BRPI0717052A2

BRPI0717052A2 - Tratamento de doença reumatoide com glucocorticoide de liberação retardada

Info

Publication number: BRPI0717052A2
Application number: BRPI0717052-1A
Authority: BR
Inventors: Achim Schaeffler
Original assignee: Nitec Pharma Ag
Priority date: 2006-08-03
Filing date: 2007-08-03
Publication date: 2013-10-15
Also published as: NO20090958L; KR101430089B1; US20150141388A1; PL2049123T3; EP2049123B1; ZA200809858B; HK1130423A1; UA96457C2; MX2009001248A; SI2049123T2; HRP20130148T1; CN101466385B; EA200900259A1; WO2008015018A1; CA2655682A1; DK2049123T4; US8920838B2; ES2400446T5; US9504699B2; RS52672B2

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMENTO DE DOENÇA REUMATOIDE COM GLUCOCORTICOIDE DE LIBERAÇÃO RETARDADA".

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se ao tratamento de uma doença

reumática e/ou osteoartrite por administração de uma forma de dosagem de liberação retardada de um glucocorticoide a um indivíduo que necessite do mesmo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Papel da terapia com corticoide de baixa dosagem na prática clínica

Doenças de natureza reumatoide, tal como artrite reumatoide (RA) são distúrbios autoimunes crônicos, nos quais a inflamação do revestimento de articulação sinovial está associada a dor e rigidez na articulação e geralmente leva à destruição do osso e da articulação, deformidade, incapacidade física e até mesmo morte. A RA afeta cerca de 1% da população e é 2 a 3 vezes mais comum em mulheres do que em homens (CPMP/EWP/556/95). Diagnós- tico precoce, supressão da inflamação e estratégias de tratamento agressi- vas são considerados requisitos importantes para um resultado favorável (Pincus 2005). Glucocorticoides são amplamente usados para tratar a doen- ça e freqüentemente são administrados em combinação com outros fárma- cos, especialmente, fármacos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs) e fármacos anti-inflamatórias não esteroidais (NSAIDs) (Bijlsma 2003). Prednisona, prednisolona e metilprednisolona estão entre os gluco- corticoides mais comuns para o tratamento da RA. O uso e tipos de corticoides orais para a terapia de RA diferem

de acordo com a região e as estimativas publicadas variam. De acordo com uma fonte, em 2002 cerca de 40 a 50% de pacientes na França, Alemanha, Itália e Espanha receberam essa terapia, em comparação com cerca de 20% no Reino Unido (UK). Prednisona foi o corticoide mais comum na França, Itália e Espanha (em cada caso, 94%, 59% e 43% dos pacientes tratados), enquanto prednisolona foi o mais comum na Alemanha e no UK (em cada caso, 50 e 100%). Um estudo com 150 pacientes que freqüentaram uma clínica nos US1 durante o período de 1999 a 2001, mostraram que 144 paci- entes (96%) tomaram prednisona, em combinação com DMARDs (86%) ou sozinho (10%) (Pincus 2005).

Glucocorticoides têm um amplo espectro de efeitos ani-inflama- tórios e imunossupressores. Eles agem inibindo o tráfego de leucócitos; in- terferindo em funções de leucócitos, fibroblastos e células endoteliais; e su- primindo a síntese e ação de citocinas inflamatórias, incluindo lnterleucina-6 (IL-6) (Buttgereit 2005). Quando foram introduzidos inicialmente, os gluco- corticoides eram administrados em pacientes de RA por longos períodos, as altas dosagens excedendo 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Esses regimes de alta dosagem, a longo prazo eram altamente eficientes, mas es- tavam associados a efeitos pleiotrópicos e reações adversas inaceitáveis. Isso levou ao desenvolvimento de regimes de dosagem baixa, a fim de redu- zir a incidência de efeitos colaterais e otimizar a relação de risco:benefício (Buttgereit 2005). Doses de altas corticoide são consideradas agora apropri- adas apenas para terapia de curto prazo em casos especiais (por exemplo, para tratamento de um acesso grave de RA). Reduções na dose de corticoi- de receitada estão ilustradas por uma avaliação de pacientes que freqüenta- ram uma clínica nos US entre 1984 e 1986 (coorte de 1985) ou entre 1999 e 2001 (coorte de 2000) (Pincus 2005). A dose de prednisona média era de 7,8 mg/dia em 1985, em comparação com 4 mg/dia em 2000, com doses médias de, em cada caso, 5 e 4 mg/dia.

Terapia com corticoide de longo prazo, dosagem baixa (definida como doses diárias de < 10 mg de prednisona ou equivalente) é reconheci- da, atualmente, como uma parte importante do tratamento padrão para RA (ACR Guideline, Conn 2001). Abaixo de 10 mg, a dose diária deve ser redu- zida gradualmente, até ser atingida a dose mais baixa, ainda eficiente, para controle da doença. Além de proporcionar um alívio imediato de sintomas, tais como rigidez matinal e dor, o regime de corticoide de baixa dosagem também evita a progressão da doença. Diversos estudos randomizados rea- lizados desde meados de 1990, mostraram que doses baixas de pred- nis(ol)ona retardam a proporção dos danos em articulações (tais como me- didos por imagens radiográficas) em pacientes com RA ativo, adiantado. Em um estudo duplo cego, controlado por placebo, 7,5 mg/dia de prednisolona reduziram a destruição das articulações, quando administrados por 2 anos, em combinação com outros tratamentos de RA típicos (Kirwan 1995). Quan- do prednisolona foi suspensa, a destruição das articulações voltou ao mes- mo nível como no grupo de controle (Hickling 1998). Em um estudo duplo cego, controlado por placebo, mais recente, prednisona (10 mg/dia) reduziu a progressão de danos das articulações por períodos de 2 e 5 anos, em pa- cientes que não haviam sido pré-tratados com DMARDs (van Everdingen 2002, Jacobs 2005). Em um estudo duplo cego, controlado por placebo (Wassenberg 2005) e um estudo aberto, controlado por DMARD (Svensson 2005), prednisolona a doses de, respectivamente, 5 e 7,5 mg/dia, reduziu a progressão radiográfica, quando administrada em combinação com DMARDs por 2 anos. A crescente evidência dos efeitos modificadores da doença do tratamento com corticoide de baixa dosagem certamente contribui para o interesse renovado nesse regime de tratamento e uso crescente na prática clínica.

Segurança da terapia de longo prazo com corticoide em baixa dosagem

Pouco depois de os glucocorticoides terem sido introduzidos pa- ra o tratamento de RA, nos anos 50, mostrou-se que o uso de longo prazo de altas doses estava associado a efeitos colaterais clinicamente significati- vos, que incluíam osteoporose, intolerância à glicose, infecções, úlceras pépticas e sangramento gastrointestinal, catarata e glaucoma, bem como doenças ateroescleróticas. Diversos estudos clínicos e publicações na Iitera- tura foram realizados para avaliar o perfil de segurança da terapia com corti- coides de longo prazo, baixa dosagem. Há um consenso geral de que os efeitos colaterais podem ser reduzidos usando a menor dose possível para cada paciente individual. Um estudo que comparou pacientes de RA com e sem tratamento com prednisona, conclui que o uso de prednisona a longo prazo, a doses de > 5 mg/dia estava associado com o desenvolvimento, de- pendente da dose, de AEs específicos (Saag 1994). Entretanto, esse estudo era retrospectivo, com controles de casos históricos e incluiu doses de pred- nisona de até 15 mg/dia. Um grupo de trabalho de reumatologistas e técni- cos de outras áreas terapêuticas, recentemente realizou um exame abran- gente da literatura sobre os efeitos adversos da terapia com glucocorticoides de baixa dosagem (equivalente de prednisolona de <10 mg/dia), de longo prazo, por uma pesquisa básica de livros didáticos e documentos publicados (da Silva 2006). Esse exame também incluiu uma análise de dados de 4 es- tudos controlados, randomizados, investigativos, nos quais prednisolona (5 a mg/dia) foi administrada a pacientes de RA por 2 anos (Capell 2004, Kir- wan 1995, van Everdingen 2002, Wassenberg 2005). Efeitos colaterais vis- tos em altas doses não foram oservados a doses baixas ou foram menos freqüentes. Os técnicos concluíram que "o temor geral da toxicidade de glu- cocorticoides em RA, tal como citada em livros didáticos e artigos publica- dos, provavelmente é superestimada, baseada em observações de terapias com doses mais altas. O balanço de riscos e benefícios da terapia com do- ses baixas nitidamente difere do da terapia com doses médias e altas...". Osteoporose, obesidade, hipertensão, histórico familiar de diabetes ou glau- coma foram relacionados como fatores de risco, exigindo uma observação mais cuidadosa. Além de osteoporose, efeitos adversos que podem precisar de verificações regulares, foram definidos como síndrome de Cushingoid, crise adrenal de retirada do corticoide, novo ataque de diabetes mellitus, a- gravamento do controle de glicemia em pacientes com diabetes mellitus, catarata, glaucoma, úlcera péptica (em combinação com NSAIDs) e hiper- tensão.

Comprimidos de prednisona de liberação modificada Pacientes com RA ativo sofrem de sinais e sintomas clínicos,

que incluem rigidez das articulações, dor e inchaço. Os pacientes avaliaram esses sintomas (e fatores relacionados, tais como incapacidade física e mo- bilidade) como sendo resultados importantes do tratamento de RA (Ahlmen et al. 2005, Carr et al. 2003, Hewlett et al. 2005). Sintomas clínicos variam durante o dia e são mais graves cedo pela manhã, depois de acordar, do que à tarde e à noite (Cutolo et al. 2003, Cutolo e Masi 2005). Na verdade, rigidez matinal é um sintoma de tal modo típico de RA que tornou-se um cri- tério padrão de diagnóstico para a doença (Arnett et al. 1988, ACR Guideline 2002).

Os mecanismos responsáveis pela variação circadiana de sin- tomas de RA são complexos e envolvem o eixo de HPA e mediadores infla- matórios endógenos. A inflamação causa uma produção crescente de citoci- nas inflamatórias. Em comparação com indivíduos saudáveis, pacientes de RA têm, portanto, concentrações de interleucinas (IL) mais altas no soro, especialmente, IL-6, e fator alfa de necrose de tumor (TNF-α) e os níveis apresentam um ritmo circadiano acentuado, com concentrações mais altas durante a noite, que atingem o pico entre 02:00 e 06:00 (Arvidson et al. 1994; Crofford 1997; Cutolo 2003, 2005).

Níveis aumentados de IL-6 são produzidos em resposta à infla- mação, mas IL-6 é um ativador potente do eixo de HPA e estimula a libera- ção de cortisol do córtex adrenal, para combater a inflamação (Cutolo 2005, Mastorakos 2000). Em pacientes de RA, parece que a resposta do eixo de HPA permanentemente estimulado é inadequada e os níveis de cortisol en- dógeno são insuficientes para combater a inflamação (Gudbjõrnsson 1996). A administração de glucocorticoides exógenos age - entre outros efeitos te- rapêuticos - como uma terapia de reposição e suplementa os níveis inade- quados de cortisol endógeno (Cutolo 2005). Cortisol endógeno e glucocor- ticoides terapêuticos exógenos inibem a síntese de IL-6 e outras citocinas pró-inflamatórias. Nesse contexto, prednis(ol)ona e metilprednisolona são corticoides exógenos idealmente apropriados , devido à sua meia-vida com- parativamente curta, de 3-4 h. Prednis(ol)onas ou metilprednisolonas orais, de baixa dosagem, geralmente são administradas para alívio sintomático, tal como uma única dose matinal, para minimizar a interferência potencial com o eixo de ΗΡΑ. Mas, a fim de proporcional um ótimo alívio da rigidez matinal e dor da articulação, foi proposto que a droga fosse administrada pouco an- tes do aumento noturno esperado de IL-6. Um estudo randomizado investi- gou a eficiência de prednisolona de dose baixa de IR (Liberação Imediata) comum (5 ou 7,5 mg/dia) dada às 02:00 ou às 07:30 por 4 dias, em 26 paci- entes com RA ativo, que estavam sendo tratados com fármacos antirreumá- ticos comuns (predominantemente, NSAIDs), mas que não tinham recebido glucocorticoides nos 3 meses antes do estudo (Arvidson et al. 1997). A ad- ministração de prednisolona no período noturno, às 02:00, resultou em me- lhoras estatisticamente significativas da rigidez matinal, dor das articulações, bem como na supressão de concentrações no soro de IL-6 (p<0,01). Efeitos muito menores (p<0,05) só foram observados para rigidez matinal e concen- trações de IL-6, após a dosagem matinal convencional, às 07:30. Os autores concluíram que baixas doses de glucocorticoides melhoraram sintomas agu- dos de RA quando eles eram administrados antes do pico circadiano de sín- tese aumentada de IL-6 e atividade inflamatória. Entretanto, não ficou claro o que aconteceria com os pacientes se fossem tratados por um período de tempo mais longo.

