BRPI0902395A2

BRPI0902395A2 - compostos azobicìclicos, um processo para a sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos

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Publication number: BRPI0902395A2
Application number: BRPI0902395-0A
Authority: BR
Inventors: Patrick Casara; Anne-Marie Chollet; Alain Dhainaut; Pierre Lestage; Fany Panayi; Anita Roger
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2008-06-13
Filing date: 2009-06-15
Publication date: 2010-04-20
Also published as: AR072101A1; CN101602706A; JP2009298790A; SG158015A1; ZA200903939B; WO2009150331A1; US20090312389A1; ECSP099396A; GT200900150A; TW201000101A; CL2009001377A1; AP2009004891A0; MX2009005891A; NI200900114A; EP2133333A1; AU2009202341A1; PE20091961A1; MA31141B1; CA2668527A1; UY31857A1

Abstract

COMPOSTOS AZOBICìCLICOS, UM PROCESSO PARA A SUA PREPARAçãO E COMPOSIçõES FARMACêUTICAS CONTENDO OS MESMOS. Compostos de acordo com a fórmula (1): em que: ALQ representa uma cadeia de alquileno, W representa um grupo selecionado de em que R e R' são tal como definido na descrição.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS AZOBICÍCLICOS, UM PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO ECOMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO OS MESMOS".

A presente invenção refere-se a novos compostos azobicíclicos,a um processo para a sua preparação e a composições farmacêuticas con-tendo os mesmos.

Os compostos da presente invenção são especialmente valiososde um ponto de vista farmacológico para a sua interação com sistemas his-taminérgicos centrais in vivo.

O envelhecimento da população devido a um aumento da ex-pectativa de vida no nascimento tem trazido com ele um grande aumento naincidência de neuropatologias relacionadas com a idade e especialmente doMal de Alzheimer. As manifestações clínicas principais do envelhecimentocerebral e especialmente de neuropatologias relacionadas com a idade sãodeficiências das funções da memória e cognitivas, que podem levar à de-mência.

Os estudos neurofarmacológicos têm mostrado que, no sistemanervoso central, a histamina, via os sistemas histaminérgicos centrais, tem opapel de um neurotransmissor ou neuromodulador em situações fisiológicasou fisiopatológicas (Pell e Green, Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254;Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51). Assim, foi mostrado que ahistamina está implicada em vários processos fisiológicos e comportamen-tais, tais como a termorregulação, a regulação neuroendócrina, o ritmo cir-cadiano, os estados catalépticos, a mobilidade, a agressividade, o compor-tamento alimentar, a aprendizagem e a memorização, e a plasticidade sináp-tica (Hass et al., Histaminergic neurones: morphology and function, BocaRaton, FL : CRC Press, 1991, pp. 196-208; Brown et al., Prog. Neurobiology,2001, 63, 637-672).

Os estudos realizados em animais têm mostrado que um au-mento nos níveis extra sinápticos endógenos da histamina permitem promo-ver estados de vigilância, aprendizagem e processos de memória, e regulara absorção de alimentos (Brown et al., Prog. Neurobiol., 2000, 63, 637-672;Passani et ai., Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-113). Como resulta-do as indicações terapêuticas potenciais para os compostos capazes deaumentar a rotatividade ou a liberação da histamina ao nível central são otratamento das deficiências cognitivas associadas com o envelhecimentocerebral, com doenças neurodegenerativas agudas e crônicas e com a es-quizofrenia e também o tratamento de distúrbios do humor, da esquizofrenia,de distúrbios do sono, de distúrbios do ritmo do sono/vigília e da síndromede hiperatividade e de déficit de atenção. Além disso, os estudos têm mos-trado que uma injeção de histamina nos núcleos hipotalâmicos centrais im-plicados na regulação da saciedade diminui a alimentação em ratos. O hipo-funcionamento da transmissão histaminérgica tem sido também demonstra-do em ratos geneticamente obesos (Machidori ei a/., Brain Research, 1992,590. 180-186). Conseqüentemente, os distúrbios de comportamento alimen-tar e a obesidade são também indicações terapêuticas potenciais para oscompostos da presente invenção.

A presente invenção refere-se a novos compostos azobicíclicosque são distinguidos dos compostos mencionados no pedidoWO2005/089747 pela presença de um sistema anelar 3-azobiciclo [3,1,0]hexano.

Surpreendentemente, essa diferença estrutural dos compostosdo pedido WO2005/089747 fornece os compostos da presente invenção nãosomente com propriedades pró-cognitivas notáveis mas também com poten-tes propriedades de despertar, antissedação, anti-hipnótico e antidepressivas.

Ao nível neurológico, essa combinação de atividades abre cami-nho não somente a novos tratamentos para distúrbios cognitivos associadoscom o envelhecimento cerebral, com doenças neurodegenerativas ou comtraumas cranianos mas também para o tratamento de distúrbios psico-comportamentais associados com aquela patologia, tal como distúrbios dosono, estados de apatia e/ou depressivos. O perfil farmacológico dos com-postos da presente invenção além disso também permite visualizar novostratamentos no campo psiquiátrico, por exemplo para esquizofrenia, os dis-túrbios do humor ou os distúrbios do sono.

A presente invenção se refere, mais especificamente, aos com-postos de acordo com a fórmula (I):

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que:

ALQ representa uma cadeia de alquileno,

<formula>formula see original document page 4</formula>

W representa um grupo selecionado de em que ReR' representam, cada um independentemente do ou-tro, um hidrogênio ou grupos alquila-(CrC6) lineares ou ramificados opcio-nalmente substituídos por um ou mais grupos selecionado de halogênio, hi-dróxi e alcóxi,

entendendo-se que:

- o termo "alquileno" significa um radical divalente linear ou bifur-cado contendo de 2 a 6 átomos de carbono,

- o termo "alcóxi" significa um grupo alquil-óxi no qual a cadeiade alquila, que é linear ou ramificada, contém de 1 a 6 átomos de carbono,aos seus enanciômeros e diastereoisômeros, e também aos sais de adiçãodos mesmos com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitáveis.

