BRPI0610644A2 - composto, composição farmacêutica que compreende um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável e o composto, método de tratamento de uma condição patológica, método para reduzir estresse oxidante, método de tratamento de um paciente que padece de enfermidade neoplástica ou uma condição pré- neoplástica - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçAO FARMACêUTICA QUE COMPREENDE UM CARREADOR OU DILUENTE FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL E O COMPOSTO, MéTODO DE TRATAMENTO DE UMA CONDIçAO PATOLó GICA, MéTODO PARA REDUZIR ESTRESSE OXIDANTE, MéTODO DE TRATAMENTO DE UM PACIENTE QUE PADECE DE ENFERMIDADE NEOPLáSTICA OU UMA CONDIçAO PRé-NEOPLáSTICA.Compostos representados pela fórmula estrutural descrita neste contexto1 tal como a Fórmula Estrutural (1), sâo de utilidade no tratamento de condições tais como sobrecarga de metal, estresse oxidante, e condições ne oplásticas e pré-neoplásticas.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE UMCARREADOR OU DILUENTE FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL E OCOMPOSTO, MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA CONDIÇÃO PATOLÓ-GICA, MÉTODO PARA REDUZIR ESTRESSE OXIDANTE, MÉTODO DETRATAMENTO DE UM PACIENTE QUE PADECE DE ENFERMIDADENEOPLÁSTICA OU UMA CONDIÇÃO PRÉ-NEOPLÁSTICA

Pedido Relacionado

0 presente pedido reivindica o beneficiodo pedido provisório U.S. No. 60/668.045, depositado em4 de abril de 2005. A totalidade dos ensinamentos dopedido supracitado fica incorporada neste contexto porreferência.

Patrocinio Governamental

A invenção foi patrocinada, no seu todo ouem parte, pela concessão No. R01-DK49108 do NationalDiabetes and Digestive and Kidney Diseases AdvisoryCouncil (NIDDK) do National Institute of Health (NIH).O governo é detentor de determinados direitos na invenção.

Antecedentes da Invenção

O metabolismo de ferro em primatas é ca-racterizado por um processo de reciclagem altamente e-ficiente. Conseqüentemente, não existe mecanismo espe-cifico para a eliminação deste metal de transição. Porcausa da falta de um mecanismo de liberação de ferro, aintrodução de "excesso de ferro" neste laço metabólicofechado freqüentemente conduz a sobrecarga crônica epode por último conduzir a dano biológico (por exemplo,dano de tecido peroxidativo). Existe um número de ma-neiras pelas quais é introduzido excesso de ferro, in-cluindo uma dieta de alto teor de ferro, ingestão deferro critica ou mal-absorção do metal. Em cada umadestas situações, um paciente pode ser tratado tipica-mente por flebotomia para reduzir niveis de ferro. En-tretanto, para sindromes de sobrecarga de ferro resul-tante de terapia de transfusão crônica, por exemplo,anemia aplástica e talassemia, a flebotomia não é umaopção. Nestas sindromes de sobrecarga de ferro secun-dárias, a origem do excesso de ferro situa-se nas célu-las vermelhas do sangue transfundidas. Uma vez que aremoção das células vermelhas do sangue para remediareste problema seria contraproducente, um método de re-moção de ferro alternativo é a terapia de quelação.

Muito embora esforço considerável tenhasido investido no desenvolvimento de novas terapias pa-ra gerenciar a sobrecarga de ferro resultante da talas-semia, com particularidade terapêuticas que podem seradministradas oralmente, a desferrioxamina B, um quela-dor de ferro de hidroxamato hexacoordenado produzidopor Streptomyces pílosus, é ainda o protocolo de esco-lha. Entretanto, a desferrioxamina B não é ideal paraterapia de quelação, porque o ferro é removido com umabaixa efiiência. Adicionalmente, a atividade oral dedesferrioxamina B é marginal, requerendo assim adminis-tração parenteral, que pode resultar em anuência do pa-ciente insatisfatória, particularmente para pacientescom necessidade de terapia de quelação a longo prazo.

Um número substancial de queladores deferro sintéticos foi estudado nos últimos anos como po-tenciais terapêuticos oralmente ativos, por exemplo,piridoxai isonicotinoii hidrazona (PIH), hidroxioirido-nas e ácido N,W-bis-(2-hidroxibenziletilenodiamina)-N,W-diacético (HBED); entretanto, os queladores sinté-ticos ainda não mostraram as propriedades desejadas(por exemplo, quelação efetiva, atividade oral adequa-da, e toxicidade aceitável). Também foram estudades ossideróferos, incluindo enterobactin e o ácido rodotorú-lico. Entretanto, tanto o enterobactin quanto o ácidorodotorúlico exibiram toxicidade inaceitável e nenhumdemonstrou atividade oral mensurável. De uma maneirageral, muito embora fosse desenvolvido um grande númerode sideroforos e de queladores de ferro sintéticos, agrande maioria foi abandonada porque as suas proprieda-des não são adequadas para o uso no tratamento de so-brecarga de ferro crônica.

Conseqüentemente, existe ainda uma neces-sidade quanto a novos queladores de ferro que possamser usados na quelação e remoção de ferro a partir deum organismo, possua biodisponibilidade oral adequadae/ou possuam toxicidade minima para um paciente.

Sumário da Invenção

O presente pedido refere-se a compostosque são caracterizados por uma fórmula estrutural sele-cionada a partir das Formulas Estruiturais (I). (II) e (III) :

<formula>formula see original document page 5</formula>R1 é -H ou um grupo de acil;

R2 é -[ (CH2)n-0]x-[ (CH2)n-0]y-R' ;

R3, R4 e R5, são cada um independentemente -H, um grupode alquila, ou -ORn;

R6, R7 e Re são cada um independentemente -H ou um grupode alquila;

R9 é -OR12 ou -N(OH)R13;

Rio é é -H ou um grupo de alquila;

R11 é é -H, um grupo de alquila ou um grupo de acil;

R12 é -H ou um grupo de alquila;

R13 é um grupo de alquila,

<formula>formula see original document page 6</formula>

R14 é um grupo de alquila

R' é um grupo de alquila;

m é um inteiro de 1 a 8;

cada n é independentemente um inteiro de 1 a 8;

x é um inteiro de 1 a 8;

y é um inteiro de 0 a 8;

Z é -C(0)Ri4,ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo.

A invenção inclui composições farmacêuti-cas que compreendem um composto da invenção em conjuntocom um carreador ou diluente. As composições farmacêu-ticas podem ser para o uso em terapia.

Em uma outra concretização, a presente in-venção consiste em um método de tratamento de uma con-dição patológica susceptível a quelação ou separação deum metal trivalente em um paciente, que compreende ad-ministrar ao paciente uma quantidade terapeuticamenteou profilaticamente efetiva de um composto representadopor uma fórmula estrutural selecionada a partir dasFórmulas Estruturais (I) , (II), (III) ou uma composiçãofarmacêutica que inclui um destes compostos.

Os compostos da invenção também podem serusados em um método de reduzir estresse oxidante em umpaciente que sofre de enfermidade neoplástica ou umacondição pré-neoplástica, em que uma quantidade tera-peuticamente efetiva de um dos compostos ou composiçõesfarmacêuticas da invenção é administrada ao paciente.

A invenção também se refere ao uso de com-postos expostos neste contexto em terapia medicinal. Ainvenção refere-se outrossim ao uso dos compostos dainvenção para a manufatura de um medicamento para tera-pia, por exemplo, para tratamento de condições patoló-gicas capazes de reagirem à quelação ou separação demetais, para reduzirem estresse oxidante e para o tra-tamento de enfermidade neoplástica ou de uma condiçãopré-neoplástica.

Os queladores de metais da invenção têm avantagem de ser dotados de uma eficiência de desobstru-ção de ferro desejável. Os queladores de metais podempossuir um volume de distribuição diferente dos quela-dores atualmente conhecidos, resultando em uma distri-buição diferente entre os órgãos. Esta distribuiçãodiferente pode permitir penetração em órgãos tais comoo coração, cérebro e pâncreas, bem como resultando namaior parte da desobstrução dos queladores no figado,diminuindo deste modo o risco de toxicidade para osrins. Vantajosamente os compostos da invenção exibemuma baixa concentração nos rins em seguida à sua admi-nistração.

