Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

BRPI0611443B1 - medicamento compreendendo gestágeno e/ou estrógeno e 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato, seu uso e seu processo de formulação, e kit - Google Patents

medicamento compreendendo gestágeno e/ou estrógeno e 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato, seu uso e seu processo de formulação, e kit Download PDF

Info

Publication number
BRPI0611443B1
BRPI0611443B1 BRPI0611443-1A BRPI0611443A BRPI0611443B1 BR PI0611443 B1 BRPI0611443 B1 BR PI0611443B1 BR PI0611443 A BRPI0611443 A BR PI0611443A BR PI0611443 B1 BRPI0611443 B1 BR PI0611443B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methyl
tetrahydrofolate
fact
folate
vitamin
Prior art date
Application number
BRPI0611443-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Kai Strothmann
Gavin Welch Smith
Kristina King
Rudolf Moser
Klaus Piertrzik
Original Assignee
Merck Eprova Ag
Bayer Intellectual Property Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37396913&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0611443(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE102005023301A external-priority patent/DE102005023301B4/de
Priority claimed from DE102006016285A external-priority patent/DE102006016285A1/de
Application filed by Merck Eprova Ag, Bayer Intellectual Property Gmbh. filed Critical Merck Eprova Ag
Publication of BRPI0611443A2 publication Critical patent/BRPI0611443A2/pt
Publication of BRPI0611443B1 publication Critical patent/BRPI0611443B1/pt
Publication of BRPI0611443B8 publication Critical patent/BRPI0611443B8/pt

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO GESTÁGENO E/OU ESTRÓGENO E 5-METIL-(6S)-TETRAHIDROFOLATO. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que contém gestágenos, de preferência drospirenona, estrógeno, de preferência etinilenoestradiol e 5-metil-(6S)-tetrahidrofoíato, que pode ser usada como contraceptivo oral e como prevenção contra doenças provocadas por deficiência de folato das consumidoras, em particular doenças cardiovasculares e após concepção do embrião, defeitos congênitos provocados por de- ficiência de folato como, por exemplo, defeitos da válvula neural, defeitos das válvulas ventriculares e urogenitais, bem como lábios leporinos, fendas mandibulares e fendas palatinas, sem mascarar sintomas de deficiência de vitamina-B12 e, simultaneamente, também no caso de polimorfismo da redutase de um homo-ou heterocito de redutase metilenotetrahidrofolato de utilização ilimitada dos componentes folato 5-metil-(6S)-tetrahidrofoíato pelo or- ganismo e com isto sua atividade biológica a fim de facilitar evitar os defeitos congênitos provocados pela deficiência de folato. Além disso, é mantido um efeito protetor prolongado após o término da administração do contraceptivo.