Entre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser men-cionados, sem implicação de qualquer limitação, o ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfônico, ácido acético, ácido trifluoroacé-tico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glu-tárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido as-córbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido canfórico, etc.

Entre as bases farmaceuticamente aceitáveis podem ser men-cionados, sem implicação de qualquer limitação, hidróxido de sódio, hidróxi-do de potássio, trietilamina, ferc-butilamina, etc.

Os compostos de acordo com a fórmula (I) aos quais é dada pre-ferência são aqueles em que o grupo W está localizado na posição para.

ALQ preferivelmente representa um grupo etileno, propileno oubutileno, mais preferivelmente ainda um grupo propileno.

Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aoscompostos de acordo com a fórmula (I) em que W representa um grupo -CO-NH2,-NH-CO-CH3,-N (CH3) -CO-CH3 ou -NH-CO-CH2-OCH3.

Ainda mais especialmente, a presente invenção refere-se aoscompostos de acordo com a fórmula (I) que são:

-N-(4-{3-[(1R5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3]propóxi}fenil)-A/-metilacetamida,

-N-(4-{2-[(1f?,5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3]etóxi}fenil)acetamida,

-N-(4-{2-[(1 f?,5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3] etóxi}fenil)-2-metóxiacetamida,

-4-{3-[(1R5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3] propóxi} benzamida,

-4-{2- (1 f?,5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3] etóxi} benzamida,

-N-(4-{3-[(1R,5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3]propóxi}fenil-2-metóxi acetamida,

-N-(4-{3-[(1 f?,5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3]propóxi}fenil)acetamida,

e sais de adição dos mesmos com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitáveis.

Entre os sais de adição com um ácido farmaceuticamente acei-tável, a preferência é dada mais especialmente a hidrocloretos, oxalatos ecitratos.

A preferência é dada ao hidrocloreto de A/-(4-{3-[(1R,5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3] propóxi} fenil)- A/-metil acetamida.

Os hidrocloreto de 4-{3-[(1R,5S)-3-azo-biciclo[3.1.0] hexil-3] pro-póxi} benzamida, o oxalato de 4-{3-[(1R,5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3] pro-póxi} benzamida e o citrato de 4-{3-[(1R,5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3] pro-póxi} benzamida são ainda mais especialmente preferidos.

A presente invenção refere-se também a um processo para apreparação de compostos de acordo com a fórmula (I), cujo processo é ca-racterizado pelo fato de que é usado como material de partida um compostode acordo com a fórmula (II):

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que W é tal como definido para a fórmula (I),com o composto de acordo com a fórmula (II) sendo condensa-do, em um meio básico, com um composto de acordo com a fórmula (III):

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que ALQ é tal como definido para a fórmula (I), para obter umcomposto de acordo com a fórmula (IV):

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que W e ALQ são tal como definido mais acima,com o qual é condensado o composto de acordo com a fórmula

<formula>formula see original document page 6</formula>

para produzir um composto de acordo com a fórmula (I) tal comodefinido mais acima:

<formula>formula see original document page 6</formula>

que pode ser purificado de acordo com uma técnica de separa-ção convencional, e que é convertido, se desejado, nos seus sais de adiçãocom um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitáveis e é separado, on-de apropriado, nos seus isômeros de acordo com uma técnica de separaçãoconvencional.

Os compostos de acordo com as fórmulas (II), (III) e (V) ou estãocomercialmente disponíveis ou podem ser obtidos pela pessoa versada natécnica utilizando reações químicas convencionais descritas na literatura.

Alternativamente, os compostos de acordo com a fórmula (VI):

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que o grupo ALQ é tal como definido mais acima,

podem ser usados como intermediários para a síntese dos com-postos de acordo com a fórmula (I) em que W = -CONRR' pelo acoplamentocom uma amina de acordo com a fórmula NHRR', em que ReR' são tal co-mo definido para a fórmula (I).

Os compostos de acordo com a fórmula (I) em que W =-CONRR' serão referidos como compostos de acordo com a fórmula (l/a)aqui abaixo.

Similarmente os compostos de acordo com a fórmula (VII):

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que o grupo ALQ é tal como definido mais acima,

podem ser usados como intermediários para a síntese dos com-postos de acordo com a fórmula (l/a) pelo acoplamento com uma amina deacordo com a fórmula NHRR', em que ReR' são tal como definido para afórmula (I).

Além disso, os compostos de acordo com a fórmula (l/a) tambémpodem ser obtidos pelo uso de compostos de acordo com a fórmula (VIII) viao ácido carboxílico (VI) correspondente e cloreto de acila (VII) mostradosacima:<formula>formula see original document page 8</formula>

em que o grupo ALQ é tal como definido mais acima e R" repre-senta grupos alquila-(C-i-C6) lineares ou ramificados.

Outra alternativa consiste na utilização de compostos de acordocom a fórmula (VIII) na presença de uma amina de acordo com a fórmula NHRR' para produzir os compostos de acordo com a fórmula (l/a) diretamen-te.

Finalmente, também é possível obter compostos de acordo coma fórmula (l/a) pela hidrólise dos compostos de acordo com a fórmula (IX)em um meio básico:

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que o grupo ALQ é tal como definido mais acima.

O estudo farmacológico dos compostos de acordo com a fórmula(I) tem mostrado que eles têm propriedades pró-cognitivas por meio da facili-tação de processos da memória e da aprendizagem, e também propriedadesde despertar, antissedativas, anti-hipnóticas e antidepressivas. Além disso,os compostos de acordo com a fórmula (IX) também têm propriedades pró-cognitivas.