Descrição Breve dos Desenhos

Os precedentes e outros objetivos, aspec-tos e vantagens da invenção serão evidentes a partir dadescrição mais particular de concretizações preferidasda invenção, tais como ilustrada nos desenhos anexos emque caracteres de referência semelhantes referem-se àsmesmas partes através das diferentes vistas. Os dese-nhos não estão necessariamente em escala, sendo que aênfase está dirigida à ilustração dos princípios da in-venção.

A Figura 1 mostra a eficiência de desobs-trução de ferro dos compostos da invenção em um modelode rato canulado de conduto de bilis, não sobrecarrega-do por ferro.

A Figura 2 mostra a distribuição de com-postos da invenção nos rins de roedores além do tempoem seguida à administração subcutanea.

A Figura 3 mostra a distribuição de com-postos da invenção no figado de roedores além do tempoem seguida à administração subcutanea.

A Figura 4 mostra a distribuição de com-postos da invenção no coração de roedores além do tempoem seguida à administração subcutanea.

A Figura 5 mostra a distribuição de com-postos da invenção no pâncreas de roedores além do tem-po em seguida à administração subcutanea.A Figura 6 mostra a distribuição de (S)-4'-(HO)-DADFT e (S)-4' - (CH30)-DADFT no figado de roedo-res além do tempo em seguida à administração subcutânea.

A Figura 7 mostra a distribuição de (S)-4' - (HO) -DADFT e (S) -4' - (CH30) -DADFT no coração de roe-dores além do tempo em seguida à administração subcutâ-nea.

A Figura 8 mostra a distribuição de (S)-4'-(HO)-DADFT e (S)-4'- (CH30)-DADFT no pâncreas de roe-dores além do tempo em seguida à administração subcutâ-nea.

A Figura 9 mostra a excreção de urânio emratos induzidos por compostos da invenção em seguida àadministração.

Descrição Detalhada da Invenção

Os compostos da invenção são representadospor uma fórmula estrutural selecionada a partir dasFórmulas Estruturais (I), (II), (III) tais como descritasanteriormente.

Tal como discutido mais adiante, estereoi-sômeros e misturas de estereoisômeros dos compostos ex-postos neste contexto estão incluídos na invenção.

Tipicamente, os compostos da invenção sãorepresentados pelas Fórmulas Estruturais (I), onde asvariáveis são tais como definidas anteriormente.

De acordo com uma concretização, R9 nasFórmulas Estruturais (I)-(III) é -OR12 •Quando R9 é -0R12, os compostos da invençãopodem ter um ou mais dos seguintes aspectos: (1) ão po-dem ter um ou mais dos seguintes aspectos: (1) R8 é -Hou -CH3; (2) R6 e R7 são cada um deles -H ou -CH3, pre-ferentemente, -H; (3) R3, R4 e R5 são cada um deles -H;(4) R2 é - [ (CH2) n-0] X-R'; n é independentemente de 1 a4; e x é de 1 a 4; (5) Rx é -H; e (6) R' é -CH3. Oscompostos preferidos da invenção são dotados do aspecto(1), com maior preferência os aspectos (1) e (2), e a-inda com maior preferência os aspectos (1), (2) e (3).

Os compostos particularmente preferidos da invenção sãodotados dos aspectos (1),(2),(3) e (4); (1) , (2) , (3) , (4)e (5); ou têm todos os seis aspectos anteriormente ex-postos.

Exemplos específicos de compostos da in-venção são representados pelas Fórmulas Estruturais(IV)-(IX):

<formula>formula see original document page 11</formula>A invenção também inclui enantiomeros emisturas de enantiomeros (por exemplo, misturas racêmi-cas) dos compostos representados pelas Fórmulas Estru-turais (I)-(IX), juntamente com os seus sais (por exem-pio, sais farraaceuticamente aceitáveis), solvatos e hidratos.

Adicionalmente aos compostos representadospelas Fórmulas Estruturais (I)-(IX), os compostos dainvenção podem existir nas formas opticamente ativasque têm a capacidade de rodar o plano da luz polarizadaplana. Na descrição de um composto opticamente ativo,os prefixos D e L ou R e S são utilizados para indica-rem a configuração absoluta da•molécula em torno do(s)seu(s) centro(s) quiral(s). Os prefixos d e 1 ou ( + ) e(-) são empregados para designar o sinal de rotação daluz polarizada plana pelo composto, com (-) ou 1 signi-ficando que o composto é levo-giro. Um composto comprefixo ( + ) ou d é destro-giro. Para uma determinadaestrutura quimica, estes compostos, chamados estereoi-sômeros, são idênticos exceto que um ou mais carbonosquirais são imagens reflexas não superposionáveis um dooutro. Um estereoisômero especifico, que é uma imagemreflexa exata de outro estereoisômero, também pode serchamado de um enantiômero, e uma mistura desses isôme-ros é chamada freqüentemente de uma mistura enantiomé-rica. Uma mistura 50:50 de enantiômeros é chamada deuma mistura racêmica.

Muitos dos compostos descritos neste con-texto podem ter um ou mais centros quirais e, conse-qüentemente, podem existir em diferentes formas enanti-oméricas. Se desejado, um carbono quiral pode ser de-signado com um asterisco (*) . No presente pedido, ocarbono quiral na posição 4 da tiazolina ou anel de ti-azolidina foi designado com um asterisco, porque a con-figuração deste carbono é de interesse particular.

Quando ligações aos carbonos quirais são ilustradas co-mo linhas retas nas fórmulas da invenção, compreende-seque as duas configurações (R) e (S) de cada carbonoquiral e, portanto, os dois enantiômeros e as suas mis-turas, estão abrangidos dentro da fórmula. Tal como éusado na técnica, quando se deseja especificar a confi-guração absoluta em torno de um carbono quiral, uma li-gação ao carbono quiral pode ser ilustrada como uma cu-nha (ligações aos átomos acima do plano) e uma outrapode ser ilustrada como uma série ou cunha de linhasparalelas curtas (ligações aos átomos abaixo do plano) .O sistema Cahn-Ingold-Prelog pode ser usado para atri-buir a configuração ® ou (S) a um carbono quiral. Umcarbono quiral na posição 4 de uma tiazolina ou anel detiazolidina preferentemente tem uma configuração (S) .

Quando compostos da presente invenção con-têm um centro quiral, os compostos não preparados poruma síntese assimétrica existem em duas formas enantio-méricas e a presente invenção inclui ou um ou os doisenantiômero e misturas de enantiômeros, tais como amistura especifica 50:50 quanto a uma mistura racêmica.Os enantiômeros podem ser decompostos por métodos co-nhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo, porformação de sais diastereoisométicos que podem ser se-parados, por exemplo, por cristalização (Vide, CRCHandbook of Optical Resolutions via Diastereomeric SalFormation, by David Kozma (CRC Press, 2001)); formaçãode derivados ou complexos diastereoisoméricos que podemser separados, por exemplo, por cristalização, cromato-grafia de liquido ou gás-liquido; reação seletiva de umenantiômero com um reagente de enantiômero especifico,por exemplo, esterificação enzimática; ou cromatografiade liquido ou gás-liquido em um ambiente quiral, porexemplo, em um suporte quiral (por exemplo, silica comum ligante de aglutinação quiral) ou na presença de umsolvente quiral. Será apreciado que onde o enantiômerodesejado é convertido em uma outra entidade quimica porum dos procedimentos de separação descritos anterior-mente, uma outra etapa é requerida para liberar a formaenantiomérica desejada. Alternativamente, enantiômerosespecificos podem ser sintetizado por sintese assimé-trica utilizando-se reagentes opticamente ativos, subs-tratos, catalisadores ou solventes, ou por conversão deum enantiômero no outro por meio de transformação assi-métrica.

