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PATENTANSPRÜCHE
1. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der Formel
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worin Reine Gruppe der Formel (IIa) darstellt,
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in der X2 und X3 Wasserstoff und X1 2,6-Dichlor-anilino darstellen, und R2 Wasserstoff bedeutet, und worin R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen aliphatischen Rest oder zwei der Reste R3, R4 und R5 gemeinsam einen zweiwertigen, unsubstituierten oder substituierten oder durch Aza, Oxa oder Thia unterbrochenen aliphatischen Rest darstellen, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R3, R4 und R5 von Wasserstoff verschieden ist.
2. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen unsubstituierten oder durch Amino, eine Gruppe der Formel
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oder Hydroxy substituierten Niederalkylrest darstellen oder zwei der Reste R3, R4 und R5 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen, oder durch gegebenenfalls Niederalkyl enthaltendes Aza oder Oxa oder Thia unterbrochenes 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R3, R4 und R5 von Wasserstoff verschieden ist.
3. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl oder Ethyl, oder Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen oder Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen bedeuten oder R3 Wasserstoff ist und R4 und R5 unabhängig voneinander Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen oder zusammen 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen, 4- bis 7-gliedriges, gegebenenfalls N-niederalkyliertes Aza- oder Oxa- oder Thianiederalkylen bedeuten oder R3 Wasserstoff, R4 Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen und R5 Oligohydroxyniederalkyl bedeuten,
oder R3 und R4 Wasserstoff darstellen und R5 Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Oligohydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Aminoniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen oder eine Gruppe der Formel
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darstellt, in der alk Niederalkylen mit bis und mit 4 C Atomen bedeutet.
4. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R3, R4 sowie R5 Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen bedeuten oder einer der Reste R3, R4 und R5 Wasserstoff und die anderen Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C Atomen oder gemeinsam 3-Oxa-1,5-pentylen bedeuten.
5. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend Diethylammonium-2-(2,6dichloranilino)-phenylacetat.
6. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend Tris(hydroxymethyl)methyl ammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat.
7. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend Triethanolammonium-2-(2,6dichloranilino)-phenylacetat.
8. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend Diethanolammonium-2-(2,6dichloranilino)-phenylacetat.
9. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend Morpholinium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat.
10. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend Diisopropanolammonium-2 (2,6-dichloranilino)-phenylacetat.
11 Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend N-Methyl-D-glucammonium2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat.
Die Erfindung betrifft topisch applizierbare pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen der Formel
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worin Rl eine Gruppe der Formel
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(via) darstellt, in der X2 und X3 Wasserstoff und X1 2,6-Dichlor-anilino darstellen, und R2 Wasserstoff bedeutet, und worin R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen aliphatischen Rest oder zwei der Reste R3, R4 und R5 gemeinsam einen zweiwertigen, unsubstituierten oder substituierten oder durch Aza, Oxa oder Thia unterbrochenen aliphatischen Rest darstellen, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R3, R4 und R5 von Wasserstoff verschieden ist.
Unter topisch applizierbaren pharmazeutischen Präpara
ten sind insbesondere solche zu verstehen, in denen der Wirkstoff in einer von der Haut resorbierbaren Form, z. B.
zusammen mit den für die topische Applikation üblichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, vorliegt.
Ein aliphatischer Rest R3, R4 oder R5 bedeutet in erster Linie einen unsubstituierten oder gegebenenfalls durch Amino, eine Gruppe der Formel
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oder Hydroxy substituierten Niederalkylrest.
Solche Reste sind beispielsweise Niederalkyl, Aminoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder Oligo-hydroxy-niederalkyl.
Unter einem zweiwertigen aliphatischen Rest ist beispielsweise 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen zu verstehen, während ein durch gegebenenfalls substituiertes Aza oder Oxa oder Thia unterbrochener zweiwertiger aliphatischer Rest beispielsweise 4- bis 7-gliedriges 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3 Thia-niederalkylen bedeutet, worin Aza z. B. durch Niederalkyl substituiert sein kann.