Karatay et al. investigaram em 2002 a administração de um comprimido de prednisona de baixa dosagem, de IR, sobre um período de 6 meses, às 02:00 vs 07:30. Os resultados foram desapontadores, porque não pôde ser observada nenhuma diferença na rigidez matinal. Uma explicação para isso poderia ser que os efeitos de curto prazo observados por Arvidson desaparecem depois de alguns dias ou semanas de terapia. Desse modo, os efeitos da administração noturna, de longo prazo, de glucocorticoides conti- nuaram pouco claros.

Além disso, todos os pacientes nos dois estudos (Arvidson 1997; Karatay 2002) não haviam sido submetidos previamente a tratamento com corticoides. Desse modo, surgiu a dúvida de como prednisona noturna, de baixa dosagem, funcionaria em pacientes que já haviam sido tratados previ- amente com corticoides de baixa dosagem e o que aconteceria se recebes- sem a dose noturna sobre um período mais longo, com uma taxa de aquies- cência mais alta.

Embora a administração de glucocorticoides às 02:00 resultasse em eficiência aperfeiçoada em um dos dois estudos, na prática isso seria altamente inconveniente para o paciente e provavelmente resultaria em sono e/ou aquiescência de qualidade sofrível.

A patente US 5.792.476 descreve uma composição farmacêutica pra administração peroral para artrite reumatoide, que compreende um glu- cocorticoide como ingrediente ativo que leva à liberação no intestino delga- do. A composição é um granulado, que é laminado, com uma camada inter- na, que é resistente a um pH de 6,8, e com uma camada externa, que é re- sistente a um pH de 1,0.

A patente US 6.488.960 descreve uma forma de dosagem far- macêutica para liberação controlada de corticoides, sendo que a referência é feita às formulações descritas na patente US 5.792.476.

O documento WO 01/08421 descreve um comprimido, com um núcleo que está revestido por pelo menos duas camadas, uma das quais envolve completamente a outra. As camadas de revestimento podem ser produzidas por revestimento por pulverização e/ou compressão.

O documento WO 01/68056 descreve uma preparação farma- cêutica com um perfil de liberação com um retardamento de tempo, que compreende um núcleo e pelo menos um revestimento hidrofílico ou Iipofílico envolvendo o núcleo, sendo que o revestimento é lentamente expandido, dissolvido, erodido ou modificado de outro modo em sua estrutura através da água presente no meio de liberação, de modo que o núcleo ou partes do núcleo tornam-se acessíveis para o meio de liberação. O revestimento pode ser formado, por exemplo, como revestimento por compressão.

O documento WO 02/072034 descreve uma forma de dosagem farmacêutica para liberação retardada, com um núcleo, que compreende como ingrediente ativo um glucocorticoide e um material que provoca a libe- ração retardada e inclui pelo menos uma goma natural ou sintética. O documento WO 2004/093843 descreve um comprimido com

uma geometria de núcleo específica para liberar o ingrediente ativo de um modo de liberação retardada específica.

O documento WO 2006/027266 descreve uma forma de dosa- gem farmacêutica, com liberação gastrointestinal controlada em local e tem- po de um agente ativo, particularmente, um corticosteroide. A forma de do- sagem farmacêutica é, de preferência, um comprimido revestido, com um núcleo que compreende o corticosteroide e um adjuvante de desintegra- ção/inchável, e um revestimento externo inerte. O revestimento é comprimi- do a uma pressão escolhida para resultar na liberação do corticosteroide em uma posição predeterminada no trato gastrointestinal. SUMÁRIO DA INVENÇÃO Os presentes inventores realizaram um estudo clínico a fim de

testar a eficiência de um comprimido de prednisona de liberação retardada, em comparação com um comprimido de liberação imediata, comum. Verifi- cou-se que a administração de longo prazo do comprimido de prednisona de liberação retardada mostra uma eficiência surpreendentemente aumentada , comparada ao tratamento com um comprimido de prednisona de liberação imediata, comum.

Portanto, um primeiro aspecto da invenção refere-se ao uso de uma forma de dosagem de liberação retardada de um corticosteroide para a produção de um medicamento para o tratamento de longo prazo de uma do- ença reumática e/ou osteoartrite.

Um outro aspecto da invenção refere-se ao uso de uma forma de dosagem de liberação retardada de um glucocorticoide, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença reumática e/ou oste- oartrite em

(i) pacientes com doenças graves,

(ii) pacientes com doenças moderadas,

(iii) pacientes com doenças leves,

(iv) pacientes com doença de curta duração (<2 anos),

(v) pacientes com doença de duração de prazo médio (2-5 a-

nos), ou

(vi) pacientes com doença de duração de prazo longo (>5 anos).

Ainda outro aspecto da invenção refere-se ao uso de uma forma

de dosagem de liberação retardada de um glucocorticoide, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença reumática e/ou oste- oartrite em

1. pacientes com rigidez matinal grave, de longa duração,

2. pacientes com rigidez matinal moderada, 3. pacientes com rigidez matinal leve,

4. pacientes com dor grave, de longa duração,

5. pacientes com dor moderada,

6. pacientes com dor leve.

Ainda outro aspecto da invenção refere-se ao uso de uma forma

(i) pacientes com níveis de interleucina-6 altos, (ii) pacientes com níveis de interleucina-6 médios, ou

(iii) pacientes com níveis de interleucina-6 baixos.

Ainda outro aspecto da invenção refere-se ao uso de uma forma de dosagem de liberação retardada de um glucocorticoide, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença reumática e/ou oste- oartrite em

(i) pacientes que foram tratados previamente com uma forma de dosagem de liberação imediata de um glucocorticoide,

(ii) pacientes que são refratários ao tratamento com uma forma de dosagem de liberação imediata de um glucocorticoide, ou

(iii) pacientes que nunca foram submetidos previamente a um

tratamento com glucocorticoide.

(i) pacientes que foram tratados previamente com outros medi- camentos, tais como um NSAID, um DMARD, um inibidor de TNFa, um ini- bidor de IL-1, um inibidor de IL-6 e/ou um agente analgésico ou qualquer combinação dos mesmos, ou (ii) pacientes que não foram tratados previamente com quaisquer

outros medicamentos, tais como um NSAID, um DMARD, um inibidor de TNFa, um inibidor de IL-1, um inibidor de IL-6 e/ou um agente analgésico. Ainda outro aspecto da invenção refere-se ao uso de uma forma de dosagem de liberação retardada de um glucocorticoide, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença reumática e/ou oste- oartrite, em combinação com pelo menos um outro medicamento, que é um NSAID, um DMARD, um inibidor de TNFa1 um inibidor de IL-I, um inibidor de IL-6 e/ou um agente analgésico.

Ainda outro aspecto da invenção refere-se ao uso de uma forma de dosagem de liberação retardada de um glucocorticoide, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença reumática e/ou oste- oartrite, sem qualquer outro medicamento.

Ainda outro aspecto da invenção refere-se ao uso de uma forma de dosagem de liberação retardada de um glucocorticoide para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença reumática e/ou oste- oartrite em combinação com doses reduzidas de pelo menos um outro medi- camento, que é um NSAID, um DMARD, um inibidor de TNFa, um inibi- dor de IL-1, um inibidor de IL-6 e/ou um agente analgésico.

Ainda outro aspecto da invenção refere-se ao uso de uma forma de dosagem de liberação retardada de um glucocorticoide para a produção de um medicamento para o tratamento de espondilite anquilosante, polimial- gia reumática e/ou osteoartrite.

Ainda outro aspecto da invenção refere-se ao uso de uma forma de dosagem de liberação retardada de um glucocorticoide, para a produção de um medicamento para o tratamento da rigidez matinal, dor e/ou parâme- tros de inflamação, tal como liberação de citocinas, por exemplo, em uma doença reumática e/ou osteoartrite.

Ainda outro aspecto da invenção é um método para o tratamento de um paciente que sofre de sinais e sintomas de uma doença reumática subjacente e/ou osteoartrite, que compreende administrar ao referido pacien- te uma quantidade eficaz de um glucocorticoide contido em uma forma de dosagem de liberação retardada, sendo que o referido tratamento é adminis- trado uma vez ao dia por pelo menos cerca de duas semanas.

Ainda outro aspecto da invenção é um método para o tratamento de um paciente que sofre de rigidez matinal e dor, devido a uma doença reumática subjacente e/ou osteoartrite, que compreende administrar ao refe- rido paciente uma quantidade eficaz de um glucocorticoide contido em uma forma de dosagem de liberação retardada, sendo que o referido tratamento é administrado uma vez ao dia por pelo menos cerca de duas semanas.

Ainda outro aspecto da invenção é um método para o tratamento de um paciente com flutuações diárias de níveis de interleucina-6, devido a uma inflamação subjacente, que compreende administrar ao referido pacien- te uma quantidade eficaz de um glucocorticoide contido em uma forma de dosagem de liberação retardada, sendo que o referido tratamento é adminis- trado uma vez ao dia por pelo menos cerca de duas semanas, e sendo que o referido tratamento é administrado de modo que o glucocorticoide seja li- berado antes ou no momento em que o nível de interleucina-6 do paciente está em seu pico diário. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se ao uso de uma forma de dosagem de liberação retardada de um glucocorticoide. A liberação do ingrediente ati- vo é retardada, de preferência, por um período de tempo de 2-10 horas após a ingestão, de preferência, 2-6 horas, de modo particularmente preferido, 3-5 horas após a ingestão. O ingrediente ativo pode ser liberado nas partes su- periores do intestino e/ou nas partes inferiores do intestino. De modo particu- larmente preferido, o ingrediente ativo é liberado nas partes superiores do intestino dentro de um período de 2-6 horas. A forma de dosagem de libera- ção retardada é administrada, de preferência, ao paciente antes ou na hora de dormir, de modo particularmente preferido, à noite, por exemplo, de cerca de 21:00 a cerca de 23:00 horas, particularmente, 22:00 horas ± 30 min. Como a inflamação é acompanhada de flutuações circadianas na concentra- ção de citocinas pró-inflamatórias (tal como interleucina-6), que tem seu pico durante as horas de sono, a administração na hora de dormir possibilita que uma concentração eficiente do ingrediente ativo esteja presente, quando essa concentração atinge seu pico.

A forma de liberação retardada é, de preferência, um comprimi- do, por exemplo, tal como descrito no documento WO 2006/027266, que está incorporado ao presente por referência. A forma de dosagem compre- ende, de preferência,

(a) um núcleo, com pelo menos um ingrediente ativo de gluco- corticoide e com pelo menos um adjuvante inchável e/ou um agente de de- sintegração, de modo que o ingrediente ativo é rapidamente liberado da for- ma de dosagem, quando o núcleo é posto em contato com fluidos gastroin- testinais, e

(b) um revestimento inerte, por exemplo, não-solúvel e não- inchável, comprimido sobre o núcleo, sendo que o referido revestimento é

capaz de impedir uma liberação substancial do ingrediente ativo por um pe- ríodo de tempo definido, após a ingestão da forma de dosagem.

O revestimento inerte inicialmente impede a liberação do ingre- diente ativo ou da combinação de ingredientes ativo por um período exata- mente definido, de modo que não possa ocorrer nenhuma absorção. A água presente no trato gastrointestinal penetra lentamente através do revestimen- to e, depois de um tempo, que é fixado previamente pela pressão para com- pressão, atinge o núcleo. Os ingredientes do revestimento não apresentam nem inchamento nem diluição de partes do revestimento. Quando o núcleo é atingido, a água que está penetrando é absorvida muito rapidamente pelos ingredientes hidrofílicos do núcleo, de modo que o volume do núcleo aumen- ta grandemente e, em conseqüência disso, o revestimento se rompe comple- tamente, e o ingrediente ativo e a combinação de ingredientes ativos são, em cada caso, liberados muito rapidamente. Uma modalidade particularmente vantajosa desse comprimido

de liberação retardada, revestido por pressão, é obtida quando um compri- mido com núcleo comprimido previamente é subseqüentemente comprimido com uma prensa de comprimidos de camadas múltiplas, para um comprimi- do revestido por pressão. O revestimento do comprimido consiste, tipicamente, nos se-

guintes materiais, a fim de obter um perfil de liberação retardada:

- polímero ou copolímero de ácido acrílico, ácido metacrílico etc. (por exemplo, Eudragits ou Carbopol),

- derivados de celulose, tais como hdiroxipropilmetilcelulose, hi- droxipropilcelulose, carboximetilcelulose, etilcelulose, acetato de celulose,

- álcool polivinílico, - polietilenoglicol,

- sais ou ácidos graxos altos, ésteres de álcoois monoídricos ou poliídricos, com cadeia curta, média ou longa, ácidos graxos saturados ou insaturados. Especificamente, são usados triglicerídeos de ácido esteárico (por exemplo, Dynersan) ou beenato de glicerol (por exemplo, Compritol).

Além disso, outros adjuvantes também devem ser adicionados a

esses materiais, de modo que o revestimetno de comprimido possa ser comprimido. São usados aqui, tipicamente, materiais de enchimento, tais como lactose, diversos amidos, celuloses e hidrogeno fosfato de cálcio ou fosfato de cálcio dibásico. O agente de deslizamento usado é normalmente estearato de magnésio e, em casos excepcionais, também talco e beenato de glicerol. Freqüentemente, também é adicionado um plastificante ao mate- rial de revestimento, de preferência, do grupo de polietilenoglicol, ftalato de dibutila, citrato de dietila ou triacetina.