Designação de uma configuração absolutaespecifica em um carbono quiral dos compostos da inven-ção é compreendida como significando que a forma enan-tiomérica designada dos compostos está em excesso enan-tiomérico (ee) ou, em outras palavras, está substanci-almente isenta do outro enantiômero. Por exemplo, asformas "R" dos compostos são substancialmente isentasdas formas "S" dos compostos e estão, deste modo, emexcesso enantiomérico das formas "S". Inversamente, asformas "S" dos compostos estão substancialmente isentasde formas "R" dos compostos e estão, desta maneira, emexcesso enantiomérico das formas "R". Tal como utili-zado neste contexto, excesso enantiomérico é a presençade ura enantiômero particular maior do que 50% em umamistura enantiomérica. Por exemplo, quando uma misturacontém 80% de um primeiro enantiômero e 20% de um se-gundo enantiômero, o excesso enantiomérico pode sercerca de 20% ou mais, particularmente cerca de 40% oumais, mais particularmente cerca de 60% ou mais, talcomo cerca de 70% ou mais, por exemplo, cerca de 80% oumais, tal como cerca de 90%, ou mais. Em uma concreti-zação particular quando é designada uma configuraçãoabsoluta especifica, o excesso enantiomérico dos com-postos ilustrados é pelo menos cerca de 90%. Em umaconcretização mais particular, o excesso enantioméricodos compostos é pelo menos cerca de 95%, tal como pelomenos cerca de 97,5%, por exemplo, pelo menos cerca de99% de excesso enantiomérico. Quando um composto dapresente invenção tem dois ou mais carbonos quirais(por exemplo, compostos da Fórmula Estrutural (II) ondeRe e R7 não são os mesmos), ele pode ter mais do quedois isômeros ópticos e pode existir em formas disate-reoisoméricas. Por exemplo, quando há dois carbonosquirais, o composto pode ter até 4 isômeros ópticos e 2pares de enantiômeros ((S,S)/(R,R) e (R,S)/(S, R) ) . Ospares de enantiômeros (por exemplo, (S,S)/(R,R)) sãoestereoisômeros imagem reflexa um do outro. Os estere-oisômeros que não são imagens reflexas (por exemplo,(S,S) e (R,S)) são diastereômeros. Os pares diastereo-méricos podem ser separados por meio de métodos conhe-cidos daqueles versados na técnica, por exemplo, croma-tografia ou cristalização e os enantiômeros individuaisdentro de cada par podem ser separados conforme descri-to anteriormente. A presente invenção inclui cada di-astereômero desses compostos e misturas dos mesmos.

Um grupo de alquila é um hidrocarbonetosaturado em uma molécula que é ligado a um outro grupona molécula através de uma única ligação covalente apartir de um de seus átomos de carbono. Os grupos dealquila podem ser cíclicos ou aciclicos, ramificados ounão-ramifiçados (de cadeia normal) e substituídos ounão-substituidos quando ligados direto ou ramificados.Um grupo de alquila tipicamente tem de 1 até cerca de12 átomos de carbono, por exemplo, um até cerca de seisátomos de carbono ou de um até cerca de quatro átomosde carbono. Os grupos de alquila inferior têm de um aquatro átomos de carbono e incluem metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, sec-butil e tert-butil.

Quando ciclico, um grupo de alquila tipicamente contémentre cerca de 3 até cerca de 10 átomos de carbono, porexemplo, entre cerca de 3 até cerca de 8 átomos de car-bono, por exemplo, um grupo ciclopropilico, um grupociclobutilico, um grupo ciclopentilico, um grupo ciclo-exilico, um grupo cicloeptilico ou um grupo cicloocti-lico.

Os grupos de acil são representados pelafórmula -C (O) R, onde R é um grupo de alquila. Os gru-pos de acil podem ser hidrolisados ou clivados a partirde um composto por meio de enzimas, ácidos ou bases.Um ou mais dos átomos de hidrogênio de um grupo de acilpodem ser substituídos, como descrito adiante. Tipica-mente, um grupo de acil é removido antes de um compostoda presente invenção se ligar a um ions de metal, talcomo ferro(III).

Substituintes adequados para os grupos dealquila e de acil incluem -0H, -0(R"), -COOH, =0, -NH2,-NH (R") , -N(R")2, -C00(R"), -C0NH2, -C0NH(R"),C0N(R")2, e guanidina. Cada R" é independentemente umgrupo de alquila ou um grupo de aril. Estes grupos po-dem adicionalmente ser substituídos por um grupo de a-tril (por exemplo, um grupo de alquila pode ser substi-tuído com um grupo aromático para formar um grupo dearilalquila). Um grupo de alquila ou de acil substitu-ído pode ter mais do que um substituinte.

Os grupos de aril incluem grupos aromáti-cos carbociclicos, tais como fenil, p-tolil, 1-naftil,

2- naftil, 1-antracil e 2-antracil. Os grupos de ariltambém incluem grupos heteroaromáticos, tais como N-imidazol, 2-imidazolil, 2-tienil, 3-tienil, 2-furanil,

3- furanil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 2-piranil, 3-piranil, 3-pirazolil, 4-pirazoli,, 5-pirazolil, 2-pirazinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-oxazolil, 4-oxazolil e 5-oxazolil.

Os grupos de aril também incluem sistemasde anéis aromaticos policiclicos fundidos em que um a-nel carbociclico, aliciclico, ou aromático ou anel deheteroaril é fundido a um ou mais outros anéis de hete-roaril ou aril. Exemplos incluem 2-benzotienil, 3-benzotienil, 2-benzofurazil, 3-benzofuranil, 2-indolil,3-indolil, 2-quinolinil, 3-quinolinil, 2-benzotiazolil,2-benzoxazolil, 2-benzimidazolil, 1-isoquinolinil, 3-isoquinolinil, 1-isoindolil e 3-isoindolil.

Igualmente incluídos na presente invençãoestão os sais e sais farmaceuticamente aceitáveis doscompostos descritos neste contexto. Os compostos aquiexpostos que possuem um grupo funcional suficientementeácido, um grupo funcional suficientemente básico ou osdois, podem reagir com um número de bases orgânicas ouinorgânicas, e ácidos inorgânicos ou orgânicos paraformarem sais.

Grupos ácidos podem formam sais com um oumais dos metais listados anteriormente, juntamente commetais alcalinos e alcalino-terrosos (por exemplo, só-dio, potássio, magnésio, cálcio). Além disso, gruposácidos podem formar sais com aminas. Os compostos dainvenção podem ser fornecidos como um sal de metal degrupo de transição, lantanido, actinido ou principal.Por exemplo, o sal pode ser um sal de ferro(II) ou fer-ro (III) de um composto. Como um sal de metal de grupode transição, lantanido, actinido ou principal, os com-postos da invenção tendem a formar um complexo com ometal. Por exemplo, se um composto da invenção fortridentato e o metal ele forma um sal que tem seis lo-cais coordenados, então é formado um complexo de com-posto para metal 2 para 1. A relação do composto parametal será variável de acordo com a denticidade do me-tal e o número de locais de coordenação no metal (pre-ferentemente cada local de coordenação é preenchido porum composto da invenção, muito embora um local de coor-denação possa ser preenchido com outros ânions, taiscomo hidróxido, halogeneto ou um carboxilato) . Alter-nativamente, o composto pode ser um sal substancialmen-te isento de metal (por exemplo, isento de ferro). Ossais isentos de ferro são vantajosamente administradosa um paciente que padece de, por exemplo, uma condiçãode sobrecarga de metal ou a um indivíduo que padece daexposição a metal tóxico ou a partir de concentraçõesfocais de metais que provocam efeitos inconvenientes.

Os ácidos comumente empregados para forma-rem sais de adição ácida a partir de compostos com gru-pos básicos são ácidos inorgânicos, tais como ácidoclorídrico, ácido bromidrico, ácido hidroiódico, ácidosulfúrico, ácido fosfórico, e assemelhados; e ácidosorgânicos tais como ácido p-toluenossulfônico, ácidometanossulfônico, ácido oxálico, ácido p-bromofenil-sulfônico, ácido carbônico, ácido succinico, ácido ci-trico, ácido benzóico, ácido acético, e assemelhados.Exemplos desses sais incluem hidróxido, sulfato, piros-sulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mo-noidrogenfosfato, diidrogenfosfato, metafosfato, piro-fosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato,decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato,caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato,succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, buti-ne-1,4-dioato, hexine-1,6-dioato, benzoato, clorobenzo-ato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenossulfonato,fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato,lactato, gama-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, me-tanossulfonato, propoanossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato e outrosassemelhados.

Os compostos expostos neste contexto podemser preparados na forma de seus hidratos, tais como he-miidrato, monoidrato, diidrato, triidrato, tetraidratoe assemelhados e como solvatos.

