BRPI0619179A2 - métodos para o tratamento de perda muscular - Google Patents
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Abstract
MéTODOS PARA O TRATAMENTO DE PERDA MUSCULAR. A presente invenção refere-se a métodos de tratamento de perda muscular em um indivíduo. Em uma modalidade, a invenção inclui administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um aminoácido de cadeia ramificada (BCAA), um precursor de BCAA, um metabólito de BCAA, uma proteína rica em BCAA, uma proteína manipulada para enriquecer o teor de BCAA ou qualquer combinação destes. A invenção adicionalmente proporciona produtos nutricionais para tal administração, incluindo produtos nutricionais oralmente administráveis.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE PERDA MUSCULAR".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
1. Campo Técnico
A presente invenção refere-se geralmente ao tratamento de per- da muscular em um mamífero, e mais particularmente, à administração de um ou mais aminoácido(s) de cadeia ramificada (BCAA), um precursor de BCAA, um metabólito de BCAA, uma proteína rica em BCAA, uma proteína manipulada para enriquecer o teor de BCAA ou qualquer combinação des- tes, no tratamento de tal perda muscular. A invenção adicionalmente refere- se a formulações nutricionais adequadas para tal administração.
2. Fundamento da Técnica
Aminoácidos são os blocos de construção monoméricos de pro- teínas, que por sua vez compreende uma ampla faixa de compostos biológi- cos, incluindo enzimas, anticorpos, hormônios, moléculas de transporte para íons e moléculas pequenas, colágeno, e tecidos musculares. Aminoácidos são considerados hidrofóbicos ou hidrófilos, com base em sua solubilidade em água, e, mais particularmente, sobre as polaridades de suas cadeias la- terais. Aminoácidos que apresentam cadeias laterais polares são hidrófilos, enquanto aminoácidos que apresentam cadeias laterais não-polares são hidrofóbicos. As solubilidades de aminoácidos, em parte, determinam as es- truturas de proteínas. Aminoácidos hidrófilos tendem a compor as superfí- cies de proteínas enquanto aminoácidos hidrofóbicos tendem a compor as porções interiores de proteínas insolúveis em água.
Dos 20 aminoácidos comuns, nove são considerados indispen- sáveis (essenciais) em seres humanos, à medida que o corpo não pode sin- tetizá-los. Preferencialmente, esses nove aminoácidos podem ser obtidos por meio de uma dieta do indivíduo. Uma deficiência de um ou mais aminoá- cidos pode levar a um equilíbrio negativo de nitrogênio. Um equilíbrio negati- vo de nitrogênio, por exemplo, é em que maior quantidade de nitrogênio é excretada do que é administrada. Tal condição pode levar a disrupção de atividade enzimática e a perda de massa muscular. Várias condições de desgaste muscular que são identificadas para esse tratamento com suplementos de aminoácidos têm-se demonstra- do benéficas. Por exemplo, caquexia é uma grave condição de desgaste corpóreo caracterizado por perda de peso pronunciada, anorexia, astenia e anemia. Caquexia é uma característica comum de várias doenças, tal como câncer, sepse, insuficiência cardíaca crônica, artrite reumatóide, e síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Outras doenças e transtornos de des- gaste muscular são conhecidos, incluindo, por exemplo, sarcopenia, uma perda de massa muscular relacionada com a idade.
Fator Indutor de Proteólise (PIF)
Verificou-se que certos tumores poderão induzir caquexia atra- 11 vés da produção de uma glicoproteína 24 kDa chamada fator indutor de pro- teólise (PIF). Um mecanismo proposto de ação de PIF é diminuir síntese de proteína; um outro mecanismo proposto de PIF é uma ativação de degrada- ção protéica; um terceiro mecanismo proposto é uma combinação da diminu- ição acima mencionada em síntese protéica e ativação de degradação pro- téica. Têm-se hipotetizado que a diminuição de síntese protéica associada a PIF é o resultado de capacidade do PIF bloquear o processo de tradução de síntese protéica. Um outro fator, Angiotensina Il (Ang II) tem mostrado efei- tos similares e poderá estar envolvida na emaciação muscular observada em alguns casos de caquexia.
Conhece-se o papel original de PIF na via de ubiquitina-proteo- ssomo. PIF produz um aumento na liberação de ácido araquidônico, que é em seguida metabolizado com prostaglandinas e ácido 15-hidroxieicosate- traenóico (15-HETE). 15-HETE tem-se mostrado produzir um aumento signi- ficativo na degradação protéica e ligação nuclear do fator de transcrição NF- kB (um fator nuclear que liga o acentuador de gene de cadeia leve imuno- globulina kappa em células B).
Regulação de Síntese Protéica via Iniciação de Tradução
O papel de PIF na inibição de síntese protéica é hipotetizado devido à capacidade de PIF teorizado bloquear tradução via ativação de pro- teína quinase (PKR) dependente de RNA de fatores a jusante. Inibição de síntese protéica por meio de PIF é atenuada por insulina sob concentrações fisiológicas e abaixo. Isso sugere que PIF poderá inibir síntese protéica no estágio de iniciação de tradução, uma vez que insulina regula síntese protéi- ca por meio de ativação das etapas de ligação do RNA mensageiro (mRNA) em iniciação de tradução.
Há duas etapas na iniciação de tradução que são submetidas à regulação:
(1) a ligação de iniciador RNA de transferência de metionila (met-tRNA) para a subunidade ribossômica 40s; e
(2) a ligação de mRNA ao complexo de pré-iniciação 43s.