A fim de obter um perfil de liberação ótimo, o núcleo de compri- mido também precisa cumprir determinadas tarefas e apresentar determina- das propriedades. Desse modo, depois de decorrida a fase de retardamento, é obtido um perfil de liberação rápida se agentes de desintegração típicos forem adicionados ao núcleo interno, que são derivados, por exemplo, do grupo das seguintes substâncias: derivados de celulose, derivados de ami- do, polivinilpirrolidonas reticuladas. O uso de um agente de expansão, por exemplo, resultante de uma combinação de um ácido fraco e um carbonato ou bicarbonato, também pode promover uma liberação rápida. O núcleo do comprimido consiste, tipicamente, adicionalmente na matriz ou em ingredien- tes de enchimento (por exemplo, lactose, derivados de celulose, hidrogênio fosfato de cálcio ou outras substâncias conhecidas da literatura) e em lubrifi- cante ou agente de deslizamento (normalmente, estearato de magnésio, em casos excepcionais, também talco e beenato de glicerol). O tamanho do comprimido de núcleo, de preferência, não deve exceder 6 mm (de preferência, 5 mm) em diâmetro, porque, de outro modo, o comprimido revestido por pressão torna-se grande demais para uma ingestão adequada. Como resultado do mesmo, as dosagens dos ingredientes ativos estão no âmbito de 0,1 a 50 mg, muito particularmente, entre 1 e 20 mg.

O perfil de liberação in vitro da forma de dosagem de acordo com a invenção é, de preferência, tal que menos de 5% do ingrediente ativo são liberados durante a fase de retardamento. Depois de ter sido iniciada a fase de liberação, de preferência, >80%, de modo particularmente preferido, >90%, do ingrediente ativo são liberados dentro de uma hora. De modo par- ticularmente preferido, a forma de dosagem de liberação retardada tem um tempo de dissolução igual a ou menor que cerca de 2 horas depois de ter sido atingido o tempo de retardamento. A liberação in vitro é determinada, de preferência, usando o modelo de dissolução de pá de USP em água. Os ingredientes ativos usados são derivados do grupo de gluco-

corticoides e todos apresentam propriedades físico-químicas comparáveis. Os quais incluem cortisona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metil- prednisolona, budesonida, dexametasona, fludrocortisona, fluocortolona, cloprednol, deflazacort, triancinolona ou os sais e/ou ésteres, farmaceutica- mente aceitáveis correspondentes dos mesmos. Isso aplica-se, particular- mente, a prednisona, prednisolona, metilprednisolona, budesonida, dexame- tasona, fluocortolona, cloprednol e deflazacort ou os sais e/ou ésteres far- maceuticamente aceitáveis correspondentes.

No presente caso do comprimido de liberação retardada, a se- guinte combinação de materiais de núcleo e materiais de revestimento pro- vou ser particularmente apropriada para obter uma liberação controlada em tempo e local, com exclusão de influências de pH e alimentos: O revestimento, de preferência, compreende: - substâncias cerosas, hidrofóbicas, com um valor de HLB de menos de cerca de 5, de preferência, em torno de 2. Cera de carnaúba, pa- rafinas, ceras de éster cetílico são usadas, de preferência, para esse fim. Beenato de glicerol provou ser particularmente apropriado. O uso de cerca de 20-60%, particularmente, 30-50%, no revestimento provou ser muito van- tajoso;

- materiais de enchimento hidrofóbicos, não-gordurosos, tais como sais de fosfato de cálcio, por exemplo, fosfato de cálcio dibásico. O

uso de cerca de 25-75% desses materiais de enchimento, particularmente, de cerca de 40-60%, no revestimento provou ser muito vantajoso, nesse ca- so;

- além disso, o revestimento de comprimido também consiste, de preferência, em aglutinantes, por exemplo, polivinilpirrolidona (PVP), tipica-

mente, em concentrações de cerca de 4-12%, especificamente, cerca de 7- 10%, e agentes de deslizamento, tal como estearato de magnésio, em con- centrações de cerca de 0,1-2%, no caso específico, de cerca de 0,5-1,5%. Dióxido de silício coloidal pode ser usado, por exemplo, como regulador de fluência, normalmente, em concentrações de cerca de 0,25-1%. Além disso, para diferenciar dosagens diferentes, um corante pode ser adicionado ao revestimento do comprimido, de preferência, um pigmento de oxido de ferro, em concentrações de cerca de 0,001-1%.

O núcleo do comprimido contém, de preferência:

- um ingrediente ativo ou uma combinação de ingredientes ativos do grupo dos glucocorticoides, de preferência, prednisona, prednisolona,

metilprednisolona, budesonida, dexametasona, fludrocortisona, fluocortolo- na, cloprednol, deflazacort e triancinolona, e os sais e ésteres corresponden- tes dos mesmos. As dosagens dos ingredientes ativos estão no âmbito de cerca de 0,1-50 mg, muito especialmente, entre 1 e 20 mg; - além disso, o núcleo do comprimido compreende, de preferên-

cia, um material de enchimento, tal como, por exemplo, lactose, derivados de amido ou derivados de celulose. Lactose é usada de preferência. O mate- rial de enchimento está presente, tipicamente, em concentrações de cerca de 50-90%, especificamente, de cerca de 60-80%. Um agente de desinte- gração está presente adicionalmente e é, tipicamente, PVP reticulado ou carboximetilcelulose de sódio, tipicamente, em concentrações de cerca de 10-20%. Além disso, é possível que esteja presente um aglutinante, por e- xemplo, PVP1 tipicamente, em concentrações de cerca de 2-10%, especifi- camente, de cerca de 5,5-9%, e um lubrificante, tal como estearato de mag- nésio, em concentrações de cerca de 0,1-2%, no caso específico, de cerca de 0,5-1,5%. Dióxido de silício coloidal normalmente é usado como regula- dor de fluência, normalmente, em concentrações de cerca de 0,25-1%. Além disso, é possível diferenciar visualmente o núcleo do revestimento, adicio- nando um corante, de preferência, um pigmento de oxido de ferro, em con- centrações de cerca de 0,01-1%.

De preferência, a forma de dosagem de liberação retardada é administrada como tratamento de longo prazo a um indivíduo que necessite do mesmo, por um tempo suficiente para reduzir e/ou eliminar a doença e/ou os sintomas da doença. O tratamento de longo prazo geralmente compreen- de a administração diária do medicamento pro um período de tempo prolon- gado, por exemplo, por pelo menos duas semanas, de preferência, por pelo menos 4 semanas, de modo particularmente preferido, por pelo menos 8 semanas, ainda de modo particularmente preferido, por pelo menos 12 se- manas, e, de modo especialmente preferido, por pelo menos 6 meses ou pelo menos 12 meses.

A presente invenção refere-se ao novo tratamento de grupos de pacientes que sofrem de doenças reumáticas e/ou osteoartrite. Esses gru- pos de pacientes são selecionados de:

(i) pacientes com doenças graves, caracterizados por uma Pon- tuação de Atividade de Doença (DAS) de >5,1 (Le Loet 2006) e/ou uma Ava- liação do Médico;

(ii) pacientes com doenças moderadas, caracterizados por uma

pontuação de Atividade de Doença (DAS) de >3,2, mas <5,1 e/ou uma Ava- liação do Médico;

(iii) pacientes com doenças leves, caracterizados por uma Pon- tuação de Atividade de Doença (DAS) de <3,2 e/ou uma Avaliação do Médi-

co;

(iv) pacientes com duração de doença curta, de menos de 2 a-

nos, (ν) pacientes com duração de doença de prazo médio, de 2-5

anos, e

(vi) pacientes com duração de doença de longo prazo, de mais

de 5 anos.

Outros grupos de pacientes podem ser selecionados de:

(i) pacientes com rigidez matinal grave, de longa duração, carac- terizados por uma duração de rigidez matinal > 180 minutos,

(ii) pacientes com rigidez matinal moderada, entre 100 e 180

min,

(iii) pacientes com rigidez matinal leve, de menos de 100 minu-

tos,

(iv) pacientes com dor grave, de longa duração, caracterizada por uma escala de VAS com > 70 mm,

(v) pacientes com dor moderada, caracterizada por uma escala de VAS com >50-70 mm,

(vi) pacientes com dor leve, caracterizada por uma escala de VAS com < 50 mm.

Outros grupos de pacientes podem ser selecionados de:

(i) pacientes com altos níveis de interleucina-6, por exemplo, mais de 3000 IU/l;

(ii) pacientes com níveis de interleucina-6 médios, por exemplo, entre 3000 e 1000 IU/l;

(iii) pacientes com baixos níveis de interleucina-6, por exemplo, menos de 1000 IU/l.

Outros grupos de pacientes podem ser selecionados de:

(i) pacientes que foram tratados previamente com uma forma de dosagem de liberação imediata de um glucocorticoide;

(ii) pacientes que são refratários ao tratamento com uma forma de dosagem de liberação imediata de um glucocorticoide, e

(iii) pacientes que nunca foram submetidos previamente a trata-

mento com glucocorticoide.

Outros grupos de pacientes podem ser selecionados de: (i) pacientes que foram tratados previamente com outros medi- camentos, tais como um NSAID1 um DMARD, um inibidor de TNFa1 e/ou um agente analgésico ou qualquer combinação dos mesmos, ou

(ii) pacientes que não foram tratados previamente com quaisquer outros medicamentos, tais como um NSAID, um DMARD, um inibidor de

TNFa, um inibidor de interleucina-1, um inibidor de interleucina-6 e/ou um agente analgésico.

Pela administração de um comprimido de liberação retardada, a dose diária do glucocorticoide pode ser substancialmente reduzida, compa- rada a um comprimido de liberação reduzida do glucocorticoide. A dose re- duzida pode ser administrada desde o início da terapia. Alternativamente, uma dose mais alta, por exemplo, maior do que cerca de 10 mg/dia de pred- nisona ou uma quantidade equivalente de outro glucocorticoide pode ser administrada no início da terapia, a fim de reduzir e/ou parar processos in- flamatórios. Depois de um período de tempo apropriado, por exemplo, após 2-4 semanas, a dose pode ser titulada para baixo, para uma dose para tera- pia de manutenção, que é igual ou menor do que 10 mg/dia de prednisona ou uma quantidade equivalente de outro glucocorticoide. Desse modo, o e- feito inibidor de doença pode ser obtido por uma dose significativamente mais baixa do ingrediente ativo, com o que a ocorrência e/ou a intensidade de efeitos colaterais é diminuída. Por exemplo, a dose diária do glucocorti- coide pode ser reduzida em pelo menos 10%, de modo particularmente pre- ferido, em pelo menos 20%, por exemplo, em 10-50%, em comparação com um comprimido de liberação imediata. Desse modo, a dose diária reduzida de prednis(ol)ona na liberação retardada de prednisona está, de preferência, na proporção de 1 a 5 mg/dia, em comparação com 6-10 mg/dia para um comprimido de IR padrão.

A forma de dosagem pode compreender uma combinação de diferentes tamanhos de doses, por exemplo, comprimidos que contêm quan- tidades diferentes de ingrediente ativo. Para prednisona, é preferida uma combinação de comprimidos de 1 mg, 2 mg e 5 mg.

O tratamento de acordo com a presente invenção pode compre- ender o tratamento de uma doença reumática e/ou osteoartrite, sem qual- quer outro medicamento. Por outro lado, a invenção pode compreender o tratamento de uma doença reumática e/ou osteoartrite em combinação com pelo menos um outro medicamento, que é selecionado, de preferência, dos grupos NSAIDs, DMARDs, inibidores de TNFa, inibidores de IL-1, inibidores de IL-6, agentes analgésicos ou combinações dos mesmos. É especialmente preferida uma combinação com Tarenflurbila.

NSAIDs são selecionados, dos ácidos arilalcanoicos (Diclofenac, Indometacina, Sulindac), de ácidos 2-arilpropiônicos (Carprofeno, Fenopro- feno, Flubriprofeno, lbuprofeno, Cetoprofeno, Cetorolac, Laxoprofeno, Na- proxeno, ácido tiaprofênico), de ácidos N-arilantranílicos (ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico), de oxicamas (Pirosicam, Meloxicam) ou de coxibs (Celecoxib, Parecoxib, Etoricoxib) ou de combinações dos mesmos. É espe- cialmente preferida uma combinação com Tarenflurbila. DMARDs são selecionados, de preferência, de preparações de

ouro, cloroquina, azatioprina, sulfassalazina, ciclofosfamida, penicilamina, hi- droxicloroquina, metotrexato, suspensão de dióxido de tório, levamisol, ci- closporina, interferona, Ieflunomida ou de combinações dos mesmos.

Inibidores de TNFa e inibidores de IL-1 são selecionados, de preferência, de anticorpos ou receptores solúveis, tais como etanercept, infIi- xima, anaquinra, adalimumab e de combinações dos mesmos.