Os pacientes que sofrem de uma condiçãopatológica susceptível a quelação ou separação de ummetal trivalente podem ser tratados com uma quantidadeterapeuticamente ou profilaticamente efetiva de um com-posto ou composto farmacêutico da invenção. Um tipoparticular de condição patológica que é susceptível àquelação de um metal trivalente é uma condição de so-brecarga de metal trivalente (por exemplo, uma condiçãode sobrecarga de ferro, uma condição de sobrecarga dealumínio, uma condição de sobrecarga de cromo). Um ou-tro tipo de condição patológica que é susceptível aquelação ou separação de metal é quando a quantidade demetal trivalente livre é elevada (por exemplo, no soroou em uma célula), tal como quando existe capacidade dearmazenamento insuficiente para metais trivalentes ouuma anormalidade no sistema de armazenamento de metalque conduz liberação de metal.

Condições ou enfermidades de sobrecarga deferro podem ser caracterizadas por sobrecarga de ferroglobal ou sobrecarga de ferro focai. As condições desobrecarga de ferro global de uma maneira geral envol-vem um excesso de ferro em vários tecidos ou excesso deferro localizado por todo o organismo. As condições desobrecarga de ferro global podem resultar da apreensãoexcessiva de ferro por um paciente, armazenamento ex-cessivo e/ou retenção de ferro, a partir de, por exem-plo, ferro de dieta prescrita ou transfusões de sangue.

Uma condição de sobrecarga de ferro global é hemocroma-tose primária, que é tipicamente um distúrbio genético.Uma segunda condição de sobrecarga de ferro global éhemocromatose secundária, que é tipicamente o resultadodo recebimento de múltiplas transfusões de sangue (crô-nicas) . As transfusões de sangue são freqüentementerequeridas para pacientes que padecem de talassemia ouanemia de células foicinha. Um tipo de sobrecarga deferro de dieta prescrita é chamada de siderose Bantu,que se encontra associada com a ingestão de cerveja defermentação caseira com alto teor de farro.

Em condições de sobrecarga de ferro focai,o excesso de ferro é limitado a uns poucos tipos de cé-lulas ou tecidos ou um órgão particular. Alternativa-mente, os sintomas associados com o excesso de ferrosão limitados a um órgão distinto, tal como o coração,pulmões, figado, pâncreas, rins ou cérebro. Acredita-se que a sobrecarga de ferro focai pode conduzir a dis-túrbios neurológicos ou neurodegenerativos, tais comodoença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença deHuntington, neuroferritinopatia, esclerose lateral ami-otrófica ou esclerose múltipla.

As condições patológicas que se beneficiamda quelação ou separação de metal são freqüentementeassociadas com deposição do metal nos tecidos de um pa-ciente. A deposição pode ocorrer globalmente ou focal-mente, tal como descrita anteriormente.

Um paciente com necessidade de redução deestresse oxidante pode ter uma ou mais das seguintescondições: niveis diminuídos de agentes de redução, ní-veis aumentados de espécies reativas a oxigênio, muta-ções em ou de niveis diminuídos de enzimas antioxidan-tes (por exemplo, dismutase de superóxido de Cu/Zn,dismutase de superóxido de Mn, reductase de glutationa,peroxidase de glutationa, tiorredoxin peroxidase de ti-orredoxin, DT-diaforase); mutações em ou niveis diminu-ídos de proteínas de ligação de metais (por exemplo,transferrina, ferritin, ceruloplasmin, albumina, meta-lotionein), enzimas mutadas ou superativas capazes deproduzirem superóxido (por exemplo, sintase de oxidonitrico, oxidases de NADPH, oxidase de xantina, oxidasede NADH, oxidase de aldeidos, deidrogenase de diidroo-rotate, oxidase c de citocromo), e danos por radiação.Niveis aumentados ou diminuídos de agentes de redução,espécies de oxigênio reativo, e proteínas são determi-nados em relação à quantidade dessas substâncias tipi-camente encontradas em pessoas saudáveis.

Um paciente com necessidade de redução deestresse de oxidação pode padecer de um episódio isquê-mico. Os episódios isquêmicos podem ocorrer quando e-xiste obstrução mecânica do suprimento de sangue, talcomo decorrente de estreitamente ou ruptura arterial.

A isquemia do miocárdio, que pode dar origem a anginade peito e infartos do miocárdio, resulta da circulaçãoinadequada de sangue para o miocárdio, usualmente devi-do a enfermidade das artérias coronárias. Os episódiosisquêmicos no cérebro que se solucionam em 24 horas sãochamados de ataques isquêmicos transitórios. Um episó-dio isquêmico mais prolongado, um ataque, envolve danosdo cérebro irreversíveis, onde o tipo e seriedade dossintomas dependem do local e extensão do tecido cere-bral cujo acesso à circulação do sangue foi comprometi-do. Um paciente com risco de sofrer um episódio isquê-mico tipicamente padece de aterosclerose, outros dis-túrbios dos vasos sangüíneos, tendência aumentada osangue coagular, ou doença do coração. Os compostosdesta invenção podem ser usados para o tratamentos desses distúrbios.

Um paciente com necessidade de redução deestresse de oxidação pode padecer de inflamação. in-flamação é um processo patológico fundamental que con-siste de um complexo de reações citológicas e químicasque ocorrem nos vasos sangüíneos e tecidos adjacentesem resposta a um dano ou estimulo anormal provocado porum agente fisico, quimico ou biológico. Os distúrbiosinflamatórios são inflamação caracterizada que permane-ce durante um periodo prolongado (isto é, inflamaçãocrônica) ou que danifica o tecido. Esses distúrbiosinflamatório podem afetar uma ampla variedade de teci-dos, tais como trato respiratório, juntas, intestinos,e tecido macio. Os compostos desta invenção podem serusados para tratar estes distúrbios.

Muito embora sem com isso se querer ficardelimitado pela teoria, acredita-se que os compostos dainvenção derivam sua capacidade de reduzir o estresseoxidante através de vários mecanismos. Em um mecanis-mo, o composto liga-se a um metal, particularmente ummetal redox-ativo (por exemplo, ferro) e preenche todosos locais de coordenação do metal. Quando todos os lo-cais de coordenação de metal são preenchidos, acredita-se que os agentes de oxidação e/ou redução têm uma ca-pacidade diminuída de interagir com o metal e provocara ciclagem redox. Em outro mecanismo, o composto esta-biliza o metal em um estado de oxidação particular, talque tem menos probabilidade de sofrer ciclagem redox.

Ainda em outros mecanismos, o próprio composto tem ati-vidade antioxidante (por exemplo, expulsão de radicallivre, expulsão de oxigênio reativo ou espécies de ni-trogênio). Desferritiocina e seus derivados e análogossão conhecidos como tendo atividade antioxidante in-trínseca, tal como descrito na publicação de pedidoU.S. No. 2004/044220, publicada em 4 de março de 2004,e publicação de pedido U.S. No. 2004/0132789, publicadaem 8 de julho de 2004, e pedido de patente do PCT No.WO2004/017959, publicado em 4 de março de 2004, publi-cação de pedido U.S. No. 2003/0236417, publicado em 25de dezembro de 2003, e as patentes U.S. Nos: 6.083.966;6.559.315; 6.525.080; 6.521.652, ficando o conteúdo decada uma delas incorporado neste contexto por referên-cia .

A formação de imagem ou exame de um oumais órgãos, tecidos, tumores ou uma combinação dosmesmos pode ser conduzida depois de um sal de metal deum composto da invenção ser administrado a um paciente.Os métodos de formação de imagem e exame destinam-se aabranger várias técnicas instrumentais usadas para di-agnóstico, tais como métodos de raio-X (incluindo digi-talizações de CT e imagens de raio-X convencionais),formação de imagens magnéticas (formação de imagem deressonância magnética, formação de imagem de ressonân-cia paramagnética eletrônica) e métodos de rádio-quimica. Tipicamente, os sais de metais usados na for-mação de imagens ou exame servem como um agente de con-traste. Conseqüentemente, em uma concretização os com-plexos de metais ou sais de metais dos compostos dapresente invenção podem ser usados como agentes de con-traste, por exemplo, na formação de imagens ou exame deum ou mais órgãos, por exemplo, o trato gastrintesti-nal.