Vor- und nachstehend sind unter mit nieder bezeichneten organischen Resten und Verbindungen solche zu verstehen, die bis und mit 7, vor allem bis und mit 4 C-Atome enthalten.
Die im Rahmen des vorliegenden Textes verwendeten Allgemeindefinitionen haben in erster Linie die folgenden Bedeutungen:
Niederalkyl ist z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl und umfasst ferner entsprechende Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste.
Aminoniederalkyl ist in erster Linie Aminomethyl, 2 Aminoethyl, 3-Aminopropyl oder 4-Aminobutyl.
Hydroxyniederalkyl enthält insbesondere eine Hydroxygruppe und ist z. B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2oder 3-Hydroxypropyl oder 2-, 3- oder 4-Hydroxybutyl.
Oligohydroxy-niederalkyl enthält mindestens zwei Hydroxygruppen und ist z. B. 1,2-Dihydroxyethyl, 2,3-Di- oder 1,2,3-Trihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder insbesondere sich von D-Glucamin ableitendes 2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexyl, ferner Di-(hydroxymethyl)-methyl, Tri-(hydroxymethyl)-methyl oder 2 (Dihydroxymethyl)-ethyl .
4- bis 7-gliedriges Niederalkylen ist in erster Linie 1,4 Butylen, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen, ferner 1,7-Heptylen.
4- bis 7-gliedriges 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thia-niederalkylen ist in erster Linie 3-Aza-, 3-N-Niederalkyl-aza-, wie 3 N-Methyl-aza-, sowie 3-Oxa- oder 3-Thia-1,5-pentylen, ferner entsprechendes Butylen, Hexylen oder Heptylen.
Die Verbindungen der Formel
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worin Rl und R2 obige Bedeutungen haben, oder einige Salze davon sind bekannt. Diese Verbindungen bzw. deren Salze mit Basen werden beispielsweise als nicht-steroidale Antiinflammatorika bei der Behandlung entzündlicher Prozesse eingesetzt. Dabei werden die entsprechenden Präparate überwiegend oral, ferner enteral oder parenteral, verabreicht, jedoch sind bei der Applikationsweise Nebenwirkungen, vor allem im gastrointestinalen Bereich, beispielsweise Ulcus-Bildung an den Schleimhäuten des Magen-Darm Traktes, zu beobachten. Das Ziel der Behandlung unterschiedlicher Formen entzündlicher Erkrankungen, insbesondere des Weichteilrheumatismus , liegt darin, die vorwiegend mit der systemischen Therapie verbundenen Nebenwirkungen weitgehend zu umgehen.
Hierzu bietet sich vor allem eine topische Therapie an, wenn es gelingt, den Transport des Wirkstoffs in das Entzündungsgebiet zu gewährleisten.
Der Erfolg einer Therapie durch perkutane Applikation scheitert jedoch häufig daran, dass es bei Verwendung von Wirkstoffen der Formel (IIIa) nur unzureichend gelingt, die Wirksubstanz in therapeutisch effektiver Menge durch die Haut in das erkrankte Gewebe zu schleusen.
Der Erfindung liegt die überraschende Feststellung zugrunde, dass sich die Verbindungen der Formel (I) durch hervorragende perkutane Penetrations- und Resorptionseigenschaften auszeichnen.
Zudem weisen die zu verwendenden Verbindungen der Formel I ausgeprägte antiinflammatorische und analgetische Eigenschaften auf. Die antiinflammatorische Wirksamkeit lässt sich beispielsweise anhand der deutlichen Reduktion der Rattenpfotenschwellung im Modell des Kaolin-Pfoten ödems, erzeugt nach Helv. Physiol. Acta 25, 156 (1967), an der Ratte zeigen, bei dem beispielsweise ein Gel, enthaltend etwa 0,5 bis 5% des Wirkstoffs, in die geschorene Rückenhaut der Versuchstiere einmassiert wird. (Lit.: Arzneimittel Forschung 27 (I), 1326, 1977). Ausserdem kann die antiinflammatorische Aktivität topischer Applikation der Wirksubstanz, beispielsweise in Form eines Gels, enthaltend etwa 0,5 bis 5% des Wirkstoffs, aus der Hemmung einer Abszessbildung, die durch subkutane Carragenin-Injektion bei der Ratte eingeleitet wird, abgeleitet werden (Lit.: Arzneim.