Na primeira etapa, met-RNA liga-se à subunidade ribossômica 40s como um complexo ternário com fator de iniciação eucariótico 2 (elF2) e trifosfato de guanosina (GTP). Subseqüentemente, o GTP ligado a elF2 é hidrolisado a difosfato do guanosina (GDP) e eIF2 e liberado da subunidade 15 ribossômica em um complexo de GDP-elF2. O elF2 pode em seguida trocar o GDP para GTP participar em uma outra volta de iniciação. Isso ocorre por meio da ação de um outro fator de iniciação eucariótico, elF2B, que medeia troca de nucleotídeo guanina em elF2. elF2B é regulado pela fosforilação de elF2 em sua subunidade alfa, que o converte a partir de um substrato em um inibidor de elF2B competitivo.
Na segunda etapa, a ligação de mRNA ao complexo de pré- iniciação 43s exige um grupo de proteínas coletivamente referido como elF4F, um complexo de subunidades múltiplas que consiste em elF4A (um RNA helicase), elF4B (que funciona junto com elF4 para desenrolar estrutu- ra secundária na região 5' não-traduzida do mRNA), elF4E (que se liga o campeamento m7GTP presente na extremidade 5' do mRNA), e elF4G (que funciona como um suporte ("scaffolcf') para elF4E, elF4A e o mRNA). Coleti- vamente, o complexo de elF4F serve para reconhecer, desenovelar, e guiar o mRNA para o complexo de pré-iniciação 43s. A disponibilidade do elF4E para a formação de complexo de elF4F parece ser regulada pela proteína 1 de ligação a elF4E de repressor translacional (4E-BP1). 4E-BP1 compete com elF4G para ligar-se a elF4E e é capaz de seqüestrar elF4E para um complexo inativo. A ligação de 4E-BP1 é regulada por meio de fosforilação pela quinase-alvo de mamífero de rapamicina ("mammalian target of ra- pamycin") (mTOR), em que aumento de fosforilação causa uma diminuição na afinidade de 4E-BP1 em relação à elF4E.
Acredita-se que mTOR seja ativada por fosforilação e inibição do complexo de esclerose tuberosa (TSC). Complexo de 1-TSC2 via sinaliza- ção através do caminho fosfatidilinositol 3 quinase (PI3K)/serina/treonina qui- nase (caminho PI3K/AKT). mTOR também fosforila p70S6 quinase, que fos- forila proteína ribossômica S6, a qual acredita-se acentuar a tradução de mRNA com uma seqüência ininterrupta de resíduos de pirimidina adjacente à estrutura do capeamento 5'. Proteínas codificadas por tal mRNA incluem proteínas ribossômicas, fatores de alongamento de tradução, e proteínas de ligação com poli-A.
Fatores Anabóiicos Envolvidos em Iniciação de Tradução
Muitos estudos têm mostrado que fatores anabóiicos, tais como insulina, fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs) e aminoáci- dos aumentam síntese protéica e causam hipertrofia muscular. Aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs), particularmente leucina, podem iniciar vias de transdução de sinais que modulam iniciação de tradução. Essas vias fre- qüentemente incluem mTOR. Outros estudos têm demonstrado que estímu- los mitogênicos, tais como insulina e BCAAs, sinalizam-se via de elF2. Co- mo tais, inanição de aminoácidos resulta em um aumento de fosforilação de elF2-a e uma diminuição na síntese protéica. Vias de Sinalização Envolvidas na Síntese e Degradação Protéica
Conforme observado acima, sabe-se que PIF induz degradação protéica via o caminho de NF-κΒ. Portanto, é plausível que inibição de sínte- se protéica por PIF ocorra via um ponto de iniciação de sinalização comum, que em seguida diverge em dois caminhos separados, um que promove de- gradação protéica via NF-κΒ e o outro que inibe síntese protéica por meio de mTOR e/ou elF2.
AKT é uma serina/treonina quinase, também conhecida como proteína quinase B (PKB). Ativação de AKT ocorre por meio de ligação direta dos produtos inositol lipídicos do PI3K a seu domínio de homologia plecstri- na. Ativação de AKT dependente de PI3K também ocorre por meio de fosfo- rilação de treonina 308 mediada por quinase (PDK1) dependente de fosfoi- nositida, que leva a autofosforilação de serina 473. Embora inicialmente a - credita-se operar como componentes de caminhos de sinalização distintos, diversos estudos têm demonstrado que os caminhos de sinalização NF-κΒ e AKT se convergem. Estudos têm demonstrado que sinalização de AKT inibe apoptose em uma variedade de tipos celulares in vitro, mediada por sua ca- pacidade de fosforilar componentes que regulam apoptose, incluindo IkK, a quinase envolvida na ativação de NF-κΒ..Desse modo, ativação de AKT es- timula ativação de NF-κΒ. Embora isso colocaria AKT a montante de ativa- ção de NF-κΒ na seqüência de eventos de sinalização, um estudo registra que AKT poderá ser um alvo a jusante de NF-κΒ. Globalmente, isso sugere que AKT está envolvido em um caminho catabóiico. Outros dados, contudo, sugerem que AKT está também envolvido em processos anabólicos por meio de ativação de mTOR e a fosforilação conseqüente de quinase p70S6 e 4E-BP1, levando a um aumento na síntese protéica.
