BR112020012473A2

BR112020012473A2 - escetamina para o tratamento da depressão

Info

Publication number: BR112020012473A2
Application number: BR112020012473-7A
Authority: BR
Inventors: Carla Canuso; Peter Zannikos; Ella Daly; Wayne Drevets; Honglan Li; David Wood Hough; Adam Janik; Rachel Ochs-Ross; Jaskaran Singh; Ewa Wajs
Original assignee: Janssen Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2017-12-22
Filing date: 2018-12-18
Publication date: 2020-11-24
Also published as: CA3086478A1; MX2023012450A; US11707440B2; JP2021506924A; KR20200113197A; RU2020123893A; AU2018282466A1; MX2020006650A; KR20240011237A; US20210386688A1; MA47719A; EP3501542A1; RU2020123893A3; AU2024227438A1; PH12020500555A1; US20240000728A1; WO2019126108A1; JOP20200156A1; TW202415363A; CN117531017A

Abstract

A presente invenção refere-se a métodos para manter a remissão estável ou a resposta estável obtida por um paciente com depressão após a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina durante uma fase de administração inicial, que compreende a administração contínua de uma quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina por ao menos cinco meses durante uma fase de administração subsequente. A presente invenção também fornece métodos para o tratamento a longo prazo de depressão em um paciente, que compreende administrar ao paciente que necessita do tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz clinicamente comprovada segura e clinicamente comprovada eficaz de escetamina por ao menos seis meses. Em algumas modalidades, a depressão é distúrbio depressivo principal ou depressão resistente ao tratamento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ESCE- TAMINA PARA O TRATAMENTO DE DEPRESSÃO".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE DEPÓSITO CORRELATOS

[001] Este pedido reivindica o benefício do pedido de patente pro- visório US n° 62/755.905, depositado em 5 de novembro de 2018; pedi- do de patente provisório US n° 62/675.846, depositado em 24 de maio de 2018; pedido de patente provisório US n° 62/667.406, depositado em 4 de maio de 2018; pedido de patente provisório US n° 62/663.206, de- positado em 26 de abril de 2018; pedido de patente provisório US n° 62/663.219, depositado em 26 de abril de 2018; e pedido de patente provisório US n° 62/609.504, depositado em 22 de dezembro de 2017; todos dos quais estão aqui incorporados, a título de referência em suas totalidades.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção é direcionada a produtos farmacêuticos, e a métodos para o tratamento de depressão (por exemplo, distúrbio de- pressivo maior). Em algumas modalidades, os métodos são úteis para o tratamento de depressão refratária ao tratamento ou resistente ao trata- mento. Em outras modalidades, os métodos são úteis para o tratamento de ideação suicida. A invenção compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo uma quantidade clinicamente comprovada segura e terapeuticamente eficaz de escetamina como monoterapia ou como terapia de combinação com ao menos um antidepressivo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] O distúrbio depressivo maior (DDM) afeta cerca de 7 a 15% da população em geral. O DDM está associado com morbidade e mortalidade significantes e é a principal causa de incapacidade em todo o mundo. Cerca de um terço dos pacientes não conseguem atingir remissão apesar do tratamento com múltiplas medicações an- tidepressivas, e são considerados como tendo depressão resistente ao tratamento (DRT, "treatment resistant depression"). Estes pacien- tes que se beneficiam de AD apresentam elevadas taxas de recor- rência ou recidiva, mesmo com continuação do tratamento.

[004] O impacto da DRT na vida do paciente é difícil de descrever adequadamente. Muitos pacientes têm episódios depressivos com dura- ção de anos. Pacientes gravemente deprimidos perdem a vontade de continuar a viver; há um aumento de sete vezes de tentativas de suicídio. A expectativa de vida é reduzida em 10 anos. Em casos extremos não podem sequer se envolver em atividades básicas de autocuidado como tomar banho ou se alimentar, ou cuidar de si mesmo, muito menos aque- les sob seus cuidados como pai, mãe, cônjuge etc. Isto afeta não apenas o próprio paciente, mas também a família e aqueles dependentes deles. Eles perdem também a capacidade de experimentar prazer nas peque- nas coisas que costumavam fazer, o que rouba das pessoas a essência da vida e o que as anima. De fato, sentem que a vida foi roubada deles devido à DRT. Teoriza-se que esses efeitos estejam relacionados à des- regulação da via do glutamato.

[005] O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cé- rebro de mamíferos e tem um papel proeminente na plasticidade sinápti- ca, no aprendizado e na memória. Em níveis elevados, o glutamato é uma potente excitotoxina neuronal que pode provocar rápida ou retarda- da neurotoxicidade. Ao longo dos anos, tem havido um crescente inte- resse no papel do glutamato na fisiopatologia da depressão uma vez que a atividade anormal do sistema glutamatérgico provavelmente contribui para o comprometimento da plasticidade sináptica observada em pacien- tes deprimidos. A cetamina, um fármaco anestético comum, mostrou ati- vidade não apenas em modelos animais de depressão mas também, em pequena escala, em estudos clínicos em pacientes com distúrbio depres- sivo maior incluindo indivíduos com depressão resistente a tratamento. Em doses subanestéticas baixas, administradas por infusão intravenosa,

a cetamina mostrou um efeito antidepressivo robusto em pacientes, que durou por alguns dias após uma dose única e pode ser mantido por vá- rias semanas através de infusões repetidas.

[006] A cetamina (uma mistura racêmica dos enantiômeros S e R correspondentes) é um antagonista não seletivo no sítio de ligação da fenciclidina do receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA), em- bora isso não deve primariamente mediar o efeito antidepressivo. O enantiômero S-cetamina (escetamina) mostra uma afinidade aproxima- damente 3 a 4 vezes maior pelo receptor de glutamato NMDA, in vitro, do que o R-cetamina Uma preocupação principal associada com a ce- tamina e a escetamina é o potencial de neurotoxicidade associado com o uso de longo prazo e se doses repetidas de cetamina/escetamina em termos mais longos podem manter um efeito antidepressivo significante (Molero, et al., "Antidepressant Efficacy and Tolerability of Ketamine and Esketamine: A Critical Review," CNS Drugs (2018) 32:411-420). Em particular, estudos anteriores indicaram que a escetamina, em contraste com R-cetamina, não pode produzir um efeito antidepressivo sustenta- do em um modelo de roedor (C. Yang et al., "R-Ketamine: a rapid onset and sustained antidepressant without psychotomimetic side effects," Transl. Psychiatry (2015) 5:1-11). Além disso, a escetamina mostrou efeitos colaterais psicotométicos indesejáveis maiores em comparação a R-cetamina, incluindo uma redução significante em células positivas de PV no cérebro que está associada com psicoses e comprometimen- to cognitivo (id.). A literatura não fornece orientações sobre o efeito cu- mulativo ou a tolerabilidade de longo prazo da administração de esce- tamina.

[007] Existe uma necessidade de fornecer um tratamento eficaz, de longo prazo e seguro de depressão, particularmente em pacientes diagnosticados como tendo depressão refratária ao tratamento ou resistente ao tratamento.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[008] A presente invenção é direcionada a métodos para o trata- mento de depressão (por exemplo, distúrbio depressivo maior), que compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade clinicamente comprovada segura e terapeuticamente efi- caz de escetamina.

[009] A presente invenção é adicionalmente direcionada a um mé- todo para o tratamento de depressão (por exemplo, distúrbio depressivo maior), que compreende administrar a um paciente que precisa do mes- mo, uma terapia de combinação com uma quantidade clinicamente com- provada segura e terapeuticamente eficaz de escetamina e ao menos um antidepressivo, conforme aqui definido.

[0010] A presente invenção também é direcionada a métodos pa- ra manter a remissão estável ou a resposta estável alcançada por um paciente com depressão após a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina durante uma fase de adminis- tração inicial, que compreende a administração contínua de uma quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina por ao menos cin- co meses durante uma fase subsequente de administração. Em al- gumas modalidades, a depressão é distúrbio depressivo maior ou depressão resistente ao tratamento.

[0011] A presente invenção também fornece métodos para o tra- tamento de longo prazo de depressão em um paciente, que compre- ende administrar ao paciente que precisa do tratamento, uma quanti- dade clinicamente comprovada segura e/ou uma quantidade clinica- mente comprovada eficaz e terapeuticamente eficaz de escetamina durante ao menos seis meses. Em algumas modalidades, a depressão é distúrbio depressivo maior ou depressão resistente ao tratamento.

[0012] O método de tratamento inclui tratamento de longo prazo, incluindo durações de ao menos cerca de seis meses. Em algumas modalidades, o tratamento pode ter uma duração de ao menos cerca de um ano, ao menos cerca de 18 meses, ou ao menos cerca de dois anos. Por exemplo, o tratamento de longo prazo pode incluir uma faixa de duração de cerca de seis meses a cerca de dois anos. O tratamen- to pode se estender por períodos de tempo muito mais longos na me- dida em que o paciente esteja se beneficiando da terapia.

[0013] Em algumas modalidades, o ao menos um antidepressivo é independentemente selecionado do grupo que consiste em inibido- res de monoamina-oxidases, tricíclicos, inibidores de recaptação de serotonina, inibidores de recaptação de serotonina noradrenérgicos, agentes noradrenérgios e serotonérgicos específicos, inibidores de recaptação de neurodrenalina, produtos naturais, suplementos dietá- rios, neuropetídeos, compostos direcionados a receptores de neuro- peptídeos, e hormônios.

[0014] Em outras modalidades, os métodos para o tratamento de depressão (por exemplo, distúrbio depressivo maior) são fornecidos e compreendem administrar a um paciente que precisa do mesmo uma quantidade clinicamente comprovada segura e terapeuticamente eficaz de escetamina em combinação com um ou mais compostos seleciona- dos do grupo que consiste em inibidores de monoamina-oxidase (MAOI) como MAOI irreversível (fenelzina, tranilcipromina), MAOI reversíveis, moclobemida, e similares; tricíclicos como a imipramina, amitriptilina, de- sipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, clomipramina, amoxapina, e similares; tetraciclinas como maprotilina, e similares; não cíclicos como nomifensina, e similares; triazolopiridinas como trazodona, e similares; anticolinérgicos por exemplo escopolamina; inibidores de re- captação de serotonina como fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalo- pram, fluvoxamina, e similares; antagonistas do receptor de serotonina como nefazadona, tianeptina e similares; inibidores de recaptação de se- rotonina noradrenérgicos como venlafaxina, desvenlafaxina, milnacipra-

no, levo-milnaciprano e similares; agentes noradrenérgicos e serotonér- gicos específcos como mirtazapina, e similares; inibidores de recaptação de noradrenalina como reboxetina, e similares; antipsicóticos atípicos como bupropiona e similares, e similares; lítio, inibidores de recaptação tripla, produtos naturais como kava-kava, erva-de-são-joão, e similares; suplementos dietários como s s-adenosinametionina, e similares; e neu- ropeptídeos como hormônio liberador de tirotropina e similares, e simila- res; compostos direcionados a receptores de neuropetídeos como anta- gonistas dos receptores da neuroquinina e similares; e hormônios como tri-iodotironina, e similares.

[0015] Em outras modalidades, métodos para o tratamento de depressão (por exemplo, distúrbio depressivo maior) são fornecidos e compreendem administrar a um paciente que precisa do mesmo uma quantidade clinicamente comprovada segura e terapeuticamente efi- caz de escetamina em combinação com um ou mais compostos sele- cionados do grupo que consiste em inibidores de monoamina- oxidases; tricíclicos; tetracíclicos; não cíclicos; triazolopiridinas; inibi- dores de recaptação de serotonina; antagonistas do receptor de sero- tonina; inibidores de recaptação de serotonina noradrenérgicos; inibi- dores de recaptação de serotonina noradrenérgicos; agentes nora- drenérgicos e serotonérgicos específicos; inibidores de recaptação de noradrenalina; antipsicóticos atípicos; produtos naturais; suplementos dietários; neuropeptídeos; compostos direcionados a receptores de neuropetídeos; e hormônios. De preferência, a escetamina é adminis- trada em combinação com um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em inibidores de monoamina-oxidases, tricíclicos, inibidores de recaptação de serotonina, inibidores de recaptação de serotonina noradrenérgicos, e agentes serotonérgicos específicos, antipsicóticos atípicos, e/ou terapia adjuvante com medição antipsicó- tica (por exemplo, risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol e ziprasidona). Com mais preferência, a escetamina é administrada em combinação com um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em inibidores de monoamino oxidase, triciclo, inibidores de recaptação de serotonina e inibidores de recaptação de norepinefrina de serotonina. Com mais preferência, a escetamina é administrada em combinação com um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em inibidores de recaptação de serotonina e inibidores de recaptação de norepinefrina e serotonina.

[0016] Em ainda outras modalidades, métodos para o tratamento de depressão (por exemplo, distúrbio depressivo maior) são fornecidos e compreendem administrar a um paciente que precisa do mesmo uma quantidade clinicamente comprovada segura e terapeuticamente eficaz de escetamina em combinação com um ou mais compostos seleciona- dos do grupo que consiste em fenelzina, tranilcipromina, moclobemida, imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptili- na, trimipramina, clomipramina, amoxapina, fluoxetina, sertralina, paro- xetina, citalopram, fluvoxamina, venlafaxina, milnaciprano, mirtazapina, bupropiona, de hormônio liberador de tirotropina e iodotironina.

[0017] De preferência, a escetamina é administrada em combina- ção com um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em lítio, riluzol, fenelzina, tranilcipromina, moclobemida, imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipra- mina, clomipramina, amoxapina, fluoxetina, sertralina, paroxetina, cita- lopram, fluvoxamina, venlafaxina, milnaciprano, levomilnaciprano, mir- tazapina e bupropiona. Com mais preferência, a escetamina é admi- nistrada em combinação com um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em fenelzina, tranilcipromina, moclobemida, imi- pramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, clomipramina, amoxapina, fluoxetina, sertralina, paroxe- tina, citalopram e fluvoxamina. Com mais preferência, a escetamina é administrada em combinação com um ou mais compostos seleciona- dos do grupo que consiste em fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalo- pram, escitalopram e fluvoxamina.

[0018] Em ainda outras modalidades, métodos para o tratamento de depressão (por exemplo, distúrbio depressivo maior) são forneci- dos e compreendem administrar a um paciente que precisa do mes- mo uma quantidade clinicamente comprovada segura e terapeutica- mente eficaz de escetamina em combinação com um ou mais com- postos selecionados do grupo que consiste em neuropeptídeos como hormônio liberador de tirotropina e similares; composto direcionados a receptores de neuropetídeo como antagonistas dos receptores da neuroquinina e similares; e hormônios como tri-iodotironina e simila- res.

[0019] Em outras modalidades, métodos para o tratamento de de- pressão (por exemplo, distúrbio depressivo maior) são fornecidos e compreendem administrar a um paciente que precisa do mesmo, tera- pia de combinação com uma quantidade clinicamente comprovada se- gura e terapeuticamente eficaz de escetamina, ao menos um antide- pressivo e ao menos um antipsicótico atípico, conforme definido aqui.

[0020] Em modalidades adicionais, métodos para o tratamento de depressão (por exemplo, distúrbio depressivo maior) são fornecidos e compreendem administrar a um paciente que precisa do mesmo, terapia de combinação com uma quantidade clinicamente comprovada segura e terapeuticamente eficaz de escetamina, ao menos um antidepressivo e ao menos um antipsicótico atípico selecionado do grupo que consiste em quetiapina, aripiprazol, brexpiprazol, olanzapina, lurasidona, risperidona e paliperidona.

[0021] Em outras modalidades, os métodos para o tratamento de depressão podem ser combinados com terapias adjuntivas como terapia antipsicótica, terapia eletroconvulsiva (ECT), estimulação magnética transcraniana (TMS), ou combinações das mesmas.

[0022] A presente invenção é adicionalmente direcionada aos usos de escetamina na preparação de um medicamento para o tra- tamento de depressão (por exemplo, distúrbio depressivo maior) em um paciente que precisa do mesmo. Em algumas modalidades, o medicamento é para tratar depressão refratária ao tratamento ou re- sistente ao tratamento. Em outras modalidades, o medicamento é pa- ra tratar ideação suicida.

[0023] A presente invenção é direcionada adicionalmente a esce- tamina para o uso em um método para o tratamento de depressão (por exemplo, distúrbio depressivo maior), de preferência, depressão refra- tária ao tratamento ou resistente ao tratamento, em um indivíduo que precisa do mesmo.

[0024] Em uma outra modalidade, são fornecidas composições compreendendo escetamina para o tratamento da depressão (por exemplo, distúrbio depressivo maior). Em algumas modalidades, as composições destinam-se ao tratamento de depressão refratária ao tratamento ou resistente ao tratamento. Em outras modalidades, o medicamento é para o tratamento de comportamento suicida e/ou ide- ação suicida.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0025] A Figura 1 ilustra uma representação esquemática do dese- nho (ou delineamento) de estudo da fase 3 do ensaio clínico ESKETIN- TRD3002.

[0026] A Figura 2 ilustra as alterações da média dos mínimos qua- drados (± EP) no escore total de MADRS ao longo do tempo no caso observado MMRM durante a fase de indução duplo-cega. A média dos MQ (média dos mínimos quadros) e o EP (erro padrão) foram basea- dos em MMRM com a alteração em relação à linha de base como a variável de resposta e os termos do modelo de efeito fixo para trata-

mento (escetamina intranasal + AD oral, AD oral + placebo intranasal), dia, país, classe ou antidepressivo oral (SNRI ou SSRI), e tratamento por dia, e o valor basal como uma covariável. A alteração negativa no escore indicou melhora. *p unilateral <0,025.

[0027] A Figura 3 é um gráfico de barras das taxas de resposta no dia 2; uma resposta é uma melhora de ≥50% no escore total de MADRS em relação à linha de base para os pacientes administrados com esce- tamina e um antidepressivo oral.

[0028] A Figura 4 é um gráfico de barras das taxas de resposta no dia 28; uma resposta é uma melhora de ≥50% no escore total de MADRS em relação à linha de base para os pacientes administrados com esce- tamina e um antidepressivo oral.

[0029] A Figura 5 é um gráfico de barras das taxas de remissão no dia 28; a remissão é um escore total de MADRS de ≤ 12.

[0030] A Figura 6 é um gráfico de barras que mostra a porcentagem de indivíduos que reportam problemas (níveis 2 a 5) com mobilidade, au- tocuidado, atividades, dor, e ansiedade e depressão.

[0031] A Figura 7 ilustra a média aritmética (± EP) para a pressão sanguínea sistólica ao longo do tempo durante a fase de indução duplo- cega usando-se o conjunto de análises de segurança.

[0032] A Figura 8 ilustra a média aritmética (± EP) para a pressão sanguínea diastólica ao longo do tempo; fase de indução duplo-cega usando-se o conjunto de análises de segurança.

[0033] A Figura 9 ilustra o escore total de CADSS (escala de sin- tomas dissociativos avaliados pelo clínico, "clinician-assessed disso- ciative symptom scale") ao longo do tempo durante a fase duplo-cega usando-se o conjunto de análises de segurança.

[0034] A Figura 10 ilustra a média aritmética (± EP) do escore de MOAA/S (escala de avaliação modificada de alerta/sedação pelo ob- servador, "modified observer's assessment of alertness/sedation) ao longo do tempo; fase de indução duplo-cega com o uso do conjunto de análises de segurança.

[0035] A Figura 11 ilustra a alteração da média dos mínimos qua- drados no escore total de MADRS ao longo do tempo (casos obser- vados) em pacientes com DRT dos Estados Unidos.

[0036] A Figura12 ilustra a gravidade da doença depressiva classifi- cada pelo paciente (casos observados) em pacientes com DRT dos EUA, conforme avaliada com o PHQ-9 ("patient health questionnaire-9", ques- tionário de saúde do paciente).

[0037] A Figura 13 ilustra o comprometimento funcional (caso ob- servado) em pacientes com DRT dos EUA, conforme avaliado com SDS.

[0038] A Figura 14 ilustra a porcentagem de pacientes com DRT dos EUA que obtiveram uma resposta 4 semanas após a dose inicial (caso observado).

[0039] A Figura 15 ilustra a porcentagem de pacientes com DRT dos EUA que obtiveram remissão classificada pelo clínico 4 semanas após a dose inicial.

[0040] A Figura 16 ilustra a distribuição da frequência das categorias de gravidade de PHQ-9 (caso observado) em pacientes com DRT dos EUA.

[0041] A Figura 17 ilustra a porcentagem de pacientes com DRT dos EUA que apresentaram uma diminuição igual ou maior que 1 ponto no CGI-S (caso observado) 4 semanas após a dose inicial.

[0042] A Figura 18 ilustra uma representação esquemática do dese- nho de estudo da fase 3 do ensaio clínico ESKETINTRD3005.

[0043] A Figura 19 ilustra as alterações da média dos mínimos qua- drados (± EP) no escore total de MADRS ao longo do tempo, caso ob- servado, MMRM; fase de indução duplo-cega (estudo ESKETIN- TRD3005: conjunto completo de análises).

[0044] A Figura 20 lustra a média aritmética (± EP) para a pressão sanguínea sistólica ao longo do tempo durante a fase de indução duplo- cega usando-se o conjunto de análises de segurança de ESKETIN- TRD3005.

[0045] A Figura 21 ilustra a média aritmética (± EP) para a pres- são sanguínea diastólica ao longo do tempo durante a fase de indu- ção duplo-cega usando-se o conjunto de análises de segurança de ESKETINTRD3005.

[0046] A Figura 22 é um gráfico do escore total de CADSS ao longo do tempo durante a fase duplo-cega usando-se o conjunto de análises de segurança.

[0047] A Figura 23 ilustra as alterações da média dos mínimos quadrados (± EP) no escore total de MADRS ao longo do tempo AN- COVA LOCF durante a fase de indução duplo-cega usando-se o con- junto completo de análises. A média dos MQ e o EP foram baseados na análise do modelo de covariância (ANCOVA) com a alteração em relação à linha de base como a variável de resposta e os fatores para tratamento (escetamina intranasal + AD oral, AD oral + placebo intra- nasal), região, e classe de antidepressivo oral (SNRI ou SSRI), e o va- lor basal como uma covariável. Os resultados não são ajustados para a re-estimativa do tamanho da amostra. A alteração negativa no esco- re indica melhora.

[0048] A Figura 24 ilustra o gráfico de floresta para o escore total de MADRS, que mostra a média dos mínimos quadrados da diferença de tratamento da alteração em relação à linha de base (95% intervalo de confiança) para o dia 28 MMRM por subgrupo durante a fase de indução duplo-cega usando-se o conjunto completo de análises. Os subgrupos com menos de 5 indivíduos não são apresentados. Os resultados não são ajustados para re-estimativa do tamanho da amostra.

[0049] A Figura 25 ilustra as alterações da média aritmética (±

EP) no escore total de MADRS ao longo do tempo no caso observado para o grupo de 65 a 74 anos de idade durante a fase de indução du- plo-cega usando-se o conjunto completo de análises.

[0050] A Figura 26 ilustra as alterações da média aritmética (± EP) no escore total de MADRS ao longo do tempo, caso observado, para o grupo com ≥ 75 anos de idade durante a fase de indução du- plo-cega usando-se o conjunto completo de análises.

[0051] A Figura 27 ilustra as alterações da média dos mínimos quadrados (± EP) no escore total de MADRS ao longo do tempo (casos observados) de MMRM para o estágio 1 durante a fase de indução du- plo-cega usando-se o conjunto completo de análises. A média dos MQ e o EP foram baseados em um modelo misto de medidas repetidas (MMRM) com a alteração em relação à linha de base como a variável de resposta e e os termos do modelo de efeito fixo para tratamento (es- cetamina intranasal + AD oral, AD oral + placebo intranasal), dia, região, classe de antidepressivo oral (SNRI ou SSRI), e tratamento por dia, e o valor basal como uma covariável. Os resultados não são ajustados para a re-estimativa do tamanho da amostra. A alteração negativa na pontu- ação indica melhora.

[0052] A Figura 28 ilustra as alterações da média dos mínimos quadrados (± EP) no escore total de MADRS ao longo do tempo (ca- sos observados) de MMRM para o estágio 2 durante a fase de indução duplo-cega usando-se o conjunto completo de análises. A média dos MQ e o EP foram baseados em um modelo misto de medidas repeti- das (MMRM) com a alteração em relação à linha de base como a vari- ável de resposta e os termos do modelo de efeito fixo para tratamento (escetamina intranasal + AD oral, AD oral + placebo intranasal), dia, região, classe de antidepressivo oral (SNRI ou SSRI), e tratamento por dia, e o valor basal como uma covariável. Os resultados não são ajus- tados para a re-estimativa do tamanho da amostra. A alteração negati-

va no escore indica melhora.

[0053] A Figura 29 ilustra a alteração da média dos mínimos qua- drados no escore total de MADRS ao longo do tempo (casos obser- vados) em pacientes com ≥ 65 anos de idade com DRT dos EUA. O escore total de MADRS varia de 0 a 60; um escore mais alto indica uma condição mais grave.

[0054] A Figura 30 ilustra a distribuição de frequência da gravidade da doença com base nos escores de CGI-S (clinical global impression- severity, escala de impressão clínica global - item de gravidade da do- ença) na linha de base e no desfecho da fase duplo-cega (LOCF, last observation carried forward, última observação realizada). O escore de CGI-S varia de 1 (normal, não está doente) a 7 (entre os pacientes mais extremamente doentes). O escore de CGI-S varia de 1 (normal, não está doente) a 7 (entre os pacientes mais extremamente doentes).

[0055] A Figura 31 ilustra a porcentagem de pacientes com ≥ 65 anos de idade com DRT dos EUA que obtiveram resposta (caso ob- servado) conforme avaliado por MADRS. A resposta classificada pelo clínico foi definida como uma diminuição ≥50% em relação à linha de base no escore total de MADRS.

[0056] A Figura 32 ilustra a porcentagem de pacientes com ≥ 65 anos de idade com DRT dos EUA que alcançaram remissão (caso observado) conforme avaliado por MADRS. A remissão classificada pelo clínico foi definida como um escore total de MADRS de ≤12.

[0057] A Figura 33 ilustra a porcentagem de pacientes com ≥ 65 anos de idade com DRT dos EUA que alcançaram remissão classifi- cada pelo paciente (caso observado) conforme avaliado por PHQ-9.

[0058] A Figura 34 ilustra a porcentagem de pacientes com ≥ 65 anos de idade com DRT dos EUA que apresentaram uma resposta clinicamente significativa, conforme avaliado por CGI-S.

[0059] A Figura 35 ilustra a porcentagem de pacientes com 65 anos de idade e mais com DRT dos EUA que apresentaram uma resposta clinicamente significante, conforme avaliado por CGI-S. As respostas clinicamente significativas e clinicamente significantes foram definidas como uma diminuição ≥1 ponto ou uma diminuição ≥2 pontos em CGI-S em relação à linha de base, respectivamente.

[0060] A Figura 36 ilustra a distribuição de frequência da gravida- de da doença com base nos escores da impressão clínica global- gravidade (CGI-S) na linha de base e no desfecho da fase duplo- cega.

[0061] A Figura 37 mostra o design de estudo para avaliar a efi- cácia e segurança da escetamina intranasal para a rápida redução dos sintomas de distúrbio depressivo maior, incluindo a ideação sui- cida, em indivíduos avaliados como estando em risco iminente de suicídio.

[0062] A Figura 38 mostra as alterações da média dos mínimos quadrados (± EP) em relação à linha de base para o escore total de MADRS ao longo do tempo na fase duplo-cega usando-se os dados da última observação realizada. A média dos MQ e o EP foram base- ados na análise do modelo de covariância (ANCOVA) com tratamento (placebo, escetamina 84 mg), terapia antidepressiva (AD em monote- rapia, AD mais terapia complementar) e centro de análise como fato- res, e o valor basal como uma covariável.

[0063] A Figura 39 mostra as alterações da média (EP) em CGJSR da linha de base a 4 e 24 horas. A alteração da média e o EP foram baseados em classificações de alteração em relação aos dados da linha de base (LOCF) e analisados usando-se um modelo de AN- COVA com tratamento, centro de análise, e SoC como efeitos fixos e o valor basal (não classificado) como uma covariável).

[0064] A Figura 40 correlaciona a porcentagem de pacientes com a resolução de risco de suicídio em 4 em 24 horas.

[0065] A Figura 41 mostra a distribuição de frequência dos escores de SIBAT na linha de base duplo-cega, dia 1, 4 horas pós-dose, no desfecho duplo-cego e no desfecho de acompanhamento. Os escores de julgamento clínico global de escores de risco de suicídio variam de 0 a 6. 0: Não suicida; 1: Ideias suicidas ocasionais, mas nenhuma in- tervenção especial é necessária; 2: Algumas ideias claras suicidas presentes; paciente é encorajado a agendar contatos profissionais conforme necessário; 3: Risco de suicídio exige um acompanhamento ambulatorial programada; mas nenhuma outra intervenção imediata; 4: Risco de suicídio exige intervenção imediata, mas não hospitalização (por exemplo, medicação, acompanhamento ambulatorial urgente); 5: Risco de suicídio exige hospitalização imediata, mas sem precauções contra suicídio; 6: Risco de suicídio exige hospitalização imediata com precauções contra suicídio.

[0066] A Figura 42 mostra as alterações da média dos mínimos quadrados (SR) em relação à linha de base no escore de MADRS para 4 horas (desfecho primário) e em cerca de 24 horas.

[0067] A Figura 43 correlaciona a porcentagem de pacientes com sua resposta e remissão respectivas de MADRS nos dias 1, 2 e no desfecho.

[0068] A Figura 44 correlaciona a porcentagem de pacientes que apresentaram remissão no desfecho duplo-cego e durante o acompa- nhamento.

[0069] A Figura 45 mostra as alterações da média dos mínimos quadrados (± EP) em relação à linha de base para o escore total de BSS ao longo do tempo na fase duplo-cega usando-se os dados da última observação realizada.

[0070] As Figuras 46 e 47 apresentam médias para a pressão san- guínea ao longo do tempo por grupo de tratamento na fase duplo-cega.

[0071] A Figura 48 é um gráfico do escore total de CADSS ao longo do tempo durante a fase duplo-cega (estudo ESKETINSUI2001: conjunto de análises de segurança).

[0072] A Figura 49 é o desenho (ou delineamento) do ensaio para o Exemplo 4.

[0073] A Figura 50 é um fluxograma que resume as informações so- bre o indivíduo e o tratamento do Exemplo 4.

[0074] A Figura 51 mostra a proporção cumulativa de indivíduos que permaneceram livres de recorrência; fase de manutenção (estimativas de Kaplan-Meier) (conjunto completo de análises (remitentes estáveis)) para o Exemplo 4.

[0075] A Figura 52 mostra a proporção cumulativa de indivíduos que permaneceram livres de recorrência; fase de manutenção (estimativas de Kaplan-Meier) (conjunto completo de análises (respondedores estáveis)) para o Exemplo 4.

[0076] A Figura 53 mostra a média aritmética (± EP) para a pres- são sanguínea sistólica ao longo do tempo; fase de manutenção (conjunto de análises de segurança (MA)) para o Exemplo 4.

[0077] A Figura 54 mostra a média aritmética (± EP) para a pres- são sanguínea diastólica ao longo do tempo; fase de manutenção (conjunto de análises de segurança (MA)) para o Exemplo 4.

[0078] A Figura 55 mostra a média aritmética (± EP) do escore to- tal de CADSS ao longo do tempo; fase de manutenção (conjunto de análises de segurança (MA)) para o Exemplo 4.

[0079] A Figura 56 é um gráfico de floresta da razão de risco por subgrupo: Regressão de Cox (conjuntos completo de análises (remi- tentes estáveis)) para o Exemplo 4. As estimativas da razão de risco para subgrupos com nenhum evento no braço não são mostradas. Os subgrupos com menos de 5 indivíduos não são apresentados.

[0080] A Figura 57 é o desenho do ensaio para o Exemplo 5. No início do teste, os indivíduos transferidos não responsivos continua-

ram a receber o mesmo antidepressivo oral iniciado no estudo ES- KETINTRD3005. O novo AD oral é apenas para indivíduos de inclu- são direta.

[0081] A Figura 58 mostra a distribuição de frequência para a es- cala CGI-S do Exemplo 5.

[0082] A Figura 59 mostra a média aritmética (± EP) de detecção - atenção (simples tempo de reação) (conjunto de análises de todos os inscritos) para o grupo etário de ≥ 65 anos de idade no Exemplo 5.

[0083] As Figuras 60 a 62 mostram o nível de comprometimento para EQ-5D-5L por medição da ansiedade/depressão, atividades ha- bituais, e dor/desconforto, respectivamente.

[0084] A Figura 63 mostra a média aritmética (± EP) para a pressão sanguínea sistólica ao longo do tempo; fases de indução e otimiza- ção/manutenção (conjunto de análises de todos os inscritos) para o Exemplo 5.

[0085] A Figura 64 mostra a média aritmética (± EP) para a pressão sanguínea diastólica ao longo do tempo; as fases de indução e otimiza- ção/manutenção (conjunto de análises de todos os inscritos) para o Exemplo 5.

[0086] A Figura 65 é um gráfico do escore total de CADSS ao lon- go do tempo durante a fase de indução e otimização/manutenção (conjunto de análises de todos os inscritos) para o Exemplo 5.

[0087] A Figura 66 é um gráfico que mostra a média (±EP) do es- core total da subescala de sintomas positivos da escala de avaliação psiquiátrica breve ao longo do tempo durante as fases de indução e otimização/manutenção (conjunto completo de análises) para o Exemplo 5.

[0088] A Figura 67 mostra a média para o escore total de MADRS ao longo do tempo nas fases de IND e OP/MA com base nos dados de casos observados para o Exemplo 5.

[0089] A Figura 68 mostra a resposta para pacientes tendo uma resposta com uma redução ≥ 50% em relação à linha de base e uma remissão com um MADRS de ≤ 12.

[0090] A Figura 69 mostra a média para o escore total de PHQ-9 ao longo do tempo nas fases de IND e OP/MA com base nos dados de casos observados do Exemplo 5.

[0091] A Figura 70 é uma ilustração da atividade diminuída e au- mentada. As alterações induzidas por MK-801 na atividade são des- critas na seção 3.3 do Exemplo 6. A patologia bruta não revelou quaisquer alterações no tecido.

[0092] A Figura 71 mostra um estudo de neurotoxicidade de do- ses repetidas. O córtex retrosplenial manchado com hematoxilina- eosina (HE) mostra a ausência de necrose neuronal em um rato tra- tado com escetamina HCl (54 mg/dia) e sua presença em um rato tratado com maleato (+)MK-801, conforme descrito no Exemplo 6. A Figura 71A é uma imagem do córtex retrosplenial de um rato tratado com escetamina HCl (54 mg/dia) que mostra a ausência de necrose neuronal. A Figura 71B é uma imagem do córtex retrosplenial de um animal tratado com maleato (+)MK-801. As setas mostram neurônios necróticos (encolhidos, esofagite citoplasma eosinofílico com núcleos condensados). A Figura 71C é uma imagem de uma vista superior dos neurônios necróticos (setas) no córtex retrosplenial de um animal tratado com maleato (+)MK-801.

[0093] A Figura 72 ilustra um estudo de neurotoxicidade de doses repetidas. O córtex retrosplenial manchado por fluoro-Jade (FJ) mostra a ausência de necrose neuronal em um rato tratado com escetamina HCl (54 mg/dia) e sua presença em um rato tratado com (+)MK-801, confor- me descrito no Exemplo 6. A Figura 72A é uma imagem do córtex retros- plenial de um rato tratado com escetamina HCl (54 mg/dia) que mostra a ausência de necrose neuronal. A Figura 72B é uma imagem do córtex retrosplenial de um animal tratado com maleato (+)MK-801.

[0094] A Figura 73 é um fluxograma que mostra a disposição de pa- cientes do Exemplo 7. Sete participantes iniciaram a fase de acompa- nhamento antes do dia 74, tendo recebido 2 semanas do fármaco de es- tudo durante a fase de estudo aberto.

[0095] As Figuras 74A e 74B são gráficos de linha mostrando a alteração da média (± EP) no escore total de MADRS ao longo do tempo na fase duplo-cega do Exemplo 7. As alterações são mostra- das nos períodos 1(A) e 2(B). O período 2 consistia apenas de parti- cipantes que haviam recebido placebo no período 1 e apresentaram sintomas moderados a graves (n = 28). O período 1 (dias 1 a 8) e o período 2 (dias 8 a 15) são discutidos na seção Desenho dos Méto- dos e estão mostrados no eixo vertical da Figura 73. BL indica a linha de base; 2H, 2 horas após a dosagem. As barras de erro indicam o EP. O período 2 consiste apenas de participantes que haviam estado sob placebo no período 1 e apresentaram sintomas moderados a graves (n=28).

[0096] A Figura 75 é um gráfico de linha que mostra a alteração da média no escore total de MADRS da linha de base ao desfecho de acompanhamento para participantes que entraram na fase aberta do Exemplo 7. O período 1 (dias 1 a 8), o período 2 (dias 8 a 15), o perí- odo aberto (dias 15 a 74) e o período de acompanhamento (dias 74 as 130) são discutidos na seção Desenho dos Métodos e estão mos- trados no eixo vertical da Figura 73. BL indica a linha de base; as bar- ras de erro o EP.

[0097] As Figuras 76A e 76B são gráficos de linha mostrando a média (± EP) no escore total de MADRS ao longo do tempo na fase duplo-cega do Exemplo 7. O período 2 consiste apenas de participan- tes que haviam estado sob placebo no período 1 e apresentaram sin- tomas moderados a graves (n=28). No ponto tempo de 2 horas, foi usada a escala MADRS modificada, com escores na linha de base para os itens de sono e apetite levados adiante.

[0098] A Figura 77 é um gráfico da média da pressão sanguínea sis- tólica ao longo do tempo por período para os participantes que recebe- ram o mesmo tratamento para ambos os períodos durante a fase duplo- cega no Exemplo 7.

[0099] A Figura 78 é um gráfico da média da pressão sanguínea di- astólica ao longo do tempo por período para os participantes que recebe- ram o mesmo tratamento para ambos os períodos durante a fase duplo- cega no Exemplo 7.

[00100] A Figura 79 é um gráfico da média do escore total de CADSS ao longo do tempo para os participantes que receberam o mesmo tratamento para ambos os períodos no Exemplo 7.

[00101] A Figura 80 é um gráfico da média do perfil do plasma da concentração em função do tempo da escetamina.

[00102] A Figura 81 é um gráfico da média do perfil do plasma da concentração em função do tempo da norescetamina.

[00103] As Figuras 82A e 82B são Cmáx em função da dose e AUCúltima em função da dose, respectivamente, para os dados do Exemplo 10. Linha de regressão mostrada para a Cmáx (r=0,53) e AUCúltima (r=0,70).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00104] A presente invenção é direcionada a métodos para o trata- mento de depressão (por exemplo, distúrbio depressivo maior), que compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade clinicamente comprovada segura e terapeuticamente efi- caz de escetamina. Em algumas modalidades, os métodos são para o tratamento de depressão refratária ao tratamento ou depressão resis- tente ao tratamento. Em outras modalidades, o medicamento é para tratar ideação suicida.

[00105] Esses métodos permitem vantajosamente a adaptação de um regime eficaz para pacientes que têm depressão. Tais pacientes incluem os que já foram diagnosticados com DDM, DRT, são suicidas, ou não foram de outro modo tratados para depressão.

[00106] Também são descritos métodos para manter a remissão es- tável ou a resposta estável obtidas de um paciente com depressão após a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de esceta- mina durante uma fase de administração inicial. Tais métodos incluem a administração contínua de uma quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina por ao menos cinco meses durante uma fase de administra- ção subsequente.

[00107] Dessa forma, são também fornecidos métodos para o trata- mento de longo prazo da depressão em um paciente. Estes métodos compreendem administrar a um paciente que precisa do tratamento uma quantidade clinicamente comprovada segura e clinicamente comprovada eficaz e terapeuticamente eficaz de escetamina durante ao menos seis meses. Desejavelmente, o desempenho cognitivo do paciente permane- ce estável, com base em uma medição de linha de base, após seis me- ses de tratamento. Em algumas modalidades, o tratamento pode ter uma duração de ao menos cerca de um ano, ao menos cerca de 18 meses, ou ao menos cerca de dois anos. Por exemplo, o tratamento de longo prazo pode incluir uma faixa de duração de cerca de seis meses a cerca de dois anos. O tratamento pode também ser continuado por períodos de tempo mais longos incluindo, mas não se limitando a, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais anos, conforme determinado pelo médico responsável. Em al- gumas modalidades, a escetamina é inicialmente dosada duas vezes por semana por até quatro semanas durante uma fase de indução e, depois disso, dosada com menos frequência que duas vezes por semana.

[00108] Em certas modalidades da presente invenção, escetamina pode ser administrada em combinação com um ou mais antidepressi-

vos, conforme aqui descrito, de preferência em combinação com um a três antidepressivos, com mais preferência em combinação com um a dois antidepressivos.

[00109] Em certas modalidades da presente invenção, a escetami- na pode ser administrada em combinação com um ou mais antide- pressivos, e adicionalmente em combinação com um ou mais antipsi- cóticos atípicos, aqui descritos.

[00110] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a uma terapia de combinação compreendendo escetamina e um ou mais antidepressivos; sendo que a escetamina é administrada como tratamento agudo. Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a terapia de combinação que compreende escetamina e um ou mais antidepressivos, sendo que a escetamina é administrada como tratamento agudo e sendo que o um ou mais antidepressivos são administradas como tratamento crônico.

[00111] Em outras modalidades, como durante uma fase de indução, a escetamina pode ser usado como uma monoterapia e não em combi- nação com quaisquer outros compostos ativos.

[00112] Algumas das expressões quantitativas aqui apresentadas não são qualificadas com o termo "cerca de". Deve-se compreender que quando o termo "cerca de" for usado, explicitamente ou não, toda e qualquer quantidade aqui apresentada destina-se a se referir ao valor real fornecido, destinando-se também a se referir à aproxima- ção desse valor fornecido que seria razoavelmente inferida com base na técnica, incluindo aproximações devido às condições experimen- tais e/ou de medição para esse valor fornecido.

[00113] Como usado aqui, exceto onde especificado em contrário, o termo "escetamina" significa o enantiômero (S) de cetamina, isto é, um composto da fórmula (I):

(I) também conhecido como (S)-2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)ciclo- hexanona. "Escetamina" também significa um sal, por exemplo, um sal de cloreto como o sal de cloridrato, do enantiômero (S) de cetamina, isto é, um composto da Fórmula (II): (II) também conhecido como cloridrato de (S)-2-(2-clorofenil)-2- (metilamino)ciclo-hexanona.

[00114] Em algumas modalidades, a escetamina é substancial- mente isenta do enantiômero (R) de cetamina, isto é, um composto da Fórmula (III): (III).

[00115] Em outras modalidades, a escetamina contém menos que cerca de 10% em peso, com base no peso da amostra de escetamina, do enantiômero (R) da cetamina. Em modalidades adicionais, a esce- tamina contém menos que cerca de 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5, 0,1, 0,005 ou 0,001%, em peso, com base no peso da amostra de esceta- mina, do enantiômero (R)- da cetamina. Em ainda outras modalidades, a escetamina contém cerca de 0,001% a cerca de 10 em peso, com ba- se no peso da amostra de escetamina, do enantiômero (R) da cetamina. Em ainda outras modalidades, a escetamina contém de cerca de 0,001 a cerca de 10%, cerca de 0,001 a cerca de 5%, cerca de 0,001 a cerca de 1, cerca de 0,001 a cerca de 0,5, cerca de 0,001 a cerca de 0,1, cer- ca de 0,1 a cerca de 5, cerca de 0,1 a cerca de 1, cerca de 0,1 a cerca de 5, ou cerca de 0,5 a cerca de 5% em peso, com base no peso da amostra de escetamina, do enantiômero (R) da cetamina.

[00116] O termo "escetamina" também pode incluir outros sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, que podem ser prontamente sele- cionados pelos versados na técnica. Um "sal farmaceuticamente aceitá- vel" destina-se a significar um sal de escetamina que é não tóxico, biolo- gicamente tolerável ou de outro modo biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Consulte, para uma referência geral, G.S. Paulekuhn, "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, eHandbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, Suiça

2002. Exemplos de sais farmacologicamente aceitáveis são os sais far- macologicamente eficazes e adequados para administração a pacientes sem causar toxicidade, irritação ou resposta alérgica indevidas.

[00117] Exemplos de outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfa- tos, mono-hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pi- rofosfatos, brometos (como hidrobrometos), iodetos (como hidroiode- tos), acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formia- tos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malo- natos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino- 1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilben- zoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftala- tos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fe- nilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos,

metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naf- taleno-2-sulfonatos e mandelatos. metoxibenzoatos, ftalatos, sulfona- tos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossul- fonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2- sulfonatos e mandelatos. Em particular, o sal de escetamina é um sal de cloridrato.

[00118] Em certas modalidades da presente invenção, a escetamina é administrada intranasalmente. Em certas modalidades da presente in- venção, a escetamina é administrada intranasalmente como seu sal de cloridrato correspondente. Em certas modalidades da presente invenção, a escetamina é administrada intranasalmente como seu sal de cloridrato correspondente em uma solução 16,14% peso/volume (equivalente a 14% peso/volume de base de escetamina).

[00119] Em certas modalidades da presente invenção, a escetamina é administrada intranasalmente como uma solução compreendendo 161,4 mg/mL de cloridrato de escetamina (equivalente a 140 mg/mL de base de escetamina), 0,12 mg/mL de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA) e 1,5 mg/mL de ácido cítrico, a um pH de 4,5 em água. Em cer- tas modalidades da presente invenção, a escetamina é administrada in- tranasalmente, sendo que a aplicação intranasal administra 100 µL de uma solução compreendendo 161,4 mg/mL de cloridrato de escetamina (equivalente a 140 mg/mL de base de escetamina), 0,12 mg/mL de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA) e 1,5 mg/mL de ácido cítrico, em um pH de 4,5 na água. Em certas modalidades, a escetamina é administrada intranasalmente com o uso de uma bomba de aspersão nasal, sendo que a bomba fornece 100 µL de uma solução compreendendo 161,4 mg/mL de cloridrato de escetamina (equivalente a 140 mg/mL de base de esce- tamina), 0,12 mg/mL de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA) e 1,5 mg/mL de ácido cítrico, em um pH de 4,5 na água.

[00120] Em geral, uma única bomba de um dispositivo de aspersão nasal pode ser configurada para fornecer cerca de 50 µL a cerca de 200 µL de uma solução de escetamina a uma narina do indivíduo, in- cluindo cerca 60 µL, cerca de 70 µL, cerca de 80 µL, cerca de 90 µL, cerca de 100 µL, cerca de 110 µL, cerca de 120 µL, cerca de 130 µL, cerca de 140 µL, cerca de 150 µL, cerca de 160 µL, cerca de 170 µL, cerca de 180 µL, e cerca de 200 µL. Consequentemente, duas bom- bas fornecem cerca de 100 µL a cerca de 400 µL ao indivíduo.

[00121] Em certas modalidades da presente invenção, um pacien- te que precisa de tratamento com uma quantidade clinicamente com- provada segura e terapeuticamente eficaz de escetamina, é um paci- ente que sofre de um episódio de depressão (por exemplo, distúrbio depressivo maior). Em certas modalidades da presente invenção, um paciente que precisa do mesmo está sofrendo de um episódio de de- pressão (por exemplo, distúrbio depressivo maior), sendo que o epi- sódio de depressão (por exemplo, distúrbio depressivo maior) não respondeu ao tratamento com ao menos dois antidepressivos oral (isto é, o paciente não respondeu ao tratamento com ao menos dois antidepressivos oral). Em outras modalidades, um paciente geriátrico que precisa do mesmo está sofrendo de um episódio de depressão (por exemplo, distúrbio depressivo maior), sendo que o episódio de depressão (por exemplo, distúrbio depressivo maior) não respondeu ao tratamento com dois antidepressivos oral (isto é, o paciente geriá- trico não respondeu ao tratamento com dois antidepressivos orais).

[00122] Em certas modalidades da presente invenção, um pacien- te que precisa do mesmo está sofrendo de depressão (por exemplo, distúrbio depressivo maior). Por exemplo, um paciente conforme me- dido com um escore de 18 ou mais em MADRS, ou um escore de 4 ou mais na escala de CGI.

[00123] Como usado aqui, o termo "depressão" inclui distúrbio depressivo maior, distúrbio depressivo persistente, distúrbio afetivo sazonal, depressão pós-parto, distúrbio disfórico pré-menstrual, de- pressão situacional, anedonia, melancolia, depressão da meia-idade, depressão de idade avançada, depressão devido a fatores de estres- ses identificáveis, depressão resistente a tratamento ou combinações dos mesmos. Em certas modalidades, a depressão é um distúrbio depressivo maior. Em outras modalidades, o distúrbio depressivo maior tem aspectos melancólicos ou de angústia causada por ansie- dade. Em uma outra modalidade, a depressão é depressão resistente a tratamento.

[00124] Como usado na presente invenção, o termo "não respon- sivo/respondedor" significa pacientes que não se recuperam total- mente com uma medicação antidepressiva (por exemplo, alteração de 25% ou menos em relação à linha de base no escore total de MA- DRS).