Forsch. 27(I), 1326, 1977).
Untersuchungen von Verbindungen der Formel I am Modell des Phenyl-p-benzochinon-Writhing-Tests (Methodik: J. Pharmacol. exp. Therap. 125, 237, 1959) im Dosisbereich von etwa 0,1 bis etwa 120 mg p.o. deuten auf eine deutliche analgetische Wirksamkeit.
Die Verbindungen der Formel I sind daher vorzüglich als perkutan anwendbare Antiinflammatorika geeignet, ferner als Analgetika verwendbar.
Die Erfindung betrifft insbesondere topisch anwendbare pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin R, und R2 die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen unsubstituierten oder durch Amino, eine Gruppe der Formel
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oder Hydroxy substituierten Niederalkylrest darstellen oder zwei der Reste R3, R4 und R5 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen, oder durch gegebenenfalls Niederalkyl enthaltendes Aza oder Oxa oder Thia unterbrochenes 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R3, R4 und R5 von Wasserstoff verschieden ist.
Hierunter fallen beispielsweise topisch anwendbare pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin Rl und R2 die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Aminoniederalkyl, durch eine Gruppe der Formel
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substituiertes Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Oligohydroxy-niederalkyl darstellen oder zwei der Reste R3, R4 und R5 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen oder durch gegebenenfalls N-niederalkyliertes Aza oder durch Oxa oder Thia unterbrochenes 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen bedeuten.
Die Erfindung betrifft vor allem topisch anwendbare pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin Rl und R2 die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl oder Ethyl, oder Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C Atomen, wie 2-Hydroxyethyl, bedeuten oder R3 Wasserstoff ist und R4 und R5 unabhängig voneinander Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Ethyl, Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie 2-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxypropyl, oder zusammen 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen, wie 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen, 4- bis 7-gliedriges, gegebenenfalls N-niederalkyliertes Aza- oder Oxa- oder Thianiederalkylen, wie 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thia-1,5-pentylen bedeuten, oder R3 Wasserstoff,
R4 Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, und R5 Oligohydroxyniederalkyl, wie das sich von D-Glucamin ableitende 2,3,4,5,6-Pentahydroxy-1-hexyl, bedeuten, oder R3 und R4 Wasserstoff darstellen und R5 Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Ethyl, Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie 2-Hydroxyethyl, Oligohydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Tris(hydroxymethyl)-methyl, Aminoniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie 2-Aminoethyl, oder eine Gruppe der Formel
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darstellt, in der alk Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Ethylen, bedeutet.
Die Erfindung betrifft in allererster Linie topisch anwendbare pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin R, und R2 die vorstehenden Bedeutungen haben und R3, R4 sowie R5 Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie 2-Hydroxyethyl, bedeuten oder einer der Reste R3, R4 und R5 Wasserstoff und die anderen Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Ethyl, Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie 2-Hydroxyethyl, oder 4- bis 7-gliedriges Oxa-niederalkylen, wie 3-Oxa-1,5-pentylen, bedeuten.
Besonders bevorzugt sind topisch anwendbare pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, und einer der Reste R3, R4 und R5 Wasserstoff bedeutet und die anderen Niederalkyl mit bis und mit 4 C Atomen, wie Ethyl, oder 4- bis 7-gliedriges 3-Oxa-niederalkylen, wie 3-Oxa-1,5-pentylen, darstellen.
Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten topisch anwendbaren pharmazeutischen Präparate.