Os metais que podem servir como agentes decontraste incluem gadolinio, ferro, manganês, cromo,disprósio, tecnétio, escândio, bário, alumínio e hól-mio, preferentemente como tricátions. Os sais de me-tais radioativos podem ser preparados a partir de isó-topos que incluem 241Am, 51 Cr, 60Co, 57Co, 58Co, 64Cu,153^j 67,~ 198,,,, 113mT„ 111T„ 59r^ 55,-- 197u„ 293tt„Gd, Ga, Au, In, In, Fe, Fe, Hg, Hg,99mTc, 201Ti, e 169Yb, novamente de preferência quando ometal está presente como um tri-cátion.

A enfermidade neoplástica é caracterizadapor um tecido anormal que se desenvolve por prolifera-ção celular mais rapidamente do que o tecido normal. 0tecido anormal continua a crescer depois dos estímulosque iniciaram a cessação de novo crescimento. Os neo-plasmas mostram uma falta parcial ou completa de orga-nização estrutural e coordenação funcional com o tecidonormal, e usualmente formam uma massa distinta de teci-do que pode ser ou benigna ou maligna. Os neoplasmaspodem ocorrer, por exemplo, em uma ampla variedade detecidos, incluindo cérebro, pele, boca, nariz, esôfago,pulmões, estômago, pâncreas, figado, bexiga, ovário,útero, testículos, cólon, e osso, bem como o sistema deimunização (gânglios linfáticos) e sistema endócrino(glândula tireóide, glândulas paratireóides, glândulaadrenal, timo, glândula pituitária, glândula pineal).

Os compostos desta invenção podem ser usados para tra-tar estes distúrbios.

Exemplos de tumores ou cânceres que podemser tratados pela invenção incluem, sendo que não sefica limitado aos mesmos, leucemia, doença de Hodgkin,linfomas não-Hodgkin, mieloma múltiplo, macroglobuline-mia, policitemia vera, tumores de pulmão, tumores decabeça e pescoço, tumores do cérebro (neuroblastoma),tumores endométrios, tumores ovarianos, tumores cervi-cais, tumores de mama, coriocarcinoma, tumores dos tes-ticulos, tumor de próstata, tumor de Wilms, tumores detireóide, tumores adrenais, tumores de estômago, tumo-res pancreáticos, tumores colônicos, carcinóides, insu-linoma, tumores dos ossos (sarcoma osteogênico), sarco-mas miscelâneas e câncer de pele (melanoma).

Uma condição pré-neoplástica precede aformação de um neoplasma benigno ou maligno. Uma lesãopré-cancerosa forma-se tipicamente antes de um neoplas-ma maligno. Os pré-neoplasmas incluem fotodermatite,dermatite de raio-X, dermatite de alcatrão, dermatitede arsênico, lúpus dermatite, ceratose senil, doença dePaget, condilomata, cicatriz de queimadura, cicatrizsifilitica, cicatriz de fistula, ulcus cruris cicatriz,úlcera crônica, úlcera varicosa, fistula óssea, fistularetal, esôfago de Barrett, úlcera gástrica, gastrite,colelitiase, kraurosis vulvae, nevus pigmentoso, derma-tose de Bowen, xeroderma pigmentoso, eritroplastia,leucoplaquia, doença de Paget dos ossos, exostoses, e-condroma, osteite fibrosa, leontiase óssea, neurofibro-matose, pólipos, hidatidiforme mole, hiperplasia adeno-matosa, e estruma nodosa. Os compostos desta invençãopodem ser usados para tratar estas enfermidades.

Um "paciente" é tipicamente um ser humano,mas também pode ser um animal com necessidade de trata-mento, por exemplo, animais de companhia (por exemplo,cães, gatos, e assemelhados), animais de fazenda (porexemplo, bois, porcos, cavalos, ovelhas, caprideos, eassemelhados) e animais de laboratório, por exemplo,ratos, camundongos, porcos da guiné, primatas não huma-nos e assemelhados).

Os compostos e composições farmacêuticasda presente invenção podem ser administradas por umavia apropriada. Vias de administração apropriadas in-cluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, oral-mente, intraperitonealmente, subcutaneamente, intramus-cularmente, transdermicamente, retalmente, sublingual-mente, intravenosamente, bucalmente ou via inalação.

Preferentemente, os compostos e composições farmacêuti-cas da invenção são administrados oralmente.

As composições farmacêuticas da presenteinvenção preferentemente contêm um carreador ou diluen-te farmaceuticamente aceitável adequado para tornar ocomposto ou mistura capaz de ser administrado oralmen-te, parenteralmente, intravenosamente, intradermicamen-te, intramuscularmente ou subcutaneamente, retalmente,via inalação ou via administração bucal, ou transdermi-camente. Os ingredientes ativos podem ser misturadosou compostos com um carreador ou diluente farmaceutica-mente aceitável. Será compreendido por aqueles versa-dos na técnica que uma modalidade de administração, ve-iculo ou carreador convencionalmente empregado e queseja inerte com relação ao agente ativo pode ser utili-zado para a preparação e administração das composiçõesfarmacêuticas da presente invenção. Ilustrativos des-ses métodos, veiculos e carreadores são aqueles descri-tos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Scien-ces, 18th ed. (1990), cuja exposição fica incoporadaneste contexto por referência.

As formulações da presente invenção para ouso em um paciente compreendem o agente, juntamente comum ou mais carreadores ou diluentes aceitáveis para osmesmos e opcionalmente outros ingredientes terapêuti-cos. Os carreadores ou diluentes devem ser "aceitá-veis" no sentido de serem compatíveis com os outros in-gredientes da formulação e não prejudiciais ao seu re-ceptor. As formulações podem estar presentes conveni-entemente na forma de dosagem unitária e podem ser pre-paradas por meio de qualquer um dos métodos amplamenteconhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodosincluem a etapa de levar em associação o agente com ocarreador ou diluente que constitui um ou mais ingredi-entes acessórios. De uma maneira geral, as formulaçõessão preparadas por associação uniforme e intima do a-gente com os carreadores e, então, se necessário, divi-dir o produto em dosagens unitárias do mesmo.

Formas adequadas para administração oralincluem comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires,suspensões, xaropes, pastilhas, goma de mascar e asse-melhados, preparados por meio de: procedimentos reconhe-cidos na técnica. A quantidade de composto ativo nes-sas composições ou preparados terapeuticamente úteis étal que será obtida uma dosagem adequada.

Uma formulação de xarope consistirá geral-mente de uma suspensão ou solução do composto ou sal emum carreador liquido, por exemplo, etanol, glicerina ouágua, com um agente de aromatização ou coloração. Ondea composição está na forma de um comprimido, poderá serutilizados um ou mais carreadores farmacêuticos roti-neiramente usados para preparar formulações sólidas.

Exemplos desses carreadores incluem estearato de magné-sio, amido, lactose e sacarina. Onde a composição estána forma de uma cápsula, o uso de encapsulamento de ro-tina é geralmente adequado, por exemplo, utilização doscarreadores mencionados anteriormente em corpo de cáp-sula de gelatina dura. Onde a composição está na formade uma cápsula de corpo de gelatina macia, carreadoresfarmacêuticos que são rotineiramente usados para prepa-rar dispersões ou suspensões podem ser considerados,por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou ó-leos, e são incorporados em um corpo de cápsula de ge-latina macia.

Formulações adequadas para administraçãoparenteral incluem convenientemente preparados aquososestéreis dos agentes que são preferentemente isotônicoscom o sangue do receptor. Soluções carreadoras adequa-das incluem solução salina amortecida de fosfato, solu-ção salina, água, ringers lactados ou dextrose (5% emágua). Essas formulações podem ser convenientementepreparadas pela mistura do agente com água para produ-zir uma solução ou suspensão, que é vazada em um reci-piente estéril e vedada contra contaminação bacteriana.Preferentemente, materiais estéreis são usados sob con-dições de manufatura assépticas para evitar a necessi-dade de esterilização terminal.

Essas formulações podem conter opcional-mente um ou mais ingredientes adicionais que podem in-cluir preservativos, tais como hidroxibenzoato de me-til, clorocresol, metacresol, fenol e cloreto de ben-zalcônio. Esses materiais são de valor especial quandoas formulações são apresentadas em recipientes de vá-rias doses.

