CN116143647A - 双氯芬酸二乙胺的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体涉及双氯芬酸二乙胺的新晶型及其制备方法，所述晶型为晶型B，使用Cu‑Kα辐射，以2θ(误差±0.2度)表示的X射线粉末衍射光谱，晶型B的X‑射线粉末衍射图中在2θ为8.855、10.795、12.421、18.182、18.582、22.960、23.217度的位置有衍射峰。所述晶型B具有较好的性能，溶解度和引湿性较好，与文献报道的晶型A相比，不易在高湿、高温条件下转晶或产生杂质，可用于制备治疗风湿及类风湿性关节炎的药物，并且本发明所提供的晶型B的制备方法操作简单、条件温和。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及双氯芬酸二乙胺的新晶型及其制备方法。
背景技术
双氯芬酸二乙胺盐(Diclofenac diethylamine)，化学名为2-(2,6-二氯苯胺)苯乙酸二乙胺盐，CAS号：78213-16-8，结构如下所示：
双氯芬酸及其盐类为强效非甾体抗炎药,首家研发企业是Zambon Co SpA，并于1988年6月在美国批准上市，用于治疗抗炎退热，其商品名为扶他林，该药于1999年1月在中国上市。
目前，治疗风湿及类风湿性关节炎以非甾体类抗炎药应用最为普遍，而双氯芬酸及其盐类适用于局部给药，能较易穿透皮肤，在体内直接以双氯芬酸发挥药效，如双氯芬酸二乙乳胶剂可以避免双氯芬酸口服所致的副作用，脂溶性更好，具有好的透皮效果。
药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性、生物利用度等理化性质方面可能会有显著不同，可能存在极大差异，会影响药物稳定性、制剂的溶出及生物利用度，进而影响药物的制剂处方和制备工艺；对于大多数药物而言，不同的晶型，在理化性质方面存在一定的差异，这种差异必然影响到药物的疗效和毒副作用，因此，为了制备得到有利于药物制剂的晶型，需要进行深入的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双氯芬酸二乙胺的新晶型及其制备方法，该晶型具有良好的稳定性，能提高药物的质量。
本发明一方面提供了一种双氯芬酸二乙胺的新晶型，所述晶型为晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ(误差±0.2度)表示的X射线粉末衍射光谱，晶型B的X-射线粉末衍射图中在2θ为8.855、10.795、12.421、18.182、18.582、22.960、23.217度的位置有衍射峰。
在一些实施方式中，所述X射线粉末衍射光谱，晶型B的X-射线粉末衍射图中在2θ为8.855、10.795、12.421、16.662、18.182、18.582、20.879、22.960、23.217、30.498度的位置有衍射峰。
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在一些实施方式中，所述晶型B的X射线粉末衍射图基本上如图2所示，在2θ为12.421度的峰的相对强度大于60％，或大于70％，或大于80％，或大于90％，或大于99％。
在一些实施方式中，所述晶型B的热重分析曲线显示在60℃±5℃间有失重，失重量约为0.05％，所述失重比例存在±0.1％的误差容限。
本发明另一方面提供了一种制备晶型B的方法，包括将双氯芬酸二乙胺与溶剂混合，搅拌，过滤，滤饼干燥，得到晶型B。
在一些实施方式中，所述溶剂选自丙酮，甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，戊醇中的一种。
在一些实施方式中，所述搅拌时温度控制在-5℃及以下。
在一些实施方式中，所述搅拌搅拌速度控制在50～200rmp。
在一些实施方式中，所述滤饼干燥时温度控制在60℃及以下。
本发明的第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的双氯芬酸二乙胺的晶型B及药学上可接受的辅料，可用于制备治疗风湿及类风湿性关节炎的药物。一般是将治疗有效量双氯芬酸二乙胺晶型B与一种或多种药用辅料混合或接触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。所述药物组合物或制剂可以用于治疗风湿及类风湿性关节炎等疾病。
本发明具有如下有益效果：
本发明提供的晶型B是一种新晶型，暂未被报道过，发明人经过深入的探究找到了这一适合原料药制备和制剂开发的新晶型，溶解度和引湿性较好，与文献报道(K.M.O'Connor[J].European Journal of Pharmaceutical Sciences,1998,6(Suppl 1):S70.)的晶型A相比，不易在高湿、高温条件下转晶或产生杂质，方便药物长期贮存放置，能很好的避免药物开发过程中发生转晶，避免生物利用度以及药效的改变，提高了批间药物等效性，具有很强的经济价值。
附图说明