Inibidores de IL-6 são selecionados, de preferência, de anticor- pos ou receptores solúveis, tal como tocilizumab.

Agentes analgésicos são selecionados, de salicilatos (aspirina, salicilato de metila, diflunisal, benorilato, faislamina, amoxiprina), de deriva- dos de pirazolidina (fenilbutazona, oxifenilbutazona) ou paracetamol ou de combinações dos mesmos.

A dose de pelo menos um outro medicamento pode ser substan- cialmente reduzida, por exemplo, em pelo menos 10%, de preferência, em pelo menos 20%, por exemplo, em 10-50%. Alternativamente, o primeiro uso de inibidores de TNFa ou inibidores de IL-6 podem ser adiados para um ponto posterior em tempo. A presente invenção refere-se, particularmente, ao tratamento de uma doença reumática, selecionada de artrite reumatoide, espondilite anquilosante, polimialgia reumática e/ou ao tratamento de oesteoartrite. Com base nos resultados dos testes clínicos descritos no presente pedido, é evi- dente que a forma de liberação retardada de um glucocorticoide, particular- mente, um tratamento de longo prazo, é de benefício terapêutico. Particu- larmente, no caso de osteoartrite ou uma doença reumática com um compo- nente osteoartrítico, a administração da forma de dosagem de liberação re- tardada é eficiente, sem ter efeitos colaterais indesejáveis. A dose de glucocorticoide pode variar durante o curso do trata-

mento. Por exemplo, uma dose relativamente alta pode ser administrada ao paciente durante o início da terapia (por exemplo, cerca de 10-40 mg/dia ou mais alta de prednisona, ou uma quantidade equivalente de outro glucocorti- coide), que pode ser reduzida ao longo de um período de tempo (por exem- pio, ao longo de 3-4 semanas) de acordo com a resposta do paciente, para uma dose de terapia de manutenção de cerca de 10 mg/dia ou menos de prednisona, ou uma quantidade equivalente de outro glucocortinoide. Alter- nativamente, uma dose relativamente baixa pode ser dada inicialmente ao paciente, que pode ser ajustada para cima ao longo de um período de tempo (por exemplo, ao longo de 3-4 semanas), para uma dose de terapia de ma- nutenção de cerca de 10 mg/dia ou menos de prednisona, ou uma quantida- de equivalente de outro glucocorticoide.

Além disso, a presente invenção é descrita mais detalhadamente pelos exemplos seguintes. Exemplo

• Estudos clínicos. O programa de desenvolvimento clínico, que dá suporte ao presente pedido para o comprimido de prednisona de libe- ração retardada "Prednisona de liberação retardada" compreendeu 3 estu- dos da fase I e 1 estudo da fase III: · Estudos da fase I: Esses 3 estudos randomizados, cruzados,

abertos, em 69 homens saudáveis investigou a biodisponibilidade compara- tiva e características farmacocinéticas de 6 formulações galênicas de libera- ção retardada experimental, cada qual contendo 5 mg de prednisona. Os estudos foram realizados para possibilitar a seleção de um comprimido de liberação retardada com características apropriadas para administração à noite a pacientes de RA (isto é, um tempo de retardamento apropriado e alta biodisponibilidade que não foi afetada por alimentos). Doses únicas de cada um dos comprimidos de liberação retardada foram comparadas com uma dose única de um comprimido de prednisona de liberação imediata (IR) de referência (Decortin® comprimidos de 5 mg comercializados por Merck KgaA).

· Estudo da fase III: Nesse estudo randomizado, de grupos pa-

ralelos, duplo-cego, duplo-simulado, em 288 pacientes de RA adultos, a for- mulação de comprimido de liberação retardada de prednisona final foi admi- nistrada à noite por 12 semanas. A dose diária de prednisona de 3 a 10 mg foi obtida com comprimidos de 1 a 5 mg. A eficiência e a segurança foram comparadas com o produto de IR de referência dado pela manhã.

Esse é um modelo de estudo novo, que não foi usado por Arvid- son (1997) ou Karatay (2002), uma vez que nesses estudos, os pacientes nunca haviam sido submetidos previamente a tratamento com corticoide. Nesses estudos, a administração de um comprimido de prednis(ol)ona de IR padrão, às 2:00 e 8:00 h, foi comparado.. Modelo e Metodologia do Estudo

Modelo do estudo. Os estudos foram projetados especificamente para comparar a eficiência e segurança de Prednisona de liberação retarda- da, dada à noite com prednisona de IR padrão (Decortin®, Merck KGaA), dada pela manhã às 08:00 por um período de 12 semanas. Prednisona de liberação retardada e o produto de referência continham ambos o mesmo fármaco (prednisona) e diferiram apenas com relação ao momento em que a mesma foi liberada no trato gastrointestinal. A distribuição da dose noturna (22:00 ± 30 min) foi baseada em resultados de um estudo farmacocinético prévio com Prednisona de liberação retardada, que mostrou, primeiramente, concentrações detectáveis no plasma de prednisona e seu metabólito ativo, prednisolona, após 4 horas e concentrações máximas no plasma cerca de 6 h após a administração. Espera-se que esse perfil de plasma específico com Cmax às 4:00 suprima o aumento matinal conhecido de citocinas pró- inflamatórias, e desse modo, reduz rigidez matinal.

A inclusão de um braço placebo não foi considerada necessária ou ética, devido à eficiência comprovada de prednisona. O tratamento cego foi essencial nesse estudo, para evitar o viés. Como os comprimidos de prednisona de liberação retardada e o produto de referência diferiam em a- parência, foi usada uma técnica de dupla simulação, para manter o trata- mento cego.

O estudo tinha um período de seleção, que foi seguido de um

período de tratamento duplo-cego de 12 semanas, com visitas após 2 e 6 semanas. Esse período de 12 semanas foi considerado como sendo sufici- entemente longo para demonstrar quaisquer diferenças nos pontos terminais de eficiência primária e secundária (veja abaixo). Ao final do período duplo- cego de 12 semanas, foi oferecido aos pacientes que completaram o período duplo cego de 12 semanas para continuarem em um período de acompa- nhamento de 9 meses, de aberto, durante o qual todos os pacientes recebe- ram tratamento ativo com prednisona de liberação retardada.

Dose de prednisona. Os pacientes deviam continuar na mesma dose baixa, estável, de prednisona (ou equivalente), que haviam recebido no mês antes de entrar no estudo. Durante o estudo, doses de prednisona de 3 a 10 mg/dia foram obtidas com combinações apropriadas de prednisona de liberação retardada ou comprimidos de IR contendo 1 a 5 mg de prednisona; doses diárias de 2,5 e 7,5 mg de prednisona foram arredondadas, em cada caso, para 3 e 8 mg respectivamente. Uma dose de prednisona baixa, cons- tante, foi dada ao longo de toda a fase de tratamento, para garantir que quaisquer diferenças entre os grupos de tratamento não se deviam a altera- ções das doses.

Objetivo primário e ponto terminal de eficiência. O objetivo pri- mário do estudo foi mostrar se a administração da formulação nova de libe- ração retardada de prednisona (isto é, prednisona de liberação retardada) noturna foi superior à administração matinal usual de prednisona de libera- ção imediata (IR), em reduzir a duração da rigidez matinal. O cartão diário do paciente foi planejado apropriadamente para capturar horários de tempo im- portantes em minutos: acordar, ingestão de medicação matinal, resolução da rigidez matinal. A variável principal foi "a mudança relativa na duração da rigidez matinal da linha de base da linha de base no final do estudo individu- al na fase de tratamento duplo-cego", com o que a duração da rigidez mati- nal foi a diferença entre o tempo da resolução da rigidez matinal e o momen- to de acordar. A rigidez matinal foi escolhida como a variável principal, por- que esperava-se que seria diretamente afetada pela inibição de picos de IL-6 noturnos, depois da liberação retardada de prednisona.

Pontos terminais de eficiência secundária. Além da rigidez mati- nal, o estudo incluiu uma bateria abrangente de pontos terminais secundá- rios de suporte, que se baseavam em recomendações de regulamentação (CPMP/EWP/556/95 rev. 1). Os pacientes avaliaram sua qualidade de sono, intensidade de dor (VAS), e atividade da doença global (VAS). Também do- cumentaram seu uso de analgésicos e preencheram questionários validados sobre seu estado de saúde (HAQ) e qualidade de vida (SF36). Os investiga- dores contaram os números de articulações inchadas e sensíveis (28 articu- lações) e avaliaram a atividade de doença global (escala de 5 pontos). Vari- áveis laboratoriais (ESR, CRP, IL-6) foram avaliadas de amostras de san- gue, tiradas o mais cedo possível pela manhã, para investigar o estado in- flamatório da doença. Osteocalcina também foi medida como um indicador de metabolismo ósseo.

Foram usadas duas variáveis compostas, validadas: a pontua- ção da atividade da doença (DAS 28) e a razão de respondedor de ACR20. O DAS 28 foi computado das pontuações das articulações, o ESR e a avali- ação global do paciente da atividade da doença. Um respondedor de ACR foi definido como um paciente com melhora de pelo menos 20% dos valores de linha de base na contagem da articulação sensível, contagem de articula- ção inchada e pelo menos 3 das seguintes 5 variáveis: intensidade da dor, avaliação global do investigador, avaliação global do paciente, índice de in- capacidade física de HAQ1 ou ESR. Critérios de inclusão foram planejados para inscrever pacientes adultos (18 a 80 anos) com RA ativo, que eram típicos da população de RA geral, que estava sendo tratada com uma combinação de medicação de cor- ticoide estável e DMARDs. Os pacientes tinham de ter uma história docu- mentada de RA e apresentar sintomas ativos da doença, isto é, rigidez mati- nal de 45 min, dor >30 mm (VAS), > 3 articulações doloridas, > 1 articulação inchada e ESR e/ou CRP elevado.

Os pacientes tiveram de ser tratados com as seguintes medica- ções de RA do estado da técnica por pelo menos 3 meses antes de ingres- sar no estudo:

• DMARDs (a não ser quando não eram tolerados).

• Prednis(ol)ona, com uma dose baixa, estável, de 2,5 a 10 mg de prednisona (ou equivalente) por pelo menos 1 mês antes da seleção.

Os pacientes deviam continuar com suas medicações de RA à mesma dose ao longo da fase de tratamento duplo-cego de 12 semanas. Essas restrições são consideradas apropriadas, porque garantem que quais- quer diferenças entre os grupos de tratamento devem-se às diferentes mo- dalidades de dosagem de prednisona e não às alterações de dose no corti- coide ou DMARDs concomitantes. RESULTADOS DOS ESTUDOS

Foram tratados, no total, 288 pacientes randomizados, 144 paci- entes com prednisona de liberação retardada e 144 com o produto de refe- rência de IR. As características da linha de base dos dois grupos de trata- mento eram comparáveis (valores médios para o total da população): idade (55 anos), sexo (85% feminino), rigidez matinal (173 min), duração da doen- ça (115 meses), DAS 28 (5,9), dose diária de prednis(ol)ona (6,6 mg), medi- cações antes da seleção (DMARDs 94%, fármacos anti-inflamatórios, não esteroidais [NSAIDs] 80% dos pacientes). Também é comparável o histórico médico dos pacientes nos dois tratamentos. A tabela 1 resume as caracterís- ticas da doença. Foram incluídos pacientes com duração diferente da doen- ça (duração curta, média e longa) e atividade diferente da doença (DAS: le- ve, moderada e grave). Tabela 1 Características da doença na linha de base (população de ITT)

Características da doença na Prednisona de libera- Prednisona Total linha de base ção comum IR (N =288) retardada (N=144) (N=144) RA N0 de indivíduos n(%) 144(100,0) 144 (100,0) 288(100,0) Duração média meses 115,1 115,4 115,3 < 2 anos, η (%) 19(13,2) 18(12,5) 37 (12,8) Duração 2-5 anos, η (%) 37 (25,7) 37 (25,7) 74 (25,7) 5-10 anos, η (%) 33 (22,9) 31 (21,5) 64 (22,2) > 10 anos, η (%) 55 (38,2) 58 (40,3) 113(39,2) Pré-tratamento (sim) 144(100,0) 144 (100,0) 288(100,0) Dose média estável média 6,5 6,7 6,6 [mg] de prednis(ol)ona DAS28 média 5,8 5,9 5,9 SD 0,8 0,9 0,8 Razão 3,3-8,1 3,7-7,7 3,3-8,1 Atividade da assintomática 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) doença (avalia- leve 13 (9,0) 14(9,7) 27 (9,4) ção do médico) moderada 103 (71,5) 102 (70,8) 205 (71,2) [n (%)] grave 28 (19,4) 28(19,4) 56(19,4) muito grave 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Intensidade da dor média 57,9 59,7 58,8 (HAQ-VAS) [mm] SD 14,8 15,8 15,3 Razão 18-95 25-96 18-96 Pontuação demédia 1.5 1,5 1,5 HAQ-DI SD 0,6 0,5 0,5 Razão 0,0-2,9 0,0-2,8 0,0-2,9 Resultados de eficiência

