CH673279A5

CH673279A5 -

Info

Publication number: CH673279A5
Application number: CH2372/87A
Authority: CH
Inventors: Janos Dr Fischer; Tamas Dr Fodor; Laszlo Dr Dobay; Bela Dr Stefko
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1986-06-27
Filing date: 1987-06-24
Publication date: 1990-02-28
Also published as: CN87104388A; DK329787A; PT85190A; FI872859A; JPS6327475A; SE8702654L; YU118187A; DK329787D0; GR871012B; SE462751B; NO872690L; FI87770B; AT395012B; PL153449B1; IT8721085A0; NO872690D0; FI872859A0; CS276394B6; DD263757A5; ES2004451A6

Description

BESCHREIBUNG

(s)

(I)

oder den pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben, aus einem omega-Halogen-acylprolin der Formel

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstel-10 lung von l-[3-Mercapto-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel ch,

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cooh worin X ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man das omega-Halogen-acylprolin der Formel III oder ein Salz desselben in einem organischen dipolaren apro-tischen Lösungsmittel mit Thioharnstoff umsetzt, die erhaltene Isothiuronium-Verbindung der Formel

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(II)

oder ein mit Halogenwasserstoff gebildetes Säureadditionssalz derselben hydrolisiert und gewünschtenfalls das Produkt der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Isothiuronium- Verbindung der Formel II oder ein mit Halogenwasserstoff gebildetes Säureadditionssalz derselben isoliert und danach hydrolisiert.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das omega-Halogen-acylprolin der Formel III oder ein Salz desselben in einem organischen dipolaren aprotischen Lösungsmittel mit Thioharnstoff umsetzt, das erhaltene, mit Halogenwasserstoff gebildete Säureaddi-tionssalz der Isothiuronium-Verbindung der Formel II - gegebenenfalls nach Isolierung - hydrolisiert und gewünschtenfalls das Produkt der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn- , zeichnet, dass man das omega-Halogen-acylprolin der Formel III oder ein Salz derselben in einem organischen dipolaren aprotischen Lösungsmittel mit Thioharnstoff umsetzt, die gebildete Isothiuronium-Verbindung der Formel II isoliert, dann hydrolisiert, und gewünschtenfalls das Produkt der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als ein dipolares aprotisches Lösungsmittel N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dimethyl-Acet-amid oder Dimethylsulfoxid verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Thioharnstoff bei 20 bis 80 °C, vorteilhaft bei 50 bis 70 °C durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isothiuronium-Verbindung in der Gegenwart von Hydrazin hydrolisiert.

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oder den pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben.

Die Verbindung der Formel I ist unter dem Namen Captopril bekannt und hat wertvolle blutdrucksenkende Wirkung.

25 Nach der UK-PS Nr. 1 576 161 kann das Halogenatom eines omega-Halogen-acylprolins mittels verschiedener Reaktionsmittel in eine Marcaptogruppe überführt werden. Die Umsetzung erfolgt mit dem Anion R-S~ worin R ein Was-serstoffatom, eine Q_4 Alkylgruppe, eine Phenyl-(C[ 4 Al-30 kyl)-Gruppe, eine Triphenyl-(Ci 2 Alkyl)-Gruppe oder eine Gruppe der Formel Rj-C - bedeutet, worin R] für eine C^

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Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe steht.

35 Nur jene R-S Anione sind zur Herstellung von Captopril geeignet, in denen der Substituent des Schwefelstoffatoms aus der in Substitutionsreaktion des Halogenatoms gebildeten Verbindung entfernt, d.h. wie eine Schutzgruppe behandelt werden kann.

40 Der einfachste Fall, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, wurde in UK-PS Nr. 1 576 161 nicht belehrt.

Wenn R eine tert.-Butylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Tritylgruppe bedeutet, wäre das verwendete Reaktionsmittel tert.-Butyl-mercaptan, Benzylmercaptan bzw. Trityl-45 mercaptan. Die angeführten Reaktionsmittel sind gefährliche, karzinogene oder toxische Verbindungen.