Description

MEDICAMENTO COMPREENDENDO GESTÁGENO E/OU ESTRÓGENO E 5-METIL-(6S)-TETRAHIDROFOLATO, SEU USO E SEU PROCESSO DE FORMULAÇÃO, E KIT
[0001] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica contendo gestágeno, estrógeno e 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato que pode ser usado como contraceptivo oral, prevenindo desta forma doenças provocadas por deficiência em folato e defeitos congênitos, sem com isto mascarar a falta de vitamina B12.
[0002] Os empreendimentos farmacêuticos atuantes no campo do controle de fertilidade estão constantemente empenhados em aperfeiçoar os contraceptivos disponíveis. Estes incluem não somente o aumento da segurança contraceptiva através do desenvolvimento de novas substâncias e um conforto aperfeiçoado de uso. Pelo contrário, também são procuradas preparações inovadoras para combinação de contraceptivos e preventivos contra doenças.
[0003] Várias doenças são constantemente vistas como associadas à deficiência de folato. Assim, a administração de folatos, por exemplo, na forma de ácido fólico, pode minimizar o risco de doenças cardiovasculares, bem como de determinadas doenças malignas (como por exemplo, carcinoma do seio e do cólon).
[0004] Distúrbios de desenvolvimento de fetos são particularmente graves conseqüências da falta de folato em mulheres em idade fértil. Assim, mulheres com taxa baixa de folato em relação àquelas com taxas de folato suficientemente elevadas apresentam maior risco de gerar crianças com problemas congênitos como defeitos da válvula neural, das válvulas ventriculares e urogenitais.
[0005] Defeitos da válvula neural são os mais freqüentes defeitos congênitos do sistema nervoso central. Eles resultam de fechamento incompleto da válvula neural aproximadamente na terceira até quarta semana do desenvolvimento embrionário. Aos defeitos neurais pertencem Spina bifida (em parte com meningocele ou meningomielocele), encefalocele ou anencefalias, que são caracterizadas por ausência parcial ou total de áreas cerebrais. Crianças com anencefalia praticamente não sobrevivem.
[0006] A Spina bifida distingue-se por um fechamento incompleto do arco vertebral. Dependendo do tipo da lesão, leva a deficiências por toda a vida sob forma de diferentes sensibilidades e também déficit motor - sendo que, por exemplo, dois terços das crianças e dos adultos ficam sujeitos ao uso de cadeiras de rodas em virtude de paralisia muscular. Uma terapia consiste na cobertura do defeito, na aplicação de um desvio para dreno do liquor e reabilitação neurológica e ortopédica prolongada. As despesas para o tratamento médico importam, em média, em 500.000 € por criança.
[0007] Estima-se em cerca de 250.000 bebês, por ano, no mundo todo com defeitos da válvula neural. Na Alemanha e nos Estados Unidos a taxa é de cerca de 1 - 2 bebês em cada 1.000 nascimentos prejudicados. Na Alemanha, por ano, nascem com vida cerca de 500 bebês com defeitos da válvula neural, e ocorrem outras 500 interrupções de gravidez com base em diagnósticos de ultra-som pré-natal.
[0008] Níveis suficientemente elevados de folato na época da fertilização e na fase inicial da gravidez são decisivos para evitar defeitos da válvula neural. Via de regra, uma taxa de folatos eritrócitos de pelo menos 906 nmol/L é vista como valor pretendido para redução da freqüência de defeitos da válvula neural.
[0009] É conhecido o fato que a ingestão oportuna no período peri-concepcional de ácido fólico pode reduzir em 50 - 70% dos defeitos da válvula neural. Nos Estados Unidos, a prática de enriquecer alimentos com ácido fólico reduziu consideravelmente a incidência de defeitos da válvula neural; no Canadá e no Chile, até em mais de 50%.
[00010] Tanto o enriquecimento voluntário de alimentos como, por exemplo, na Alemanha, como também a ingestão de preparados de ácido fólico, não alcança na medida suficiente todas as mulheres aptas a conceber. Por um lado, muitas mulheres não têm consciência do perigo dos defeitos da válvula neural e a possibilidade de reduzir o risco correspondente pela ingestão de ácido fólico. Assim, em muitos países, bem menos que 10% das mulheres tomam preparados de ácido fólico periconcepcional. Por outro lado, apesar dos métodos anticoncepcionais modernos e cada vez mais fáceis de usar, grande número de gestações - nos Estados Unidos estima-se em até 50% (Inst, of Medicine 1998, NEJM 2004) não são programadas, de modo que uma ingestão consciente de preparados de ácido fólico antes da concepção é, de saída, igualmente descartada. Além disso, nos Estados Unidos cerca de 5 - 8% das mulheres não tomam anticoncepcionais orais de modo confiável.
[00011] Coube à patente US 6.190.693 (Kafrissen et al.) a tarefa de prevenir determinadas consumidoras de anticoncepcionais orais de certas doenças tratáveis com ácido fólico. Kafrissen solucionou esta tarefa pela adição de ácido fólico a um anticoncepcional oral. Ele publicou um método para administrar ácido fólico utilizando uma composição farmacêutica contendo tanto substâncias usuais de efeito contraceptivo quanto ácido fólico.
[00012] A inclusão de ácido fólico em contraceptivos orais oferece, porém, grave risco à saúde, já que pode mascarar os sintomas iniciais, ainda tratáveis, da ausência de vitamina-B12, como por exemplo, anemia megaloblástica. Os sintomas hematológicos provocados por deficiência de vitamina-B12 podem ser tão bem tratados por administração adicional de folato que uma deficiência de vitamina-B12 não pode ou dificilmente pode ser detectada e, como conseqüência, não mais diagnosticada. Porém os sintomas neuropsiquiátricos, como por exemplo, parestesia e ataxia permanecem sem tratamento e poderão piorar de modo irreversível.
[00013] Ao pedido de patente WO 03/070255 (Coelingh Bennink) coube a tarefa de evitar o risco à saúde, que surge em consumidoras de contraceptivos orais contendo ácido fólico tendo em vista o mascaramento dos sintomas de deficiência da vitamina-B12. Coelingh Bennink soluciona esta tarefa pela adição de vitamina-B12 a um contraceptivo oral. Ele revela um kit contraceptivo hormonal, oral, que contêm estrógeno e/ou gestágeno, tetrahidrofolatos e obrigatoriamente vitamina-B12.
[00014] Outro problema na administração de preparados com ácido fólico e tetrahidrofolato - que não contêm 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato - é o poliformismo da redutase metileno-tetrahidrofolato (MTHFR C677T) de hereditariedade mista em cerca de 55% na população caucasiana e de hereditariedade pura em cerca de 10 - 15%. Este polimorfismo leva a uma atividade reduzida da redutase metilenotetrahidrofolato, de modo que as mulheres atingidas não podem metabolizar de maneira suficiente o folato e tetrahidrofolato oferecidos, no 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato ativo no organismo. Este polimorfismo é um fator de risco reconhecido para doenças causadas por insuficiência de folato, particularmente para defeitos da válvula neural.
[00015] Outro problema agravante é que o ácido fólico não é uma substância naturalmente presente em alimentos. Para tornar-se biologicamente eficaz é necessário que no metabolismo ele seja primeiramente transformado pela enzima redutase dihidrofolato em 7,8-dihidrofolato e (6S)-tetrahidrofolato. A capacidade metabólica, particularmente a primeira etapa de ativação para transformação da provitamina ácido fólico nas suas formas ativas reduzidas é limitada e varia fortemente de indivíduo para indivíduo. Uma vez que a enzima redutase dihidrofolato não é importante no metabolismo de metafolina, não são esperadas interações entre medicamentos que inibam a redutase dihidrofolato, como por exemplo, metotrexato e a redutase dihidrofolato.
[00016] A fim de prover suficientemente com folato mulheres que sofrem com a deficiência da redutase metilenotetrahidrofolato, a patente EP 0898965 (Müller et al.) sugere o uso de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico ou sais farmaceuticamente compatíveis como complemento alimentar ou como componente de medicamentos. A EP 1044975 A1 descreve, entre outros, sais cristalinos estáveis do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico e processo para sua preparação.
[00017] É sabido que grande parte das gestações ocorre logo após interrupção do contraceptivo (Farrow et al., Human Reproduction Vol. 17, N° 10, páginas 2754 - 2761, 2002). Em casos de aplicação irregular e aplicação não confiável, a gravidez pode ocorrer até durante ingestão do contraceptivo. É igualmente sabido que uma pessoa, mesmo após o término de uma aplicação adicional de folato, ainda pode tirar proveito por cerca de outros 90 dias (FDA Advisory Committee for Reproductive Health Drugs (ACRHD): The public health issues, including the safety and potential clinical benefit, associated with combining folic acid and an oral contraceptive into a single combination product. 15. Dezember 2003; Summary Minutes, Pergunta 4). No entanto, condição prévia para isto é que ácido fólico tenha sido tomado anteriormente por longo período, em suficiente grande quantidade, em complemento à alimentação normal. O chamado efeito de depósito em tecidos é visível através de elevadas taxas de folato nos eritrócitos.
[00018] Sabe-se, além disso, que taxas baixas de folato e taxas elevadas de homocisteína estão associadas a repetidos abortos espontâneos (Merlen et al., Obstet. et Ginecol. 2000, 95: páginas 519 - 524).
[00019] À presente invenção compete a tarefa de prover um contraceptivo oral que previna doenças provocadas por insuficiência de folato, mas que não mascare os sintomas de insuficiência de vitamina-B12. Além disso, cabe à presente invenção oferecer um regime de administração medicamentosa que possibilite a consumidora da composição farmacêutica da presente invenção ficar protegida contra doenças ou defeitos congênitos, particularmente contra defeitos da válvula neural ainda por um certo tempo após a interrupção. Isto também vale para o caso de um polimorfismo presente de um homo- ou heterozigoto da redutase de metilenotetrahidrofolato da consumidora, que influencia a utilização do ácido fólico pelo organismo e com isto sua atividade biológica para evitar defeitos da válvula neural.
[00020] A tarefa é solucionada de acordo com a invenção pela provisão de uma composição farmacêutica contendo um ou mais gestágenos e/ou estrógenos e 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, bem como substâncias auxiliares e veículos farmaceuticamente compatíveis.