Variável de eficiência primária e rigidez matinal. Tal como plane- jado, a análise de eficiência primária no estado foi realizada na população destinada a ser tratada (isto é, todos os pacientes randomizados, conforme randomizados), usando a metodologia da "última observação transportada". Tabela 2 Duração da rigidez matinal após 12 semanas de tratamento (popu- lação destinada a ser tratada)

Duração da rigidez Prednisona de matinal((SD) médio) Prednisona liberação retardada (N=144) Prednisona comum (N=144) Linha de base [min] 164,1 (101,4) (N = 125) 182,5 (125,0) (N = 129) Semana 12 (semana final) [min] 120,9(140,5) (N = 127) 157,4 (145,6) (N = 131) Mudança relativa [%] -22,66 (89,1) (N =125) -0,39 (89,0) (N = 129) Diferença de tratamento LS médio (SD) [%] Limite inferior de 95% Cl valor de ρ 22,4 (11,1) 0,493 0,0226 (um-lado)

A variável primária foi "a mudança relativa em duração de rigidez

matinal da linha de base ao final do estudo individual na fase de tratamento duplo-cego", sendo que a duração da rigidez matinal foi a diferença entre o tempo da resolução da rigidez matinal e o tempo de acordar. A redução na duração da rigidez matinal sob o tratamento de prednisona de liberação re- tardada foi mais alto do que sob prednisona de IR padrão, ao longo do perí- odo de tratamento de 12 semanas. Ao final da primeira semana de tratamento, houve uma diferença

de 10% entre os dois grupos de tratamento. A redução relativa entre linha de base e semana final do tratamento foi de 22,7% no grupo prednisona de libe- ração retardada e de 0,4% no grupo prednisona-padrão. Desse modo, mos- trou-se que prednisona de liberação retardada é superior ao comprido de predinosa de IR padrão de modo estatisticamente significativo (p<0,025, em um lado) e o objeto primário do estudo foi atingido.

A diferença entre os dois grupos é óbvia a partir da primeira se- mana, mas quanto mais longo o tratamento mais acentuadas são as diferen- ças em favor da prednisona de liberação retardada. Isso é ilustrado na tabe- Ia 3 e na figura 1:

Tabela 3 Duração média diária de rigidez matinal por semana (população destinada a ser tratada)

Duração média diária de rigidez matinal por semana ((SD) médio) Prednisona de liberação retardada (N=144) Prednisona padrão (N=144) Linha de base [min] 164,1 (101,4) (N = 125) 182,5(125,0) (N = 129) Na Semana 1 [min] Mudança relativa [%] 159,4 (127,3) (N = 126) -1,4 (62,4) (N = 124) 186,4(135,6) (N = 131) 9,3 (60,2) (N = 129) Na Semana 2 [min] Mudança relativa [%] 144,9(136,4) (N = 123) -12,5(70,0) (N = 121) 187,7 (154,4) (N = 131) 8,1 (71,6) (N = 129) Na Semana 3 [min] Mudança relativa [%] 138,3(137,1) (N = 122) -13,8(73,9) (N = 120) 164,2 (137,2) (N = 127) 0,3 (63,6) (N = 125) Na Semana 4 [min] Mudança relativa [%] 129,5(128,3) (N = 117) -23,3(54,7) (N = 115) 163,7(124,2) (N = 123) 3,5 (72,5) (N = 121) Na Semana 5 [min] Mudança relativa [%] 126,0(126,9) (N = 117) -25,9(55,1) (N = 115) 159,7 (128,5) (N = 121) 6,0 (85,1) (N = 119) Na Semana 6 [min] Mudança relativa [%] 117,9(128,2) (N = 112) -28,3 (59,8) (N = 110) 154,2(123,7) (N = 119) 5,3 (82,5) (N = 117) Na Semana 7 [min] Mudança relativa [%] 109,0 (113,9) (N = 109) -33,5 (49,1) (N = 107) 156,5 (144,9) (N = 119) -2,6 (74,2) (N = 117) Na Semana 8 [min] Mudança relativa [%] 98,7 (93,8) (N = 105) -37,1 (45,8) (N = 103) 152,1 (125,3) (N = 116) -5,2 (62,5) (N = 114) Na Semana 9 [min] Mudança relativa [%] 90,7 (87,5) (N = 107) -41,3 (46,5) (N = 105) 146,4 (123,1) (N = 116) -5,6 (68,8) (N = 115) Duração média diária de rigidez matinal por semana ((SD) médio) Prednisona de liberação retardada (N=144) 92,7(90,8) (N = 105) -40,5 (46,9) (N = 103) Prednisona padrão (N=144) 147,9 (134,1) (N = 117) -5,0 (83,0) (N = 116) Na Semana 10 [min] Mudança relativa [%] Na Semana 11 [min] Mudança relativa [%] 95,9(97,2) (N = 103) -37,7 (50,1) (N = 101) 148,9(136,4) (N = 116) -1,2 (95,8) (N = 115) Na Semana 1 [min] Mudança relativa [%] 98,1 (100,5) (N = 102) -33,1 (75,4) (N = 100) 149,5 (134,8) (N = 111) -3,4 (92,1) (N = 111)

A avaliação semanal da duração média diária de rigidez matinal

revelou que a diminuição e, portanto, a melhora, já começa depois de 2 se- manas de tratamento no grupo prednisona de liberação retardada. A dura- ção média diária de rigidez matinal continua a diminuir continuamente depois disso, enquanto no grupo prednisona-padrão, não se apresentou nenhuma tendência nítida para as mudanças durante o tratamento de 12 semanas.

Esse resultado é surpreendente, uma vez que Karatay mostrou em 2002 que esse efeito não podia ser esperado.

Devido à superioridade de prednisona de liberação retardada em prednisona-padrão, foi possível uma redução na dose diária de, por exem- plo, 25-30%, sob a terapia com prednisona de liberação retardada, com o mesmo efeito sobre rigidez matinal.

No teste da fase III, a superioridade de uma dose muito baixa de prednisona no novo comprimido de liberação retardada, comparada à pred- nisona de IR padrão, pode ser mostrada, corroborando a redução de dose proposta.

A tabela 4 mostra as freqüências de doses estáveis iniciais de prednisona nos grupos de Prednisona de liberação retardada e de predniso- na-padrão da população destinada a ser tratada (ITT). Os perfis de frequên- cia nos dois grupos de tratamento foram semelhantes, sendo que a dose mais comum foi de 5 mg (50% dos indivíduos), seguida de 7 e 10 mg (apro- ximadamente 20% cada). Tabela 4 Freqüências de doses estáveis de prednisona no início do estu- do (população de ITT)

Dose estável de prednisona(mg) Número (%) de indivíduos Prednisona de liberação retardada (N=144) Prednisona padrão (N=144) 2 1 (0,7) o(-) 3 8 (5,6) 2(1,4) 4 1 (0,7) 1 (0,7) 72 (50,0) 73 (50,7) 6 1 (0,7) o(-) 7 28 (19,4) 30 (20,8) 8 4 (2,8) 3(2,1) 9 OH o(-) 29 (20,1) 35 (24,3)

O valor médio da dose média diária de prednisona sobre todos os indivíduos na população de ITT foi de 5,18 mg. Análises de subgrupos foram realizadas na variável de eficiência primária (isto é, a mudança relativa da linha de base na duração da rigidez matinal) em indivíduos com uma do- se média diária de prednisona <5,18 mg e >5,18 mg.

A fim de investigar a comparabilidade de subgrupos, característi- cas demográficas e de linha de base selecionadas foram analisadas: idade, sexo, origem étnica, peso corporal, altura corporal, duração de RA, HAQ-DI, intensidade da dor (VAS), SF36 e DAS28. Comentários sobre idade, dura- ção de RA e DAS28 como os parâmetros clinicamente mais relevantes estão incluídos abaixo. Não houve desequilíbrios clinicamente relevantes entre subgrupos nas outras variáveis da linha de base. Estatísticas descritivas para variáveis demográficas de linha de

base e a variável de eficiência primária são apresentadas para doses médias diárias de prednisona de >5,18 mg e <5,18 mg em cada um dos grupos de tratamento da população de ITT na tabela 5. A diferença para a variável de eficiência primária entre os grupos de tratamento também é dada (tal como calculada por ANOVA, modelo A). Tabela 5 Variáveis demográficas e variável de eficiência primária de linha de base em indivíduos com uma dose média diária de prednisona <5,18 mg ou >5,18 mg* (população de ITT)

Variável/subgrupo Prednisona de liberação Prednisona padrão retardada (N=144) (N=144) N Média (SD) η Média (SD) Variáveis demográficas de linha de base Idade, anos Dose média diária <5,18 mg* 78 55,1 (10,5) 65 54,6 (11,9) Dose média diária >5,18 mg* 65 54,3 (12,0) 77 56,1 (10,9) Duração de RA, meses Dose média diária <5,18 mg* 77 115,5 (98,4) 65 113,0(111,4) Dose média diária >5,18 mg* 65 116,3 (86,8) 77 117,1 (75,1) Pontuação de DAS28 Dose média diária <5,18 mg* 78 5,8 (0,8) 64 5,8 (0,9) Dose média diária >5,18 mg* 65 5,8 (0,7) 76 6,0 (0,8) Duração da rigidez matinal Dose média diária <5,18 mg* Linha de base, min 67 163,54(109,92) 59 174,79 (132,47) Semana final, min 69 119,25 (132,40) 60 169,36 (174,47) Mudança relativa da linha de 67 -26,93 (67,72) 59 7,88 (106,38) base para semana final, % Diferença entre grupos LS médio (SE), % 34,98 (15,57) 95% Cl 4,13, 65,83 valor de ρ 0,0134 (um-lado) Dose média diária >5,18 mg* Linha de base, min 57 164,81 92,36) 68 189,74(120,43) Semana final, min 57 122,81 (152,12) 69 144,22 (113,49) Mudança relativa da linha de 57 -17,64 (110,12) 68 -8,76 (70,83) base para semana final, % Diferença entre grupos LS médio (SE), % 15,45 (16,14) 95% Cl -16,54, 47,45 valor de ρ 0,1702 (um-lado)

*5,18 mg é o valor médio da dose média diária de prednisona sobre todos os indivíduos na população de ITT

LS= quadrado mínimo, SE = erro-padrão Não houve diferenças em idade média, duração média de RA ou pontuação média de DAS28 entre indivíduos que receberam uma dose mé- dia diária de prednisona de <5,18 mg e os que receberam uma dose média diária de >5,18 mg, em qualquer um dos 2 grupos de tratamento.

No grupo prednisona de liberação retardada, a rigidez matinal

diminui nos dois subgrupos de dose, com uma diminuição maior em indiví- duos com uma dose média diária de prednisona <5,18 mg do que em indiví- duos com uma dose diária >5,18 mg.

No grupo prednisona-padrão, os indivíduos com uma dose mé- dia diária <5,18 mg mostraram um aumento na duração da rigidez matinal. Em indivíduos com uma dose média diária >5,18 mg, a rigidez matinal dimi- nui, mas a diminuição não foi tão grande como em qualquer um dos subgru- pos de dose de prednisona de liberação retardada. Reaparecimento de rigidez durante o dia Em cerca de 58% dos indivíduos nos dois grupos de tratamento,

o reaparecimento de rigidez durante o dia foi constatado na linha de base. Depois de duas semanas de tratamento, a porcentagem foi ligeiramente mais baixa nos dois grupos de tratamento; depois de seis semanas de tra- tamento, as porcentagens foram nitidamente mais baixas nos dois grupos de tratamento, sem uma diferença maior entre os tratamentos; depois de 12 semanas de tratamento, a porcentagem de indivíduos correspondentes foi nova e nitidamente mais baixa, em comparação com o valor de 6 semanas, nos dois grupos de tratamento.

Variáveis de eficiência secundária. Tabela 6 Intensidade de dor (VAS), após 12 semanas de tratamento (po- pulação destinada a ser tratada)

Intensidade da dor ((SD) médio) Prednisona de liberação retardada (N=144) Prednisona padrão (N=144) Linha de base [mm] 50,9(15,2) (N = 141) 52,3(17,2) (N = 143) Na Semana 12 (semana final) [mm] 45,7 (24,1) (N = 142) 45,1 (23,1) (N = 144) Mudança relativa [%] -8,57 (55,0) (N =141) -6,53 (83,9) (N = 143) De acordo com as mudanças relativas, a intensidade da dor (VAS) foi melhorada apód 12 semanas de tratamento pelos dois tratamen- tos. No conjunto de ITT, a diferença de tratamento na mudança relativa em intensidade da dor (VAS) foi calculada como sendo 4,91% (SD 8,08%). Uma diferença entre os 2 grupos em favor de prednisona de liberação retardada foi observada, que foi muito mais acentuada para o conjunto pelo protocolo (-19% para prednisona de liberação retardada vs -5% para prednisona- padrão). O número médio de dias com analgésicos por semana não mudou acentuadamente depois do início do tratamento nos dois grupos de trata- mento. Não houve diferença entre os dois grupos de tratamento, depois de 2, 6 e 12 semanas de tratamento. Mas, como sob prednisona de liberação retardada a intensidade de dor diminuiu, pode-se presumir que em pacientes com RA antigo ou sob tratamento de longo prazo, também é vista uma redu- ção de analgésicos.