附图1为实施例1制备得到的双氯芬酸二乙胺的晶型A的X-射线粉末衍射(XRD)图，其中横坐标为2θ值(度)，纵坐标为强度；
附图2为实施例3制备得到的双氯芬酸二乙胺的晶型B的X-射线粉末衍射(XRD)图；
附图3为实施例4制备得到的双氯芬酸二乙胺的晶型B的X-射线粉末衍射(XRD)图；
附图4为实施例5制备得到的双氯芬酸二乙胺的晶型B的X-射线粉末衍射(XRD)图；
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步阐述本发明，描述本发明在制备晶型B期间所做的相关晶型研究，但并不用于限制本发明的保护范围，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过现有技术的方法制备或者通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，℃表示摄氏度，mg表示毫克，mL表示毫升，h表示小时，Q代表质量比。
X-射线粉末衍射(XRD)采用设备为日本理学SmartLab型，参数设置为扫描范围3-50度，步长0.02度，扫描速度10度/分在X-射线粉末衍射(XRD)图中横坐标为2θ值(度)，纵坐标为衍射强度。
制备实施例
实施例1晶型A的制备
在反应瓶中依次加入16g双氯芬酸二乙胺、205.04g(12.8Q)丙酮，加热至56℃使体系溶清，梯度降温(40℃、25℃、15℃)至5℃养晶1h后抽滤，滤饼干燥，得到14.08g干品，送检XRD，结果如图1所示，为晶型A。
实施例2晶型B的制备工艺考察
实施例2晶型A、晶型B的稳定性考察
(1)在反应瓶中依次加入晶型A的双氯芬酸二乙胺(20.0g、20.6g、20.3g、20.3g)、丙酮(257.3g、256.4g、258.2g、256.7g)，(1)加热至55℃溶清后梯度降至不同温度(40℃、25℃、5℃、-5℃)，延长养晶时间。不同时间点取样过滤反应液，滤饼干燥，送检XRD，发现晶型A在25～40℃下养晶18～21h均为晶型A，晶型不易改变，5℃下养晶13h仍为晶型A，-5℃下养晶13h后转晶为晶型B。
结果表明，高温(25～40℃)时晶型A不易转晶，低温(-5℃)时晶型A易转晶为晶型B。
(2)在反应瓶中依次加入20.0g不同晶型的双氯芬酸二乙胺、256.0g左右的丙酮，直接降温至5℃左右，1、3、23h后取样过滤反应液，滤饼干燥，干品送检XRD，发现晶型A在5℃下搅拌1h仍为晶型A，搅拌3h后转为晶型B，且搅拌23h后仍为晶型B；晶型B在5℃下搅拌23h后仍为晶型B。
结果表明，晶型A在5℃下搅拌3h后会转晶为晶型B，且很难再转回来，晶型B不会转晶，晶型B比晶型A更稳定。
(3)在反应瓶中依次加入20.1g的双氯芬酸二乙胺晶型A、260.1g的丙酮，直接降温至不同温度(5℃、-5℃)，1、3、16h后取样过滤反应液，滤饼干燥，干品送检XRD，发现晶型A在5℃、-5℃下搅拌1h后即转晶为晶型B，且16h后未转回来。
结果表明，晶型A在5℃下不能稳定地转晶为晶型B，故打浆温度选为不高于-5℃。
(4)在反应瓶中依次加入20.0g的双氯芬酸二乙胺晶型A、不同溶剂量的丙酮(180.0g、120.0g、60.0g)，降温至-5℃，1、3、5h后取样过滤反应液，滤饼干燥，干品送检XRD，发现9Q、6Q打浆1h后有混晶现象，打浆3h后全部转晶为晶型B，3Q打浆1h后转晶为晶型B。
结果表明，选择3Q溶剂打浆3h可稳定得到双氯芬酸二乙胺晶型B。
(5)将湿品双氯芬酸二乙胺晶型B放入45℃、70℃的鼓风干燥箱中，1h、17h后分别取样送检有关及XRD，发现45℃干燥17h后仍为晶型B，对晶型无影响，70℃干燥1h、17h后有混晶现象，45℃干燥后纯度未改变。从稳定性数据来看，60℃高温10天晶型及有关也无改变。
结果表明，双氯芬酸二乙胺晶型B干燥温度为45～60℃稳定。
实施例3晶型B的制备
在反应瓶中依次加入4.95g晶型A的双氯芬酸二乙胺、14.92g(3Q)丙酮，降温至-5℃，搅拌3h后过滤反应液，滤饼干燥，得到4.79g干品，送检XRD，结果如图2所示。
实施例4晶型B的制备
在反应瓶中依次加入5.01g晶型B的双氯芬酸二乙胺、15.16(3Q)乙醇，降温至-5℃，搅拌3h后过滤反应液，滤饼干燥，得到4.81g干品，送检XRD，结果如图3所示。
实施例5晶型B的制备
在反应瓶中依次加入2.03g晶型A的双氯芬酸二乙胺、6.07(3Q)异丙醇，降温至-5℃，搅拌3h后过滤反应液，滤饼干燥，得到1.98g干品，送检XRD，结果如图4所示。
性能考察实施例
实施例6稳定性考察
(1)分别取本发明的双氯芬酸二乙胺晶型A、晶型B样品，进行长期稳定性实验，实验结果如下表1所示。
表1：长期稳定性：25±2℃，60％±10％相对湿度(裸放)
| 晶型 | 0天有关物质 | 放置时间 | 12个月的晶型 | 12个月有关物质 |
| 晶型A | 总杂0.04％ | 12个月 | A/B混晶 | 总杂0.16％ |
| 晶型B | 总杂0.04％ | 12个月 | 晶型B | 总杂0.04％ |
(2)分别取本发明的双氯芬酸二乙胺晶型A、晶型B样品敞口分别放置于60±2℃、25℃/90％相对湿度、光照强度4500lux条件下，5天、10天、30天后取样进行有关物质和XRD检测，实验结果如下表2、3、4所示。