[00021] A invenção é baseada, em relação à patente W003/070255, no reconhecimento surpreendente de que um tratamento e prevenção de doenças provocadas por insuficiência de folato também é possível sem mascaramento dos sintomas de insuficiência de vitamina-B12, unicamente pela administração de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato. Uma administração de vitamina-B12 não é mais necessária para evitar o risco de saúde, como descrito na patente WO 03/070255. Mesmo com a administração de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, um médico é capaz de diagnosticar um quadro de deficiência de vitamina-B12 e, se for o caso, tratar.
[00022] Em caso de deficiência de vitamina-B12, é naturalmente possível ministrar adicionalmente vitamina-B12- A adição opcional de outras vitaminas como, por exemplo, vitamina-B6 ou vitamina-B2 é igualmente possível. A invenção é baseada, além disso, em relação à patente WO 03/070255, no reconhecimento surpreendente de que, diferente da administração de folatos ou outros tetrahidrofolatos, somente o uso de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato em um contraceptivo também no caso de polimorfismo presente de um homo- ou heterozigoto da redutase de metilenotetrahidrofolato possibilita o uso absoluto e suficiente dos componentes folato pelo organismo e, assim, possibilita sua atividade biológica para impedir um defeito congênito provocado pela deficiência de folato.
[00023] 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato é sintetizado no metabolismo (vide figura 1) a partir de 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofolato. Esta reação bioquímica é catalisada pela enzima redutase metilenotetrahidrofolato (MTHFR), da qual são conhecidas diversas mutações genéticas que, em parte, manifestam-se em uma atividade biológica restrita (polimorfismo MTHFR C677T). Em uma outra etapa 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, que é catalizado pela enzima metioninasintase (MS), é transformado em tetrahidrofolato. Com isto ocorre a transferência do grupo 5-metila de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato para o aminoácido homocisteína (Hcy) que com isto é transformado no aminoácido metionina (Met). Esta reação dependente da vitamina-B12, no metabolismo da homocisteína, é denominada também remetilação homocisteínica. 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato ocupa uma posição especial no grupo dos folatos reduzidos, já que 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato só pode ser transformado pela reação da remetilação homocisteínica em tetrahidrofolato. Tetrahidrofolato é a própria molécula-veículo para unidades únicas de carbono de diferentes etapas de oxidação. No metabolismo, 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato só pode ser sintetizado a partir de 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofolato e somente pode ser posteriormente metabolizado pela transformação em tetrahidrofolato. A primeira reação enzimática (MTHFR) não é reversível sob condições fisiológicas, a segunda reação enzimática (MS) é dependente de vitamina-B12, isto é, com deficiência de vitamina-B12 acumula 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato e não pode ser mais metabolizada. Este fenômeno também é conhecido como armadilha de metila ("methyl trap"). Somente 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, mas não todos os demais folatos oxidados como ácido fólico, 7,8-dihidrofolato, (6S)-tetrahidrofolato, 5-formil-(6S)-tetrahidrofolato, 10-formil-(6R)-tetrahidrofolato, 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofolato, 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofolato, 5-formimino-(6S)-tetrahidrofolato, apresenta esta propriedade particular. 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato é o único folato natural que não mascara uma deficiência de vitamina-B12. Isto é de grande relevância no uso de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato em combinação com contraceptivos orais e é objeto da presente invenção.
[00024] Como gestágenos, na composição farmacêutica da presente invenção, podem ser empregadas as seguintes substâncias: levonorgestrel, norgestimato, noretisteron, didrogesterona, drospirenona, 3-beta-hidroxidesogestrel, 3-cetodesogestrel (= etonogestrel), 17-deacetilnorgestimato, 19-norprogesterona, acetoxipregnenolona, alilestrenol, amgestona, clormadinona, ciproterona, demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona, etinodioldiacetato, flurogestonacetato, gastrinona, gestodena, gestrinona, hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, linestrenol (= linoestrenol), mecirogestona, medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol, nomegestrol, noretindrona (= noretisterona), noretinodrel, norgestrel (inclusive d-norgestrel e dl-norgestrel), norgestrienona, normetisterona, progesterona, quingestanol, (17alfa)-17-hidróxi-11-metileno-19-norpregna-4,15-dien-20-in-3-ona, tibolona, trimegestona, algestona acetofenida, nestorona, promegestona, éster 17-hidroxiprogesterona, 19-nor-17hidroxiprogesterona, 17alfa-etinil-testosterona, 17alfa-etinil-19-nor-testosterona, d-17beta-acetóxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-onoxima ou as composições publicadas na patente WO 00/66570, particularmente tanaproget. Preferidos são levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, drospirenona, didrogesterona. Particularmente preferida é a drospirenona.
[00025] Como estrógenos são apropriados etinilestradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, estrona, estrano, estriol, estetrol e estrógenos idênticos conjugados. Preferidos, aqui, são etinilestradiol, estradiol e mestranol, particularmente preferido é etinilestradiol.
[00026] As quantidades de gestágenos e/ou estrógenos empregadas de acordo com a invenção, em cada caso, correspondem às quantidades conhecidas, usualmente empregadas em contraceptivos.
[00027] Estas quantidades normalmente importam, por exemplo, para os gestágenos mencionados a seguir:
Drospirenona 0,5 - 5 mg
Levonorgestrel 30 - 250 μg
Norgestimato 180 - 250 μg
Noretisteronacetato 0,5 - 1 mg
Ciproteronacetato 1 - 2 mg
Desogestrel 20-150 μg
Dienogest 2 - 3 mg
Gestodeno60 - 75 μg
Tibolona 2,5 mg
[00028] A dose diária ministrada, por exemplo de drospirenona, de acordo com presente invenção, é de preferência de 0,5 até 5 mg, particularmente preferido de 3mg.
[00029] A quantidade de estrógeno utilizada, de acordo com a invenção, para os estrógenos mencionados a seguir, é de cerca de:
Etinilestradiol 10 - 50 μg
Estradiol 1 - 4 mg
Mestranol 50 μg
[00030] De acordo com a invenção a quantidade diária administrada preferida, é, por exemplo, 10 até 50 μg, particularmente preferido 10 até 30 μg, muito particularmente preferido 20 até 30 μg.
[00031] São denominados como 5-metil-(6S)-tetrahidrofolatos, na forma da presente invenção: a forma ácida livre bem como sais farmaceuticamente compatíveis e modificações do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (N-[4-[[(2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahidro-4-oxo-5-metil-(6S)-pteridinil)metil]amino]benzoil]-L-glutaminíco).
[00032] Sais farmaceuticamente compatíveis devem ser tanto farmacologicamente quanto farmaceuticamente compatíveis. Tais sais farmacológica- e farmaceuticamente compatíveis podem ser sais de metais alcalinos ou sais de metais alcalino-terrosos, de preferência sais de sódio, de potássio, de magnésio ou de cálcio. Particularmente preferido é o sal de cálcio.
[00033] A quantidade empregada, por exemplo, do sal de cálcio particularmente preferido de acordo com a invenção do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (metafolina) situa-se entre 0,1 e 10 mg, de preferência 0,4 até 1 mg, particularmente preferido 451 μg (correspondente a 400 μg de ácido fólico ou 416 μg do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico).
[00034] Como modificação dos 5-metil-(6S)-tetrahidrofolatos são empregados, de preferência, modificações cristalinas de acordo com a patente EP 1044975.
[00035] Opcionalmente, pode estar contida vitamina B6 ou vitamina B2. Para a execução da invenção, porém, não é necessária uma correspondente adição. Vitamina B6 pode ser empregada em dose entre 1 mg e 5 mg, de preferência, tratando-se de uso de dose normal, entre 1 mg e 3 mg por dia. Vitamina B2 pode ser usada em uma dosagem entre 1 mg e 5 mg, de preferência, tratando-se de dosagem normal, entre 1 mg e 2 mg por dia e com emprego de alta dosagem entre 2 e 5 mg por dia.
[00036] Os gestágenos e/ou estrógenos são, aqui, as substâncias ativas contraceptivas. 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato é adicionado como vitamina a fim de prevenir doenças e defeitos congênitos provocados por insuficiência de folato, sem mascarar uma eventual deficiência de vitamina-B12. Adicionalmente também são beneficiadas com 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato aquelas mulheres que, em virtude de reduzida atividade enzimática MTHFR (polimorfismo MTHFR C677T) só têm condições limitadas de metabolizar ácido fólico ou também de folatos reduzidos.
[00037] Na variante preferida da presente invenção, a quantidade administrada diariamente de drospireno é de 0,5 até 5 mg, de preferência 3 mg, a de etinilestradiol de 10 até 50 μg, particularmente preferido 10 até 30 μg, muito particularmente preferido 20 até 30 μg. O sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico está contido nesta variante preferida da presente invenção em quantidade de 0,1 até 10 mg, de preferência 0,4 até 1 mg, particularmente preferido 451 μg (correspondente a 400 μg de ácido fólico).
[00038] A formulação dos preparados farmacêuticos com base nas novas composições farmacêuticas é feita de modo em si conhecido, processando as substâncias ativas com as substâncias de suporte galênicas, substâncias de enchimento, influenciadores de desintegração, aglutinantes, agentes para manter a umidade, deslizantes, agentes de absorção, diluentes, corretores de sabor, corantes e outros, e transferindo-as para as formas de aplicação desejadas que também podem incluir formas de efeito retardado.
[00039] Os medicamentos de acordo com a invenção podem conter o estrógeno e o gestágeno bem como 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato em unidades de dosagem conjunta.
[00040] O estrógeno com os gestágenos por um lado bem como o 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de outro lado, também podem ser formulados em unidades de dosagems separadas.