Não foram observadas diferenças em todas as outras variáveis

de eficiência, tais como relacionadas a seguir. Qualidade do sono

A qualidade média diária do sono (VAS) não melhorou nos dois grupos de tratamento. Não houve diferenças acentuadas entre linha de base dos dois grupos de tratamento e as médias de mudanças absolutas depois de 2, 6 e 12 semanas de tratamento. Pontuação de Atividade da Doença (DAS 28)

A Pontuação de Atividade da Doença (DAS 28) diminui nos dois grupos de tratamento. Depois de duas semanas de tratamento, as diminuições foram pequenas, enquanto após seis e 12 semanas de tratamento, as diminui- ções foram mais acentuadas. Mudanças absolutas e relativas foram similares entre os dois grupos de tratamento depois de 2, 6 e 12 semanas de tratamento. Contagem da Artralqia e Inchaço das Juntas

A contagem da artralgia e inchaço das juntas diminuiu em am- bos grupos de tratamento após duas semanas de tratamento, a diminuição foi notável e outras diminuições foram observadas em ambos grupos de tra- tamento após seis e 12 semanas de tratamento. Avaliação global dos indivíduos da atividade da doença

A avaliação global dos indivíduos da atividade da doença (VAS) diminuiu nos dois grupos de tratamento, depois do início do tratamento, sem diferenças importantes entre ocasiões e tratamentos.

Questionário de Avaliação de Saúde do índice de Incapacidade

Física (HAQ-DI) e Qualidade de Vida (SF36)

As pontuações de HAQ-DI e SF36 foram semelhantes nos dois grupos de tratamento na linha de base, bem como depois de 12 semanas de tratamento.

Avaliação global do médico da atividade da doença

Nos dois grupos de tratamento, o número e porcentagem de indi- víduos cuja atividade da doença foi avaliada pelo médico como leve, aumenta- ram durante o curso do tratamento; o número e a porcentagem de indivíduos cuja atividade da doença foi avaliada pelo médico como grave diminuíram.

Sinais inflamatórios

Os valores médios dos sinais inflamatórios CRP e IL-6 na linha de base bem como depois de 2, 6 e 12 semanas de tratamento e as respec- tivas mudanças relativas são apresentados na tabela 7. Tabela 7: Sinais inflamatórios (CRP, IL-6) (população destinada a ser tratada)

Sinais inflamatórios (médio (min, max)) Prednisona de liberação retardada Prednisona padrão CRP [mg/L] Linha de base (visita 2) Na semana 2 (visita 3) Mudança relativa [%] Na semana 6 (visita 4) Mudança relativa [%] Na semana 12 (visita 5*) Mudança relativa [%] 9,9(1,0, 105,1) 10,2 (1,0, 159,0) 13,0(-96,1, 543,2) 9,9(1,0, 90,3) 8.0 (-93,4, 695,2) 9.1 (1,0, 185,0) 2,4 (-98,2, 1419,6) 12,2(1,0, 177,5) 11,2(1,0, 106,3) 0,0 (-93,1, 1535,4) 10,7(1,0, 152,5) 0,0 (-94,2, 2377,8) 11,5 (1,0, 145,3) 0,0 (-93,0, 2605,6) IL-6 [IU/L] Linha de base (visita 1) Na semana 12 (visita 5*) Mudança absoluta Mudança relativa [%] 860 (200, 23000) 470 (200, 9530) -160 (-13460, 9080) -28,6 (-96,8, 2018) 1110(200, 20800) 1080 (200, 22700) 0,0 (-16190, 18100) 0,0 (-98,1, 3017) Os valores de CRP médios não mudaram acentuadamente du- rante o tratamento de 12 semanas nos dois grupos de tratamento.

Os valores de IL-6 diminuíram durante o tratamento de 12 se- manas no grupo de tratamento com prednisona de liberação retardada, mas permaneceram inalterados no grupo de tratamento com prednisona-padrão. Os valores médios parecem ter sido reduzidos pela metade pela preparação de prednisona de liberação retardada e o âmbito total foi muito menor depois de 12 semanas de tratamento. A variabilidade foi muito alta nos dois grupos. Mas, a mudança sob prednisona de liberação retardada da linha de base a 12 semanas foi significativamente mais baixa (p<0,001). Também houve uma diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos de trata- mento depois de 12 semanas. Osteocalcina

Osteocalcina é uma medida sensível para o metabolismo ósseo (Heshmati 1998). Os valores médios de osteocalcina na linha de base (sele- ção), bem como depois de 12 semanas de tratamento e as respectivas mu- danças relativas são apresentados na tabela 8.

Tabela 8 Osteocalcina (população destinada a ser tratada)

Osteocalcina [ng/mL] ((SD) médio) Prednisona de liberação retardada Prednisona padrão Linha de base (visita 1) Na semana 12 (visita 5*) Mudança relativa [%] 20,95(11,31) 20,40(12,82) -1,7(33,0) 20,04 (9,95) 19,43 (9,49) 3,9 (46,4)

Não houve diferenças entre a linha de base e os pontos termi- nais ou entre os dois tratamentos. Portanto, pode ser concluído que a admi- nistração noturna de prednisona em dose baixa não tem um impacto negati- vo sobre o metabolismo ósseo nem risco de osteoporose. Eficiência continuada ao longo do acompanhamento aberto durante 9 meses De 288 pacientes inscritos no período de tratamento duplo-cego, um total de 249 indivíduos ingressou na fase de acompanhamento aberto do estudo, 219 indivíduos completaram essa fase (veja tabela 9). Tabela 9: Disposição dos Indivíduos

Critério Número de indivíduos η (%) Inscritos na fase duplo cega 288 Inscritos no acompanhamento aberto 249(100) Que se retiraram 30 (12,0*) Que completaram o acompanhamento aberto 219(88,0*)

Embora a eficiência não fosse o objetivo principal desse estudo de acompanhamento aberto, a ordem de registro foi mantida a mesma, tal como no registro do estudo prévio sobre a fase duplo-cega. Na fase de a- companhamento aberta, a interpretação dos dados de eficiência foi focaliza- da nos três aspectos seguintes:

• conservação dos efeitos sobre a duração da rigidez, obtidos por prednisona de liberação retardada, durante a fase duplo-cega no grupo anterior prednisona de liberação retardada

· redução de rigidez matinal na mesma extensão nos indivíduos

do grupo anterior prednisona-padrão, após três meses de tratamento com prednisona de liberação retardada, na visita 6

• redução adicional de rigidez matinal na população, em cada caso, após a visita 6 até 9 meses (visita 8) ou após 12 meses de tratamento

com prednisona de liberação retardada. Duração média diária de rigidez matinal

A duração média diária de rigidez matinal no início do período duplo-cego (visita 2), no início do período de acompanhamento aberto (visita 5) e no final do estudo (visita 8), bem como as mudanças relativas são apre-

sentadas na tabela 10 e na figura 2 para a população de estudo. Tabela 10: Duração média diária da rigidez matinal no mês 9 do acompa-

nhamento (vista 8)

Duração da rigidez matinal [min] Número de indivíduos Prednisona de liberação retarda- da (N=120) (SD) médio média (min; max) Prednisona- padrão (N=129) (SD) médio mé- dia (min; max) Total (N = 249) (SD) médio média (min; max) Visita 2 (Início do período dupio-cego) 156,27 (97,25) 137,14 (41,43; 659,29) (n=107) 182,40(127,43) 149,29 (32,14; 720,0) (n=115) 169,80 (114,38) 143,21 (32,14; 720,0) (n=222) Visita 5 (Início do período de acompanhamento) 98,20 (100,22) 75,36 (0,0; 470,0) (n=114) 150,31 (139,48) 116,07 (0,0; 720,0) (n=126) 125,56 (124,92) 83,93 (0,0; 720,0) (n=240) Mudança relativa [%] em relação à visita 2 -34,47 (68,99) -37,29 (-100,00; 433,53) (n=101) -1,44 (93,07) -19,05 (-100,00; 609,86) (n=112) -17,10(83,99) -28,75 (-100,00; 609,86) (n=213) Visita 8* (Mês 9 do acompanhamento) 73,43 (92,32) 42,14 (0,0; 502,5) (n=97) 92,88(124,59) 60,0 (0,0,720,0) (n=107) 83,63 (110,60) 46,43 (0,0; 720,0) (n=204) Mudança relativa [%] em relação à visita 2 -55,07 (44,79) -63,13 (-100; 133,33) (n=87) -44,90 (63,73) -62,96 (-100; 269,44) (n=97) -49,71 (55,67) -63,02 (-100; 269,44) (n=184) Mudança relativa [%] em relação à visita 5 -7,81 (144,62) -38,33 (-100; 783,75) (n=78) -13,90(146,98) -40,70 (-100; 950) (n=99) -11,22 (145,56) -40,70 (-100; 950) (n=177)

* Incl. término prematuro

Iniciando o tratamento com prednisona de liberação retardada, com duração de rigidez mais longa na visita 5, o grupo anterior prednisona- padrão obteve uma redução quase idêntica, quando a mudança percentual relativa é calculada da visita 8 para a visita 5 ou da visita 8 para a visita 2. Para todos os indivíduos da população de estudo na fase de acompanha- mento, foi obtida uma redução média adicional de 11, 22% (visita 8 compa- rada com a visita 5). A redução total da duração de rigidez em 49,71% foi observada no tratamento de longo prazo, entre a visita 2 e a visita 8. Duração média diária da rigidez matinal, após o início do tratamento com prednisona de liberação retardada (visita 2/visita 5)

A duração média diária da rigidez matinal no início do período duplo-cego (visita 2), bem como no início do período de acompanhamento (visita 5) e depois de 3, 6, 9 e 12 meses (intervalos de 3 meses) de trata- mento com prednisona de liberação retardada, incluindo as respectivas mu- danças relativas, são apresentadas na tabela 11.

Tabela 11 Duração média diária de rigidez matinal, após início do tratamen- to com prednisona de liberação retardada (visita 2/visita 5)

Duração média de rigidez matinal Número de indivíduos Prednisona de libe- ração retardada (N=249) (SD) médio Prednisona padrão (N = 249 (SD) médio Total N=249 (SD) médio Visita 2 (Inícido do período duplo- cego) [min] 156,27 (97,25) (n=107) - 153.04 (121.71) (n=233) Visita 5 (Início do período de a- companhamento [min] 50,31 (139,48) (n=126) Após 3 meses de tratamento com prednisona de liberação retardada [min] Mudança relativa [%] 98,20 (100,22) (n=114) -34,47 (68,99) (n=101) 85,17(112,45) (n=106) -46,06 (46,86) (n=98) 91.92 (106.25) (n=220) -40.18 (59.27) (n=199) Após 6 meses de tratamento com prednisona de liberação retardada [min] Mudança relativa [%] 65,70(100,95) (n=96) -56,06 (54,20) (n=86) 81,08(104,79) (n=115) -32,83(116,64) (n=108) 74.08 (103.10) (n=211) -43.13(94.71) (n=194) Duração média de rigidez matinal Número de indivíduos Após 9 meses de tratamento com prednisona de liberação retardada [min] Mudança relativa [%] 62,43 (87,49) (n=101) -61,35 (45,67) (n=88) 92,88(124,59) (n=107) -13,90(146,98) (n=99) 78.10 (108.99) (208) -36.23 (113.67) (n=187) Após 12 meses de tratamento com prednisona de liberação retardada {min] Mudança relativa [%] 73,43 (92,32) (n=97) -55,07 (44,79) (n=87)

Mudanças relativas referem-se a valores dados em negrito. *lncl. término prematuro

Na tabela 11, a duração da rigidez matinal é apresentada como duração de tratamento de prednisona de liberação retardada, independen- temente de visitas. Mudanças relativas foram calculadas dos dados na visita 2 para o grupo anterior de prednisona de liberação retardada e dos dados da visita 5 do grupo anterior prednisona-padrão. Tirando vantagem do número mais alto de dados disponíveis, a interpretação dos resultados foi executada para os números totais. Antes de iniciar o tratamento com prednisona de liberação retar-

dada, a duração média diária de rigidez matinal era de 153 min. Depois de três meses de tratamento, a duração da rigidez foi reduzida para uma média de 92 min e, depois de seis meses, adicionalmente, para 74 min. Depois de nove meses de tratamento com prednisona de liberação retardada, a dura- ção média diária de rigidez matinal era de 78 min. Para os indivíduos do grupo anterior prednisona de liberação retardada, também haviam dados disponíveis depois de 12 meses de tratamento com prednisona de liberação retardada. Para esses indivíduos, a duração da rigidez era similar a dos de- pois de seis e nove meses de tratamento (73 min). Não foi observada ne- nhuma redução dos efeitos. Portanto, a duração média da rigidez matinal foi reduzida pela metade, após seis meses de tratamento com prednisona de liberação retardada. Sinais inflam ato rios