Die Verbindungen der Formel I können je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen in Form eines möglichen Isomeren oder eines Gemisches derselben vorliegen, beispielsweise als optische Isomere, wie Enantiomere oder Diastereomere, oder geometrische Isomere, wie cis-trans-Isomere. Dabei liegen die optischen Isomere in Form der reinen Antipoden und/oder als Racemate vor. Erhaltene Racemate oder Gemische von geometrischen Isomeren können aufgrund chemisch-physikalischer Unterschiede der Komponenten in die reinen Bestandteile aufgetrennt werden. So lassen sich beispielsweise Racemate von optischen Antipoden nach an sich bekannten Methoden, z. B. mit Hilfe chromatographischer Verfahren, durch fraktionierte Kristallisation, Mikroorganismen oder Enzymen, in die entsprechenden Antimeren auftrennen.
Weiterhin lassen sich beispielsweise optische Antipoden durch Umwandlung des anderen Antimeren in einem racemischen Gemisch anreichern. Vorteilhaft isoliert man das wirksamere der in Frage kommenden Isomeren.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.
Die Verbindungen der Formel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.
Eine bevorzugte Verfahrensvariante ist beispielsweise dadurch gekennzeichnet, dass man eine organische Carbonsäure der Formel
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oder ein von einem Salz der Formel I verschiedenes Basesalz davon mit einer mindestens äquimolaren Menge des Amins der Formel
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oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt und, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt und/oder ein verfahrensgemäss erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt.
Das molare Verhältnis von Säuren der Formel IIIa und Aminen der Formel IIIb hängt von der Wahl der gewünschten Salze bzw. von der Zahl der substituierten Aminogruppen in der entsprechenden Verbindung der Formel IIIb ab.
Als Säureadditionssalze von Aminen der Formel IIIb werden beispielsweise entsprechende Hydrohalogenide, wie Hydrochloride, eingesetzt. Die Reaktion von Verbindungen der Formel IIIa mit Verbindungen der Formel IIIb erfolgt vorteilhaft in einem inerten Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, erforderlichenfalls unter Kühlen und Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 100 0C vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Inertgasatmosphäre, z. B. Stickstoff.
Als geeignete Lösungs- und Verdünnungsmittel kommen beispielsweise Wasser, Alkohole, wie Niederalkanole, z. B.
Methanol oder Ethanol, Ether, wie Diniederalkylether, z. B.
Diethylether, wie cyclische Ether, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ketone, wie Diniederalkylketone, z. B. Aceton, Carbonsäureester, wie Niederalkancarbonsäureester, z. B.
Essigsäureethylester, Amide, wie N,N-Diniederalkylamide, z. B. N,N-Dimethylformamid, Sulfoxide, wie Diniederalkylsulfoxide, z. B. Dimethylsulfoxide, oder Gemische derselben in Frage.
Die Ausgangsstoffe der Formeln IIIa und IIIb sind bekannt.
Die erfindungsgemässen topisch anwendbaren pharmazeutischen Präparate enthalten die pharmazeutisch verwendbaren Verbindungen der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Zusatz- oder Hilfsmaterial.
Die tägliche Dosierung des Wirkstoffs hängt von dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.
Als topisch anwendbare pharmazeutische Präparate kommen in erster Linie Creme, Salben und Gele, ferner Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Frage, die von etwa 0,5 bis etwa 5% des Wirkstoffes enthalten.
Cremen oder Lotionen sind Öl-in-Wasser- Emulsionen, die mehr als 50% Wasser aufweisen. Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z. B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, z. B. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z. B. Isopropylmyristat, Wollwachs oder Bienenwachs, und/oder Kohlenwasserstoffe, z. B. Vaselin (Petrolatum) oder Paraffinöl. Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nichtionische Emulgatoren, z. B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Ethylenoxidaddukte davon, wie Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Tweens), ferner Polyoxyethylenfettalkoholether oder -fettsäureester, oder entsprechende ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z. B.
Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z. B.
Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zusätze zur Wasserphase sind u. a. Mittel, welche die Austrocknung der Cremen verhindern, z. B. Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyethylenglykole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.