[00125] Como usado na presente invenção, o termo "episódio de depressão maior" significa um período contínuo (por exemplo, cerca de duas semanas ou mais) no qual um paciente apresenta sintomas de um distúrbio depressivo maior suficientes para satisfazer os crité- rios para depressão maior conforme especificados no manual diag- nóstico e estatístico de distúrbios mentais ("Diagnostic and statistical Manual of Mental Disorders") 5a edição: DSM-5.

[00126] Como usado na presente invenção, "suicídio" é o "ato de tirar a própria vida". Consulte, http://en.wikipedia.org/wiki/Suicide - cite_note-

7. Suicídio inclui tentativa de suicídio ou comportamento suicida não fatal, que é uma autolesão com o desejo de tirar a própria vida, que não resul- ta em morte. Tentativa de suicídio é uma sequência autoiniciada de com- portamentos por um indivíduo que, no momento do início, esperava que o conjunto de ações levaria à sua própria morte.

[00127] Como usado aqui, "ideação suicida" se refere a pensa-

mentos ou uma preocupação não usual com o suicídio, ou pensamen- tos de tirar a própria vida ou de não desejar mais viver, porém não ne- cessariamente realizando ações para tanto. A gama de ideação suici- da varia amplamente desde temporária até crônica e evolui para o pla- nejamento detalhado, desempenho de papéis e tentativas sem suces- so, o que pode ser deliberadamente elaborado para falhar ou ser des- coberto, ou pode ser totalmente intencionado para resultar em morte. Em algumas modalidades, um paciente é classificado como sendo "suicida" quando o paciente tem um escore total médio de MADRS em relação à linha de base de cerca de 38 ou maior. Em outras modalida- des, um paciente é classificado como sendo suicida quando o paciente tem um escore médio de BBSS em relação à linha de base de 22 ou maior. Em modalidades adicionais, um paciente é classificado como sendo suicida quando o paciente tem um escore de 6 ou maior no jul- gamento clínico global do risco de suicídio de SIBAT. Em ainda outras modalidades, o paciente tem uma ou mais combinações desses esco- res.

[00128] Como usado na presente invenção, os termos "coterapia", "terapia de combinação", "tratamento adjuvante", "terapia adjuvan- te", "tratamento combinado", e "coadministração" devem significar o tratamento de um paciente que precisa do mesmo por meio da adminis- tração de escetamina em combinação com um ou mais antidepressi- vo(s), sendo que a escetamina e o(s) antidepressivo(s) são administra- das por qualquer meio adequado. Em algumas modalidades, a esceta- mina é administrada em um regime com um a cinco antidepressivos. Em outras modalidades, a escetamina é administrada em um regime com um, dois, três, quatro, ou cinco antidepressivos. Em outras modalidades, a escetamina é administrada em um regime com um ou dois antidepres- sivos. Em modalidades adicionais, a escetamina é administrada em um regime com o antidepressivo atualmente sendo administrado ao pacien-

te. Em outras modalidades, a escetamina é administrada em um regime com um antidepressivo diferente. Em ainda outras modalidades, a esce- tamina é administrada em um regime com um antidepressivo não admi- nistrado anteriormente ao paciente. Em ainda outras modalidades, a es- cetamina é administrada em um regime com um antidepressivo anterior- mente administrado ao paciente. Quando a escetamina e o(s) antide- pressivo(s) são administrados em formas de dosagem separadas, o nú- mero de dosagens administradas por dia para cada composto pode ser igual ou diferente e mais tipicamente diferente. O antidepressivo pode ser dosado como prescrito pelo médico responsável e/ou por seu rótulo e a escetamina é dosada conforme descrito na presente invenção. Tipica- mente, um paciente está sob tratamento concomitante com um antide- pressivo e com escetamina, quando ambos são administrados por seus regimes de dosagem prescritos.

[00129] A escetamina e o(s) antidepressivo(s) podem ser administra- dos através de rotas de administração iguais ou diferentes. Exemplos de métodos de administração adequados incluem, mas não se limitam a oral, intravenosa (iv), intranasal (in) intramuscular (im), subcutânea (sc), transdérmica, bucal, ou retal. Em algumas modalidades, a escetamina é administrada intranasalmente. Como usado na presente invenção, exce- to onde especificado em contrário, o termo "antidepressivo" significará qualquer agente farmacêutico que pode ser usado no tratamento da de- pressão. Exemplos adequados incluem, sem limitação, um inibidor de monoamina-oxidase, tricíclico, inibidor de recaptação de serotonina, ini- bidor de recaptação de serotonina noradrenérgico, e agente noradrenér- gico e serotonérgico específico, ou antipsicóticos atípicos. Outros exem- plos incluem, mas não se limitam a m onoamina-oxidase inibidores como fenelzina, tranilcipromina, moclobemida, e similares; tricíclicos como a imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, clomipramina, amoxapina, e similares; tetraciclinas como maprotilina, e similares; não cíclicos como nomifensina, e similares; triazolopiridinas como trazodona, e similares; inibidores de recaptação de serotonina como a fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, citalo- pram, escitalopram, fluvoxamina, e similares; antagonistas do receptor de serotonina como nefazadona, e similares; inibidores de recaptação de serotonina noradrenérgicos como venlafaxina, milnaciprano, desvenlafa- xina, duloxetina, l evomilnaciprana e similares; agentes noradrenérgicos e serotonérgicos específcos como mirtazapina, e similares; inibidores de recaptação de noradrenalina como reboxetina edivoxetina e similares; antipsicóticos atípicos como bupropiona, e similares; produtos naturais como kava-kava, erva-de-são-joão, e similares; suplementos dietários como s- adenosina metionina, e similares; e neuropeptídeos como hor- mônio liberador de tirotropina e similares; compostos direcionados a re- ceptores de neuropetídeos como antagonistas dos receptores da neuro- quinina e similares; e hormônios como tri-iodotironina, e similares. Em algumas modalidades, o antidepressivo é i imipramina, amitriptilina, desi- pramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, maprotilina, amoxapina, trazodona, bupropiona, clomipramina, fluoxetina, duloxetina, escitalopram, citalopram, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, nefazadona, venlafaxina, milnaciprano, reboxetina, mirtazapina, fenelzina, tranilcipro- mina, moclobemida, kava-kava, erva-de-são-joão, s-adenosilmetionina, hormônio liberador de tirotropina, um antagonista do receptor da neuro- quinina, ou tri-iodotironina. De preferência, o antidepressivo é seleciona- do do grupo que consiste em fluoxetina, imipramina, bupropiona, venla- faxina e sertralina.

[00130] As quantidades terapeuticamente eficazes/níveis de dosa- gem e regimes de dosagem para antidepressivos (por exemplo, inibi- dores de monoamina-oxidase tricíclicos, inibidores de recaptação de serotonina, inibidores de recaptação de serotonina noradrenérgicos, agentes noradrenérgios e serotonérgios específicos, produtos natu-

rais, suplementos dietários, neuropeptídeos, compostos direcionados a receptores de neuropetídeos, hormônios e outros agentes farma- cêuticos aqui revelados), podem ser prontamente determinadas pelo versado na técnica. Por exemplo, as quantidades terapêuticas e os regimes para agentes farmacêuticos aprovados para venda estão pu- blicamente disponíveis, por exemplo, conforme mostrado nos rótulos de embalagem, nas diretrizes de dosagem padrão, nas referências de dosagem padrão como o Physician's Desk Reference (Medical Eco- nomics Company ou online no endereço http:///www.pdrel.com) ou em outras fontes.

[00131] Como usado na presente invenção o termo "antipsicóti- cos" inclui, mas não se limita a: (a) antipsicóticos típicos ou tradicionais, como fenotiazinas (por exemplo, clorpromazina, tioridazina, flufenazina, perfenazina, trifluoperazina, levomepromazina), tioxantenos (por exemplo, tiotixe- no, flupentixol), butirofeonas (por exemplo, haloperidol), dibenzoxa- peinas (por exemplo, loxapina), di-hidroindolonas (por exemplo, mo- lindona), benzamidas substituídas (por exemplo, sulprida, amisulpri- da), e similares; e (b) antipsicóticos atípicos e estabilizantes de humor, como paliperidona, clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, zotepina, ziprasidona, iloperidona, perospirona, blonanserina, sertindol, ORG-5222 (Organon), e similares; e outros como sonepiprazol, aripiprazol, nemona- pride, SR-31742 (Sanofi), CX-516 (Cortex), SC-111 (Scotia), NE-100 (Taisho), divalproato (estabilizador de humor) e similares.

[00132] Em uma modalidade, o "antipsicótico atípico" é selecionado do grupo que consiste em aripiprazol, quetiapina, olanzapina, risperidona e paliperidona. Em uma outra modalidade, o antipsicótico atípico é sele- cionado do grupo que consiste em aripiprazol, quetiapina, olanzapina e risperidona; de preferência, o antipsicótico atípico é selecionado do grupo que consiste em aripiprazol, quetiapina e olanzapina.

[00133] Como usado aqui, o termo "depressão refratária ao trata- mento ou resistente ao tratamento" e a abreviação "DRT" deve ser definido como distúrbio depressivo maior em um paciente que não res- ponde adequadamente a ao menos dois antidepressivos diferentes, de preferência entre dois e cinco antidepressivos, no episódio depressivo atual. Em outras modalidades, a DRT é definida como distúrbio depressi- vo maior em um paciente que não respondeu a ao menos dois antide- pressivos oral de dose adequada e duração no atual episódio depressivo.

[00134] O versado na técnica reconhecerá que a falha em respon- der a um curso adequado de um determinado antidepressivo pode ser determinada retrospectivamente ou prospectivamente. Em uma modalidade, ao menos uma dentre as falhas em responder a um cur- so adequado de antidepressivo é determinada prospectivamente. Em uma outra modalidade, ao menos duas dentre as falhas em respon- der a um curso adequado de antidepressivo são determinadas pros- pectivamente. Em uma outra modalidade, ao menos uma dentre as falhas em responder a um curso adequado de antidepressivo é de- terminada retrospectivamente. Em uma outra modalidade, ao menos duas dentre as falhas em responder a um curso adequado de antide- pressivo são determinadas retrospectivamente em um episódio de- pressivo atual.

[00135] O "ao menos dois antidepressivos orais" ou "ao menos dois depressores orais" foram administrados ao paciente em uma dose adequada que pode ser determinada pelo médico responsável. De modo similar, o antidepressivo foi administrado por uma duração ade- quada, conforme determinado pelo médico responsável.

[00136] Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, os termos "tratar", "tratamento" e similares, devem in- cluir o manejo e o cuidado de um indivíduo ou paciente (de preferên-

cia, mamífero, com mais preferência, ser humano) com o propósito de combater uma doença, uma condição, ou um distúrbio e inclui a admi- nistração de um composto da presente invenção para evitar o início dos sintomas ou complicações, aliviar os sintomas ou complicações, ou eliminar a doença, a condição, ou o distúrbio.

[00137] Como usado na presente invenção, exceto onde especifi- cado em contrário, o termo "clinicamente comprovado" (usado inde- pendentemente ou para modificar os termos "seguro" e/ou "eficaz") deve significar que a prova foi comprovada por um ensaio clínico de fase III que é suficiente para satisfazer os padrões de aprovação da agência Food and Drug Administration dos Estados Unidos ou por um estudo semelhante para autorização de introdução no mercado pela agência reguladora EMEA (agência europeia de avaliação de medica- mentos. De preferência para os estudos de escetamina, um estudo controlado, randomizado, duplo-cego e de tamanho adequado será usado para comprovar clinicamente os efeitos de escetamina. A com- provação clínica de máxima preferência dos efeitos da escetamina pa- ra tratar distúrbio depressivo maior, por exemplo depressão resistente a tratamento, seria um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por ativo, de escetamina intranasal em doses flexíveis (28 mg, 56 mg ou 84 mg ±20%) coadministrada com um antidepressivo oral recente- mente ou atualmente iniciado em comparação com um antidepressivo oral recentemente ou atualmente administrado (comparador ativo) mais placebo intranasal, e a condição do paciente avaliada pelas téc- nicas aqui descritas como MADRS, Hamilton, CGI, Beck's Depression Scale, QIDS ou PHQ-9, incluindo avaliações a partir do dia 1 ao dia 28, bem como avaliações durante os períodos de administração sub- sequentes conforme descrito nesta invenção.

[00138] Como usado na presente invenção, exceto onde especifi- cado em contrário, o termo "clinicamente comprovado eficaz" signi-

fica que a eficácia do tratamento foi comprovada por um ensaio clíni- co de fase III como estatisticamente significante, isto é, não é prová- vel que os resultados do ensaio clínico sejam devidos ao acaso com um nível alfa menor que 0,05 ou os resultados da eficácia clínica se- jam suficientes para satisfazer os padrões de aprovação da agência Food and Drug Administration dos Estados Unidos ou estudo seme- lhante para autorização de introdução no mercado pela EMEA. Por exemplo, a escetamina foi clinicamente comprovado eficaz para o tratamento de pacientes com distúrbio depressivo maior, por exem- plo, depressão resistente ao tratamento, quando administrada intra- nasalmente em doses flexíveis, em uma dose terapeuticamente efi- caz de cerca de 28 mg, 56 mg ou 84 mg (± 25%) e coadministrada com um antidepressivo oral recentemente ou atualmente iniciado pa- ra reduzir os escores de MADRS do paciente em ao menos cerca de 50% em relação ao escore de MADRS medido na linha de base do paciente como parte de um regime de dosagem, que inclui as fases de indução e manutenção aqui descritas, e como especificamente apresentado nos exemplos.

[00139] Como usado aqui, exceto onde especificado em contrário, o termo "seguro" quando se refere a um tratamento farmacêutico (te- rapia) ou terapia de combinação deve significar sem efeitos colaterais adversos indevidos (como toxicidade, irritação, ou resposta alérgica), proporcionais a uma razão benefício/risco razoável quando usados na maneira desta invenção.

[00140] Como usado na presente invenção, exceto onde especifi- cado em contrário, o termo "clinicamente comprovado segura" signi- fica a segurança do tratamento foi comprovada por um ensaio clínico de fase III pela análise dos dados e resultados de teste que estabele- cem que o tratamento é sem efeitos colaterais adversos indevidos e compatível com o benefício clínico estatisticamente significante (por exemplo, eficácia) suficientes para satisfazer os padrões de aprovação da agência Food and Drug Administration dos Estados Unidos, ou es- tudo similar para autorização de introdução no mercado pelo EMEA. Por exemplo, a escetamina foi clinicamente comprovado segura para o tratamento de pacientes com distúrbio depressivo maior, por exemplo, depressão resistente ao tratamento, quando administrada intranasal- mente em doses flexíveis em uma dose terapeuticamente efetiva de 28 mg, 56 mg ou 84 mg (± 25%) e coadministrado com um antidepres- sivo oral recentemente ou atualmente iniciado como parte de um regi- me de dosagem que inclui as fases de indução e manutenção aqui descritas, e como especificamente apresentadas nos exemplos.

[00141] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", para uso na presente invenção, significa a quantidade de composto ativo ou de agente farmacêutico que estimula a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido animal ou de ser humano que estiver sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico, ou por outro profis- sional de saúde, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúr- bio que estiverem sendo tratados. Desejavelmente, a quantidade te- rapeuticamente eficaz é uma quantidade clinicamente comprovado segura e clinicamente comprovada eficaz. Em algumas modalidades, o antidepressivo é usado em uma quantidade terapeuticamente efi- caz, conforme determinado pelo médico responsável. Em outras mo- dalidades, a escetamina é usada em uma quantidade terapeutica- mente eficaz.

[00142] A quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina e/ou antidepressivo pode ser administrada durante a(s) fase(s) inicial(s) e/ou fase(s) subsequente(s), conforme descrito na presente invenção. Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina é de cerca de 20 a cerca de 100 mg. Em outras modali- dades, a quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina é de cerca de 30 a cerca de 90 mg. Em modalidades adicionais, a quanti- dade terapeuticamente eficaz de escetamina é de cerca de 40 a cer- ca de 80 mg. Em ainda outras modalidades, a quantidade terapeuti- camente eficaz é cerca de 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, ou 100 mg. Em modalidades adicionais, a quantidade te- rapeuticamente eficaz é de cerca de 28 mg, cerca de 56 mg, ou cerca de 84 mg. Em outras modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é cerca de 56 mg ou cerca de 84 mg. Em ainda outras modali- dades, a quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina é cerca de 28 mg. Em outras modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina é de cerca de 56 mg de. Em ainda outras mo- dalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de escetamina cerca de 84 mg.

[00143] Como usado aqui, exceto onde especificado em contrário, os termos "indivíduo" e "paciente" se referem a um animal, de prefe- rência, um mamífero, com a máxima preferência, um ser humano, que seja o objeto de tratamento, observação ou experimento. De preferên- cia, o indivíduo ou paciente experimentou e/ou apresentou ao menos um sintoma da doença ou distúrbio a ser tratado e/ou prevenido.

[00144] Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Como usado na presente invenção, o termo "adulto" como usado aqui se refere a um ser humano que tem cerca de 18 anos de idade a cerca de 65 anos de idade.

[00145] Em outras modalidades, o indivíduo ou paciente é geriátrico ou idoso. Como usado aqui, os termos "geriátrico" e "idoso" são usa- dos de forma intercambiável para se referir a um indivíduo humano de cerca de 65 anos de idade e mais. Pacientes idosos entre as idades de ≥ 65 a ≤75 parecem ser mais sensíveis ao tratamento do que um paciente de ≥ 75.

[00146] Em modalidades adicionais, o indivíduo ou paciente é um indivíduo pediátrico. Como usado na presente invenção, o termo "pe- diátrico" se refere a um indivíduo humano com menos de cerca de 18 anos de idade.

[00147] Como usado aqui, o termo "composição" tem por objetivo abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto, que re- sulte, direta ou indiretamente, de combinações dos ingredientes espe- cificados nas quantidades especificadas.

[00148] Como usado aqui, "remissão estável" se refere a um pacien- te que tem um escore total de MADRS de 12 ou menos durante ao me- nos 3 de 4 semanas após o paciente ter alcançado uma resposta subs- tantividade completa à escetamina durante uma fase de indução. Em cer- tas modalidades aqui exemplificadas, pacientes em "em remissão está- vel" incluem os indivíduos que apresentaram uma excursão de um esco- re total de MADRS maior que 12 ou um indivíduo sem uma avaliação de MADRS na semana 13 ou 14 após uma fase de indução. Em outras mo- dalidades, pacientes em "remissão estável" incluem os que têm um esco- re total de MADRS nas semanas 15 e 16 de 12 ou menos após uma fase de indução.

[00149] Como usado aqui, "resposta estável" se refere a um pa- ciente que tem uma redução de 50% ou maior no escore total de MADRS em relação à linha de base (dia 1 da fase de indução; pré- randomização/antes da primeira dose intranasal) em cada uma das últimas duas semanas após o paciente ter alcançado uma resposta substancialmente completa à escetamina durante a fase de indução, mas não atender os critérios para remissão estável.

[00150] Conforme observado acima, são descritos os métodos de tratamento da depressão em um paciente. Os métodos incluem a ad- ministração de escetamina em uma, duas ou opcionalmente três fases, isto é, as fases de administração iniciais e subsequentes. Em algumas modalidades, as fases incluem uma fase de indução inicial, uma fase de indução prolongada, uma fase de manutenção ou qualquer combi- nação das mesmas. Consequentemente, uma quantidade eficaz de escetamina é administrada em cada fase. Um médico pode avaliar a condição do paciente para determinar as doses de iniciação/indução e manutenção mais benéficas para o paciente a partir da faixa de dosa- gem e das frequências de administração daquelas aqui especificadas. A quantidade eficaz de escetamina pode ser a mesma em cada fase ou pode ser diferente.

[00151] Os métodos descritos na presente invenção permitem a otimização das dosagens de escetamina para administração a um pa- ciente que tem ou é predisposto a ter depressão em uma "fase de oti- mização". A otimização pode ser considerada como parte da fase de manutenção que segue a fase de indução. Em algumas modalidades, os métodos descritos na presente invenção não exigem ajuste da do- sagem de escetamina. De fato, a escetamina pode ser administrada durante as fases discutidas na presente invenção (a saber, indução e manutenção) na menor frequência de dosagem na qual uma resposta à escetamina é observada e mantida em um paciente. Foi verificado que uma quantidade eficaz de escetamina estaria entre cerca de 28 a cerca de 84 mg.

[00152] Como usado aqui, uma "fase de indução" ou "fase aguda de dosagem" é um período de tempo em que a escetamina é inicialmen- te administrada ao paciente. Em algumas modalidades, a fase de indu- ção é suficientemente longa para se obter uma redução robusta e estável dos sintomas depressivos. A fase de indução pode depender de fatores que incluem, mas não se limitando a, o paciente específico e/ou o sexo do paciente, a idade, o peso, o tempo de administração, a frequência de administração e doenças concomitantes do paciente específico e/ou do paciente. A fase de indução pode incluir uma fase de indução inicial e uma fase de indução prolongada. A totalidade da fase de indução (as fases inicial e prolongada juntas) pode ser um período de cerca de 4 cer- ca de 12 semanas, cerca de 4 cerca de 11 semanas, cerca de 4 cerca de 10 semanas, cerca de 4 cerca de 9 semanas, cerca de 4 cerca de 8 se- manas, cerca de 4 cerca de 7 semanas, cerca de 4 cerca de 6 semanas, cerca de 5 cerca de 12 semanas, cerca de 5 cerca de 11 semanas, cerca de 5 cerca de 10 semanas, cerca de 5 cerca de 9 semanas, cerca de 5 cerca de 8 semanas, cerca de 5 cerca de 7 semanas, cerca de 5 cerca de 6 semanas, cerca de 6 cerca de 12 semanas, cerca de 6 cerca de 11 semanas, cerca de 6 cerca de 10 semanas, cerca de 6 cerca de 9 sema- nas, cerca de 6 cerca de 8 semanas, cerca de 7 cerca de 12 semanas, cerca de 7 cerca de 11 semanas, cerca de 7 cerca de 10 semanas, cerca de 7 cerca de 9 semanas, cerca de 8 cerca de 12 semanas, cerca de 8 cerca de 11 semanas, cerca de 8 cerca de 10 semanas. Em algumas modalidades, o período inteiro de indução é de cerca de 4 a cerca de 8 semanas.

[00153] No período de indução inicial, um paciente é administrado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina em uma determinada frequência de ao menos duas vezes por semana. Em algu- mas modalidades, um paciente é administrado com uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de escetamina em uma determinada frequência de 3 vezes por semana. Na medida em que a dosagem é 3 vezes por se- mana, a dosagem está nos dias 1, 3 e 5 da semana ± 1 dia. A fase de indução inicial é tipicamente um período de tempo no qual o paciente mostra-se responsivo ao tratamento, mas não está pronto para prosse- guir para a fase de manutenção. Em pontos de tempo no mesmo, a res-

posta do paciente é avaliada pessoa versada na técnica. Em algumas modalidades, a resposta do paciente é avaliada diariamente. Em outras modalidades, a resposta do paciente não for avaliada duas vezes por semana. Em modalidades adicionais, a resposta do paciente é avaliada a cada dois dias. Em ainda outras modalidades, a resposta do paciente é avaliada no final da fase de indução inicial. Tipicamente, a resposta do paciente pode ser avaliada com o uso de técnicas e ensaios conhecidos pelas pessoas versadas na técnica. Em algumas modalidades, o escore de MADRS do paciente é determinado e usado como a determinação de conclusão ou não da fase de indução inicial. A fase de indução inicial é desejavelmente longa para alcançar uma redução dos sintomas depres- sivos. Em outras modalidades, a fase de indução inicial é um período de cerca de 1 a cerca de 4 semanas. Em outras modalidades, a fase de in- dução é um período de até cerca de até 1 semana, até cerca de 2 sema- nas, até cerca de 3 semanas, ou até cerca de 4 semanas. Em modalida- des adicionais, o período de indução inicial é de cerca de 1 cerca de 3 semanas, cerca de 1 cerca de 2 semanas, cerca de 2 cerca de 4 sema- nas, cerca de 2 a cerca de 3 semanas, cerca de 3 a cerca de 4 semanas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, até 1 semana, até 2 se- manas, até 3 semanas, ou até 4 semanas. A quantidade eficaz de esce- tamina administrada durante a fase de indução inicial pode ser determi- nada pelo médico responsável. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de escetamina administrada durante a fase de indução inicial é de cerca de 28 mg. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de esce- tamina administrada durante a fase de indução inicial é de cerca de 56 mg. Em outras modalidades, a quantidade eficaz de escetamina adminis- trada durante a fase de indução inicial é de cerca de 84 mg.

[00154] O termo "duas vezes por semana", como usado aqui, se refere a uma frequência que é duas vezes em um período semanal (7 dias). Por exemplo, "duas vezes por semana pode se referir na presente invenção à administração de escetamina. "Duas vezes por semana" po- de também se referir a uma frequência de monitoramento de um paci- ente em uma ou mais fases aqui discutidas. Em algumas modalidades, duas vezes por semana se refere a uma frequência que é o dia 1 e o dia 2 de uma semana. Em outras modalidades, duas vezes por semana se refere a uma frequência que é o dia 1 e o dia 3 de uma semana. Em outras modalidades, duas vezes por semana se refere a uma frequência que é o dia 1 e o dia 4 de uma semana. Em ainda outras modalidades, duas vezes por semana se refere a uma frequência que é o dia 1 e o dia 5 da semana. O "dia 1" pode ser qualquer dia da semana, inclusive, domingo, segunda-feira, terça-feira, quarta-feira, quinta-feira, sexta- feira, ou sábado. Tipicamente, em relação à administração de esceta- mina, duas vezes por semana se refere a uma frequência que é o dia 1 e o dia 4 de uma semana. Caso se esqueça de tomar uma dose, ela deve ser tomada assim que possível depois disso e o registro prescrito continuado depois disso.

[00155] Em algumas populações de pacientes (como os idosos) a redução dos sintomas depressivos durante a fase de indução inicial é insuficiente, e uma fase de indução prolongada é necessária. Em uma fase de indução inicial prolongada, administração continuada de uma quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina é feita em uma da- da frequência de ao menos duas vezes por semana. Em pontos de tempo no mesmo, a resposta do paciente é novamente avaliada pes- soa versada na técnica. Em algumas modalidades, a resposta do pa- ciente é avaliada diariamente. Em outras modalidades, a resposta do paciente não for avaliada duas vezes por semana. Em modalidades adicionais, a resposta do paciente é avaliada a cada dois dias. Tipica- mente, a resposta do paciente pode ser avaliada com o uso de técni- cas e ensaios conhecidos pelas pessoas versadas na técnica. Em al- gumas modalidades, o escore de MADRS do paciente é determinado e usado como a determinação da conclusão ou não do período de indu- ção prolongado. A fase de indução prolongada é desejavelmente longa para alcançar uma redução substancial dos sintomas depressivos, ob- tendo assim uma resposta substancialmente completa à escetamina.

[00156] O termo "resposta substancialmente completa à esce- tamina", como usado aqui, se refere a um paciente que apresenta uma redução do escore de MADRS da linha de base para ao menos 50% de melhora em relação à linha de base. Em algumas modalida- des, uma resposta substancialmente completa à escetamina se refere a um paciente que tem um escore de MADRS de ao menos 50% de melhora em relação à linha de base ou de cerca de -20 mais baixo do que o escore da linha de base dos pacientes. Em outras modalida- des, uma resposta substancialmente completa inclui um escore de MADRS de uma redução de cerca de -20 ou menos, -19, ou menos, - 18 ou menos, -17 ou menos, -16 ou menos, -15 ou menos, -14 ou menos, -13 ou menos, -12 ou menos, -11 ou menos, ou -10 ou me- nos. Em modalidades adicionais, uma resposta substancialmente completa do paciente resulta em uma redução do escore de MADRS da linha de cerca de -15 a cerca de -20. Uma resposta substancial- mente completa resposta à escetamina pode também ser obtida se os escores de MADRS do paciente é reduzido em cerca de 50% do escore de MADRS no início do tratamento. Tal resposta substancial- mente completa pode ser observada em qualquer ponto durante o tratamento com escetamina. Em algumas modalidades, a resposta substancialmente completa é observada quando o paciente tem uma redução do escore total de MADRS em relação à linha de base 4 ho- ras após o tratamento. Em outras modalidades, a resposta substanci- almente completa é observada quando o paciente tem uma redução do escore total de MADRS em relação à linha de base 2 dias após o tratamento.

[00157] A fase de indução prolongada é um período prolongado de tempo que resulta na resposta substancialmente completa à escetami- na. Em outras modalidades, a fase de indução prolongada é um perío- do de cerca de 1 a cerca de 8 semanas. Em outras modalidades, a fase de indução prolongada é um período de até cerca de 1 semana, até cerca de 2 semanas, até cerca de 3 semanas, até cerca de 4 se- manas, até cerca de 5 semanas, até cerca de 6 semanas, até cerca de 7 semanas, ou até cerca de 8 semanas. Em outras modalidades, o pe- ríodo de indução é de cerca de 1 a cerca de 8 semanas, cerca de 1 a cerca de 7 semanas, cerca de 1 a cerca de 6 semanas, cerca de 1 a cerca de 5 semanas, cerca de 1 a cerca de 4 semanas, cerca de 1 a cerca de 3 semanas, cerca de 2 a cerca de 8 semanas, cerca de 2 a cerca de 7 semanas, cerca de 2 a cerca de 7 semanas, cerca de 2 a cerca de 6 semanas, cerca de 2 a cerca de 5 semanas, cerca de 2 a cerca de 4 semanas, cerca de 3 a cerca de 8 semanas, cerca de 3 a cerca de 7 semanas, cerca de 3 a cerca de 6 semanas, cerca de 3 a cerca de 5 semanas, cerca de 4 a cerca de 8 semanas, cerca de 4 a cerca de 7 semanas, cerca de 4 a cerca de 6 semanas, cerca de 5 a cerca de 8 semanas, cerca de 5 a cerca de 7 semanas, cerca de 1 semanas, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 se- manas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 7 sema- nas, ou cerca de 8 semanas. A quantidade eficaz de escetamina ad- ministrada durante a fase de indução prolongada pode ser determina- da pelo médico responsável. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de escetamina administrada durante a fase de indução prolon- gada é de cerca de 56 mg. Em outras modalidades, a quantidade efi- caz de escetamina administrada durante a fase de indução prolongada é de cerca de 84 mg.

[00158] A administração pode adicionalmente compreender uma fase de otimização/manutenção que segue a fase de indução e em que após o paciente obter uma resposta substancialmente completa à escetamina durante a fase de indução, a escetamina é administrada em uma fre- quência menor que duas vezes por semana durante a fase de otimiza- ção/manutenção. Em algumas modalidades, a frequência de administra- ção durante a fase de manutenção/otimização é uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez por mês, ou uma combinação dos mesmos.

[00159] Em qualquer estágio durante uma ou mais dentre uma fase de indução, fase de otimização ou fase de manutenção, a resposta do paciente ao tratamento pode ser avaliada com o uso das técnicas aqui descritas. Essa avaliação pode ser realizada até que o paciente seja considerado pelo versado na técnica como tendo alcançado uma respos- ta adequada ao regime de tratamento. Em algumas modalidades, pode- se dizer que o período de indução é concluído quando o escore de MA- DRS de um paciente é reduzido ≥50% em relação à linha de base ou de cerca de 20 a cerca de 13. Em outras modalidades, o escore de MADRS do paciente pode ser cerca de 19, cerca de 18, cerca de 17, cerca de 16, cerca de 15, cerca de 14, ou cerca de 13. Os pacientes com escores de MADRS menores ou iguais a 12 são considerados em remissão e se es- táveis por quatro semanas devem ser movidos para a fase de manuten- ção ou mantidos na fase de manutenção.

[00160] No final da fase de indução ou fase de indução prolongada, o médico assistente deve avaliar o paciente para otimizar a quantidade de dosagem e a frequência para quaisquer fases de administração subse- quentes, como a "fase de manutenção" ou a "fase de terapia de longa duração". É previsto que a frequência de tratamento intranasal durante a administração subsequente, como a fase de manutenção, será reduzida daquela na fase de indução ou fase de indução prolongada (ao menos duas vezes por semana) para administração uma vez por semana duran- te ao menos 4 semanas. Em algumas modalidades, a administração subsequente, como a fase de manutenção, é de ao menos cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 7 sema- nas, cerca de 8 semanas, cerca de 9, cerca de 10 semanas, cerca de 11 semanas, cerca de 12 semanas, cerca de 13 semanas, cerca de 17 se- manas, cerca de 18 semanas, cerca de 19 semanas, cerca de 20 sema- nas, cerca de 6 meses, cerca de 7 meses, cerca de 8 meses, cerca de 9 meses, cerca de 10 meses, cerca de 11 meses, 1 ano ou cerca de 2 anos. Em algumas modalidades, a administração contínua da escetami- na durante a fase administração subsequente fase é por ao menos seis meses. Em outras modalidades, a administração contínua do escetamina durante a administração subsequente fase é de ao menos um ano. Em outras modalidades, a frequência de administração durante a fase de administração subsequente é de uma vez a cada semana ou uma vez a cada duas semanas, ou uma combinação dos mesmos. Em ainda outras modalidades, a frequência de dosagem e a quantidade eficaz de esce- tamina durante a administração subsequente fase é a frequência mínima e a quantidade para manter a remissão estável ou a resposta estável.

[00161] A administração subsequente, como em um período de ma- nutenção, pode incluir períodos de tempo mais longos dependendo da condição do paciente. Em algumas modalidades, esses períodos mais longos podem ser ao menos cerca de 3 anos, cerca de 4 anos, cerca de 5 anos, cerca de 6 anos, cerca de 7 anos, cerca de 8 anos, cerca de 9 anos, cerca de 10 anos, ou mais que cerca de 10 anos, incluindo indefi- nidamente. Por exemplo, para pacientes diagnosticados com DRT, o tra- tamento pode ser indefinido. Em outras modalidades, a frequência do tratamento é reduzida para quinzenalmente. Em outras modalidades, a frequência do tratamento é reduzida a cada três semanas. Em ainda ou- tras modalidades, a frequência do tratamento é reduzida para mensal- mente. Os pacientes serão mantidos dentro do cronograma até o pacien- te alcançar remissão, manter uma resposta, ou o tratamento falhar. Se o paciente alcançou remissão ou mantém uma resposta com o tratamento de uma vez por semana durante ao menos 4 semanas, a frequência das sessões de tratamento intranasal pode ser diminuída até uma dose de manutenção de uma vez a cada duas semanas com base na gravidade dos sintomas depressivos e para algumas populações de pacientes a frequência do tratamento pode ser reduzida para cerca de uma vez a ca- da três ou quatro semanas conforme discutido acima.

[00162] Os versados na técnica reconhecerão que a fase de ma- nutenção descrita na presente invenção pode continuar até que não seja mais necessário tratamento e conforme indicado, por exemplo, pela remissão prolongada da depressão (incluindo, por exemplo, a remissão de um ou mais sintomas associados à depressão), melhora funcional da parte social e/ou ocupacional aos níveis normal ou pré- mórbido, ou outras medidas conhecidas da depressão.

[00163] Uma quantidade eficaz de escetamina é administrada ao paciente durante a fase de manutenção. Conforme observado acima, a quantidade de escetamina administrada durante a fase de manutenção é uma quantidade que produz a resposta biológica ou clínica em um sistema de tecido discutido acima para a fase de indução. Em certas modalidades, a quantidade eficaz de escetamina é a quantidade que mantém um estado de equilíbrio farmacodinâmico da escetamina al- cançado na fase de indução. Em outras modalidades, se os sintomas depressivos começarem a piorar com o tratamento a cada duas sema- nas, a cada três semanas ou a cada quatro semanas, a dosagem de escetamina será aumentada para estabilizar o paciente. Por exemplo se o paciente está sendo administrado a cada duas semanas e seus sintomas começam a piorar, a escetamina pode ser administrada uma vez por semana para manter a resposta durante a fase de manuten- ção. Novamente, em qualquer tempo durante a fase de manutenção, a resposta do paciente pode ser reavaliada.

[00164] Para os pacientes idosos, a dose recomendada de esce- tamina é de cerca de 28 a cerca de 84 mg. Recomenda-se que a do- se inicial (na primeira sessão de tratamento) seja de cerca de 28 mg de escetamina. Com base na eficácia e tolerabilidade da dose de cerca de 28 mg, a dose na próxima sessão de tratamento pode per- manecer em cerca de 28 mg ou ser aumentada para cerca de 56 mg de. Dependendo da eficácia e tolerabilidade da dose de cerca de 56 mg, a dose na sessão de tratamento subsequente pode permanecer em cerca de 56 mg ou ser aumentada para cerca de 84 mg, ou redu- zida para cerca de 28 mg. Dependendo da tolerabilidade da dose de cerca de 84 mg, a dose nas sessões de tratamento subsequentes pode permanecer em cerca de 84 mg ou ser reduzida para cerca de 56 mg.

[00165] Para pacientes com comprometimento hepático, a dose recomendada de escetamina é de cerca de 28 cerca de 56 mg. Re- comenda-se que a dose inicial (na primeira sessão de tratamento) seja de cerca de 28 mg de escetamina. Com base na eficácia e tole- rabilidade de cerca de 28 mg, a dose na próxima sessão de tratamen- to pode permanecer em cerca de 28 mg ou ser aumentada para cer- ca de 56 mg de. Os médicos devem monitorizar regularmente a tole- rabilidade ao fármaco de pacientes com comprometimento hepático, porque a escetamina é extensivamente metabolizada no fígado.

[00166] Para o tratamento de pacientes com distúrbio depressivo maior com ideação suicida e em risco iminente de suicídio, a dosagem é mais agressiva por causa da gravidade da condição. Os métodos inclu- em a administração de escetamina em ao menos duas fases, a saber, uma fase de indução e uma fase de manutenção. Devido ao risco imi- nente para a vida do paciente, a dose inicial de escetamina é administra- da na quantidade eficaz mais alta de escetamina que o paciente pode tolerar duas vezes por semana na fase de indução. Em algumas modali-

dades, o paciente continua em terapia com o agente antidepressivo atual (isto é, presentemente iniciado) simultaneamente com o início de uma terapia de escetamina durante a fase de indução. Em outras modalida- des, o paciente é iniciado em um novo agente antidepressivo simultane- amente com o início de terapia de escetamina durante a fase de indução. Em modalidades adicionais, o paciente continua em terapia com um agente antidepressivo anteriormente administrado simultaneamente com o início de terapia de escetamina durante a fase de indução. O antide- pressivo deve ser administrado como indicado no rótulo para o tratamen- to de DDM e, de uma forma adequada para a condição/saúde do pacien- te. A fase de indução deve ser de cerca de 4 a cerca de 8 semanas, cer- ca de 4 a cerca de 7 semanas, cerca de 4 a cerca de 6 semanas e, com a máxima preferência, cerca de 4 semanas. No final da fase de indução, a dosagem de escetamina deve cessar, se o paciente adequadamente responde ao tratamento ou está em remissão. O paciente deve ser moni- torado para assegurar que o paciente permanece estável/ou em remis- são apenas com o antidepressivo. Se o paciente não se estabilizar na primeira combinação de escetamina e antidepressivo ou não se estabili- zar com o tratamento antidepressivo que foi iniciado com escetamina após a administração da dose de escetamina, uma segunda fase de in- dução pode ser iniciada.

[00167] Na segunda fase de indução, o paciente seria reiniciado em escetamina na dose mais alta tolerável e simultaneamente com um se- gundo antidepressivo novo. Alternativamente, o paciente seria reinicia- do em escetamina na dose máxima tolerável e simultaneamente com o mesmo antidepressivo que foi usado durante a fase de indução anterior. A escetamina sendo administrada duas vezes por semana. O antide- pressivo seria administrado como marcado para o tratamento de DDM, de uma forma adequada para a condição/saúde do paciente. A segunda fase de indução deve ser de cerca de 4 a cerca de 8 semanas, cerca de

4 a cerca de 7 semanas, cerca de 4 a cerca de 6 semanas e, com a máxima preferência, cerca de 4 semanas. No final da segunda fase de indução, se o paciente responde adequadamente ao tratamento ou está em remissão, a administração da dose de escetamina deve cessar e o paciente deve ser monitorizado para assegurar que o paciente perma- neça estável/ou em remissão estável apenas com o antidepressivo. Se o paciente não se estabilizar ou o tratamento com o antidepressivo que foi iniciado com escetamina após a administração da dose com esceta- mina falhar, uma terceira fase de indução pode ser iniciada.

[00168] Na terceira fase de indução, o paciente seria reiniciado em escetamina na dose tolerável mais alta e simultaneamente com um terceiro antidepressivo novo. Alternativamente, o paciente seria reini- ciado em escetamina na dose tolerável mais alta e simultaneamente com o mesmo antidepressivo que foi usado durante a segunda fase de indução. A escetamina sendo administrada duas vezes por semana. O antidepressivo seria administrado conforme indicado no rótulo para o tratamento de DDM, de uma forma adequada para a condição/saúde do paciente. A terceira fase de indução deve ser de cerca de 4 cerca de 8 semanas, cerca de 4 cerca de 7 semanas, cerca de 4 cerca de 6 semanas e, com a máxima preferência, cerca de 4 semanas. No final da terceira fase de indução o paciente prosseguiria para a fase de ma- nutenção especificada para DRT, uma vez que o paciente agora é qualificado como um paciente DRT. Os métodos descritos na presente invenção permitem a otimização das dosagens de escetamina para administração a um paciente que tem ou é predisposto a ter depres- são. Em algumas modalidades, os métodos descritos na presente in- venção não exigem ajuste da dosagem de escetamina.

[00169] Em geral, o paciente pode ser reiniciado em escetamina na dose tolerável mais alta e, simultaneamente, com o mesmo antide- pressivo que foi usado durante qualquer fase de indução anterior, in-

cluindo com um antidepressivo no qual o paciente não se estabilizou ou o tratamento falhou de outro modo. Por exemplo, em um método para tratar depressão resistente ao tratamento em um paciente, no qual o paciente não respondeu a ao menos dois antidepressivos orais no episódio depressivo atual, o paciente pode ser administrado com escetamina ao menos duas vezes por semana apenas com escetami- na ou junto com um primeiro antidepressivo oral que é igual ou diferen- te do antidepressivo oral anteriormente ineficaz em uma primeira fase de indução. Até o ponto em que o paciente não alcança uma resposta substancialmente completa à escetamina, o paciente pode ser reinici- ado na dose máxima tolerável de escetamina apenas ou simultanea- mente com um segundo sedativo oral que é igual ou diferente do pri- meiro antidepressivo oral em uma segunda fase de indução. Até o ponto em que o paciente alcança uma resposta substancialmente completa à escetamina durante a segunda fase de indução, o paciente pode então ser administrado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina menos que duas vezes por semana durante a fase de manutenção subsequente.

[00170] No caso em que uma ou mais (por exemplo, duas) doses de escetamina, em qualquer das fases aqui descritas, são perdidas, a dose seguinte é programada quando possível com base no regime de frequência de dosagem. Se mais de 2 doses forem perdidas, o ajuste, de acordo com o julgamento clínico, da dose ou da frequência de es- cetamina pode ser necessário.

[00171] A composição farmacêutica preferencial da presente in- venção, cloridrato de S-cetamina, como o ingrediente ativo, é intima- mente misturada com um veículo farmacêutico, de preferência água, de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais, sendo que o veículo pode assumir uma ampla variedade de formas, dependendo do modo de preparação desejado para administração.

Veículos farmaceuticamente adequados aceitáveis são bem conheci- dos na técnica. As descrições de alguns desses veículos farmaceuti- camente aceitáveis podem ser encontradas em "The Handbook of Pharmaceutical Excipients", publicado pela Associação Farmacêutica Americana (American Pharmaceutical Association) e pela Sociedade Farmacêutica da Grã Bretanha (Pharmaceutical Society of Great Bri- tain).

[00172] Métodos para formular composições farmacêuticas foram descritos em várias publicações como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, segunda edição, revisão e expandida, volumes 1 a 3, editado por Lieberman et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Paren- teral Medications, volumes 1 a 2, editados por Avis et al.; e Pharma- ceutical Dosage Forms: Disperse Systems, volumes 1 a 2, editado por Lieberman et al.; publicado por Marcel Dekker, Inc.

[00173] Uma formulação aquosa adequada de S-cetamina, com- preende água e S-cetamina; sendo que a S-cetamina está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 25 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de preferência cerca de 55 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, ou cerca de 100 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, ou qualquer quantidade ou faixa da mesma, com base no volume total da composição farma- cêutica. De preferência, a S-cetamina está presente em uma quanti- dade na faixa de cerca de 150 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, ou qualquer quantidade ou faixa da mesma. Com mais preferência, a S- cetamina está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 150 mg/mL a cerca de 175 mg/mL, ou qualquer quantidade ou faixa da mesma. Com mais preferência, a S-cetamina está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 160 mg/mL a cerca de 163 mg/mL, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 161,4 mg/mL

[00174] Uma outra formulação aquosa adequada de S-cetamina compreende água e S-cetamina; sendo que a S-cetamina está presente em uma quantidade na faixa de cerca de eq. 100 mg/mL a cerca de eq. 250 mg/mL, ou qualquer quantidade ou faixa da mesma, com base no volume total da composição farmacêutica. De preferência, a S-cetamina está presente em uma quantidade na faixa de cerca de eq. 125 mg/mL a cerca de eq. 180 mg/mL, ou qualquer quantidade ou faixa da mesma. Com mais preferência, a S-cetamina está presente em uma quantidade na faixa de cerca de eq. 140 mg/mL a cerca de eq. 160 mg/mL, ou qual- quer quantidade ou faixa da mesma, por exemplo, em uma quantidade de cerca de eq. 140 mg/mL.

[00175] As composições farmacêuticas adequadas para uso na presente invenção são, de preferência, uma formulação aquosa. Co- mo usado na presente invenção, exceto onde especificado em con- trário, o termo "aquoso" significa que o componente líquido primário da formulação é água. De preferência, a água constitui mais que cer- ca de 80% em peso do componente líquido da composição farmacêu- tica, com mais preferência mais que cerca de 90% em peso, com mais preferência mais que cerca de 95% em peso, com mais prefe- rência cerca de 98% em peso.

[00176] Em composições farmacêuticas adequadas para uso na presente invenção, o teor de água da composição está dentro da fai- xa de 85±14% em peso, com mais preferência 85±12% em peso, com mais preferência ainda 85±10% em peso, com a máxima preferência 85±7,5% em peso e, em particular, 85±5% em peso, com base no peso total da composição.

[00177] Em composições farmacêuticas adequadas para uso na pre- sente invenção, de preferência, o teor de água da composição está den- tro da faixa de 90±14% em peso, com mais preferência 90±12% em pe- so, com mais preferência ainda 90±10 % em peso, com a máxima prefe- rência 80±7,5% em peso e, em particular, 90±5% em peso, com base no peso total da composição.

[00178] Em uma outra composição farmacêutica para uso na presen- te invenção, o teor de água da composição está dentro da faixa de 95±4,75% em peso, com mais preferência 95±4,5% em peso, com mais preferência ainda 95±4% em peso, com a máxima preferência 95±3,5% em peso, com a máxima preferência 95±3% em peso e, em particular, 95±2,5% em peso, com base no peso total da composição.

[00179] Em outra composição farmacêutica para o uso na presente invenção, o conteúdo de água da composição está dentro da faixa de 75 a 99,99% em peso, com mais preferência de 80 a 99,98% em pe- so, ainda com mais preferência de 85 a 99,95% em peso, ainda com mais preferência 90 a 99,9% em peso, com a máxima preferência 95 a 99,7% em peso, em particular 96,5 a 99,5% em peso, com base no peso total da composição.

[00180] Em uma outra composição farmacêutica para o uso na pre- sente invenção, a composição compreende adicionalmente um ou mais tampões e/ou sistemas tamponantes (isto é, pares ácido-base conjuga- dos).

[00181] Como usado na presente invenção, o termo "tampão" signifi- ca qualquer composição sólida ou líquida (de preferência composição líquida, aquosa) que quando adicionada a uma formulação aquosa ajusta o pH da dita formulação. O versado na técnica reconhecerá que um tam- pão pode ajustar o pH da formulação aquosa em qualquer direção (na direção de pH mais ácido, mais básico ou pH mais neutro). De preferên- cia, o tampão é farmaceuticamente aceitável.

[00182] Exemplos adequados de tampões que podem ser usados nas formulações aquosas da presente invenção incluem, mas não se limitam a ácido cítrico, di-hidrogenofosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico, ácido acético, ácido bórico, borato de sódio, ácido succíni- co, ácido tartárico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, e simi- lares. De preferência, o tampão ou sistema de tamponamento é sele-

cionado do grupo que consiste em NaOH, ácido cítrico, di- hidrogenofosfato de sódio e hidrogenofosfato dissódico.