Zur Durchführung der Substitution des Halogenatoms muss die Carboxylgruppe des Prolins provisorisch durch eine Schutzgruppe versehen werden. Weiterhin ist die Ausbeu-50 te unannehmbar gering. K. Hofmann und Mitarbeiter beschreiben ein analoges Verfahren mit Benzylmercaptan [J. Am. Chem. Soc., 71,1253 (1949)]: ein 4-Chlor-butyl-Derivat wird mit dem Natriumsalz von Benzylmercaptan umgesetzt, und aus dem mit einer Ausbeute von 66% der Theorie erhal-55 tenen S-Benzyl-4-mercapto-butyl-Derivat wird die Schutz-gruppe - d.h. die Benzylgruppe - mit Natrium in Äthanol entfernt. Die Gesamtausbeute beträgt lediglich 34% der Theorie.

60 Noch ungünstigere Resultate können bei der Verwendung von tert.-Butylmercaptan und Tritylmercaptan erwartet werden, weil die räumliche Behinderung bei den beiden Verbindungen wesentlich höher ist. Die Schutzgruppen dieser Art werden in die Moleküle im allgemeinen in umgekehr-65 ter Reihenfolge eingeführt: die schon gebildete Mercaptover-bindung wird mit Isobutylen oder Thionylchlorid umgesetzt [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, p. 193, 1981].

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Wenn R für eine Gruppe der Formel R|-C - steht, kann

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das Captopril äusserst unwirtschaftlich hergestellt werden. Nach einem Beispiel der UK-PS Nr. 1 576 161 wird das analoge l-(2-Mercapto-acetyl)-Prolin mittels Thiobenzoesäure hergestellt. Die auf das Prolin berechnete Ausbeute beträgt nur 15% der Theorie.

Der Fall, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, wurde in UK-PS Nr. 2 065 643 beschrieben: N-[3-Halogen-(2S)-methyl-propionyl]-(S)-prolin wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrosulfid umgesetzt. Die Umsetzung benötigt eine langzeitige Erhitzung, und auch das entsprechende Disulfid wird in einer Menge von 5 Mol-% gebildet. Dieses Nebenprodukt soll dann in einer besonderen Stufe in der Gegenwart von einer Säure mit Zink reduziert werden. Die Ausbeute der Reduktion beträgt 71% der Theorie. Falls das Natriumhydrosulfid in N,N-Dimethyl-formamid gelöst wird, nimmt die Ausbeute auf 65% der Theorie ab. Anscheinend wird das beste Resultat durch die Anwendung einer wässrigen Lösung von Ammoniumhydrosulfid erhalten, das Reaktionsprodukt und die gebildeten Nebenprodukte können aber nur chromatographisch isoliert werden. Auch auf diese Weise wird ein Gemisch von 92% Captopril, 6% entsprechendem Disulfid und 0,5% entsprechendem symmetrischem Sulfid erhalten. Die Bildung der letzten Verunreinigung ist irreversibel, d.h. sie kann keinesfalls in Captopril überführt werden. Ferner haben das Sulfid und das Captopril eine beinahe ähnliche Löslichkeit, so können sie einfach nicht getrennt werden. Die obenangeführten werden durch einen Artikel von M. Shiwazaki und Mitarbeitern bestärkt [Chem. Pharm. Bull., 30, 3129 (1982)]. So ist das letztere Verfahren zur Erzeugung von Captopril auf einem industriellen Massstab nicht geeignet.

Nach der US-PS Nr. 4 332 725 wird das Halogenatom mittels Natriumthiosulfat in die Mercaptogruppe überführt. In diesem Fall wird ein sogenanntes Buntesche Salz gebildet, das mit konzentrierter Salzsäure erhitzt und auf diese Weise in Captopril überführt wird. Die Ausbeute beträgt 70% der Theorie.

Nach der DE-OS Nr. 3 526 023 wird N-[3-Halogen-(2S)-methyl-propionyl]-(S)-prolin mit Thioharnstoff in Wasser, einem Alkohol oder einem wässrigen Alkanol bei 60 bis 100 °C umgesetzt. Eine Verbindung der Formel ch-, r e \

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Formel III oder ein Salz desselben in einem organischen di-polaren aprotischen Lösungsmittel mit Thioharnstoff umsetzt, die erhaltene Isothiuronium-Verbindung der Formel

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worin X ein Halogenatom bedeutet, wird erhalten, die ohne Isolierung im Reaktionsgemisch mit einem Alkalimetallhy-droxid oder -carbonat hydrolisiert wird. Es war aber praktisch unmöglich, dieses bekannte Verfahren nachzuarbeiten.