Os valores médios dos sinais inflamatórios CRP e IL-6 durante o período de acompanhamento aberto (vista 5 à visita 8) e as respectivas mu- danças absolutas são apresentados na tabela 12 e na figura 3. Tabela 12: Sinais inflamatórios (CRP, IL-6)

Número de indivíduos Sinais inflamatórios Prednisona de liberação Prednisona padrão Total retardada (N=120) mé- (N=129) média (min; (N=249) dia (min;max) max) média (min;max) CRP* [mg/L] Visita 5 (início do acompa- 8,60 (n=120) 10,90 (n=129) 9,40 (n=249) nhamento) (1,00; 139,80) (1,00; 145,30) (1,00; 145,30) Visita 6 (mês 3 do acompa- 8,55 (n=108) 8,15 (n=118) 8,35 (n=226) nhamento) (1,00; 81,40) (1,00; 152,40) (1,00; 152,40) Mudança absoluta -0,45 (n=108) -1,20 (n=118) -0,70 (n=226) (-131,20; 77,70) (-123,20; 95,00) -131,20; 95,00) Visita 7 (mês 6 do acompa- 7,00 (n=109) 9,05 (n=118) 8,00 (n=227) nhamento) (1,00; 71,00) (1,00; 69,70) (1,00; 71,00) Mudança absoluta -0,60 (n=109) -0,95 (n=118) -0,80 (n=227) (-122,60; 49,00) (-108,10; 25,80) (-122,60; 49,00) Visita 8*** (mês 9 do acom- 8,40 (n=112) 8,35 (n=124) 8,35 (n=236) panhamento) (1,00; 83,30) (1,00; 86,50) (1,00; 86,50) Mudança absoluta -0,25 (n=112) -0,25 (n=124) -0,25 (n=236) (-129,10; 68,30) (-76,90; 68,70) (-129,10; 68,70) IL-6** [IU/L] Visita 5 (início do acompa- 460 (n=120) 1050 (n=127) 710 (n=247) nhamento) (200; 9530) (200; 22700) (200; 22700) visita 8*** (mês 9 do acom- 510 (n=111) 570 (n=123) 525 (n=234) panhamento) (200; 18300) (200; 8100) (200; 18300) Mudança absoluta 0 (n=111) -300 (n=121) -45 (n=232) (-6830; 16110) (-20600; 6270) (-20600; 16110)

*Valores <1,0 mg/L foram ajustados para 1,0 para análise *** Valores < 200 I U/L foram ajustados para 200 para análise *** Inc. término prematuro

Os valores médios de CRP não mudaram acentuadamente du- rante os nove meses do tratamento de acompanhamento aberto com predni- sona de liberação retardada, exceto no grupo anterior prednisona-padrão na visita 6, onde o valor de CRP foi reduzido mais, em comparação com a visita 5.

Como a variabilidade nos dois grupos era alta, a média foi esco- lhida para comparação, em vez dos valores médios. Valores de IL-6 diminuí- ram acentuadamente no grupo anterior prednisona-padrão, de 1050 IU/L para 570 IU/L. Portanto, as concentrações de IL-6 foram reduzidas pela me- tade nos indivíduos do grupo anterior comum. Essa diminuição de IL-6 foi similar à diminuição de IL-6 no grupo prednisona de liberação retardada, descrito na fase duplo-cega. Não foi observada nenhuma redução adicional nos indivíduos do grupo anterior prednisona de liberação retardada. Exame da Segurança

O perfil de segurança de glucocorticoides no tratamento de artri- te reumatoide (RA) está bem estabelecido. Os principais efeitos colaterais consistem em osteoporose, que levam a fraturas, distúrbios gastrointestinais, distúrbios cardiovasculares, aumento do risco de infecções, hiperglicemia, supressão do eixo de ΗΡΑ, e distúrbios oftálmológicos. É aceito que muitos desses efeitos colaterais são observados a doses altas ou médias, mas não a doses baixas (Bijlsma et al. 2003, Bijlsma et al. 2005, Boers 2004, Buttge- reit et al. 2005, Conn 2001, Da Silva et al. 2005, Saag et al. 1994).

Prednisona de liberação retardada destina-se ao tratamento de RA a doses baixas (3 a 10 mg de prednisona/dia) e contém o mesmo ingre- diente de fármaco ativo como os produtos de IR de baixa dose padrão. Prednisona de liberação retardada difere dos produtos padrão apenas com relação ao tempo de administração recomendado e momento da liberação do fármaco dentro do trato gastroinstestinal. O perfil de segurança de pred- nisona em dose baixa está bem estabelecido e refletido na rotulação para produtos de IR comuns. Não são esperadas diferenças clinicamente signifi- cativas.

Breve sumário de eventos adversos no teste da Fase Ill sob Prednisona de liberação retardada

Nesse estudo, 59 (41,0%) indivíduos do grupo de tratamento

com prednisona de liberação retardada e 59 (41,0%) indivíduos do grupo de tratamento com prednisona-padrão sofreram pelo menos um Evento Adver- so (AE) decorrente do tratamento. Um total de 35 (12,2%) indivíduos sofre- ram AEs, que, no entendimento do investigador, estavam relacionados à prednisona. AEs que causaram a interrupção de prednisona foram sofridos por 22 indivíduos (7,6%).

Um indivíduo que recebeu prednisona padrão morreu no estudo,

dentro de 18 dias após a primeira dose de prednisona. Sete indivíduos (2,4%) sofreram SAEs, e em um indivíduo desses 7 indivíduos, o investiga- dor julgou que o SAE estava relacionado à prednisona.

A tabela 13 resume o número de indivíduos que sofreram AEs pelo tipo de AE (Termo Preferido MedDRA, em pelo menos 1,0% do grupo tratado).

Tabela 13 AEs mais comuns e AEs relacionados a fármacos no estudo 003

Termo preferido N0 (%) de indivíduos com AE Prednisona de liberação retar- Prednisona Total dada (N=144) padrão (N=144) (N=288) Todos os AEs 59 (41,0) 59 (41,0) 118 (41,0) Artrite reumatoide 11 (7,6) 13 (9,0) 24 (8,3) Dor abdominal supe- 5 (3,5) 8 (5,6) 13(4,5) rior Nasofaringite 4 (2,8) 8 (5,6) 12 (4,2) Dor de cabeça 6 (4,2) 4 (2,8) 10 (3,5) Rubor 4 (2,8) 6 (4,2) 10 (3,5) Náusea 5 (3,5) 4 (2,8) 9(3,1) Fármacos relaciona- 19(13,2) 16(11,1) 35 (12,2) das a AEs Dor abdominal supe- 3(2,1) 4 (2,8) 7 (2,4) rior Náusea 3(2,1) 3(2,1) 6(2,1) Dor de cabeça 4 (2,8) 2(1,4) 6(2,1) Artrite reumatoide 1 (0,7) 4 (2,8) 5(1,7)

Os AEs relatados mais freqüentemente (freqüência >1,0% dos 10

15

indivíduos do conjunto de segurança), pelo Termo Preferido de MedDRA, foram artrite reumatoide, incluindo diversos termos para agravamento (dete- rioração, escalação, exacerbação, pico etc.) (24 indivíduos, 8,3%), dor ab- dominal superior (13 indivíduos, 4,5%) e nasofaringite (12 indivíduos, 4,2%). As incidências desses AEs foram similares nos dois grupos de tratamento.

Durante o período de acompanhamento aberto de 9 meses, 127 indivíduos (51,0%) sofreram pelo menos um evento adverso (AE) decorrente do tratamento. Um total de 27 indivíduos (10,8%) sofreram AEs, considera- dos pelo investigador como estando relacionados à prednisona de liberação retardada. AEs que causaram a interrupção de prednisona de liberação re- tardada foram sofridos por 13 indivíduos (5,2%); 68 indivíduos (27,3%) tive- ram AEs1 dos quais não se sabe se recuperaram ao final do estudo.

A tabela 14 resume os AEs mais comuns por tipo de AE (Termo Preferido de MedDRA, em mais de 2% dos indivíduos).

Evento Adverso (termo preferido) Total (n=249) n(%) Artrite reumatoide 36 (14,5) Rubor 13(5,2) Infecção do trato respiratório superior 7 (2,8) Aumento de peso 7 (2,8) Dor nas costas 7 (2,8) Bronquite 6 (2,4) Hipercolesterolemia 6 (2,4) Artralgia 6 (2,4) Nasofaringite 6 (2,4) Sensação de calor 5 (2,0)

Os AEs mais freqüentemente relatados (Termo Preferido de MedDRA) foram artrite reumatoide (36 indivíduos, 14,5 %) e rubor (13 indiví- duos, 5,2%). Rubor só foi relatado pelos indivíduos que participaram do teste de CRH. Infecção do trato respiratório superior, aumento e peso ou dor nas costas foram relatados menos freqüentemente (sete indivíduos, 2,8%), em cada caso).

Conclusões sobre riscos e benefícios Prednisona de liberação retardada é um comprimido de libera-

ção retardada, novo, que foi desenvolvido para otimizar a eficiência de pred- nisona de baixa dose, administrada oralmente, no tratamento de RA. Predni- sona de liberação retardada mostrou eficiência aperfeiçoada, em compara- ção com prednisona-padrão em pacientes com RA, sem aumentar sua dose de prednisona. Esse aperfeiçoamento foi obtido exclsuivamente como resul- tado das características de liberação únicas de Prednisona de liberação rá- pida. Os perfis de segurança de Prednisona de liberação rápida e predniso- na-padrão eram comparáveis e, desse modo, os pacientes não foram expos- tos a um risco maior. Os benefícios e aspectos principais de prednisona de liberação

retardada podem ser resumidos tal como se segue:

Uma redução significativa de rigidez matinal foi obtida em paci- entes com RA de longa duração, que foram tratados previamente com pred- nisona e DMARDs. Uma diminuição de 10%, comparada com a linha de ba- se, já ficou aparente na semana 2 do tratamento. Sob tratamento continua- do, essa redução aumentou em tamanho e atingiu o platô de cerca de 30% a 40% a partir da semana 7. Em 50% dos pacientes (valores médios), a dura- ção da rigidez matinal foi reduzida em pelo menos um terço (33,9%) durante a fase de tratamento duplo-cego. Ao final do período de acompanhamento aberto de 9 meses, foi observada uma diminuição na duração da rigidez ma- tinal de 49%, quando comparada com a linha de base (duração média de linha de base da rigidez matinal era de 3 horas). A rigidez matinal é um dos sintomas mais penosos para pacientes de RA e, desse modo, a redução mantida por pelo menos 12 meses sob prednisona de liberação retardada pode ser considerada um aperfeiçoamento clinicamente significativo.

Tanto no período duplo-cego como no período de acompanha- mento aberto de 9 meses, a redução de rigidez matinal foi acompanhada por uma diminuição paralela, constante, na citocina pró-inflamatória IL-6, desse modo confirmando o fundamento farmacológico proposto para adaptar a es- colha do momento da administração de prednisona ao ritmo circadiano de RA.

Esses resultados são surpreendentes, porque não podiam ser esperados de investigações anteriores (Karatay 2002). Também o efeito de longa duração de prednisona de liberação retardada ao longo de 12 meses, na redução de níveis de IL-6 é inesperado. Além disso, a correlação de lon- go prazo da redução de IL-6 e da redução da rigidez matinal não pôde ser esperada de investigações anteriores.

Níveis máximos de prednisona no plasma nas primeiras horas da manhã são obtidos por administração de prednisona de liberação retar- dada a cerca de 22:00, que é um horário aceitável para o paciente.

Comprimidos de prednisona de liberação retardada podem ser usados em pacientes com doença grave, moderada ou leve.

Comprimidos de prednisona de liberação retardada podem ser usados em pacientes tratados previamente com corticosteroides, nos que são refratários a tratamento ou em pacientes que nunca foram tratados com corticoides.

Comprimidos de prednisona de liberação retardada podem ser usados como monoterapia ou, mais provavelmente, em combinação com DMARDs, NSAIDs, inibidores de TNFa e/ou analgésicos.

Comprimidos de prednisona de liberação retardada podem ser usados para tratamento de curto, médio ou longo prazo. REFERÊNCIAS BIB10GRÁFICAS

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Claims

1. Método para o tratamento de um paciente que sofre de sinais e sintomas de uma doença reumática subjacente e/ou osteoartrite, caracteri- zado pelo fato de que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um glucocorticoide contido em uma forma de dosagem de liberação retardada, sendo que o referido tratamento é administrado uma vez ao dia por pelo menos cerca de duas semanas.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende a administração do glucocorticoide por pelo menos cerca de quatro semanas.

3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende a administração do glucocorticoide por pelo menos cerca de oito semanas.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende a administração do glucocorticoide por pelo menos cerca de doze semanas.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende a administração do glucocorticoide por pelo menos cerca de doze semanas.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose de glucocorticoide excede 10 mg/dia de prednisona ou uma quantidade equivalente de outro glucocorticoide no início da terapia.