[00041] Tanto vitamina-B12 quanto 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato são instáveis em relação ao oxigênio atmosférico e à umidade atmosférica. Na experiência de formular juntos estilenoestradiol e vitamina-B12, foi constatada uma incompatibilidade entre estas duas substâncias. A mensuração das compatibilidades entre componentes de formulação previstos foi efetuada segundo o método termoanalítico (DSC, Differential Scanning Calorimetri). Incompatibilidades podem ser reconhecidas aqui por meio de pequenas entalpias de fusão e temperaturas de fusão. Estas são provocadas, por exemplo, por fração diminuída de substância cristalina e aumento de impurezas. Na determinação foram examinadas misturas binárias de agentes auxiliares ou substâncias ativas de cada vez com vitamina-B12 e a compatibilidade examinada sob influência de diversos gases e temperaturas. Nos exames mencionados a vitamina-B12 mostrou forte interação com etinilestradiol. Os resultados das mensurações de incompatibilidade podem ser vistos na tabela 1.
Tabela 1: Resumo das mensurações de compatibilidade
Figure img0001
Figure img0002
Legenda:
++ esperada boa compatibilidade abaixo da temperatura indicada
+ compatibilidade abaixo da temperatura indicada
++/- compatibilidade indiferente, possivelmente boa compatibilidade abaixo da temperatura indicada
+/-- compatibilidade indiferente, parece ser compatível abaixo da temperatura indicada
- (---) (forte) interação, incompatível
Polivinilpirrolidona (PVP), em virtude de suas propriedades umectantes, é particularmente adequada para formulação de hormônios (Moneghini et al., Int J Pharm 175, 1998, 177 - 183). Uma formulação de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato com PVP acelera, porém, a decomposição do 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato (compare tabelas 2 e 3; processo 3).
[00042] Outra tarefa deste pedido consistiu - e que foi solucionada com o presente pedido - foi a provisão de uma possibilidade de formular de modo estável etinilestradiol em presença de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato e opcionalmente vitamina-B12.
[00043] Verificou-se, agora, que a incompatibilidade de etinilestradiol e vitamina-B12 pode ser surpreendentemente evitada quando, na formulação, é empregado etinilestradiol como etinilestradiol-beta-complexo de ciclodextrina (etinilestradiol como β-ciclodextrina-Clathrat; preparação compare WO02/49675).
[00044] Formulações correspondentes de acordo com a invenção são descritas no exemplo de execução 1 (compare composições A, B e D).
[00045] Elas contêm, entre outros, uma mistura de amido de milho e amido de milho modificado ("Starch"). Amido consiste em amilose e amilopectina. Ambas são polissacarídeos com base em unidades α-glucoseína. Em vez de amido de milho, em formulações farmacêuticas, também podem ser usados, por exemplo, amido de arroz, fécula de batata ou de trigo. O amido é intumescido, suspenso ou dissolvido como líquido aglutinante ou usado como sólido. O amido pode ser não modificado ou parcialmente modificado. O amido de milho de preferência empregado na presente invenção apresenta a fórmula empírica (C6H10O5)n com n = 300 - 1000. Seu peso molecular é de 50.000 - 160.000.
[00046] O amido usado em formulações farmacêuticas serve, por um lado, somente como material de enchimento puro. Por outro lado, encontra uso como aglutinante. De acordo com a invenção, são adicionados 1 - 5%, de preferência -1,8 - 3% do peso dos comprimidos sob forma de amido de milho, como aglutinante. Além do amido de milho, como aglutinantes também podem ser adicionados "starch", uma composição de "starch" como maltodextrina, ou derivados de celulose, como por exemplo, carboxilmetilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou metilcelulose. De acordo com a invenção são empregados, de preferência, derivados de celulose pouco substituídos. Estes apresentam em uma solução aquosa a 2 % uma viscosidade de 1 - 20 mPas. Preferidos de acordo com a invenção são derivados com uma viscosidade de 2 - 20 mPas, particularmente preferidos são aqueles com viscosidade de 3 - 6mPas.
[00047] Na formulação preferida de presente invenção, uma parte do amido de milho empregado pode ser substituída com hidroxipropilcelulose (HPC) pouco substituída em uma concentração de 0,5 - 5% (peso/peso), de preferência 1 - 3% (peso/peso), particularmente preferido 2% (peso/peso). Pouco substituída é a hidroxipropilcelulose sempre presente quando não menos que 5% e não mais que 16% de seus grupos hidroxila são esterificados ou eterificados.
[00048] Na tabela 2 é representado o teor de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato por comprimido em % em relação ao teor nominal de 100% dependendo do aglutinante empregado no tempo imediatamente após sua preparação. O teor apresentado de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato foi constatato no "Content Uniformiti Test" (CUT). A preparação da formulação examinada (processo 2) foi feita pela misturação dos componentes, granulação com a parte de amido de milho empregada como aglutinante, aplicação do 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato após o término do processo de granulação, nova misturação e formação de comprimidos. Em comparação, na formulação de acordo com o processo 3, em lugar do amido de milho foi usado polivinilpirrolidona. O teor em 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato na formulação preparada de acordo com o processo 3 é menor.
Tabela 2: Teor de metafolina. dependendo do aglutinante. imediatamente após preparação
Figure img0003
[00049] Na tabela 3 está representado o teor de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato na dependência do aglutinante empregado, após armazenamento durante um mês a determinadas temperaturas e umidade atmosférica. A tendência perceptível na tabela 2 de que 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato formulado com PVP é mais instável, é confirmada particularmente sob condições de armazenamento abaixo de 40°C e 75% de umidade relativa do ar (rH).
Tabela 3: Teor de metafolina. dependendo do aglutinante, após armazenamento
Figure img0004
[00050] A preparação de uma formulação oral é feita, normalmente, por meio de granulação, compressão e revestimento. 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, em virtude de sua sensibilidade ao oxigênio e à umidade, é decomposto já durante a granulação. Chama atenção particularmente o fato de nova decomposição do 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato durante o armazenamento. Em uma formulação, na qual como é usual, todos os componentes do medicamento inclusive 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato são primeiramente misturados e só depois granulados, após tempo de armazenamento de um mês a 40°C e 75% de umidade relativa do ar em frascos fechados, restou somente um escasso resto de 60% (compare tabela 5) do 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato inicialmente empregado. As perdas durante o processo de granulação podem ser diminuídas, aplicando-se 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato somente após o término do processo de granulação. A adição seca durante a preparação leva a uma estabilização do 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato. Surpreendentemente, isto influencia ainda uma nova estabilização durante o armazenamento. O teor de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, em uma formulação preparada com revestimento posterior, com mesmo tempo de armazenamento e sob condições idênticas, é de 90% (compare tabela 5).
[00051] A tabela 4 mostra o teor de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato por comprimido em %, dependendo do processo de preparação utilizado, imediatamente após a preparação. A diferença entre o processo 1 e o processo 2 consiste no momento em que o 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato foi adicionado na preparação do comprimido. No processo 1 o 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato já estava presente na mistura no momento da granulação, enquanto no processo 2 foi aplicado logo após a granulação. O teor de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato na formulação de acordo com o processe 1 é nitidamente inferior.
Tabela 4: teor de metafolina. dependendo do processo de preparação, diretamente após a preparação
Figure img0005
[00052] A tabela 5 mostra o teor de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, dependendo do processo de preparação utilizado, após armazenamento durante 1 mês a determinadas temperaturas e umidades atmosféricas. A tendência perceptível na tabela 4 de que 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato adicionado antes da granulação é mais instável, é confirmada particularmente sob condições de armazenamento abaixo de 40°C e 75% de umidade relativa do ar (rH).
Tabela 5: Teor de metafolina. dependendo do processo de preparação, após armazenamento
Figure img0006
[00053] E sabido que com uma mistura seca a liberação é mais lenta que no caso de uma granulação. No entanto, verificou-se surpreendentemente que a adição seca de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato não atrasa a liberação, ao contrário, até acelera. Para isto, os comprimidos foram examinados em um teste de dissolução in vitro com equipamento USP-paddle a 50 rpm e 37°C, em solução aquosa de ácido ascórbico a 0,03 porcento. A tabela 6 mostra os resultados dos testes da dissolução in vitro.
Tabela 6: Dissolução em %
Figure img0007
[00054] A Figura 2 demonstra os resultados dos testes de dissolução in vitro apresentados na Tabela 6.
[00055] O uso regular da composição farmacêutica da presente invenção com a dose particularmente preferida de 451 μg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-trahidrofólico por dia, leva a um aumento da concentração de folato no soro e eritrócitos até alcançar o estado de equilíbrio. A correspondente cinética invasiva de folato de eritrócitos é descrita como tempo de meia-vida de 6 até 10 semanas. Com base nesta meia-vida é de se esperar o alcance de cerca de 97% da taxa de equilíbrio de escoamento do folato de eritrócitos após aproximadamente 5 meias-vidas (correspondente a cerca de 30 até 50 semanas). Com uso diário regular constante da composição farmacêutica de acordo com a invenção, a taxa de folato de eritrócito permanece na faixa das concentrações de equilíbrio. Na interrupção das composições farmacêuticas da presente invenção, as taxas de folato eritrócito baixam lentamente com tempo de meia-vida de igualmente 6 até 10 semanas. Com isto, as taxas de folato eritrócito, mesmo sem uso contínuo da composição farmacêutica da invenção, permanecem várias semanas em uma faixa acima do limite de 906 nmol/L, que, de modo geral são consideradas suficientes para evitar defeitos da válvula neural. O preparado de acordo com a invenção permite, assim, a diminuição do risco de doenças provocadas por deficiência de folato e dos defeitos congênitos provocados por deficiência de folato, mesmo após interrupção de uso prolongado do medicamento da presente invenção ("pílula").