PKR é uma proteína quinase serina/treonina dependente de RNA induzida por interferon responsável por controle de um caminho de de- fesa antiviral. PKR poderá ser induzido por formas de estresse celular dife- rente de interferon. Alguma evidência sugere que fator de necrose de tumor (TNF)-alfa também age por meio de PKR. De forma interessante, tanto inter- feron quanto TNF-alfa estão envolvidos como fatores causadores de estados caquéticos. Após interação com estímulos de ativação (por exemplo, insuli- na, IGF, BCAAs), relatou-se que PKR forma homodímeros e se autofosforila. Como resultado, PKR é capaz de catalisar a fosforilação de substratos-alvo, o mais bem caracterizado sendo a fosforilação de Serina 51 na subunidade elF2-a. A elF2 em seguida seqüestra elF2B, um componente de tradução limitante de taxa, resultando na inibição de síntese protéica. Estudos recen- tes sugerem que PKR fisicamente se associa a complexo IkK e estimula quinase que induz NF-κΒ (NIK) embora fosforilação de IkK, resultando em sua degradação subseqüente. Alguns estudos sugerem que NF-κΒ seja ati- vado por PKR por meio de um mecanismo independente de sua atividade quinase elF2, enquanto outros estudos indicam que a fosforilação de elF2-a é exigida para a ativação de NF-kB.
Quinase residente de ER tal como PKR (PERK) é uma outra quinase que fosforila elF2-a e ativa NF-κΒ. Contudo, é improvável que PIF age por meio desse caminho, uma vez que PERK leva à liberação de IkK a partir de NF-κΒ, mas não sua degradação. Além disso, PIF tem mostrado motivar a degradação de IkK durante a ativação de NF-κΒ.
Tratamentos conhecidos para Perda Muscular
Tratamentos de condições tal como caquexia freqüentemente inclui suplementação nutricional, e, em particular, suplementação de amino- ácidos, em uma tentativa de aumentar síntese protéica. Os três BCAAs são valina, Ieucina e isoleucina. Anteriormente, leucina mostra-se funcionar, não apenas como um bloco de construção de proteína, mas também como um indutor de caminhos de transdução de sinais que modulam iniciação de tra- dução. Nossas novas pesquisas recentes sugerem que todos os três dos BCAAs possuem a capacidade de reduzir degradação protéica e acentuar tradução de proteínas, comparavelmente.
Caquexia é apenas uma das condições, distúrbios e doenças das quais suplementação de aminoácidos tem-se mostrado benéfica. Su- plementação de aminoácidos é também usada para tratar diabetes, hiper- tensão, altos níveis de colesterol sérico e triglicerídeos, doença de Parkin- son, insônia, vício de droga e álcool, dor, insônia e hipoglicemia. Suplemen- tação com BCAAs, em particular, tem sido usada para tratar distúrbios do fígado, incluindo função hepática comprometida, incluindo cirrose, distúrbios da vesícula biliar, coréia e discinesia, e distúrbios renais, incluindo uremia.
Suplementação de BCAA tem também provado ser bem-sucedida no trata- mento de pacientes que sofrem hemodiálise, resultando em melhorias na saúde e humor globais.
Até esta data, o tratamento de perda muscular, incluindo trata- mentos que envolvem suplementação nutricional com aminoácidos, concen- tra-se na promoção de anabolismo muscular. Por exemplo, Publicação do Pedido de Patente U.S. N9 2004/0122097, concedida a Verlaan e outros descreve suplementos nutricionais contendo tanto Ieucina quanto proteína para promover a geração de tecido muscular. Precursores de Ieucina1 tal como piruvato, e metabólitos, tais como p-hidróxi-p-metilbutirato e a-cetoiso- caproato, exibem propriedades similares a essas de leucina. De nota, p-hidróxi-p-metilbutirato não é produzido por seres humanos em quaisquer quantidades clinicamente relevantes e, portanto, tem de ser suplementado.
Outras têm mostrado que insulina, um hormônio anabólico, é capaz de promover síntese protéica quando administrada em doses gran- des. Desse modo, abordagens de tratamento conhecidas, embora propor- cionando algum benefício a indivíduos que sofrem de perda muscular atra- vés de aumento de geração de tecido muscular, não afeta a própria perda muscular. Isto é, métodos de tratamento de perda muscular conhecidos são direcionados no sentido de aumentar anaboiismo muscular em vez de dimi- nuir catabolismo muscular.
Os aminoácidos que compreendem músculo esquelético estão em um estado constante de fluxo, em que novos aminoácidos, cada um pro- veniente de administração por vias entéricas ou parenterais ou recirculadas, são depositados como proteína e proteínas correntes são degradadas. Per- da de massa muscular pode ser o resultado de muitos fatores, incluindo di- minuição da taxa de síntese de proteína com degradação normal, aumento de degradação com síntese normal ou uma exacerbação de, tanto síntese reduzida quanto degradação elevada. Como resultado, terapias voltadas em aumentar síntese apenas aborda uma metade do problema em doença(s) de emaciação muscular.
Conseqüentemente, há uma necessidade no estado da técnica de um método de tratamento de perda muscular que diminui catabolismo muscular e, opcionalmente, aumenta anaboiismo muscular.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção proporciona métodos de tratamento de perda muscu- lar em um indivíduo. Em uma modalidade, a invenção inclui administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um aminoácido de cadeia ramificada (BCAA)1 um precursor de BCAA, um metabólito de BCAA1 proteína rica em BCAA1 proteína manipulada para enriquecer o teor de BCAA1 ou qualquer combinação destes. A invenção adicionalmente proporciona produtos nutri- cionais para essa administração, incluindo produtos nutricionais oralmente administráveis.