Ao nível neurológico, os compostos de acordo com a presenteinvenção podem ser úteis no tratamento de distúrbios cognitivos associadoscom o envelhecimento cerebral ou com doenças neurodegenerativas taiscomo Mal de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Pick, demência docorpo de Lewy, demência frontal e subcortical, demência frontotemporal,demência vascular, doença de Huntington e esclerose múltipla, em novostratamentos para distúrbios cognitivos associados com traumas cranianos,mas também no tratamento de distúrbios psico-comportamentais associadoscom aquelas patologias tais como distúrbios do sono, apatia e depressão.Os distúrbios do sono associados com o Mal de Alzheimer e com a doençade Parkinson, tal como a hipersonia diurna, são especialmente destinados.

Ao nível psiquiátrico, estes compostos podem ser úteis no trata-mento de distúrbios do humor, e mais especialmente no tratamento de esta-dos depressivos, da esquizofrenia e de distúrbios cognitivos associados comos mesmos, e também no tratamento de distúrbios do sono, distúrbios doritmo sono/vigília e da síndrome de hiperatividade e déficit de atenção (A-DHD). Entre os distúrbios do sono podem ser mais especialmente mencio-nadas a narcolepsia, a hipersonia ocorrendo na síndrome de apnéia obstru-tiva do sono ou na síndrome de hiperatividade e déficit de atenção, e tam-bém a sonolência diurna.

A presente invenção refere-se também a composições farma-cêuticas compreendendo pelo menos um composto de acordo com a fórmula(I) sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes farmaceutica-mente aceitáveis.

Nas composições farmacêuticas de acordo com a presente in-venção, a proporção em peso do componente ativo (o peso do componenteativo sobre o peso total da composição) varia de 1 % a 50%.

Entre as composições farmacêuticas de acordo com a presenteinvenção, podem ser mencionadas mais especialmente aquelas que sãoadequadas para usos oral, parenteral, nasal, percutâneo ou transcutâneo,retal, sublingual, administração ocular ou respiratória, especialmente pílulasou drágeas, comprimidos sublinguais, sachês, paquetinhos, cápsulas, con-feitos, losangos, supositórios, cremes, unguentos, géis dérmicos, e ampolasbebíveis ou injetáveis.

A dosagem útil varia de acordo com o sexo, a idade e o peso dopaciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica, equaisquer tratamentos associados, e varia de 0,05 mg a 500 mg por 24 ho-ras para um tratamento com administração de 1 a 3 vezes por dia.

Os seguintes Exemplos ilustram a invenção mas não a limitampor nenhum modo. As estruturas dos compostos descritos nos Exemplosforam determinadas conforme as técnicas espectrofotométricas habituais(infravermelho, RMN, espectrometria de massa, etc).

Como forma de informação, todos os compostos abaixo possu-em uma estereoquímica do tipo meso.

Exemplo 1, rota de síntese A: 4-{3-[(1R,5S)-3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] propóxi} hidrocloreto de benzamida.Etapa 1: 4-(3-cloropropoxi) benzamida.Uma mistura composta de 0,004 mol de 4-hidroxibenzamida, 0,004mol de 1-bromo-3-cloropropano e 0,006 mol de carbonato de césio em 10 mlde acetonitrila é aquecida sob refluxo por 5 horas.

Etapa 2: 4- {3- [(1R,5S)-3 -azo -biciclo[3.1.0]hexil-3] propóxi}benzamida.

0,004 mol (de 1R,5S)-3-azobiciclo[3.1.0] hexano e 0,002 mol deiodeto de sódio são acrescentados à mistura reacional da etapa 1 na tempe-ratura ambiente. O refluxo então é retomado por 16 horas. O precipitado éseparado por filtração e enxaguado com a acetonitrila. O filtrado é concen-trado à secura. O resíduo é tomado em diclorometano. A solução resultanteé extraída com uma solução de hidróxido de sódio e depois com água, antesde ser seca sobre sulfato de magnésio e concentrada à secura. O resíduo épurificado por uma técnica de cromatografia preparativa em uma fase Lic-hroprep RP-18.

Espectro de massa: [M+Hf m/z teórico = 243,1510; m/z experi-mental = 243,1497.

Etapa 3: hidrocloreto de 4- {3- [(1R,5S)-3-azo-biciclo[3.1.OJhexil-3] propóxi} benzamida

O produto obtido na etapa 2 é dissolvido em 10 ml de etanol, aoqual é acrescentado 2 ml de solução etérea de HCI a 2N. O produto cristalizado é separado por filtração, enxaguado com etanol e seco sob vácuo.

Microanálise elementar:

%C %H %N %Ci %cr

Calculado 60,70 7,13 9,44 11,95 11,95

Encontrado 60,74 7,04 9,31 11,89 11,87Exemplo 1, rota de síntese B: hidrocloreto de 4- {3- [(1R,5S)-3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] propóxi} benzamida.

Etapa 1: 4- {3- [(1R,5S)- 3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] propóxi}benzonitrila.

O procedimento experimental é o mesmo que das Etapas 1 e 2do Exemplo 1, da rota de síntese A, mas substituindo a 4-hidroxibenzamidana Etapa 1 pela 4-hidroxibenzonitrila.

Espectro de massa: [M+Hf m/z teórico = 243,1510; m/z experi-mental = 243,1497.

Etapa 2: hidrocloreto de 4- {3- [(1R,5S)-3- azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] propóxi} benzamida.

O composto obtido na etapa acima (2,2 g) é dissolvido em 90 mlde etanol e foi refluxado na presença de 5,1 g de KOH por 18 horas. A mis-tura é entornada em 90 ml de água e então é concentrada à metade do vo-lume sob vácuo. O sólido obtido é separado por filtração, enxaguado cométer isopropílico e depois seco. O hidrocloreto é preparado de acordo com oprocedimento operacional da Etapa 3 do Exemplo 1, rota de síntese A.Microanálise elementar:

%c %h %n %ci%cr

Calculado 60,70 7,13 9,44 11,95 11,95

Encontrado 60,36 7,11 9,11 11,36 11,93

Exemplo 1, rota de síntese C: hidrocloreto de 4-{3-[(1f?,5S)-3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] propóxi} benzamida.