Amortecedores também podem ser incluídospara proporcionarem um valor de pH adequado para a for-mulação. Materiais amortecedores adequados incluemfosfato e acetato de sódio. Cloreto de sódio ou glice-rina podem ser usados para proporcionar uma formulaçãoisotônica com o sangue.

Se desejado, uma formulação pode ser vaza-da em recipientes sob uma atmosfera inerte, tal comonitrogênio e pode ser convenientemente apresentada naforma de dose unitária ou de várias doses, por exemplo,em uma ampoia vedada.

Aqueles versados na técnica têm conheci-mento que as quantidades dos vários componentes dascomposições da invenção a ser administrada de acordocom o método da invenção a um paciente serão dependen-tes daqueles fatores observados anteriormente.

Uma formulação de supositório tipica in-clui o composto ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo que é ativo quando administrado desta maneira,com um agente de aglutinação e/ou lubrificação, por e-xemplo, glicóis poliméricos, gelatinas, manteiga de ca-cau ou outras ceras ou gorduras vegetais de baixo pontode fusão.

Formulações transdérmicas tipicas incluemum veiculo aquoso ou não-aquoso tipico, por exemplo, umcreme, ungüento, loção ou pasta ou estão na forma de umplástico medicado, emplastro ou membrana.

Composições tipicas para inalação estão naforma de uma solução, suspensão ou emulsão que pode seradministrada na forma de um aerossol utilizando-se umpropelente convencional, tal como diclorodifluorometanoou triclorofluorometano.

A quantidade terapeuticamente efetiva deum composto ou composição farmacêutica da invenção de-pende, em cada caso, de diversos fatores, por exemplo,da saúde, idade, gênero, tamanho e condição do pacientea ser tratada, da modalidade de administração pretendi-da, e da capacidade do paciente incorporar a forma dedosagem pretendida, entre outros. Uma quantidade tera-peuticamente efetiva de um agente ativo é uma quantida-de suficiente para ter o efeito desejado para a condi-ção que está sendo tratada. Por exemplo, em um métodode tratamento de uma condição neoplástica ou pré-neoplástica, o efeito desejado é inibição parcial outotal, retardamento ou prevenção da progressão do cân-cer ou do tumor incluindo metástase de câncer; inibiçãoretardamento ou prevenção da reaparição de câncer ou dotumor, incluindo metástase de câncer; ou prevenção docomeço ou desenvolvimento de câncer ou um tumor (qui-mio-prevenção) em um mamifero, por exemplo, um ser hu-mano. Em um método de tratamento de um paciente comuma condição tratável por quelação ou separação de umion de metal, uma quantidade terapeuticamente efetivade um agente ativo é, por exemplo, uma quantidade sufi-ciente para reduzir a carga do metal no paciente, redu-zir os sintomas associados com o ion metálico ou evi-tar, inibir ou retardar o inicio e/ou seriedade dossintomas associados com a presença do metal. Em um mé-todo para reduzir o estresse oxidante em um pacientecom necessidade do seu tratamento, uma quantidade tera-peuticamente efetiva de um agente ativo é, por exemplo,uma quantidade suficiente para reduzir sintomas associ-ados com o estresse oxidante ou impedir, evitar ou re-tarda o estabelecimento e/ou seriedade dos sintomas as-sociados com estresse oxidante.

Uma dose diária total tipica de um compos-to da invenção a ser administrada a um paciente (supon-do-se um paciente de peso médio de 70kg) varia de apro-ximadamente 5 mg até aproximadamente 10.000 mg (por e-xemplo, 0,07 mg/kg a 143 mg/kg) e preferentemente desdeaproximadamente 50 mg até aproximadamente 5.000 mg a-proximadamente 100 mg até aproximadamente 2.000 mg, a-proximadamente 300 mg até aproximadamente 1.000 mg.Por exemplo, em terapia de sobrecarga de ferro, uma do-se diária de um composto da invenção deverá remover umminimo de aproximadamente 0,25 até aproximadamente 0,40mg de ferro por quilograma de massa corpórea por dia.A dosagem pode ser administrada oralmente em várias,por exemplo, uma, duas, três, quatro, seis, oito, doze,ou mais doses individuais.

A presente invenção será ilustrada agorapor meio dos exemplos seguintes, que não pretendem serlimitativos de forma alguma.

EXEMPLIFICAÇÃO

Esquema 1. Ácido (S)-4,5-diidro-2-[2-hidróxi-4-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxiJetoxi]fenil]-4-metil-4-tiazol-carboxilico (1) e Etil Ester (2). Reagentes: (a) exces-so molar 50% NaOEtH, EtOH, 33%; (b) 50% NaOH, CH30H,91%.

<formula>formula see original document page 36</formula>

Exemplo 1

Síntese de Ácido (S) -4,5-diidro-2-[2-hidróxi-4-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi] fenil]-4-metil-4-tiazol-carboxílico (1) e Etil Ester (2)

<formula>formula see original document page 36</formula>

0 etil éster de ácido (S)-2-(2,4-diidroxifenil)-4,5-diidro-4-metil-4-tiazolcarboxílico ( (S)-4'-(HO)-DADFT)foi tratado com um excesso de 50% de NaOEt e aquecidocom 3, 6, 9-trioxa-l-iododecano (1,3 equiv) em EtOH queefetuou alquilação regioespecífica em 4'hidroxil, re-sultando no adutor (2) (Esquema 1) . Saponificação doéster (2) com NaOH em metanol aquoso sob temperaturaambiente proporcionou (S)-DADFT análogo (1) (referidoneste contexto como (S)-4'-(OH)-DADFT-PE) . XH NMR:(D20) ô 1,76 (s, 3 H) , 3,35 (s, 3 H) , 3,54-3,61 (m, 3H) , 3, 64-3, 72 (m, 4 H) , 3, 74-3, 78 (m, 2 H) , 3,90-3,94(m, 2 H) , 3,96 (d, 1 H, J=12, 0), 4, 25-4, 29 (m, 2 H) ,6,35 (d, 1 H J=2,4), 6,4 (dd, 1 H, J=9,0, 2,2), 7,61(d, 1 H, J=9,2).

Exemplo 2

Eficiência de Desobstrução de Ferro dos Queladores deFerro em um Modelo de Rato Canulado de Conduto de Bi-lis, Não-Sobrecarregado de Ferro

Realizaram-se estudos no modelo de ratocanulado de conduto de bilis, não-sobrecarregado comferro, com os compostos ilustrados em seguida.

<formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula>

(5)-4'-(HO)-DADFT-PE

<formula>formula see original document page 38</formula>

(S>-4'-CHO)-DADFT-ÍPtE

<formula>formula see original document page 38</formula>

(5H-(HO)-DADFr-PE EE

<formula>formula see original document page 38</formula>

(5)-4'-(HO)-DADFT-PE iPrESucintamente, ratos Spraque-Dawley macho com média de450 g foram alojados e, gaiolas metabólicas de plásticoNalgene durante o periodo experimental e receberam a-cesso livre a água. Os animais foram anestesiados u-sando-se pentobarbital de sódio (55 mg/kg) administradointraperitonealmente. O conduto biliar foi canuladoutilizando-se tubulação de polietileno bitola 22. Acânula foi inserida no conduto cerca de 1 cm a partirdo duodeno e amarrada fortemente na posição. Depois deinserção através da espádua, fez-se passar a cânula dorato para a articulação dentro de um cordão de trans-missão de torque de metal, que foi preso a uma jaquetade roedor em torno do peito do animal. A cânula foiencaminhada do rato para um coletor de microfração deGilson (Middleton, WI) por uma articulação rotativa defluido acima da gaiola metabólica. Amostras de bilisde três horas foram coletadas continuamente durante umminimo de 24 horas até 48 horas. Entretanto, os cálcu-los de eficiência são baseados na excreção de ferro de24 horas. A eficácia de cada quelador foi calculadacom base de um complexo de ligante-ferro 2:1. As efi-ciências no modelo de roedor foram calculadas subtrain-do-se a excreção de ferro dos animais de oontrole emrelação à excreção de ferro dos animais tratados. Estenúmero foi então dividido pelo rendimento teórico; oresultado encontra-se expresso como uma percentagem(Bergeron, R.J., et al. , J. Med Chem. 42:95-108 (1999)cujo inteiro teor fica incorporado neste contexto porreferência) . A amostra de urina foi coletada a 24 ho-ras e manipulada tal como descrito anteriormente emBergeron, R.J., et al. , J. Med Chem. 34:2072-2078(1991), cujo inteiro teor fica incorporado por referên-cia neste contexto.