Em um primeiro aspecto, a invenção proporciona um método de tratamento de perda muscular em um indivíduo, método este que compreen- de: administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de pelo menos um de: um aminoácido de cadeia ramificada (BCAA); um precursor de BCAA; e um metabólito de BCAA, uma proteína rica em BCAA1 uma proteína manipulada para enriquecer o teor de BCAA, em que pelo menos um do BCAA, precur- sor de BCAA, metabólito de BCAA, proteína rica em BCAA, e proteína mani- pulada para enriquecer o teor de BCAA antagoniza catabolismo protéico.
Em um segundo aspecto, a invenção proporciona um produto nutricional oralmente administrável que compreende pelo menos um dos seguintes: um aminoácido de cadeia ramificada (BCAA); um precursor de BCAA1 um metabólito de BCAA1 uma proteína rica em BCAA, uma proteína manipulada para enriquecer o teor de BCAA, em que pelo menos um do BCAA1 precursor de BCAA, metabólito de BCAA, proteína rica em BCAA1 e proteína manipulada para enriquecer o teor de BCAA antagoniza catabolis- mo protéico.
Os aspectos ilustrativos da presente invenção são projetados para solucionar os problemas neste relatório descritos e outros problemas não discutidos, os quais são percebíveis por aquele versado no estado da técnica.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Essas e outras características desta invenção serão mais pron- tamente entendidas a partir da seguinte descrição detalhada dos vários as- pectos da invenção tomados juntamente com as figuras anexas que repre- sentam várias modalidades da invenção, em que:
a Figura 1 mostra um gráfico da depressão de síntese protéica por meio de fator indutor de proteólise (PIF) sob várias concentrações. a Figura 2 mostra um gráfico do efeito de aminoácidos sobre a fosforilação de elF2-α e PlF.
a Figura 3 mostra um gráfico do efeito de insulina e fator de crescimento 1 tal como insulina (IGF) sobre a fosforilação de elF2-α de PIF.
a Figura 4 mostra a estrutura de um inibidor de proteína quinase dependente de RNA (PKR) adequada para uso na presente invenção.
a Figura 5 mostra um gráfico do efeito do inibidor PKR de Figura 4 sobre a atividade proteolítica de PIF.
a Figura 6 mostra um gráfico do efeito do inibidor PKR de Figura 4 na reversão de uma redução mediada por PIF na síntese protéica.
a Figura 7 mostra um gráfico do efeito do inibidor PKR de Figura 4 sobre a atividade proteolítica de Angiotensina II.
a Figura 8 mostra um gráfico do efeito do inibidor PKR de Figura 4 na reversão de uma redução mediada por Angiotensina Il na síntese pro- téica.
a Figura 9 mostra um mecanismo alternativo de degradação pro- téica causada por fator indutor de proteólise (PIF) e inibida por aminoácidos de cadeia ramificada, insulina e IGF-1.
a Figura 10 mostra um mecanismo alternativo adicional de de- gradação protéica causada por fator indutor de proteólise (PIF) por meio de ativação de PKR e elF2α que é inibida por aminoácidos de cadeia ramifica- da, insulina e IGF-1.
Nota-se que as figuras da invenção não são representadas em escala. As figuras são pretendidas representar apenas aspectos típicos da invenção, e portanto, não devem ser consideradas como limitação do esco- po da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Conforme indicada acima, a invenção proporciona métodos e produtos correlatos para o tratamento de perda muscular em um indivíduo. Mais especificamente, os métodos e produtos da invenção reduzem catabo- lismo muscular, particularmente catabolismo muscular mediado por fator in- dutor de proteólise (PIF). Conforme usados neste relatório, os termos "tratamento" e "tra- tar" referem-se tanto a tratamento profilático ou preventivo quanto tratamen- to curativo ou modificador de doença, incluindo tratamento de pacientes sob risco de contrair uma doença ou suspeita de ter contraído uma doença, bem como pacientes que estão doentes ou são diagnosticados como sofrendo de uma doença ou de uma condição médica. Os termos "tratamento" e "tratar" também referem-se à manutenção e/ou promoção de saúde em um indiví- duo que não sofre de uma doença, mas que poderá ser suscetível a desen- volvimento de uma condição doentia, tal como desequilíbrio de nitrogênio ou perda muscular. Conseqüentemente, uma "quantidade eficaz" é uma quanti- dade que trata uma doença ou condição médica em um indivíduo ou, mais geralmente, proporciona um benefício nutricional, fisiológico ou médico ao indivíduo. Um tratamento pode ser relacionado a paciente ou doutor. Além disso, embora os termos "indivíduo" e "paciente" sejam freqüentemente usa- dos neste relatório para referir-se a um ser humano, a invenção não é desse modo limitada. Conseqüentemente, os termos "indivíduo" e "paciente" refe- rem-se a qualquer mamífero que sofre de, ou sob risco de uma condição médica, tal como perda muscular.