Salben oder Lotionen sind Wasser-in-ÖI-Emulsionen, die bis zu 70%, vorzugsweise jedoch von etwa 20% bis etwa 50% Wasser oder wässrige Phase enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z. B. Vaseline, Paraffinöl und/oder Hartparaffine in Frage, die zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z. B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole bzw. Wollwachs, enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitanfettsäureester (Spans), z. B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur Wasserphase sind u. a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole, z. B.
Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyethylenglykol, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.
Mikroemulsionen sind isotrope Systeme, deren Grundlage aus folgenden vier Komponenten besteht: Wasser, einem Emulgator, wie einem Tensid, z. B. Eumulgin, einem Lipid, wie einem unpolaren 01, z. B. Paraffinöl, und einem Alkohol mit einer lipophilen Gruppe, z. B. 2-Octyldodecanol. Wenn erwünscht, können die Mikroemulsionen mit anderen Zusatzmitteln versetzt werden.
Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoffe, z. B. Paraffin, Vaseline und/oder flüssige Paraffine, ferner natürliches oder partialsynthetisches Fett, z. B. Kokosfettsäuretriglycerid, oder vorzugsweise gehärtete Ole, z. B. hydriertes Erdnuss- oder Rizinusöl, ferner Fettsäurepartialester des Glycerins, z. B. Glycerinmono- und -distearat, sowie z. B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnte, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.
Bei den Gelen wird zwischen wässrigen, wasserfreien oder wasserarmen Gelen unterschieden, die aus quellbaren, gelbildenden Materialien bestehen. In erster Linie kommen transparente Hydrogele auf der Grundlage anorganischer oder organischer Makromoleküle zum Einsatz. Hochmolekulare anorganische Komponenten mit gelbildenden Eigenschaften sind überwiegend wasserhaltige Silikate, wie Aluminiumsilikate, z. B. Betonit, Magnesium-Aluminium-Silikate, z. B. Veegum, oder kolloidale Kieselsäure, z. B. Aerosil. Als hochmolekulare organische Stoffe werden beispielsweise natürliche, halbsynthetische oder synthetische Makromoleküle verwendet. Natürliche und halbsynthetische Polymere leiten sich beispielsweise von Polysacchariden mit den unterschiedlichsten Kohlenhydratbausteinen ab, wie Cellulosen, Stärken, Tragant, arabisches Gummi, Agar-Agar, Gelatine, Alginsäure und deren Salze, z. B.
Natriumalginat, und deren Derivate, wie Niederalkylcellulosen, z. B. Methyl- oder Ethylcellulosen, Carboxy-oder Hydroxyniederalkylcellulose, z. B. Carboxymethyl- oder Hydroxyethylcellulosen. Die Bausteine synthetischer, gelbildender Makromoleküle sind beispielsweise entsprechend substituierte ungesättigte Aliphate, wie Vinylalkohol, Vinylpyrrolidin, Acryl- oder Methacrylsäure. Als Beispiele für solche Polymere sind Polyvinylalkohol-Derivate, wie Polyviol, Polyvinylpyrrolidine, wie Kollidon, Polyacrylate bzw. Polymethacrylate, wie Rohagit S oder Eudispert, zu nennen. Den Gelen können übliche Zusatzmittel, wie Konservierungs- oder Riechstoffe, zugegeben werden.
Pasten sind Cremen und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie Metalloxiden, z. B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.
Schäume werden z. B. aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Öl-in-Wasser Emulsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z. B. Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan, als Treibmittel verwendet werden.
Als Ölphase verwendet man u. a. Kohlenwasserstoffe, z. B.
Paraffinöl, Fettalkohole, z. B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z. B. Isopropylmyristat, und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man u. a. Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie Polyoxyethylen sorbitan-fettsäureester (Tweens), und solchen mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäureester (Spans). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, etc.