Etapa 1: Metil 4-{3-[(1 R,5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3] propóxi}benzoato.

O procedimento experimental é o mesmo que das Etapas 1 e 2do Exemplo 1, rota de síntese A, mas substituindo a 4-hidroxibenzamida naEtapa 1 por metil 4-hidroxibenzoato.

Etapa 2: ácido 4-{3-[(1R,5S)-3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] propóxi}benzóico

Uma mistura de 3,5 g do composto da Etapa 1, 12,7 ml de solu-ção de hidróxido de sódio a 2N e 8 ml de metanol são refluxados por umahora. À mistura reacional, resfriada em um banho de gelo, são acrescenta-dos 12,7 ml de HCI a 2N. O precipitado é lavado com a água e seco sobvácuo.

Microanálise elementar:

%C %H %N

Calculado 68,94 7,33 5,36

Encontrado 68,74 7,32 5,42

Etapa 3: hidrocloreto de 4- {3- [(1R,5S)- 3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] propóxi} cloreto de benzoíla.

Uma mistura de 1,8 g do produto descrito na Etapa 2 e 20 ml decloreto de tionila são refluxados por 2 horas. A mistura reacional é concen-trada sob vácuo e co-evaporada duas vezes com tolueno. O resíduo sólido éhomogeneizado em éter etílico, separado por filtração e seco sob vácuo.

Etapa 4: hidrocloreto de 4- {3- [(1R,5S)- 3-azo-biciclo[3.1 .OJhexil-3] propóxi} benzamida.

2 ml de metanol amoniacal a 2N são acrescentados gota a gotaa uma solução de 1 g do produto descrito na Etapa 3 em diclorometano a0°C. A mistura é então agitada por 1 hora na temperatura ambiente e é lava-da com uma solução de hidróxido de sódio a 2N e depois com água. A faseorgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O óleo residual édissolvido em 10 ml de etanol ao qual 2 ml de solução etérea de HCI a 2Nsão acrescentados. O produto cristalizado é separado por filtração, enxa-guado com o etanol e seco sob vácuo.

Microanálise elementar:

%C %H %N %CI

Calculado 60,70 7,13 9,44 11,95

Encontrado 60,74 7,04 9,31 11,89

Exemplo 2: 4- {2- [(1f?,5S)- 3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] etóxi} benzamida.

O procedimento experimental é o mesmo que das Etapas 1 e 2do Exemplo 1, rota de síntese A, mas substituindo o 1-bromo-3-cloropropanona Etapa 1 por 1-bromo-2-cloroetano.<table>table see original document page 13</column></row><table>

Exemplo 3: 4-{4-[(1 ft,5S)-3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] butóxi} ben-zamida.

O procedimento experimental é o mesmo que das Etapas 1 e 2do Exemplo 1, rota de síntese A, mas substituindo o 1 -bromo-3-cloropropanona Etapa 1 por 1-bromo-4-clorobutano.

<table>table see original document page 13</column></row><table>

Exemplo 4: A/-(4- {3- [(1R,5S)-3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] propó-xi} fenil) acetamida.

O procedimento experimental é o mesmo que das Etapas 1 e 2do Exemplo 1, mas substituindo a 4-hidroxibenzamida na Etapa 1 pela A/-(4-hidroxifenil) acetamida.

<table>table see original document page 13</column></row><table>

Exemplo 5: A/-(4-{2-[(1f?,5S)-3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] etóxi}fenil) acetamida.

O procedimento experimental é o mesmo que das Etapas 1 e 2do Exemplo 2, mas substituindo a 4-hidroxibenzamida na Etapa 1 pela N-{4-hidroxifenil) acetamida.

<table>table see original document page 13</column></row><table>Exemplo 6: N-{4- {4- [(1ft,5S)-3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] butóxi}fenil) acetamida.

O procedimento experimental é o mesmo que das Etapas 1 e 2do Exemplo 3, mas substituindo a 4-hidroxibenzamida na Etapa 1 pela A/-(4-hidroxifenil) acetamida.

Microanálise elementar:

<table>table see original document page 14</column></row><table>

Exemplo 7: 4- {3- [(1R5S)-3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] propóxi}-

/V,/V-dimetil benzamida.

O procedimento experimental é o mesmo que das Etapas 1 e 2do Exemplo 1, rota de síntese A, mas substituindo a 4-hidroxibenzamida na

Etapa 1 por 4-hidróxi-A/,A/-dimetil benzamida.

Microanálise elementar:

<table>table see original document page 14</column></row><table>

Exemplo 8: oxalato de 4- {4- [(1R,5S)-3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3]butóxi}-A/,A/-dimetil benzamida.

O procedimento experimental é o mesmo que das Etapas 1 e 2do Exemplo 3, mas substituindo a 4-hidroxibenzamida na Etapa 1 por 4-hidróxi-A/,A/-dimetil benzamida. Então, a 0,38 g do composto assim obtidoem 6 ml de etanol, é acrescentado 0,32 g de ácido oxálico. O produto obtidoé separado por filtração, enxaguado com éter etílico e depois seco sob vácuo.

Microanálise elementar:

<table>table see original document page 14</column></row><table>Exemplo 9: hidrocloreto de 4- {3- [(1R,5S)-3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] propóxi}-A/,/V-dietilbenzamida.

O procedimento experimental é o mesmo que o do Exemplo 1,rota de síntese A, mas substituindo a 4-hidroxibenzamida na Etapa 1 por 4-hidróxi-/V,/V-dietilbenzamida.

Microanálise elementar:

%c %h %n %ci %cr

Calculado 64,67 8,28 7,94 10,05 10,05

Encontrado 64,92 7,59 8,24 12,57 10,78

Exemplo 10: 4-{4-[(1R,5S)-3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] butóxi}-/V,/V-dietil benzamida.