Dados Experimentais
A fim de determinar a eficácia de aminoácidos de cadeia ramifi- cada (BCAAs) e outros agentes na redução de catabolismo muscular, miotu- bos C2C12 murino foram expostos a PIF ou Angiotensina Il em combinação com aminoácidos (incluindo BCAAs), insulina, fator de crescimento 1 tal co- mo insulina (IGF-1) e um inibidor de PKR. PIF foi extraído e purificado de tumores MAC16 conforme descrito por Smith e outros, Effect of a Câncer Cachectic Factor on Protein Synthesis/Degradation in Murine C2C12 Myo- blasts: Modulation by Eieosapentaenoie Aeid, Câncer Research, 59:5507-13 (1999), o qual é aqui incorporado como referência. Determinou-se a degra- dação protéica usando o método descrito por Whitehouse e outros, Increa- sed Expression of the Ubiquitin-Proteasome Pathway in Murine Myotubes by Proteolysis-Inducing Factor (PIF) is Associated with Activation of the Trans- cription Factor NF-κΒ, British Journal of Câncer, 89: 1116-22 (2003), o qual é também aqui incorporado como referência.
A Figura 1 mostra um gráfico da depressão de síntese protéica de PIF sob concentrações crescentes, medidas em contagens por minuto (CPM) como uma porcentagem de um controle não contendo PIF. Nota-se uma redução significativa na síntese protéica, com uma depressão máxima de síntese protéica ocorrendo sob uma concentração de PIF de 4,2 nM. A atividade proteolítica de PIF medida pode ser mais especificamente descrita como atividade de degradação tal como ubiquitina.
A Figura 2 mostra um gráfico da análise densitométrica de Wes- tern blots de elF2-a fosforilado em miotubos C2-C12 incubados com PIF, leu- cina, isoleucina, valina, metionina, e arginina, tanto isolados quanto em combinação com PIF. A amostra de controle foi incubada apenas em solu- ção salina fosfatada tamponada (PBS). Como pode observar-se na Figura 2, PIF aumenta fosforilação de elF2-a significativamente, comparada com o controle. Cada um dos aminoácidos reduziu fosforilação de elF2-oc na pre- sença de PIF, comparada com PIF isolado. Contudo, os BCAAs (isto é, leu- cina, isoleucina e valina) reduziram tal fosforilação a aproximadamente o nível do controle ou abaixo, embora níveis de fosforilação induzida por meti- onina e arginina fossem maiores que aqueles do controle. Surpreendente- mente, métodos de tratamento distintos conhecidos voltados no sentido de aumentar síntese protéica, e em que Ieucina exibe eficácia maior que dos outros BCAAs, esses dados mostram que todos os BCAAs são aproxima- damente e igualmente eficazes na redução de fosforilação de elF2-a induzi- da por PIF. De fato, os níveis de fosforilação resultantes de incubação de isoleucina e valina não foram diferentes daqueles observados com incuba- ção de leucina.
A Figura 3 mostra os resultados de experimentos similares en- volvendo a incubação de insulina e IGF-1, isolado e em combinação com PIF. Tanto insulina quanto IGF-1 significativamente reduziram fosforilação de elF2-oc na presença de PIF, comparada com PIF isolado. Desse modo, a capacidade de BCAAs diminuir degradação protéica mediada por PIF poderá ser suplementada ou acentuada pela adição de insulina e/ou de IGF-1 ou por tratamentos que aumentam o nível de insulina e/ou de IGF-1.
A Figura 4 mostra a estrutura de um inibidor de PKR útil em tan- to diminuição de degradação protéica induzida por PIF quanto aumento de síntese protéica que foi usada como um controle positivo de inibição de P- KR. As Figuras 5 a 8 mostram os resultados de experimentos que envolvem a incubação do inibidor de PKR em combinação com PIF ou Angiotensina II. Na Figura 5, pode-se observar que embora PIF aumentou degradação pro- téica até 87% quando incubado isolado, a adição do inibidor de PKR rever- teu níveis de degradação protéica de volta a aproximadamente aqueles do controle. Similarmente, na Figura 6, pode-se observar que embora PIF redu- ziu síntese protéica até aproximadamente 25% quando incubado isolado, a 1,1 adição do inibidor de PKR reverteu níveis de síntese protéica de volta a a- proximadamente aqueles do controle.
As Figuras 7 e 8 mostram resultados similares sob a incubação do inibidor de PKR com Angiotensina II. Na Figura 7, Angiotensina aumentou degradação protéica até aproximadamente 51%, comparada com o controle. A adição do inibidor de PKR reverteu essa tendência, mantendo níveis de degradação protéica sob aproximadamente aqueles do controle. Similarmen- te, na Figura 8, Angiotensina Il reduziu síntese protéica por aproximadamen- te 40% comparada com o controle, embora a adição do inibidor de PKR mantinha níveis de síntese protéica sob aproximadamente aqueles do con- trole.
O inibidor de PKR atenuou as ações de PIF e Angiotensina Il tanto em degradação protéica quanto em síntese protéica. Isso sugere que tanto PIF quanto Angiotensina Il medeiam seus efeitos por meio de meca- nismos similares e por meio de um mediador comum, provavelmente envol- vendo PKR. Mais especificamente, esses resultados sugerem que PIF ativa PKR, o qual, por sua vez, causa fosforilação de elF2-a, inibindo a ligação de iniciador metionil-tRNA (met-tRNA) à subunidade ribossômica 40s. BCAAs, insulina e IGF-1 atenuaram a fosforilação de elF2-a causada por PIF1 adi- cionalmente suportando a hipótese de que PIF induz fosforilação de elF2-a para inibir síntese protéica. Uma vez que PKR pode inibir síntese protéica e ativar NF-κΒ, o qual leva a degradação protéica, PKR é provavelmente um componente prematuro na via de sinalização de PIF.