[00056] De acordo com a invenção, o uso de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, um ou mais estrógenos e/ou gestágenos, bem como opcionalmente vitamina-B6 e/ou vitamina-B2, bem como agentes auxiliares e veículos farmaceuticamente compatíveis para a preparação de um medicamento, durante pelo menos 8 semanas após o término do uso contínuo deste remédio durante longo período precedente, é uma constante diminuição do risco de doenças provocadas pela insuficiência de folato e defeitos congênitos provocados pela insuficiência de folato.
[00057] Objeto da invenção é igualmente um kit contendo pelo menos 20 unidades de dosagems contendo o Medicamento, de acordo com a invenção e pelo menos uma unidade de dose diária contendo 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, bem como opcionalmente vitamina-B12, vitamina-B6 e/ou vitamina-B2, sendo que a quantidade de todas unidades contidas no kit é de pelo menos 28 e as unidades são dispostas de tal modo que é usada primeiro a unidade contendo o Medicamento, de acordo com a invenção e a seguir as unidades que não contêm nem estrógeno nem gestágeno. No caso das primeiras mencionadas contendo o medicamento, pelo menos 20 unidades de dosagem diária também é possível formular separadamente 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato e dispô-las espacialmente como unidades adicionais de modo tal que desta disposição resulte o uso conjunto de ambas as unidades.
[00058] Outras formas de apresentação de acordo com a presente invenção para diferentes kits são descritas nas reivindicações 18 até 22, 38, 39 e 40.
[00059] Também é possível, particularmente de acordo com as reivindicações 43 até 50, administrar o medicamento da presente invenção no chamado "Extended Regime". Entende-se, aqui, uma administração contínua do medicamento, superior a 28 dias, sendo que o ciclo de uso prolongado é completado com a administração diária durante 1 até 7 dias unicamente com unidades de dosagems contendo com 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato ou por administração de 1 até 7 placebos (unidades de dosagems contendo substância ativa) ou 1 até 7 dias de pílulas cegas (nenhuma administração de qualquer unidade de dose).
[00060] Os exemplos que seguem destinam-se a maiores esclarecimentos do objeto da invenção, sem limitá-lo a eles.
Exemplo 1:
[00061] A composição dos comprimidos (80 mg) de acordo com a invenção pode ser verificada na tabela 7.
Tabela 7: Composição dos comprimidos de acordo cm a invenção
Figure img0008
Figure img0009
*: opcional como complexo de etinilestradiol-beta-ciclodextrina. A indicação de quantidade se refere aqui a etinilestradiol não complexado. No caso de uso do complexo de etinilestradiol-beta-ciclodextrina deve ser empregada quantidade 10 vezes maior. O teor de etinilestradiol no complexo de β-ciclodextrina importa em 9,5 até 12,5% (compare WO02/49675).
** : A parte marcada com ** do amido de milho pode ser substituída com um aglutinante alternativo, como por exemplo, 1,6 mg de hidroxipropilcelulose pouco substituída.
*** : A quantidade da amido de milho ** utilizada como aglutinante também pode ser de 1,8 mg.
[00062] A preparação da formulação oral é feita por mistura dos componentes acima mencionados, granulação com a parte de amido de milho utilizada como aglutinante, incorporação do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico após término do processo de granulação, nova misturação, formação de comprimidos e formação de película.
Exemplo 2
[00063] De 80 mulheres jovens em idade fértil, saudáveis, é coletado sangue com intervalo de 8 semanas e determinada a taxa de folatos de eritrócitos com um método validado microbiológico, imunológico ou instrumental (por exemplo, HPLC, LC-MS/MS) ou uma combinação apropriada destes métodos.
[00064] 8 semanas após a primeira coleta ("screening phase"), no decorrer de 40 semanas:
[00065] são administrados diariamente 451 μg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, ou alternativamente:
nos respectivos primeiros 21 dias do ciclo respectivo simultaneamente 3 mg de drospirenona, 30 μg de etinilestradiol e 451 μg do sal de cálcio ao ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (comprimido de acordo com composição A segundo exemplo de execução 1). Em uma fase imediatamente adjacente, segue o uso de 451 μg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico durante 7 dias (composição C). Para outros 21 dias (segundo ciclo) são aplicados novamente 3 mg de drospirenona, 30 μg de etinilestradiol e 451 μg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (composição A) e para outros 7 dias somente 451 μg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (composição C) e assim por diante (fase de medicação).
[00066] Após 48 semanas não é mais administrado 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato. Alternativamente drospirenona e etinilestradiol podem ser administrados por outras 40 semanas ou sua administração pode ser igualmente interrompida.
[00067] A última coleta de sangue é feita após 88 semanas. A taxa residual, em virtude do caráter de longa duração do estudo, pode ser de até 50%.
Exemplo 3:
[00068] De 80 mulheres jovens em idade fértil, saudáveis, é coletado sangue com intervalo de 8 semanas e determinada a taxa de folato de eritrócitos com um método validado microbiológico, imunológico ou instrumental (por exemplo, HPLC, LC-MS/MS) ou uma combinação apropriada destes métodos.
[00069] 8 semanas após a primeira coleta de sangue, no decorrer de 40 semanas são administrados nos respectivos primeiros 24 dias do ciclo respectivo ciclo simultaneamente 3 mg de drospirenona, 20 μg de etinilestradiol e 451 μg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (composição B). Em uma fase imediatamente adjacente, segue o uso de 451 μg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico durante 7 dias (composição C). Para outros 21 dias (segundo ciclo) são aplicados novamente 3 mg de drospirenona, 20 μg de etinilestradiol e 451 μg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (composição B) e para outros 7 dias somente 451 pg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (composição C) e assim por diante.
[00070] Após 48 semanas não é mais administrado 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, enquanto drospirenona e etinilestradiol são administrados por outras 40 semanas ou sua administração é igualmente interrompida.
[00071] A última coleta de sangue é feita após 88 semanas. A taxa residual, em virtude do caráter de longa duração do estudo, pode ser de até 50%.
[00072] O valor de partida da taxa de folato de eritrócitos dos voluntários, dependendo dos hábitos alimentares, é de cerca de 500 até 700 nmol/L, mas em cada caso menor que 906 nmol/L. Este valor aumenta com hábitos alimentares invariáveis com aplicação da composição farmacêutica de acordo com a invenção nos dias que seguem e, já após 6 até 8 semanas - portanto, depois do segundo ciclo - alcança um valor de cerca de 906 nmol/L. Após administração contínua de pelo menos 30 semanas (correspondente ao quíntuplo valor da faixa inferior do tempo de meia-vida), com hábitos alimentares invariados é alcançada uma taxa de folatos de eritrócitos de aproximadamente 1200 até 1600 nmol/L estado de equilíbrio. Terminada a aplicação do 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, a taxa de folato de eritrócito decresce continuamente. Partindo de uma concentração de equilíbrio média de 1400 nmol/L, com hábitos alimentares invariados, ocorre o fato de não alcançar uma taxa de folatos de eritrócitos de 906 nmol/L e assim não alcançar a quantidade mínina geral suficiente de eritrócitos capaz de evitar defeitos da válvula neural, supostamente na décima primeira até a décima terceira semana após a interrupção do composto farmacêutico da presente invenção.
Exemplo 4: Estudo de longa duração dos folatos
[00073] De 180 mulheres jovens em idade fértil (metade delas recebe alimentação enriquecida com ácido fólico) é coletado sangue com intervalo de 2 semanas e a taxa de folato de eritrócito é determinada com método microbiológico, imunológico ou instrumental (por exemplo HPLC, LC-MS/MS) validado ou uma combinação apropriada destes métodos.
[00074] 8 semanas após a primeira coleta de sangue, um primeiro grupo de 90 mulheres recebeu pelo período de 24 semanas, nas quais, nos primeiros 21 dias do correspondente ciclo, foi administrado simultaneamente 3 mg de drospirenona, 30 μg de etinilestradiol e 451 pg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Em uma fase imediatamente posterior é continuada a administração de 451 μg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico durante 7 dias. Nos outros 21 dias (segundo ciclo) são administrados novamente 3 mg de drospirenona, 30 μg de etinilestradiol e 451 μg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico e por outros 7 dias somente 451 μg do sal de cálcio do 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico e assim por diante (fase medicamentosa).
[00075] Como grupo de controle de 90 mulheres, são administrados segundo o mesmo esquema 3 mg de drospirenona, 30 μg etinilestradiol e 400 μg de ácido fólico.
[00076] A última coleta de sangue é feita, em ambos os casos, após 24 horas. Segue um período de observação de 20 semanas, durante estas 20 semanas é administrado o contraceptivo lasmin® , isto é, em cada primeiro dia 21 do correspondente ciclo são administrados simultaneamente 3 mg de drospirenona e 30 μg de etinilestradiol; imediatamente a seguir, durante 7 dias, não é administrado nenhum substância ativa (Placebos ou nenhuma administração). A taxa residual pode ser de até 30%.
[00077] O valor de partida de taxa de folato de eritrócito dos voluntários é inferior a 906 nmol/L. Este valor aumenta com hábitos alimentares invariados com aplicação da composição farmacêutica de acordo com a invenção nos dias que seguem e, na maioria das mulheres já após 6 até 8 semanas alcança um valor de cerca de 906 nmol/L. Após administração contínua de pelo menos 24 semanas, com hábitos alimentares invariados, nos dois grupos é alcançada uma taxa de folato de eritrócitos que mostra a equivalência entre os dois grupos tratados (critério de bioequivalência 80 - 125%). Terminada a aplicação do 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, a taxa de folato de eritrócito decresce continuamente. É verificado quando a taxa de folato de eritrócito não alcança o patamar reconhecido de 906 nmol/L, que é visto, em geral, suficiente para evitar defeitos da válvula neural.
[00078] A maioria’ das mulheres do primeiro grupo, 3 meses após o término da administração ainda apresenta tal taxa suficiente de folato de eritrócito.