[00183] Em uma modalidade, o tampão é selecionado para ajustar o pH das composições farmacêuticas de cloridrato de S-cetamina da pre- sente invenção (por exemplo as formulações aquosas aqui descritas) em um pH na faixa de cerca de 3,5 a cerca de 6,5, ou qualquer quanti- dade ou faixa na mesma. De preferência, o tampão é selecionado para ajustar o pH das composições de cloridrato de S-cetamina da presente invenção a cerca de na faixa de cerca de pH 4,0 a cerca de pH 5,5, ou qualquer quantidade ou faixa da mesma, com mais preferência, na faixa de cerca de pH 4,5 a cerca de pH 5,0, ou qualquer quantidade ou faixa da mesma.

[00184] De preferência, a concentração do tampão e do sistema tamponante, respectivamente, de preferência NaOH, é ajustada para fornecer uma capacidade de tamponamento suficiente.

[00185] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica que compreende cloridrato de S- cetamina, água, e um tampão ou sistema de tamponamento, de pre- ferência NaOH; sendo que o tampão ou sistema tampão está presen- te em uma quantidade suficiente para produzir uma formulação com um pH na faixa de cerca de 4,0 a cerca de 6,0, ou qualquer quantida- de ou faixa da mesma.

[00186] Opcionalmente, as composições farmacêuticas da presente invenção podem conter um conservante.

[00187] Como usado na presente invenção, exceto onde especifi- cado em contrário, os termos "conservante antimicrobiano" e "con- servante" se referem à preferência qualquer substância que é geral- mente adicionada às composições farmacêuticas para assegurar a sua conservação contra degradação microbiana ou crescimento microbia- no. A este respeito, o crescimento microbiano tipicamente desempe-

nha um papel essencial, isto é, o conservante serve ao propósito prin- cipal de evitar a contaminação microbiana. Como um aspecto lateral, também pode ser desejável evitar qualquer efeito dos micróbios sobre os ingredientes ativos e excipientes, respectivamente, isto é, evitar a degradação microbiana.

[00188] Exemplos representativos de conservantes incluem, mas não se limitam a, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzoico, benzoato de sódio, álcool benzílico, bronopol, cetrimida, clo- reto de cetilpiridínio, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol e fenol, álcool etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, feno- xietanol, álcool feniletílico, nitrato de fenilmercúrico, glicol propilênico, propionato de sódio, timerosal, metilparabeno, etilparabeno, propilpa- rabeno, butilparabeno, isobutilparabeno, benzilparabeno, ácido ascór- bico, e sorbato de potássio.

[00189] A completa ausência de conservantes nas composições farmacêuticas usadas na presente invenção é preferencial quando o teor de cloridrato de S-cetamina é suficientemente alto para que, devi- do à sua propriedade conservante, a vida útil desejada ou estabilidade em uso possa ser obtida pela presença do fármaco em si. De prefe- rência, nestas circunstâncias, a concentração de cloridrato de S- cetamina é ao menos eq. a 120 mg/mL, de preferência na faixa de cerca de eq. a 120 mg/mL a cerca de eq. a 175 mg/mL, ou qualquer quantidade ou faixa da mesma, com mais preferência em uma quanti- dade na faixa de cerca de eq. a 125 mg/mL a cerca de eq. a 150 mg/mL, ou qualquer quantidade ou faixa da mesma, por exemplo, a cerca de eq. 126 mg/mL ou a cerca de eq. 0,51 mg/mL.

[00190] Como usado na presente invenção, os termos "agente de penetração, "intensificador de penetração", e "penetrante" se refe- rem a qualquer substância que aumenta ou facilita a absorção e/ou biodisponibilidade do ingrediente ativo (por exemplo, cloridrato de S-

cetamina) de uma composição farmacêutica. De preferência, o agente de penetração aumenta ou facilita a absorção e/ou biodisponibilidade do ingrediente ativo (por exemplo S-cetamina) de uma composição farmacêutica, após administração nasal (isto é, aumenta ou facilita a absorção e/ou biodisponibilidade do ingrediente ativo através da mem- brana mucosa).

[00191] Exemplos adequados incluem, mas não se limitam a, tetra- decilamaltosídeo, glicocolato de sódio, ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA), lecitinas, e similares; e quitosano (e sais), e ingredientes ati- vos de superfície como cloreto de benzalcônio, dodecilsulfato de sódio, docusato de sódio, polissorbatos, lauret-9, oxtoxinol, desoxicolato de sódio, poliarginina e similares. De preferência, o agente de penetração é ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA).

[00192] O agente de penetração pode funcionar através de qual- quer mecanismo, incluindo, por exemplo, pelo aumento da fluidez da membrana, criação de poros hidrofílicos temporários nas células epite- liais, redução da viscosidade da camada mucosa ou abertura de jun- ções oclusivas. Alguns agentes de penetração (por exemplo, sais bilia- res e derivados de ácido fusídico) também podem inibir a atividade en- zimática na membrana, melhorando assim a biodisponibilidade do in- grediente ativo.

[00193] De preferência, o agente de penetração é selecionado para atender um ou mais, com mais preferência todos, dos seguintes requi- sitos gerais: (a) É eficaz para aumentar a absorção (de preferência absor- ção nasalo=) do ingrediente ativo, de preferência em uma forma tempo- rária e/ou reversível; (b) É farmacologicamente inerte; (c) É não alérgico, não tóxico e/ou não irritante; (d) É altamente potente (eficaz em pequenas quantidades);

(e) É compatível com os outros componentes da composição farmacêutica; (f) É inodoro, incolor e/ou insípido; (g) É aceito pelas agências reguladoras; e (h) É barato e disponível em alta pureza.

[00194] Em uma modalidade da presente invenção, o agente de penetração é selecionado para aumentar a penetração (absorção e/ou biodisponibilidade do cloridrato de S-cetamina) sem irritação na- sal. Em uma outra modalidade da presente invenção, o agente de penetração é selecionado para melhorar a absorção e/ou a biodispo- nibilidade do cloridrato de S-cetamina; e adicionalmente selecionado para acentuar a eficácia uniforme da dosagem.

[00195] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica que compreende S-cetamina e água; sendo que a composição farmacêutica não contém um conservante antimicrobiano; e sendo que as composições farmacêuticas contêm ainda um intensificador de penetração, de preferência TUDCA.

[00196] Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcio- nada a uma composição farmacêutica que compreende S-cetamina e água; sendo que a composição farmacêutica não contém um conser- vante antimicrobiano; e sendo que as composições farmacêuticas contêm ainda ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA); sendo que o TUDCA está presente em uma concentração na faixa de cerca de 1,0 mg/mL a cerca de 25,0 mg/mL, ou qualquer quantidade ou faixa da mesma, de preferência em uma concentração na faixa de cerca de 2,5 mg/mL a cerca de 15 mg/mL, ou qualquer quantidade ou faixa da mesma, de preferência em uma concentração na faixa de 5 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, ou qualquer quantidade ou faixa da mesma. Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica na qual o TUDCA está presente a uma concentração de cerca de 5 mg/mL. Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica na qual o TUDCA está presente a uma concentração de cerca de 10 mg/mL.

[00197] As composições farmacêuticas para uso na presente in- venção podem conter ainda um ou mais excipientes adicionais por exemplo, agentes umectantes, componentes tensoativos, agentes solubilizantes, agentes espessantes, agentes corantes, componentes antioxidantes, e similares.

[00198] Exemplos de um componente antioxidante adequado, se usado, inclui, mas não se limita a um ou mais dos seguintes: sulfitos; ácido ascórbico ascorbatos, como ascorbato de sódio, ascorbato de cálcio ou ascorbato de potássio; palmitato de ascorbila; ácido fumárico ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA) ou seus sais de sódio ou de cálcio; tocoferol galatos, como galato de propila, galato de octila, ou ga- lato de dodecilo; vitamina E; e misturas dos mesmos. O componente antioxidante fornece estabilidade de longo prazo às composições líqui- das. A adição do componente antioxidante pode ajudar a intensificar e assegurar a estabilidade das composições e torna as composições es- táveis mesmo após seis meses a 40 °C. A quantidade adequada do componente antioxidante, se estiver presente, é cerca de 0,01% em pe- so a cerca de 3% em peso, de preferência cerca de 0,05% em peso a cerca de 2% em peso, do peso total da composição.

[00199] Os agentes solubilizantes e os agentes emulsificantes podem ser incluídos para facilitar uma dispersão mais uniforme do ingrediente ativo ou outro excipiente que não é, em geral, solúvel no veículo líquido. Exemplos de um agente emulsificante adequado, se usado, incluem, mas não se limitam a, por exemplo, gelatina, colesterol, acácia, tragacan- to, pectina, metilcelulose, carbômero e misturas dos mesmos. Exemplos de um agente solubilizante adequado incluem poli(glicol etilênico), glice-

rina, D-manitol, trealose, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, salicilato de sódio, acetato de sódio, e misturas dos mesmos.

[00200] De preferência, o agente solubilizante inclui glicerina. O agente solubilizante ou o agente emulsificante está/estão, em geral, presentes em uma quantidade suficiente para dissolver ou dispersar o ingrediente ativo, isto é, S-cetamina, no veículo. As quantidades típicas quando um solubilizante ou um emulsificante são incluídos são de cerca de 1% em peso a cerca de 80% em peso, de preferên- cia de cerca de 20% em peso a cerca de 65% em peso, e com mais preferência cerca de 25% em peso a cerca de 55% em peso, do peso total da composição.

[00201] Um agente isotonificante adequado, se usado, inclui clore- to de sódio, glicerina, D-manitol, D-sorbitol, glicose, e misturas dos mesmos. A quantidade adequada do agente de isotonicidade, quando incluído, é tipicamente de cerca de 0,01% em peso a cerca de 15% em peso, com mais preferência cerca de 0,3% em peso a cerca de 4% em peso, e com mais preferência cerca de 0,5% em peso a cerca de 3% em peso, do peso total da composição.

[00202] Um agente suspenso ou um agente de aumento de viscosi- dade pode ser adicionado às composições farmacêuticas da presente invenção, por exemplo para, aumentar o tempo de permanência no nariz. Exemplos adequados incluem, mas não se limitam a, hidroxipro- pilmetilcelulose, carmelose sódica, celulose microcristalina, carbôme- ro, pectina, alginato de sódio, sais de quitosano, goma gelana, po- loxâmero, polivinilpirrolidona, goma xantana e similares.

[00203] Vantajosamente, a escetamina pode ser administrada em uma única dose diária ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas em duas, três ou quatro vezes diárias, de preferência duas vezes diárias. Tipicamente, as doses divididas devem ser feitas em doses próximas uma da outra. Em algumas modalidades, as doses divi- didas são administradas cerca de 20 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 5 minutos, cerca de 4 minutos, cerca de 3 minu- tos, cerca de 2 minutos, cerca de 1 minuto ou menos uma da outra. Adi- cionalmente, em um regime de dosagem flexível, o paciente pode ser administrado diariamente, duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada semana ou uma vez por mês. Por exemplo, uma dose de escetamina é administrada no dia 1 e uma outra dose da escetamina é administrada no dia 2, ou uma dose de escetamina é administrada no dia 1 e uma outra dose da escetamina é administrada no dia 3, ou uma dose de escetamina é administrada no dia 1 e uma outra dose da esce- tamina é administrada no dia 4, ou uma dose de escetamina é adminis- trada no dia 1 e uma outra dose da escetamina é administrada no dia 5. Além disso, a escetamina é de preferência administrada de forma intra- nasal através do uso tópico de veículos intranasais adequados, como uma bomba de aspersão nasal.

[00204] Conforme descrito, os métodos de administração de esce- tamina a um paciente resultam em um perfil farmacocinético que al- cança uma concentração plasmática máxima (Cmáx) de escetamina de cerca de 45 a cerca de 165 ng/mL. O versado na técnica entenderia que qualquer das faixas ou valores de Cmáx individuais pode variar em ± 30%. Em algumas modalidades, a Cmáx é de cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65, cerca de 70, cerca de 75, cerca de 80, cerca de 85, cerca de 90, cerca de 95, cerca de 100, cer- ca de 105, cerca de 110, cerca de 115, cerca de 120, cerca de 125, cerca de 130, cerca de 135, cerca de 140, cerca de 145, cerca de 150, cerca de 155, cerca de 160, ou cerca de 165 ng/mL. Em outras moda- lidades, a Cmáx é de cerca de 50 a cerca de 150, cerca de 50 a cerca de 125, cerca de 50 a cerca de 100, cerca de 50 a cerca de 75, cerca de 75 a cerca de 150, cerca de 75 a cerca de 125, ou cerca de 75 a cerca de 100 ng/mL. Em modalidades adicionais, a Cmáx é de cerca de 45 a cerca de 75, cerca de 50 a cerca de 70, cerca de 55 a cerca de 65, cerca de 45 a cerca de 70, cerca de 45 a cerca de 65, cerca de 45 a cerca de 60, ou cerca de 45 a cerca de 55, cerca de 55 a cerca de 75, ou cerca de 60 a cerca de 70 ng/mL, quando cerca de 28 mg de escetamina são administradas. Em ainda outras modalidades, a C máx é cerca de 65 a cerca de 120, cerca de 70 a cerca de 120, cerca de 70 a cerca de 110, cerca de 70 a cerca de 100, cerca de 70 a cerca de 90, cerca de 70 a cerca de 80, cerca de 80 a cerca de 120, ou cerca de 80 a cerca de 110, cerca de 80 a cerca de 90, cerca de 90 a cerca de 120, ou cerca de 90 a cerca de 110 ng/mL, quando 56 mg de esce- tamina são administrados. Em ainda outras modalidades, a Cmáx é cer- ca de 90 a cerca de 165, cerca de 95 a cerca de 165, cerca de 95 a cerca de 155, cerca de 95 a cerca de 145, cerca de 95 a cerca de 135, cerca de 95 a cerca de 125, cerca de 95 a cerca de 115, cerca de 105 a cerca de 165, cerca de 105 a cerca de 155, cerca de 105 a cerca de 145, cerca de 105 a cerca de 135, cerca de 105 a cerca de 125, cerca de 105 a cerca de 115, cerca de 115 a cerca de 165, cerca de 115 a cerca de 155, cerca de 115 a cerca de 145, cerca de 115 a cerca de 135, cerca de 115 a cerca de 125, cerca de 125 a cerca de 165, cerca de 125 a cerca de 155, cerca de 125 a cerca de 145, cerca de 125 a cerca de 135, cerca de 135 a cerca de 165, cerca de 135 a cerca de 155, cerca de 135 a cerca de 145, ou cerca de 145 a cerca de 165 ng/mL, quando cerca de 84 mg de escetamina são administrados.

[00205] De modo similar, os métodos de administração de escetami- na a um paciente resultam em um perfil farmacocinético que alcança uma área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo 0 ao tempo da última concentração quantificável (AUCúltima) de cerca de 125 a cerca de 490 ng*h/mL. O termo "AUCúltima", como usado na presente in- venção, se refere à área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo zero ao tempo da última concentração mensurável. "Tempo zero" em um contexto geral se refere ao ponto de início da dose preten- dida.

Por exemplo, no Exemplo 1, com relação a administração intrana- sal, o tempo 0 é definido como o tempo da administração da primeira as- persão intranasal em uma narina a partir do primeiro dispositivo intrana- sal.

Até o ponto que a dose pretendida exige a administração de dois comprimidos orais, o tempo 0 é o tempo da administração do primeiro comprimido.

O versado na técnica entenderia que qualquer uma das fai- xas ou os valores de AUCúltimo individuais pode variar em ± 30%. Em al- gumas modalidades, a AUCúltima é cerca de 125, cerca de 130, cerca de 135, cerca de 140, cerca de 145, cerca de 150, cerca de 160, cerca de 170, cerca de 180, cerca de 190, cerca de 200, cerca de 210, cerca de 220, cerca de 230, cerca de 240, cerca de 250, cerca de 260, cerca de 270, cerca de 280, cerca de 290, cerca de 300, cerca de 310, cerca de 320, cerca de 330, cerca de 340, cerca de 350, cerca de 360, cerca de 370, cerca de 380, cerca de 390, cerca de 400, cerca de 410, cerca de 420, cerca de 430, cerca de 440, cerca de 450, cerca de 460, cerca de 470, cerca de 480, ou cerca de 490 ng*h/mL.

Em outras modalidades, a AUC última é de cerca de 150 a cerca de 450, cerca de 200 a cerca de 400, cerca de 250 a cerca de 350, cerca de 150a cerca de 350, ou cerca de 200 ca erca de 300 ng*h/mL.

Em modalidades adicionais, a AUC última é de cerca de 125 a cerca de 185, cerca de 130a cerca de 180, cerca de 135 a cerca de 175, cerca de 140 a cerca de 170, cerca de 145 a cerca de 165, ou cerca de 150 a cerca de 160 ng*h/mL, quando cerca de 28 mg de escetamina são administrados.

Em ainda outras modalidades, a AUCúltima é de cerca de 210 a cerca de 320, cerca de 220 a cerca de 310, cerca de 230 a cerca de 300, cerca de 240 a cerca de 290, cerca de 250 a cerca de 280, ou cerca de 260 a cerca de 270 ng*h/mL, quando cerca de 56 mg de escetamina são administrados.

Em ainda outras modalida- des, a AUCúltima é de cerca de 305 a cerca de 490, cerca de 310 a cerca de 480, cerca de 320 a cerca de 470, cerca de 330 a cerca de 460, cerca de 340 a cerca de 450, cerca de 350 a cerca de 450, cerca de 360 a cer- ca de 440, cerca de 370 a cerca de 430, cerca de 380, cerca de 420, ou cerca de 390 a cerca 410 de 430 ng*h/mL, quando cerca de 84 mg de escetamina são administrados.

[00206] Os métodos de administração de escetamina também po- dem resultar em um perfil farmacocinético que alcança combinações dos valores e faixas individuais de Cmáx e AUCúltima descritos acima.

[00207] Um dispositivo de aspersão nasal representativo é revela- do na patente US n° 6.321.942, aqui incorporada a título de referên- cia. Por exemplo, um atomizador descartável para descarregar su- cessivas quantidades de descarga parcial como uma aspersão pode ser usado para executar os métodos aqui revelados. Tipicamente, tais dispositivos permitem que um medicamento seja borrifado em ambas as narinas de um paciente em dois cursos sucessivos. O dis- positivo pode estar pronto para uso, sendo que o medicamento é descarregado a partir de um recipiente médio. O dispositivo é tipica- mente capaz de separar um primeiro curso de descarga a partir de um segundo curso de descarga para evitar o esvaziamento completo do recipiente médio em um único movimento. O dispositivo pode as- sumir a forma de uma bomba descartável de curso duplo, que é des- cartada após um único uso e permite descargas parciais individuais com alta precisão e confiabilidade de dosagem.

[00208] Em uma modalidade, o dispositivo de aspersão nasal é um dispositivo de uso único que fornece um total de 28 mg de escetamina em duas aspersões, uma aspersão por narina. O dispositivo pode ser operado pelo paciente sob a supervisão de um profissional de saúde. Com relação às quantidades de dosagem, um dispositivo pode ser usado para uma dose de 28 mg, dois dispositivos para uma dose de 56 mg, ou três dispositivos para uma dose de 84 mg. Também é preferencial haver um intervalo de 5 minutos entre o uso de cada dispositivo. Conforme descrito no Exemplo 1, o tempo 0 é definido como o tempo da adminis- tração da primeira aspersão intranasal em uma narina a partir do primeiro dispositivo intranasal. Aspectos da revelação

[00209] A presente revelação pertence a e inclui ao menos os seguin- tes aspectos:

[00210] 1. Um método para tratar um distúrbio depressivo maior que compreende administrar intranasalmente a um paciente que pre- cisa do mesmo, uma quantidade clinicamente comprovada segura e clinicamente comprovada eficaz e terapeuticamente eficaz de esce- tamina;

[00211] sendo que o paciente que precisa do mesmo é um pacien- te humano que apresenta um episódio depressivo maior e sendo que o paciente não respondeu a ao menos dois antidepressivos orais no episódio depressivo atual.

[00212] 2. Um método para tratar um distúrbio depressivo maior que compreende administrar escetamina a um paciente que precisa do mesmo;

[00213] sendo que o paciente que precisa do mesmo está apresen- tando um episódio depressivo maior e sendo que o paciente não res- pondeu a ao menos dois antidepressivos orais no episódio depressivo atual;

[00214] sendo que a escetamina é administrada intranasalmente;

[00215] e sendo que a quantidade terapeuticamente eficaz de esce- tamina administrada ao paciente é clinicamente comprovada segura e eficaz.

[00216] 3. Um método para tratar um distúrbio depressivo maior em um paciente humano que compreende as etapas de:

[00217] (a) diagnosticar o dito paciente humano mediante a medi-

ção do escore de MADRS em relação à linha de base do dito pacien- te humano;

[00218] (b) administrar intranasalmente ao dito paciente humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina que é clinica- mente comprovada segura e eficaz;

[00219] sendo que a quantidade terapeuticamente eficaz melhora a dito escore de MADRS em ao menos 50% em relação ao escore de MADRS medido na linha de base;

[00220] e sendo que a escetamina é administrada em intervalos pre- determinados; e

[00221] (c) reavaliar o dito paciente em intervalos regulares após a etapa (b) para determinar a eficácia relativa;

[00222] sendo que a reavaliação compreende medições do escore de MADRS do dito paciente humano.

[00223] 4. O método dos aspectos 1, 2 ou 3, em que o distúrbio de- pressivo maior é depressão refratária ao tratamento ou depressão resis- tente ao tratamento.

[00224] 5. O método dos aspectos 1, 2, 3 ou 4 em que uma quantida- de terapeuticamente eficaz de ao menos um antidepressivo é coadminis- trado com escetamina.

[00225] 6. O método do aspecto 5, em que a terapia de combina- ção compreende escetamina e um a dois antidepressivos.

[00226] 7. O método do aspecto 5, em que cada antidepressivo é in- dependentemente selecionado do grupo que consiste em imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimiprami- na, maprotilina, amoxapina, trazodona, bupropiona, clomipramina, fluoxe- tina, duloxetina, escitalopram, citalopram, sertralina, paroxetina, fluvoxa- mina, nefazadona, venlafaxina, milnaciprano, reboxetina, mirtazapina, fenelzina, tranilcipromina, moclobemida, kava-kava, erva-de-são-joão, s- adenosilmetionina, hormônio liberador de tirotropina, antagonistas do re-

ceptor de neuroquinina e tri-iodotironina.

[00227] 8. O método do aspecto 5, em que cada antidepressivo é independentemente selecionado do grupo que consiste em inibidores de monoamina-oxidase, tricíclicos como inibidores de recaptação de serotonina, inibidores de recaptação de serotonina noradrenérgicos; agentes noradrenérgicos e serotoninérgicos específicos e atípicos antidepressivos.

[00228] 9. O método do aspecto 5, em que cada antidepressivo é independentemente selecionado do grupo que consiste em fenelzina, tranilcipromina, moclobemida, imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, clomipramina, amo- xapina, fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina, venlafaxina, milnaciprano, mirtazapina e bupropiona.

[00229] 10. O método do aspecto 5, em que a terapia de combinação compreende escetamina e um a dois antidepressivos independentemen- te selecionados do grupo que consiste em fluoxetina, imipramina, bupro- piona, venlafaxina e sertralina.

[00230] 11. O método do aspecto 5, em que a terapia de combinação compreende escetamina e ao menos um antidepressivo compreende adicionalmente um antidepressivo atípico.

[00231] 12. O método do aspecto 11, em que o antidepressivo atípico é selecionado do grupo que consiste em aripiprazol, quetiapina, olanza- pina, risperidona e paliperidona.

[00232] 13. O método do aspecto 12, em que o antidepressivo atípico é selecionado do grupo que consiste em aripiprazol, quetiapina e olanza- pina.

[00233] 14. Uma composição farmacêutica para o tratamento de depressão refratária ao tratamento ou resistente ao tratamento, que compreende escetamina, opcionalmente ao menos um antidepressi- vo, e ao menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00234] 15. O uso de escetamina na preparação de um medica- mento para o tratamento de depressão refratária ao tratamento ou resistente ao tratamento, em um paciente que precisa do mesmo.

[00235] 16. A escetamina para uso em um método para o trata- mento de depressão refratária a tratamento ou resistente a tratamen- to, em um paciente que precisa da mesma.

[00236] 17. Uma composição que compreende escetamina para o tratamento de depressão refratária ao tratamento ou resistente ao tratamento.

[00237] 18. Um produto farmacêutico que compreende escetamina para administração a um paciente que sofre de depressão resistente ao tratamento, sendo que a escetamina é administrada intranasal- mente ao dito paciente em uma quantidade clinicamente comprovada segura e eficaz.

[00238] 19. Um método para manter a remissão estável ou a res- posta estável obtida por um paciente com depressão após a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina durante uma fase de administração inicial, que compreende a admi- nistração contínua de uma quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina por ao menos cinco meses durante uma fase de adminis- tração subsequente.

[00239] 20. O método do aspecto 19, em que a depressão é uma de- pressão resistente ao tratamento.

[00240] 21. O método do aspecto 19 ou 20, em que a quantidade te- rapeuticamente eficaz de escetamina é administrada intranasalmente, intramuscularmente, subcutaneamente, transdermicamente, oralmente ou retalmente nas fases de administração iniciais e subsequentes.

[00241] 22. O método do aspecto 21, em que a administração é in- tranasal.

[00242] 23. O método de qualquer um dos aspectos 19 a 22, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um antidepressivo é coadministrada com a escetamina nas fases de administração iniciais e subsequentes.

[00243] 24. O método do aspecto 23, em que a escetamina é co- administrada com um a dois antidepressivos.

[00244] 25. O método do aspecto 24, em que cada antidepressivo é, independentemente, imipramina, amitriptilina, desipramina, nortrip- tilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, maprotilina, amoxapina, trazodona, bupropiona, clomipramina, fluoxetina, duloxetina, escitalo- pram, citalopram, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, nefazadona, venlafaxina, milnaciprano, reboxetina, mirtazapina, fenelzina, tranilci- promina, moclobemida, kava-kava, erva-de-são-joão, s- adenosilmetionina, hormônio liberador de tirotropina, um antagonista do receptor de neuroquinina e tri-iodotironina.

[00245] 26. O método de qualquer um dos aspectos 23 a 25, em que cada antidepressivo é, independentemente, um inibidor de mo- noamina-oxidase, tricíclico, inibidor de recaptação de serotonina, ini- bidor de recaptação de serotonina noradrenérgico, agente noradre- nérgico e serotonérgico específico, ou antidepressivo atípico.

[00246] 27. O método de qualquer um dos aspectos 23 a 26, em que cada antidepressivo é, independentemente, fenelzina, tranilci- promina, moclobemida, imipramina, amitriptilina, desipramina, nortrip- tilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, clomipramina, amoxapina, fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina, venlafaxi- na, milnaciprano, mirtazapina, ou bupropiona.

[00247] 28. O método de qualquer um dos aspectos 23 a 27, em que cada antidepressivo é, independentemente, fluoxetina, imipramina, bupropiona, venlafaxina ou sertralina.

[00248] 29. O método do aspecto 23, em que o ao menos um anti- depressivo é um antidepressivo atípico.

[00249] 30. O método do aspecto 29, em que o antidepressivo atípico é o aripiprazol, quetiapina, olanzapina, risperidona, ou paliperidona.

[00250] 31. O método do aspecto 30, em que o antidepressivo atípico é o aripiprazol, quetiapina, ou olanzapina.

[00251] 32. O método de qualquer um dos aspectos 19 a 31, em que a fase de administração inicial compreende uma fase de indução em que a escetamina é administrada em uma frequência de ao me- nos duas vezes por semana.

[00252] 33. O método do aspecto 32, em que a frequência é duas ve- zes por semana.

[00253] 34. O método do aspecto 32 ou 33, que compreende adicio- nalmente avaliar a resposta do paciente durante a fase de indução.

[00254] 35. O método de qualquer um dos aspectos 32 a 34, em que a fase de administração inicial adicionalmente compreende uma fase de otimização que segue a fase de indução e em que após o paciente obter uma resposta substancialmente completa à escetamina durante a fase de indução, a escetamina é administrada em uma frequência menor que duas vezes por semana durante a fase de otimização.

[00255] 36. O método do aspecto 35, que compreende adicional- mente avaliar a resposta do paciente durante a fase de otimização e ajustar a frequência da administração durante a fase de otimização com base na resposta para obter uma remissão estável ou uma res- posta estável.

[00256] 37. O método do aspecto 36, em que a frequência de ad- ministração durante a fase de otimização é uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, ou uma combinação dos mesmos.

[00257] 38. O método de qualquer um dos aspectos 19 a 37, em que a quantidade eficaz de escetamina é 28 mg, 56 mg ou 84 mg du- rante as fases de administração iniciais e subsequentes.

[00258] 39. O método de qualquer um dos aspectos 32 a 38, em que a administração contínua da escetamina durante a fase de admi- nistração subsequente é por ao menos seis meses.

[00259] 40. O método de qualquer um dos aspectos 32 a 39, em que a administração contínua da escetamina durante a fase de admi- nistração subsequente é ao menos um ano.

[00260] 41. O método de qualquer um dos aspectos 32 a 40, sendo que a frequência de administração durante a fase subsequente adminis- tração é uma vez a cada semana ou uma vez a cada duas semanas, ou uma combinação dos mesmos.

[00261] 42. O método de qualquer um dos aspectos 32 a 41, em que a quantidade eficaz de escetamina durante a fase de administra- ção subsequente é 56 mg ou 84 mg.

[00262] 43. O método de qualquer um dos aspectos 32 a 42, em que a frequência de dosagem e a quantidade eficaz de escetamina durante a fase de administração subsequente é a frequência mínima e quantidade para manter a remissão estável ou a resposta estável.

[00263] 44. O método de qualquer um dos aspectos 19 a 43, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina é uma quan- tidade clinicamente comprovada segura e clinicamente comprovada eficaz.

[00264] 45. Um método para o tratamento de longo prazo de de- pressão em um paciente, que compreende administrar ao paciente que necessita do tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz clinicamente comprovada segura e clinicamente comprovada eficaz de escetamina por ao menos seis meses.

[00265] 46. O método do aspecto 45, em que a escetamina é admi- nistrada durante ao menos um ano.

[00266] 47. O método do aspecto 45 ou 46, em que a escetamina é administrada por até dois anos.

[00267] 48. O método de qualquer um dos aspectos 45 a 47, em que a depressão é depressão resistente a tratamento.

[00268] 49. O método de qualquer um dos aspectos 45 a 47, em que a escetamina é administrada intranasalmente.

[00269] 50. O método de qualquer um dos aspectos 45 a 48, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um antidepressivo é coadministrada com a escetamina.

[00270] 51. O método do aspecto 50, em que a escetamina é co- administrada com um a dois antidepressivos.

[00271] 52. O método do aspecto 51, em que cada antidepressivo é, independentemente, imipramina, amitriptilina, desipramina, nortrip- tilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, maprotilina, amoxapina, trazodona, bupropiona, clomipramina, fluoxetina, duloxetina, escitalo- pram, citalopram, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, nefazadona, venlafaxina, milnaciprano, reboxetina, mirtazapina, fenelzina, tranilci- promina, moclobemida, kava-kava, erva-de-são-joão, s- adenosilmetionina, hormônio liberador de tirotropina, um antagonista do receptor de neuroquinina e tri-iodotironina.

[00272] 53. O método de qualquer um dos aspectos 50 a 52, em que cada antidepressivo é, independentemente, um inibidor de mo- noamina oxidase, inibidor de recaptação de serotonina tricíclico, ini- bidor de recaptação de serotonina noradrenérgico, agente noradre- nérgico e serotonérgico específico, ou antidepressivo atípico.

[00273] 54. O método de qualquer um dos aspectos 50 a 53, em que cada antidepressivo é, independentemente, fenelzina, tranilci- promina, moclobemida, imipramina, amitriptilina, desipramina, nortrip- tilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, clomipramina, amoxapina, fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina, venlafaxi- na, milnaciprano, mirtazapina, ou bupropiona.

[00274] 55. O método de qualquer um dos aspectos 50 a 54, em que cada antidepressivo é, independentemente, fluoxetina, imipramina,

bupropiona, venlafaxina ou sertralina.

[00275] 56. O método do aspecto 55, em que o ao menos um anti- depressivo é um antidepressivo atípico.

[00276] 57. O método do aspecto 56, em que o antidepressivo atípico é aripiprazol, quetiapina, olanzapina, risperidona, ou paliperidona.

[00277] 58. O método do aspecto 57, em que o antidepressivo atípico é aripiprazol, quetiapina, ou olanzapina.

[00278] 59. O método de qualquer um dos aspectos 45 a 58, em que a escetamina é inicialmente dosada duas vezes por semana durante até quatro semanas durante uma fase de indução e, depois disso, dosada com menos frequência que duas vezes por semana.

[00279] 60. O método do aspecto 59, em que a escetamina é dosada uma vez por semana ou uma vez a cada duas semanas após a fase de indução.

[00280] 61. O método de qualquer um dos aspectos 45 a 60, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina é 28 mg, 56 mg ou 84 mg.

[00281] 62. O método de qualquer um dos aspectos 45 a 61, em que o desempenho cognitivo do paciente permanece estável, com ba- se em uma medição de linha de base, após seis meses de tratamento.

[00282] 63. Um método para tratar um distúrbio depressivo maior em pacientes idosos que compreende:

[00283] administrar ao paciente que precisa de tratamento para um distúrbio depressivo maior uma quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina em uma frequência de ao menos duas vezes por semana durante uma fase de indução inicial de duração definida;

[00284] avaliar a resposta do paciente após a fase de indução inici- al; e

[00285] continuar a administração, em uma frequência de ao menos duas vezes por semana, durante uma fase de indução prolongada com base na avaliação de se o paciente alcançou uma resposta substanci- almente completa à escetamina.

[00286] 64. O método do aspecto 63, em que o paciente idoso não respondeu a ao menos dois antidepressivos oral no atual episódio de- pressivo.

[00287] 65. O método do aspecto 64, em que a quantidade terapeuti- camente eficaz de escetamina é administrada intranasalmente, intramus- cularmente, subcutaneamente, transdermicamente, bucalmente ou re- talmente.

[00288] 66. O método de qualquer um dos aspectos 63 a 65, em que a administração é intranasal.

[00289] 67. O método de qualquer um dos aspectos 63 a 66, em que a fase de indução inicial é de até 2 semanas.

[00290] 68. O método de qualquer um dos aspectos 63 a 66, em que a fase de indução inicial é de até 3 semanas.

[00291] 69. O método de qualquer um dos aspectos 63 a 66, em que a fase de indução inicial é de até 4 semanas

[00292] 70. O método de qualquer um dos aspectos 63 a 66, em que a fase de indução prolongada é de até 8 semanas.

[00293] 71. O método de qualquer um dos aspectos 63 a 70, em que a quantidade eficaz é 28 mg, 56 mg ou 84 mg.

[00294] 72. O método de qualquer um dos aspectos 63 a 71, em que após o paciente idoso ter obtido uma resposta substancialmente completa à escetamina, depois disso administração de escetamina em uma frequência de não mais do que uma vez por semana durante uma fase de otimização.

[00295] 73. O método aspecto 72, que compreende adicionalmente avaliar periodicamente a resposta do paciente durante a fase de otimiza- ção.

[00296] 74. O método de qualquer um dos aspectos 63 a 73, em que a frequência na fase de indução inicial, fase de indução prolon- gada ou uma combinação das mesmas é duas vezes por semana.

[00297] 75. O método de qualquer um dos aspectos 63 a 74, em que o distúrbio depressivo maior é depressão refratária a tratamento ou depressão resistente a tratamento.

[00298] 76. O método de qualquer um dos aspectos 63 a 75, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um antidepressivo é coadministrada com escetamina.

[00299] 77. O método de qualquer um dos aspectos 63 a 76, em que a terapia de combinação compreende escetamina e um a dois antidepressivos.

[00300] 78. O método do aspecto 77, em que cada antidepressivo é, independentemente, imipramina, amitriptilina, desipramina, nortrip- tilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, maprotilina, amoxapina, trazodona, bupropiona, clomipramina, fluoxetina, duloxetina, escitalo- pram, citalopram, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, nefazadona, venlafaxina, milnaciprano, reboxetina, mirtazapina, fenelzina, tranilci- promina, moclobemida, kava-kava, erva-de-são-joão, s- adenosilmetionina, hormônio liberador de tirotropina, um antagonista do receptor de neuroquinina, ou tri-iodotironina.

[00301] 79. O método do aspecto 77 ou 78, em que cada antide- pressivo é, independentemente, um inibidor de monoamina oxidase, inibidor de recaptação de serotonina tricíclico, inibidor de recaptação de serotonina noradrenérgico, agente noradrenérgico e serotonérgico específico, ou antidepressivo atípico.

[00302] 80. O método de qualquer um dos aspectos 77 a 79, em que cada antidepressivo é, independentemente, fenelzina, tranilci- promina, moclobemida, imipramina, amitriptilina, desipramina, nortrip- tilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, clomipramina, amoxapina, fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina, venlafaxi-

na, milnaciprano, mirtazapina, ou bupropiona.

[00303] 81. O método de qualquer um dos aspectos 77 a 80 a, compreendendo uma ou duas antidepressivos que são, independen- temente, fluoxetina, imipramina, bupropiona, venlafaxina, ou sertrali- na.

[00304] 82. O método do aspecto 79, em que o ao menos um anti- depressivo é um antidepressivo atípico.

[00305] 83. O método do aspecto 82, em que o antidepressivo atípico é aripiprazol, quetiapina, olanzapina, risperidona, ou paliperidona.

[00306] 84. O método do aspecto 82 ou 83, em que o antidepres- sivo atípico é o aripiprazol, quetiapina ou olanzapina.

[00307] 85. O método de qualquer um dos aspectos 63 a 84, em que o paciente tem ao menos 65 anos de idade.

[00308] 86. Um método para tratar um paciente com distúrbio de- pressivo maior, que compreende administrar ao paciente que precisa de tratamento para distúrbio depressivo maior uma quantidade tera- peuticamente eficaz clinicamente comprovada segura de clinicamente comprovada eficaz de escetamina.

[00309] 87. O método do aspecto 86, em que o paciente não respon- deu a ao menos dois antidepressivos oral de dose adequada e duração no atual episódio depressivo.

[00310] 88. O método do aspecto 86 ou 87, em que o paciente foi di- agnosticado com depressão refratária a tratamento ou depressão resis- tente a tratamento.

[00311] 89. O método do aspecto 86, em que o paciente tem ideação suicida como um sintoma de distúrbio depressivo maior.

[00312] 90. O método do aspecto 89, em que o paciente está em risco iminente de suicídio.

[00313] 91. O método de qualquer um dos aspectos 86 a 90, em que o paciente é um adulto.

[00314] 92. O método de qualquer um dos aspectos 86 a 91, em que o paciente é um paciente idoso.

[00315] 93. O método de qualquer um dos aspectos 86 a 927, em que a escetamina é administrada intranasalmente, intramuscularmen- te, subcutaneamente, transdermicamente, bucalmente ou retalmente.

[00316] 94. O método de qualquer um dos aspectos 86 a 93, em que a escetamina é administrada intranasalmente.

[00317] 95. O método de qualquer um dos aspectos 86 a 94, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um antidepressivo é coadministrada com escetamina.

[00318] 96. O método do aspecto 95, em que a escetamina é co- administrada com um a dois antidepressivos.

[00319] 97. O método do aspecto 95 ou 96, em que cada antide- pressivo é, independentemente, imipramina, amitriptilina, desiprami- na, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, maprotilina, amoxapina, trazodona, bupropiona, clomipramina, fluoxetina, duloxe- tina, escitalopram, citalopram, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, ne- fazadona, venlafaxina, milnaciprano, reboxetina, mirtazapina, fenelzi- na, tranilcipromina, moclobemida, kava-kava, erva-de-são-joão, s- adenosilmetionina, hormônio liberador de tirotropina, um antagonista do receptor de neuroquinina, ou tri-iodotironina.

[00320] 98. O método do aspecto 95 ou 96, em que cada antide- pressivo é, independentemente, um inibidor de monoamina oxidase, inibidor de recaptação de serotonina tricíclico, inibidor de recaptação de serotonina noradrenérgico, agente noradrenérgico e serotonérgico específico, ou antidepressivo atípico.

[00321] 99. O método de qualquer um dos aspectos 95 a 98, em que cada antidepressivo é, independentemente, fenelzina, tranilci- promina, moclobemida, imipramina, amitriptilina, desipramina, nortrip- tilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, clomipramina, amoxapina,

fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina, venlafaxi- na, milnaciprano, mirtazapina, ou bupropiona.

[00322] 100. O método de qualquer um dos aspectos 96 a 99, em que cada antidepressivo é, independentemente, fluoxetina, imipramina, bupropiona, venlafaxina ou sertralina.

[00323] 101. O método do aspecto 95, em que o ao menos um anti- depressivo é um antidepressivo atípico.

[00324] 102. O método do aspecto 101, em que o antidepressivo atí- pico é aripiprazol, quetiapina, olanzapina, risperidona, ou paliperidona.

[00325] 103. O método do aspecto 101 ou 102, em que o antide- pressivo atípico é o aripiprazol, quetiapina ou olanzapina.

[00326] 104. Uma composição farmacêutica para o tratamento de dis- túrbio depressivo maior, que compreende escetamina, opcionalmente ao menos um antidepressivo, e ao menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00327] 105. Uma composição farmacêutica para o tratamento de depressão refratária ao tratamento ou depressão resistente ao trata- mento, que compreende escetamina, opcionalmente ao menos um antidepressivo, e ao menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00328] 106. Uma composição farmacêutica para o tratamento de ideação suicida, que compreende escetamina, opcionalmente ao me- nos um antidepressivo, e ao menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00329] 107. Uso de escetamina na preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbio depressivo maior em um paciente que precisa do mesmo.

[00330] 108. Uso, de acordo com o aspecto 107, em que o paciente está sofrendo de depressão refratária a tratamento ou depressão resis- tente a tratamento.

[00331] 109. Uso, de acordo com o aspecto 107, em que o pacien-

te está sofrendo de ideação suicida.

[00332] 110. Escetamina para uso em um método para o tratamento de um distúrbio depressivo maior em um paciente que precisa do mes- mo.

[00333] 111. Escetamina do aspecto 110, em que o paciente está sofrendo de depressão refratária a tratamento ou depressão resisten- te a tratamento.

[00334] 112. Escetamina do aspecto 110, em que o paciente está sofrendo de ideação suicida.

[00335] 113. Uma composição que compreende escetamina para o tratamento de distúrbio depressivo maior.

[00336] 114. Uma composição que compreende escetamina para o tratamento de depressão refratária a tratamento ou depressão resistente a tratamento.

[00337] 115. Uma composição que compreende escetamina para o tratamento de ideação suicida.

[00338] 116. Um produto farmacêutico que compreende escetami- na para administração a um paciente que sofre de distúrbio depressi- vo maior, sendo que a escetamina é administrada intranasalmente ao dito paciente em uma quantidade clinicamente comprovada segura e eficaz.

[00339] 117. O produto farmacêutico do aspecto 116, em que o paci- ente está sofrendo de depressão refratária a tratamento ou depressão resistente a tratamento.

[00340] 118. O produto farmacêutico do aspecto 116, em que o paci- ente está sofrendo de ideação suicida.

[00341] 119. Um método de administração de escetamina a um paci- ente, que compreende:

[00342] uma primeira fase, de duração de cerca de uma semana a cerca de quatro semanas, sendo que cerca de 28 mg a cerca de 84 mg de escetamina são administrados ao paciente em uma frequência de duas vezes por semana, e sendo que o método é clinicamente provado seguro.

[00343] 120. O método do aspecto 119, em que cerca de 28 mg de escetamina são administrados.

[00344] 121. O método do aspecto 119 ou 120, em que a administra- ção da escetamina atinge uma concentração plasmática máxima (Cmáx) de escetamina de cerca de 45 a cerca de 75 ng/mL, uma área sob a cur- va de concentração plasmática-tempo do tempo 0 ao tempo da última concentração quantificável (AUCúltima) de cerca de 125 cerca de 185 ng*h/mL, ou uma combinação dos mesmos.

[00345] 122. O método de qualquer um dos aspectos 119 a 121, em que a escetamina é administrada intranasalmente.

[00346] 123. O método do aspecto 122, em que a cerca de 28 mg de escetamina é administrada em ao menos duas aspersões.

[00347] 124. O método do aspecto 123, em que a cerca de 28 mg de escetamina é administrada através de uma aspersão em cada nari- na.

[00348] 125. O método do aspecto 119, em que cerca de 56 mg de escetamina são administrados.

[00349] 126. O método do aspecto 119 ou 125, em que a administra- ção da escetamina atinge uma concentração plasmática máxima (Cmáx) de escetamina de cerca de 65 a cerca de 120 ng/mL, uma área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo 0 ao tempo da última concentração quantificável (AUClast) de cerca de 210 cerca de 320 ng*h/mL, ou uma combinação dos mesmos.

[00350] 127. O método do aspecto 125 ou 126, em que a escetamina é administrada intranasalmente.

[00351] 128. O método do aspecto 127, em que a cerca de 56 mg de escetamina é administrada em ao menos 4 aspersões.

[00352] 129. O método do aspecto 128, em que a escetamina é administrada através de uma aspersão em cada narina no tempo 0 para um total de cerca de 28 mg, e repetida após cerca de 5 minutos para o total de cerca de 56 mg.

[00353] 130. O método do aspecto 119, em que cerca de 84 mg de escetamina são administrados.

[00354] 131. O método do aspecto 119 ou 130, em que a administra- ção da escetamina atinge uma concentração plasmática máxima (Cmáx) de escetamina de cerca de 90 a cerca de 165 ng/mL, uma área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo 0 ao tempo da última concentração quantificável (AUClast) de cerca de 305 a cerca de 490 ng*h/mL, ou uma combinação dos mesmos.

[00355] 132. O método do aspecto 130 ou 131, em que a escetamina é administrada intranasalmente.

[00356] 133. O método do aspecto 132, em que a cerca de 84 mg de escetamina é administrada em ao menos 6 aspersões.

[00357] 134. O método do aspecto 133, em que a escetamina é administrada através de uma aspersão em cada narina no tempo 0 para um total de cerca de 28 mg, repetida após cerca de 5 minutos para um total de cerca de 56 mg, e repetida novamente após cerca de 5 minutos para o total de cerca de 84 mg em cerca de 10 minutos.

[00358] 135. O método de qualquer um dos aspectos 119 a 134, em que a primeira fase tem uma duração de cerca de 4 semanas.

[00359] 136. O método de qualquer um dos aspectos 119 a 135, que compreende adicionalmente uma segunda fase, de uma duração de cerca de 1 cerca de 4 semanas, após a primeira fase, sendo que cerca de 56 mg a cerca de 84 mg de escetamina são administrados ao paciente em uma frequência de uma vez por semana.

[00360] 137. O método do aspecto 136, em que cerca de 56 mg de escetamina são administrados ao paciente em uma frequência de uma vez por semana durante a segunda fase.

[00361] 138. O método do aspecto 136, em que cerca de 84 mg de escetamina são administrados ao paciente em uma frequência de uma vez por semana durante a segunda fase.

[00362] 139. O método de qualquer um dos aspectos 136 a 138, em que a escetamina é administrada intranasalmente na segunda fase.

[00363] 140. O método de qualquer um dos aspectos 136 a 139, em que a segunda fase tem uma duração de cerca de 4 semanas.

[00364] 141. O método de qualquer um dos aspectos 119 a 140, que compreende adicionalmente uma terceira fase, de uma duração de cerca de ao menos uma semana, após a segunda fase, sendo que cerca de 56 mg a cerca de 84 mg de escetamina são administrados ao paciente em uma frequência de cada 2 semanas ou uma vez por semana.

[00365] 142. O método do aspecto 141, em que cerca de 56 mg de escetamina são administrados ao paciente em uma frequência de a cada 2 semanas ou uma vez por semana durante a terceira fase.

[00366] 143. O método do aspecto 141, em que cerca de 84 mg de escetamina são administrados ao paciente em uma frequência de a cada 2 semanas ou uma vez por semana durante a terceira fase.

[00367] 144. O método de qualquer um dos aspectos 141 a 143, em que a escetamina é administrada intranasalmente na terceira fase.

[00368] 145. O método de qualquer um dos aspectos 141 a 144, em que a terceira fase tem uma duração de cerca de ao menos um mês.

[00369] 146. O método de qualquer um dos aspectos 141 a 144, em que a terceira fase tem uma duração de cerca de ao menos dois meses.

[00370] 147. O método de qualquer um dos aspectos 141 a 144, em que a terceira fase tem uma duração de cerca de ao menos três meses.

[00371] 148. O método de qualquer um dos aspectos 141 a 144, em que a terceira fase tem uma duração de cerca de ao menos quatro me-

ses.

[00372] 149. O método de qualquer um dos aspectos 141 a 144, em que a terceira fase tem uma duração de cerca de ao menos cinco meses.

[00373] 150. O método de qualquer um dos aspectos 141 a 144, em que a terceira fase tem uma duração de cerca de ao menos seis meses.

[00374] 151. O método de qualquer um dos aspectos 141 a 144, em que a terceira fase tem uma duração de ao menos cerca de um ano.

[00375] 152. O método de qualquer um dos aspectos 141 a 144, em que a terceira fase tem uma duração de ao menos cerca de dois anos.