Tinkturen und Lösungen weisen meistens eine äthanolische Grundlage auf, der gegebenenfalls Wasser zugesetzt wird und der u. a. Polyalkohole, z. B. Glycerin, Glykole, und/oder Polyethylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung, und rückfettende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedrigen Polyethylenglykolen, d. h.
im wässrigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz für die der Haut mit dem Ethanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilfs- und Zusatzmittel beigegeben sind.
Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B.
durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Bei Verabreichung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel vor der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung. Sie sollen diese jedoch in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken.
Die Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 2 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure in 40 ml Ether werden 2 ml Diethylamin zugesetzt.
Die Lösung wird 10 Min. unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Diethylammonium-2-(2, 6-dichloranilino)-phenylacetat auskristallisiert. Die farblosen Kristalle werden abfiltriert (Smp.
110 -113 , Zers.) und im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
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Beispiel 2
Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenyl- essigsäure in 230 ml Essigsäureethylester wird bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 10 Min.
4,53 g Tris(hydroxymethyl)methylamin, gelöst in 10 ml Wasser, zugetropft. Dabei fällt sofort ein Salz aus. Anschliessend wird noch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel am Rotavap entfernt. Der weisse, kristalline Rückstand wird in 11 Aceton/Wasser (1:1) bei ca. 50 gelöst. Die heisse Lösung wird am Rotavap so weit eingeengt, bis erste Kristalle ausfallen. Danach lässt man bei 0 kristallisieren. Die ausgefallenen weissen, flockigen Kristalle werden abgenutscht und unter Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Tris-(hydroxymethyl)-methyl-ammo- nium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat hat einen Schmelzpunkt von 202 -204 .
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure in 230 ml Essigsäureethylester werden bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 10 Min. 5,52 g Triethanolamin, gelöst in 30 ml Essigsäureethylester, zugetropft. Dabei fällt sofort ein Salz aus. Anschliessend wird noch etwa eine halbe Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel am Rotavap entfernt. Der weisse, kristalline Rückstand wird in wenig heissem Ethanol gelöst und bei 0 auskristallisiert. Die weissen Kristalle werden abgenutscht und unter Hochvakuum getrocknet. Das Triethanolammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat schmilzt bei 137"138".
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure in 230 ml Essigsäureethylester werden bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 10 Min. 3,89 g Diethanolamin, suspendiert in 30 ml Essigsäureethylester, zugetropft. Das dabei gebildete Salz fällt sofort aus. Anschliessend wird eine halbe Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel am Rotavap entfernt. Der gelbliche, kristalline Rückstand wird in wenig siedendem Ethanol gelöst. Die Lösung wird bei 0 stehengelassen, dabei kristallisiert das Diethanolammonium-2-(2,6dichloranilino)-phenylacetat aus, welches einen Schmelzpunkt von 1300132" aufweist.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure in 230 ml Essigsäureethylester werden bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 10 Minuten 3,22 g Morpholin in 30 ml Essigsäureethylester zugetropft. Ca. 10 Min. nach Zugabe des Morpholins fällt ein Salz aus. Danach wird 1 Std. bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel am Rotavap entfernt. Anschliessend wird der weisse, kristalline Rückstand in siedendem Ethanol gelöst. Bei 0 kristallisiert das Morpholinium2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat aus, welches bei 1620165" schmilzt.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure in 230 ml Essigsäureethylester werden bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 5 Min.
4,93 g Diisopropanolamin in 30 ml Essigsäureethylester zugetropft. Nach kurzer Zeit fällt ein Salz aus. Man rührt 1 Std. nach und entfernt das Lösungsmittel am Rotavap und löst den weissen, kristallinen Rückstand in wenig siedendem Ethanol. Die Lösung wird bei 0 stehengelassen, wobei das Diisopropanolammonium-2-(2, 6-dichloraniIino)-phenylace- tat auskristallisiert, mit einem Schmelzpunkt von 165-170 .