Claims (22)

  1. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende:
    • - 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato
    • - etinilestradiol e drospirenona,
    • - opcionalmente, vitamina-B6 e/ou vitamina-B2, na ausência de vitamina B12.
  2. Medicamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um sal de cálcio cristalino do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.
  3. Medicamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende de 0,1 até 10 mg de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
  4. Medicamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende de 0,4 até 1 mg de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
  5. Medicamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende de 451 μg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.
  6. Medicamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende de 0,5 até 5 mg de drospirenona.
  7. Medicamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende de 3 mg de drospirenona.
  8. Medicamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende de 10 até 50 μg de etinilestradiol.
  9. Medicamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende de 10 até 30 μg de etinilestradiol.
  10. Medicamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende de 20 μg de etinilestradiol.
  11. Medicamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende de 30 μg de etinilestradiol.
  12. Medicamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende:
    • - de 451 μg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico,
    • - de 3 mg de drospirenona, e
    • - de 20 μg de etinilestradiol.
  13. Medicamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende:
    • - de 451 μg de sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico,
    • - de 3 mg de drospirenona, e
    • - de 30 μg de etinilestradiol.
  14. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende:
    • - uma unidade do medicamento (unidade de medicamento), como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e
    • - uma unidade de placebo contendo 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, e, opcionalmente, vitamina B6 e/ou vitamina B2,
    • - sendo que a quantidade de unidades de medicamento e placebo contidas no kit é de 28, e
    • - sendo que as unidades de dosagems são dispostas de tal modo que a unidade de medicsmento, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, são tomadas primeiro, e, a seguir, são tomadas as unidades de placebo contendo somente o 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
  15. Kit, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que compreende:
    • - 21 unidades de medicamento, e
    • - 7 unidades de placebo compreendendo 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
  16. Kit, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que compreende:
    • - 24 unidades de medicamento, e
    • - 4 unidades de placebo compreendendo 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
  17. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizado pelo fato de que a unidade de medicamento e a unidade de placebo compreendem cada 451 μg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.
  18. Kit, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que compreende:
    • - 21 unidades de um medicamento, como definido na reivindicação 13, e
    • - 7 unidades de placebo contendo 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
  19. Kit, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que compreende:
    • - 24 unidades de um medicamento, como definido na reivindicação 13, e
    • - 4 unidades de placebo contendo 5-metil-(6S)- tetrahidrofolato.
  20. Kit, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que compreende:
    • - 21 unidades de um medicamento, como definido na reivindicação 14, e
    • - 7 unidades de placebo contendo 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
  21. Processo para formulação do medicamento, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato é aplicado somente após a granulação.
  22. Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que é usado, como aglutinante, hidroxipropilcelulose pouco substituída.
BRPI0611443A 2005-05-13 2006-05-15 medicamento compreendendo gestágeno e/ou estrógeno e 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato, seu uso e seu processo de formulação, e kit BRPI0611443B8 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005023301A DE102005023301B4 (de) 2005-05-13 2005-05-13 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat
DE102005023301.5 2005-05-13
DE102006016285.4 2006-04-03
DE102006016285A DE102006016285A1 (de) 2006-04-03 2006-04-03 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat
PCT/EP2006/004858 WO2006120035A2 (de) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gestagene und/oder estrogene und 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolat

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0611443A2 BRPI0611443A2 (pt) 2010-09-08
BRPI0611443B1 true BRPI0611443B1 (pt) 2020-07-21
BRPI0611443B8 BRPI0611443B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=37396913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0611443A BRPI0611443B8 (pt) 2005-05-13 2006-05-15 medicamento compreendendo gestágeno e/ou estrógeno e 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato, seu uso e seu processo de formulação, e kit

Country Status (38)

Country Link
US (2) US20080160004A1 (pt)
EP (3) EP2298307A1 (pt)
JP (2) JP2008540482A (pt)
KR (2) KR101598735B1 (pt)
CN (2) CN101954083A (pt)
AR (1) AR054123A1 (pt)
AT (2) ATE429917T1 (pt)
AU (1) AU2006245921A1 (pt)
BR (1) BRPI0611443B8 (pt)
CA (1) CA2608639C (pt)
CL (2) CL2009002187A1 (pt)
CR (1) CR9531A (pt)
CY (2) CY1109261T1 (pt)
DE (1) DE502006003617D1 (pt)
DK (2) DK1888077T3 (pt)
DO (1) DOP2006000110A (pt)
EA (2) EA014664B1 (pt)
EC (1) ECSP078001A (pt)
ES (2) ES2325600T3 (pt)
GT (1) GT200600200A (pt)
HK (1) HK1118729A1 (pt)
HR (1) HRP20090418T1 (pt)
IL (1) IL187340A (pt)
MA (1) MA29448B1 (pt)
MY (1) MY147362A (pt)
NO (1) NO345807B1 (pt)
PE (1) PE20061415A1 (pt)
PL (2) PL2116249T3 (pt)
PT (2) PT2116249E (pt)
RS (2) RS52651B (pt)
SG (1) SG169973A1 (pt)
SI (2) SI2116249T1 (pt)
SV (1) SV2008002527A (pt)
TN (1) TNSN07418A1 (pt)
TW (1) TWI380820B (pt)
UY (1) UY29527A1 (pt)
WO (1) WO2006120035A2 (pt)
ZA (1) ZA200710811B (pt)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
CN101489563A (zh) * 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
US8617597B2 (en) 2006-07-06 2013-12-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid
EP1891959A1 (de) * 2006-08-14 2008-02-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrazeption und zur Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen
MX2009000256A (es) * 2006-07-06 2009-02-18 Bayer Schering Pharma Ag Preparaciones farmaceuticas para la anticoncepcion y para prevenir el riesgo de malformaciones congenitas.
MX2009010763A (es) * 2007-04-05 2009-10-28 Bayer Schering Pharma Ag NUEVO REGIMEN DE DROSPIRENONA/17ß-ESTRADIOL, PRODUCTO FARMACEUTICO COMBINADO Y CONJUNTO DE ELEMENTOS (KIT) PARA SU APLICACION.
AU2008341138A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Teva Women's Health, Inc. Dosage regimens and pharmaceutical compositions and packages for emergency contraception
TW200942242A (en) * 2008-03-10 2009-10-16 Rolf Schurmann New drospirenone/17β-estradiol regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen
TW200946542A (en) * 2008-03-10 2009-11-16 Vladimir Hanes New drospirenone/17β-estradiol regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen
KR20130097073A (ko) 2010-04-15 2013-09-02 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 초저-용량의 ｈｒｔ용 고체 경구 투여 형태
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
EP2617422A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-24 Isofol Medical AB Anti-tumor activity of reduced folates like methylene-tetrahydrofolate, tetrahydrofolate or methyl-tetrahydrofolate
EP2781214A1 (en) 2013-03-22 2014-09-24 Chemo Research, S.L. Formulation of amorphous calcium L-5-methyltetrahydrofolate (L-5-MTHF-Ca)
CN107812195B (zh) * 2014-09-04 2021-04-20 连云港金康和信药业有限公司 (6s)‐5‐甲基‐四氢叶酸钙盐的稳定药物组合物
SI3310345T1 (sl) 2015-06-18 2021-05-31 Estetra Sprl Orodisperzibilna tableta, ki vsebuje estetrol
TR201808438T4 (tr) 2015-06-18 2018-07-23 Mithra Pharmaceuticals S A Estetrol bileşeni içeren ağızda dağılan dozaj birimi.
ME03728B (me) 2015-06-18 2021-01-20 Estetra Sprl Orodisperzibilna dozna jedinica koja sadrži komponentu estetrola
KR102712911B1 (ko) 2016-08-05 2024-10-04 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 월경통 및 생리통의 관리방법
CN106336444A (zh) * 2016-08-23 2017-01-18 国家卫生计生委科学技术研究所 一种新晶型炔雌醇
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK174724B1 (da) * 1986-07-15 2003-10-06 Wyeth Corp Anvendelse af et præparat omfattende et østrogen og et progestogen til fremstilling af en dosisform til tilvejebringelse af hormonerstatningsterapi og kontraception til kvinder i præmenopausen samt pakning til tilvejebringelse af præparatet
ZA939565B (en) * 1993-12-21 1994-08-11 Applied Analytical Ind Inc Method for preparing low dose pharmaceutical products.
US6083528A (en) * 1995-09-28 2000-07-04 Schering Aktiengesellschaft Hormone replacement therapy method and hormone dispenser
JPH11513989A (ja) * 1995-10-27 1999-11-30 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 成長ホルモン分泌促進薬の湿式造粒製剤
AU722050B2 (en) 1996-01-31 2000-07-20 South Alabama Medical Science Foundation Food and vitamin preparations containing the natural isomer of reduced folates
CH693255A5 (de) * 1997-06-13 2003-05-15 Eprova Ag Verwendung von Tetrahydrofolaten in der natürlichenstereoisomeren Form zur Herstellung einer pharmazeutischenZubereitung geeignet zur Beeinflussung des Homocystein-Spiegels.
US6326392B1 (en) 1997-11-06 2001-12-04 American Home Products Corporation Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives
ID24568A (id) * 1997-11-06 2000-07-27 American Home Prod Kontrasepsi oral yang mengandung anti-estrogen plus progestin
EP2002839A1 (en) 1998-04-17 2008-12-17 Ortho McNeil Pharmaceutical, Inc. Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems
US7014865B1 (en) 1998-10-19 2006-03-21 Merck Patent Gmbh Natural formulation for the treatment and prevention of depression, containing St. John's Wort and derivatives of dihydro- and tetrahydrofolic acid
EP1121139A1 (en) * 1998-10-19 2001-08-08 MERCK PATENT GmbH Natural formulation for the treatment and prevention of depression, containing st john's wort and derivatives of dihydro- and tetrahydrofolic acid
CH693905A5 (de) 1999-04-15 2004-04-15 Eprova Ag Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure.
HU225779B1 (en) 1999-07-28 2007-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Pharmaceutical composition containing paracetamol and drotaverine and process for producing it
US6787531B1 (en) 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
ATE429231T1 (de) 1999-08-31 2009-05-15 Bayer Schering Pharma Ag Pharmazeutische kombination von ethinylestradiol und drospirenon als empfängnisverhütendes mittel
US6479545B1 (en) 1999-09-30 2002-11-12 Drugtech Corporation Formulation for menopausal women
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
DE10022510A1 (de) * 2000-05-10 2001-11-15 Basf Ag Zusammensetzungen enthaltend Folsäure und reduziertes Folat
JP2004538262A (ja) * 2000-12-14 2004-12-24 タフツ ユニバーシティー 関節炎状態を治療するための化合物および方法
US20030045510A1 (en) * 2000-12-15 2003-03-06 Schloss Caroline Maxine Estrogen-plus
EP1216713A1 (en) 2000-12-20 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
US20060034954A1 (en) * 2001-02-02 2006-02-16 Bland Jeffrey S Medical composition for balancing bodily processes
US20040220118A1 (en) * 2001-02-02 2004-11-04 Bland Jeffrey S. Medical composition for balancing bodily processes
AU2002343249B2 (en) * 2002-02-21 2009-02-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions comprising one or more steroids one or more tetrahydrofolate components and vitamin B12
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.