[00376] 153. O método de qualquer um dos aspectos 119 a 52, sendo que o método compreende adicionalmente a coadministração de um an- tidepressivo, e sendo que o método é clinicamente comprovado eficaz para tratar um distúrbio depressivo maior.

[00377] 154. O método do aspecto 153, em que o antidepressivo é administrado por via oral.

[00378] 155. O método dos aspectos 153 ou 154, em que o distúr- bio depressivo maior é depressão resistente a tratamento.

[00379] 156. O produto farmacêutico que compreende um ou mais dispositivos de aspersão intranasal, sendo que o um ou mais disposi- tivos compreendem uma composição de escetamina e o um ou mais dispositivos são configurados para administrar de cerca de 28 a cerca de 84 mg de escetamina, e sendo que o produto farmacêutico é clini- camente comprovado seguro e/ou clinicamente comprovado eficaz para tratar um distúrbio depressivo maior.

[00380] 157. O produto farmacêutico do aspecto 156, em que o dis- túrbio depressivo maior é depressão resistente ao tratamento.

[00381] 158. O produto farmacêutico do aspecto 156 ou 157, em o produto compreende um dispositivo.

[00382] 159. O produto farmacêutico do aspecto 156, em que o dis- positivo é configurado para administrar a escetamina em duas ou mais aspersões.

[00383] 160. O produto farmacêutico do aspecto 158 ou 159, em que o dispositivo compreende cerca de 28 mg de escetamina.

[00384] 161. O produto farmacêutico do aspecto 156, em que o produto compreende mais de um dispositivo e cada dispositivo com- preende cerca de 28 mg de escetamina.

[00385] 162. O produto farmacêutico do aspecto 161, em que cada dispositivo é um dispositivo de uso único.

[00386] 163. O produto farmacêutico do aspecto 162, que compreen- de três dispositivos.

[00387] 164. O produto farmacêutico de qualquer um dos aspectos 156 a 163, que compreende adicionalmente instruções para executar qualquer um dos métodos dos aspectos 119 a 155.

[00388] 165. Um método para tratar um distúrbio depressivo maior com ideação suicida, que compreende

[00389] administrar escetamina em uma dose tolerável mais alta duas vezes por semana durante uma primeira fase de indução de uma dura- ção definida;

[00390] administrar um primeiro antidepressivo oral simultanea- mente com a escetamina; e

[00391] avaliar o paciente para determinar se uma resposta à esce- tamina substancialmente completa é alcançada.

[00392] 166. O método do aspecto 165, em que o tratamento ces- sa se o paciente alcançar uma resposta à escetamina substancial- mente completa.

[00393] 167. O método do aspecto 166, em que o paciente é moni- torado para garantir que ele permanece estável ou em remissão no primeiro antidepressivo oral em monoterapia.

[00394] 168. O método do aspecto 165, em que uma segunda fase de indução é iniciada se uma resposta substancialmente completa não é alcançada durante a primeira fase de indução.

[00395] 169. O método do aspecto 168, em que o paciente é reinicia- do em escetamina na dose máxima tolerável e simultaneamente com um segundo antidepressivo oral durante a segunda fase de indução.

[00396] 170. O método do aspecto 169, em que o segundo antide- pressivo oral é igual ao primeiro antidepressivo oral.

[00397] 171. O método do aspecto 169, em que o segundo antide- pressivo oral é diferente do primeiro antidepressivo oral.

[00398] 172. O método de qualquer um dos aspectos 169 a 171, em que o paciente é monitorado para garantir que ele permanece estável ou em remissão no segundo antidepressivo oral em monoterapia.

[00399] 173. O método de qualquer um dos aspectos 169 a 172, em que uma terceira fase de indução é iniciada se uma resposta substan- cialmente completa não é alcançada durante a segunda fase de indu- ção.

[00400] 174. O método do aspecto 173, em que o paciente é reinicia- do em escetamina na dose máxima tolerável e simultaneamente com um terceiro antidepressivo oral durante a terceira fase de indução.

[00401] 175. O método do aspecto 174, em que o terceiro antide- pressivo oral é igual ao segundo antidepressivo oral.

[00402] 176. O método do aspecto 174, em que o terceiro antide- pressivo oral é diferente do segundo antidepressivo oral.

[00403] 177. O método de qualquer um dos aspectos 165 a 176, que compreende adicionalmente administrar uma quantidade tera- peuticamente eficaz de escetamina ao paciente menos que duas ve- zes por semana em uma fase de manutenção subsequente.

[00404] 178. O método de qualquer um dos aspectos 165 a 177, em que a primeira, a segunda, e a terceira fase de indução são, inde- pendentemente, ao menos 4 semanas.

[00405] 179. Um método para tratar depressão resistente ao tra-

tamento em um paciente em que o paciente não respondeu a ao me- nos dois antidepressivos orais no episódio depressivo atual, sendo que o método compreende:

[00406] administrar um primeiro antidepressivo oral ao paciente, e

[00407] administrar escetamina ao paciente ao menos duas vezes por semana durante uma primeira fase de indução de uma duração definida;

[00408] avaliar o paciente durante a primeira fase de indução; e

[00409] sendo que o paciente não alcança uma resposta substanci- almente completa à escetamina, reiniciar o paciente na dose tolerável mais alta de escetamina e simultaneamente com um segundo sedativo oral em uma segunda fase de indução de uma duração definida.

[00410] 180. O método do aspecto 179, em que o primeiro antide- pressivo oral é igual a ao menos um dentre os ao menos dois antide- pressivos orais.

[00411] 181. O método do aspecto 179, em que o primeiro antide- pressivo oral é diferente de ao menos um dos ao menos dois antide- pressivos oral.

[00412] 182. O método do aspecto 179, em que o primeiro antide- pressivo oral é diferente dos ao menos dois antidepressivos orais.

[00413] 183. O método de qualquer um dos aspectos 179 a 182, em se o paciente não alcança uma resposta substancialmente com- pleta à escetamina durante a segunda fase de indução, reiniciar o paciente em escetamina e simultaneamente com um terceiro sedativo oral em uma terceira fase de indução de uma duração definida.

[00414] 184. O método do aspecto 183, em que o terceiro antide- pressivo oral é igual ao segundo antidepressivo oral.

[00415] 185. O método do aspecto 183, em que o terceiro antide- pressivo oral é diferente do segundo antidepressivo oral.

[00416] 186. O método de qualquer um dos aspectos 179 a 185,

que por compreende adicionalmente que, quando o paciente alcança uma resposta substancialmente completa à escetamina, a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina ao paciente no máximo uma vez por semana durante a fase de manu- tenção subsequente.

[00417] 187. O método de qualquer um dos aspectos 179 a 186, em que a primeira, segunda, e terceira fase de indução são, indepen- dentemente, ao menos 4 semanas.

[00418] 188. Método para tratar depressão resistente ao tratamento em um paciente, sendo o dito método caracterizado por compreender:

[00419] administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antidepressivo oral ao dito paciente; e

[00420] administrar intranasalmente uma quantidade terapeutica- mente eficaz de escetamina ao dito paciente ao menos duas vezes por semana durante uma fase de indução de ao menos 4 semanas; e

[00421] administrar intranasalmente uma quantidade terapeutica- mente eficaz de escetamina ao paciente no máximo uma vez por se- mana durante a fase de manutenção subsequente,

[00422] sendo que o método é clinicamente comprovado seguro e clinicamente comprovado eficaz.

[00423] 189. O método do aspecto 188, em que a escetamina é ad- ministrada uma vez a cada duas semanas durante a fase de manutenção subsequente.

[00424] 190. O método do aspecto 188, em que a frequência de ad- ministração poder ser ajustada durante a fase de indução e/ou a fase de manutenção.

[00425] 191. O método do aspecto 188, em que a quantidade tera- peuticamente eficaz de escetamina administrada durante a fase de indução é de cerca de 28 mg a cerca de 84 mg.

[00426] 192. O método do aspecto 191, e que a quantidade terapeuti-

camente eficaz de escetamina é cerca de 28 mg.

[00427] 193. O método do aspecto 191, em que a quantidade tera- peuticamente eficaz de escetamina é cerca de 56 mg.

[00428] 194. O método do aspecto 191, em que a quantidade tera- peuticamente eficaz de escetamina é cerca de 84 mg.

[00429] 195. O método do aspecto 191, em que a quantidade tera- peuticamente eficaz de escetamina é cerca de 56 mg no início da fa- se de indução e é ajustada para cerca de 84 mg durante a fase de indução.

[00430] 196. O método do aspecto 192, em que o paciente tem 65 anos de idade ou mais.

[00431] 197. O método do aspecto 188, em que a quantidade tera- peuticamente eficaz de escetamina administrada durante a fase de manutenção é cerca de 56 mg ou cerca de 84 mg.

[00432] 198. O método de qualquer dos aspectos 188 a 197, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina durante a fase de indução e manutenção é dispensada de um dispositivo de administração intranasal em 2 ou mais aspersões.

[00433] 199. O método de qualquer um dos aspectos 188 a 198, em que o tratamento continua por ao menos seis meses.

[00434] 200. O método de qualquer um dos aspectos 188 a 198, em que o tratamento continua por até dois anos.

[00435] Como usado na presente invenção, AD = antidepressivo; AE = evento adverso ("adverse event"); ESC = aspersão nasal de escetami- na ("esketamine"); PBO = aspersão nasal de placebo ("placebo nasal spray"); PH-9 = questionário de aderência do paciente (Patient Adheren- ce Questionnaire"); SDS = escala de incapacidade de Sheehan ("Sheehan Disability Scale"); CGI-S = impressão clínica global-gravidade ("Clinical Global Impression-Severity"); MADRS = escala de avaliação de depressão de Montgomery-Åsberg ("Montgomery-Åsberg Depression

Rating Scale"); DP = desvio padrão; SNRI = inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina ("serotonin and norespinephrine reuptake inhi- bitors"); SSRI = inibidores seletivos de recaptação de serotonina ("selec- tive serotonin reuptake inhibitors"); MQ = mínimos quadrados; EP = erro padrão; IMC = índice de massa corporal; BPIC-SS = escore de sintomas de dor na bexiga/cistite ("Bladder Pain/Interstitial Cystitis Symptom Sco- re"); BPRS+ = subescala de sintomas positivos de 4 itens da escala de avaliação psiquiátrica breve ("Brief Psychiatric Rating Scale"); C = consul- ta clínica; CADSS = escala de avaliação de estados dissociativos admi- nistrada pelo clínico ("Clinician Administered Dissociative States Scale"); CGADR = avaliação global clínica de preparo para a liberação ("Clinical Global Assessment of Discharge Readiness"); C-SSRS = escala de ava- liação do risco de suicídio de Columbia ("Columbia Suicide Severity Ra- ting Scale"); DNA = ácido desoxirribonucleico; ECG = eletrocardiograma; EQ-5D-5L = EuroQol-5 dimensões- 5-níveis ("Euro-Qol-5 Dimention-5 Level"); RP = retirada precoce; GAD-7 = distúrbio de ansiedade generali- zada, escala de 7 itens ("Generalized Anxiety Disorder, 7-item scale"); HE = coloração HE (hematoxilina-eosina); Teste HbA1c = teste de he- moglobina glicada (glycated hemoglobin test"); HRUQ = questionário de uso de recursos de saúde ("Healthcare Resource Use Questionnaire"); HVLT-R = teste de aprendizado verbal de Hopkins - revisado ("Hopkins Verbal Learning Test-Revised"); IDS-C30 = inventário de sintomatologia depressiva, classificado pelo clínico, escala de 30 itens (" Inventory of Depressive Symptomatology Clinician-rated, 30-item scale"); LOE = falta de eficácia ("lack of efficacy"); DDM = distúrbio depressivo maior ("major depressive disorder"); LTF = perdido para acompanhamento ("lost to fol- low-up"); MGH-ATRQ = questionário de histórico de tratamento antide- pressivo do Massachusetts General Hospital ("Massachusetts General Hospital - Antidepressant Treatment History Questionnaire"); MGH- Female RLHQ = questionário sobre hormônios e ciclo reprodutivo femini-

no do Massachusetts General Hospital ("Massachusetts General Hospital - Female Reproductive Lifecycle and Hormones Questionnaire"); MINI = mini entrevista neuropsiquiátrica internacional ("Mini-International Neu- ropsychiatric Interview"); MOAA/S = avaliação modificada de aler- ta/sedação pelo observador ("Modified Observer's Assessment of Alert- ness/Sedation"); NS = não estatisticamente significante (not statistically significant"); OL = aberto ("open-label"); OTH = outra razão para retirada ("other reason for withdrawal"); PAQ = questionário de adesão do pacien- te ("Patient Adherence Questionnaire"); PHQ-9 = questionário de saúde do paciente-9 ("Patient Health Questionnaire – 9"); PWC-20 = lista de verificação de sintomas de retirada (pelo médico), escala de 20 itens ("Physician Withdrawal Checklist, 20-item scale); QIDS = inventário rápi- do de sintomas depressivos, 16 itens, autorrelato ("Quick Inventory of Depressive Symptoms – Self-Report"); RNA = ácido ribonucleico; SDS = escala de incapacidade de Sheehan ("Sheehan Disability Scale"); SA- FER = estado vs. traço, acessibilidade, validade de face, validade ecoló- gica, regra dos três Ps ("State vs. Trait, Assessibility, Face Validity, Eco- logical Validity, Rule of Three P's'); STOP-Bang = ronco, cansaço, apneia observada, pressão sanguínea elevada, índice de massa corporal, idade, tamanho do pescoço, sexo (um questionário) ("Snoring, Tired, Observed Apnea, High Blood Pressure, Body mass index, Age, Neck Size, Gender (a questionnaire"); DRT = depressão resistente ao tratamento; TSH = hormônio estimulante da tiroide ("thyroid-stimulating hormone"); RA = avaliações remotas apenas ("remote asssessments only"); LOCF = últi- ma observação realizada ("last observation carried forward"); WBP = reti- rada pelo paciente ("retirada pelo paciente"); WD = retirada ("withdrawn").

[00436] Os exemplos a seguir são demonstrados para auxiliar o entendimento da invenção, e não têm intenção e não devem ser in- terpretados para limitar em nenhum aspecto a invenção exposta nas reivindicações que seguem.

Exemplo 1: Eficácia da escetamina intranasal para tratamento de depressão resisten- te a tratamento (DRT), ensaio clínico de fase 3

[00437] A capacidade da escetamina de tratar depressão refratária ao tratamento ou resistente ao tratamento (DRT) foi avaliada através do estudo clínico descrito abaixo, que foi realizado para avaliar a efi- cácia, a segurança e a tolerabilidade da escetamina intranasal em do- ses flexíveis mais um antidepressivo oral recentemente iniciado em indivíduos adultos com DRT. O estudo serviu como um estudo pivotal de segurança e eficácia de curto prazo, de fase 3, para atender as exi- gências da agência reguladora para registro da escetamina intranasal para o tratamento da DRT.

[00438] A hipótese para este estudo foi que, em indivíduos adultos com DRT, a troca de um tratamento antidepressivo falho para esce- tamina intranasal mais um antidepressivo oral recém-iniciado seria superior à troca para um tratamento antidepressivo oral recém- iniciado (comparador ativo) mais placebo intranasal em melhorar sin- tomas depressivos.

[00439] O principal objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia de trocar indivíduos adultos com DRT de um tratamento antidepressivo prévio (ao qual eles não responderam) para escetamina intranasal em dose flexível (28 mg, 56 mg ou 84 mg) mais um antidepressivo oral recém-iniciado comparado com a troca para um antidepressivo oral recém-iniciado (comparador ativo) mais placebo intranasal, em melhorar sintomas depressivos, conforme avaliado pela alteração da linha de base no escore total de MADRS no dia 1 (pré-randomização) até o final da fase de indução duplo-cega de 4 semanas.

[00440] Os objetivos secundários-chave foram avaliar o efeito da escetamina intranasal mais um antidepressivo oral recém-iniciado comparado com um antidepressivo oral recém-iniciado (comparador ativo) mais placebo intranasal em indivíduos adultos com DRT nos seguintes parâmetros: (a) Sintomas depressivos (reportado pelo indi- víduo), (b) Início da resposta clínica no dia 2, e (c) Funcionamento e incapacidade associada. Os objetivos secundários adicionais incluí- ram (a) Taxas de resposta à depressão, (b) Taxas de remissão de depressão, (c) Gravidade geral da doença depressiva, (d) Sintomas de ansiedade e (e) Qualidade de vida e estado de saúde relaciona- dos à saúde.

[00441] Para investigar a segurança e a tolerabilidade da escetami- na intranasal mais um antidepressivo oral recém-iniciado em compara- ção com um antidepressivo oral recém-iniciado (comparador ativo) mais placebo intranasal em indivíduos adultos com DRT, os seguintes parâmetros foram também medidos: (a) EAETs, incluindo AEs de inte- resse especial, (b) tolerabilidade nasal local, (c) efeitos sobre a fre- quência cardíaca, a pressão sanguínea, a taxa respiratória, e a satura- ção de oxigênio no sangue, (d) efeitos sobre o estado de alerta e a se- dação, (e) efeitos potenciais semelhantes à psicose, (f) sintomas dis- sociativos, (g) efeitos potenciais sobre a função cognitiva, (h) efeitos potenciais sobre a ideação/comportamento suicida, (i) sintomas emer- gentes potenciais de tratamento de cistite e/ou sintomas do trato uriná- rio inferior, (j) sintomas potenciais sintomas de abstinência e/ou rebote após a cessação do tratamento com escetamina intranasal, e (k) efei- tos potenciais sobre o sentido do olfato.

[00442] A PK da escetamina intranasal em indivíduos adultos com DRT que receberam escetamina intranasal mais um antidepressivo oral recém-iniciado também foi avaliada como parte dos objetivos secundá- rios. Informações sobre o fármaco de estudo

[00443] A escetamina foi fornecida como uma solução intranasal lím- pida e incolor de cloridrato de escetamina (16,14% peso/volume [p/v];

equivalente a 14% p/v de base de escetamina) em uma bomba de as- persão nasal. A solução consistia em 161,4 mg/mL de cloridrato de esce- tamina (equivalente a 140 mg de base de escetamina) formulada em 0,12 mg/mL de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA) e 1,5 mg/mL de ácido cítrico a um pH de 4,5 em água para injeção. É fornecida em uma bomba de aspersão nasal, que liberou 16,14 mg de cloridrato de esceta- mina (14 mg de base de escetamina) por 100 µL aspersão. Cada bomba (dispositivo) de aspersão nasal individual continha um total de 28 mg (isto é, 2 aspersões).

[00444] A solução de placebo foi fornecida como uma solução intra- nasal límpida e incolor de água para injeção, com um agente amargante (benzoato de denatônio [Bitrex®] em uma concentração final de 0,001 mg/mL) adicionado para simular o sabor da solução intranasal com o fármaco ativo. A solução de placebo foi fornecida em dispositivos de bomba de aspersão nasal correspondentes. Cloreto de benzalcônio foi adicionado como um conservante em uma concentração de 0,3 mg/mL. Cada bomba (dispositivo) de aspersão nasal continha 2 aspersões. Medicações antidepressivas orais

[00445] Duloxetina 30 mg foi obtida a partir de estoque comercial e fornecida sob a responsabilidade do patrocinador. Favor consultar o folheto informativo/RCM (resumo das características do produto) para a descrição física e uma lista de excipientes.

[00446] Escitalopram 10 mg foi obtida de estoque comercial e for- necida sob a responsabilidade do patrocinador. Favor consultar o fo- lheto informativo/RCM para a descrição física e uma lista de excipien- tes.

[00447] Sertralina 50 mg e 25 mg (quando aplicável) foram obtidas a partir de estoque comercial e fornecidas sob a responsabilidade do pa- trocinador. Favor consultar o folheto informativo/RCM para a descrição física e uma lista de excipientes.

[00448] Venlafaxina 75 mg e 37,5 mg (conforme aplicável) foram obtidas de estoque comercial e fornecidas sob a responsabilidade do patrocinador. Favor consultar o folheto informativo/RCM (resumo das características do produto) para a descrição física e uma lista de ex- cipientes. Visão geral do desenho de estudo

[00449] Este foi um estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego, controlado por ativo, em indivíduos adultos dos sexos masculino e feminino com depressão resistente ao tratamento (DRT), para avaliar a eficácia, a segurança e a tolerabilidade da escetamina intranasal em doses flexíveis (28 mg, 56 mg ou 84 mg) mais um antidepressivo oral recém-iniciado em comparação com um antidepressivo oral re- cém-iniciado (comparador ativo) mais placebo intranasal. O estudo teve 3 fases que são brevemente descritos abaixo. Um diagrama do design (ou delineamento) de estudo é fornecido na Figura 1. Fase de triagem/prospectiva observacional (duração de 4 semanas)

[00450] Esta fase avaliou prospectivamente a resposta ao tratamento para o regime de tratamento antidepressivo oral atual do indivíduo Após 4 semanas de continuidade o mesmo regime de tratamento (na mesma dosagem), os indivíduos que não responderam ao seu tratamento anti- depressivo oral atual (conforme avaliado por avaliadores remotos inde- pendentes) foram elegíveis para prosseguir para a fase de indução du- plo-cega. Os investigadores do centro ou local de estudo foram cegos para os critérios do estudo para não responsividade.

[00451] Os indivíduos elegíveis que entraram na fase de indução duplo-cega descontinuaram sua medicação/medicações antidepres- sivas orais atuais. Se clinicamente indicado, a medicação ou medica- ções antidepressivas atuais de um indivíduo podem ser retiradas gra- dualmente ou descontinuadas por um período adicional opcional de até 3 semanas com base nas informações de prescrição local ou jul-

gamento clínico.

[00452] Quando um novo antidepressivo oral foi iniciado no dia 1 da fase de indução duplo-cega, indivíduos elegíveis que não precisaram de uma descontinuação gradual de suas medicações antidepressivas pros- seguiram imediatamente para a fase de indução duplo-cega. Fase de indução duplo-cega (duração de 4 semanas)

[00453] O estudo incluiu 227 indivíduos randomizados (4 dos quais não receberam o fármaco de estudo AD intranasal e/ou oral e não fo- ram, portanto, incluídos nos conjuntos de análises), que foram rando- micamente atribuídos em uma razão 1:1 (n=98 indivíduos por braço de tratamento) para receber um tratamento duplo-cego com escetamina intranasal ou com placebo intranasal. As sessões de tratamento intra- nasal (escetamina ou placebo) ocorreram duas vezes por semana. Além disso, todos indivíduos iniciaram um novo antidepressivo oral aberto no dia 1 que foi continuado diariamente durante toda esta fase. O antidepressivo oral designado foi 1 de 4 medicações antidepressivas orais (duloxetina, escitalopram, sertralina ou venlafaxina liberação pro- longada [XR]), à qual o indivíduo não havia apresentado anteriormente uma ausência de resposta no episódio depressivo atual e não havia sido anteriormente intolerante (ao longo da vida) e estava disponível no país do participante.

[00454] No final da fase de indução, os indivíduos que foram res- pondedores (definidos como redução ≥50% no escore total de MA- DRS da linha de base [dia 1 pré-randomização] até o final da fase de indução duplo-cega de 4 semanas) foram elegíveis para participar no estudo subsequente ESKETINTRD3003 se atenderam a todos os ou- tros critérios de entrada no estudo (ESKETINTRD3003 é um estudo de manutenção da eficácia de longo prazo envolvendo repetidas ses- sões de tratamento de escetamina intranasal).

[00455] Se um indivíduo se retirou do estudo antes do final da fase de indução duplo-cega por outros motivos além de retirada do consentimen- to, uma visita de retirada precoce foi feita dentro de 1 semana da data de descontinuação seguido pela fase de acompanhamento. Fase de acompanhamento (duração de 24 semanas)

[00456] Esta fase incluiu todos os indivíduos que não foram elegí- veis ou que optaram por não participar na manutenção do estudo de efeitos ESKETINTRD3003 e haviam recebido ao menos 1 dose de medicação intranasal do estudo na fase de indução duplo-cega. Não foram administradas sessões de tratamento intranasal durante esta fase.

[00457] No início da fase de acompanhamento, cuidado clínico adicional ou de padrão para tratamento de depressão foram arranja- dos pelo investigador do estudo e/ou pelo médico assistente do indi- víduo. A decisão de continuar com o antidepressivo oral nesta fase estava a critério do investigador, entretanto, para avaliar melhor os sintomas potencias de retirada da medição intranasal do estudo, foi recomendado que a medicação antidepressiva oral fosse continuada por ao menos as 2 primeiras semanas da fase de acompanhamento, a menos que seja determinado como não clinicamente adequado.

[00458] A fase de acompanhamento também permitiu a coleta de dados de informação adicionais para avaliar o curso do episódio de- pressivo maior durante um período de 6 meses.

[00459] Tendo em consideração o período de retirada gradual op- cional de até 3 semanas, a duração de participação no estudo de um indivíduo foi 11 semanas (para indivíduos que prosseguiram para ESKETINTRD3003) ou 35 semanas (para indivíduos que concluíram a fase de acompanhamento). População de estudo

[00460] Os critérios de inclusão para participação neste estudo fo- ram como se segue. Cada individual potencial atendeu todos os crité-

rios a seguir para serem incluídos no estudo.

[00461] 1. No momento da assinatura do formulário do consenti- mento informado (ICF, "informed consent form"), o indivíduo era um homem ou uma mulher de 18 (ou mais velho se a idade legal mínima de consentimento no país em que o estudo está ocorrendo é maior que 18) a 64 anos de idade, inclusive.

[00462] 2. No início da fase de triagem/prospectiva observacional, o indivíduo atendeu os critérios de diagnóstico DSM-5 (manual diagnós- tico e estatístico de distúrbios mentais ("The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders") (DSM–5 para DDM de episódio único (se DDM de episódio único, a duração foi de ≥2 anos) ou DDM recorrente, sem características psicóticas, com base na avaliação clínica e confir- mados pela entrevista MINI.

[00463] 3. No início da fase de triagem/prospectiva observacional, o indivíduo apresentou um histórico não responsivo a ≥2 mas ≤5 tratamen- tos antidepressivos orais no episódio atual de depressão, avaliado com o uso do questionário de resposta ao tratamento antidepressivo do Massa- chusetts General Hospital (MGH-ATRQ (Massachusetts General Hospital ATRQ) e confirmado pelo histórico médico documentado e registros de farmácia ou prescrição. O indivíduo estava sob um tratamento antide- pressivo oral não responsivo no início da fase de triagem/prospectiva ob- servacional. Os indivíduos foram aderentes às medicações do tratamento antidepressivo oral continuado (sem ajuste da dose) através da fase de triagem/prospectiva observacional, conforme documentado no PAQ. Não tomar a medicação antidepressiva por ≥4 dias ou mais no período anteri- or de 2 semanas foi considerado adesão inadequada. Os indivíduos que não foram responsivos a sua medicação antidepressiva oral atual a partir da fase de triagem/prospectiva observacional (conforme avaliado por avaliadores remotos independentes) foram elegíveis para randomização se todos os outros critérios de entrada foram atendidos.

[00464] 4. No início da fase de triagem/prospectiva observacional, o indivíduo apresentou um escore total de IDS-C30 de ≥ 34.

[00465] 5. O episódio de depressão maior atual do indivíduo, e a resposta ao tratamento antidepressivo no atual episódio depressivo, foram confirmados usando-se uma avaliação de qualificação inde- pendente de local.

[00466] 6. O indivíduo era clinicamente estável com base em exa- me físico, histórico médico, sinais vitais (incluindo a pressão sanguí- nea), oximetria de pulso, e ECG de 12 derivações realizado na fase de triagem/prospectiva observacional. Se houver quaisquer anormali- dades que não foram especificados nos critérios de inclusão e exclu- são, a determinação da sua significância clínica foi determinada pelo investigador e registada nos documentos de origem do indivíduo e marcadas com as iniciais pelo investigador.

[00467] 7. O indivíduo foi medicamente estável com base em testes laboratoriais e clínicos realizados na fase de triagem/prospectiva obser- vacional. Se os resultados do painel sérico químico, hematológico, ou exame de urina estavam fora das faixas normais de referência, o indiví- duo foi incluído apenas se o investigador julgou as anormalidades ou os desvios do normal como não clinicamente significantes ou eram ade- quados e razoáveis para a população em estudo. Essa determinação foi registrada nos documentos originais do indivíduo e assinaladas com as iniciais pelo investigador. Os indivíduos com um histórico pré-existente de doença ou distúrbio da tiroide, que foram tratados com hormônios de tireoide, estavam em uma dosagem estável por 3 meses antes do início da fase de triagem/prospectiva observacional e apresentaram hormônio estimulador de tiroide (TSH) dentro da faixa normal na fase de tria- gem/prospectiva observacional.

[00468] 8. Os indivíduos estavam confortáveis com a autoadminis- tração de medicação intranasal e eram capazes de seguir as instru-

ções de administração oral fornecidas.

[00469] 9. Antes do início da fase de triagem/prospectiva, um indiví- duo do sexo feminino não era uma mulher com potencial para engravi- dar; estava na pós-menopausa (mais de 45 anos de idade com amenor- reia por ao menos 12 meses ou qualquer idade com amenorreia por ao menos 6 meses e um nível de hormônio estimulante de folículo (FSH) sérico maior que 40 IU/L); havia sido permanentemente esterilizada (por exemplo, oclusão tubal, histerectomia, salpingectomia bilateral); ou de outro modo incapaz de gravidez; ou (b) com potencial para engravidar e praticar um método altamente efetivo de controle conceptivo consistente com as regulamentações locais referentes ao uso de métodos contra- ceptivos para indivíduos participando nos estudos clínicos, por exemplo, o uso estabelecido de métodos hormonais de contracepção orais, inje- tados ou implantados; colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU); métodos de barreira (por exemplo, preserva- tivo com espermicida espuma/de gel/filme/creme/supositório ou tampão oclusivo [diafragma ou tampões cervicais] com espermicida em espu- ma/gel/película/supositório); esterilização do parceiro masculino (o par- ceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para aquele indivíduo); ou abstinência verdadeira (quando este está em linha com o estilo de vida preferido e usual do indivíduo). Se o potencial para engravidar mu- dou após o início do estudo (por exemplo, mulher não que não era hete- rosexualmente ativa se tornou ativa), o indivíduo feminino começou um método altamente eficaz de controle conceptivo como descrito acima. Mulheres concordaram em continuar usando esses métodos de contra- cepção durante todo o estudo e por ao menos 6 semanas após a última dose do fármaco intranasal de estudo

[00470] 10. Uma mulher com potencial para engravidara presentou um exame sérico negativo (gonadotropina coriônica β-humana [β- hCG]) no início da fase de triagem/observação prospectiva e um teste de urina para gravidez negativo no dia 1 da fase de indução duplo- cega antes da randomização.

[00471] 11. Um homem que era sexualmente ativo com uma mulher em idade fértil e que não havia sido submetido a vasectomia concordou em usar um método de barreira contraceptivo, por exemplo, preservativo com espuma/gel/película/creme/supositório ou parceira com tampão oclusivo [diafragma ou tampões cervicais] com espermicida em espu- ma/gel/película/supositório a partir do dia 1 da fase de indução duplo- cega (antes da randomização) durante 3 meses após a última dose da medicação intranasal de estudo. Alternativamente, parceiras do sexo fe- minino em idade fértil poderiam praticar um método contraceptivo alta- mente eficaz, por exemplo, uso estabelecido de métodos de contracep- ção hormonal oral, injetado ou implantado; colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU); ou esterilização do par- ceiro de sexo masculino. Se o potencial para engravidar mudou após o início do estudo, uma parceira do sexo feminino de um indivíduo do sexo masculino do estudo, iniciou um método contraceptivo altamente eficaz, conforme descrito acima.

[00472] 12. O indivíduo estava disposto e era capaz de aderir às proi- bições e restrições especificadas no protocolo do estudo clínico.

[00473] 13. Cada indivíduo assinou um formulário de consentimento informando (ICF) indicando que ele ou ela compreendia os propósitos e procedimentos necessários para o estudo e estava disposto a participar do estudo.

[00474] Os critérios de exclusão de participação dos indivíduos nes- te estudo foram como segue. Qualquer indivíduo potencial que aten- deu qualquer dos critérios a seguir foi excluído de participar no estudo.

[00475] 1. Os sintomas depressivos do indivíduo haviam demonstra- do anteriormente não responsividade a: (a) Escetamina ou cetamina no episódio depressivo maior atual por julgamento clínico, ou (b) todas as opções de tratamento antidepressivo oral disponíveis no respectivo país para a fase de indução duplo-cega (isto é, duloxetina, escitalopram, ser- tralina e venlafaxina XR) no episódio depressivo maior atual (com base em MGH-ATRQ) ou (c) um curso adequado de tratamento com terapia eletroconvulsiva (ECT) no episódio depressivo maior atual, definido co- mo ao menos 7 tratamentos com ECT unilateral.

[00476] 2. O indivíduo tem um implante para estimulação do nervo vago (VNS) ou havia recebido de estimulação cerebral profunda (DBS) no episódio atual de depressão.

[00477] 3. O indivíduo apresentou um diagnóstico de DSM-5 atual ou anterior de um distúrbio psicótico ou DDM com distúrbios psicóti- cos, bipolares ou relacionados (confirmados pelo MINI), distúrbios obsessivos-compulsivos comórbidos, deficiência intelectual (apenas o código diagnóstico 319 de DSM-5), distúrbio de personalidade bor- derline, distúrbio de personalidade antissocial, distúrbio de personali- dade histriônico, ou distúrbio de personalidade narcisista.

[00478] 4. O indivíduo apresentou ideação/intenção homicida con- forme o julgamento clínico do investigador, ou apresentou ideação suicida com alguma intenção de agir 6 meses antes do início da fase de triagem/observação prospectiva, segundo o julgamento clínico do investigador ou com base na escala C-SSRS, que correspondem a uma resposta de "sim" no item 4 (ideação suicida ativa com alguma intenção de agir, sem plano específico) ou no item 5 (ideação suicida ativa com um plano e intenção específicos) para ideação suicida na escala C-SSRS, ou um histórico de comportamento suicida no ano anterior ao início da fase de triagem/prospectiva observacional. Os indivíduos que reportam ideação suicida com intenção de agir ou comportamento suicida antes do início da fase de indução duplo-cega foram excluídos.

[00479] 5. O indivíduo apresentou um histórico de distúrbio por uso moderado ou grave de substância ou álcool acordo com critérios do DSM-5, exceto nicotina ou cafeína, dentro de 6 meses antes do início da fase de triagem/observação prospectiva. Um histórico (ao longo da vida) de distúrbio por uso relacionado a alucinógenos como fenciclidi- na (PCP), dietilaminada de ácido lisérgico (LSD), ou 3, 4- metilenodioximetanfetamina (MDMA) foi excludente.

[00480] 6. O indivíduo apresentou um histórico atual ou passado de crises epilépticas (crises epilépticas febris simples e não complicadas da infância, sem sequelas, não são excludentes).

[00481] 7. O indivíduo apresentou um escore total de UPSIT ≤ 18, indicativo de anosmia, durante a fase de triagem/prospectiva obser- vacional.

[00482] 8. O indivíduo apresentou uma das seguintes condições cardiovasculares: (a) Doença cerebrovascular com um histórico de acidente vascular cerebral ou acidente isquêmico transitório, (b) doen- ça aneurismática vascular (incluindo intracraniana, torácica, ou aorta abdominal, ou vasos arteriais periféricos), (c) doença das artérias co- ronárias com enfarte do miocárdio, angina instável, procedimento de revascularização (por exemplo, angioplastia coronariana ou cirurgia de bypass) dentro de 12 meses antes do início da fase de tria- gem/observação prospectiva, ou procedimento de revascularização planejada, (d) doença cardíaca valvular hemodinamicamente signifi- cante como regurgitação mitral, estenose aórtica, ou regurgitação aór- tica ou (e) parada cardíaca, classe III-IV da New York Heart Associa- tion (NYHA) de qualquer etiologia.

[00483] 9. O indivíduo apresentou um histórico de hipertensão não controlada apesar de dieta, exercício, ou terapia anti-hipertensiva no início da fase de triagem/observação prospectiva ou qualquer história passada de crise hipertensiva ou evidência em curso de hipertensão não controlada definida como uma pressão sanguínea sistólica (PSS)

>140 mmHg medida em posição supina ou pressão sanguínea diastóli- ca (PSD) >90 mmHg medida em posição supina durante a fase de tria- gem/observação prospectiva que continua a estar acima dessa faixa com testagens repetidas durante esta fase. No dia 1 da fase de indução duplo-cega, antes da randomização, uma PSS >140 mmHg medida em posição supina ou PSD >90 mmHg medida em posição supina também foi excludente.

[00484] Um indivíduo potencial pode ter apresentado seu regime de medicação anti-hipertensiva atual ajustado durante a fase de tria- gem/observação prospectiva e então reavaliado para avaliar seu con- trole da pressão sanguínea. O indivíduo estava em um regime estável durante ao menos 2 semanas antes do dia 1 da fase de indução du- plo-cega.

[00485] 10. O indivíduo apresentou um histórico atual ou passado de insuficiência/condição pulmonar significante ou com uma saturação arte- rial de oxigênio do sangue (SpO2) de <93% no início da fase de tria- gem/observação prospectiva ou no dia 1 antes da randomização.

[00486] 11. O indivíduo apresentou anomalias clinicamente signifi- cantes no ECG no início da fase de triagem/observação prospectiva ou no dia 1 ou da fase de indução duplo-cega antes da randomiza- ção, definido como: (a) Intervalo QT corrigido de acordo com a fórmu- la de Fridericia (QTcF): ≥450 ms, (b) Evidência de bloqueio atrioventi- cular (AV) de segundo e terceiro grau, ou um bloqueio de AV de pri- meiro grau com intervalo >200 ms, bloqueio do ramo esquerdo (LBBB), ou bloqueio de ramo direito (RBBB), (c) Características de isquemia nova, (d) Arritmia (exceto contrações atriais prematuras [PACs] e contrações ventriculares prematuras [PVCs]).

[00487] 12. O indivíduo apresentou um histórico de fatores de risco adicionais para Torsades des Pointes (por exemplo, insuficiência cardía- ca, hipocaliemia, história familiar de síndrome de QT prolongada) ou o uso de medicações concomitantes que prolongam o intervalo QT/intervalo QT corrigido (QTc).

[00488] 13. O indivíduo apresentou um histórico de, ou sintomas e sinais sugestivos de, cirrose hepática (por exemplo, varizes esofágicas, ascite, e tempo de protrombina aumentado) ou valores de alanina- aminotransferase (ALT) ou de aspartato-aminotransferase (AST) ≥2 ve- zes o limite superior do normal ou bilirrubina total >1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) na fase de triagem/prospectiva observacional. Para elevações da bilirrubina se, na opinião do investigador e acorda- das pelo médico do patrocinador, a elevação de bilirrubina foi consisten- te com doença de Gilbert, o indivíduo foi capaz de participar do estudo.

[00489] 14. O indivíduo apresentou resultado(s) de teste positivo(s) para fármacos de abuso (incluindo barbitúricos, metadona, opiatos, cocaína, fenciclidina, e anfetamina/metanfetamina) no início da fase de triagem/observação prospectiva ou no dia 1 da fase de indução antes da randomização. Os pacientes que apresentaram um resulta- do de teste positivo na triagem devido a opiatos, barbituratos, ou an- fetaminas prescritos/vendidos sem receita médica foram permitidos continuar na fase de triagem/observacional prospectiva se a medica- ção foi descontinuada ao menos 1 semana ou 5 meia-vidas, o que foi mais longo, antes do dia 1 da fase de indução duplo-cega (antes da randomização) de acordo com as restrições conforme apresentadas para o investigador e reproduzidas na Tabela 6, abaixo. O resultado do teste do dia 1 (antes da randomização) para fármacos de abuso precisava ser negativo para o indivíduo ser randomizado. Não foi permitida a retestagem para resultados de teste positivos, exceto pe- las razões acima referidas. Uso anterior intermitente de canabinoides antes do início da fase de triagem/observação prospectiva não foi ex- cludente contanto que o indivíduo não atendeu os critérios de distúr- bios por uso de substâncias. No entanto, um resultado de teste posi-

tivo para canabinoides pré-dose no dia 1 da fase de indução duplo- cega foi excludente.

[00490] 15. O indivíduo apresentou diabetes mellitus ou diabetes secundária não controladas, conforme evidenciado por HbA1c >9% na fase de triagem/observação prospectiva ou história nos 3 meses anteriores antes do início da fase de indivíduos de cetoacidose diabé- tica, coma hiperglicêmico, ou hipoglicemia grave com perda de cons- ciência.

[00491] 16. O indivíduo apresentou glaucoma não tratada, lesões penetrantes ou perfurantes oculares, lesão cerebral, encefalopatia hipertensiva, terapia intratecal com anamastoses ventriculares, ou qualquer outra condição associada com pressão intracraniana au- mentada ou pressão intraocular aumentada ou cirurgia ocular plane- jada.

[00492] 17. O indivíduo apresentou qualquer condição anatômica ou médica que pode impedir a liberação ou absorção do fármaco in- tranasal de estudo (por exemplo, anomalias estruturais ou funcionais significantes do nariz ou das vias aéreas superiores; obstruções ou lesões nas mucosas das narinas ou das passagens nasais; submeti- do a cirurgia dos seios nasais nos últimos dois anos).

[00493] 18. O indivíduo apresentou um desvio anormal ou não corri- gido do septo com qualquer um ou mais dos seguintes sintomas: (a) Bloqueio de 1 ou de ambas as narinas nos últimos meses que podem afetar a participação do estudo, (b) congestão nasal (especialmente uni- lateral), (c) sangramentos nasais frequentes, (d) infecções do seio nasal frequentes, ou (e) respiração ruidosa durante o sono.

[00494] 19. O indivíduo apresentou um histórico de malignidade dentro de 5 anos antes do início da fase de triagem/prospectiva ob- servacional (exceções foram carcinomas de células escamosas e ba- sais da pele e carcinoma do colo do útero in situ, ou uma malignidade que, na opinião do investigador, em concordância com o monitor mé- dico do patrocinador, foi considerada curada com risco mínimo de recorrência).

[00495] 20. O indivíduo apresentou alergias conhecidas, hipersen- sibilidade, intolerância, ou contra indicações a escetamina/cetamina e/ou seus excipientes ou todas as opções de tratamento antidepres- sivas orais disponíveis para a fase de indução duplo-cega.

[00496] 21. O indivíduo havia recebido algum tratamento proibido que não permitiria a administração da dose no dia 1, conforme des- crito na seção intitulada "pré-estudo e terapia concomitante" e Tabela

6.

[00497] 22. O indivíduo estava recebendo uma dose diária total de benzodiazepinas maior que o equivalente a 6 mg/dia de lorazepam no início da fase de triagem/prospectiva observacional.

[00498] 23. O indivíduo apresentou um escore de ≥5 sobre no ques- tionário STOP-Band, no qual caso apneia obstrutiva do sono precisava ser descartada (por exemplo, índice de apneia hipopneia [AHI]<30). Um indivíduo com apneia obstrutiva do sono poderia ser incluído se ele ou ela estivesse usando um dispositivo de pressão positiva de vias aéreas ou outro tratamento/terapia que tratava eficazmente sua apneia do sono.

[00499] 24. O indivíduo havia recebido um fármaco investigacional (incluindo vacinas experimentais) ou usado um dispositivo médico in- vasivo sob investigação dentro de 60 dias antes do início da fase de triagem/observação prospectiva, ou havia participado em 2 ou mais estudos intervencionais clínicos sobre DDM ou outra condição no últi- mo 1 ano antes do início da fase de triagem/observação prospectiva, ou estava participando atualmente de estudo de investigação.

[00500] 25. O indivíduo foi uma mulher que estava grávida ou lactante ou que planejava engravidar enquanto inscrita neste estudo ou dentro do período de 6 meses após a última dose do fármaco do estudo.

[00501] 26. O indivíduo apresentou um diagnóstico de síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). O teste do vírus da imunodeficiência humana (HIV) não foi necessário para este estudo.

[00502] 27. O indivíduo apresentou qualquer condição ou situa- ção/circunstância para a qual, na opinião do investigador, participação não seria no melhor interesse do indivíduo (por exemplo, comprometer o bem estar) ou que poderia impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas no protocolo.

[00503] 28. O indivíduo havia sido submetido a cirurgia de grande porte, (por exemplo, que exigiu anestesia geral) dentro de 12 semanas antes do início da fase de triagem/observação prospectiva, ou não te- ria se recuperado completamente da cirurgia, ou tinha uma cirurgia programada durante o período de participação no estudo Indivíduos com procedimentos cirúrgicos planejados para serem conduzidos sob anestesia local foram permitidos participar.

[00504] 29. O indivíduo trabalhava para o investigador ou o local de estudo, com envolvimento direto no estudo proposto ou em outros es- tudos sob a direção do investigador ou do local de estudo, bem como membros da família dos funcionários ou do investigador.

[00505] Os investigadores foram assegurados que todos os critérios de participação haviam sido cumpridos. Se um estado do indivíduo al- terou-se (incluindo resultados laboratoriais ou recebimento de registros médicos adicionais) antes da primeira dose do fármaco de estudo foi dada, de modo que ele ou ela já não cumpriam todos os critérios de elegibilidade, o indivíduo seria, então, excluído da participação no es- tudo.

[00506] Adicionalmente, indivíduos potenciais precisavam estar dis- postos e serem capazes de aderir às seguintes proibições e restrições durante o curso do estudo para serem elegíveis para a participação:

[00507] 1. Critérios de inclusão e exclusão

[00508] 2. Restrições de pré-estudo e terapias concomitantes, inclu- indo lista de medicações concomitantes proibidas para medicação in- tranasal do estudo.

[00509] 3. Um resultado positivo de fármacos na urina durante a triagem para uso de fenciclidina (PCP), 3,4- metilenodioximetanfetamina (MDMA, ou cocaína do dia 1 da fase de indução até a visita final na fase de indução duplo-cega levará à des- continuação.

[00510] 4. Os indivíduos precisavam se abster do uso de álcool dentro de 24 horas antes e após cada sessão de tratamento intrana- sal. Se um indivíduo aparentou estar intoxicado, a administração não deve ocorrer.

[00511] 5. Em todos os dias de administração intranasal do fármaco de estudo, todos os indivíduos precisavam permanecer no local do estu- do clínico até que os procedimentos de estudo foram concluídos e o indi- víduo estava pronto para ser liberado, e precisava ser acompanhado por um adulto responsável quando liberado do local do estudo clínico. Os indivíduos não deveriam dirigir veículos ou operar máquinas por até 24 horas após a administração da dose do fármaco do estudo.

[00512] 6. Os indivíduos não deveriam ingerir sumo de toranja, la- ranjas de Sevilha ou quinina durante 24 horas antes de uma dose in- tranasal da medicação de estudo estava para ser administrada.

[00513] 7. ECT, DBS, estimulação magnética transcraniana (TMS) e VNS foram proibidos de entrar no estudo até o final da fase de indu- ção duplo-cega.

[00514] 8. Indivíduos que receberam psicoterapia foram capazes de continuar a receber psicoterapia desde que esta terapia tivesse sido es- tável em termos de frequência durante os últimos 6 meses antes da fase de triagem/prospectiva observacional e permanecesse inalterada até o final da fase de indução duplo-cega. Alocação, randomização e ocultação do tratamento

[00515] A randomização central foi implementada neste estudo. Os indivíduos foram atribuídos randomicamente a 1 dos 2 grupos de tra- tamento em uma razão de 1:1 com base em um cronograma de ran- domização gerado por computador preparado antes do estudo por ou sob a supervisão do patrocinador. A randomização foi equilibrada com o uso de blocos permutados randomicamente e foi estratificada por país e classe de antidepressivo oral (SNRI ou SSRI) a ser inicia- do na fase de indução duplo-cega. O sistema interativo de resposta por web (IWRS) foi atribuído um código único tratamento, que ditou a designação do tratamento e combinar kits de fármaco de estudo para o indivíduo. Depois que o investigador selecionou o tratamento anti- depressivo oral para a fase de indução duplo-cegam site introduziu essa informação no sistema IWRS. O requerente utilizou a sua pró- pria identificação de usuário e número de identificação pessoal quan- do entra em contato com o IWRS, e recebeu, então, os dados rele- vantes do indivíduo para exclusivamente identificar o indivíduo.

[00516] O investigador não recebeu códigos de randomização. Os códigos foram mantidos dentro do sistema IWRS, que tinha a funcio- nalidade para permitir ao investigador quebrar a ocultação para um participante individual.

[00517] Dados que poderiam potencialmente desocultar a atribuição do tratamento (por exemplo, concentrações plasmáticas do fármaco in- tranasal de estudo, alocação do tratamento) foram tratados com especial cuidado para assegurar que a integridade da ocultação foi mantida e o potencial para viés foi minimizado. Isso pode incluir a produção de dispo- sições especiais, como segregação dos dados em questão da vista pelos investigadores, equipe clínica, ou outros conforme adequado até o tempo que a base de dados foi bloqueada e desoculta.