Es wurde gefunden, dass die Verbindung der Formel I aus einem omega-Halogen-acylprolin der Formel ch-

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III

worin X für ein Halogenatom steht, wirtschaftlich hergestellt werden kann, wenn man das omega-Halogen-acylprolin der oder ein mit Halogenwasserstoff gebildetes Säureadditionssalz derselben - gegebenenfalls nach Isolierung - hydroly-15 siert und gewünschtenfalls das Produkt der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt.

Die freie Carboxylgruppe der Verbindung der Formel I kann mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt werden. Wenn ein Salz der Verbindung der 20 Formel I bei dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten wird, kann es in die freie Carbonsäure in an sich bekannter Weise überführt werden.

In der Formel III bedeutet X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom.

25 Die Umsetzung der Verbindung der Formel III oder eines Salzes derselben mit Thioharnstoff verläuft nur in einem organischen dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dimethyl-acetamid oder Dime-thylsulfoxid. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei einer 30 Temperatur von 20 bis 80 °C, vorteilhaft von 50 bis 70 °C unter atmosphärischem Druck durchgeführt. Wie gewöhnlich, ist die Umsetzung nach 15 bis 25 Stunden beendet. Wenn auch ein Säurebindemittel, z.B. eine organische Base im Reaktionsgemisch vorhanden ist, wird die Verbindung 35 der Formel II in festem Zustand erhalten. In der Abwesenheit eines Säurebindemittels erhält man das mit dem entsprechenden Halogenwasserstoff gebildete Säureadditionssalz. Erwünschtenfalls wird die Verbindung der Formel II vor der nächsten Reaktionsstufe - der Hydrolyse - isoliert. Im allge-40 meinen bleibt das mit dem Halogenwasserstoff gebildete Säureadditionssalz der Verbindung der Formel II in der Lösung, infolgedessen wird es in der Regel ohne Isolierung hydrolisiert.

Die Isothiuronium-Verbindung der Formel II oder das 45 Säureadditionssalz derselben wird vorteilhaft in der Gegenwart einer Base wie Hydrazin bei einer Temperatur von 0 bis 30 °C, zweckmässig von 10 bis 15 °C unter atmosphärischem Druck hydrolisiert. Das Produkt der Formel I wird vom Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise z.B. durch Ex-50 traktion und Eindampfung isoliert.

Erfindungsgemäss wird die Isothiuronium-Verbindung der Formel II mit einer beinahe theoretischen Ausbeute hergestellt und durch Hydrolyse in Captopril überführt. Auch wenn das Endprodukt umkristallisiert wird, erhält man eine 55 Gesamtausbeute von über 80% der Theorie. Das erfindungsgemäss erhaltene Captopril enthält weder das entsprechende Disulfid noch das symmetrische Sulfid als Verunreinigung, deshalb ist die jodometrisch bestimmte Reinheit von Captopril99,5%.

60 Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele eingeschränkt.

Herstellung von der Ausgangsverbindung: l-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäu-65 re-Monohydrat

3,34 g (0,02 Mole) 3-Brom-2-methylpropionsäure und 4,60 g (0,02 Mole) (S)-Prolin-benzylester-hydrochlorid werden in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, und der er-

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haltenen Lösung wird das Gemisch von 1,9 g Triäthylamin Wert wird mit 20%-iger Salzsäure-Lösung unter Kühlung und 5 ml wasserfreiem Dichlormethan und dann 3,92 g mit Eiswasser auf 1 gestellt, und die Lösung wird mit je

(0,019 Mole) in 20 ml Dichlormethan gelöstes N,N'-Dicyclo- 20 ml Dichlormethan viermal extrahiert, über wasserfreiem hexyl-carbodiimid bei 0 °C unter Rühren und Kühlung zuge- Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindersetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden lang bei 5 tem Druck abgedampft. Das zurückbleibende Öl wird aus

0 °C, und dann weitere 12 Stunden lang bei Raumtempera- Trichloräthylen umkristallisiert.

tur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das So werden 1,64 g Titelverbindung erhalten, die bei 104