O procedimento experimental é o mesmo que das Etapas 1 e 2do Exemplo 3, mas substituindo a 4-hidroxibenzamida na Etapa 1 por 4-hidróxi-/V,A/-dietilbenzamida.

Microanálise elementar:

<table>table see original document page 15</column></row><table>

Exemplo 11: 4- {3- [(1R,5S)- 3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] propóxi}-A/-metil benzamida.

O procedimento experimental é o mesmo que das Etapas 1 e 2do Exemplo 1, rota de síntese A, mas substituindo a 4-hidróxi benzamida naEtapa 1 pela 4-hidróxi-A/-metil benzamida.

Microanálise elementar:

<table>table see original document page 15</column></row><table>

Exemplo 12: 4- {4- [(1R5S)- 3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] butóxi}-/V-metil benzamida.

O procedimento experimental é o mesmo que das Etapas 1 e 2do Exemplo 3, mas substituindo a 4-hidroxibenzamida na Etapa 1 pela 4-hidróxi-A/-metil benzamida.Microanálise elementar:

%C %H %N

Calculado 70,80 8,39 9,71

Encontrado 69,66 8,17 9,20

Exemplo 13: hidrocloreto de N-(4- {3- [(1R5S)-3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] propóxi} fenil)-A/-metil acetamida.

O procedimento experimental é o mesmo que o do Exemplo 1,rota de síntese A, mas substituindo a 4-hidroxibenzamida na Etapa 1 pela N-(4-hidroxifenil)-/V-metil acetamida.

<table>table see original document page 16</column></row><table>

Exemplo 14: A/-(4-{3-[(1f?,5S)-3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] propó-xi} fenil) - 2-metóxi acetamida.

O procedimento experimental é o mesmo que das Etapas 1 e 2do Exemplo 1, rota de síntese A, mas substituindo a 4-hidroxibenzamida naEtapa 1 pela A/-(4-hidroxifenil)-2-metóxi acetamida.

<table>table see original document page 16</column></row><table>

Exemplo 15: A/-(4-{2-[(1R,5S)-3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] etóxi}fenil)-2-metóxi acetamida.

O procedimento experimental é o mesmo que das Etapas 1 e 2do Exemplo 2, mas substituindo a 4-hidroxibenzamida na Etapa 1 pela N-{4-hidroxifenil)-2-metóxi acetamida.

<table>table see original document page 16</column></row><table>Exemplo 16: hidrocloreto de A/-(4-{4-[(1R,5S)-3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] butóxi} fenil)-A/-metil acetamida

O procedimento experimental é o mesmo que o do Exemplo 13,mas substituindo o 1-bromo-3-cloropropano na Etapa 1 por 1-bromo-4-clorobutano.

Microanálise elementar:

<table>table see original document page 17</column></row><table>

Exemplo 17: /V-(4-{4-[(1R,5S)-3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] butóxi}fenil) - hidrocloreto 2-metóxi acetamida.

O procedimento experimental é o mesmo que o do Exemplo 1,rota de síntese A mas, na Etapa 1, substituindo a 4-hidroxibenzamida pela/V-(4-hidroxifenil)-2-metóxi acetamida e o 1-bromo-3-cloropropano por 1-bromo-4-clorobutano.

Microanálise elementar:

%c %h %n %ci%cr

Calculado 62,73 8,16 7,32 9,27 9,26

Encontrado 61,92 7,89 6,99 9,90 9,62

Exemplo 18: 4-{3-[(1R,5S)-3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3] propóxi} benzamida.

O procedimento experimental repete as Etapas 1 e 2 do Exemplo 1, rota de síntese A.

Microanálise elementar:

<table>table see original document page 17</column></row><table>

Exemplo 19: oxalato de 4-{3-[(1fi,5S)-3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3]propóxi} benzamida.

O procedimento experimental repete as Etapas 1 e 2 do Exem-plo 1, rota de síntese A. O composto assim obtido é convertido em um sal deacordo com o procedimento operacional descrito no Exemplo 8.Microanálise elementar:

<table>table see original document page 18</column></row><table>

Exemplo 20: citrato de 4-{3-[(1f?,5S)-3-azo-biciclo[3.1.0]hexil-3]propóxi} benzamida.

Um equivalente do composto do Exemplo 18, na presença de1,2 equivalentes do monoidrato do ácido cítrico, é dissolvido em água paraprodução do produto do título.

1H RMN (600 MHz; DMSO-d6): õ(ppm) = 9,5-12,5 (sl, 3H); 7,85(m, 3H); 7,20 (sl, 1H); 6,95 (m, 2H); 4,05 (t, 2H); 3,30 (dl, 2H); 2,80-3 (2 sl,4H); 2,65 (d, 2H); 2,55 (d, 2H); 1,95 (qt, 2H); 1,6 (sl, 2H); 0,5-0,7 (2 m, 2H).

ESTUDO FARMACOLÓGICO.

EXEMPLO A: Níveis cerebrais de NT-metil-histamina em camundongo NMRI.

O objetivo deste estudo, que foi realizado de acordo com o mé-todo de Taylor ef a/. (Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261-1267), serve paraavaliar ex-wVo a atividade dos compostos da presente invenção como anta-gonistas dos receptores centrais do tipo H3 da histamina. A atividade é reve-lada pela medição, depois do tratamento com os compostos de teste pela viaoral, os níveis centrais da NT-metil-histamina, que é um metabólito principalda histamina. Um aumento nas concentrações cerebrais da Nx-metil-histamina indica um aumento na rotatividade da histamina pela obstruçãodos receptores centrais tipo H3 de histamina.

Os camundongos NMRI (18 a 20 g) são tratados com os com-postos da presente invenção ou com o seu veículo (20 ml/kg) pela via oral.Uma hora depois do tratamento farmacológico, os animais são sacrificados;os cérebros são retirados, congelados em nitrogênio líquido, pesados e ho-mogeneizados em HCIO4 a 0,1 Na 4°C. Os produtos homogeneizados sãocentrifugados (15.000 G, 17 min, 4°C). Os sobrenadantes são recuperados edivididos em alíquotas. As partes alíquotas são congeladas no nitrogêniolíquido e guardado em -80 °C até que eles sejam analisados.