[00518] Em circunstâncias normais, a ocultação não deve ser que- brada até que todos os indivíduos tenham concluído o estudo e a base de dados foi finalizada. Caso contrário, a ocultação pode ser quebrada apenas se o tratamento de emergência/curso de ação específicos for ditada pelo conhecimento do status de tratamento do indivíduo. Em tais casos, o investigador poderia, em caso de emergência, determinar a identidade do tratamento entrando em contato com IWRS. Foi reco- mendado que o investigador entrasse em contato com o patrocinador ou seu representante, se possível, para discutir a situação específica, antes de quebrar a ocultação. O contato por telefone com o patrocina- dor ou seu representante estava disponível 24 horas por dia, 7 dias por semana. No evento da ocultação ser quebrada, o patrocinador foi informado o mais rápido possível. A data e a hora da desocultação foi documentada pela IWRS, e a razão para a desocultação documentada pelo formulário eletrônico de relato de caso (eCRF, "electronic case report form") e no documento de origem. A documentação recebida do IWRS indicando o código de quebra foi retida com os documentos de origem do indivíduo de uma forma segura.

[00519] Os indivíduos que tiveram sua atribuição de tratamento deso- culta deviam continuar e retornar para as visitas de retirada precoce pro- grama e de acompanhamento.

[00520] Em geral, os códigos de randomização foram completamen- te revelados apenas se o estudo foi concluído e a base de dados clíni- cos foi fechada. Para análise interina, os códigos de randomização e, se necessário, a tradução dos códigos de randomização em tratamento e grupos de controle foram revelados para pessoas autorizadas e apenas para os indivíduos incluídos na análise interina.

[00521] Ao final da fase de indução duplo-cega, a base de dados foi bloqueada para a análise e relato desta fase. A atribuição do tratamento ao indivíduo foi revelada apenas para a equipe de estudo do patrocina-

dor. Os investigadores e a equipe do local foram cegados quanto à atri- buição do tratamento até todos os indivíduos terem concluído a participa- ção no estudo até a fase de acompanhamento.

[00522] Para manter a ocultação da medicação intranasal de estudo, os dispositivos para escetamina e placebo intranasal foram indistinguí- veis.

[00523] Um total de 227 indivíduos foi randomizado neste estudo. Desses, 3 indivíduos não receberam qualquer fármaco de estudo (in- tranasal ou AD oral) e 1 indivíduo não recebeu o fármaco intranasal e o AD oral de estudo.

[00524] As características demográficas s basais dos indivíduos no estudo foram conforme mostrado na Tabela 1, abaixo. Em geral, os grupos de tratamento eram similares no que diz respeito às caracte- rísticas basais. A maioria dos indivíduos que participaram do estudo eram do sexo feminino, com uma idade média de 45,7 anos, na faixa de 19 e 64 anos. Tabela 1: Características demográficas e basais dos indivíduos do estudo Esc intranasal AD oral + pla- Total + AD oral cebo intrana- (N=223) (N=114) sal (N=109) Idade (anos) N 114 109 223 Média (DP) 44,9 (12,58) 46,4 (11,14) 45,7 (11,89) Mediana 45,0 47,0 47,0 Faixa (19; 64) 20; 64) (19; 64) Categoria de idade (anos), n (%) N 114 109 223 18-44 54 (47,4%) 40 (36,7%) 94 (42,2%) 45-64 60 (52,6%) 69 (63,3%) 129 (57,8%) Sexo, n, (%)

Tabela 1: Características demográficas e basais dos indivíduos do estudo Esc intranasal AD oral + pla- Total + AD oral cebo intrana- (N=223) (N=114) sal (N=109) N 114 109 223 Masculino 39 (34,2%) 46 (42,2%) 85 (38,1%) Feminino 75 (65,8%) 63 (57,8%) 138 (61,9%) Raça, n (%) N 114 109 223 Asiática 1 (0,9%) 1 (0,9%) 2 (0,9%) Negro ou afro-americano 6 (5,3%) 5 (4,6%) 11 (4,9%) Branca 106 (93,0%) 102 (93,6%) 208 (93,3%) Múltiplas 1 (0,9%) 1 (0,9%) 2 (0,9%) Etnicidade, n (%) N 114 109 223 Hispânico ou latino 5 (4,4%) 7 (6,4%) 12 (5,4%) Não hispânico ou latino 108 (94,7%) 99 (90,8%) 207 (92,8%) Não reportado 0 1 (0,9%) 1 (0,4%) Desconhecida 1 (0,9%) 2 (1,8%) 3 (1,3%) Peso basal (kg) N 114 109 223 Média (DP) 79,30 82,67 80,95 (20,140) (19,468) (19,842) Mediana 73,10 84,90 79,70 Faixa (48,9; 162,8) (45,3; 147,0) (45,3; 162,8) Altura basal (cm) N 114 109 223 Média (DP) 169,23 169,81 169,51 (10,179) (9,953) (10,051) Mediana 168,15 167,00 168,00 Faixa (148,5; 193,0) (151,0; 194,0) (148,5; 194,0)

Tabela 1: Características demográficas e basais dos indivíduos do estudo Esc intranasal AD oral + pla- Total + AD oral cebo intrana- (N=223) (N=114) sal (N=109) Índice de massa corporal basal, (kg/m2) N 114 109 223 Média (DP) 27,5 (5,84) 28,6 (6,24) 28,1 (6,05) Mediana 26,9 28,2 27,3 Faixa (16; 56) (18; 53) (16; 56) Categoria de IMC (kg/m2), n (%) N 114 109 223 Abaixo do peso<18,5 1 (0,9%) 2 (1,8%) 3 (1,3%) Normal 18,5 -<25 41 (36,0%) 28 (25,7%) 69 (30,9%) Sobrepeso 25 -<30 41 (36,0%) 36 (33,0%) 77 (34,5%) Obeso 30-<40 28 (24,6%) 39 (35,8%) 67 (30,0%) Obeso mórbido ≥ 40 3 (2,6%) 4 (3,7%) 7 (3,1%) Situação empregatícia, n (%) a N 114 109 223 Qualquer tipo de empre- 68 (59,6%) 63 (57,8%) 131 (58,7%) go Qualquer tipo de desem- 34 (29,8%) 35 (32,1%) 69 (30,9%) prego Outros 12 (10,5%) 11 (10,1%) 23 (10,3%) Situação da hipertensão, n (%) b N 114 109 223 Sim 18 (15,8%) 27 (24,8%) 45 (20,2%) Não 96 (84,2%) 82 (75,2%) 178 (79,8%) País, n (%) N 114 109 223

Tabela 1: Características demográficas e basais dos indivíduos do estudo Esc intranasal AD oral + pla- Total + AD oral cebo intrana- (N=223) (N=114) sal (N=109) República Checa 30 (26,3%) 28 (25,7%) 58 (26,0%) Alemanha 10 (8,8%) 10 (9,2%) 20 (9,0%) Polônia 20 (17,5%) 18 (16,5%) 38 (17,0%) Espanha 9 (7,9%) 9 (8,3%) 18 (8,1%) Estados Unidos da Amé- 45 (39,5%) 44 (40,4%) 89 (39,9%) rica Região, n (%) N 114 109 223 Europa 69 (60,5%) 65 (59,6%) 134 (60,1%) América do Norte 45 (39,5%) 44 (40,4%) 89 (39,9%) Classe de antidepressivo oral, n (%) N 114 109 223 SNRI 77 (67,5%) 75 (68,8%) 152 (68,2%) SSRI 37 (32,5%) 34 (31,2%) 71 (31,8%) Antidepressivo oral, n (%) N 114 109 223 Duloxetina 60 (52,6%) 61 (56,0%) 121 (54,3%) Escitalopram 21 (18,4%) 17 (15,6%) 38 (17,0%) Sertralina 16 (14,0%) 16 (14,7%) 32 (14,3%) Venlafaxina de liberação 17 (14,9%) 15 (13,8%) 32 (14,3%) prolongada (XR) a Qualquer tipo de emprego inclui: qualquer categoria que contenha "empregado", emprego protegido, cônjuge ou marido dependente, e estudante; qualquer tipo de desemprego inclui: qualquer categoria contendo "desempregado"; Outro inclui: Aposentado e sem informa- ções disponíveis. b A situação da hipertensão é classificada como sim se há registro de hipertensão no histórico médico.

[00525] Dos 227 indivíduos randomizados, 197 concluíram a fase de indução duplo-cega de 28 dias. A razão mais frequente para retirada foi evento adverso. Subsequentemente, 86 indivíduos entraram na fase de acompanhamento e 118 indivíduos prosseguiram para o estudo clínico ESKETINTRD3003. A Tabela 2, abaixo, apresenta os números e motivos de retirada do estudo. Tabela 2: Informações sobre a conclusão/retirada do estudo; Fase de indução duplo-cega Esc intranasal AD oral + pla- Total + AD oral cebo intrana- (N=227) (N=116) sal (N=111) Concluído: 98 (84,5%) 99 (89,2%) 197 (86,8%) Retirada 18 (15,5%) 12 (10,8%) 30 (13,2%) Evento adverso 9 (7,8%) 1 (0,9%) 10 (4,4%) Falta de eficácia 2 (1,7%) 0 2 (0,9%) Perdido para acompa- 1 (0,9%) 1 (0,9%) 2 (0,9%) nhamento Violação de protocolo 2 (1,7%) 2 (1,8%) 4 (1,8%) Retirada pelo indivíduo 4 (3,4%) 7 (6,3%) 11 (4,8%) Outros 0 1 (0,9%) 1 (0,4%)

[00526] O histórico psiquiátrico na linha de base foi conforme apresentado na Tabela 3, abaixo. A média (DP) do escore total de MADRS em relação à linha de base foi de 37,1, na faixa de 21 a 52. Tabela 3: Histórico psiquiátrico na linha de base Esc intrana- AD oral + Total sal + AD placebo in- (N=223) oral tranasal (N=114) (N=109) Idade quando diagnosticado com DDM (anos) N 114 109 223 Média (DP) 32,1 (12,53) 35,3 (13,04) 33,7 (12,86) Mediana 30,5 36,0 33,0

Tabela 3: Histórico psiquiátrico na linha de base Esc intrana- AD oral + Total sal + AD placebo in- (N=223) oral tranasal (N=114) (N=109) Faixa (8; 60) (5; 64) (5; 64) Escore total de MADRS em rela- ção à linha de base N 114 109 223 Média (DP) 37,0 (5,69) 37,3 (5,66) 37,1 (5,67) Mediana 37,0 37,0 37,0 Faixa (22; 48) (21; 52) (21; 52) Escore total de IDS-C30 na tria- gem N 114 109 223 Média (DP) 46,0 (6,26) 45,7 (5,89) 45,9 (6,07) Mediana 46,0 46,0 46,0 Faixa (34; 60) (35; 63) (34) 63) CGI-S em relação à linha de ba- se N 114 109 223 Média (DP) 5,0 (0,83) 5,1 (0,67) 5,1 (0,75) Mediana 5,0 5,0 5,0 Faixa (0; 7) (4; 7) (0; 7) Categoria de CGI-S em relação à linha de base, n (%) N 114 109 223 Normal, não está doente 0 0 0 Mentalmente doente, limítrofe 0 0 0 Levemente doente 0 0 0 Moderadamente doente 21 (18,4%) 19 (17,4%) 40 (17,9%) Acentuadamente doente 64 (56,1%) 63 (57,8%) 127 (57,0%) Gravemente doente 27 (23,7%) 26 (23,9%) 53 (23,8%)

Tabela 3: Histórico psiquiátrico na linha de base Esc intrana- AD oral + Total sal + AD placebo in- (N=223) oral tranasal (N=114) (N=109) Entre os mais extremamente 1 (0,9%) 1 (0,9%) 2 (0,9%) doentes Não foram avaliados 1 (0,9%) 0 1 (0,4%) Escore total de PHQ-9 em rela- ção à linha de base N 114 109 223 Média (DP) 20,2 (3,63) 20,4 (3,74) 20,3 (3,68) Mediana 20,0 21,0 20,0 Faixa (5; 27) (10; 27) (5; 27) C-SSRS ao longo da vida, na triagem a, n (%) N 114 109 223 Nenhum evento 65 (57,0%) 61 (56,0%) 126 (56,5%) Ideação suicida 40 (35,1%) 34 (31,2%) 74 (33,2%) Comportamento suicida 9 (7,9%) 14 (12,8%) 23 (10,3%) C-SSRS últimos 6 ou 12 meses, na triagem a, n (%) N 114 109 223 N 77 (67,5%) 74 (67,9%) 151 (67,7%) Ideação suicida (nos últimos 6 37 (32,5%) 34 (31,2%) 71 (31,8%) meses) Comportamento suicida (nos 0 1 (0,9%) 1 (0,4%) últimos 12 meses) Duração do episódio atual (se- manas) N 114 109 223 Média (DP) 111,4 118,0 114,6 (124,28) (187,37) (157,96) Mediana 63,5 52,0 60,0

Tabela 3: Histórico psiquiátrico na linha de base Esc intrana- AD oral + Total sal + AD placebo in- (N=223) oral tranasal (N=114) (N=109) Faixa (9; 649) (8; 1196) (8; 1196) Número de medicações antide- pressivas anteriores b, n (%) N 114 109 223 1 9 (7,9%) 18 (16,5%) 27 (12,1%) 2 69 (60,5%) 54 (49,5%) 123 (55,2%) 3 24 (21,1%) 22 (20,2%) 46 (20,6%) 4 7 (6,1%) 13 (11,9%) 20 (9,0%) 5 3 (2,6%) 1 (0,9%) 4 (1,8%) 6 1 (0,9%) 1 (0,9%) 2 (0,9%) 9 1 (0,9%) 0 1 (0,4%) História familiar de depressão, n (%) N 114 109 223 Sim 51 (44,7%) 56 (51,4%) 107 (48,0%) Não 63 (55,3%) 53 (48,6%) 116 (52,0%) História familiar de distúrbio de ansiedade, n (%) N 114 109 223 Sim 10 (8,8%) 16 (14,7%) 26 (11,7%) Não 104 (91,2%) 93 (85,3%) 197 (88,3%) História familiar de distúrbio bi- polar, n (%) N 114 109 223 Sim 8 (7,0%) 11 (10,1%) 19 (8,5%) Não 106 (93,0%) 98 (89,9%) 204 (91,5%) História familiar de esquizofrenia, n (%) N 114 109 223

Tabela 3: Histórico psiquiátrico na linha de base Esc intrana- AD oral + Total sal + AD placebo in- (N=223) oral tranasal (N=114) (N=109) Sim 6 (5,3%) 4 (3,7%) 10 (4,5%) Não 108 (94,7%) 105 (96,3%) 213 (95,5%) História familiar de abuso de ál- cool, n (%) N 114 109 223 Sim 18 (15,8%) 20 (18,3%) 38 (17,0%) Não 96 (84,2%) 89 (81,7%) 185 (83,0%) Histórico familiar de abuso de substâncias, n (%) N 114 109 223 Sim 8 (7,0%) 4 (3,7%) 12 (5,4%) Não 106 (93,0%) 105 (96,3%) 211 (94,6%) a Categoria de C-SSRS: Sem evento=0; Ideação suicida = 1, 2, 3, 4, 5; Comportamento suicida = 6, 7, 8, 9, 10;. b Número de medicações antidepressivas sem resposta (melhora defini- da como ≤ 25%) tomadas durante ao menos 6 semanas durante o epi- sódio atual, conforme obtido a partir de MGH-ATRQ. Dosagem e administração Fase de triagem/prospectiva observacional

[00527] No início da fase de triagem/prospectiva observacional, os indivíduos receberam um tratamento antidepressivo oral sem respos- ta no início da fase de triagem/prospectiva observacional e continua- ram com este mesmo tratamento pela duração da fase para confirmar não responsividade ao tratamento. O local e os investigadores eram cegos para os critérios de estudo de não responsividade. Durante es- ta fase, a adesão ao tratamento antidepressivo foi avaliada com o uso do PAQ.

[00528] Após a conclusão do tratamento antidepressivo prospecti-

vo de 4 semanas e a avaliação da resposta ao tratamento antide- pressivo, a medicação antidepressiva pode ser retirada gradualmente ou descontinuada por um período de até 3 semanas de acordo com as informações de prescrição locais ou o julgamento clínico (por exemplo, tratamentos antidepressivos com meias-vidas curtas, como paroxetina e venlafaxina XR; ou preocupações de tolerabilidade). Fase de indução duplo-cega

[00529] Durante esta fase, os indivíduos autoadministraram trata- mento intranasal duplo-cego com escetamina (56 mg ou 84 mg) ou placebo duas vezes por semana durante 4 semanas como um regime de dose flexível no local do estudo. Além disso, os indivíduos simulta- neamente iniciaram um antidepressivo oral novo, aberto (isto é, dulo- xetina, escitalopram, sertralina, ou venlafaxina XR) no dia 1 que foi continuado durante a duração desta fase. Fármaco intranasal de estudo

[00530] Em todas as sessões de tratamento intranasal, um médico, enfermeira, ou outro membro adequado da equipe do local com trei- namento recente (isto é, dentro de 1 ano) para ressuscitação cardio- pulmonar (CPR) estava presente com o indivíduo durante a sessão de tratamento intranasal e o período de observação pós-dose. Além dis- so, equipamentos de suporte para ventilação e ressuscitação estavam presentes. A Tabela 4, abaixo descreve como cada sessão de trata- mento intranasal era para ser administrada na fase de indução duplo- cega. Tabela 4: Administração de tratamento Intranasal durante a fase de indução duplo-cega Momento da administração do dispositivo intranasal Tratamento intranasal 0a 5 minutos 10 minutos Dispositivo intranasalb 1° 2° 3°

Tabela 4: Administração de tratamento Intranasal durante a fase de indução duplo-cega Placebo 1 aspersão 1 aspersão 1 aspersão de placebo de placebo de placebo em cada na- em cada na- em cada na- rina rina rina Escetamina 56 mg 1 aspersão 1 aspersão 1 aspersão de escetami- de escetami- de placebo na em cada na em cada em cada na- narina narina rina 84 mg de escetamina 1 aspersão 1 aspersão 1 aspersão de escetami- de escetami- de escetami- na em cada na em cada na em cada narina narina narina a O tempo 0 foi definido como o tempo da administração da primeira aspersão intranasal em uma narina a partir do primeiro dispositivo in- tranasal b Um dispositivo foi usado em cada ponto de tempo. Cada dispositivo intranasal continha 2 aspersões. Os dispositivos intrana- sais contendo escetamina liberam 14 mg por aspersão, para um total de 28 mg por dispositivo individual (ou seja, 2 aspersões).

[00531] Antes da primeira dose no dia 1 de dose, os indivíduos praticaram aspersão (no ar, não intranasalmente) uma demonstração dispositivo intranasal que foi preenchido com solução de placebo.

[00532] Todos os indivíduos autoadministraram o fármaco intrana- sal de estudo (escetamina ou placebo) nas sessões de tratamento du- as vezes por semana durante 4 semanas no local do estudo. A primei- ra sessão de tratamento foi no dia 1. As sessões de tratamento intra- nasal não ocorreram em dias consecutivos.

[00533] No dia 1, os indivíduos randomizados em relação à esceta- mina intranasal começaram com uma dose de 56 mg. No dia 4, a dose foi aumentada para 84 mg ou permaneceu 56 mg, conforme determina- do pelo investigador com base na eficácia e tolerabilidade. No dia 8, a dose foi aumentada para 84 mg (se a dose do dia 4 era de 56 mg), mantida a mesma, ou foi reduzida para 56 mg (se a dose do dia 4 era de 84 mg), conforme determinado pelo investigador com base na eficá- cia e tolerabilidade. No dia 11, a dose foi aumentada para 84 mg (se a dose do dia 8 era de 56 mg), permaneceu a mesma, ou foi reduzida pa- ra 56 mg (se a dose do dia 8 era de 84 mg), conforme determinado pelo investigador com base na eficácia e tolerabilidade. No dia 15, foi permi- tida uma redução da dose de 84 mg para 56 mg, se necessário por questões de tolerabilidade; nenhum aumento de dose foi permitido no dia 15. Após o dia 15, a dose permaneceu estável (inalterada).

[00534] Alimentação foi restringida durante ao menos 2 horas antes de cada administração do fármaco de estudo. A ingestão de quaisquer fluidos foi restrita durante ao menos 30 minutos antes do primeiro spray nasal.

[00535] Se o indivíduo apresentou congestão nasal no dia de adminis- tração da dose, foi recomendado que o dia da administração fosse adia- do (de acordo com a janela de visita permitida). As doses não devem ser administradas em dias consecutivos. Se um descongestionante intrana- sal foi usado para reduzir a congestão, ele não poderia ser usado dentro de 1 hora antes da administração intranasal da dose do fármaco de estu- do.

[00536] Em todas as sessões de tratamento intranasal, os indivíduos permaneceram no local clínico até que os procedimentos de estudo havi- am sido concluídos e o indivíduo estava pronto para ser liberado e acompanhado por um adulto responsável quando liberado do local do estudo clínico. Os indivíduos não deveriam dirigir ou operar máquinas por 24 horas após a última administração intranasal da dose do fármaco do estudo em cada dia de administração da dose. Medicação antidepressiva oral

[00537] Começando no dia 1, um novo tratamento antidepressivo oral, aberto, foi iniciado em todos os indivíduos e continuou durante toda esta fase. O antidepressivo oral foi 1 de 4 medicações antidepressivas orais (duloxetina, escitalopram, sertralina ou venlafaxina XR). A medica- ção antidepressiva foi atribuída pelo investigador com base em uma revi- são do questionário de respostas sobre tratamento antidepressivo do Massachusetts General Hospital, Estados Unidos) (MGH-ATRQ) e em informações relevantes relativas a tratamentos antidepressivos anterio- res, e foi uma medicação à qual o indivíduo não havia sido anteriormente não responsivo no atual episódio depressivo, à qual não havia sido ante- riormente intolerante (ao longo da vida), e que estava disponível no país participante.

[00538] A dosagem do antidepressivo oral começou no dia 1 de acordo com as informações de prescrição locais para o respectivo produto, com uma titulação forçada até a dose máxima tolerada. O cronograma de titulação especificado pelo protocolo foi conforme apresentado na Tabela 5, abaixo. Tabela 5: Cronograma de titulação global (exceto para o Japão, Taiwan, Coreia do Sul e Malásia): Comparador ativo Cronograma de titulação Antidepressivo Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 oral (começan- (começan- (começan- (começan- do no dia 1) do no dia 8) do no dia do no dia 15) 22) Duloxetina 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg Escitalopram 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg Sertralina 50 mg 100 mg 150 mg 150 mg Venlafaxina XR 75 mg 150 mg 225 mg 225 mg

[00539] Se doses maiores não foram toleradas, foi permitida uma redução gradual da titulação da dose com base no julgamento clínico. Entretanto, a dose máxima tolerada do indivíduo não deve ser menor do que as seguintes doses terapêuticas mínimas: Sertralina (50 mg/dia), venlafaxina XR (150 mg/dia), escitalopram (10 mg/dia) e du- loxetina (60 mg/dia). Embora os indivíduos que precisam de doses mais baixas pudessem continuar no estudo e concluir a fase de indu-

ção duplo-cega, tais indivíduos não eram elegíveis para participar na manutenção do estudo de efeitos ESKETINTRD3003 e prosseguiram para a fase de acompanhamento após a conclusão da fase de indu- ção duplo-cega.

[00540] Todos os indivíduos receberam um suprimento adicional de 4 semanas da medicação antidepressiva oral para assegurar que não houve interrupção da terapia antidepressiva durante a transição para cuidado clínico adicional ou de padrão.

[00541] A equipe do local de estudo instruiu os indivíduos sobre como administrar e armazenar os tratamentos antidepressivos orais fornecidos durante a fase de indução duplo-cega para uso doméstico.

[00542] Nas sessões de tratamento intranasal, foi recomendado que o tratamento antidepressivo oral fosse tomado à noite e no mesmo horário do dia durante a fase de indução duplo-cega. Além disso, nos dias de administração intranasal da dose, se a frequência da medicação antide- pressiva oral foi maior do que uma vez por dia (por exemplo, duas vezes por dia), foi recomendado que a dose não deveria ser tomada até ao me- nos 3 horas após a sessão de tratamento intranasal. Orientações sobre a monitorização da pressão sanguínea em dias de dosagem intranasal:

[00543] Tendo em conta o potencial para elevação temporária emer- gente de tratamento na pressão sanguínea sistólica e diastólica, a se- guinte orientação foi seguida nos dias de administração intranasal da do- se:

[00544] Se após atender os critérios de inclusão e exclusão no dia 1, a pressão sanguínea sistólica (PSS) pré-dose de um indivíduo for ≥160 mmHg e/ou a pressão sanguínea diastólica (PSD) pré-dose for ≥100 mmHg, foi recomendado repetir a medição da pressão sanguí- nea após repouso por 10 minutos na posição sentada ou em decúbi- to. Se a PSS pré-dose repetida for ≥160 mmHg e/ou a PSD for ≥100 mmHg, então a administração da dose foi adiada e o indivíduo agen- dado para retornar no dia seguinte ou dentro da janela de visita de- terminada. Se a elevação da pressão sanguínea persistiu na próxima visita, o indivíduo foi agendado para uma consulta pelo cardiologista ou médico de cuidados primários, antes da administração da dose.

[00545] Se em qualquer ponto de tempo pós-dose no dia adminis- tração da dose, a PSS foi ≥180 mmHg mas <200 mmHg e/ou a PSD foi ≥110 mmHg, mas <120 mmHg, a administração intranasal adicio- nal da dose foi interrompida e o indivíduo foi encaminhado para um cardiologista ou médico de cuidados primários para uma avaliação de acompanhamento.

[00546] Após a avaliação por um cardiologista ou médico de cuida- dos primários, e a aprovação do médico para continuar no estudo, o indivíduo poderia continuar com a administração intranasal da dose se a pressão sanguínea pré-dose na próxima visita programada estivesse dentro da faixa aceitável.

[00547] Se em qualquer ponto de tempo pós-dose no dia de adminis- tração da dose a PSS foi ≥200 mmHg e/ou a PSD foi ≥120 mmHg, o in- divíduo devia descontinuar a administração adicional da dose e ser en- caminhado para um cardiologista ou médico de cuidados primários para uma avaliação de acompanhamento.

[00548] Durante a fase de indução duplo-cega, 1,5 hora após a dose, se a PSS foi ≥160 mmHg e/ou o PSD foi ≥100 mmHg, as avali- ações deveriam continuar a cada 30 minutos até que pressão san- guínea fosse PSS <160 mmHg e PSD <100 mmHg ou até que o indi- víduo fosse encaminhado para o cuidado médico adequado, se clini- camente indicado. Fase de acompanhamento

[00549] Indivíduos que receberam ao menos 1 dose de medicação intranasal do estudo na fase de indução duplo-cega, mas não entraram no estudo clínico de manutenção subsequente ESKETINTRD3003, pros- seguiram para a fase de acompanhamento de 24 semanas. Nenhuma medicação intranasal de estudo foi administrada durante esta fase.

[00550] No início da fase de acompanhamento, cuidado clínico adi- cional ou de padrão para tratamento de depressão foram arranjados pelo investigador do estudo e/ou o médico assistente do indivíduo. A decisão de continuar com a medicação antidepressiva oral nesta fase estava ao critério do investigador; no entanto, para melhor avaliar os sintomas potenciais de retirada da medicação intranasal de estudo, foi recomendado que a medicação antidepressiva oral fosse continuada por ao menos as 2 primeiras semanas da fase de acompanhamento, a menos que seja determinado como não clinicamente apropriado. Adesão ao tratamento

[00551] O investigador ou a equipe do local de estudo designado foi obrigado(a) a manter um registro de todos os fármacos intranasais de estudo e medicações antidepressivas orais dispensados e retornados. Os suprimentos de fármaco para cada indivíduo foram inventariados e contabilizados ao longo do estudo.

[00552] Os indivíduos receberam instruções sobre conformidade com o tratamento antidepressivo oral. Durante o curso do estudo, o investigador ou a pessoa designada do local de estudo foram respon- sáveis para fornecer instruções adicionais a qualquer indivíduo para garantir a conformidade com a ingestão do antidepressivo oral.

[00553] A adesão ao tratamento antidepressivo durante a fase de tri- agem/prospectiva observacional foi avaliada com o uso do PAQ. Não tomar a medicação antidepressiva por ≥4 dias no período anterior de 2 semanas foi considerado adesão inadequada.

[00554] A conformidade com o tratamento antidepressivo durante a fase de indução duplo-cega foi avaliada pela contagem das pílulas (isto é, verificação de conformidade) e de responsabilização pelo fármaco.

[00555] Todas as doses do fármaco intranasal de estudo foram au- toadministradas pelos indivíduos no local de investigação sob a super- visão direta do investigador ou representante, e serão registradas. Pré-estudo e terapia concomitante

[00556] As terapias não antidepressivas pré-estudo administradas até 30 dias antes do início da fase de triagem/prospecção observaci- onal foram registradas no início desta fase.

[00557] Todos os tratamentos antidepressivos, incluindo tratamen- to adjuvante para DDM, durante o episódio depressivo atual (isto é, incluindo aqueles com mais de 30 dias antes do início da fase de tria- gem/prospectiva observacional) foram registrados no início da fase de triagem/prospectiva observacional. Além disso, informações foram também obtidas em relação a qualquer histórico de intolerância a qualquer das 4 escolhas de antidepressivos (isto é, duloxetina, esci- talopram, sertralina, e venlafaxina XR).

[00558] As terapias concomitantes foram registradas ao longo do estudo, começando com a assinatura do consentimento informado e continuando até a última visita de acompanhamento. Informação so- bre terapias concomitantes foram também obtidas além desse tempo apenas em conjunto com aparecimento ou agravamento de eventos adversos até a resolução do evento.

[00559] Os indivíduos continuaram a tomar suas medicações con- comitantes permitidas (por exemplo, medicações anti-hipertensivas) em sua rotina regular; no entanto, foram sujeitos a restrições e à Ta- bela 6, abaixo, que precisavam ser consideradas. Digno de nota, se as medicações anti-hipertensivas foram tomadas pela manhã, a dose matinal era para ser tomada nos dias de administração intranasal da dose.

[00560] Os indivíduos que receberam psicoterapia podiam conti- nuar a receber psicoterapia desde que esta terapia tivesse sido está-

vel em termos de frequência durante os últimos 6 meses antes do início da fase de triagem/prospectiva observacional e permanecesse inalterada até após a conclusão da fase de indução duplo-cega.

[00561] Todas as terapias (medições prescritas ou vendidas sem re- ceita médica, incluindo vacinas, vitaminas, suplementos à base de plan- tas; terapias não farmacológicas como psicoterapia, estimulação elétrica, acupuntura, dietas especiais, e regimes de exercício) diferentes do fár- maco de estudo foram registradas. Modificação de uma terapia pré- existente eficaz não deveria ser feita para o propósito explícito de incluir um indivíduo no estudo, a menos que permitido pelo protocolo (por exemplo, ajuste das medicações para pressão sanguínea). Medicações de resgate

[00562] Medicações de resgate não foram fornecidos pelo patrocina- dor. Em caso de eventos adversos emergentes do tratamento que não puderam ser resolvidos pela descontinuação de administração adicional de escetamina/placebo intranasal, as seguintes medicações de resgate poderiam ser consideradas:

[00563] Para agitação ou ansiedade: Conforme necessário, midazo- lam (dose máxima 2,5 mg por via oral ou IM) ou benzodiazepina de ação curta

[00564] Para náusea: Conforme necessário, ondansetron 8 mg sub- lingualmente, metoclopramida (10 mg por via oral ou IV ou IM) ou di- menidrinato (25 50 mg, IV ou IM)

[00565] Foi recomendado que aumentos transitórios da pressão sanguínea não fossem tratados, uma vez que a pressão sanguínea retorna para valores pré-dose tipicamente em 2 horas. O efeito de qualquer tratamento pode resultar em hipotensão. Medicações proibidas

[00566] Uma lista de medicações proibidas (não inclusive) foi for- necida como uma orientação geral para o investigador e é reproduzi-

da na Tabela 6, abaixo.

O patrocinador foi previamente notificado (ou o mais breve possível depois disso) de quaisquer casos em que tera- pias proibidas foram administradas.

Tabela 6: Medicações concomitantes proibidas com medicação intranasal de estudo Classe de fárma- Uso episó- Uso Observações Razão da proi- cos dico (con- contí- bição forme ne- nuo cessário) Amantadina N N Interação PD Anorexiantes (por N N Segurança exemplo, fenter- mina) Inibidores de anti- N N População do colinesterase indivíduo está excluída Anticonvulsivos N N Indivíduos com crises epilépti- Segurança e cas são excluídos.

Uso como interação PD tratamento adjuvante para dis- túrbio depressivo maior (DDM) está proibida. - (Nota: Anticonvulsivos usa- dos para indicações que não crises epilépticas podem ser permitidos (por exemplo, val- proato para enxaqueca) Antidepressivos N N - Apenas 1 das 4 opções pre- Segurança e (outros além do definidas de tratamento anti- interação de PD antidepressivo es- depressivo oral são permitidas pecífico iniciado - Se um indivíduo estiver to- na fase de indução mando um inibidor de mono- do estudo) amina-oxidase (MAOI) durante a fase de triagem/prospectiva observacional, precisa haver um intervalo mínimo de elimi- nação ("washout") de duas semanas antes da primeira dose ds medicação intranasal de estudo.

Antipsicóticos N N Interação PD

Tabela 6: Medicações concomitantes proibidas com medicação intranasal de estudo Classe de fárma- Uso episó- Uso Observações Razão da proi- cos dico (con- contí- bição forme ne- nuo cessário) Medicação benzo- Y Y As benzodiazepinas são proi- Segurança e diazepínica e não bidas dentro de 12 horas an- interação PD benzodiazepínico tes do início de cada sessão para dormir (inclu- de tratamento intranasal ou de indo: zolpidem, teste cognitivo zaleplon, eszopi- clone e ramelteon) Medicações não benzodia- zepínicas para dormir são pro- ibidas dentro de 12 horas an- tes do início de teste cognitivo, mas são permitidas na noite anterior à administração da dose se nenhum teste cogniti- vo estiver programado.

Benztropina Y N Proibido se o uso é contínuo e Segurança e proibido dentro de 12 horas interação PD. antes do início de teste cogni- tivo Hidrato de cloral, N N Segurança e melatonina, valeri- interação PD ana Clonidina N N Segurança e interação de PD Corticosteroides N N Esteroides inalados, tópicos, Interação PD (oral) oftálmicos não são proibidos Prepara- Y Y Descongestionantes adminis- ções/soluções trados intranasalmente (vaso- contendo vaso- constritores) não devem ser constritores, des- usados 1 hora antes de cada congestionantes administração da medicação para tosse/gripe intranasal de estudo.

Tabela 6: Medicações concomitantes proibidas com medicação intranasal de estudo Classe de fárma- Uso episó- Uso Observações Razão da proi- cos dico (con- contí- bição forme ne- nuo cessário) Inibidores de N N Os indivíduos não devem to- PK CYP3A4 – Poten- mar um inibidor potente co- tes nhecido de atividade de CYP3A hepática dentro de 1 semana ou dentro de um perí- odo menor que 5 vezes a meia-vida do fármaco, o que for mais longo, antes da pri- meira administração da medi- cação de estudo até ao menos 24 horas após a última dose da medicação intranasal de estudo.

Exemplos (não inclusivos): Indinavir, nelfinavir, ritonavir, claritromicina, itraconazol, ce- toconazol, nefazodona, saqui- navir e telitromicina Indutores do N N Os indivíduos não devem to- PK CYP3A4 - Poten- mar um indutor potente co- tes nhecido de atividade de CYP3A hepática dentro de 2 semanas da primeira adminis- tração da medicação intrana- sal de estudo até ao menos 24 horas após a última dose in- tranasal da medicação de es- tudo.

Exemplos (não inclusivos): Efavirenz, nevirapina, barbitu- ratos, carbamazepina, gluco- corticoides, modafinila, oxcar- bazepina, fenobarbital, fenitoi- na, rifabutina, rifampina, e er- va-de-são-joão. Dextrometorfano N N Interação PD Difenidramina Y N Proibidas dentro de 12 horas Segurança antes do início de cada ses- são de tratamento intranasal Cetanserina N N Segurança

Tabela 6: Medicações concomitantes proibidas com medicação intranasal de estudo Classe de fárma- Uso episó- Uso Observações Razão da proi- cos dico (con- contí- bição forme ne- nuo cessário) Lítio N N Interação PD Memantina N N Interação PD Metildopa N N Segurança e interação PD Metirosine N N Segurança e interação PD Opioides N N Interação PD Psicoestimulantes N N Segurança car- (por exemplo, an- diovascular fetaminas) Reserpina N N Interação PD Escopolamina N N Interação PD Erva-de-são-joão N N PK e interação

PD Suplemento de N Y Os indivíduos que necessitam Segurança hormônio da tire- de suplementos precisam es- oide para trata- tar em uma dose estável de mento da condição suplemento da tiroide durante da tiroide apenas ao menos 6 semanas antes da (não para depres- primeira sessão de tratamento são) intranasal Os hormônios de N N Interação PD tireoide tiroxina (T4) / tri- iodotironina (T3) prescritos para a depressão Warfarina N N Condição primá- ria, quando usada, é excluí- da Abreviações: N, proibido; DP, farmacodinâmica; PK, farmacocinética; Y, permitido, com restrições (consulte a coluna intitulada "comentários" para informações adicionais).

[00567] O número de doses de medicação intranasal de estudo está resumido na Tabela 7, abaixo.

Tabela 7: Número de dias com a medicação intranasal do estudo; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3002: Conjunto de análises de segurança) Número de dias do- Esc intranasal + AD AD oral + placebo in- sados oral (N=115) tranasal (N=109) 1 6 (5,2%) 1 (0,9%) 2 0 2 (1,8%) 3 2 (1,7%) 1 (0,9%) 4 2 (1,7%) 2 (1,8%) 5 2 (1,7%) 2 (1,8%) 6 0 2 (1,8%) 7 9 (7,8%) 6 (5,5%) 8 94 (81,7%) 93 (85,3%)

[00568] Um sumário de média, modo e dose final da medicação intra- nasal de estudo está resumido na Tabela 8, abaixo. Tabela 8: Média, modo e dose diária final da medicação intranasal de estudo; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETIN- TRD3002: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal + AD oral (N=115) Dose diária média (mg) N 115 Média (DP) 70,7 (10,64) Mediana 77,0 Faixa (56; 81) Modo de dose diária (mg) N 109 Média (DP) 74,5 (13,32) Mediana 84,0 Faixa (56; 84) Dose diária final (mg) N 115 Média (DP) 73,7 (13,51) Mediana 84,0 Faixa (56; 84)

Tabela 8: Média, modo e dose diária final da medicação intranasal de estudo; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETIN- TRD3002: Conjunto de análises de segurança) O cálculo de média, modo, e dose diária final exclui os dias sem a me- dicação intranasal de estudo. A dose final é a última dose diferente de zero recebida durante a fase de indução duplo-cega.

[00569] No dia 25 da fase de indução duplo-cega, 66/99 (66/7%) indivíduos estavam recebendo a dose de 84 mg de escetamina. Dos 115 indivíduos tratados com escetamina intranasal, 11(9,6%) dos indi- víduos diminuíram a sua dose durante a fase duplo-cega. A duração da exposição à medicação antidepressiva oral de estudo foi conforme resumido na Tabela 9, abaixo. Tabela 9: Extensão da exposição ao antidepressivo Oral; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINDRP3002: Conjunto de aná- lises de segurança) Inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRI) Duloxetina Venlafaxina Total

XR Esc intranasal + AD oral (N=60) (N=17) (N=77) Duração total, dias Categoria, n (%) <7 1 (1,7%) 0 1 (1,3%) 8 ± 14 2 (3,3%) 1 (5,9%) 3 (3,9%) 15 - 21 1 (1,7%) 0 1 (1,3%) 22 - 28 37 (61,7%) 7 (41,2%) 44 (57,1%) >28 19 (31,7%) 9 (52,9%) 28 (36,4%) Média (DP) 26,8 (4,91) 27,6 (4,73) 27,0 (4,85) Mediana 28,0 29,0 28,0 Faixa (1; 30) (10; 32) (1; 32) AD oral + placebo intra- (N=61) (N=15) (N=76) nasal Duração total, dias Categoria, n (%)

Tabela 9: Extensão da exposição ao antidepressivo Oral; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINDRP3002: Conjunto de aná- lises de segurança) Inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRI) Duloxetina Venlafaxina Total

XR <7 2 (3,3%) 0 2 (2,6%) 8 - 14 0 0 0 15 - 21 1 (1,6%) 0 1 (1,3%) 22 - 28 30 (49,2%) 8 (53,3%) 38 (50,0%) >28 28 (45,9%) 7 (46,7%) 35 (46,1%) Média (DP) 28,0 (5,99) 28,6 (1,12) 28,2 (5,38) Mediana 28,0 28,0 28,0 Faixa (4; 48) (27; 31) (4; 48) Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRI) Escitalopram Sertralina Total Esc intranasal + AD oral (N=21) (N=16) (N=37) Duração total, dias Categoria, n (%) <7 1 (4,8%) 2 (12,5%) 3 (8,1%) 8 - 14 0 1 (6,3%) 1 (2,7%) 15 - 21 0 1 (6,3%) 1 (2,7%) 22 - 28 12 (57,1%) 3 (18,8%) 15 (40,5%) >28 8 (38,1%) 9 (56,3%) 17 (45,9%) Média (DP) 26,8 (4,74) 23,8 (9,50) 25,5 (7,24) Mediana 28,0 29,0 28,0 Faixa (7) 29) (1; 30) (1; 30) AD oral + placebo intra- (N=17) (N=16) (N=33) nasal Duração total, dias Categoria, n (%) ≤7 0 0 0 8 - 14 1 (5,9%) 1 (6,3%) 2 (6,1%)

XR 15 - 21 0 0 0 22 - 28 10 (58,8%) 8 (50,0%) 18 (54,5%) >28 6 (35,3%) 7 (43,8%) 13 (39,4%) Média (DP) 27,8 (4,27) 27,3 (4,99) 27,5 (4,56) Mediana 28,0 28,0 28,0 Faixa (14; 37) (9; 31) (9; 37) As porcentagens são calculadas com o número de indivíduos em cada grupo de tratamento como o denominador. A duração da exposição é definida como a duração entre a data da primeira exposição antide- pressiva e a data da última exposição antidepressiva. Inclui os dias nos quais os indivíduos não tomaram a medicação. Avaliações do estudo

[00570] O cronograma de tempos e eventos conforme apresentado nas Tabelas 10 e 11, abaixo, resume as medições de frequência e sincronização específica, PK, biomarcador, farmacogenômicas, utili- zação de recursos médicos, econômica em saúde, e segurança apli- cáveis a este estudo. Tabela 10: Cronograma de tempos e eventos (fase de triagem/observação prospectiva e fase de indução duplo-cega) Fase de tria- Fase de indução duplo-cega gem/prospectiva observacional Número da visita 1.1 1.2 1.3a 2.1a 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.9 2.10 EW b Semana Sema- Sema- Fim da 1 2 3 4 — na 1 na 2 sema- na 4 Dia de estudo — — — 1 (linha 2 4 8 11 15 18 22 25 28 EW de base) Janela de visita — ±2 ±2 — — ±1 ±1 ±1 ±1 ±1 ±1 ±1 -1 — clínica (em dias) Janela de entre- — -2 -2 -2 d — — -2 c — -2 c — -2 c — -1 — vista remota MA- DRS (em dias)

Tabela 10: Cronograma de tempos e eventos (fase de triagem/observação prospectiva e fase de indução duplo-cega) Visita clínica (C) C C C C RM C C C C C C C C C ou entrevista re- mota MADRS apenas (RM) Triagem/Administrativo Consentimento X informado (ICF) Histórico médico, X histórico psiquiátri- co, demografia, situação empregatí- cia

MINI X MGH-ATRQ X Avaliação de qua- X lificação indepen- dente de local Altura X Critérios de inclu- X X são/exclusão Terapia de pré- X estudo Procedimen- X tos/cirurgia planeja- dos(a) Questionário X STOP-Bang (inclu- indo avaliação do IMC e circunfe- rência do pesco- ço) MGH-Female X RLHQ: Modulo I IDS-C30 X fármaco do estudo Randomização X Dispensação de X novo antidepressivo oral (duloxetina, escitalopram, ser- tralina, ou venlafa- xina XR) Sessão prática para Xc uso do dispositivo intranasal Escetamina intra- X X X X X X X X nasal ou placebo Responsabilidade X X X X X X X X X pelo fármaco (me- dicação intranasal de estudo) Responsabilidade X X X pelo fármaco (me- dicação antidepres- siva de estudo) Verificação de X X X X X conformidade do antidepressivo oral

Tabela 10: Cronograma de tempos e eventos (fase de triagem/observação prospectiva e fase de indução duplo-cega) Avaliações de segurança (clínico) Exame físico X X X X Exame nasal c X X X X Sinais vitais: pres- X X X X X X X X X X são sanguínea, pulso, taxa respira- tória, temperatura c Sinais vitais (após X X X X X X X X administração): pressão sanguínea, pulso, taxa respira- tória e Peso X X X X ECG de 12 deriva- X X X X X X çõesf C-SSRS: Versão X linha de ba- se/triagem C-SSRS: Desde a X X X X X X X X X X X X última visita versão MOAA/S e oxime- X X X X X X X X X tria de pulso g BPRS+ h X X X X X X X X CADSS h X X X X X X X X CGADR i X X X X X X X X PWC-20 Xj X Avaliações da segurança (completado pelo indivíduo) Questionário de X X X X X sintomas nasais k BPIC-SS c X X X X Avaliação do sentido do olfato UPSIT c X X X X Teste de limiar de X X X odor c Avaliações de eficácia (clínico) MADRS (recordató- X X X Xd X X X X X rio de 7 dias; reali- zado por avaliado- res remotos inde- pendentes) MADRS (recordató- X rio de 24 horas; realizado por avali- adores remotos independentes) CGI-S c X X X X X X X X X Avaliações completadas pelo indivíduo

PAQ X X X PHQ-9c X X X X X SDS c X X X X GAD-7 c X X X X EQ-5D-5L c X X X X X Teste de cognição Sessões práticas X

Tabela 10: Cronograma de tempos e eventos (fase de triagem/observação prospectiva e fase de indução duplo-cega) Bateria de testes X X X computadorizados e HVLT-R Avaliações laboratoriais clínicas TSH, HbA1c X Painel de lipídios X (jejum) Hematologia, quí- X X X X mica c Teste para detec- X X X X ção de fármacos na urina c Teste de bafômetro X X Exame de urina c X X X X X Teste de gravidez X sérica Teste de gravidez X X X X na urina c Farmacocinética Coleta de sangue l X X Avaliações de biomarcadores, farmacogenômicas (DNA), e de expressão (RNA) Coleta de amostra X X X X X de sangue (proteí- na) c, m Coleta de amostra X X X de sangue DNA) c, m Coleta de Amostra X X X X X de sangue RNA) c, m Indivíduo em curso de Revisão Terapia concomi- Em curso tante Eventos adversos Em curso Outros Rastreamento de X X X ciclo menstrual (data de início do último período menstrual antes da visita do estudo) Fornecimento de X X antidepressivo oral adicional Na administração intranasal da dose, o tempo 0 foi definido como o tempo da primeira aspersão intra- nasal.

Portanto, os pontos de tempo pós-dose foram referenciados em relação a 0. a Um período adicional opcional de até 3 semanas foi permitido retirar gradualmente e descontinuar a medicação ou medicações antidepressivas atuais após a conclusão das avaliações da semana 4 (visitas 1.3), de acordo com as informações de prescrição local ou o julgamento clínico.

Para os indivíduos que não precisaram de retirada gradual e foram assim elegíveis para prosseguir imedia- tamente para a fase de indução duplo-cega, a Visita 1.3 e a Visita 2.1 ocorrerão no mesmo dia. b Se um indivíduo se retirou antes do final da fase de indução duplo-cega (isto é, antes de completar a visita 2.10/Dia 28) por outros motivos que não a retirada do consentimento, uma visita antecipada foi feita dentro de 1 semana da data de descontinuação, seguida pela fase de acompanhamento.

Se a visita de retirada precoce for feita no mesmo dia como uma visita programada, avaliações duplicadas não foram necessárias. c Pré-dose (se/quando realizada em dias de administração intranasal). Com a exceção das avaliações pós-dose, as avaliações de resultados reportados pelo indivíduo foram feitas antes de todos os outros procedimentos relacionados ao estudo durante uma visita clínica.