Filtrat mit 20 ml 9%-iger Salzsäure-Lösung, 20 ml Wasser, bis 106 °C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 81 % der Theorie. 5%-iger Natriumhydrocarbonat-Lösung und schliesslich [a] d = —129,5° (c = 2; Äthanol)

20 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über 10

wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingemengt. Beispiel 3

6,40 g (95% der Theorie) l-[3-Brom-2-methylpropionyl]-pyr- l-[3-Mercapto-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-

rolidin-(2S)-carbonsäure-benzylester werden in Form von carbonsäure hellgelbem Öl erhalten. 5,28 g (0,02 Mole) l-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyr-

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 3 Teile Benzol, 15 rolidin-(2S)-carbonsäure und 1,67 g (0,022 Mole) Thioharn-

1 Teil Eisessig): Rf = 0,44 und 0,48, die einem Diastereo- stoff werden in 15 ml N,N-Dimethyl-formamid gelöst, und merverhältnis von 1:1 entsprechen. _ die erhaltene Lösung wird bei 60 °C 24 Stunden lang ge-

Das erhaltene Öl wird in 60 ml Äthylacetat gelöst, und rührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck der Lösung werden 0,6 g 10%-iger Palladium/Kohle Kataly- abgedampft, der Rückstand in 30 ml destilliertem Wasser ge-sator zugesetzt. Die Suspension wird bei Raumtemperatur 20 löst, die erhaltene Lösung mit 6,00 g 50%-iger Hydrazin-Lö-und unter atmosphärischem Druck hydriert. Als die Aus- sung unter Kühlung mit Eiswasser behandelt und eine weite-gangsverbindung durch Dünnschichtchromatographie schon re Stunde lang unter Kühlung gerührt. Dem Reaktionsge-nicht mehr nachgewiesen werden kann, wird der Katalysator misch werden 50 ml 5%-iger Schwefelsäure-Lösung zuge-filtriert, mit Äthylacetat gewaschen, das organische Lösungs- setzt, der ausgeschiedene Niederschlag wird filtriert, mit mittel abgedampft und der Rückstand aus Wasser umkristal- 25 Wasser und dann mit Dichlormethan gewaschen. Der wäss-lisiert. So werden 2,00 g Titelverbindung erhalten, die bei 69 rigen Phase werden 10 g Natriumchlorid zugesetzt, und das bis 72 °C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 42,5% der Theorie. Gemisch wird mit je 30 ml Dichlormethan viermal extra-[a] d = — 88,1° (c = 1; Äthanol) hiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Beispiel 1 30 vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl l-[3-Mercapto-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)- wird aus 20 ml Trichloräthylen umkristallisiert.

carbonsäure So werden 3,33 g Titelverbindung erhalten, die bei 104

10,56 g (0,0374 Mole) l-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]- bis 106 °C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 82% der Theorie. pyrrohdin-(2S)-carbonsäure und 3,04 g (0,040 Mole) Thio- [a] & = —129,5° (c = 2; Äthanol)

harnstoff werden in 30 ml N,N-Dimethyl-acetamid unter 35 Beispiel 4

Stickstoff gelöst, und das Reaktionsgemisch wird bei 60 °C A. l-[(2S)-Methyl-3-isothiouroniumpropionyl]-pyrroli-

unter Stickstoff 15 bis 20 Stunden lang gerührt. Das Lö- din-(2S)-carboxylat sungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft 5,64 g (0,02 Mole) l-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyr-