A determinação dos níveis cerebrais do NT-metil-histamina é rea-lizada pelo eletroforese capilar. Os níveis de tecido do NT-metil-histamina sãoexpressos em ug/g de cérebro fresco. A comparação dos níveis cerebrais doNT-metil-histamina entre os animais tratados com o veículo (controle) e osanimais tratados com os compostos da presente invenção é realizada pelaanálise de variância de fator único seguida, se necessário, por uma análisecomplementar (teste de Dunnett).

Os resultados mostram que, em doses de PO de 1 a 30 mg/kg,os compostos da presente invenção são capazes de aumentar concentra-ções cerebrais endógenas da NT-metil-histamina em mais do que 200% demodo dependente da concentração.

Como forma de exemplo, os compostos 1, 5, 6, 13 e 14 aumen-tam as concentrações cerebrais endógenas da NT-metil-histamina em 99%,109%, 106%, 135% e 124%, respectivamente, quando administrado a 10mg/kg por PO, e em 227%, 200%, 210%, 303% e 266%, respectivamente,na dose de 30 mg/kg por PO. Estes resultados demonstram que os compos-tos da presente invenção são antagonistas poderosos dos receptores cen-trais do tipo H3 da histamina.

EXEMPLO B: Registros de eletroencefalograma no rato Wistardesperto.

Os eletrodos são cronicamente implantados em ratos macho a-dultos Wistar, sendo localizados na superfície do córtex frontal e parietal. Osregistros do eletroencefalograma cortical (EEG) são feitos nos ratos coloca-dos em gaiolas em uma sala a prova de som. Os compostos e os veículossão administrados de maneira aleatória por via intraperitonial às 10 horasnos mesmos dias com um mínimo de 3 dias entre cada administração, per-mitindo cada rato seja usado como o seu próprio controle. É calculada a mé-dia da potência absoluta das atividades delta lentas (1 a 4 Hz), que predomi-nam durante o sono lento e desaparecem durante o despertar e o sono pa-radoxal, durante períodos sucessivos de 30 minutos. Durante 30 minutos, osvalores altos e baixos para a potência das atividades delta lentas são sinaisdo despertar e do sono, respectivamente.

Os resultados mostram que os compostos da presente invençãoaumentam o despertar cortical (redução de ondas de delta) no rato.

Como forma de exemplo, os compostos 1 e 13 administrados nadose IP de 3 mg/kg, causam uma redução significativa da potência das ondas de delta lentas por 120 minutos, um sinal da ativação cortical e da vigilância.

EXEMPLO C: Interação com barbital no rato Wistar.O objetivo deste teste é determinar as propriedades antissedativas, o despertar e/ou as propriedades anti-hipnóticas dos compostos da presente invenção. Os ratos são colocados em gaiolas individuais e recebemuma injeção de barbital (IP de 170 mg/kg). A duração do sono então é medida por 4 horas depois da injeção do barbital, determinada com base na per-da do reflexo de correção. Os compostos da presente invenção ou os seusveículos são administrados por via oral 30 minutos antes da administraçãodo barbital. Os resultados demonstram que os compostos da presente invenção têm uma potente atividade antissedativa, anti-hipnótica e/ou de despertar.

Por exemplo, na dose de 30 mg/kg por PO, os compostos 5, 8,12 e 15 reduzem a duração do sono causado pelo barbital em -80%, -79%, -55% e -76%, respectivamente.

EXEMPLO D: Reconhecimento de objeto no rato Sprague-Dawley.

O teste de reconhecimento de objeto no rato Sprague-Dawley(Behav. Brain Res., 1988, 3_1, 47-59) está baseado na atividade exploratóriaespontânea do animal e tem as características da memória episódica emseres humanos. Esse teste de memória é sensível ao envelhecimento (Eur.J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180) e a disfunções colinérgicas {Pharm. Bio-chem. Behav. 1996, 53 (2), 277-283) e está baseado nas diferenças entre aexploração de 2 objetos de formatos familiares regularmente semelhantes, eum outro novo. Antes do teste, os animais são acostumados ao ambiente(um cercado sem um objeto). No decorrer de uma primeira sessão, os ratossão colocados (3 minutos) no cercado, no qual há 2 objetos idênticos. A du-ração da exploração é medida para cada objeto. No decorrer da segundasessão (3 minutos), 24 horas depois, 1 dos 2 objetos é substituído por umnovo objeto. A duração da exploração é medida para cada objeto. O critériode avaliação é a diferença, Delta, expressa em segundos, entre os temposde exploração para o novo objeto e para o objeto familiar no decorrer da se-gunda sessão. Os animais de controle, anteriormente tratado com o veículopela via oral 60 minutos antes de cada sessão, exploram o objeto familiar e onovo objeto em uma maneira idêntica, que indica que o objeto introduziu an-tes foi esquecido. Os animais tratados com um composto que facilita amnemocognição preferivelmente exploram o novo objeto, o que indica que oobjeto introduzido antes foi lembrado.

Por exemplo, os resultados obtidos com o Exemplo 1 da presen-te invenção mostram uma diferença, Delta, da ordem de 6 s, na dose de 0,3mg/kg por PO, o que mostra que os compostos da presente invenção melho-ram muito a memorização, até em uma dose muito baixa.

EXEMPLO E: Reconhecimento social no rato Wistar.