Beispiel 7
Eine Suspension von 6,64 g N-Methyl-D-glucamin in 100 ml Ethanol werden zusammen mit 10 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure in 230 ml Essigsäureethylester bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Nach 2 Std. fallen weisse, feine Kristalle aus. Danach wird das Lösungsmittel am Rotavap entfernt, und der weisse, klebrige Rückstand wird in wenig heissem Wasser gelöst. Danach lässt man die klare Lösung langsam auf 0 abkühlen und über Nacht bei 0 stehen. Es fällt eine ölige, halb-kristalline Masse aus, die während 2 Tagen über einen Celit- und Stofffilter abfiltriert wird. Das Nutschgut wird eine Woche bei 60 /100 mmHg getrocknet und anschliessend pulverisiert.
Das N-Methyl-D-glucammonium-2-(2,6-dichloranilino)- phenylacetat schmilzt bei 127"130".
Beispiel8
Eine Salbe, enthaltend 5% Diethylammonium-2-(2,6 Dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung Propylenglykol 10-44% Polyalkylenglykol, hochmolekular 10% Paraffinöl, dickflüssig 12% Vaselin, weiss 22% Wachs, mikrokristallin 7% Glycerin 0-34% Parabene 0,2% Wirkstoff 5%
Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Glycerin und Propylenglykol gelöst und die anderen Komponenten zusammengeschmolzen. Anschliessend wird die Wirkstofflösung in die Fettphase einemulgiert. Nach dem Kaltrühren wird, wenn erwünscht, Riechstoff (0,1 %) zugesetzt.
In analoger Weise erhält man eine Salbe, enthaltend 0,5% oder 2% des Wirkstoffs.
Beispiel 9
Ein transparentes Hydrogel, enthaltend 5% Diethylammonium-2-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetat, wird wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung Wirkstoff 5% Propylenglykol 10-20% Isopropanol 20% Hydroxypropyl-methylcellulose 2% Wasser ad 100%
Die Hydroxypropyl-methylcellulose wird im Wasser gequollen. Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Isopropanol und Propylenglykol gelöst. Anschliessend wird die Wirkstofflösung mit dem gequollenen Cellulose-Derivat vermischt und, wenn erwünscht, mit Riechstoffen (0,1 %) versetzt.
In analoger Weise erhält man ein Gel, enthaltend 0,5% oder 2% des Wirkstoffs.
Beispiel 10
Ein transparentes Hydrogel, enthaltend 5% Diethylammonium-2-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetat, wird wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung Wirkstoff 5% Propylenglykol 20% Isopropanol 20% Acetylsäurepolymerisat 2% Triethanolamin 3% Wasser ad 100%
Acrylsäurepolymerisat und Wasser werden dispergiert und mit Triethanolamin neutralisiert. Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Isopropanol und Propylenglykol gelöst.
Anschliessend wird die Wirkstofflösung mit dem Gel vermischt, wobei, wenn erwünscht, Riechstoff (0,1 %) zugegeben werden kann.
In analoger Weise erhält man Gele, enthaltend 0,5% oder 2% des Wirkstoffs.
Beispiel 11
Eine transparente Mikroemulsion, enthaltend 5% Di ethylammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung Wirkstoff 5% Cetylstearylalkohol 27% Polyol-Fettsäureester 15% Glycerin 4% Wasser ad 100%
Cetylstearylalkohol und Polyol-Fettsäureester werden auf 95" erwärmt und darin der Wirkstoff gelöst. Hierzu wird ein auf 95" erhitztes Gemisch aus Wasser und Glycerin und, wenn erwünscht, Konservierungsmittel (0,2%) gegeben. Die entstandene Mikroemulsion wird unter Rühren gekühlt und gegebenenfalls mit Riechstoff (0,1 %) versetzt.
In analoger Weise erhält man transparente Mikroemulsionen, enthaltend 0,5% bzw. 2% des Wirkstoffs.