Also Published As

Publication number Publication date
ATE555791T1 (de) 2012-05-15
DK1888077T3 (da) 2009-08-17
BRPI0611443B8 (pt) 2021-05-25
DOP2006000110A (es) 2012-06-15
KR20080028369A (ko) 2008-03-31
CL2010000989A1 (es) 2011-02-18
TW200711651A (en) 2007-04-01
ES2325600T3 (es) 2009-09-09
CA2608639C (en) 2013-04-30
EP1888077A2 (de) 2008-02-20
PL2116249T3 (pl) 2013-06-28
EA200901393A1 (ru) 2010-02-26
TWI380820B (zh) 2013-01-01
KR101598735B1 (ko) 2016-03-02
EP2116249A1 (de) 2009-11-11
DK2116249T3 (da) 2012-08-20
EA200702349A1 (ru) 2008-04-28
EP2116249B2 (de) 2023-04-05
RS52651B (en) 2013-06-28
ECSP078001A (es) 2008-01-23
ES2387525T5 (es) 2024-07-05
PT1888077E (pt) 2009-07-20
EA028530B1 (ru) 2017-11-30
PT2116249E (pt) 2012-08-07
CL2009002187A1 (es) 2010-10-01
US20080160004A1 (en) 2008-07-03
HRP20090418T1 (en) 2009-09-30
EA014664B1 (ru) 2010-12-30
TNSN07418A1 (en) 2009-03-17
SV2008002527A (es) 2008-03-27
JP5883810B2 (ja) 2016-03-15
CY1114403T1 (el) 2016-08-31
ES2387525T3 (es) 2012-09-25
CA2608639A1 (en) 2006-11-16
CY1109261T1 (el) 2014-07-02
SI2116249T1 (sl) 2013-02-28
PE20061415A1 (es) 2007-01-26
ZA200710811B (en) 2012-06-27
BRPI0611443A2 (pt) 2010-09-08
MY147362A (en) 2012-11-30
WO2006120035A2 (de) 2006-11-16
CR9531A (es) 2008-02-21
US10463666B2 (en) 2019-11-05
EP1888077B1 (de) 2009-04-29
DE502006003617D1 (de) 2009-06-10
ATE429917T1 (de) 2009-05-15
AR054123A1 (es) 2007-06-06
KR20140069175A (ko) 2014-06-09
PL1888077T3 (pl) 2009-12-31
WO2006120035A3 (de) 2007-02-15
NO345807B1 (no) 2021-08-16
EP2116249B1 (de) 2012-05-02
MA29448B1 (fr) 2008-05-02
RS50972B (sr) 2010-10-31
JP2008540482A (ja) 2008-11-20
JP2013166753A (ja) 2013-08-29
US20160095860A1 (en) 2016-04-07
SI1888077T1 (sl) 2009-10-31
UY29527A1 (es) 2006-12-29
CN101198332B (zh) 2012-07-18
IL187340A0 (en) 2011-08-01
NO20076408L (no) 2008-02-12
AU2006245921A1 (en) 2006-11-16
CN101198332A (zh) 2008-06-11
CN101954083A (zh) 2011-01-26
SG169973A1 (en) 2011-04-29
GT200600200A (es) 2007-03-23
HK1118729A1 (en) 2009-02-20
EP2298307A1 (de) 2011-03-23
IL187340A (en) 2015-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0611443B1 (pt) medicamento compreendendo gestágeno e/ou estrógeno e 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato, seu uso e seu processo de formulação, e kit
JP5037779B2 (ja) １又は複数のステロイド、１又は複数のテトラヒドロ葉酸成分およびビタミンｂ１２を含む医薬組成物
EP2037935A1 (de) Pharmazeutische zubereitung zur kontrazeption und zur verminderung des risikos angeborener fehlbildungen
US20060293295A1 (en) Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl- (6S)-tetrahydrofolate
AU2012227235B2 (en) Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate
DE102005023301B4 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat
DE102006016285A1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat

Legal Events

Date Code Title Description
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: MERCK EPROVA AG (CH) , BAYER PHARMA AKTIENGESELLSC

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: MERCK EPROVA AG (CH) , BAYER INTELLECTUAL PROPERTY

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 21/07/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 15/05/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: MERCK EPROVA AG (CH) ; BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH. (DE)