Tabela 10: Cronograma de tempos e eventos (fase de triagem/observação prospectiva e fase de indução duplo-cega) d Realizado apenas para indivíduos que precisam de um período de retirada gradual durante a fase de triagem/prospectiva observacional; o resultado foi considerado como o MADRS de linha de base do indiví- duo para a fase de indução duplo-cega. Para todos os outros indivíduos, MADRS em relação à linha de base para a fase de indução duplo-cega foi a MADRS aplicada no final da semana 4 da fase de tria- gem/prospectiva observacional e Os sinais vitais pós-dose foram medidos 40 minutos, 1 hora e 1,5 hora após a dose.

f O ECG de 12 derivações foi aplicado pré-dose e em t=1 hora pós-dose na visita 2.1. Os ECGs de 12 deri- vações foram aplicados em t=1 hora pós-dose nas visitas 2.3 a 2.9, mas nenhum ECG pré-dose foi neces- sário nas visitas 2.3 a 2.9. Foi permitida uma janela de tempo de ±15 minutos. g A escala MOAA/S não foi executada na visita 1.1 (oximetria de pulso apenas). A MOAA/S foi execu- tada a cada 15 minutos da pré-dose a t=+1,5 hora após a dose. A oximetria de pulso foi feita a cada 15 minutos da pré-dose a t=1,5 hora após a dose. h As escalas BPRS+ e CADSS foram aplicadas pré-dose e 40 minutos e 1,5 hora após a dose.

i CGADR foi realizada 1 hora e 1,5 hora após a dose; se a resposta não for "sim" em 1,5 hora pós- dose, a avaliação foi repetido a cada 15 minutos até que uma resposta "sim" fosse alcançada ou até que o indivíduo fosse encaminhado para cuidados médicos adequados, se clinicamente indicado. Um indivíduo não devia ser liberado antes do ponto de tempo de 1,5 hora. j PWC-20 foi realizada apenas se o indivíduo não estava prosseguindo para o estudo ESKETIN- TRD3003. k O questionário de sintomas nasais foi aplicado pré dose e após a administração.

l A coleta de sangue PK foi realizada a t=40 minutos e t=2 horas após a dose (o tempo=0 foi definido como o tempo da primeira aspersão intranasal). m As amostras de sangue foram coletadas antes da administração da dose. Era preferencial que os indivíduos aderissem a uma dieta de baixo teor de gordura no dia de coleta das amostras.

Tabela 11: Cronograma de tempos e eventos (fase de acompanhamento) Fase de Acompanhamento Número da visita 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 3.9 3.10 3.11 3.12 3.13 Semanas após a 1 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 última dose in- tranasal Janela de visitas ±3 ±3 ±3 ±3 ±3 ±3 ±3 ±3 ±3 ±3 ±3 ±3 ±3 para visita clínica ou avaliações remotas apenas (dias) Visita clínica (C) AR C AR AR AR AR C AR AR AR AR AR C ou avaliações remotas apenas (RA) Adesão ao antidepressivo oral a Verificação de X adesão ao antide- pressivo oral Avaliações de segurança (completadas pelo clínico Exame físico X X Exame nasal X

Tabela 11: Cronograma de tempos e eventos (fase de acompanhamento) Fase de Acompanhamento Número da visita 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 3.9 3.10 3.11 3.12 3.13 Sinais vitais: Pres- X X são sanguínea, pulso, taxa respira- tória, temperatura ECG de 12 deriva- X ções C-SSRS: Versão X X X desde a última visita PWC-20 Xc X Avaliações da segurança (completadas pelo indivíduo) BPIC-SS X Avaliações de eficácia (completadas pelo clínico) MADRS (realizado X por avaliadores remotos indepen- dentes) CGI-S X X X Avaliações de eficácia (completadas pelo indivíduo) PHQ-9 X X X X X X X

SDS X X X X X X X GAD-7 X X X X X X X EQ-5D-5L X X X X X X X Teste de cognição Bateria de testes X computadorizados e HVLT-R Utilização de recursos médicos HRUQ b X X X X X X X X X X X X Avaliações laboratoriais clínicas Hematologia, quí- X mica Exame de urina X Teste sérico de X gravidez Avaliações de biomarcador e de expressão (RNA) Coleta de amostra X de sangue (proteí- na)d

Tabela 11: Cronograma de tempos e eventos (fase de acompanhamento) Fase de Acompanhamento Número da visita 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 3.9 3.10 3.11 3.12 3.13 Coleta de amostra X de sangue (RNA)d Revisão em curso do indivíduo Terapia concomi- Em curso tante Eventos adversos Em curso Nenhuma medicação intranasal do estudo foi administrada durante a fase de acompanhamento. aPara avaliar melhor os sintomas potenciais de retirada da medicação intranasal de estu- do, foi recomendado que a medicação antidepressiva oral fosse continuada por ao menos as 2 primeiras semanas da fase de acompanhamento, a menos que foi determinado que não era clinicamente adequado. bPara o HRUQ, uma avaliação completada pelo clínico foi necessária (com base nas res- postas do indivíduo). c Realizado por telefone por pessoal qualificado do local. dFoi preferido que os indivíduos aderissem a uma dieta com baixo teor de gordura no dia da coleta da amostra.

[00571] Com exceção das avaliações pós-dose, avaliações de re- sultados específicos de visita, reportados pelo indivíduo, foram feitas e completadas antes de quaisquer testes, procedimentos ou outras con- sultas para essa visita clínica para evitar influenciar as percepções dos indivíduos. Uma ordem recomendada de procedimentos de estudo foi fornecida. As datas e os horários das avaliações reais foram registra- dos na documentação de origem e no formulário eCRF.

[00572] O volume aproximado de sangue total a ser coletado de cada indivíduo foi 123,5 mL (consulte a Tabela 12, abaixo). Amostras repetidas ou não programadas poderiam ser coletadas por razões de segurança ou por questões técnicas relacionadas com as amostras. Testes adicionais de gravidez no soro ou na urina poderiam ser reali- zados, conforme determinado necessário pelo investigador ou exigi- dos pela regulamentação local, para estabelecer a ausência de gravi- dez em qualquer tempo durante a participação do indivíduo no estu- do.

Tabela 12: Volume de sangue a ser coletado de cada indivíduo Tipo de amostra Volume por Número de Volume total amostra (mL) amostras por de sangue indivíduo (mL)a Fase de triagem/prospectiva observacional Química sérica b 5 1 5 TSH 3,5 1 3,5 c Hematologia 2 1 2 d Biomarcador: proteína 13 1 13 Biomarcador: DNA 8,5 1 8,5 Biomarcador: RNA 2,5 1 2,5 Fase de indução duplo-cego Química sérica 2,5 2 5 Hematologia 2 2 4 Farmacocinética 2 4 8 Biomarcador: proteína (nas 13 2 26 d visitas 2.1 e 2.9) Biomarcador: proteína (na 10 1 10 visita 2.4) Biomarcador: DNA 8,5 1 8,5 Biomarcador: RNA 2,5 3 7,5 Fase de Acompanhamento Química sérica 2,5 1 2,5 Hematologia 2 1 2 d Biomarcador: proteína 13 1 13 Biomarcador: RNA 2,5 1 2,5 Volume aproximado de sangue coletado durante o es- 123,5 mL tudo: a Calculado como o número de amostras multiplicado pela quantidade de sangue por amostra. b A química sérica inclui testes séricos de gravidez β- hCG nos (para as mulheres em idade fértil) e painel de lipídio. c Conforme necessário, o HbA1c será medido da amostra coletada pa- ra hematologia. d O volume de sangue mostrado sob biomarcadores de proteína repre- senta o volume combinado de vários tubos de coleta diferentes.

Uma cânula IV permanente pode ser usada para coleta de amostra sanguínea.

Amostras repetidas ou não programadas podem ser coletadas por ra- zões de segurança ou problemas técnicos com as amostras.

Fase de triagem/prospectiva observacional

[00573] Antes da realização de qualquer procedimento do estudo, o investigador (ou pessoa designada do estudo) reviu e explicou o ICF escrito para cada indivíduo. Após a assinatura do ICF, os indiví- duos com 18 (ou mais velhos se a idade mínima legal de consenti- mento no país em que o estudo está ocorrendo for >18) a 64 anos de idade (inclusive) foram triados para determinar a elegibilidade para a participação do estudo.

[00574] Os indivíduos devem satisfazer os critérios de diagnóstico DSM-5 para DDM de episódio único (se DDM de episódio único, a dura- ção deve ser ≥2 anos) ou DDM recorrente, sem características psicóti- cas, com base na avaliação clínica e confirmada por MINI. Além disso, no início da fase de triagem/prospectiva observacional, o indivíduo preci- sa ter tido um escore total de IDS-C30 de ≥34.

[00575] No início desta fase, os indivíduos precisavam ser não res- ponsivos a ≥2 mas ≤5 tratamentos antidepressivos no episódio atual de depressão avaliada de acordo com o questionário MGH-ATRQ e confir- mada pelo histórico médico documentado e registros de farmácia ou prescrição. O indivíduo estava recebendo um tratamento antidepressivo oral não responsivo no tempo da entrada e continuou este tratamento com a mesma dosagem durante a duração desta fase para confirmar prospectivamente a não responsividade. A adesão ao tratamento antide- pressivo foi avaliada com o questionário PAQ. Não tomar a medicação antidepressiva por ≥4 dias no período anterior de 2 semanas foi conside- rado adesão inadequada.

[00576] O episódio depressivo maior atual do indivíduo e a resposta ao tratamento antidepressivo às terapias antidepressivas usadas durante a atual episódio depressivo foram confirmados usando-se a avaliação de qualificação independente de local.

[00577] Um avaliador cegado independente realizou as avaliações remotas de MADRS para avaliar os sintomas depressivos durante esta fase. O investigador e o local de estudo foram cegados quanto aos detalhes específicos com relação aos critérios de resposta para a entrada na fase de indução duplo-cega. Os não respondedores elegí- veis (determinado pelo avaliador cegado remoto) descontinuaram su- as medicações antidepressivas atuais e quaisquer outras medicações psicotrópicas proibidas, incluindo antipsicóticos atípicos adjuvantes. Benzodiazepinas ou medicações para dormir não benzodiazepina foram autorizadas mas com restrições específicas quanto ao tempo de administração em relação à sessões de tratamento intranasal.

[00578] Todos os outros indivíduos que não prosseguiram para a fase de indução duplo-cega terminaram a participação no estudo nes- te tempo. Não foram necessárias visitas adicionais de estudo ou de acompanhamento. Período de retirada gradual do antidepressivo opcional:

[00579] Uma vez que todos os indivíduos não responsivos esta- vam começando um novo antidepressivo oral durante a fase de indu- ção duplo-cega, nenhum período de eliminação ("washout") ou perío- do livre de fármaco foi necessário após a descontinuação do trata- mento com antidepressivo atual. No entanto, foi permitido um período adicional e opcional de até 3 semanas para retiradas gradualmente ou descontinuar a medicação antidepressiva oral atual de acordo com as informações de prescrição locais ou o julgamento clínico.

[00580] O período de retirada gradual não começou até após a conclusão das 4 semanas de tratamento antidepressivo prospectivo e a avaliação da resposta ao tratamento antidepressivo. Fase de indução duplo-cega

[00581] Durante esta fase, os indivíduos autoadministraram o tra- tamento intranasal duplo-cego com escetamina (56 mg ou 84 mg) ou placebo duas vezes por semana durante 4 semanas como um regime de dose flexível. Além disso, os indivíduos iniciaram simultaneamente um novo antidepressivo oral aberto.

[00582] Os indivíduos do estudo (com DRT) foram randomicamente atribuídos a 1 dos seguintes 2 grupos de tratamento duplo-cego em uma razão de 1:1 (aproximadamente 98 indivíduos por grupo): 1. Placebo in- tranasal ou 2. Escetamina intranasal (56 mg ou 84 mg). No mesmo dia (isto é, dia 1), os indivíduos mudaram para um novo tratamento antide- pressivo oral aberto. O antidepressivo oral foi 1 de 4 medicações antide- pressivas orais (duloxetina, escitalopram, sertralina ou venlafaxina XR). A medicação antidepressiva foi atribuída pelo investigador (com base na análise de MGH-ATRQ e das informações anteriores relevantes ao tra- tamento antidepressivo), e foi aquela à qual o indivíduo não havia sido, anteriormente, responsivo no episódio depressivo atual, não havia sido, anteriormente, intolerante (ao longo da vida), e estava disponível no país participante. A dosagem do antidepressivo oral começou no dia 1 de acordo com as informações de prescrição locais para o respectivo produ- to, com uma titulação forçada da dose até a dose máxima tolerada. O cronograma de titulação do antidepressivo oral selecionado foi como apresentado na Tabela 5, acima.

[00583] Para informações obtidas através de contato telefônico, a documentação escrita da comunicação estava disponível para análise nos documentos de origem. Durante as visitas por contato telefônico visitas com o indivíduo pela equipe local, foram obtidas informações sobre os eventos adversos e a terapia concomitante. Além disso, ava- liações específicas administradas pelo clínico foram realizadas pela equipe devidamente qualificada.

[00584] No final da fase de indução duplo-cego, os indivíduos que foram responsivos (definidos como uma redução ≥50% no escore total de MADRS da linha de base [dia 1 pré randomização] até o final da fase de indução duplo-cega de 4 semanas) foram elegíveis para entrar no estudo clínico de manutenção subsequente (estudo ESKETIN-

TRD3003). Para manter o estudo cego, todos os indivíduos responsi- vos, incluindo responsivos ao comparador ativo (isto é, antidepressivo oral mais placebo intranasal), foram elegíveis para entrar no estudo ESKETINTRD3003. A participação ESKETINTRD3003 se iniciou ime- diatamente após a conclusão da fase de indução duplo-cega. Os indi- víduos receberam medicação antidepressiva oral e foram instruídos a continuar a tomar sua medicação antidepressiva oral até sua próxima visita de estudo (isto é, a primeira visita de estudo da fase de estabili- zação no estudo (ESKETINTRD3003).

[00585] Os indivíduos que não entraram no estudo de ESKETIN- TRD3003 prosseguiram para a fase de acompanhamento. Início de retirada

[00586] Se um indivíduo se retirou antes do final da fase de indução duplo-cega por outros motivos que não a retirada do consentimento, a visita de retirada precoce foi feita dentro de 1 semana da data da des- continuação, seguida pela fase de acompanhamento. Se a visita da retirada precoce ocorreu no mesmo dia da visita programada, a visita da retirada precoce foi feita no mesmo dia e avaliações duplicadas não foram necessárias.

[00587] Cuidado clínico adicional ou de padrão para tratamento de depressão foram arranjados pelo investigador do estudo e/ou pelo médico assistente do indivíduo. O investigador do estudo e/ou o médi- co assistente determinou se ou não a medicação antidepressiva oral atual seria continuada.

[00588] Se aplicável, os indivíduos que se retiraram precocemente receberam medicação antidepressiva oral adicional e foi recomenda- do que continuassem a tomar a medicação antidepressiva oral duran- te ao menos as 2 primeiras semanas da fase de acompanhamento, a menos que determinado como não clinicamente adequado. Fase de acompanhamento

[00589] Todos os indivíduos que receberam ao menos 1 dose da medicação intranasal do estudo na fase de indução duplo-cega e não foram participantes no estudo subsequente ESKETINTRD3003 pros- seguiram para a fase de acompanhamento de 24 semanas. As visitas clínicas e as visitas para avaliações remotas foram realizadas confor- me especificado no cronograma de tempos e eventos. Durante esta fase, foram avaliados a segurança e a tolerabilidade, incluindo os sin- tomas potenciais de retirada, após a descontinuação da escetamina intranasal. Além disso, dados foram coletados para avaliar o curso do atual episódio depressivo maior do indivíduo ao longo de um período de 6 mês.

[00590] Cuidado clínico adicional ou de padrão para tratamento de depressão foram arranjados pelo investigador do estudo e/ou pelo médi- co assistente do indivíduo. Nenhuma medicação intranasal de estudo foi administrada durante esta fase. Para melhor avaliar os sintomas poten- ciais de retirada da medicação intranasal, foi recomendado que a medi- cação antidepressiva oral fosse continuada por ao menos as primeiras 2 semanas fase de acompanhamento a menos que seja determinado co- mo não clinicamente adequado. A decisão de continuar com a medica- ção antidepressiva oral nesta fase estava ao critério do investigador.

[00591] Se as informações foram obtidas através de contato telefô- nico, a documentação escrita da comunicação precisava estar dispo- nível para análise nos documentos de origem.

[00592] Quaisquer anormalidades clinicamente significantes que persistiram no final do estudo foram acompanhadas pelo investigador até a resolução ou até que um desfecho clinicamente estável foi atin- gido. Todos os eventos adversos e relatos de situações especiais, sé- rios ou não sérios, foram reportados até à conclusão do último proce- dimento relacionado com o estudo do indivíduo. Avaliações de eficácia

[00593] Foi recomendado que as várias avaliações de resultados reportados pelo indivíduo fossem completadas antes dos outros pro- cedimentos. Avaliação primária de eficácia

[00594] A avaliação primária de eficácia foi o escore total de MA- DRS. A MADRS foi realizada por avaliadores remotos independentes durante o estudo. A escala MADRS de 10 itens administrada pelo clí- nico e classificada pelo clínico foi projetada para ser usada em indiví- duos com DDM para medir a gravidade geral de sintomas depressi- vos, incluindo a gravidade da depressão, e para detectar alterações devidas ao tratamento antidepressivo. A escala MADRS foi usada como a medida primária de eficácia para este estudo porque ela é validada, confiável e aceitável para as autoridades reguladoras de saúde como uma escala primária para determinar a eficácia na de- pressão maior.

[00595] A escala MADRS consiste em 10 itens, cada um dos quais é pontuado de 0 (item não presente ou normal) a 6 (presença grave ou contínua dos sintomas), para um escore total possível de 60. Escores mais alto representam uma condição mais grave. A escala MADRS avalia tristeza aparente, tristeza reportada, tensão interna, sono, apeti- te, concentração, cansaço, nível de interesse, pensamentos pessimis- tas, e pensamentos suicidas. O teste apresenta alta confiabilidade en- tre os avaliadores.

[00596] O desfecho primário de eficácia foi uma alteração no escore total de MADRS da linha de base (dia 1 antes da randomização) até o final da fase de indução duplo-cega de 4 semanas.

[00597] Neste estudo, os indivíduos em qualquer um dos 2 grupos de tratamento que responderam à medicação de estudo (isto é, res- ponsivos) foram definidos como indivíduos que atenderam o critério para resposta definido como redução ≥ 50% no escore total de MA-

DRS da linha de base (dia 1, pré-randomização) até o final da fase de indução duplo-cega de 4 semanas.

[00598] Além de ser a medida primária de eficácia, a MADRS tam- bém foi usada para avaliar o desfecho secundário-chave de eficácia do início da resposta clínica (isto é, efeito antidepressivo) no dia 2 que foi mantido durante a fase de indução duplo-cega. O início da resposta clínica foi definido como uma melhora de ≥50% no escore total de MADRS no dia 2 (isto é, o dia seguinte à primeira dose de medicação intranasal duplo-cega) que continuou até o final da fase duplo-cega.

[00599] A MADRS também foi usada para avaliar um objetivo se- cundário que avalia a proporção de indivíduos com resposta e indiví- duos em remissão (definidos como indivíduos com um escore total de MADRS ≤12) no final da fase de indução duplo-cega de 4 semanas. Avaliação secundária-chave de eficácia (completada pelo clínico)

[00600] A MADRS foi administrada usando-se um período recorda- tório modificado de 24 horas para a avaliação secundária-chave de eficácia relacionada ao início da resposta clínica no dia 2 que foi man- tida durante a fase de indução duplo-cega.

[00601] A MADRS com um período recordatório de 24 horas foi usada no dia 2. A viabilidade deste período recordatório encurtado foi confirmada com pacientes, e médicos, e existem dados que suportam as propriedades psicométricas desse período recordatório encurtado A MADRS com um período recordatório de 7 dias foi usada em todas as avaliações MADRS subsequentes usadas para a avaliação secundá- ria- chave de eficácia (manutenção da resposta clínica obtida no dia 2 por duração da fase de indução duplo-cega). Avaliação secundária-chave de eficácia (resultado reportado pelo pa- ciente)

[00602] O questionário de saúde do paciente (PHQ-9) é uma medida de resultados reportados pelo indivíduo, de 9 itens que foi usado para avaliar os sintomas depressivos. A escala pontua cada um dos 9 domí- nios de sintomas do critério DSM-5 DDM e tem sido usada como uma ferramenta de avaliação e uma medida da resposta ao tratamento para a depressão. Cada item foi classificado em uma escala 4 pontos (0=não deprimido, 1=vários dias, 2=mais da metade dos dias e 3=quase todos os dias). As respostas do indivíduo aos itens foram somadas para forne- cer um escore total (faixa de 0 a 27) em que escores mais altos indicam maior gravidade dos sintomas depressivos. O período recordatório foi de duas semanas.

[00603] A escala de incapacidade de Sheehan (SDS) foi usada para avaliar o objetivo secundário do impacto funcional e incapacidade asso- ciada. A SDS é uma escala de medição de resultados reportados pelo indivíduo e é um questionário de 5 itens que tem sido amplamente usa- do e aceito para avaliar o comprometimento funcional e a incapacidade associada. Os três primeiros itens avaliam o rompimento de (1) traba- lho/escola, (2) vida social e (3) vida familiar/responsabilidades domésti- cas, com o uso de uma escala de classificação de 0 a 10. O escore pa- ra os três primeiros itens foram somados para criar um escore total de 0 a 30 em que um escore mais alto indica um comprometimento maior. SDS também tem um item para dias perdidos da escola ou do trabalho e um item para dias subprodutivos. O período recordatório para este estudo foi de 7 dias.

[00604] A impressão clínica global - gravidade (CGI-S) fornece uma medida geral da gravidade, determinada pelo clínico, da doença do indivíduo que leva em consideração todas as informações dispo- níveis, incluindo o conhecimento do histórico do indivíduo, circuns- tâncias psicossociais, sintomas, comportamento, e o impacto dos sin- tomas sobre a capacidade do indivíduo para funcionar. A CGI-S ava- lia a gravidade da psicopatologia em uma escala de 0 a 7. Tendo em conta a experiência clínica total, um indivíduo foi avaliado quanto à gravidade da doença mental no tempo da avaliação, de acordo com: 0=não avaliado; 1=normal (não está doente); 2=limítrofe, mentalmen- te doente; 3=levemente doente; 4=moderadamente doente; 5=acentuadamente doente; 6=gravemente doente; 7=entre os mais extremamente doentes. A CGI-S permite uma avaliação global da condição do indivíduo em um dado tempo.

[00605] A escala de distúrbio de ansiedade generalizada reportada pelo indivíduo, de 7 itens (GAD-7) foi usada para medir o objetivo secun- dário dos sintomas de ansiedade. GAD-7 é uma medida breve e validada da ansiedade geral. Cada item foi classificado em uma escala de 4 pon- tos (0=nenhuma vez; 1=vários dias; 2=mais da metade dos dias; e 3=quase todos os dias). As respostas aos itens foram somadas para produzir um escore total na faixa de 0 a 21 em que escores mais altos indicavam mais ansiedade. O período recordatório foi de duas semanas.

[00606] O Euro-Qol-5 dimensões-5 níveis (EQ-5D-5L) é um ins- trumento padronizado para uso como uma medida do resultado da saúde, projetado principalmente para ser autocompletado pelos res- pondedores. Consiste no sistema descritivo EQ-5D-5L e na escala analógica visual EQ (EQ-VAS). O sistema descritivo EQ-5D-5L com- preende as seguintes 5 dimensões: Mobilidade, autocuidado, ativida- des habituais, dor/desconforto e ansiedade/depressão. Cada uma das 5 dimensões é dividida em 5 níveis de problemas percebidos (o nível 1 indica nenhum problema, o nível 2 indica pequenos proble- mas, o nível 3 indica problemas moderados, o nível 4 indica proble- mas graves, e o nível 5 indica problemas extremos).

[00607] O indivíduo selecionou uma resposta para cada uma das 5 dimensões considerando a resposta que melhor descreve seu/sua sa- úde "hoje". O sistema descritivo foi usado para representar um estado de saúde. O EQ-VAS de autoavaliação registrou a avaliação do pró- prio respondedor de seu estado de saúde no momento da avaliação,

em uma escala de 0 a 100. Desfecho primário

[00608] O desfecho primário de eficácia foi a alteração no escore total de MADRS conforme medido pela alteração em relação à linha de base (dia 1 antes da randomização) até o final da fase de indução duplo-cega de 4 semanas. Resultados do desfecho primário:

[00609] Uma abordagem de manutenção (sequência fixa) em série foi aplicada para ajustar a multiplicidade e para controlar fortemente o erro do tipo I através dos três desfechos secundários-chave de eficácia, (início da resposta clínica, alteração no escore total de SDS, e alteração no escore total de PHQ-9). Os três desfechos secundários-chave foram analisados sequencialmente e foram considerados estatisticamente sig- nificantes no nível 0,025 unilateral somente se o desfecho foi individu- almente significante no nível 0,025 unilateral e os desfechos anteriores na hierarquia foram significantes no nível 0,025 unilateral, incluindo o desfecho primário. Se o desfecho primário foi estatisticamente signifi- cante, os parâmetros secundários selecionados foram avaliados na se- guinte ordem: início da resposta clínica, alteração no escore total de SDS, alteração no escore total de PHQ-9.

[00610] O desfecho primário de eficácia foi a alteração no escore total de MADRS da linha de base ao dia 28. Os escores totais de MADRS va- riam de 0 a 60. A análise primária de eficácia foi realizada no conjunto completo de análises, que incluiu todos os indivíduos randomizados que receberam ao menos 1 dose de medicação intranasal do estudo e 1 dose de medicação antidepressiva oral do estudo. Conforme mostrado na Ta- bela 13, abaixo, os resultados para a alteração no escore total de MA- DRS favoreceram mais escetamina intranasal + AD oral do que AD oral + placebo intranasal. (A Figura 2 apresenta as alterações da média dos mínimos quadrados (± EP) em relação à linha de base para o escore to-

tal de MADRS ao longo do tempo na fase duplo-cega com base na análi- se MMRM). A média de alteração em relação à linha de base (DP) no dia 28 foi -21,4 (12,32) para escetamina + AD oral e 17,0 (13,88) para o comparador ativo. Com base em um modelo MMRM com tratamento, dia, país, classe de antidepressivo oral e tratamento por dia como fatores e o valor basal como uma covariável, a diferença da média dos mínimos quadrados (EP) entre escetamina + AD orar e comparador ativo foi de - 4,0 (1,69). A diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significante (p=0,010 unilateral). A análise MMRM foi considerada a aná- lise primária para todos os dossiês exceto o EU.

[00611] Os resultados com base em um modelo de ANCOVA para a alteração no escore total de MADRS da linha de base ao desfecho (duplo-cego) com fatores para tratamento, país e classe de antide- pressivo oral e o valor basal como uma covariável foram consistentes com a análise MMRM (diferença da média dos mínimos quadrados (EP) entre escetamina + AD oral e comparador ativo foi -3,5 (1,63), p unilateral = 0,017. Tabela 13: Escore total de MADRAS (escala de avaliação de depres- são de Montgomery-Åsberg: Alteração da linha de base ao dia 28 MMRM; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3002: Conjunto completo de análises) Esc intranasal + AD AD oral + placebo oral (N=114) intranasal (N=109) Basal N 114 109 Média (DP) 37,0 (5,69) 37,3 (5,66) Mediana (faixa) 37,0 (22; 48) 37,0 (21; 52) Dia 28 N 101 100 Média (DP) 15,5 (10,67) 20,6 (12,70) Mediana (faixa) 12,0 (1) 49) 19,0 (0) 49)

Tabela 13: Escore total de MADRAS (escala de avaliação de depres- são de Montgomery-Åsberg: Alteração da linha de base ao dia 28 MMRM; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3002: Conjunto completo de análises) Esc intranasal + AD AD oral + placebo oral (N=114) intranasal (N=109) Alteração da linha de base ao dia 28 N 101 100 Média (DP) -21,4 (12,32) -17,0 (13,88) Mediana (faixa) -24,0 (-44; 13) -18,5 (-43; 8) Análise MMRM a Diferença de médias dos -4,0 (1,69) QM (EP) (Esc+AD menos AD+placebo) 95% de intervalo de confian- -7,31; -0,64 ça (IC) na diferença valor-p unilateral 0,010 a O teste para o efeito de tratamento é baseado no modelo misto de medidas repetidas (MMRM) com a alteração em relação à linha de ba- se como a variável de resposta e os termos do modelo de efeito fixo para tratamento (escetamina intranasal + AD oral, AD oral + placebo intranasal), dia, país, classe de antidepressivo oral (SNRI ou SSRI), e tratamento por dia, e o valor basal como uma covariável. Uma diferen- ça negativa favorece escetamina. O escore total de MADRS varia de 0 a 60; um escore mais alto indica uma condição mais grave. A alteração negativa no escore indica melhora. Desfechos secundários

[00612] O primeiro desfecho secundário-chave foi a alteração em relação à linha de base (dia 1 antes da randomização) até o final da fase de indução duplo-cega de 4 semanas nos sintomas depressivos reportados pelo indivíduo, com o uso do escore total de PHQ-9.

[00613] O segundo desfecho secundário-chave foi a proporção de indivíduos que mostram o início da resposta clínica no dia 2 que foi mantido até o final da fase de triagem duplo-cega de 4 semanas O início da resposta clínica foi definido como redução ≥ 50% conforme definido no escore total de MADRS no dia após receber a primeira dose de medicação duplo-cega [dia 2] que continuou até o final da fase de indução duplo-cega de 4 semanas). Os indivíduos que des- continuaram o estudo antes do final da fase de indução duplo-cega não foram considerados como tendo mantido uma resposta clínica.

[00614] O terceiro desfecho secundário-chave foi a alteração no escore total de SDS conforme medido pela alteração em relação à li- nha de base (dia 1 antes da randomização) até o final da fase de indu- ção duplo-cega de 4 semanas.

[00615] Outros desfechos secundários de eficácia incluíram: (a) Proporção de respondedores (redução ≥50% em relação à linha de base no escore total de MADRS) no final da fase de indução duplo- cega de 4 semanas, (b) Proporção de indivíduos em remissão (MA- DRS ≤12) no final da fase de indução duplo-cega de 4 semanas, e (c) Alteração em relação à linha de base (dia 1 antes da randomização) até o final da fase de indução duplo-cega de 4 semanas em: Gravida- de da doença depressiva, usando a escala CGI-S, sintomas de ansie- dade, conforme medido pelo GAD-7, qualidade de vida e estado de saúde relacionados à saúde, conforme avaliado pelo EQ-5D-5L. Resultados do desfecho secundário Início da resposta clínica

[00616] Um indivíduo foi definido como tendo uma resposta clínica se houve uma melhora de ao menos 50% em relação à linha de base no escore total de MADRS com início no dia 2 que foi mantida até o dia 28 em cada visita. Foi permitido aos indivíduos uma excursão (não responsivo) nos dias 8, 15 ou 22, entretanto o escore precisava ter mostrado uma melhora de ao menos 25%. Os indivíduos que não sa- tisfazem esse critério, ou descontinuam o tratamento durante o estudo antes do dia 28 por qualquer razão foram consideradas como não res- ponsivos e foram atribuídos o valor de nenhuma, o que significa que eles não atenderam os critérios para início da resposta clínica.

[00617] Conforme mostrado na Tabela 14 abaixo, 7,9% dos indiví- duos no grupo escetamina + AD oral alcançaram resposta clínica em comparação com 4,6% de indivíduos no grupo do comparador ativo. A diferença entre os grupos de tratamento não foi estatisticamente signifi- cante no nível 0,025 unilateral. Portanto, com base na sequência prede- finida de testes dos desfechos secundários-chave, o escore total de SDS e o escore total de PHQ-9 não puderam ser formalmente avalia- dos. Tabela 14: Início da resposta clínica com base no escore total de MADRS (escala de (avaliação) de depressão de Montgomery- Åsberg, análise de CMH; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3002: Conjunto completo de análises) Esc intranasal + AD AD oral + placebo oral (N=114) intranasal (N=109) Início da resposta clínica, n (%) a N 114 109 Sim 9 (7,9%) 5 (4,6%) Não 105 (92,1%) 104 (95,4%) Teste de Cochran-Mantel- Haenszel ccb valor-p unilateral (ESC + 0,161 AD versus AD + placebo) c Razão de probabilidades 1,79 (0,57, 5,67) (IC de 95%) d a Início da resposta clínica foi definido como uma melhora de ao menos 50% em relação à linha de base no escore total de MADRS com um iní- cio no dia 2 que é mantido até o dia 28 do estudo. Foi permitido aos indi- víduos uma excursão (não responsivo) nos dias 8, 15 ou 22, entretanto o escore precisava ter mostrado uma melhora de ao menos 25%. Indiví- duos com avaliações faltantes ou descontinuadas precocemente não fo- ram considerados como tendo início de resposta clínica. b Teste generalizado de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH, "Generali- zed Cochran-Mantel-Haenszel test") para diferença da média de es- core entre tratamentos ajustados para o país e a classe do antide-

Tabela 14: Início da resposta clínica com base no escore total de MADRS (escala de (avaliação) de depressão de Montgomery- Åsberg, análise de CMH; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3002: Conjunto completo de análises) Esc intranasal + AD AD oral + placebo oral (N=114) intranasal (N=109) pressivo oral (SNRI ou SSRI). c A análise foi considerada estatisticamente significante no nível 0,025 unilateral somente se a análise do escore total de MADRS também foi significante. d Probabilidades de alcançar o início da resposta clínica em esceta- mina intranasal + AD oral divididas pelas probabilidades de alcançar o início da resposta clínica no AD oral + placebo intranasal. Taxas de resposta e de remissão com base no escore total de MADRS

[00618] As taxas de resposta (melhora ≥50% em relação à linha de base no escore total de MADRS) e de remissão (escore total de MADRS ≤ 12) foram conforme apresentado na Tabela 15 e nas Figuras 3 a 5. Tabela 15: Taxas de resposta e de remissão com base na escala de avaliação de depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS); Fase de in- dução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3002: Conjunto completo de análises) Resposta Remissão Esc intranasal AD oral + pla- Esc intranasal AD oral + pla- + AD oral cebo intranasal + AD oral cebo intranasal Dia 2 (24 h) 18/109 (16,5%) 11/102 (10,8%) 10/109 (9,2%) 6/102 (5,9%) Dia 8 15/109 (13,8%) 13/105 (12,4%) 8/109 (7,3%) 7/105 (6,7%) Dia 15 29/107 (27,1%) 23/102 (22,5%) 13/107 (12,1%) 13/102 (12,7%) Dia 22 54/103 (52,4%) 35/104 (33,7%) 32/103 (31,1%) 20/104 (19,2%) Dia 28 70/101 (69,3%) 52/100 (52,0%) 53/101 (52,5%) 31/100 (31,0%) Um indivíduo foi definido como um respondedor em um dado ponto de tem- po se o porcentual de melhora em relação à linha de base no escore total de MADRS foi de ao menos 50%. Um indivíduo estava em remissão em um dado ponto de tempo se o escore total de MADRS foi ≤12. Escala de incapacidade de Sheehan (SDS)

[00619] O SDS é uma medição de resultados reportados pelo indiví- duo e é um questionário de 5 itens que tem sido amplamente usado e aceito para avaliação do comprometimento funcional e da incapacidade associada. Os três primeiros itens avaliam o rompimento de (1) traba- lho/escola, (2) vida social e (3) vida familiar/responsabilidades domésti- cas com o uso de uma escala de classificação de 0 a 10. Os escores pa- ra os três primeiros itens são somados para criar um escore total de 0 a 30 em que um escore mais alto indica maior comprometimento hepático.

[00620] Conforme mostrado na Tabela 16 abaixo, os resultados para a alteração no escore total de SDS favoreceram mais escetami- na intranasal + AD do que AD oral + placebo intranasal. A média de alteração em relação à linha de base (DP) no dia 28 foi -13,3 (8,22) para escetamina + AD oral e 9,5 (8,38) para o comparador ativo. Com base em um modelo MMRM com tratamento, dia, país, classe de an- tidepressivo oral e tratamento por dia como fatores e o valor basal como uma covariável, a diferença da média dos mínimos quadrados (média dos QM) (EP) entre escetamina + AD oral e comparador ativo foi -3,6 (1,18). Com base na sequência pré-definida de testes dos desfechos secundários-chaves, o escore total de SDS não pode ser formalmente avaliado porque não havia uma diferença estatistica- mente significante entre os grupos de tratamento para início da res- posta clínica. O valor-p nominal unilateral foi = 0,001.

[00621] Os resultados baseados em um modelo de ANCOVA para a alteração no escore total de SDS da linha de base ao desfecho (duplo-cego) com fatores para tratamento, país e classe de antide- pressivo oral e o valor basal como uma covariável foram consistentes com a análise MMRM

Tabela 16: Escore total de SDS (escala de incapacidade de Sheehan): Alteração da linha de base ao dia 28 MMRM; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3002: Conjunto comple- to de análises) Esc intranasal AD oral + placebo + AD oral intranasal (N=114) (N=109) Basal N 111 104 Média (DP) 24,0 (4,07) 24,2 (4,38) Mediana (faixa) 25,0 (11; 30) 25,0 (11; 30) Dia 28 N 84 85 Média (DP) 10,3 (7,73) 14,6 (9,06) Mediana (faixa) 9,0 (0; 29) 15,0 (0; 30) Alteração da linha de base ao dia 28 N 84 84 Média (DP) -13,3 (8,22) -9,5 (8,38) Mediana (faixa) -14,0 (-30; 6) -9,5 (-29; 6) Análise MMRM a Diferença de médias dos QM -3,6 (1,18) (EP) (Esc+AD menos AD+placebo) 95% de intervalo de confiança em -5,94; -1,27 diferença valor-p unilateral b 0,001 a O teste do efeito do tratamento foi baseado no modelo misto de me- didas repetidas (MMRM) com a alteração em relação à linha de base como a variável de resposta e os termos do modelo de efeito fixo para tratamento (escetamina intranasal + AD oral, AD oral + placebo intra- nasal), dia, país, classe de antidepressivo oral (SNRI ou SSRI), e tra- tamento por dia, e o valor basal como uma covariável.

Uma diferença negativa favoreceu escetamina. b A análise foi considerada estatisticamente significante no nível 0,025

Tabela 16: Escore total de SDS (escala de incapacidade de Sheehan): Alteração da linha de base ao dia 28 MMRM; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3002: Conjunto comple- to de análises) Esc intranasal AD oral + placebo + AD oral intranasal (N=114) (N=109) unilateral somente se o escore total de MADRS e o início das análises da resposta clínica também são significantes. A alteração negativa no escore de SDS indica melhora. Questionário de saúde do paciente - 9 item (PHQ-9)

[00622] O PHQ-9 é uma escala de depressão de autorrelato de 9 itens que avalia sintomas depressivos. Cada item é classificado em uma escala de 4 pontos (0=nenhum, 1=vários dias, 2=mais da meta- de dos dias, e 3=quase todos os dias), com uma faixa de escore total de 0 a 27. Um escore mais alto indica maior gravidade da depressão.

[00623] Conforme mostrado na Tabela 17 abaixo, os resultados para a alteração no escore total de PHQ-9 favoreceram mais esceta- mina intranasal + AD do que AD oral + placebo intranasal. A média de alteração do valor da linha de base (DP) no dia 28 foi -12,8 (6,43) para escetamina + AD oral e -10,2 (7,84) para o comparador ativo. Com base em um modelo MMRM com tratamento, dia, país, classe de antidepressivo oral e tratamento por dia como fatores e o valor ba- sal como uma covariável, a diferença da média dos mínimos quadra- dos (EP) entre escetamina + AD oral e comparador ativo foi -2,2 (0,89). Com base na sequência pré-definida de testes dos desfechos secundários-chaves, o escore total de PHQ-9 não pode ser formal- mente avaliado porque não havia uma diferença estatisticamente sig- nificante entre os grupos de tratamento para o início da resposta clí- nica. O valor-p nominal unilateral foi = 0,006.

[00624] Os resultados com base em um modelo de ANCOVA para a alteração no escore total de PHQ-9 da linha de base ao desfecho

(duplo-cego) com fatores para tratamento, país e classe de antide- pressivo oral e o valor basal como uma covariável foram consistentes com a análise MMRM (consulte o anexo 3). Tabela 17: Escore total do questionário de saúde do paciente (PHQ-9): Alteração da linha base ao dia 28 MMRM na indução du- plo-cega (estudo ESKETINTRD3002: Conjunto completo de análi- ses) Esc intranasal AD oral + pla- + AD oral cebo intranasal (N=114) (N=109) Basal N 114 109 Média (DP) 20,2 (3,63) 20,4 (3,74) Mediana (faixa) 20,0 (5) 27) 21,0 (10) 27) Dia 28 N 101 99 Média (DP) 7,4 (5,76) 10,1 (7,71) Mediana (faixa) 6,0 (0) 27) 8,0 (0) 26) Alteração da linha de base ao dia 28 N 101 99 Média (DP) -12,8 (6,43) -10,2 (7,84) Mediana (faixa) -14,0 (-26; 3) -9,0 (-25; 6) Análise MMRM a Diferença de médias dos QM (EP) -2,2 (0,89) (Esc+AD menos AD+placebo) 95% de intervalo de confiança em -3,99; -0,48 diferença valor-p unilateral b 0,006 a O teste do efeito do tratamento foi baseado no modelo misto de medidas repetidas (MMRM) com a alteração em relação à linha de base como a variável de resposta e os termos do modelo de efeito fixo para tratamento (escetamina intranasal + AD oral, AD oral + pla- cebo intranasal), dia, país, classe de antidepressivo oral (SNRI ou SSRI), e tratamento por dia, e o valor basal como uma covariável.

Uma diferença negativa favoreceu escetamina. b A análise foi considerada estatisticamente significante no nível 0,025 unilateral somente se as análises do escore total de MADRS,

Tabela 17: Escore total do questionário de saúde do paciente (PHQ-9): Alteração da linha base ao dia 28 MMRM na indução du- plo-cega (estudo ESKETINTRD3002: Conjunto completo de análi- ses) Esc intranasal AD oral + pla- + AD oral cebo intranasal (N=114) (N=109) do início da resposta clínica, e do escore total de SDS também são significantes A alteração negativa no escore de PHQ-9 indica melhora. Avaliações de segurança

[00625] Quaisquer alterações clinicamente relevantes que ocorram durante o estudo serão registradas na seção de eventos adversos do eCRF. Quaisquer anormalidades clinicamente significantes que persis- tiram no final do estudo/retirada precoce foram acompanhadas pelo investigador até a resolução ou até que um desfecho clinicamente es- tável foi atingido. O estudo incluiu as seguintes avaliações de segu- rança e tolerabilidade de acordo com os desfechos fornecidos no cro- nograma de tempos e eventos. Eventos adversos

[00626] Os eventos adversos foram reportados pelo indivíduo (ou, quando adequado, por um cuidador, substituto, ou o representante legal aceitável do indivíduo) durante a duração do estudo. Os eventos adversos foram acompanhados pelo investigador. Os EAETs de es- pecial interesse foram examinados separadamente. Testes laboratoriais clínicos

[00627] Foram coletadas amostras de sangue para exames de química sérica e hematológicos e uma amostra de urina para análise de urina. O investigador analisou o relatório de laboratório, documen- tou esta análise, e registou quaisquer alterações clinicamente relevan- tes que ocorreram durante o estudo na seção de eventos adversos do eCRF. Os relatórios do laboratório foram arquivados com os documen- tos de origem. O uso dos laboratórios locais foi permitido em casos em que o tempo de iniciação do tratamento ou de acompanhamento de segurança era crítico e não se esperava que os resultados do labora- tório central estivessem disponíveis antes de serem necessários para começar a administração da dose, ou se ações por motivos de segu- rança precisavam ser tomadas.

[00628] Os seguintes testes foram realizados pelo laboratório cen- tral, a menos que especificado de outro modo: Painel hematológico -hemoglobina; -contagem de plaquetas -hematócritos -Contagem de glóbulos vermelhos (RBC) -Contagem de células branca do sangue (WBC) com diferencial Painel de química sérica -sódio -fosfatase alcalina -potássio -creatina fosfoquinase (CPK) -cloreto -cálcio -bicarbonato -fosfato -nitrogênio de ureia sanguínea (BUN) -albumina -creatinina -proteína total -glicose -aspartato aminotransferase (AST) -alanina aminotransferase (ALT) -gama glutamiltransferase (GGT)

Exame de urina Fita reagente Sedimento (se o resultado da fita referente é anormal) -gravidade específica -célula vermelha do sangue -pH -células brancas do sangue -glicose -células epiteliais -proteína -cristais -sangue -cilindros -cetonas -bactérias -bilirrubina -urobilinogênio -nitrito -esterase de leucócitos Se o resultado da tira reagente foi anormal, citometria de fluxo ou mi- croscopia foi usada para medir o sedimento. Em caso de discordân- cia entre os resultados da tira reagente e os resultados da citometria de fluxo, o sedimento foi examinado microscopicamente.

[00629] Os seguintes testes foram realizados nos pontos de tempo especificados no cronograma de tempos e eventos:

[00630] 1. Painel de lipídio: Colesterol total, lipoproteína de baixa den- sidade (LDL)-colesterol, lipoproteína de alta densidade (HDL)-colesterol, e triglicerídeos

[00631] 2. Teste de gravidez no soro e na urina (para mulheres com potencial de fertilidade apenas)

[00632] 3. Triagem de fármacos na urina: Barbitúricos, metadona, opiatos, cocaína, canabinoides (canabinoides são apenas testadas no dia 1, pré-dose), fenciclidina, e anfetamina/metanfetamina

[00633] 4. Teste de bafômetro

[00634] 5. Hormônio estimulante da tiroide (TSH)

[00635] 6. Teste de hemoglobina glicada (HbA1c)

[00636] 7. Um teste de nível de hormônio estimulante de folículo (FSH), apenas se necessário para documentação de que um indiví-

duo do sexo feminino sem potencial para engravidar (consultar o cri- tério de inclusão número 0) ECG de 12 derivações, único

[00637] Durante a realização dos ECGs, os indivíduos devem estar em um ambiente tranquilo sem distrações (por exemplo, televisão, telefones celulares). Os indivíduos devem descansar em uma posição supina durante ao menos 5 minutos antes da realização dos ECGs e se absterem de falar ou mover os braços ou as pernas.

[00638] Todos os traçados de ECG foram enviados para um labora- tório central de ECG. Os ECGs foram lidos nos pontos de tempo pro- gramados e resumidos por um laboratório central de ECG. O investi- gador ou o subinvestigador foi obrigado a rever todos os ECGs na visi- ta de estudo para avaliar quaisquer preocupações de segurança po- tenciais ou evidência de condições de exclusão. Sinais vitais (temperatura, pulso/frequência cardíaca, taxa respiratória, pressão sanguínea)

[00639] A pressão sanguínea e o pulso/frequência cardíaca foram medidas, em posição supina, com um dispositivo completamente au- tomatizado. Técnicas manuais foram usadas apenas se um dispositi- vo automatizado não estava disponível. As medições de pressão sanguínea e pulso/frequência cardíaca foram precedidas por ao me- nos 5 minutos de descanso em um ambiente tranquilo sem distrações (por exemplo, televisão, telefones celulares).

[00640] Temperatura timpânica foi recomendada. Um dispositivo automatizado foi usado para a medição da taxa respiratória. Oximetria de pulso

[00641] A oximetria de pulso foi usada para medir a saturação de oxigênio arterial. Em cada dia de administração da dose, o dispositivo foi fixado ao dedo, dedo do pé, ou ouvido antes da primeira aspersão nasal e então, após a primeira aspersão foi monitorado e documenta-

do. Qualquer saturação de oxigênio do sangue arterial (SpO2) <93% e durando por mais de 2 minutos, e confirmada por um período adici- onal de medição manual em uma outra parte do corpo, foi reportada como evento adverso.

[00642] Em dias de sessões de tratamento intranasal, a oximetria de pulso foi realizada a cada 15 minutos da pré-dose ao t=1,5 hora após a dose. se ≤93% em qualquer tempo durante o intervalo de 1,5 hora após a dose, a oximetria de pulso foi realizada a cada 5 minutos até ≥93% ou até que o indivíduo voltou foi encaminhado para o cui- dado médico adequado, se clinicamente indicado. Exame físico, altura, peso corporal, e circunferência do pescoço

[00643] Os exames físicos, o peso corporal, e a altura foram reali- zadas ou medidos de acordo com o cronograma de tempos e even- tos. Além disso, o índice de massa corporal (IMC) foi calculado e a circunferência do pescoço medida como parte das informações exigi- das para o questionário STOP-Bang. Exames nasais

[00644] Os exames nasais (incluindo o trato respiratório superi- or/garganta) foram realizados por um profissional de saúde qualifica- do. O objetivo do exame na triagem foi para descartar quaisquer indi- víduos com condições anatômicas ou médicas que poderiam impedir a aplicação ou absorção de fármacos.

[00645] Os exames subsequentes consistiram de uma inspeção visu- al das narinas, mucosa nasal, e garganta para determinar eritema nasal, rinorreia, rinite, ruptura de capilares / vasos sanguíneos, e epistaxe, e foram classificados como ausente, leve, moderada, ou grave. Qualquer alteração ou agravamento emergente do tratamento a partir do exame basal foi registrado como um evento adverso. Questionário de sintomas nasais

[00646] Os indivíduos completaram um questionário de sintomas nasais. O questionário de sintomas nasais foi desenvolvido para ava- liar a tolerabilidade nasal após a administração intranasal do fármaco de estudo. O questionário consiste em perguntas sobre sintomas na- sais, que foram classificados pelo indivíduo como nenhum, leve, mo- derada, ou grave, com base em como ele ou ela se sente no momen- to da avaliação. C-SSRS

[00647] A escala de avaliação C-SSRS foi usada para avaliar a ideação e o comportamento potenciais suicidas. A C-SSRS é uma medida de baixa carga do espectro de ideação e comportamento sui- cidas que foi desenvolvido no National Institute of Mental Health Treatment of Adolescent Suicide Attempters Study para avaliar a gra- vidade e rastrear eventos suicidas em qualquer tratamento. É uma entrevista clínica que fornece um resumo da ideação e do comporta- mento suicidas que pode ser administrada durante qualquer avalia- ção ou a avaliação do risco para identificar o nível e o tipo de suicídio presente. A C-SSRS pode também ser usada durante o tratamento para monitorar o agravamento clínico.