7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a5, caracterizado pelo fato de que a dose de glucocorticoide é igual ou menor do que 10 mg/dia de prednisona ou uma quantidade equivalente de outro glucocorticoide para terapia de manutenção.

8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença reumática é artrite reumatoide, espondilite anquilosan- te e/ou polimialgia reumática.

9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido paciente não foi tratado previamente com uma glucor- ticoide de liberação imediata oral, e/ou um NSAID, um DMARD, um inibidor de TNFa, um inibidor de IL-1, urn inibidor de IL-6, um agente analgésico, ou combinações dos mesmos.

10. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido paciente foi submetido previamente a tratamento com um agente selecionado de uma forma de dosagem de liberação imediata, oral, de um glucocortocoide e/ou um NSAID, um DMARD, um inibidor de TNFa, um inibidor de IL-1, um inibidor de IL-6, um agente analgésico, ou combinações dos mesmos.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pe- lo fato de que o referido paciente é refratário ao referido tratamento com uma forma de dosagem de liberação imediata oral de um glucocorticoide.

12. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pe- lo fato de que a forma de dosagem de liberação imediata de um glucocorti- coide é substituída pela forma de dosagem de liberação retardada.

13. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende, ainda, administrar ao referido paciente uma quanti- dade eficaz de um NSAID, um DMARD, um inibidor de TNFa, um inibidor de IL-1, um inibidor de IL-6, um agente analgésico, ou combinações dos mes- mos.

14. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido tratamento consiste essencialmente em administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um glucocorticoide contido em uma forma de dosagem de liberação retardada, em que o referido tratamen- to é administrado uma vez ao dia por pelo menos cerca de duas semanas.

15. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem de liberação retardada tem um tempo de retardamento de cerca de 2 horas a cerca de 6 horas após a administração.

16. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem de liberação retardada tem um tempo de retardamento de cerca de 3 horas a cerca de 5 horas após a administração.

17. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem de liberação retardada tem um tempo de dissolução igual a ou menor que 2 horas após o tempo de retardamento ter sido atingido.

18. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem de liberação retardada tem uma ação de liberação de fármaco que é independente de pH.

19. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem de liberação retardada é um comprimido ou uma cápsula.

20. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem de liberação retardada compreende um revestimento não-solúvel/ não-inchável e um núcleo que compreende o a- gente ativo e um agente de desintegração e/ou um agente de expansão.

21. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o glucocorticoide é cortisona, hidrocortisona, prednisona, predni- solona, metilprednisolona, budesonida, dexametasona, fludrocortisona, fluo- cortolona, cloprednol, deflazacort, triancinolona e os sais e ésteres corres- pondentes dos mesmos.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pe- lo fato de que o glucocorticoide é prednisona, prednisolona, metilprednisolo- na, budesonida, dexametasona, fluocortolona, cloprednol e deflazacort e os sais e ésteres correspondentes dos mesmos.

23. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida forma de dosagem de liberação retardada é eficiente a uma dose mais baixa de glucocorticoide quando comparado com a adminis- tração do referido glucocorticoide em uma forma de dosagem de liberação imediata.

24. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido paciente sofre de inflamação.

25. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o glucocorticoide é administrado à noite.

26. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pe- lo fato de que o glucocorticoide é administrado entre cerca de 21:00 e cerca de 23:00 h.

27. Método para o tratamento de um paciente que sofre de rigi- dez matinal e dor devido a uma doença reumática latente e/ou osteoartrite, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um glucocorticoide contido em uma forma de do- sagem de liberação retardada, em que o referido tratamento é administrado uma vez ao dia por pelo menos cerca de duas semanas.

28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- lo fato de que o tratamento compreende a administração do glucocorticoide por pelo menos cerca de quatro semanas.

29. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- lo fato de que o tratamento compreende a administração do glucocorticoide por pelo menos cerca de oito semanas.

30. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- Io fato de que o tratamento compreende a administração do glucocorticoide por pelo menos cerca de doze semanas.

31. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- lo fato de que o tratamento compreende a administração do glucocorticoide por pelo menos cerca de doze semanas.

32. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- lo fato de que a dose de glucocorticoide é maior do que cerca de 10 mg/dia de prednisona, ou uma quantidade equivalente de outro glucocorticoide, no início da terapia.

33. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- Io fato de que a dose de glucocorticoide é igual ou menos do que cerca de 10 mg/dia de prednisona, ou uma quantidade equivalente de outro glucocor- ticoide, para terapia de manutenção.

34. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- lo fato de que a doença reumática é artrite reumatoide, espondilite anquilo- sante e/ou polimialgia reumática.

35. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- lo fato de que o referido paciente não foi tratado previamente com um gluco- corticoide de liberação imediata, oral, um NSAID, um DMARD, um inibidor de TNFa, um inibidor de IL-1, um inibidor de IL-6, um agente analgésico, ou combinações dos mesmos.

36. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- Io fato de que o referido paciente foi submetido previamente a um tratamento com um agente selecionado de uma forma de dosagem de liberação imedia- ta oral de um glucocorticoide, um NSAID, um DMARD, um inibidor de TNFa, um inibidor de IL-1, um inibidor de IL-6, um agente analgésico, ou combina- ções dos mesmos.

37. Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pe- lo fato de que o referido paciente é refratário ao referido tratamento com uma forma de dosagem de liberação imediata oral de um glucocorticoide.

38. Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pe- lo fato de que a forma de dosagem de liberação imediata de um glucocorti- coide é substituída pela forma de dosagem de liberação retardada.

39. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- lo fato de que compreende, ainda, administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um NSAID, um DMARD, um inibidor de TNFa, um ini- bidor de IL-1, um inibidor de IL-6, um agente analgésico, ou combinações dos mesmos.

40. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- lo fato de que o referido tratamento consiste, essencialmente, em administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um glucocorticoide contido em uma forma de dosagem de liberação retardada, em que o referido trata- mento é administrado uma vez ao dia por pelo menos cerca de duas sema- nas.

41. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- lo fato de que a forma de dosagem de liberação retardada tem um tempo de retardamento de cerca de 2 horas a cerca de 6 horas após a administração.

42. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- lo fato de que a forma de dosagem de liberação retardada tem um tempo de retardamento de cerca de 3 horas a cerca de 5 horas após a administração.

43. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- lo fato de que a forma de dosagem de liberação retardada tem um tempo de dissolução igual a ou menor que cerca de 2 horas depois de o tempo de re- tardamento ter sido atingido.

44. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- lo fato de que a forma de dosagem de liberação retardada tem uma ação de liberação de fármaco que é independente de pH.

45. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- lo fato de que a forma de dosagem de liberação retardada é um comprimido ou uma cápsula.

46. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- lo fato de que a forma de dosagem de liberação retardada compreende um revestimento não-solúvel/ não-inchável e um núcleo, que compreende o a- gente ativo e um agente de desintegração e/ou um agente de expansão.

47. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- lo fato de que o glucocorticoide é cortisona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, budesonida, dexametasona, fludrocortiso- na, fluocortolona, cloprednol, deflazacort, triancinolona ou os sais e/ou éste- res farmaceuticamente aceitáveis, correspondentes, dos mesmos.

48. Método de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pe- lo fato de que o glucocorticoide é prednisona, prednisolona, metilprednisolo- na, dexametasona, fluocortolona, cloprednol e deflazacort e os sais e/ou és- teres farmaceuticamente aceitáveis, correspondentes, dos mesmos.

49. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- Io fato de que a referida forma de dosagem de liberação retardada é eficien- te a uma dose mais baixa de glucocorticoide, em comparação com a admi- nistração do referido glucocorticoide em uma forma de dosagem de libera- ção imediata.

50. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- Io fato de que o referido paciente sofre de inflamação.

51. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe- lo fato de que o glucocorticoide é administrado à noite.

52. Método de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pe- lo fato de que o glucocorticoide é administrado entre cerca de 21:00 e cerca de 23:00 h.

53. Método para o tratamento de um paciente com flutuações diárias em níveis de interleucina-6 devido a uma inflamação latente, caracte- rizado pelo fato de que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um glucocorticoide contido em uma forma de dosagem de liberação retardada, em que o referido tratamento é administrado uma vez ao dia por pelo menos cerca de duas semanas, e sendo que a referida forma de dosagem de liberação retardada é administrada de modo que o glucocorticoide seja liberado antes ou no momento em que o nível de inter- leucina-6 do paciente está em seu pico diário.

54. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- lo fato de que o referido nível de pico de interleucina-6 ocorre entre 4:00 e 8:00 horas.

55. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- lo fato de que os níveis de interleucina-6 aumentados são causados por uma doença reumática.

56. Método de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pe- Io fato de que a doença reumática é selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, espondilite anquilosante, polimialgia reumática, asma e combinações dos mesmos.

57. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- lo fato de que o tratamento compreende a administração do glucocorticoide por pelo menos cerca de quatro semanas.

58. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- lo fato de que o tratamento compreende a administração do glucocorticoide por pelo menos cerca de oito semanas.

59. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- Io fato de que o tratamento compreende a administração do glucocorticoide por pelo menos cerca de doze semanas.

60. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- Io fato de que o tratamento compreende a administração do glucocorticoide por pelo menos cerca de doze meses.

61. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- lo fato de que a dose de glucocorticoide é maior do que cerca de 10 mg/dia de prednisona, ou uma quantidade equivalente de outro glucocorticoide, no início da terapia.

62. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- lo fato de que a dose de glucocorticoide é igual ou menos do que cerca de 10 mg/dia de prednisona, ou uma quantidade equivalente de outro glucocor- ticoide, para terapia de manutenção.

63. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- lo fato de que o referido paciente não foi tratado previamente com um gluco- corticoide de liberação imediata oral, um NSAID, um DMARD, um inibidor de TNFa, um inibidor de IL-1, um inibidor de IL-6, um agente analgésico, ou combinações dos mesmos.

64. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- lo fato de que o referido paciente foi submetido previamente a um tratamento com um agente selecionado de uma forma de dosagem de liberação imedia- ta oral de um glucocorticoide, um NSAID, um DMARD, um inibidor de TNFa, um inibidor de IL-1, um inibidor de IL-6, um agente analgésico, ou combina- ções dos mesmos.

65. Método de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pe- lo fato de que o referido paciente é refratário ao referido tratamento com uma forma de dosagem de liberação imediata oral de um glucocorticoide.

66. Método de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pe- lo fato de que a forma de dosagem de liberação imediata oral de um gluco- corticoide é substituída pela forma de dosagem de liberação retardada.

67. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- lo fato de que compreende, ainda, administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um NSAID, um DMARD, um inibidor de TNFa, um ini- bidor de IL-1, um inibidor de IL-6, um agente analgésico, ou combinações dos mesmos.

68. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- lo fato de que o referido tratamento consiste, essencialmente, em administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um glucocorticoide contido em uma forma de dosagem de liberação retardada, em que o referido trata- mento é administrado uma vez ao dia por pelo menos cerca de duas sema- nas.

69. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- lo fato de que a forma de dosagem de liberação retardada tem um tempo de retardamento de cerca de 2 horas a cerca de 6 horas após a administração.

70. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- lo fato de que a forma de dosagem de liberação retardada tem um tempo de retardamento de cerca de 3 horas a cerca de 5 horas após a administração.

71. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- lo fato de que a forma de dosagem de liberação retardada tem um tempo de dissolução igual a ou menor que cerca de 2 horas depois de ter sido atingido o tempo de retardamento.

72. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- lo fato de que a forma de dosagem de liberação retardada tem uma ação de liberação de fármaco que é independente de pH.

73. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- lo fato de que a forma de dosagem de liberação retardada é um comprimido ou uma cápsula.

74. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- lo fato de que a forma de dosagem de liberação retardada compreende um revestimento não-solúvel/não-inchável e um núcleo, que compreende o a- gente ativo e um agente de desintegração e/ou um agente de expansão.

75. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- lo fato de que o glucocorticoide é cortisona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, budesonida, dexametasona, fludrocortiso- na, fluocortolona, cloprednol, deflazacort, triancinolona ou os sais e/ou éste- res farmaceuticamente aceitáveis, correspondentes, dos mesmos.

76. Método de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pe- lo fato de que o glucocorticoide é prednisona, prednisolona, metilprednisolo- na, dexametasona, fluocortolona, cloprednol e deflazacort e os sais e/ou és- teres farmaceuticamente aceitáveis, correspondentes, dos mesmos.

77. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- lo fato de que a referida forma de dosagem de liberação retardada é eficien- te a uma dose mais baixa de glucocorticoide, em comparação com a admi- nistração do referido glucocorticoide em uma forma de dosagem de libera- ção imediata.

78. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pe- lo fato de que o glucocorticoide é administrado à noite.

79. Método de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pe- lo fato de que o glucocorticoide é administrado entre cerca de 21:00 e cerca de 23:00.

80. Uso de um glucocorticoide contido em uma forma de dosa- gem de liberação retardada, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento para o tratamento de um paciente sofrendo de sinais e sin- tomas de uma doença reumática subjacente e/ou osteoartrite.