Inicialmente descrito em 1982 (J. Comp. Physiol., 1982, 96,1000-1006), o teste de reconhecimento social tem posteriormente sido pro-posto por vários autores (Psychopharmacology, 1987, 9_1, 363-368; Psycho-pharmacology, 1989, 97, 262-268) para estudar os efeitos mnemocognitivosde novos compostos. O teste está baseado na expressão natural da memó-ria olfativa do rato e na sua tendência natural de esquecer-se e permite umaavaliação da memorização, pelo reconhecimento de um animal congenéricojovem, por um rato adulto. Um rato jovem (21 dias), tomado aleatoriamente,é colocado por 5 minutos em alojamento de jaula com um rato adulto. Com aajuda de um dispositivo de vídeo, o experimentador observa o comporta-mento de reconhecimento social do rato adulto e mede a sua duração total.O rato jovem então é retirado da jaula do rato adulto e é colocado na suaprópria jaula até a segunda introdução. É ministrado ao rato adulto o com-posto sob teste pela via intraperitonial e, depois de 2 horas, é novamentecolocado na presença (5 minutos) do rato jovem. O comportamento de reco-nhecimento social então é observado novamente e a sua duração é medida.O critério de avaliação é a diferença (T2-T1), expresso em segundos, entreos tempos "de reconhecimento" dos 2 encontros.

Os resultados obtidos com o Exemplo 1 mostram uma diferença(T2-T1) de 21 s e 26 s para doses de 1 e 3 mg/kg por via IP, respectivamen-te, o que mostra que os compostos da presente invenção melhoram enor-memente a memorização, até em uma dose baixa.

EXEMPLO F: Teste de roedura do mármore pelo camundongoNMRI.

O comportamento espontâneo de roer o mármore no camun-dongo é um teste empírico muito sensível para os compostos antidepressi-vos (Sanchez e Meier, Psychopharmacology, 1997; 129: 197-205; Nicolas ePrinssen, Eur. J. Pharmacol., 2006, 547: 106-115). Os camundongos sãocolocados em gaiolas individuais nas quais há 24 bolas de mármore e o nú-mero de bolas de mármore roídas por cada animal é determinado duranteum período de 30 minutos. Os animais são tratados pela via intraperitonialcom os compostos da presente invenção ou os seus veículos 30 minutosantes de colocar os animais na jaula contendo mármores.

Os resultados demonstram, por exemplo, que na dose de 30mg/kg por via IP, os compostos 1, 2, 5 e 15 ocasionam uma redução no nú-mero de bolas roídas de 48%, 99%, 49% e 83%, respectivamente.

Este resultado demonstra que os compostos da presente invenção têm propriedades antidepressivas.

EXEMPLO G: Teste de suspensão pela cauda no camundongoNMRI.

O teste de suspensão pela cauda no camundongo (Porsolt et al.,Arch. Int. Pharmacodyn., 1987, 288, 11) permite a detecção de propriedadespsicofarmacológicas de compostos. Os camundongos NMRI são suspensospela cauda, com a ajuda de uma peça de fita adesiva, por um gancho por 6minutos: o tempo de imobilidade é medido automaticamente com a ajuda desensores de movimento. Os animais são tratados, pela via intraperitonial,com os compostos da presente invenção ou os seus veículos 24 horas e 30minutos antes que eles sejam levantados.

Os resultados mostram que os Exemplos 1, 4, 5, 13, 14 e 15,quando administrados na dose de 10 mg/kg por via IP, causam reduções notempo de imobilidade de 59%, 36%, 64%, 53%, 36% e 77%, respectivamen-te. Este resultado confirma as propriedades antidepressivas dos compostosda presente invenção.

EXEMPLO H: teste de natação forçada no camundongo NMRI

O teste de natação forçada é muito amplamente usado para de-tectar as propriedades antidepressivas dos compostos (Porsolt et a/., Arch.Int. Pharmacodyn., 1977, 229, 327-336). Os animais são colocados por 6minutos em cilindros cheios com água (14 cm) e os tempos de imobilidadesão medidos para os 4 minutos finais por um sistema de rastros em vídeo.Os compostos da presente invenção ou os seus veículos são administradospela via intraperitonial 30 minutos antes que os camundongos sejam coloca-dos no cilindro.

Os exemplos 1, 5 e 15, na dose de 30 mg/kg por via IP, causamreduções da imobilidade de 76%, 32% e 34%, respectivamente. Os resulta-dos são indicativos das propriedades antidepressivas dos compostos dapresente invenção.

EXEMPLO I: Composições Farmacêuticas.

Fórmula para a preparação de 1000 pílulas, cada uma contendo100 mg do componente ativo:

Composto de Exemplo 1 ..................100 g

Hidroxipropilcelulose.................. 20 g

Polivinilpirrolidona................... 20 g

Amido de trigo......................... 150 g

Lactose................................ 900 g

Estearato de magnésio.................. 30 g

Claims

1. Compostos de acordo com a fórmula (I): <formula>formula see original document page 24</formula> em que:♦ ALQ representa uma cadeia de alquileno,♦ W representa um grupo selecionado de <formula>formula see original document page 24</formula> em que ReR' representam, cada um independentemente do ou-tro, um hidrogênio ou grupos alquila-(C-i-C6) lineares ou ramificados opcio-nalmente substituídos por um ou mais grupos selecionado de halogênio, hi-dróxi e alcóxi,entendendo-se que:- o termo "alquileno" significa um radical divalente linear ou bi-furcado contendo de 2 a 6 átomos de carbono,- o termo "alcóxi" significa um grupo alquil-óxi no qual a cadeiade alquila, que é linear ou ramificada, contém de 1 a 6 átomos de carbono,aos seus enanciomeros e diastereoisomeros, e também aos sais de adiçãodos mesmos com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitáveis.

2. Compostos da fórmula (I), de acordo com reivindicação 1, emque o grupo W está localizado na posição para.

3. Compostos da fórmula (I), de acordo com reivindicação 1, emque ALQ representa um grupo etileno, propileno ou butileno, os seus enan-ciomeros e diastereoisomeros, e também os sais de adição dos mesmoscom um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitáveis.

4. Compostos da fórmula (I), de acordo com reivindicação 1, emque ALQ representa um grupo propileno, os seus enanciomeros e diastere-oisomeros, e também sais de adição dos mesmos com um ácido ou umabase farmaceuticamente aceitáveis.