[00648] Duas versões de C-SSRS foram usadas neste estudo, a versão de linha de base/triagem e a versão desde a última visita. A versão de linha de base/triagem de C-SSRS foi usada na fase de tria- gem/prospectiva observacional. Nesta versão, a ideação suicida foi avaliada em 2 pontos de tempo ("ao longo da vida" e "nos últimos 6 meses") e o comportamento suicida foi avaliado em 2 pontos de tempo ("ao longo da vida" e "no ano anterior"). Todas as avaliações de C- SSRS subsequentes neste estudo usaram a versão desde a última visita, que avaliou a ideação e o comportamento suicidas desde a últi- ma visita do indivíduo.

CADSS

[00649] A escala CADSS é um instrumento para a medição dos sintomas dissociativos do estado presente, e foi administrada para avaliar sintomas dissociativos emergentes do tratamento. A CADSS consiste em 23 itens subjetivos, divididos em 3 componentes: Des- personalização (itens 3 a 7, 20, e 23), desrealização (itens 1, 2, 8 até 13, 16 a 19, e 21) e amnésia (itens 14, 15, e 22). As respostas dos participantes foram codificadas em uma escala de 5 pontos (0=não a 4=extremamente). A escala CADSS apresenta excelente confiabilida- de e consistência interna entre os avaliadores. BPRS+

[00650] Quatro itens da escala BPRS foram administrados para avaliar os potenciais sintomas psicóticos emergentes do tratamento. A BPRS é uma escala de avaliação de 18 itens que é usada para avaliar uma faixa de sintomas psicóticos e afetivos, classificados de acordo com a observação do indivíduo e do próprio relato do indivíduo. Ela fornece uma avaliação rápida e eficiente da resposta ao tratamento no âmbito dos estudos clínicos do fármaco e no âmbito clínico Apenas 4 itens da subescala de sintomas positivos de BPRS+ (isto é, desconfi- ança, alucinações, conteúdo incomum do pensamento, desorganiza- ção conceitual) foram usados neste estudo. É altamente sensível à alteração, e excelente confiabilidade entre os avaliadores pode ser al- cançada com treinamento e um procedimento padrão de entrevista. MOAA/S

[00651] A escala MOAA/S foi usada para medir a sedação emergente do tratamento, com correlação com os níveis de sedação definidos pelo continuum de sedação da American Society of Anesthesiologists (ASA). Os escores de MOAA/S variam de 0=não responde ao estímulo doloroso (corresponde ao continuum de sedação da ASA para anestesia geral) a 5=responde rápida e normalmente ao nome falado (alerta; corresponde ao continuum de sedação ASA para sedação mínima).

[00652] Em cada dia de administração intranasal da dose, MOAA/S foi executada a partir de 15 minutos de cada pré-dose a t=+1,5 hora após a dose. Se o escore foi ≤ 1,3 em qualquer tempo durante o intervalo de 1,5 hora após a dose, a MOAA/S foi executada a cada 5 minutos até que um escore de 4 é atingido (no ponto em que uma frequência de cada 15 minutos pode ser retomada até t=+1,5 hora após a dose). Se um indiví- duo não obteve um escore de ao menos 5 em t=+1,5 hora após a dose, ele foi monitorado adicionalmente. Para indivíduos com um escore de 4, a avaliação foi repetida a cada 15 minutos. E para indivíduos com um escore ≤1,3, a avaliação foi repetida a cada 5 minutos até que o escore retornou para 5 ou o indivíduo foi encaminhado para cuidados médicos adequados, se clinicamente indicado.

CGADR

[00653] A avaliação CGADR foi usada para medir o estado clínico atual do indivíduo e foi a avaliação do clínico do preparo do paciente para ser liberado do local de estudo. O clínico respondeu "sim" ou "não" à pergunta "O indivíduo é considerado pronto para ser liberado com base em seu estado clínico geral (por exemplo, sedação, pres- são sanguínea, e outros eventos adversos)?"

[00654] Em cada dia de administração intranasal da dose, a CGADR foi realizada 1 hora e 1,5 hora após a administração; se a resposta não for "sim" 1,5 hora pós-dose, a avaliação foi repetida a cada 15 minutos até que uma resposta "sim" fosse alcançada ou até que o indivíduo fosse encaminhado para cuidados médicos adequa- dos, se clinicamente indicado. Um indivíduo não foi liberado antes do ponto de tempo de 1,5 hora. Em todos os dias de sessão de tratamen- to intranasal, os indivíduos permaneceram no local clínico até os pro- cedimentos de estudo serem concluídos e o indivíduo estar pronto pa- ra ser liberado. PWC-20

[00655] A PWC-20 foi administrada para avaliar sintomas potenciais de retirada após a cessação do tratamento com escetamina intranasal. Uma avaliação foi realizada no dia 25 para estabelecer uma linha de ba- se antes da descontinuação do tratamento com escetamina intranasal. Para melhor avaliar os sintomas potenciais de retirada da medicação in- tranasal, foi recomendado que a medicação antidepressiva oral fosse continuada por ao menos as primeiras 2 semanas fase de acompanha- mento a menos que seja determinado como não clinicamente adequado.

[00656] O PWC-20 é um método simples e acurado de 20 itens para avaliar o desenvolvimento potencial dos sintomas de descontinuação após a parada do fármaco de estudo. O PWC-20 é um instrumento con- fiável e sensível para a avaliação dos sintomas de descontinuação. Os sintomas de descontinuação ocorrem cedo e desaparecem muito rapi- damente, dependendo da velocidade da retirada gradual, da dose diária de medicação e da meia-vida de eliminação do fármaco. BPIC-SS

[00657] O BPIC-SS é uma medida de resultados reportados pelo indivíduo que foi desenvolvida para identificar uma população com síndrome da bexiga dolorosa/cistite intersticial para estudos clínicos que avalia novos tratamentos para a síndrome da bexiga dolorosa.

[00658] O BPIC-SS foi usado para monitorar indivíduos quanto a sin- tomas potenciais de cistite, dor na bexiga e cistite intersticial. O BPIC-SS inclui 8 perguntas com um período recordatório dos últimos 7 dias, e aborda sintomas-chave identificados o pelos indivíduos com BPS que incluem conceitos de sintomas de dor/pressão da bexiga e frequência urinária. Os indivíduos responderam aos itens com o uso de uma escala de 5 pontos (0=nunca, 1=raramente, 2=algumas vezes, 3=a maior parte do tempo, 4=sempre para as questões com base em frequência, e 0=nunca, 1=um pouco, 2=algo, 0=moderadamente e 4=muito para itens relacionados a incômodos associados com os sintomas). A pergunta 8 registra a pior dor da bexiga nos últimos 7 dias com o uso de uma escala de classificação numérica de 0 a 10. Um escore total foi calculado so- mando-se os números ao lado das opções de resposta escolhida pelo indivíduo. A faixa de possíveis escores para a escala é de 0 a 38. Um escore total de 19 ou mais demonstrou boa sensibilidade/especificidade e foi considerado um corte relevante para distinguir aqueles com sinto- mas significantes de bexiga ou cistite.

[00659] Se quaisquer itens estiverem faltando, um escore total não poderia ser calculado.

[00660] No estudo atual, se um indivíduo teve um escore >18 na escala BPIC-SS e não houve evidência de infecção do trato urinário com base em exame de urina e microscopia, ele ou ela foi encaminha- do(a) para um especialista para avaliação adicional. Assim, além do exame de urina, uma cultura de urina foi obtida se o escore de BPIC- SS foi >18 no dia aplicável de estudo. Teste de cognição: Bateria cognitiva computadorizado e HVLT-R

[00661] A bateria cognitiva computadorizada fornece avaliação de múltiplos domínios cognitivos, incluindo atenção, aprendizado visual e memória, e função executiva. Os testes usam estímulos neutros em cul- tura, permitindo o uso em ambientes multilíngues/multiculturais. A bateria computadorizada inclui:

[00662] Testes simples de tempo de reação de escolha; pontuado para a velocidade de resposta (média dos tempos de reação trans- formados em log na base 10 para respostas corretas)

[00663] Memória episódica visual; teste de recordação/lembrança vi- sual pontuado usando-se transformação de arcosseno da proporção de respostas corretas

[00664] Memória de trabalho (n-volta); pontuado para a velocidade da resposta correta (média dos tempos de reação transformados em log na base 10 para respostas corretas)

[00665] Função executiva; teste de labirinto/ sequenciamento, pon-

tuado para o número total de erros

[00666] Todas as medidas foram validadas por testes neuropsicológi- cos tradicionais e são sensíveis aos efeitos de vários fármacos sobre o desempenho cognitivo, incluindo álcool e benzodiazepinas. A completude da bateria cognitiva exige aproximadamente 25 minutos.

[00667] O HVLT-R, uma medida de aprendizagem e de memória verbais, é um teste de recordação/lembrança de uma lista de palavras de 12 itens. A administração inclui 3 ensaios de aprendizagem, uma lista de reconhecimento de 24 palavras (incluindo 12 palavras e 12 pa- lavras novas), e uma teste de recordação tardia (de 20 minutos). A administração é assistida por computador; as instruções e as listas de palavras aparecem na tela. O administrador do teste registra cada pa- lavra corretamente recordada, e escores para aprendizado, curto pra- zo e recordação tardia são gerados através do software do teste. O HVLT-R é uma medida bem validada e amplamente usada de memó- ria episódica verbal.

[00668] Os testes foram administrados na seguinte ordem: HVLT- R, bateria de testes cognitivos computadorizados, e HVLT-R tardia. UPSIT e teste de limiar de odor

[00669] Para avaliar quaisquer possíveis efeitos emergentes do tra- tamento no sentido do odor, a função olfativa foi avaliada qualitativamen- te e quantitativamente usando-se testes olfativos padronizados validados antes e em pontos de tempo especificados durante o estudo. Os dois testes administrados foram:

[00670] O UPSIT (teste de identificação de olfato da Universidade da Pensilvânia, "the University of Pensylvania Smell Identification Test") avalia a capacidade de um indivíduo de identificar odores. Esse teste padronizado, o teste olfativo mais amplamente usado no mundo, é deri- vado da teoria básica de medição de teste psicológico e se concentra na capacidade comparativa dos indivíduos de identificar aromatizantes no nível supralimiar. O UPSIT consiste em 4 folhetos do tamanho de um envelope, cada um contendo 10 odorantes "raspar e cheirar" embebidos em microcápsulas de polímero de 10 a 50 µm posicionadas em tiras marrons no fundo das páginas dos folhetos. A consistência interna e os coeficientes de confiabilidade de teste-reteste desse instrumento são >0,90. Foi mostrado em inúmeros estudos que este e outros testes re- lacionados são sensíveis a alterações sutis na função do olfato associ- ada com múltiplas etiologias, incluindo aquelas devidas a vírus, trauma na cabeça, e uma série de doenças neurodegenerativas.

[00671] O teste de limiar de odor avaliar o limite olfativo usando-se um procedimento único em escada de escolha forçada. Este teste quantifica um limiar de detecção para a odor semelhante a rosa, co- mo álcool feniletílico (PEA). Este aromatizante é usado porque tem pouca propensão para estimular o nervo trigêmeo dentro da ponta. Este teste é sensível a défices olfativos de uma ampla gama de dis- túrbios.

[00672] Estes testes foram administrados bilateralmente (isto é, am- bas as narinas ao mesmo tempo). A testagem ocorreu durante a fase de triagem/prospectiva observacional para estabelecer uma sensibilidade basal do indivíduo. O grau de alteração em relação a essa linha de base foi determinado subsequentemente ao longo do tempo. A porcentagem de alteração em relação à linha de base serviu como a medida depen- dente para cada indivíduo para cada teste.

MINI

[00673] Os indivíduos foram submetidos a MINI (uma breve entre- vista diagnóstica estruturada) para confirmar o diagnóstico de DDM e para determinar se havia outras condições psiquiátricas presentes. Tem um tempo de administração de aproximadamente 15 minutos. MGH-ATRQ

[00674] O MFG-ATRQ foi usado para determinar resistência ao tratamento em DDM. O MGH-ATRQ avalia a adequação da duração e da dosagem de todas as medicações antidepressivas usadas para o episódio depressivo maior atual. Além disso, o MGH-ATRQ avalia o grau de melhora em uma escala de 0% (não houve melhora) a 100% (melhora completa). O MGH-ATRQ foi completado pelo clínico em colaboração com o indivíduo. Questionário STOP-Bang

[00675] O questionário de STOP-Bang é uma ferramenta de triagem concisa, fácil de usar, validada e sensível para apneia obstrutiva do so- no (OSA, "obstructive sleep apnea"). Este questionário tem 8 itens os quais abordam os fatores-chave de risco: ronco, cansaço, interrupção da respiração observada durante o sono, pressão sanguínea alta, índice de massa corporal, idade, circunferência do pescoço. As perguntas do STOP-Bang não especificam um período recordatório. Os indivíduos respondem sim ou não às perguntas sobre ronco, cansaço, interrupção da respiração observada, e pressão sanguínea alta (estas são os itens ("STOP" no acrônimo STOP-Bang); isso leva aproximadamente 1 minu- to.

[00676] A equipe do local de estudo respondeu sim ou não às pergun- tas sobre índice de massa corporal (mais de 35 kg/m2?), idade (mais de 50 anos?), circunferência do pescoço circunferência (maior que 17 pole- gadas [43 cm] em homens, ou maior que 16 polegadas [41 cm] em mu- lheres?), e sexo (masculino?).

[00677] O escore total de STOP-Bang foi calculado pela soma dos números das respostas positivas, produzindo um escore na faixa de 0 a 8. Um escore de ≥5 no STOP-Bang indica apneia do sono obstruti- va moderada ou grave (índice de apneia e hipopneia de >30). Avaliação de qualificação independente de local

[00678] Psiquiatras/psicólogos independentes realizaram a avalia- ção de qualificação independente de local por telefone na fase de tria-

gem/prospectiva observacional de todos os indivíduos para confirmar o diagnóstico de depressão e a elegibilidade para o estudo. IDS-C30

[00679] O IDS-C30, de 30 itens foi projetado para avaliar a gravida- de dos sintomas depressivos. O IDS avalia todos os domínios de crité- rios de sintomas designados pelo DSM-5 para diagnosticar um episó- dio depressivo maior. Estas avaliações podem ser usadas para tria- gem de depressão, embora tenham sido usadas predominantemente como medidas de gravidade dos sintomas. O período de 7 dias anteri- or à avaliação é o período de tempo habitual para avaliar a gravidade dos sintomas. As propriedades psicométricas do IDS-C30 foram esta- belecidas em várias amostras de estudo. Questionário sobre hormônios e ciclo reprodutivo feminino do Massa- chusetts general hospital (MGH-Female RLHQ, "Massachusetts ge- neral hospital - female reproductive lifecycle and hormones question- naire"); módulo I e rastreamento de ciclo menstrual

[00680] O módulo I do questionário RLHQ de MGH (potencial para engravidar, estado da menopausa e ciclo menstrual) é um questionário breve destinado a padronizar a coleta mínima de informações relevantes sobre hormônios e estado reprodutivos. Foi completado por um clínico. Essas informações podem facilitar as análises exploratórias do impacto dos hormônios reprodutivos endógenas e exógenas sobre o curso do tratamento de DDM e o cuidado potencialmente informativo de mulheres com DDM no futuro.

[00681] O rastreamento do ciclo menstrual (data do início do último período menstrual) foi documentado nas visitas de estudo especifica- das no cronograma de tempos e eventos.

PAQ

[00682] A adesão dos indivíduos ao seu regime de tratamento an- tidepressivo oral durante a fase de triagem/prospectiva observacional foi avaliada usando-se o questionário PAQ. É uma medida de resul- tados reportados pelos indivíduos de 2 itens, que foi desenvolvida na Universidade Texas Southwestern Medical Center para avaliar a fre- quência com que o indivíduo tomou, e se ele ou ela fez quaisquer al- terações no seu regime de tratamento antidepressivo nas 2 últimas semanas. O escore total foi calculado somando-se as opções de res- posta para as perguntas 1c a 1f, com 0=aderente e 1 ou mais=não aderente. Coleta e manipulação de amostra

[00683] As datas e os tempos atuais de coleta das amostras foram registrados no eCRF (formulário de relato de caso eletrônico, "electro- nic case report form") ou no formulário de requisição do laboratório. Se as amostras de sangue foram coletadas através de uma cânula per- manente, uma quantidade adequada (1 mL) de fluido serossanguíneo ligeiramente maior que o volume de espaço morto da trava foi removi- da da cânula e descartada antes de cada amostra de sangue ser feita. Após a coleta de amostra de sangue, a cânula foi lavada com 0,9% de cloreto de sódio, (USP, "Farmacopeia dos EUA") (ou equivalente) e carregada com um volume igual ao volume de espaço morto da trava. Conclusão/retirada do indivíduo Conclusão

[00684] Um indivíduo foi considerado como tendo concluído a fase de indução duplo-cega do estudo se ele ou ela completou a avaliação MADRS no final da fase de indução duplo-cega de 4 semanas (isto é, dia 28 de MADRS). Os indivíduos que descontinuaram prematura- mente o tratamento de estudo por qualquer razão antes da conclusão da fase de indução duplo-cega não foram considerados como tendo concluído a fase de indução duplo-cega do estudo. Os indivíduos que entraram na fase de acompanhamento foram considerados como tendo concluído esta fase do estudo se ele ou ela tiverem completado a avaliação MADRS na semana 24 da fase de acompanhamento. Retirada do estudo

[00685] Um indivíduo foi retirado do estudo por qualquer uma das se- guintes razões:

[00686] 1. Perdido para acompanhamento

[00687] 2. Retirada de consentimento

[00688] 3. Violação dos procedimentos de protocolo (determinado em uma base de caso-a-caso)

[00689] 4. A ocultação foi rompida (fase de indução duplo-cega)

[00690] 5. Falta de eficácia

[00691] 6. O investigador ou patrocinador acreditava (por exemplo, que, por motivos de segurança e tolerabilidade como um evento adverso, foi do melhor interesse do indivíduo descontinuar o estudo

[00692] 7. O indivíduo do sexo feminino engravidou durante o estu- do

[00693] 8. O estudo foi terminado pelo patrocinador para a futilidade

[00694] 9. Morte

[00695] Se um indivíduo for perdido para acompanhamento, todos os esforços razoáveis foram tomados pela equipe do local do estudo para entrar em contato com o indivíduo e determinar o motivo da descontinuação/retirada.

[00696] Quando um indivíduo se retirou antes de completar o es- tudo, a razão da retirada foi documentada. O fármaco de estudo atri- buído ao indivíduo que se retirou não foi atribuído a um outro indiví- duo. Se um indivíduo se retirou do estudo antes do final da fase de indução duplo-cega por outros motivos além de retirada do consenti- mento, uma visita antecipada foi realizada dentro de 1 semana da data de descontinuação, seguida pela fase de acompanhamento. Análises de segurança.

[00697] Os dados de segurança foram analisados para a fase de indução duplo-cega usando-se o conjunto de análise de segurança. Eventos adversos

[00698] Os termos verbatim usados no eCRF pelos investigadores para identificar eventos adversos foram codificados usando-se MedDRA. Todos os eventos adversos reportados com início durante a fase de indução duplo-cega (isto é, EAETs, e eventos adversos que pioraram desde a linha de base) foram incluídos na análise. Para ca- da evento adverso, a porcentagem de indivíduos que experimentou ao menos 1 ocorrência do dado evento foi resumida por grupo de tra- tamento. Os eventos adversos que ocorreram durante a fase de acompanhamento foram resumidos separadamente.

[00699] Os EAETs de especial interesse foram examinados separa- damente. Os EAs de especial interesse foram mostrados no SAP. Os indivíduos que morreram, que descontinuaram o tratamento devido a um evento adverso, ou que experimentaram um evento adverso grave ou sério foram resumidos separadamente. Testes laboratoriais clínicos

[00700] Os dados laboratoriais foram resumidos por tipo de teste laboratorial. As faixas de referência e os resultados acentuadamente anormais (especificado no plano estatístico de análise) foram usados no resumo dos dados laboratoriais. As estatísticas descritivas foram calculadas para cada analito de laboratório em relação à linha de ba- se e para cada ponto de tempo programada em cada fase do estudo. As alterações dos resultados em relação à linha de base foram apre- sentadas. Foram fornecidas tabulações de frequência das anormali- dades. Listagens de indivíduos com resultados laboratoriais fora das faixas de referência e de resultados marcadamente anormais foram fornecidas.

ECG

[00701] Os efeitos das variáveis cardiovasculares foram avaliados por meio de estatísticas descritivas e tabulações de frequência. Es- sas tabelas incluem os valores observados e a alteração em relação à linha de base.

[00702] Os dados de eletrocardiograma foram resumidos por parâme- tro de ECG. As estatísticas descritivas foram calculadas na linha de base para valores observados e alteração em relação à linha de base de cada ponto de tempo programado. Tabulações de frequência das anormalida- des foram feitas.

[00703] As variáveis de ECG que foram analisadas foram frequên- cia cardíaca, intervalo PR, intervalo QRS, intervalo QT e intervalo QTc usando-se os seguintes métodos de correção: QT corrigido de acordo com a fórmula de Bazett (QTcB) e QTcF.

[00704] As estatísticas descritivas dos intervalos QTc e as alterações em relação à linha de base duplo-cega foram resumidos em cada ponto de tempo programado. As porcentagens de indivíduos com intervalo QTc>450 ms, >480 ms, ou >500 ms foram resumidas, assim como as porcentagens de indivíduos com aumentos do intervalo QTc em relação à linha de base <30 ms, 30 a 60 ms, ou >60 ms.

[00705] Todas as alterações importantes na forma de onda de ECG que foram as alterações das leituras em relação à linha de base foram reportadas (por exemplo, alteração na morfologia da onda T ou a ocorrência de ondas U). Sinais vitais

[00706] As estatísticas descritivas dos valores de temperatura, pul- so/frequência cardíaca, taxa respiratória, oximetria de pulso, pressão sanguínea (sistólica e diastólica) (em supino) e as alterações em relação à linha de base foram resumidas em cada ponto de tempo programado. As porcentagens de indivíduos com valores fora dos limites clinicamente importantes foram resumidas. Exame nasal

[00707] As alterações nos achados do exame nasal em relação à linha de bas (incluindo o trato respiratório superior/garganta) foram mostradas por grupo de tratamento. Os exames forneceram classifi- cações (ausente, leve, moderado, ou grave) que foram baseadas em um inspeção visual das narinas, da mucosa nasal, e da garganta para determinar eritema nasal, rinorreia, rinite, ruptura capilar/vaso san- guíneo e epistaxe. Uma tabela de mudança para alterações em rela- ção à linha de base duplo-cega nas classificações para cada exame foi apresentada por grupo de tratamento. Questionário de sintomas nasais

[00708] O escore do questionário de sintomas nasais foi resumido descritivamente para cada ponto de tempo programado por grupo de tra- tamento. C-SSRS

[00709] Pensamentos e comportamentos relacionados com suicídio com base na escala de avaliação de risco de suicídio C-SSRS foram re- sumidos por grupo de tratamento em tabelas de incidência e turno. Des- fechos separados para ideação suicida e comportamento suicida foram definidos e resumidos descritivamente por grupo de tratamento. Os esco- res faltantes não foram imputados. CADSS, BPRS+, e MOAA/S

[00710] As estatísticas descritivas de cada escore e as alterações em relação à pré-dose foram resumidas em cada ponto de tempo pro- gramado. Avaliação clínica global do preparo do paciente para a liberação, PWC-20, BPIC-SS, UPSIT, e teste de limiar de odor

[00711] As estatísticas descritivas de cada escore e as alterações e/ou alterações porcentuais em relação à linha de base foram resumi- das em cada ponto de tempo programado. Teste de cognição

[00712] As estatísticas descritivas dos escores e as alterações de domínio cognitivo em relação à linha de base foram resumidas em cada ponto de tempo programado. Definições e classificações de eventos adversos

[00713] Um evento adverso é qualquer ocorrência médica desfavo- rável em um estudo clínico indivíduo administrado um produto medi- cinal (investigacional ou não investigacional). Um evento adverso não tem necessariamente uma relação causal com o tratamento. Um evento adverso pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo um achado anormal), sintoma, ou doença tem- poralmente associada ao uso de produto medicinal (investigacional ou não investigacional), quer sejam ou não relacionados àquele pro- duto medicinal (investigacional ou não investigacional) (definição de acordo com o International Conference on Harmonisation [ICH]) Isto inclui qualquer ocorrência que seja nova no início ou agravada em gravidade ou frequência em relação à condição basal, ou resultados anormais de procedimentos diagnósticos, incluindo anormalidades de testes laboratoriais.

[00714] Um evento adverso sério baseado no ICH e nas diretrizes Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use da EU (união europeia) é qualquer ocorrência médica desfavorá- vel que em qualquer dose:

[00715] ● Resulta em morte

[00716] ● É uma ameaça à vida (por exemplo, o indivíduo estava em risco de morte no momento do evento. "Ameaçador da vida" não se refere a um evento que hipoteticamente poderia ter causado morte se fosse mais grave).

[00717] ● Exige internação hospitalar ou prolongamento de hospitali- zação existente

[00718] ● Resulta em deficiência/incapacidade persistente ou signi-

ficante;

[00719] ● É uma anomalia congênita/defeito de nascimento

[00720] ● É uma suspeita de transmissão de qualquer agente infec- cioso através de um produto medicinal

[00721] ● É medicamente importante*

[00722] *Julgamento médico e científico deve ser exercido na decisão do fato de se o relato acelerado é também adequado em outras situa- ções, como eventos médicos importantes que podem não ser imediata- mente ameaçadores da vida ou resultam em morte ou hospitalização, mas que podem por em perigo o indivíduo ou podem precisar de inter- venção para evitar um dos outros resultados mencionados na definição acima. Estes devem normalmente ser considerado graves.

[00723] Se um evento adverso sério e inesperado ocorreu para o qual a evidência sugere uma relação causal entre o fármaco de estudo e o evento (por exemplo, morte por anafilaxia), o evento foi reportado como uma reação adversa suspeita, séria e inesperada, mesmo se foi um componente do desfecho do estudo (por exemplo, mortalidade de todas as causas).

[00724] Um evento adverso foi considerado não incluído na lista se a natureza ou gravidade não foi consistente com as informações apli- cáveis de referência sobre a segurança do produto. Para a escetami- na, a expectativa de um evento adverso foi determinada por sua pre- sença ou não na seção de informações de referência sobre segurança do folheto do investigador.

[00725] Para a duloxetina, escitalopram, sertralina, e venlafaxina XR, a expectativa de um evento adverso ser determinada pela presen- ça do mesmo estar ou não na lista no RCM (resumo das característi- cas do produto) ou nas informações de prescrição.

[00726] Um evento adverso foi considerado associado com o uso do fármaco se a atribuição foi possível, provável, ou muito provável pelas definições de atribuição mencionadas abaixo.

[00727] Não relacionados: Um evento adverso que não estava relacionado com o uso do fármaco.

[00728] Duvidosa: Um evento adverso para que uma explicação alternativa foi mais provável, por exemplo fármacos concomitantes, doenças concomitantes, ou a relação em tempo sugere que uma rela- ção causal é improvável.

[00729] Possível: Um evento adverso que pôde ter sido devido ao uso da droga. Uma explicação alternativa, por exemplo, fármacos con- comitantes, doenças concomitantes, foi inconclusiva. A relação em tempo era razoável; portanto, a relação causal não pôde ser excluída.

[00730] Provável: Um evento adverso que pôde ter sido devido ao uso do fármaco. A relação em tempo era sugestiva (por exemplo, confir- mada pela retirada ou suspensão do fármaco ("dechallenge"). Uma expli- cação alternativa foi menos provável, por exemplo, os fármacos concomi- tantes, as doenças concomitantes.

[00731] Muito provável: Um evento adverso que foi introduzido na lista como uma reação adversa possível e não pôde ser razoavelmente explicado por uma explicação alternativa, por exemplo, fármacos conco- mitantes, doenças concomitantes. A relação em tempo era sugestiva (por exemplo, confirmada pela retirada ou suspensão do fármaco e reintegra- ção do fármaco ("rechallenge").

[00732] Uma avaliação do grau de gravidade foi feita usando-se os seguintes descritores categóricos:

[00733] Leve: Consciência dos sintomas que foram facilmente tolera- dos, causando desconforto mínimo e não interferindo com as atividades diárias.

[00734] Moderado: Suficiente desconforto estava presente para cau- sar interferência com a atividade normal.

[00735] Grave: Sofrimento extremo, causando significante compro-

metimento funcional ou incapacitação. Impedimento de atividades diárias normais.

[00736] O investigador usou julgamento clínico na avaliação da gravidade dos eventos não diretamente experimentados pelo indiví- duo (por exemplo, alterações laboratoriais). Relato de situações especiais

[00737] Eventos de segurança de interesse sobre um fármaco de es- tudo do patrocinador que podem exigir relato/comunicação imediato e/ou avaliação de segurança incluíram, mas não se limitaram a:

[00738] Sobredosagem de um fármaco de estudo do patrocinador

[00739] Abuso suspeito/uso indevido de um fármaco de estudo do patrocinador

[00740] Exposição inadvertida ou acidental a um fármaco de estudo do patrocinador

[00741] Erros de medicação envolvendo um produto do patrocinador (com ou sem exposição do indivíduo/paciente ao fármaco de estudo do patrocinador, por exemplo, confusão de nome)

[00742] O relato de situações especiais foi registrado no eCRF. Qualquer relato de situações especiais que atenderam os critérios de um evento adverso sério foi registrado na página de eventos adver- sos sérios do eCRF. Procedimentos: Todos os eventos adversos

[00743] Todos os eventos adversos e relatos de situações especi- ais, sérios ou não sérios, forram reportados a partir do momento em que foi obtido um ICF assinado e datado até à conclusão do último procedimento relacionado com o estudo do indivíduo (que pode incluir o contato para acompanhamento de segurança). Eventos adversos sérios, incluindo os relatados espontaneamente ao investigador no prazo de 30 dias após a última dose do fármaco de estudo, foram re- portados no formulário para eventos adversos sérios. O patrocinador avaliou quaisquer informações de segurança que foram relatadas es- pontaneamente por um investigador além do período especificado no protocolo.

[00744] Todos os eventos que atenderam a definição de um evento adverso sério foram reportados como eventos adversos sérios, inde- pendentemente de serem avaliações específicas do protocolo. Even- tos antecipados foram registrados e reportados.

[00745] Todos os eventos adversos, independentemente da serie- dade, gravidade, ou relação presumida com o fármaco de estudo, fo- ram registrados usando-se a terminologia médica no documento de origem e no eCRF. Sempre que possível, diagnósticos foram dados quando sinais e sintomas foram devidos a uma etiologia comum (por exemplo, tosse, corrimento nasal, espirros, dor de garganta, e conges- tão da cabeça devem ser reportados como "infecção do trato respirató- rio superior"). Os investigadores registraram no eCRF seu parecer so- bre a relação do evento adverso com a terapia de estudo. Todas as medidas necessárias para a gestão de eventos adversos foram regis- tradas no documento de origem e reportadas.

[00746] O patrocinador assumiu a responsabilidade pelo relato ade- quado de eventos adversos às entidades reguladoras.

[00747] Em todos os estudos com uma fase ambulatorial, incluindo estudos abertos, o indivíduo recebeu de um "cartão de estudo" e foi instruído a levar esse cartão com eles por toda a duração do estudo, indicando o seguinte:

[00748] ● Número do estudo

[00749] ● Declaração, na língua local de que o indivíduo está par- ticipando de um estudo clínico

[00750] ● Nome do investigador e número de telefone para contato 24 horas.

[00751] ● Nome do patrocinador local e número de telefone para contato 24 horas (apenas para a equipe médica)

[00752] ● Número do local

[00753] ● Número do indivíduo

[00754] ● Quaisquer outras informações necessárias para fazer que um quebra de ocultação de emergência Eventos adversos sérios

[00755] Todos os eventos adversos graves que ocorreram durante o estudo foram reportados à pessoa de contato adequado do patroci- nador pelo pessoal do local do estudo dentro de 24 horas após co- nhecimento do evento.

[00756] Todos os eventos adversos graves que não foram resolvi- dos até o final do estudo, ou que não foram resolvidos após a des- continuação da participação do indivíduo no estudo, foram acompa- nhados até a ocorrência de que qualquer um dos seguintes:

[00757] ● O evento foi resolvido

[00758] ● O evento foi estabilizado

[00759] ● O evento voltou para a linha de base, se um valor/estado basal estava disponível.

[00760] ● O evento poderia ser atribuído a outros agentes além do fármaco de estudo ou a fatores não relacionados à condução do es- tudo

[00761] ● Se tornou pouco provável que quaisquer informações adicionais poderiam ser obtidas (recusa do indivíduo ou do provedor de cuidado da saúde para fornecer informações adicionais, perda pa- ra acompanhamento após demonstração da devida diligência com esforços de acompanhamento)

[00762] A transmissão suspeita de um agente infeccioso através de um produto medicinal foi reportada como um evento adverso sério. Qualquer evento que exigiu hospitalização (ou prolongação da hospi- talização) que ocorreu durante o curso da participação de um indiví-

duo em um estudo foi reportado como um evento adverso sério, ex- ceto hospitalizações para os seguintes:

[00763] ● As hospitalizações não se destinaram a tratar uma do- ença aguda ou evento adverso (por exemplo, razões sociais como aguardando a colocação na instalação de cuidados de longo prazo)

[00764] ● Cirurgia ou procedimento planejado antes da entrada no estudo (devem ser documentados no eCRF). Hospitalizações que foram planejadas antes da assinatura do ICF, e onde a condição subjacente para a qual a hospitalização foi planejada não havia piorado, não foram consideradas eventos adversos graves. Qualquer evento adverso que resultou em um prolongamento da hospitalização originalmente planeja- da tinha que ser reportado como um novo evento adverso sério.

[00765] Para conveniência, o pesquisador foi capaz de escolher hospitalizar o indivíduo durante a duração do período de tratamento.

[00766] A causa da morte de um indivíduo em um estudo, se o evento era ou não esperado ou associado com o fármaco do estudo, foi conside- rada um evento adverso sério. Gravidez

[00767] Todos os relatos iniciais de gravidez foram reportados ao patrocinador pela equipe do local de estudo dentro de 24 horas de seu conhecimento do evento usando-se um formulário adequado de relato de gravidez. Resultados anormais de gravidez (por exemplo, aborto espontâneo, natimorto, e anomalia congênita) foram conside- rados eventos adversos sérios e deviam ser reportados usando-se o formulário de eventos adversos sérios. Qualquer indivíduo do sexo feminino que ficou grávida durante o estudo devia se retirar pronta- mente do estudo e descontinuar tratamento adicional do estudo.

[00768] Devido ao efeito do fármaco de estudo sobre o esperma ser desconhecido, a gravidez em parceiras de indivíduos do sexo masculino incluídos no estudo tinha que ser reportada pelo pessoal do local de estudo dentro de 24 horas do seu conhecimento do even- to usando-se um formulário adequado de notificação de gravidez.

[00769] Foi exigido que informações de acompanhamento sobre o resultado da gravidez e de quaisquer sequelas pós natal no bebê fos- sem notificadas. Resumo dos eventos adversos

[00770] Um resumo geral de todos os efeitos adversos emergentes do tratamento (EAETs) durante a fase duplo-cega é apresentado na Ta- bela 18. No total, 84,3% dos indivíduos no grupo escetamina + AD oral e 60,6% dos indivíduos no grupo AD oral + placebo experimentaram ao menos um EAET durante a fase duplo-cega. Tabela 18: Resumo geral dos eventos adversos emergentes do tratamento; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETIN- TRD3002: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=115) intranasal (N=109) EAET 97 (84,3%) 66 (60,6%) EAET possivelmente relaciona- 90 (78,3%) 39 (35,8%) do com o fármaco intranasal a EAET possivelmente relaciona- 37 (32,2%) 26 (23,9%) do ao antidepressivo oral a EAET que levou à morte 0 0 1 ou mais EAET sérios 1 (0,9%) 1 (0,9%) EAET que levou à retirada do 8 (7,0%) 1 (0,9%) fármaco intranasal b EAET que levou à retirada do 4 (3,5%) 0 antidepressivo oral b

Tabela 18: Resumo geral dos eventos adversos emergentes do tratamento; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETIN- TRD3002: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=115) intranasal (N=109) a Relações dos fármacos de estudo possíveis, prováveis, e muito prováveis estão incluídas nesta categoria. b Um evento adverso que começou na fase de indução duplo-cega e resultou em descontinuação na fase de acompanhamento foi contado como emergente do tratamento na fase de indução duplo-cega. A incidência foi baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos.

[00771] A Figura 6 mostra o porcentual de indivíduos que relatam problemas na linha de base e no desfecho conforme determinado pe- las dimensões individuais de EQ-5D-%L.

[00772] Os efeitos adversos emergentes do tratamento que ocorre- ram durante a fase duplo-cega (≥5% dos indivíduos em cada grupo de tratamento) estão resumidos por grupo de tratamento para a aná- lise de segurança apresentada na Tabela 19, abaixo. Os EAETs mais comuns (≥20%) no grupo de escetamina +AD oral durante a fase du- plo-cega foram náusea (26,1%), vertigem (26,1%), disgeusia (24,3%), e tontura (20,9%). O EAET mais comum no grupo do comparador ati- vo foi dor de cabeça (17,4%). Tabela 19: Eventos adversos emergentes do tratamento em ao menos 5% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3002: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal + AD oral + place- AD oral (N=115) bo intranasal (N=109) Número total de indivíduos com 97 (84,3%) 66 (60,6%)

EAET Distúrbios do sistema nervoso 72 (62,6%) 38 (34,9%)

Tabela 19: Eventos adversos emergentes do tratamento em ao menos 5% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3002: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal + AD oral + place- AD oral (N=115) bo intranasal (N=109) Disgeusia 28 (24,3%) 13 (11,9%) Tontura 24 (20,9%) 5 (4,6%) Dor de cabeça 21 (18,3%) 19 (17,4%) Sonolência 15 (13,0%) 7 (6,4%) Parestesia 13 (11,3%) 1 (0,9%) Tontura postural 8 (7,0%) 1 (0,9%) Hipoestesia 8 (7,0%) 1 (0,9%) Distúrbios gastrointestinais 52 (45,2%) 26 (23,9%) Náusea 30 (26,1%) 7 (6,4%) Vômito 11 (9,6%) 2 (1,8%) Diarreia 10 (8,7%) 10 (9,2%) Boca seca 9 (7,8%) 3 (2,8%) Hipoestesia oral 9 (7,8%) 1 (0,9%) Parestesia oral 9 (7,8%) 1 (0,9%) Distúrbios psiquiátricos 52 (45,2%) 20 (18,3%) Dissociação 14 (12,2%) 2 (1,8%) Ansiedade 12 (10,4%) 5 (4,6%) Insônia 11 (9,6%) 6 (5,5%) Desrealização 9 (7,8%) 2 (1,8%) Percepção delirante 6 (5,2%) 0 Ilusão 6 (5,2%) 1 (0,9%) Distúrbios do ouvido e do labirinto 34 (29,6%) 6 (5,5%) Vertigem 30 (26,1%) 3 (2,8%) Distúrbios gerais e condições do lo- 34 (29,6%) 14 (12,8%) cal de administração Sensação anormal 10 (8,7%) 1 (0,9%) Sensação de embriaguez 8 (7,0%) 1 (0,9%)

Tabela 19: Eventos adversos emergentes do tratamento em ao menos 5% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3002: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal + AD oral + place- AD oral (N=115) bo intranasal (N=109) Fadiga 5 (4,3%) 6 (5,5%) Distúrbios respiratórios, torácicos e 25 (21,7%) 15 (13,8%) mediastinais Irritação na garganta 9 (7,8%) 5 (4,6%) Desconforto nasal 8 (7,0%) 2 (1,8%) Distúrbios oculares 18 (15,7%) 3 (2,8%) Visão turva 14 (12,2%) 3 (2,8%) Investigações 14 (12,2%) 4 (3,7%) Aumento da pressão sanguínea 11 (9,6%) 0 A incidência foi baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Eventos adversos que levaram à retirada do fármaco de estudo

[00773] Nove indivíduos (8 indivíduos no grupo escetamina + AD oral e 1 indivíduo no grupo comparador ativo) descontinuaram a medicação intranasal do estudo da fase de indução duplo-cega devido a eventos adversos emergentes do tratamento (Tabela 20). Quatro indivíduos no grupo escetamina + AD oral descontinuaram a medicação antidepressiva oral do estudo da fase de indução duplo-cega devido a eventos adversos emergentes do tratamento (Tabela 21). Três indivíduos no grupo esce- tamina + AD oral descontinuaram a fase duplo-cega devido a ambas me- dicações intranasal e AD oral (Resumidos na Tabela 20 e 21 ambos).

Tabela 20: Eventos adversos emergentes do tratamento que leva- ram à descontinuação da medicação intranasal do estudo; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3002: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal AD oral + place- + AD oral bo intranasal (N=115) (N=109) Número total de indivíduos com 8 (7,0%) 1 (0,9%) a EAET que levou à descontinuação

Distúrbios psiquiátricos 4 (3,5%) 0 Ansiedade 1 (0,9%) 0 Depressão 1 (0,9%) 0 Sintoma depressivo 1 (0,9%) 0 Ataque de pânico 1 (0,9%) 0 Distúrbios gerais e condições do local 2 (1,7%) 0 de administração Intolerância ao fármaco 1 (0,9%) 0 Sensação de embriaguez 1 (0,9%) 0 Distúrbios do sistema nervoso 2 (1,7%) 0 Tonturas 1 (0,9%) 0 Dor de cabeça 1 (0,9%) 0 Distúrbios do ouvido e do labirinto 1 (0,9%) 0 Vertigens 1 (0,9%) 0 Distúrbios gastrointestinais 1 (0,9%) 0 Náusea 1 (0,9%) 0 Lesão, envenenamento e complica- 1 (0,9%) 0 ções de procedimento Múltiplas lesões 1 (0,9%) 0 Distúrbios dos tecidos cutâneos e 0 1 (0,9%) subcutâneos Erupção cutânea generalizada 0 1 (0,9%) a Um evento adverso que começou na fase de indução duplo-cega e resultou em descontinuação na fase de acompanhamento foi contado como emergente do tratamento na fase de indução duplo-cega.

A incidência foi baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos.

Tabela 21: Eventos adversos emergentes do tratamento que leva- ram à descontinuação do antidepressivo oral; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3002: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal AD oral + place- + AD oral bo intranasal (N=115) (N=109) Número total de indivíduos com 4 (3,5%) 0 EAET que levou à descontinuação a Distúrbios psiquiátricos 2 (1,7%) 0 Sintoma depressivo 2 (1,7%) 0 Distúrbios gerais e condições do local 1 (0,9%) 0 de administração Intolerância ao fármaco 1 (0,9%) 0 Lesão, envenenamento e complica- 1 (0,9%) 0 ções de procedimento Múltiplas lesões 1 (0,9%) 0 a Um evento adverso que começou na fase de indução duplo-cega e resultou em descontinuação na fase de acompanhamento foi contado como emergente do tratamento na fase de indução duplo-cega. A incidência foi baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Eventos adversos sérios

[00774] Dois indivíduos experimentaram um evento adverso sério emergente do tratamento durante a fase duplo-cega. Um indivíduo no grupo comparador ativo experimentou vertigem posicional que foi consi- derada de relação duvidosa o placebo intranasal e o AD oral. Um indiví- duo no grupo escetamina + AD oral apresentou múltiplas lesões devido a um acidente de motocicleta (e subsequentemente morreu depois de blo- queio formal da base de dados). Este evento foi considerado não relacio- nado a escetamina e de relação duvidosa com o AD oral.

[00775] Um indivíduo no grupo escetamina + AD oral sofreu uma hemorragia cerebral durante a fase de acompanhamento 83 dias após a última administração intranasal de escetamina. Isto foi consi- derado de relação duvidosa com escetamina e não relacionado com o AD oral. Pressão sanguínea

[00776] Os aumentos transitórios da pressão sanguínea atingiram o pico para o grupo de escetamina aproximadamente 40 minutos pós-dose e retornaram para a faixa normal em 90 minutos. Os aumentos máximos da média (em todos os dias de administração da dose) na BP sistólica foram 11,6 no grupo escetamina + AD oral e 5,0 no grupo do comparador ativo. O aumento da média máxima (em todos os dias de administração da dose) na BP diastólica foram 8,1 no grupo escetamina e 4,5 no grupo comparador ativo. As Figuras 7 e 8 apresentam as médias a pressão sanguínea medida ao longo do tempo por grupo de tratamento na fase duplo-cega. Escala de sintomas dissociativos avaliados pelo clínico (CADSS)

[00777] A escala de estados dissociativos administrada pelo clínico (CADSS) foi medida antes do início de cada dose 40 minutos e 1,5 hora após a dose. A escala CADSS é usada para avaliar sintomas dissociativos emergentes do tratamento e alterações perceptuais e o escore total varia de 0 a 92, em que um escore mais alto representa uma condição mais grave. Os sintomas de alterações dissociativas e perceptuais medidos por CADSS sugerem que estes sintomas tive- rem um início logo após o início da dose e se resolveram 1,5 hora após a dose (conforme mostrado na Figura 9). Avaliação modificada de alerta/sedação pelo observador (MOAA/S):

[00778] A avaliação modificada de alerta/sedação pelo observador MOAA/S foi usada para medir a sedação emergente do tratamento, com correlação aos níveis de sedação contínua definidos pela Ameri- can Society of Anesthesiologists (ASA). Os escores de MOAA/S varia-

ram de 0 (sem resposta a estímulos dolorosos; corresponde ao conti- nuum de ASA para anestesia geral) a 5 (resposta rápida e normal ao nome falado [alerta]; correspondente ao continuum de ASA para seda- ção mínima). A sedação conforme medida pelo MOAA/S, sugere que a sedação ocorreu 1,5 hora pós-dose (conforme mostrado na Figura 10). Farmacocinética

[00779] Amostras de sangue venoso de aproximadamente 2 mL foram coletadas para a medição das concentrações plasmáticas de escetamina, norescetamina, e outros metabolitos (se for necessário) nos pontos de tempo especificados no cronograma de tempos e eventos. As datas exatas e os tempos de amostragem de sangue PK foram registrados.

[00780] As amostras de plasma foram analisadas para determinar as concentrações de escetamina (e norescetamina, se for necessário) usando-se um método validado, específico, aquiral e sensível de croma- tografia líquida-espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS) por ou sob a supervisão do patrocinador. Se necessário, algumas amostras de plasma foram analisadas para documentar a presença de outros analitos (por exemplo, metabolitos circulantes ou denatônio) usando-se um método de pesquisa qualificado. Além disso, amostras de plasma PK poderiam ser armazenadas para futura análise do perfil metabólico. Parâmetros farmacocinéticos

[00781] Os dados de concentração plasmática-tempo de escetamina (e norescetamina, se for necessário) foram analisados com o uso de mo- delagem PK da população. Valores da população típicos de parâmetros PK básicos (por exemplo, volume de distribuição e depuração de esce- tamina) foram estimados junto com a variabilidade entre individuais. Efei- tos de demográficos, valores de parâmetros laboratoriais, e outras cova- riáveis na PK de escetamina foram explorados. Avaliações farmacocinéticas/farmacodinâmicas

[00782] Foram avaliadas as relações entre o escore total de MADRS (e eventos adversos possivelmente selecionados como parâmetros PD adicionais) e as métricas PK de escetamina. Se houve qualquer tendên- cia visual na análise gráfica, modelos adequados foram aplicados para descrever as relações exposição-efeito. Avaliações de biomarcadores, farmacogenômicas (DNA), e de expres- são (RNA)

[00783] Durante o estudo, o sangue foi coletado para a avaliação dos biomarcadores nos pontos de tempo indicados no cronograma de tempos e eventos. As amostras de sangue contendo biomarcadores foram coletadas antes da administração da dose. Era preferencial que os indivíduos aderissem a uma dieta de baixo teor de gordura no dia de coleta das amostras.

[00784] No sangue, os biomarcadores (proteína, metabólito, e ácido ribonucleico [RNA]) relacionados com (mas não limitados a) a atividade do sistema imunitário, a ativação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), os fatores neurotróficos, e os fatores metabólicos foram investiga- dos. Os biomarcadores foram adicionados ou deletados com base em informações científicas ou inovações técnicas sob a condição de que o volume total de sangue coletado não fosse aumentado.

[00785] As amostras de sangue para análises de DNA foram cole- tadas nos pontos de tempo indicados no cronograma de tempos e ventos para a avaliação da variação genética e epigenética de genes em vias relevantes para depressão (por exemplo, eixo HPA, inflama- ção, fatores de crescimento, transportadores de monoamina, canais iônicos, e ritmo circadiano). A genotipagem foi realizada apenas na amostra de triagem; avaliações farmacogenômicas e epigeneticas poderiam ser realizadas em qualquer ou em todas as amostras cole- tadas.