und der Rückstand in 50 ml destilliertem Wasser gelöst. Der rolidin-(2S)-carbonsäure-Monohydrat werden in 50 ml Di-erhaltenen Lösung werden 6,00 g (0,12 Mole) Hydrazinhy- 40 chlormethan gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit 5 g drat unter Kühlung mit Eiswasser und unter Stickstoff zuge- wasserfreiem Magnesiumsulfat eine Stunde lang gerührt, geben, und das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang un- Das Trocknungsmittel wird filtriert, mit 10 ml Dichlorme-ter Kühlung mit Eiswasser und weitere 30 Minuten lang bei than gewaschen, die organischen Lösungen werden vereinigt Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch werden und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück-100 ml 5%-ige Schwefelsäure-Lösung zugesetzt, und der 45 stand wird in 15 ml wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid geweisse Niederschlag wird filtriert, mit Wasser und dann mit löst, mit 1,52 g (0,02 Mole) wasserfreiem Thioharnstoff be-Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird mit je 30 ml Di- handelt und unter Stickstoff 24 Stunden lang gerührt. Wäh-chlormethan viermal extrahiert, die vereinigten organischen rend der Umsetzung wird der Kolben, der das Reaktionsge-Lösungen werden mit je 20 ml Wasser zweimal gewaschen, misch enthält, in einem Ölbad von 70 °C gehalten. Dann und die organische Phase wird mit je 15 ml Dichlormethan so wird das Gemisch mit Eiswasser gekühlt und mit 150 ml zweimal extrahiert. Die organischen Phasen werden verei- Acetonitril verdünnt. Dem erhaltenen Gemisch werden nigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert 2,8 ml (0,02 Mole) Triäthylamin in 20 ml Acetonitril unter und unter vermindertem Druck eingedampft. 7,54 g (99% Rühren binnen 30 bis 40 Minuten zugetropft. Das Reak-der Theorie) Öl bleibt zurück, das aus 25 ml Trichloräthylen tionsgemisch wird weitere 2 Stunden lang gerührt, der Nie-umkristallisiert wird. 55 derschlag filtriert, in 20 ml Acetonitril suspendiert, filtriert,

So werden 6,10 g Titelprodukt erhalten, das bei 104 bis erneut in 20 ml Acetonitril suspendiert, filtriert und getrock-106 °C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie. net. So werden 4,2 g Titelverbindung erhalten, die bei 187 [a] g = —129,5° (c = 2; Äthanol) bis 189 °C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 81 % der Theorie.

[a] d = —107 bis 111 °C (e = 1; Essigsäure).

Beispiel 2 60 Dünnschichtchromatographie:

l-[3-Mercapto-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)- (6 Teile von einem Gemisch von Pyridin, Wasser und carbonsäure Eisessig in einem Verhältnis von 20:11:6,4 Teile Äthylace-

2,64 g (0,01 Mole) l-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyr- tat) Rf = 0,41. (Ein Gemisch von Butanol, Eisessig und rolidin-(2S)-carbonsäure und 0,76 g (0,01 Mole) Thioharn- Wasser in einem Verhältnis von 7:1:3) Rf = 0,2.

Stoff werden in 10 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, und die er- 65 B. l-[3-Mercapto-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-haltene Lösung wird bei 60 bis 70 °C 24 Stunden lang ge- carbonsäure rührt, dann mit 30 ml 10%-iger Natriumhydroxid-Lösung 2 ml (0,02 Mole) 50%-iges Hydrazin werden der gerühr behandelt und eine weitere Stunde lang gerührt. Der pH- ten und mit Eiswasser gekühlten Lösung von 2,59 g (0,01

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Mole) 1 -[(2S)-Methyl-3-isothiuroniumpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäureester in 25 ml Wasser unter Stickstoff zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten lang unter Kühlung gerührt, dann wird das Kühlungsbad entfernt, und das Gemisch weitere 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird wieder auf eine Temperatur von unter 10 °C gekühlt, mit dem Gemisch von 2 ml konzentrierter Salzsäure und 2 ml Wasser behandelt, und 30 Minuten lang gerührt. Nach der Zugabe von 6 bis 10 g Natriumchlorid wird das Produkt mit je 20 ml Dichlormethan dreimal extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit 15 ml Wasser gewaschen und die wässrige Phase wird mit 5 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock-5 net, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der 2,03 g ölige Rückstand wird aus 10 ml Trichloräthylen umkristallisiert, die Kristalle werden mit n-Hexan gewaschen und getrocknet.

So werden 1,62 g Titelverbindung erhalten, die bei 103 10 bis 104 °C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie, [a] d — —129 bis 130° (c = 2; Äthanol).

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Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von l-[3-Mercapto-(2S)-me-thylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel ch-

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8. Verfahren nach Anspruch 1,2, 3 oder 4, dadurch ge-Kennzeichnet, dass man die Isothiuronium-Verbindung bei 0 bis 30 °C, vorteilhaft bei 10 bis 15 °C hydrolisiert.