Beispiel 12
Eine Lotion, enthaltend 5% Diethylammonium-2-(2,6dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung Wirkstoff 5% Mono- und Diglyceride höherer gesättigter Fettsäuren mit Kaliumstearat 8% Polyoxyethylen-cetylstearylether 2% Ölsäuredecylester 5% Propylenglykol 20% Parabene 0,2% Wasser, entmineralisiert ad 100%
Der Wirkstoff und die Parabene werden in Wasser und Propylenglykol gelöst. Dann wird Polyoxyethylencetylstearylether in die Wirkstofflösung zugegeben. Olsäuredecylester und die Glyceride der Fettsäuren mit Kaliumstearat werden zusammengeschmolzen und in die Wasserphase einemulgiert. Die Lotion wird kaltgerührt und gegebenenfalls mit Riechstoffen (0,1 %) versetzt.
Beispiel 13
Eine Lösung, enthaltend 5% Diethylammonium-2-(2,6 Dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung Wirkstoff 5% Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester 10% Ethanol 20% Triglycerid, flüssig 65%
Der Wirkstoff wird in Ethanol und Polyoxyethylen Sorbitan-Fettsäureester in flüssigem Triglycerid gelöst. Die beiden Lösungen werden vermischt. Wenn erwünscht, werden zusätzlich Riechstoffe (0,1%) zugesetzt.
In analoger Weise erhält man Lösungen, enthaltend 0,5% bzw. 2% des Wirkstoffs.
Beispiel 14
Eine Salbe, enthaltend 5% Diethylammonium-2-(2,6 Dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung Wirkstoff 5% Mono- und Diglyceride höherer gesättigter Fettsäuren mit Kaliumstearat 17% Ölsäuredecylester 5% Propylenglykol 20% Wasser, entmineralisiert ad 100%
Der Wirkstoff wird in Propylenglykol und Wasser gelöst.
Mono- und Diglyceride höherer gesättigter Fettsäuren mit Kaliumstearat werden mit Ölsäuredecylester zusammengeschmolzen. Anschliessend wird die Wasserphase in die Fettphase gegeben und emulgiert und, wenn erwünscht, werden Riechstoffe (0,1 %) zugesetzt.
In analoger Weise erhält man eine Creme, enthaltend 0,5% und 2% des Wirkstoffs.
Beispiel 15
Eine Salbe, enthaltend 5% Diethylammonium-2-(2,6 Dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung Wirkstoff 5% Propylenglykol 12% Vaselin, weiss 28% Wachs, mikrokristallin 2% Sorbitan-Fettsäureester 25% Wasser, entmineralisiert ad 100%
Der Wirkstoff wird in Propylenglykol und Wasser gelöst.
Die Fettbestandteile Vaselin, Wachs sowie Sorbitan-Fettsäu reester werden zusammengeschmolzen. Anschliessend wird die Wirkstofflösung in die Fettphase einemulgiert und, wenn erwünscht, werden Riechstoffe (0,1%) zugesetzt.
In analoger Weise erhält man eine Salbe, enthaltend 0,5% und 2% des Wirkstoffs.
Beispiel 16
Eine Lotion, enthaltend 2% Diethylammonium-2-(2,6dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung Wirkstoff 2% Polyalkylenglykol, hochmolekular 14% Triglycerid, flüssig 5% Paraffinöl, dickflüssig 13% Glycerin-Sorbitan-Fettsäureester 10% Wasser, entmineralisiert ad 100%
Der Wirkstoff wird in Polyalkylenglykol und Wasser gelöst. Triglycerid, Paraffinöl und Glycerin-Sorbitan-Fettsäureester werden zusammengeschmolzen. Anschliessend wird die Wasserphase in die Fettphase emulgiert. Wenn erwünscht, werden Riechstoffe (0,1%) zugegeben.
In analoger Weise erhält man eine Lotion, enthaltend 0,5% des Wirkstoffs.
In analoger Weise wie in den Beispielen 8 bis 16 erhält man Salben, Cremen, Gele, Mikroemulsion, Lotionen und Lösungen, enthaltend 0,5%, 2% oder 5% der in den Beispie len 1 bis 7 aufgeführten Verbindungen.