5. Compostos da fórmula (I), de acordo com reivindicação 1, emque W representa um grupo -CO-NH2, -NH-CO-CH3, -N(CH3)-CO-CH3 ou-NH-CO-CH2-OCH3, os seus enanciômeros e diastereoisômeros, e tambémsais de adição dos mesmos com um ácido ou uma base farmacêutica menteaceitáveis.

6. Compostos da fórmula (I), de acordo com reivindicação 1, emque W representa um grupo -CO-NH2) os seus enanciômeros e diastereoi-sômeros, e também sais de adição dos mesmos com um ácido ou uma basefarmaceuticamente aceitáveis.

7. Compostos da fórmula (I), de acordo com reivindicação 1, quesão:-A/-(4-{3-[(1R,5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3]propóxi}fenil)-/\/-metil acetamida,-A/-(4-{2-[(1f?,5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3]etóxi}fenil)acetamida,-A/-(4-{2-[(1 f?,5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3]etóxi}fenil)-2-metóxi acetamida,-4-{3-[(1 f?,5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3]propóxi} benzamida,-4-{2-[(1 fi,5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3]etóxi}benzamida,-A/-(4-{3-[(1R5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3]propóxi}fenil)-2-metóxi acetamida,-A/-(4-{3-[(1 R5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3]propóxi}fenil)acetamida,e sais de adição dos mesmos com um ácido ou uma base far-maceuticamente aceitáveis.

8. Composto da fórmula (I), de acordo com reivindicação 1, queé o hidrocloreto de 4-{3-[(1R,5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3] propóxi} benza-mida.

9. Composto da fórmula (I), de acordo com reivindicação 1, queé o oxalato de 4-{3-[(1R,5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3] propóxi} benzamida.

10. Composto da fórmula (I), de acordo com reivindicação 1, queé o citrato de 4-{3-[(1R,5S)-3-azobiciclo[3.1.0]hexil-3] propóxi} benzamida.

11. Processo para a preparação de compostos da fórmula (I)como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é usadocomo material de partida um composto de acordo com a fórmula (II): <formula>formula see original document page 26</formula> em que W é tal como definido para a fórmula (I),com o composto de acordo com a fórmula (II) sendo condensa-do, em um meio básico, com um composto de acordo com a fórmula (III): <formula>formula see original document page 26</formula> em que ALQ é tal como definido para a fórmula (I), para obterum composto de acordo com a fórmula (IV): <formula>formula see original document page 26</formula> em que W e ALQ são tal como definido mais acima,com o qual é condensado o composto de acordo com a fórmula (V), <formula>formula see original document page 26</formula> para produzir um composto de acordo com a fórmula (I) tal comodefinido mais acima: <formula>formula see original document page 26</formula> que pode ser purificado de acordo com uma técnica de separa-ção convencional, e que é convertido, se desejado, nos seus sais de adiçãocom um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitáveis e é separado, on-de apropriado, nos seus isômeros de acordo com uma técnica de separaçãoconvencional.

12. Compostos da seguinte fórmula (VI):<formula>formula see original document page 27</formula>em que o grupo ALQ é tal como definido na reivindicação 1,para uso como intermediário para a síntese dos compostos dafórmula (I) em que W = -CONRR', sendo compreendido que W, R e R' sãotal como definidos na reivindicação 1.

13. Compostos da seguinte fórmula (VII):<formula>formula see original document page 27</formula>em que o grupo ALQ é tal como definido na reivindicação 1,para uso como intermediário para a síntese dos compostos dafórmula (I) em que W = -CONRR', sendo compreendido que W, R e R' sãotal como definidos na reivindicação 1.

14. Compostos da seguinte fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 27</formula>em que o grupo ALQ é tal como definido na reivindicação 1 e R"é um grupo alquila-(C-i-C6) linear ou ramificado,para uso como intermediário para a síntese dos compostos dafórmula (I) em que W = -CONRR', sendo compreendido que W, R e R' sãotal como definidos na reivindicação 1.

15. Compostos da seguinte fórmula (IX):<formula>formula see original document page 28</formula>em que o grupo ALQ é tal como definido na reivindicação 1,para uso como intermediário para a síntese dos compostos dafórmula (I) em que W = -CONRR', sendo compreendido que W, R e R' sãotal como definidos na reivindicação 1.

16. Composições farmacêuticas compreendendo como compo-nente ativo pelo menos um composto da fórmula (I) como definido em qual-quer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um sal de adição do mesmo comum ácido ou uma base farmaceuticamente aceitáveis sozinho ou em combi-nação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

17. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 16, para uso no tratamento de distúrbios cognitivos e psico-comportamentaisassociados com o envelhecimento cerebral, com as doenças neurodegene-rativas ou com os traumas cranianos e também no tratamento de distúrbiosdo humor, da esquizofrenia e de distúrbios cognitivos associados com osmesmos, de distúrbios do sono, de distúrbios do ritmo de sono/vigília, dasíndrome de hiperatividade e déficit de atenção ou da obesidade.

18. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 17,para uso no tratamento de distúrbios cognitivos e psico-comportamentaisassociados com Mal de Alzheimer, com a doença de Parkinson, com a do-ença de Pick, com a demência do corpo Lewy, com a demência frontal esubcortical, com a demência frontotemporal, com a demência vascular, coma doença de Huntington ou com a esclerose múltipla.

19. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 17 ou 18, para uso no tratamento de distúrbios psico-comportamentais taiscomo distúrbios do sono, estados de apatia e/ou depressivos.

20. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 17, para uso no tratamento de distúrbios do sono tais como narcolepsia, hi-personia ocorrendo na síndrome de apnéia obstrutiva do sono ou na síndro-me de hiperatividade e déficit de atenção, e também na sonolência diurna.

21. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação-18, para uso no tratamento de distúrbios do sono associados com Mal deAlzheimer e com a doença de Parkinson.