Há também evidência que PKR está envolvido na regulação de fosforilação de 4E-BP1. Desse modo, se PIF sinaliza por meio de PKR, é provável que ele pode também reduzir síntese protéica por meio de ativação mediada por PKR da PP2A fosfatase serina/treonina, que pode efetuar a desfosforilação de 4E-BP1, que por sua vez, seqüestra elF4E para um com- plexo inativo, impedindo a formação do complexo de pré-iniciação 43s.
A Figura 9 mostra um mecanismo alternativo. Tanto fator indutor de proteólise (PIF) quanto angiotensina Il (Ang II) diminuem síntese protéica em 40%, e as concentrações de ambos os agentes que são maximamente eficazes na depressão de síntese protéica são as mesmas como aquelas que são maximamente eficazes na indução de degradação protéica. Os re- sultados sugerem que tanto insulina quanto IGF1, pelo menos parcialmente, atenuam a degradação protéica induzida por PIF através de inibição de PKR e/ou fosforilação de elF2-oc. O mecanismo de ativação por PIF e Ang Il pode- rá ser por meio de PACT (ativador protéico de proteína quinase induzida por interferon), um ativador protéico celular de PKR, embora PIF seja também uma molécula polianiônica, e desse modo poderá ativar diretamente. Inde- pendentemente, fosforilação de elF2-oc por PIF e Ang Il parece ocorrer por meio de PKR, uma vez que um inibidor de PKR atenuou o efeito inibitório de ambos os agentes sobre síntese protéica. O efeito tanto de PIF quanto de Ang Il sobre tradução protéica parece originar de um aumento na fosforila- ção de elF2-oc.
A inibição de síntese protéica em apoptose por meio de fator-a de necrose tumoral (TNF-α) é também associada a aumento de fosforilação de elF2-a. Suporte adicional para o papel de fosforilação de elF2-oc na inibi- ção de síntese protéica por meio de PIF e Ang Il é proporcionado pela ob- servação tanto de insulina quanto de IGF1, as quais foram eficazes em su- primir a inibição de síntese protéica, completamente atenuou a indução de fosforilação de elF2-a. Dados coletados sugerem que os BCAAs também processam por meio do mesmo mecanismo para inibir o caminho de degra- dação iniciado por PIF. Esse estudo proporciona a primeira evidência de uma relação entre a depressão de síntese protéica no músculo esquelético por PIF (e Ang II), através de ativação de PKR, e fosforilação de elF2-a, e a degradação acentuada da miosina proteína míofibrilar, por meio de ativação de NF-κΒ resultando em um aumento na expressão e atividade do caminho proteolítico ubiquitina-proteassomo. Isso sugere que agentes que direcionam PKR (por exemplo, BCAAs) poderão ser eficazes no tratamento de atrofia muscular em câncer-caquexia.
A Figura 10 mostra um mecanismo alternativo adicional. Con- forme anteriormente estabelecido, tanto fator indutor de proteólise (PIF) quanto angiotensina Il (Ang II) aumentam degradação protéica por meio de fosforilação de PKR e/ou elF2-a. NF-κΒ poderá ser ativado por PIF ou um mediador a jusante de PIF (PKR e/ou elF2-a) que ocorre por meio da libera- ção de NF-κΒ. Nesse mecanismo alternativo adicional, NF-κΒ não é parte da mesma cascata de fosforilação apesar de apresentar o mesmo alvo para promover ubiquitina-taquigina de proteínas que devem ser degradadas.
Juntamente, os dados acima suportam vários novos aspectos da presente invenção. Primeiro, BCAAs poderão ser empregados para tratar perda muscular em um indivíduo antagonizando catabolismo protéico medi- ado por PIF e/ou Angiotensina Il por meio de inibição da ativação de PKR e/ou elF2-oc. Segundo, cada um dos BCAAs é igualmente eficaz em tal anta- gonização. Terceiro, a co-administração de insulina, IGF-1, e/ou um inibidor de PKR, ou o uso de tratamentos para aumentar nível tanto de insulina quanto de IGF-1, poderá aumentar a eficácia de tratamentos com BCAA adi- cionalmente antagonizando catabolismo protéico, acentuando síntese protéi- ca, ou ambos.
Produtos nutricionais de acordo com a invenção poderão, por- tanto, incluir BCAAs, isolado ou em combinação com insulina, IGF-1 e/ou um inibidor de PKR. BCAAs poderão ser administrados em suas formas livres, como dipeptídeos, como tripeptídeos, como polipeptídeos, como proteína rica em BCAA e/ou como proteína manipulada para enriquecer o teor de BCAA. Dipeptídeos, tripeptídeos e polipeptídeos poderão incluir dois ou mais BCAAs. Onde não-BCAAs são incluídos em um dipeptídeo, tripeptídeo ou polipeptídeo, aminoácidos preferidos incluem alanina e glicina, mas não- BCAAs poderá ser qualquer um dos aminoácidos dispensáveis ou indispen- sáveis (essenciais ou não-essenciais). Por exemplo, dipeptídeos preferidos incluem, mas sem se limitar aos mesmos, alanil-leucina, alanil-isoleucina, alanil-valina, glicil-leucina, glicil-isoleucina e glicil-valina.
Produtos nutricionais de acordo com a invenção poderão simi- larmente incluir precursores e/ou metabólitos de BCAAs, particularmente precursores e/ou metabólitos de leucina, além de, ou no lugar de BCAAs. Esses produtos poderão adicionalmente incluir qualquer número de ingredi- - entes adicionais, incluindo, por exemplo, uma proteína, fibra, ácido graxo, vitamina, mineral, açúcar, carboidrato, agente aromatizante, medicamento e um agente terapêutico.