表2：高温：60±2℃
表3：高湿：25℃/90％相对湿度
表4：光照：光照强度4500lux
上述结果显示：双氯芬酸二乙胺晶型A在60±2℃、25℃/90％相对湿度、光照强度4500lux条件放置30天后有混晶现象，杂质含量随时间增加而增加；且产生RRT＝0.88的未知杂质，平均含量0.52％；双氯芬酸二乙胺晶型B在60±2℃、25℃/90％相对湿度、光照强度4500lux条件放置30天后其晶型均不变，平均杂质含量0.04％，综合来看，晶型B相比晶型A稳定性更好。
实施例7引湿性考察
(1)取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)，于试验前一天置于适宜的25℃恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液〉内，精密称定重量(m1)；
(2)取双氯芬酸二乙胺晶型A、晶型B的各约1g，平铺于上述称量瓶中，厚度一般约为1mm，精密称定重量(m2)；
(3)将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于内温25.0℃、80％相对适度的干燥器中24小时，精密称定重量(m3)；
(4)计算引湿增重；
计算方式
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录药物引湿性试验指导原则，实验条件：25±0.2℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体；
极具引湿性：引湿增重不小于15％；
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％；
结果表明，本发明双氯芬酸二乙胺晶型A在80％相对湿度下平衡后增重0.6％，根据引湿性增重的界定标准，晶型A属于略有引湿性；晶型B引湿增重小于0.4％，根据引湿性增重的界定标准，晶型B属于略有引湿性。
实施例8溶解度考察
双氯芬酸二乙胺晶型A、晶型B在水、异丙醇、丙二醇的混合物中10min内完全溶解，溶解度均较好。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种双氯芬酸二乙胺的新晶型，所述晶型为晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ(误差±0.2度)表示的X射线粉末衍射光谱，晶型B的X-射线粉末衍射图中在2θ为8.855、10.795、12.421、18.182、18.582、22.960、23.217度的位置有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的新晶型，其特征在于，所述X射线粉末衍射光谱，晶型B的X-射线粉末衍射图中在2θ为8.855、10.795、12.421、16.662、18.182、18.582、20.879、22.960、23.217、30.498度的位置有衍射峰；或晶型B的X-射线粉末衍射图中在2θ为8.855、10.795、12.421、14.182、15.479、16.385、16.662、18.182、18.582、20.879、21.720、22.960、23.217、24.034、24.303、24.880、25.542、25.939、26.581、27.035、27.322、28.699、30.498、32.522、33.041、34.919、37.598度的位置有衍射峰。
3.根据权利要求2所述的新晶型，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射图基本上如图2所示。
4.根据权利要求1所述的新晶型，其特征在于，所述晶型B的热重分析曲线显示在60℃±5℃间有失重，失重量约为0.05％。
5.一种制备权利要求1-4所述的晶型B的方法，包括将双氯芬酸二乙胺与溶剂混合，搅拌，过滤，滤饼干燥，得到晶型B。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自丙酮，甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，戊醇中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述搅拌时温度控制在-5～-10℃。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述滤饼干燥时温度控制在45～60℃。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1所述的晶型B及药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物在制备治疗风湿及类风湿性关节炎的药物中的用途。
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