所示出，实例1化合物和帕罗西汀均剂量依赖性地抑制不动时间。
测试实例3
CYP抑制作用
通过以下两种方法测试帕罗西汀和实例1化合物的CYP抑制作用。
由于帕罗西汀对CYP的时间依赖性抑制作用可以通过在用一种含有辅酶和含CYP的人肝微粒体部分的溶液进行预孵育之后，测试抑制作用的增加来进行评估，按照方法1执行实例1化合物的时间依赖性抑制作用测试。还按照方法2测试了CYP的竞争性抑制作用。
方法1
关于五种CYP分子(CYP1A2、2C9、2C19、2D6以及3A4)，评估了帕罗西汀和实例1化合物的时间依赖性抑制能力。
向酶溶液(含有人肝微粒体(0.2mg/mL)、100mMKpi以及0.1mMEDTA)中加入测试物质，并且在37℃在该辅酶存在或缺失下预孵育30分钟。将测试物质的最终浓度设定在0.1、0.2、0.4、0.5、1、2、10或50μM。将一种NADPH产生系统(60mMMgCl2溶液，含有3.6mMB-NADP+、90mM葡萄糖-6-磷酸以及1Unit/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，孵育5分钟以便产生NADPH)用作该辅酶。预孵育之后，收集反应溶液的一部分，通过与一种模型底物溶液和该NADPH产生系统相混合进行10倍稀释，并且然后在37℃下孵育10分钟。加入等量的乙腈与甲醇的混合溶液(1∶1，含有0.05μM右啡烷或0.05μM普萘洛尔作为内标)，以便终止反应，并且通过LC-MS/MS测量反应溶液中的模型底物的代谢物。表1中示出各CYP酶的模型底物和模型底物代谢物。还在无测试物质加入的情况下执行了一个类似的测试作为对照测试。给出相对于该对照测试中模型底物代谢物的量的比率作为剩余活度。评估了在NADPH存在下的剩余活度相对于在NADPH缺失下的剩余活度的比率，并且80％或以下的比率被定义为“+”，而80％以上的比率被定义为“-”。结果示于表2中。
从帕罗西汀和实例1化合物的结果的比较可以看出：通过将苯并二氧杂戊环转化为二氢异苯并呋喃环，时间依赖性抑制作用被降低了。
[表1]
各CYP酶的模型底物和模型底物代谢物
CYP亚型 模型底物 底物浓度(μM) 模型底物代谢物
CYP1A2 非那西汀 50 醋氨酚
CYP2C9 甲苯磺丁脲 500 4-羟基甲苯磺丁脲
CYP2C19 S-美芬妥英 200 4’-羟基美芬妥英
CYP2D6 丁呋洛尔 50 1’-羟基丁呋洛尔
CYP3A4 咪达唑仑 30 1’-羟基咪达唑仑
[表2]
用人肝微粒体和测试物质的预孵育对CYP活性的作用(平均值，n＝2)
方法2
使用帕罗西汀和实例1化合物评估了基于五种CYP酶(CYP1A2、2C9、2C19、2D6以及3A4)的竞争性抑制作用的抑制能力。
向一种含有模型底物溶液的酶溶液(含有人肝微粒体(0.2mg/mL)、100mMKpi以及0.1mMEDTA)中加入最终浓度为1或10μM的测试物质，并且在37℃在一种NADPH产生系统的存在下孵育10分钟。加入等量的乙腈与甲醇的混合溶液(1∶1，含有0.05μM右啡烷或0.05μM普萘洛尔作为内标)，以便终止反应，并且通过LC-MS/MS测量反应溶液中的模型底物的代谢物。表3中示出各CYP酶的模型底物和模型底物代谢物。还在无测试物质加入的情况下执行了一个类似的测试作为对照测试。从在各测试物质浓度下，有和无测试物质加入情况下的模型底物代谢物的量来确定抑制率，并且由该抑制率计算IC50值(计算方法是根据外来物(Xenobiotica)，1999，29(1)，53-75)。如果IC50是10μM或以下，给出“+”的得分，并且如果它是大于10μM，给予“-”的得分。结果示于表4中。
从帕罗西汀和实例1化合物的结果的比较可以看出：通过将苯并二氧杂戊环转化为二氢异苯并呋喃环，抑制能力被削弱了。
[表3]
CYP酶的模型底物和模型底物代谢物
CYP亚型 模型底物 底物浓度(μM) 模型底物代谢物
CYP1A2 非那西汀 10 醋氨酚
CYP2C9 甲苯磺丁脲 100 4-羟基甲苯磺丁脲
CYP2C19 S-美芬妥英 40 4’-羟基美芬妥英
CYP2D6 丁呋洛尔 10 1’-羟基丁呋洛尔
CYP3A4 咪达唑仑 3 1’-羟基咪达唑仑
[表4]
测试物质对CYP酶的作用(n＝2)

Claims (7)

1.一种由化学式(1)代表的化合物，或其药理学上可接受的盐：
其中R1是一个氢原子。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中氟原子是相对于哌啶环被附接在对位上。
3.(3S,4R)-3-[(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶或其药理学上可接受的盐。
4.一种药用组合物，包含权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的药用组合物，它是一种选择性血清素再摄取抑制剂。
6.根据权利要求4所述的药用组合物，它是一种抗抑郁剂。
7.根据权利要求4所述的药用组合物，它是一种用于治疗或预防早泄的药剂。
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