Os resultados das avaliações estão repre-sentados na Tabela 1 e na Figura 1.

Tabela 1. Eficiências de Desobstrução de Ferro de Com-postos Testados no Rato Canulado no Conduto Biliar

<table>table see original document page 40</column></row><table>

+ p.o. é pela boca; s.c é subcutaneamente* levado a um pH neutro com solução de NaOH

Uma comparação da eficiência de desobstru-ção de ferro dos poliéteres (S)-4-(OH)-DADFT-PE, (S)-4-(HO-DADFT-PE EE e (S)-4-(HO)-DADFT-PE iPrE, com aquelada droga de origem (S)-4(HO)-DADFT mostra claramenteque os poliéteres e seus correspondentes éteres operammelhor do que a droga de origem. O aspecto mais notá-vel relacionado com os ésteres é o desempenho do iso-propiléster iPrD contra o etil éster EE quando os doissão administrados subcutaneamente. O iPrE é significa-tivamente mais eficiente. É importante observar quetodas as drogas são administradas sob a mesma dose demicromol por quilograma.

Exemplo 3

Queladores de Ferro em um Modelo de Macaco Cebus apella

Realizaram-se estudos no modelo de macacosobrecarregado com ferro com os compostos ilustrados emseguida:

<formula>formula see original document page 41</formula>O protocolo utilizado pode ser encontradoem Bergeron, R.J. et al. , "Methoxylation of Desazades-ferrithiocin Analogues: Enhanced Iron Clearing Effici-ency", J. Med. Chem. 46:1470-1477 (2003), cujo inteiroteor fica incorporado neste contexto por referência.Sucintamente, os macacos foram sobrecarregados em ferrocom dextran de ferro administrado intravenosamente pararesultar em uma carga de ferro de cerca de 500 mg porkg de peso corpóreo. Pelo menos 20 semi-periodos, 60dias, foram decorridos antes dos animais serem usadosem experiências de avaliação de queladores de ferro.Os queladores de ferro foram colocados em suspensão emveiculo e administrados seja p.o. ou s.c. conforme in-dicado na Tabela 2. Amostras fecais e de urina foramcoletadas a intervalos de 24 horas começando 4 dias an-tes da administração de um quelador de ferro e continu-ou-se durante 5 dias depois que o quelador foi adminis-trado. Concentrações de ferro nas fezes e urina foramdeterminadas por espectrometria de absorção atômica. Aeficiência de quelador de ferro foi calculada dividin-do-se a desobstrução de ferro liquido [excreção de fer-ro total (fezes mais urina) menos base] pela desobstru-ção de ferro teórico e multiplicando-se por 100. A de-sobstrução teórica do quelador de ferro foi gerada nabase de um complexo de kigante-ferro 2:1.

Os resultados encontram-se expostos na Tabela 2.Tabela 2. Eficiências de Desobstrução de Ferro dosCompostos Testados em primatas Cebus apella

<table>table see original document page 43</column></row><table>

Os dados mostram que o (S)-4'-(HO)-DADFT-PE administra-do seja p.o. ou s.c. é pelo menos tão eficiente quanto(S)-4' -(HO)-DADFT na desobstrução de ferro quando admi-nistrado aos primatas

Exemplo 4

Distribuição em Tecido de um Análogo de (S)-$'-Hidroxidesazadesferritiocin [(S)-4'-(HO)-DADFT-PE] Po-liéter-Substituido na Aministração Subcutânea a Ratos

<formula>formula see original document page 43</formula>

Realizou-se uma medição avaliando-se con-centrações de tecido e plasma (S)-4'-(HO)-DADFT-PE e(S)-4'-(HO)-DADFT na administração subcutânea nos tem-pos de 2-8 h após dosagem. Administraram-se aos ratoseste composto subcutaneamente a 300 fjmol/kg. Os niveisde tecido e plasma foram obtidos conforme descritos emBergeron at al. J. Med. Chem. 48:821-831 (2005), cujointeiro teor fica incorporado neste contexto por refe-rência. Os resultados estão ilustrados na Tabela 3 eFigura 2-Figura 8.Tabela 3. Concentrações de Tecido e Plasma de (S)-4'-(HO)-DADFT-PE na Administração contra Concentrações de(S)-4'-(HO)-DADFT em Administração de (S)-4'-(H0)-DADFT3

<table>table see original document page 45</column></row><table>

a Reportado como nmol/g p úmido (tecido) ou \iM (plasma,média ± SD para 3 animais por ponto em tempo.A Tabela 3 e Figura 2-Figura 8 mostram queexiste muito pouco metabolismo de (S)-4'-(HO)-DADFT-PEde volta a (S)-4'-(HO)-DADFT (indicado como (metabolitona Tabela 3 e Figura 2-Figura 5) ocorrendo em qualquertecido. A maior parte do PE é encontrado no figado,rim e pancreas. E importante observar que existe muitomenos do PE no rim que existe de [ (S)-4' - (HO)-DADFT emqualquer ponto em tempo (Figura 2).

Exemplo 5

Excreção de urânio em ratos por queladores de ferro

Ratos Sprague-Dawley machos, tendo em mé-dia 450 g foram anestesiados usando-se pentobarbital desódio (55 mg/kg) administrado intraperitonealmente. 0conduto biliar foi canulado usando-se tubulação de po-lietileno bitola 22. os ratos receberam uranil acetatosubcutaneamente a 5 mg/kg. Logo após, os ratos recebe-ram o quelador intraperitonealmente a uma dose de 300fj.mol/kg. Amostras de 24 h de urina e 24 h de bilis fo-ram coletadas, aciduladas com ácido nitrico concentradoa 2% e avaliadas por Espectrometria de Massa de PlasmaAcoplada Indutivamente (ICP-MS) quanto ao seu teor deurânio. Os resultados estão ilustrados na Figura 9.

Embora a presente invenção fosse ilustradae descrita particularmente com referências a concreti-zações preferidas da mesma, será compreendido pelosversados na técnica que várias alterações na forma edetalhes podem ser realizadas sem escapar do escopo dainvenção abrangido pelas reivindicações anexas.

Claims (47)

1. - Composto, caracterizado pelo fato deser representado pela fórmula estrutural selecionada apartir das Fórmulas Estruturais (I), (II) e (III): <table>table see original document page 47</column></row><table>em que:R1 é -H ou um grupo de acil;R2 é -[ (CH2)n-0]x-[ (CH2)n-0]y-R';R3, R4 e R5, são cada um independentemente -H, um grupode alquila, ou -ORn;R6, R7 e R8 são cada um independentemente -H ou um grupo de alquila; R9 é -OR12 ou -N(OH)Ri3;R10 é é -H ou um grupo de alquila;R11 é é -H, um grupo de alquila ou um grupo de acil;R12 é -H ou um grupo de alquila;R13 é um grupo de alquila, <formula>formula see original document page 48</formula> R14 é um grupo de alquilaR' é um grupo de alquila;m é um inteiro de 1 a 8;cada n é independentemente um inteiro de 1 a 8;x é um inteiro de 1 a 8;y é um inteiro de 0 a 8;Z é -C(0)Ri4,<formula>formula see original document page 49</formula>ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo.

2. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é repre-sentado pela Fórmula Estrutural (I):

3. - Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R9 é -OR12 •

4. - Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R8 é -H ou -CH3.

5. - Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são indepen-dentemente -H ou -CH3.

6. - Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R3, R4, e R5 são, cadaum deles -H.

7. - Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R2 é - [ (CH2) n~0] X~R' /"nédela4; exédela4.

8. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é repre-sentado por uma fórmula estrutural selecionada a partirde uma das Fórmulas Estruturais (IV)-(IX):<formula>formula see original document page 51</formula><formula>formula see original document page 52</formula>

9. - Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de compreender um carreador ou diluente far-maceuticamente aceitável e um composto representado poruma fórmula estrutural selecionada a partir das Fórmu-las Estruturais (I), (II) e (III):<formula>formula see original document page 52</formula><formula>formula see original document page 53</formula> em que:R1 é -H ou um grupo de acil;R2 é -[ (CH2)n-0]x-[ (CH2)n-0]y-R' ;R3, R4 e R5, são cada um independentemente -H, um grupode alquila, ou -ORu;R6, R7 e R8 são cada um independentemente -H ou um grupode alquila;R9 é -OR12 ou -N(OH)Ri3;R10 é -H ou um grupo de alquila;R11 e é -H, um grupo de alquila ou um grupo de acil;R12 é -H ou um grupo de alquila;Rl3 é um grupo de alquila, <formula>formula see original document page 53</formula> R14 e um grupo de alquilaR' é um grupo de alquila;m é um inteiro de 1 a 8;cada n é independentemente um inteiro de 1 a 8;x é um inteiro de 1 a 8;y é um inteiro de 0 a 8;Z é -C(0)R14,<formula>formula see original document page 54</formula>ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo.

10. - Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que ocomposto é representado pela Fórmula Estrutural (I):<formula>formula see original document page 55</formula>

11.- Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que R9 é-OR12.

12. - Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que Re é-H ou -CH3.

13. - Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que R6 eR7 são independentemente -H ou -CH3.

14. - Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que R3, R4, e R5 são, cada um deles -H.

15. - Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que R2 é-[(CH2)n-0]x-R'; nédela4; exédela4.

16. - Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que ocomposto é representado por uma fórmula estrutural se-lecionada a partir de uma das Fórmulas Estruturais(IV)-(IX) :<formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula>

17. — Método de tratamento de uma condiçãopatológica susceptível a quelação ou separação de ummetal trivalente em um paciente, caracterizado pelo fa-to de compreender administrar ao paciente uma quantida-de terapeuticamente ou profilaticamente efetiva de umcomposto representado pela fórmula estrutural selecio-nada a partir das Fórmulas Estruturais (I), (II) e(III): <formula>formula see original document page 57</formula><formula>formula see original document page 58</formula>em que:Ri é -H ou um grupo de acil;R2 é -[ (CH2)n-0]x-[ (CH2)n-0]y-R' ;R3, R4 e R5, são cada um independentemente -H, um grupode alquila, ou -ORn;R6, R7 e R8 são cada um independentemente -H ou um grupode alquila;R9 é -OR12 ou -N(OH)R13;R10 é é -H ou um grupo de alquila;R11 é é -H, um grupo de alquila ou um grupo de acil;R12 é -H ou um grupo de alquila;Rl3 é um grupo de alquila,<formula>formula see original document page 58</formula>R14 é um grupo de alquilaR' é um grupo de alquila;m é um inteiro de 1 a 8;cada n é independentemente um inteiro de 1 a 8;x é um inteiro de 1 a 8;y é um inteiro de 0 a 8;Z é -C(0)Ri4,ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo.

18. - Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto é repre-sentado pela Fórmula Estrutural (I) :<formula>formula see original document page 59</formula><formula>formula see original document page 60</formula>

19. - Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R9 é -OR12.

20. - Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R8 é -H ou -CH3.

21. - Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são indepen-dentemente -H ou -CH3.

22. - Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R3, R4, e R5 são, ca-da um deles -H.

23. - Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R2 é - [ (CH2) n-0] X-R' ;nédela4; exédela4.

24. - Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto é repre-sentado por uma fórmula estrutural selecionada a partirde uma das Fórmulas Estruturais (IV)-(IX):<formula>formula see original document page 61</formula>

25. - Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a condição patológi-ca está associada com a deposição do metal trivalentenos tecidos do paciente.

26. - Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o metal trivalente éferro.

27. - Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o metal trivalente éalumínio.

28. - Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a deposição do metaltrivalente ocorre globalmente no paciente.

29. - Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a deposição do metaltrivalente ocorre localmente no paciente.

30. - Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a condição patológi-ca é uma condição de sobrecarga de ferro.

31. - Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a condição de sobre-carga de ferro resulta de transfusão de sangue.

32. - Método para reduzir estresse oxidanteem um paciente com necessidade do seu tratamento, ca-racterizado pelo fato de compreender administrar ao pa-ciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto representado por uma fórmula estrutural sele-cionada a partir das Fórmulas Estruturais (I), (II) e(III) :<formula>formula see original document page 63</formula>em que:Ri é -H ou um grupo de acil;R2 é -[ (CH2)„-0]x-[ (CH2)n-0]y-R' ;R3, R4 e R5, são cada um independentemente -H, um grupode alquila, ou -ORn;R6, R7 e Rs são cada um independentemente -H ou um grupode alquila;R9 é -OR12 ou -N(OH)Ri3;R10 é é -H ou um grupo de alquila;R11 é é -H, um grupo de alquila ou um grupo de acil;R12 é -H ou um grupo de alquila;R13 é um grupo de alquila,<formula>formula see original document page 64</formula>R14 é um grupo de alquilaR' é um grupo de alquila;m é um inteiro de 1 a 8;cada n é independentemente um inteiro de 1 a ;x é um inteiro de 1 a 8;y é um inteiro de 0 a 8;Zé -C(0)Ri4,<formula>formula see original document page 45</formula> ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo.

33. - Método de acordo com a reivindicação-32, caracterizado pelo fato de que o composto é repre-sentado pela Fórmula Estrutural (I): <formula>formula see original document page 65</formula>

34. - Método de acordo com a reivindicação-33, caracterizado pelo fato de que R9 é -OR12.

35. - Método de acordo com a reivindicação-34, caracterizado pelo fato de que R8 é -H ou -CH3.

36. - Método de acordo com a reivindicação-35, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são indepen-dentemente -H ou -CH3.

37. - Método de acordo com a reivindicação-36, caracterizado pelo fato de que R3, R4, e R5 são, ca-da um deles -H.

38. - Método de acordo com a reivindicação-37, caracterizado pelo fato de que R2 é -[(CH2) n~0] X-R';n é de 1 a 4; exédela4.

39. - Método de acordo com a reivindicação-32, caracterizado pelo fato de que o composto é repre- sentado por uma fórmula estrutural selecionada a partirde uma das Fórmulas Estruturais (IV)-(IX): <formula>formula see original document page 66</formula><formula>formula see original document page 67</formula>

40. - Método de tratamento de um pacienteque padece de enfermidade neoplástica ou uma condiçãopré-neoplástica, caracterizado pelo fato de compreenderadministrar ao paciente uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto representado por uma fórmula es-trutural selecionada a partir das Fórmulas Estruturais<formula>formula see original document page 68</formula>em que:R1 é -H ou um grupo de acil;R2 é -[ (CH2)n-0]x-[ (CH2)„-0]y-R';R3, R4 e R5, são cada um independentemente -H, um grupode alquila, ou -ORn;R6, R7 e R8 são cada um independentemente -H ou um grupode alquila;R9 é -0R 12 ou -N(0H)Ri3; Rio é é -H ou um grupo de alquila; Rn é é - -H, um grupo de alquila ou um grupo de acil;R12 é -H ou um grupo de alquila; Rl3 é um grupo de alquila, <formula>formula see original document page 69</formula>Rl4 é um grupo de alquila R' é um grupo de alquila;m é um inteiro de 1 a 8;cada n é independentemente um inteiro de 1 a 8;x é um inteiro de 1 a 8;y é um inteiro de 0 a 8;Z é -C(0)R14,<formula>formula see original document page 70</formula> ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo.

41. - Método de acordo com a reivindicação-40, caracterizado pelo fato de que o composto é repre-sentado pela Fórmula Estrutural (I): <formula>formula see original document page 70</formula>

42. - Método de acordo com a reivindicação-41, caracterizado pelo fato de que R9 é -OR12.

43. - Método de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que Re é -H ou -CH3.

44. - Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são indepen-dentemente -H ou -CH3.

45. - Método de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que R3, R4, e R5 são, ca-da um deles -H.

46. - Método de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que R2 é - [ (CH2) n~0] X-R';nédela4; exédela4.

47. - Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o composto é repre-sentado por uma fórmula estrutural selecionada a partirde uma das Fórmulas Estruturais (IV)-(IX):<formula>formula see original document page 71</formula><formula>formula see original document page 72</formula>