Os produtos nutricionais da presente invenção poderão ser ad- ministrados oralmente, via um tubo de alimentação, ou parenteralmente. Tais produtos poderão ser usados no tratamento de um indivíduo que sofre de qualquer de várias doenças de emaciação muscular, distúrbios, ou condi- ções, ou qualquer doença, distúrbio, ou condição com que perda muscular é associada, incluindo, por exemplo, caquexia, câncer, perda de peso induzida por tumor, sepse, insuficiência cardíaca crônica, artrite reumatóide, síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), sarcopenia, diabetes, hipertensão, altos níveis de colesterol sérico, altos níveis de triglicerídeos, doença de Parkinson, insônia, vício de droga, vício de álcool, dor, insônia, hipoglicemia, função hepática comprometida, incluindo cirrose, distúrbios da vesícula bili- ar, coréia, discinesia, e um distúrbio renal incluindo uremia.
A descrição precedente de vários aspectos da invenção é apre- sentada em relação a propósitos de ilustração e descrição. Não se pretende ser exaustiva ou limitar a invenção à forma precisa descrita, e obviamente, muitas modificações e variações são possíveis. Essas modificações e varia- ções que poderão ser visíveis àquele versado no estado da técnica são pre- tendidas estar incluídas dentro do escopo da invenção conforme definidas pelas reivindicações anexas.
Claims (43)
1. Método de tratamento de perda muscular em um indivíduo, método este que compreende: administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de pelo menos um de: um aminoácido de cadeia ramificada (BCAA); um precursor de BCAA, um metabólito de BCAA, uma proteína rica em BCAA; ou uma proteína manipulada para enriquecer o teor de BCAA, em que pelo menos um do BCAA, precursor de BCAA, metabólito de BCAA, uma proteína rica em BCAA, e uma proteína manipulada para enriquecer o teor de BCAA, antagoniza catabolismo protéico.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual administrar etapa inclui administrar uma pluralidade de BCAAs.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o BCAA é selecionado de um grupo que consiste em: leucina, isoleucina e valina.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual pelo menos um do BCAA, o precursor de BCAA, metabólito de BCAA, uma proteína rica em BCAA; ou a proteína manipulada para enriquecer o teor de BCAA pro- move síntese protéica.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o BCAA é administrado quando pelo menos um de: um dipeptídeo, tripeptídeo, polipep- tídeo ou um peptídeo enriquecido em BCAAs.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, no qual o dipeptídeo inclui dois aminoácidos de cadeia ramificada.
7. Método de acordo com a reivindicação 5, no qual o dipeptí- deo, tripeptídeo ou polipeptídeo compreende pelo menos um aminoácido dispensável ou indispensável, no qual pelo menos um aminoácido indispen- sável é um BCAA.
8. Método de acordo com a reivindicação 5, no qual o dipeptídeo inclui um de alanina e glicina.
9. Método de acordo com a reivindicação 5, no qual o dipeptídeo é selecionado de um grupo que consiste em: alanil-leucina, alanil-isoleucina, alanil-valina, glicil-leucina, glicil-isoleucina e glicil-valina.
10. Método de acordo com a reivindicação 5, no qual o tripeptí- deo inclui pelo menos dois BCAAs.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o precursor de BCAA inclui piruvato.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o metabóli- to de BCAA é selecionado de um grupo que consiste em: p-hidróxi-p-metil- butirato e β-cetoisocaproato.
13. Método de acordo com a reivindicação 1, o qual adicional- mente compreende: administrar ao indivíduo pelo menos um de: insulina e fator de crescimento 1 tal como insulina (IGF-1).
14. Método de acordo com a reivindicação 1, o qual adicional- mente compreende: administrar ao indivíduo um inibidor de proteína quinase depen- dente de RNA (PKR).
15. Método de acordo com a reivindicação 14, no qual o inibidor de PKR apresenta a estrutura:
16. Método de acordo com a reivindicação 1, o qual adicional- mente compreende: tratar o indivíduo para aumentar um nível de pelo menos um dos seguintes: insulina e IGF-1.
17. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual pelo me- nos um dos seguintes é administrado em um produto nutricional oralmente administrável: o BCAA, o precursor de BCAA, o metabólito de BCAA, a pro- teína rica em BCAA; ou a proteína manipulada para enriquecer o teor de BCAA.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, no qual o produto nutricional oralmente administrável adicionalmente inclui pelo menos um dos seguintes: uma proteína, uma fibra, um ácido graxo, uma vitamina, um mine- ral, um açúcar, um carboidrato, um agente aromatizante, um medicamento, e um agente terapêutico.
19. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual pelo me- nos um dos seguintes é administrado via um tubo de alimentação: o BCAA, o precursor de BCAA, ametabólito de BCAA, a proteína rica em BCAA; ou a proteína manipulada para enriquecer o teor de BCAA.
20. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual pelo me- nos um dos seguintes é administrado parenteralmente: o BCAA, o precursor de BCAA, o metabólito de BCAA, e dipeptídeo ou tripeptídeo contendo pelo menos um BCAA.
21. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o catabo- lismo protéico é mediado diretamente ou indiretamente por: (a) fator indutor de proteólise (PIF); (b) Angiotensina II; (c) PKR; (d) elF2a; ou (e) uma combinação destes.
22. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o indivíduo apresenta pelo menos um dos seguintes: caquexia, câncer, perda de peso induzida por tumor, sepsis, insuficiência cardíaca crônica, artrite reumatóide, síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), sarcopenia, diabetes, hiper- tensão, altos níveis de colesterol sérico, altos níveis de triglicerídeos, doença de Parkinson, insônia, vício de droga, vício de álcool, dor, insônia, hipogli- cemia, função hepática comprometida, incluindo cirrose, distúrbios da vesí- cula biliar, coréia, discinesia, e um distúrbio renal incluindo uremia.
23. Produto nutricional que compreende pelo menos um dos seguintes: um aminoácido de cadeia ramificada (BCAA); um precursor de BCAA, um metabólito de BCAA, uma proteína rica em BCAA; ou uma proteína manipulada para enriquecer o teor de BCAA, em que pelo menos um do BCAA, precursor de BCAA, metabóli- to de BCAA, proteína rica em BCAA, e uma proteína manipulada para enri- quecer o teor de BCAA antagoniza catabolismo protéico.
24. Produto de acordo com a reivindicação 23, o qual compre- ende uma pluralidade de BCAAs.
25. Produto de acordo com a reivindicação 23, no qual o BCAA é selecionado de um grupo que consiste em leucina, isoleucina e valina.
26. Produto de acordo com a reivindicação 23, no qual pelo me- nos um do BCAA, o precursor de BCAA, o metabólito de BCAA, a proteína rica em BCAA, ou a proteína manipulada para enriquecer o teor de BCAA adicionalmente promove síntese protéica.
27. Produto de acordo com a reivindicação 23, no qual o BCAA é administrado como pelo menos um de: um dipeptídeo, tripeptídeo ou poli- peptídeo.
28. Produto de acordo com a reivindicação 27, no qual o dipeptí- deo inclui dois aminoácidos de cadeia ramificada.
29. Produto de acordo com a reivindicação 27, no qual o dipeptí- deo, tripeptídeo ou polipeptídeo compreende pelo menos um aminoácido dispensável ou indispensável, no qual pelo menos um aminoácido indispen- sável é um BCAA.
30. Produto de acordo com a reivindicação 27, no qual o dipeptí- deo inclui um de alanina e glicina.
31. Produto de acordo com a reivindicação 27, no qual o dipeptí- deo é selecionado de um grupo que consiste em: alanil-leucina, alanil- isoleucina, alanil-valina, glicil-leucina, glicil-isoleucina e glicil-valina.
32. Produto de acordo com a reivindicação 27, no qual o tripep- tídeo inclui pelo menos dois BCAAs.
33. Produto de acordo com a reivindicação 23, no qual o precur- sor de BCAA inclui piruvato.
34. Produto de acordo com a reivindicação 23, no qual o meta- bólito de BCAA é selecionado de um grupo que consiste em: p-hidróxi-p- metilbutirato e β-cetoisocaproato.
35. Produto de acordo com a reivindicação 23, o qual adicional- mente compreende pelo menos um de: insulina e fator de crescimento 1 tal como insulina (IGF-1).
36. Produto de acordo com a reivindicação 23, o qual adicional- mente compreende um inibidor de proteína quinase dependente de-RNA (PKR).
37. Produto de acordo com a reivindicação 36, no qual o inibidor PKR apresenta a estrutura: <formula>formula see original document page 21</formula>
38. Produto de acordo com a reivindicação 23, o qual adicional- mente compreende pelo menos um dos seguintes: uma proteína, uma fibra, um ácido graxo, uma vitamina, um mineral, um açúcar, um carboidrato, um agente aromatizante, um medicamento, e um agente terapêutico.
39. Produto de acordo com a reivindicação 23, no qual o catabo- Iismo protéico é mediado diretamente ou indiretamente por: (a) fator indutor de proteólise (PIF); (b) Angiotensina II; (c) PKR; (d) elF2a; ou (e) uma combinação destes.
40. Produto de acordo com a reivindicação 23, no qual o produto poderá ser administrado oralmente ou via um tubo de alimentação.
41. Produto de acordo com a reivindicação 23, no qual pelo me- nos um dos seguintes é administrado parenteralmente: o BCAA, o precursor de BCAA, o metabólito de BCAA, e dipeptídeo ou tripeptídeo contendo pelo menos um BCAA.
42. Administrar a um indivíduo que pode beneficiar de uma quantidade eficaz de pelo menos um de: um aminoácido de cadeia ramificada (BCAA); um precursor de BCAA, um metabólito de BCAA, uma proteína rica em BCAA; e uma proteína manipulada para enriquecer o teor de BCAA, em que pelo menos um do BCAA, precursor de BCAA, metabóli- to de BCAA, proteína rica em BCAA, proteína manipulada para enriquecer o teor de BCAA antagoniza catabolismo protéico.
43. Administração de acordo com a reivindicação 42, na qual o indivíduo apresenta pelo menos um dos seguintes: caquexia, câncer, perda de peso induzida por tumor, sepse, insuficiência cardíaca crônica, artrite reumatóide, síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), sarcopenia, diabetes, hipertensão, altos níveis de colesterol sérico, altos níveis de trigli- cerídeos, doença de Parkinson, insônia, vício de droga, vício de álcool, dor, insônia, hipoglicemia, função hepática comprometida, incluindo cirrose, dis- túrbios da vesícula biliar, coréia, discinesia, e um distúrbio renal incluindo uremia.
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