[00786] As amostras de DNA foram usadas para pesquisa relacio-

nada à escetamina, antidepressivos orais, DRT ou DDM. Elas poderi- am também ser usadas para desenvolver testes/ensaios relacionados a escetamina, antidepressivos oral, DRT, ou o DDM. A pesquisa far- macogenômica consistia da análise de 1 ou mais genes candidatos ou da análise de marcadores genéticos em todo o genoma (conforme adequado) em relação a escetamina, antidepressivos orais, DRT, ou desfecho clínicos de DDM. Utilização de recursos médicos

[00787] Os dados de utilização de recursos médicos, associados com encontros médicos, foram coletados durante a fase de acompa- nhamento do estudo. Os procedimentos, testes e encontros obrigató- rios do protocolo foram excluídos. Os dados coletados poderiam ser usados para realizar análises econômicas exploratórias e incluem: (a) Número e duração de encontros de cuidados médicos inclusive cirur- gias, e outros procedimentos selecionados (de internação e ambulato- rial), (b) Duração da hospitalização (comprimento total de dias de es- tadia, incluindo a duração por alas; por exemplo, unidade de tratamen- to intensivo), (c) Número e caráter de testes e procedimentos diagnós- ticos e terapêuticos, e/ou (d) Encontros e tratamentos médicos ambu- latoriais (incluindo visitas a sala de emergência ou médicas, testes e procedimentos, e medicações). Análises farmacocinéticas

[00788] As concentrações plasmáticas de escetamina (e noresce- tamina, se for necessário) foram anotadas para todos os indivíduos. Os dados de concentração plasmática-tempo de escetamina (e no- rescetamina, se for necessário) foram analisados com o uso de mo- delagem PK da população. Os dados podem ter sido combinados com os dados de outros estudos selecionados para suportar um mo- delo estrutural relevante. Valores da população típicos de parâmetros PK básicos foram estimulados junto com a variabilidade entre os indi-

víduos. Os efeitos dos valores dos parâmetros demográficos e labo- ratoriais, e outras covariáveis na PK de escetamina foram explorados. Análises farmacocinéticas/farmacodinâmicas

[00789] Foram avaliadas as relações entre o escore total de MADRS (e eventos adversos possivelmente selecionados como parâmetros PD adicionais) e as métricas PK de escetamina. Se houve qualquer tendên- cia visual na análise gráfica, modelos adequados foram aplicados para descrever as relações exposição-efeito. Análises do biomarcador e farmacogenômicas

[00790] Os valores do biomarcador em relação à linha de base e as alterações dos valores do biomarcador em relação à linha de base para os pontos de tempo especificados no cronograma de tempos e eventos foram resumidos As análises exploratórias podem ter incluído uma com- paração das medidas do biomarcador entre os grupos de tratamento e correlação com a linha de base e a alteração dos valores do biomarcador em relação à linha de base. As análises exploratórias adicionais podem também ter incluído a relação entre a linha de base e a alteração em re- lação à linha de base em medições de biomarcador para resposta clínica, manutenção/estabilização de resposta, recorrência, e não resposta.

[00791] As análises farmacogenômicas podem também ter incluído análises do gene candidato ou análises de associação genômica am- pla em relação à resposta ao tratamento, manutenção/estabilização da resposta, recorrência, a falta de resposta, e DDM/DRT. As análi- ses de expressão podem incluir a testagem de transcritos de RNA/microRNA mensageiros (mRNA/miRNA) conhecidos ou análises amplas de transcriptoma em relação à resposta ao tratamento anti- depressivo e à DDM/DRT. Métodos estatísticos usados na análise

[00792] Uma descrição geral dos métodos estatísticos usados para analisar os dados de eficácia e segurança é descrito abaixo. Ao final da fase de indução duplo-cega, a base de dados foi bloqueada para a análise e comunicação desta fase. A atribuição do tratamento ao indi- víduo foi revelada apenas para a equipe de estudo do patrocinador. Os investigadores e a equipe do local foram cegados quanto à atribuição do tratamento até todos os indivíduos terem concluído a participação no estudo até a fase de acompanhamento.

[00793] Os conjuntos de análises primárias de eficácia e segurança foram conforme exposto a seguir.

[00794] Conjunto completo de análises: Todos os indivíduos randomizados que receberam ao menos 1 dose da medicação intra- nasal de estudo e 1 dose de antidepressivo oral na fase de indução duplo-cega.

[00795] Conjunto de análises de segurança: Todos os indivíduos randomizados que receberam ao menos 1 dose de medicação intrana- sal de estudo ou 1 dose de antidepressivo oral na fase de indução du- plo-cega.

[00796] O tamanho máximo da amostra previsto para este estudo foi calculado presumindo uma diferença de tratamento para a fase de indução duplo-cega de 6,5 pontos no escore total de MADRS entre escetamina e o comparador ativo, um desvio padrão de 12, um nível de significância unilateral de 0,0125, e uma taxa de abandono de 25%. Um máximo de cerca de 98 indivíduos precisaria ser randomizado pa- ra cada grupo de tratamento para alcançar 90% de potência usando- se um desenho fixo e nenhuma análise interina. A diferença de trata- mento e o desvio padrão usados neste cálculo foram com base nos resultados do painel A do estudo ESKETINTRD2003 e no julgamento clínico. Análise interina para re-estimativa do tamanho da amostra ou interrupção por futilidade

[00797] Uma análise interina sem ocultação foi realizada 4 semanas após a randomização de 66 indivíduos no estudo (aproximadamente 33 indivíduos por braço de tratamento). Foi projetado que, naquele momento, aproximadamente 50 indivíduos no conjunto completo de análises teriam concluído a fase de indução duplo-cega do estudo (aproximadamente 25 indivíduos por grupo de tratamento). A taxa de abandono foi monitorada para garantir que um número suficiente de indivíduos foi incluído na análise interina. A finalidade da análise interi- na foi re-estimar o tamanho da amostra ou interromper o estudo devi- do à futilidade. O tamanho da amostra poderia ser ajustado para se alcançar a potência desejada e ao mesmo tempo manter o controle do erro tipo I total. O tamanho máximo da amostra previsto para este es- tudo foi 98 por grupo de tratamento.

[00798] Um rigoroso plano de análise estatística (SAP, "statistical analysis plan") interina e carta ("charter") foi desenvolvido detalhando o algoritmo para uma re-estimativa do tamanho da amostra com base nos dados interinos e como a análise foi executado. Um centro de monitoramento de deslocamento interno (IDMC, "internal displace- ment monitoring center") realizou a análise interina e apresentou re- comendações para o ajuste de qualquer tamanho de amostra com base nas regras definidas no SAP interino. Quaisquer alterações no tamanho da amostra foram comunicadas ao IDMC (ou o estatístico do grupo de suporte estatístico) ao fornecedor IWRS para assegurar que o número adequado de indivíduos foram inscritos no estudo. Ne- nhum dos membros da equipe de escetamina ou membros da equipe nos locais de investigação que realizaram o estudo clínico foram in- formados dos resultados da análise interina e de quaisquer ajustes que foram feitos ao tamanho da amostra.

[00799] Os procedimentos foram no local para garantir que os resul- tados da análise interina não influenciaram a condução do estudo e a conduta dos investigadores, ou dos indivíduos.

Análises de eficácia

[00800] As análises de eficácia foram realizadas conjunto completo de análises, que incluiu todos os indivíduos randomizados que recebe- ram ao menos 1 dose do fármaco intranasal de estudo e 1 dose da medicação antidepressiva oral na fase de indução duplo-cega.

[00801] A variável primária de eficácia, alteração em relação à linha de base no escore total de MADRS na semana 4 na fase de indução duplo-cega, foi analisada usando-se MMRM. O modelo incluiu o esco- re total de MADRS em relação à linha de base como uma covariável, e tratamento, país, classe de antidepressivo (SNRI ou SSRI), dia, e dia por tratamento interação como efeitos fixos, e um efeito randômico dos indivíduos. Uma comparação entre o braço escetamina mais antide- pressivo oral e o braço antidepressivo oral mais placebo intranasal foi feita usando-se o contraste adequado.

[00802] Para o dossiê UE, a análise primária de eficácia foi basea- da em um modelo de análise de covariância (ANCOVA) usando-se os dados da última observação realizada (LOCF). O modelo incluiu fato- res para tratamento, país, e classe de antidepressivo oral (SNRI ou SSRI) e o escore total de MADRS em relação à linha de base como uma covariável. Uma comparação entre o braço escetamina mais an- tidepressivo oral e o braço placebo intranasal mais antidepressivo oral foi feita usando-se o contraste adequado.

[00803] Sujeito à aceitação regulatória do PHQ-9 como um desfe- cho secundário-chave, o primeiro de 3 desfechos secundários-chave de eficácia, alteração em relação à linha de base no escore total de PHQ-9 na semana 4 na fase de indução duplo-cega, foi analisado com o uso dos mesmos modelos descritos acima para o escore total de MADRS.

[00804] Para a análise do segundo desfecho secundário-chave de eficácia, a proporção dos indivíduos que mostraram início de resposta clínica no dia 2 que é mantida pela duração da fase de indução du- plo-cega no braço escetamina mais antidepressante oral foi compa- rada com o braço antidepressivo oral mais placebo intranasal usan- do-se um teste de Qui-quadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajus- tado para país e classe de antidepressivo (SNRI ou SSRI). A respos- ta clínica foi definida como uma melhora ≥50% no escore total de MADRS no dia 2 (isto é, o dia após tomar a primeira dose de medica- ção intranasal duplo-cega) que continua até o final da fase duplo- cega. Os indivíduos que descontinuaram o estudo antes do final da fase de indução duplo-cega não foram considerados como tendo mantido uma resposta clínica.

[00805] O terceiro desfecho secundário-chave de eficácia, alteração em relação à linha de base no escore total de MADRS na semana 4 na fase de indução duplo-cega, foi analisado usando-se MMRM. O mode- lo incluiu fatores para tratamento, país e classe de antidepressivo oral (SNRI ou SSRI) e o escore total de SDS em relação à linha de base como uma covariável. Uma comparação de cada braço escetamina intranasal mais antidepressivo oral e antidepressivo oral mais placebo intranasal foi feita usando-se o contraste adequado. As respostas às perguntas H1 a H3 foram resumidas separadamente.

[00806] Uma abordagem de manutenção (sequência fixa) em série foi aplicada para ajustar a multiplicidade e para controlar fortemente o erro do tipo I através do desfecho primário e dos três desfechos secundários- chave de eficácia, (alteração no escore total de PHQ-9, início da resposta clínica, e alteração no escore total de SDS).

[00807] As taxas de resposta e de remissão foram resumidas em cada visita.

[00808] A alteração em relação à linha de base no escore total de GAD-7 e as classificações de alteração em relação à linha de base nos escores de CGI-S no final da fase de indução duplo-cega foram analisadas com base nos dados LOCF usando-se um modelo de ANCOVA, com país e classe de antidepressivo (SNRI ou SSRI) como fatores, e o respectivo escore em relação à linha de base (não classi- ficado no caso de CGI-S) como a covariável.

[00809] Os escores de dimensão dos dados de QE-5D-5L, índice do estado de saúde, e escore do estado de saúde geral foram resumidos ao longo do tempo.

[00810] Adicionalmente, os escores de todos os desfechos de efi- cácia foram sumarizadas para todas as visitas na fase de indução duplo-cega. Resumos foram fornecidas para mostrar a consistência de efeito entre os subgrupos relevantes (por exemplo, classe de anti- depressivos SSRIs e SNRI). Análise da subpopulação dos EUA - eficácia e segurança clínicas

[00811] Na análise global, ESC + AD demonstrou superioridade es- tatisticamente significante e clinicamente significativa em comparação com AD + PBO no desfecho primário de eficácia (isto é, alteração em relação à linha de base no escore total de MADRS (Montgomery, British Journal of Psychiatry. 1979; 134:382-389)). Nessa análise, a eficácia e segurança desses grupos de tratamento foram analisadas apenas em pacientes dos EUA e para avaliar as diferenças de eficácia e segurança entre a população dos EUA e a população global do estudo. A. Resultados

[00812] Para as avaliações classificadas pelo clínico, MADRS foi administrado na linha de base; e nos dias 2 (~24 horas após a dose), 8, 15, 22 e 28. De modo similar, a escala de impressões clínicas glo- bais-gravidade (CGI-S) Guy W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology (028 Clinical Global Impressions [CGI]). 1976: 218-222) foi administrada na linha de base; nos dias 4, 8, 11, 15, 22; e no desfecho duplo-cego de 4 semanas.

[00813] Para as avaliações classificadas pelo paciente, um questi-

onário de saúde de paciente de 9 itens (PHQ-9, "Patient Health Questionnaire-9 ") (Spitzer, JAMA. 1999; 282(18):1737-1744) e a es- cala de incapacidade de Sheehan (SDS) (Sheehan DV. The Anxiety Disease. A Leading Psychiatrist Offers New Hope for Victims of Seve- re Anxiety. New York, NY: Charles Scribner & Sons; 1983) foram ad- ministradas na linha de base, no dia 15 e no dia 28. B. Características demográficas/da doença do paciente

[00814] Os critérios de inclusão incluíram adultos, com idades en- tre 18 e 64 anos (inclusive), que atenderam os critérios diagnósticos de DSM-5 para DDM confirmados pela mini entrevista neuropsiquiá- trica internacional, e o inventário de sintomatologia depressiva classi- ficado pelo clínico, escore total ≥ 34, de 30 itens (depressão modera- da a grave).

[00815] Os pacientes devem ter tido DRT e não serem responsivos no final da fase de triagem, definida como melhora ≤25% no escore total de MADRS da semana 1 à semana 4 e um escore total de MADRS de ≥ 28 na semana 4 e na semana.

[00816] Dos 91 pacientes dos Estados Unidos, 46 receberam ESC + AD, 44 receberam AD + PBO, e um não recebeu nenhuma dose. As características basais demográficas e da doença do paciente foram genericamente similares entre os dois grupos de tratamento. Consulte a Tabela 22. A idade média geral foi de 44,1 anos, e aproximadamente dois terços (61,1%) dos pacientes eram mulheres (83,3%) e a maioria dos pacientes era caucasiana. A idade média foi de 27,5 anos no di- agnóstico de DDM, indicando em média, um histórico de depressão de mais de 15 anos. Os escores de MADRS, CGI-S e PHQ-9 foram con- sistentes com uma população com DRT. Tabela 22: Características basais demográficas e da doença dos pacientes Parâmetro ESC + AD (n=46) AD + PBO (n=44) Idade, anos, média (DP) 43,4 (13,5) 44,7 (12,4)

Tabela 22: Características basais demográficas e da doença dos pacientes Sexo, n (%) masculino 17 (37,0) 18 (40,9) Feminino 29 (63,0) 26 (59,1) Raça, n (%) Caucasiano 38 (82,6) 37 (84,1) Negro ou afro-americano 6 (13,0) 5 (11,4) Asiática 1 (2,2) 1 (2,3) Múltiplas 1 (2,2) 1 (2,3) Classe de antidepressivos orais, n (%)† 27 (58,7) 26 (59,1) SNRI 19 (41,3) 18 (40,9)

SSRI Duração do episódio atual, se- 132,2 (109,8) 177,6 (252,4) manas, média (DP) Idade no diagnóstico de DDM, 25,5 (11,8) 29,5 (14,0) anos, média (DP) Escore total de MADRS, a mé- 36,6 (5,9) 36,0 (6,0) dia (DP) CGI-S,b média (DP) 4,8 (0,6) 4,8 (0,7) Escore total de SDS derivado,c 23,4 (4,5) 24,1 (4,9) média (DP) Escore total de PHQ-9, média d 20,2 (3,3) 20,9 (3,8) (DP) a O escore total de MADRS varia de 0 a 60; um escore mais alto indica uma condição mais grave. b O escore de CGI-S varia de 1 (normal, não está doente) a 7 (entre os pacientes mais extremamente doentes). c Os escores totais de SDS variam de 0 a 30, em que 0 = não com- prometido e 30 = altamente comprometido. d O escore total de PHQ-9 varia de 0 a 27; um escore mais alto indica maior depressão. C. Eficácia

[00817] A eficácia foi determinada mediante a medição dos escores totais de MADRS, escores de SDS, escores de PHQ-9 e escores de

CGI-S. Para os escores totais de MADRS, os escores de SDS, e os es- cores de PHQ-9, o teste para efeito de tratamento foi baseado no mode- lo misto de medidas repetidas (MMRM) com a alteração em relação à linha de base como a variável de resposta e os termos do modelo de efeito fixo para tratamento (ESC + AD, AD + PBO), dia, classe de anti- depressivo oral (inibidor de recaptação de serotonina (SNRI), tratamen- to por dia, e o valor basal como uma covariável. Para os escores de CGI-S, o teste para efeito de tratamento foi baseado na análise do mo- delo de covariância (ANCOVA) em dados da última observação realiza- da (LOCF) em classificações de alteração em relação à linha de base como a variável de resposta e os fatores para tratamento (ESK + AD, AD + PBO), e classe de AD oral (SNRI ou SSRI), e o valor basal (não classificado) como uma covariável. Para cada análise, uma diferença negativa favorece aspersão nasal de escetamina mais novo AD oral.

[00818] Os resultados ilustram que as alterações na média dos míni- mos quadros (MQ) no escore total de MADRS diminuiu em ambos os grupos de tratamento durante a fase de indução duplo-cega de 4 sema- nas. Consulte a Figura 11.

[00819] O efeito do tratamento favoreceu o grupo ESC + AD cerca de 24 horas após a administração da dose (dia 2) e no dia 28, com a diferença atingindo a significância estatística no dia 28. Consulte a Tabela 23. A diferença da média dos MQ (EP) foi de -1,6 (2,15; P=0,225) a cerca de 24 horas pós-dose (dia 2) e -5,5 (2,58; P=0,017) no dia 28. Tabela 23: Alteração em relação à linha de base no escore total de MADRS (casos observados) em pacientes com DRT dos EUA Parâmetros de MADRS ESC + AD AD + PBO (n=46) (n=44) Escore total na linha de base 36,6 (5,9) 36,0 (6,0) Alteração no dia 2 (~24 horas pós-dose inicial)

Tabela 23: Alteração em relação à linha de base no escore total de MADRS (casos observados) em pacientes com DRT dos EUA Parâmetros de MADRS ESC + AD AD + PBO (n=46) (n=44) Alteração da média dos MQ -10,4 -8,8 Diferença da média dos MQ a partir da -1,6 (2,15) aspersão nasal de placebo mais novo AD oral (EP) Valor de P 0,225 Alteração no dia 28 Alteração da média dos MQ -19,2 -13,7 Diferença da média dos MQ a partir da -5,5 (2,58) aspersão nasal de placebo mais novo AD oral (EP) Valor de P 017 O escore total de MADRS varia de 0 a 60; um escore mais alto indica uma condição mais grave. AD, antidepressivo; ESC, aspersão nasal de escetamina; MQ, mínimos quadrados; MADRS, escala de classifi- cação de depressão de Montgomery-Åsberg; PBO, aspersão nasal de placebo; EP, erro padrão.

[00820] Uma diferença estatisticamente significante na melhora da gravidade da doença depressiva, conforme medido por CGI-S, foi ob- servada entre os 2 grupos de tratamento no dia 4 (P=0,015). A dife- rença se aproximou da significância na dose pós-inicial de 4 semanas (P=0,070). Consulte a Tabela 24. Tabela 24: Alteração na gravidade da doença depressiva classifi- cada pelo clínico (LOCF) em pacientes com DRT dos EUA, con- forme avaliado com CGI-S. Parâmetro de CGI- ESC + AD (n=46) AD + PBO (n=44)

S Basal N 45 44 Mediana (faixa) 5,0 (46) 5,0 (46) Dia 4 após a dose inicial

Tabela 24: Alteração na gravidade da doença depressiva classifi- cada pelo clínico (LOCF) em pacientes com DRT dos EUA, con- forme avaliado com CGI-S. N 42 38 Mediana (faixa) 4,0 (26) 4,0 (36) Alteração em relação à linha de base no dia 4 após a dose inicial N 42 38 Mediana (faixa) 0,0 (-3, 0) 0,0 (-2, 1) Valor-p unilateral 0,015 Desfecho duplo-cego de 4 semanas N 44 44 Mediana (faixa) 3,0 (16) 4,0 (16) Alteração da linha de base ao desfecho duplo-cego de 4 semanas N 44 44 Mediana (faixa) -1,5 (-5, 1) -1,0 (-4, 1) Valor-p unilateral 0,070 O escore de CGI-S varia de 1 (normal, não está doente) a 7 (entre os pacientes mais extremamente doentes). AD, antidepressivo; Impres- são clínica global-gravidade ESC, aspersão nasal de escetamina; LOCF, última observação realizada; Máx, máximo; Min, mínimo; PBO, aspersão nasal de placebo.

[00821] A gravidade da doença depressiva classificada pelo paci- ente diminuiu em ambos os grupos de tratamento, mas a magnitude de redução foi maior no grupo ESC + AD no dia 28. Consulte a Figura

12. As médias dos escores de PHQ-9 em relação à linha de base fo- ram 20,2 no grupo ESC + AD e 20,9 no grupo AD + PBO. No dia 28, as médias dos escores totais de PHQ-9 foram 8,0 e 11,7, respecti- vamente. A diferença da média dos MQ (EP) em PHQ-9 foi de –3,1 (1,52; P=0,024).

[00822] Comprometimento funcional diminuído em ambos os gru- pos de tratamento, mas a magnitude de melhora foi maior no grupo ESC + AD no dia 28. Consulte a Figura 13. Os escores médios de SDS na linha de base foram 23,4 no grupo ESC + AD e 24,1 no grupo

AD + PBO. No dia 28, a média dos escores totais de SDS derivados foram 9,7 e 16,7, respectivamente. A diferença da média dos MQ (EP) no escore total de SDS tal foi –5,2 (2,13; P=0,009). D. Segurança

[00823] A segurança foi avaliada através de eventos adversos emergentes do tratamento (EAETs), AEs graves, sinais vitais, sinto- mas psiquiátricos, conforme avaliado pela BPRS ("Brief Psychiatric Rating Scale", escala de avaliação psiquiátrica breve), dissociação conforme medida por CADSS ("Clinician Administered Dissociative States Scale", escala de sintomas dissociativos avaliados pelo clíni- co), e preparo para alta).

[00824] De modo geral, EAETs foram observados em 91,3% de pacientes no grupo ESC + AD e 77,3% de pacientes no grupo AD + PBO. Consulte a Tabela 25A. Não houve mortes. Um paciente no grupo ESC + AD experimentou um EAS durante a fase de acompa- nhamento (hemorragia cerebral no dia 98). Quatro pacientes se reti- raram do fármaco para aspersão nasal (n=3 ESC; n=1 PBO); nenhum paciente se retirou do novo AD oral.

[00825] Os EAETs mais comuns (≥5% em qualquer grupo de trata- mento) são mostrados na Tabela 4. A incidência de EAETs foi semelhan- te entre os pacientes dos Estados Unidos e a população global do estu- do. Os EAs observados durante o estudo foram em sua maioria de gravi- dade leve a moderada e de natureza transitória.

[00826] Conforme observado na população total, os sintomas dis- sociativos do estado presente e os efeitos perceptuais transitórios, conforme medidos pelo escore total de CADSS se resolveram espon- taneamente durante o período observacional pós-dose antes da libe- ração (dentro de 60 a 90 minutos pós-dose). A maioria dos pacientes (>90%) em cada grupo de tratamento estava pronta para a liberação 1,5 hora após a dose. Os achados dos sinais vitais e de BPRS foram consistentes com a população total.

Tabela 25A: Visão geral dos eventos adversos emergentes do tra- tamento Parâmetro ESC + AD AD + PBO (n=46) (n=44) EAET total, n (%) 42 (91,3) 34 (77,3) Possivelmente relacionados ao fármaco 38 (82,6) 22 (50,0) de aspersão nasal Possivelmente relacionados à adminis- 23 (50,0) 15 (34,1) tração oral Que levaram à morte 0 0 1 ou mais EAET sérios 0 0 Que levaram à retirada do fármaco de 3 (6,5) 1 (2,3) aspersão nasal Que levaram à retirada do AD oral 0 0 EAETs mais comuns (≥5%) em qualquer dos grupos de tratamento Tontura 15 (32,6) 4 (9,1) Náusea 14 (30,4) 2 (4,5) Dor de cabeça 13 (28,3) 8 (18,2) Disgeusia 11 (23,9) 3 (6,8) Irritação na garganta 9 (19,6) 5 (11,4) Vertigem 9 (19,6) 1 (2,3) Desconforto nasal 8 (17,4) 2 (4,5) Sensação anormal 7 (15,2) 1 (2,3) Dissociação 6 (13,0) 1 (2,3) Hipoestesia 6 (13,0) 0 Insônia 6 (13,0) 4 (9,1) Parestesia 6 (13,0) 1 (2,3) Ansiedade 5 (10,9) 4 (9,1) Percepção delirante 5 (10,9) 0 Ilusão 5 (10,9) 0 Hipoestesia oral 5 (10,9) 1 (2,3) Vômito 5 (10,9) 1 (2,3) Tontura postural 4 (8,7) 0

Tabela 25A: Visão geral dos eventos adversos emergentes do tra- tamento Diarreia 4 (8,7) 4 (9,1) Sensação de embriaguez 4 (8,7) 1 (2,3) Rinorreia 4 (8,7) 0 Disartria 3 (6,5) 1 (2,3) Visão em túnel 3 (6,5) 1 (2,3) Desrealização 3 (6,5) 0 Humor eufórico 3 (6,5) 0 Boca seca 3 (6,5) 2 (4,5) Aumento da pressão sanguínea 3 (6,5) 0 Sonolência 2 (4,3) 3 (6,8) Fadiga 2 (4,3) 5 (11,4) E. Sumário

[00827] Esses resultados demonstraram que ESC + AD forneceu um início de efeito rápido que continuou por 4 semanas e foi em geral bem tolerado pelos pacientes com DRT dos EUA. Estas observações concordam com aquelas da população global do estudo, indicando que a população dos EUA não tinha diferenças significantes de eficá- cia. Em STAR-D, atingir o nível 3 (isto é, pacientes com DDM que não sofreram remissão com tratamento do nível 1 ou 2) do resultado primário (escala de classificação de Hamilton de 17 itens de escore de depressão ≤7) ocorreu em 8 a 12 pacientes em aproximadamente 5 semanas. Consulte, Rush, CNS Drugs. 2009; 23(8):627-647). Em comparação, 4 semanas após a dose inicial, ESC + AD resultou em melhoras na alteração da média dos MQ no escore total de MADRS, na gravidade da doença depressiva classificada pelo paciente, e no comprometimento funcional.

[00828] Além disso, uma melhora estatisticamente significante na gravidade da doença depressiva classificada pelo clínico foi observada 24 horas após a administração de ESC + AD. As melhoras nas medi- ções de eficácia classificadas pelo clínico e pelo paciente foram obser-

vadas nos grupos de tratamento ESC + AD e AD + PBO.

[00829] ESC + AD comparado com AD + PBO (comparador ativo) em pacientes com DRT dos EUA forneceu evidência de redução cli- nicamente significativa, estatisticamente significante e rápida dos sin- tomas depressivos. Melhoras significantes na gravidade da doença depressiva clínica classificada pelo clínico foram observadas 24 ho- ras após a administração da dose em alguns pacientes. Foram ob- servadas melhoras na alteração da média dos MQ no escore total de MADRS, na gravidade da doença depressiva classificada pelo paci- ente e no comprometimento funcional 4 semanas após a dose inicial.

[00830] De modo geral, os resultados segurança e resposta/remissão de pacientes dos EUA foram similares àqueles encontrados para a popu- lação total. Análise final da subpopulação dos EUA - resposta, remissão e segu- rança

[00831] Conforme discutido acima para a análise global, ESC + AD demonstrou superioridade estatisticamente significante e clinicamente significativa em comparação com AD + PBO no desfecho primário de eficácia (isto é, alteração em relação à linha de base no escore total de MADRS. Consulte, Montgomery citado acima. Nessa análise, a resposta, a remissão, e a segurança desses grupos de tratamento foram analisadas apenas em pacientes dos EUA e para avaliar as diferenças de eficácia e segurança entre a população dos EUA e a população global do estudo. A. Resultados

[00832] Para as avaliações classificadas pelo clínico, MADRS foi administrado na linha de base; e nos dias 2 (~24 horas após a dose), 8, 15, 22 e 28. De modo similar, a escala de impressões clínicas glo- bais-gravidade (CGI-S) Guy W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology (028 Clinical Global Impressions [CGI]). 1976:

218-222) foi administrada na linha de base; nos dias 4, 8, 11, 15, 22; e no desfecho duplo-cego de 4 semanas.

[00833] Para as avaliações classificadas pelo paciente, um questi- onário de saúde de paciente de 9 itens (PHQ-9, "Patient Health Questionnaire-9 ") (Spitzer, JAMA. 1999; 282(18):1737-1744) e a es- cala de incapacidade de Sheehan (SDS) (Sheehan DV. The Anxiety Disease. A Leading Psychiatrist Offers New Hope for Victims of Seve- re Anxiety. New York, NY: Charles Scribner & Sons; 1983) foram ad- ministradas na linha de base, no dia 15 e no dia 28. B. Características demográficas/da doença do paciente

[00834] Os critérios de inclusão incluíram adultos, com idades en- tre 18 e 64 anos (inclusive), que atenderam os critérios diagnósticos de DSM-5 para DDM confirmados pela mini entrevista neuropsiquiá- trica internacional, e o inventário de sintomatologia depressiva classi- ficado pelo clínico, escore total ≥ 34, de 34 itens (depressão modera- da a grave)).

[00835] Os pacientes devem ter tido DRT e não serem responsivos no final da fase de triagem, definida como melhora ≤25% no escore total de MADRS da semana 1 à semana 4 e um escore total de MADRS de ≥ 28 na semana 4 e na semana.

[00836] Dos 91 pacientes US, 46 receberam ESC + AD, 44 recebe- ram AD + PBO, e um não recebeu. As características basais demográ- ficas e da doença do paciente foram genericamente similares entre os dois grupos de tratamento. Consulte a Tabela 22. A idade média geral foi de 44,1 anos, e aproximadamente dois terços (61,1%) dos pacien- tes eram mulheres (83,3%) e a maioria dos pacientes era caucasiana. A idade média foi de 27,5 anos no diagnóstico de DDM, indicando em média, um histórico de depressão >15 anos. Os escores de MADRS, CGI-S e PHQ-9 foram consistentes com uma população com DRT. C. Eficácia

[00837] A eficácia foi avaliada mediante a medição da resposta, re- missão e alteração na gravidade dos sintomas classificada pelo clínico. Um paciente foi considerado responsivo se houve uma diminuição ≥50% no escore de MADRS em relação à linha de base. Um paciente foi classi- ficado como estando "em remissão" se o escore de MADRS classificado pelo clínico foi ≤ 12 e o escore PHQ-9 avaliado pelo paciente foi <5. Fi- nalmente, um paciente foi considerado como tendo uma alteração na gravidade dos sintomas classificada pelo clínico se houve uma diminui- ção ≥1 ponto no CGI-S e uma diminuição ≥2 pontos no ≥ pontos no CGI- S.

[00838] Aproximadamente 24 horas após a administração (dia 2), (25,6%) 11/43 pacientes no grupo ESC + AD e 9/40 (22,5%) pacien- tes no grupo AD + PBO obtiveram uma resposta. As respostas no dia 28 foram 26/40 (65,0%) para pacientes no grupo ESC + AD e 15/38 (39,5%) no grupo AD + PBO. Consulte a Figura 14. De modo similar, aproximadamente 24 horas após a dose (dia 2), 6/43 (14,0%) pacien- tes no grupo Esc + PBO e 4/40 (10,0%) pacientes no grupo AD + PBO atingiram a remissão classificada pelo clínico.

[00839] As taxas de remissão classificadas pelo clínico no dia 28 foram 18/40 (45,0%) pacientes no grupo ESC + AD e 9/38 (23,7%) pacientes no grupo AD + PBO. Consulte a Figura 15.

[00840] A distribuição de frequência das categorias de gravidade PHQ-9 no dia 15 e no dia 28 é mostrada na Figura 16. No dia 15, a porcentagem de pacientes em remissão (isto é, escore<5) foi de 11,4% no grupo ESC + AD e 19,5% no grupo AD + PBO. Quatro se- manas após a dose inicial, a porcentagem de pacientes em remissão (isto é, escore<5) foi de 23,8% no grupo ESC + AD e 18,4% no grupo AD + PBO. Adicionalmente, 4 semanas após a dose inicial, a porcen- tagem de pacientes com depressão grave (isto é, escore 20-27), foi mais de 26,3 vezes superior no grupo AD + PBO (2,4%) do que no grupo ESC + AD (%).

[00841] Adicionalmente, no dia 4, uma diminuição ≥ 1 ponto no CGI-S foi observada em quase o dobro de pacientes no grupo ESC + AD em comparação com os pacientes no grupo PBO + AD (47,6% versus 26,3); no dia 28, as porcentagens foram 77,5 e 63,9%, respec- tivamente. Consulte a Figura 17. A porcentagem de pacientes com uma diminuição ≥ 2 pontos no CGI-S foi quase 2 vezes mais elevada no grupo ESC + AD do que no grupo PBO + AD (14,3% vs 7,9) no dia 4; no dia 28, as porcentagens foram de 52,5 e 44,4% respectivamente. D. Segurança

[00842] A segurança foi avaliada através de eventos adversos emergentes do tratamento (EAETs), AEs sérios, sinais vitais, sintomas psiquiátricos, conforme avaliado pela BPRS ("Brief Psychiatric Rating Scale", escala breve de avaliação psiquiátrica), dissociação conforme medida por CADSS ("Clinician Administered Dissociative States Sca- le", escala de sintomas dissociativos avaliados pelo clínico), e preparo para dispensação/alta). Consulte a Tabela 25B que mostra a avaliação clínica global da prontidão de descarga que foi avaliada com base nos estados clínicos gerais (incluindo sedação, alterações perceptuais, pressão sanguínea e outros eventos adversos). Tabela 25B Pronto para ser liberado em cada Escetamina + AD oral + pla- dia de administração da dose (% AD oral cebo nasal pacientes) 1 horas após a administração ≥44,3% 92,0% 1,5 hora após a administração ≥93,2% 98,9%

[00843] De modo geral, EAETs foram observados em 91,3% de pacientes no grupo ESC + AD e 77,3% de pacientes no grupo AD + PBO. Consulte a Tabela 23. Não houve mortes. Um paciente no gru- po ESC + AD experimentou um EAS durante a fase de acompanha- mento (hemorragia cerebral no dia 98). Quatro pacientes se retiraram do fármaco para aspersão nasal (n=3 ESC; n=1 PBO), mas nenhum dos pacientes retirou novo AD oral.

[00844] Os EAETs mais comuns (≥5% em qualquer grupo de trata- mento) são mostrados na Tabela 23. A incidência de EAETs foi seme- lhante entre os pacientes dos Estados Unidos e a população geral do estudo. Os EAs observados durante o estudo foram em sua maioria de gravidade leve a moderada e de natureza transitória.

[00845] Conforme observado na população total, os sintomas dis- sociativos do estado presente e os efeitos perceptuais transitórios, conforme medidos pelo escore total de CADSS se resolveram espon- taneamente durante o período observacional pós-dose antes da libe- ração (dentro de 60 a 90 minutos pós-dose). A maioria dos pacientes (>90%) em cada grupo de tratamento estava pronta para a liberação 1,5 hora após a dose. Os achados dos sinais vitais e de BPRS foram consistentes com a população total. E. Conclusões

[00846] Esses resultados demonstraram que ESC + AD forneceu um início de efeito rápido que continuou por 4 semanas e foi em geral bem tolerado pelos pacientes com DRT dos EUA. Esses resultados também mostraram que ESC + AD mostrou melhoras clinicamente significativas na resposta e remissão dos sintomas depressivos e apresentaram um perfil de segurança favorável em pacientes com DRT dos EUA. Especi- ficamente, ESC + AD demonstrou melhora nas avalições classificadas pelo clínico (CGI-S) e classificadas pelo paciente (PHQ-9). Mais uma vez, estas observações concordam com as da população global do es- tudo, indicando que a população dos EUA não tem diferenças signifi- cantes de eficácia.

[00847] No entanto, no estudo STAR-D nível 3, que incluiu pacien- tes com DDM e que não entraram em remissão no tratamento do ní- vel 1 ou do nível 2, a taxa de resposta global aguda (com base no inventário rápido de sintomatologia depressiva-auto relatório, que foi administrado em cada visita clínica de tratamento agudo) foi 16,8% e a taxa de remissão aguda total foi 13,7%. Consulte Rush, American Journal of Psychiatry. 2006; 163(11):1905-1917 e Howland RH. Jour- nal of Psychosocial Nursing and Mental Health Services. 2008; 46(10):21-24). Em comparação, as taxas de resposta e de remissão observadas com ESC + AD 4 semanas após a dose inicial foram mui- to mais elevadas (45 e 65,0%, respectivamente, conforme avaliado com MADRS). Exemplo 2: Eficácia da escetamina intranasal para tratamento de depressão resisten- te a tratamento (DRT) em pacientes geriátricos, ensaio clínico de fase 3

[00848] A capacidade da escetamina de tratar depressão refratária ao tratamento ou resistente ao tratamento (DRT) foi avaliada através do estudo clínico descrito abaixo, que foi realizado para avaliar a eficácia, a segurança e a tolerabilidade da escetamina intranasal em doses flexí- veis mais um antidepressivo oral recentemente iniciado em indivíduos idosos com DRT. O estudo serviu como um estudo pivotal de segurança e eficácia de curto prazo, de fase 3, para atender as exigências da agência reguladora para registro da escetamina intranasal para o trata- mento da DRT. Um diagrama do desenho de estudo é fornecido na Fi- gura 18.

[00849] A hipótese para este estudo foi que, em indivíduos idosos com DRT, a troca de um tratamento antidepressivo falho para esce- tamina intranasal mais um antidepressivo oral recém-iniciado seria superior à troca para um tratamento antidepressivo oral recém- iniciado (comparador ativo) mais placebo intranasal em melhorar sin- tomas depressivos.

[00850] O principal objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia de trocar indivíduos idosos com depressão resistente a tratamento

(DRT) de um tratamento antidepressivo prévio (ao qual eles não res- ponderam) para escetamina intranasal em doses flexíveis (28 mg, 56 mg ou 84 mg) mais um antidepressivo oral recém-iniciado comparado com a troca para um antidepressivo oral recém-iniciado (comparador ativo) mais placebo intranasal, para melhorar sintomas depressivos, conforme avaliado pela alteração em relação à linha de base no es- core total de MADRS no dia 1 (pré-randomização) ao final da fase de indução duplo-cega de 4 semanas.

[00851] Os objetivos secundários-chave foram avaliar o efeito da escetamina intranasal mais um antidepressivo oral recém-iniciado comparado com um antidepressivo oral recém-iniciado (comparador ativo) mais placebo intranasal em indivíduos idosos com DRT nos seguintes parâmetros: (a) Sintomas depressivos (relatados pelo indi- víduo), (b) Início da resposta clínica no dia 2, e (c) Funcionamento e incapacidade associada. Os objetivos secundários adicionais incluí- ram (a) Taxas de resposta à depressão, (b) Taxas de remissão de depressão, (c) Gravidade geral da doença depressiva, (d) Sintomas de ansiedade e (e) Qualidade de vida e estado de saúde relaciona- dos à saúde.

[00852] Para investigar a segurança e a tolerabilidade da escetami- na intranasal mais um antidepressivo oral recém-iniciado em compara- ção com um antidepressivo oral recém-iniciado (comparador ativo) mais placebo intranasal em indivíduos idosos com DRT, os seguintes parâmetros foram também medidos: (a) EAETs, incluindo AEs de inte- resse especial, (b) tolerabilidade nasal local, (c) efeitos sobre a fre- quência cardíaca, a pressão sanguínea, a taxa respiratória, e a satura- ção de oxigênio no sangue, (d) efeitos sobre o estado de alerta e a se- dação, (e) efeitos potenciais semelhantes à psicose, (f) sintomas dis- sociativos, (g) efeitos potenciais sobre a função cognitiva, (h) efeitos potenciais sobre a ideação/comportamento suicida, (i) sintomas emer-

gentes potenciais de tratamento de cistite e/ou sintomas do trato uriná- rio inferior, (j) sintomas potenciais sintomas de abstinência e/ou rebote após a cessação do tratamento com escetamina intranasal, e (k) efei- tos potenciais sobre o sentido do olfato.

[00853] A escetamina, as soluções do placebo, e as medicações antidepressivas orais foram fornecidos conforme descrito no Exemplo 1 em "informações sobre o fármaco de estudo". Visão geral do desenho (ou delineamento) do estudo

[00854] Este foi um estudo multicêntrico controlado, randomizado, duplo-cego e controlado por ativo, que incluiu 138 indivíduos idosos randomizados com DRT. O estudo teve 3 fases que são brevemente descritas abaixo.

[00855] A fase de triagem/prospectiva observacional (duração de 4 semanas) foi igual à descrita no Exemplo 1. Fase de indução duplo-cega (duração de 4 semanas)

[00856] O estudo incluiu 138 indivíduos randomizados (um indiví- duo não recebeu nenhum fármaco do estudo (AD intranasal ou oral) e não é, portanto, incluído na análise de segurança e nos conjuntos completos de análises). Os outros 137 indivíduos receberam ambos o fármaco intranasal e o AD oral do estudo e são incluídos no conjunto completo de análises (FAS, "full analysis set"). As sessões de trata- mento intranasal (escetamina ou placebo) ocorreram duas vezes por semana. Além disso, todos indivíduos iniciaram um novo antidepressi- vo oral aberto no dia 1 que foi continuado diariamente durante toda esta fase. O antidepressivo oral designado foi 1 de 4 medicações anti- depressivas orais (duloxetina, escitalopram, sertralina ou venlafaxina liberação prolongada [XR]), à qual o indivíduo não havia apresentado anteriormente uma ausência de resposta no episódio depressivo atual e não havia sido anteriormente intolerante (ao longo da vida) e estava disponível no país do participante.

[00857] No final da fase de indução, os indivíduos que foram res- pondedores (definidos como redução ≥50% no escore total de MA- DRS da linha de base [dia 1 pré-randomização] até o final da fase de indução duplo-cega de 4 semanas) foram elegíveis para participar no estudo subsequente ESKETINTRD3003 se atenderam a todos os ou- tros critérios de entrada no estudo (ESKETINTRD3003 é um estudo de manutenção da eficácia de longo prazo envolvendo repetidas ses- sões de tratamento de escetamina intranasal).

[00858] Se um indivíduo se retirou do estudo antes do final da fase de indução duplo-cega por outros motivos além de retirada do consentimen- to, uma visita de retirada precoce foi feita dentro de 1 semana da data de descontinuação seguido pela fase de acompanhamento. A fase de acompanhamento (1. semana de duração) foi igual à descrita no Exemplo População de estudo

[00859] Os critérios de Inclusão e exclusão para inscrição de indiví- duos neste estudo foram conforme descrito no Exemplo 1 sob "Popula- ção de estudo" com a exceção de que no momento de assinar o formulá- rio de consentimento informado (ICF), o indivíduo foi um homem ou uma mulher de ≥65 anos de idade, inclusive. Cada individual potencial aten- deu todos os critérios para serem incluídos no estudo.

[00860] Adicionalmente, os indivíduos potenciais tiveram que estar dispostos e capazes de aderir às proibições e restrições conforme descrito no Exemplo 1 sob "População de estudo". Alocação, randomização e ocultação do tratamento

[00861] A alocação, randomização e ocultação do tratamento foi reali- zada conforme descrito no Exemplo 1.

[00862] No conjunto completo de análises (FAS), 130/137 (94,9%) dos indivíduos eram brancos e 85/137 (62,0%) dos indivíduos eram do sexo feminino. A idade média foi de 70,0 anos variando entre 65 e 86 anos; Dos 138 indivíduos no conjunto de análises de todos randomi- zados, 122 (88,4%) concluíram a fase duplo-cega e 16 se retiraram precocemente, dos quais 6 se retiraram devido a 'eventos adversos', 3 devido a 'retirada pelo indivíduo', 4 devido a 'falta de eficácia', 1 por 'perda para acompanhamento', 1 devido a violação de protocolo e 1 devido a 'outras' razões. Subsequentemente, 15 indivíduos entraram na fase de acompanhamento, 111 indivíduos prosseguiram para o es- tudo ESKETINTRD3004 e 2 indivíduos seguiram para 54135419TRD3008. Informações sobre o indivíduo e o tratamento

[00863] Um total de 302 indivíduos foi triado em 57 locais em 13 países (África do Sul, Bélgica, Brasil, Bulgária, Espanha, Estados Unidos, Finlândia, França, Itália, Lituânia, Polônia, Reino Unido e Suécia). Excluindo 3 indivíduos de um local dos EUA devido a ques- tões com CGP, 138 indivíduos com um diagnóstico de DDM de acor- do com DSM-5 (manual diagnóstico e estatístico de distúrbios men- tais", 5ª edição) (de 65 anos de idade e mais) foram randomizados em dois grupos em uma razão de 1:1 (72 em escetamina intranasal mais AD oral e 66 em AD oral mais placebo intranasal).

[00864] Dos 138 indivíduos randomizados, 1 indivíduo não recebeu qualquer fármaco do estudo (AD intranasal ou oral) e, portanto, não fo- ram incluídos nos conjuntos de análises de segurança e completo de análises. Os outros 137 indivíduos receberam ambos, o fármaco intrana- sal e o AD oral do estudo, e são incluídos no conjunto completo de análi- ses.

Tabela 26: Número de indivíduos em cada conjunto de análises (estudo ESKETINTRD3005: Conjunto de análise todos randomiza- dos Esc intranasal AD oral + place- Total (N=138) + AD oral bo intranasal (N=72) (N=66) Todos randomizados 72 (100,0%) 66 (100,0%) 138 (100,0%) Total 72 (100,0%) 65 (98,5%) 137 (99,3%) Segurança 72 (100,0%) 65 (98,5%) 137 (99,3%) Acompanhamento 12 (16,7%) 3 (4,5%) 15 (10,9%)

[00865] Dos 138 indivíduos randomizados, 122 (88,4%) indivíduos concluíram a fase de indução duplo-cega de 28 dias. Os resultados são mostrados na Tabela 27. A razão mais frequente para retirada foi evento adverso. Subsequentemente, 15 indivíduos entraram na fase de acompanhamento, 111 indivíduos seguiram para o estudo ESKE- TINTRD3004 e 2 indivíduos seguiram para 54135419TRD3008 após ESKETINTRD3004 foi fechado. Tabela 27: Informações sobre a conclusão/retirada do estudo; Fa- se de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3005: Conjunto de análises de todos randomizados) Esc intranasal AD oral + pla- Total (N=138) + AD oral cebo intrana- (N=72) sal (N=66) Concluído: 62 (86,1%) 60 (90,9%) 122 (88,4%) Retirada 10 (13,9%) 6 (9,1%) 16 (11,6%) Evento adverso 4 (5,6%) 2 (3,0%) 6 (4,3%) Falta de eficácia 3 (4,2%) 1 (1,5%) 4 (2,9%) Perdido para acompa- 1 (1,4%) 0 1 (0,7%) nhamento Violação de protocolo 0 1 (1,5%) 1 (0,7%) Retirada pelo indivíduo 1 (1,4%) 2 (3,0%) 3 (2,2%) Outros 1 (1,4%) 0 1 (0,7%)

[00866] As características demográficas e basais são apresenta-

das na Tabela 28 para o conjunto completo de análises.

Em geral, os grupos de tratamento eram similares no que diz respeito às caracte- rísticas basais.

A maioria dos indivíduos que participou do estudo era do sexo feminino (62,0%). A idade média (DP) de todos os indivíduos foi de 70,0 (4,52) anos, variando entre 65 e 86 anos de idade.

Con- sulte a Figura 26. Tabela 28: Características demográficas e basais (estudo ESKE- TINTRD3005: Conjunto completo de análises) Esc intranasal + AD oral + placebo Total (N=137) AD oral (N=72) intranasal (N=65)

Idade (anos) N 72 65 137 Média (DP) 70,6 (4,79) 69,4 (4,15) 70,0 (4,52) Mediana 70,0 68,0 69,0 Faixa (65; 86) (65; 82) (65; 86)

Categoria de idade (anos), n (%) N 72 65 137 65-74 59 (81,9%) 57 (87,7%) 116 (84,7%) ≥ 75 13 (18,1%) 8 (12,3%) 21 (15,3%)

Sexo, n, (%) N 72 65 137 Masculino 27 (37,5%) 25 (38,5%) 52 (38,0%) Feminino 45 (62,5%) 40 (61,5%) 85 (62,0%)

Raça, n (%) N 72 65 137 Branca 66 (91,7%) 64 (98,5%) 130 (94,9%) Múltiplas 4 (5,6%) 0 4 (2,9%) Não notificado 1 (1,4%) 1 (1,5%) 2 (1,5%)

Tabela 28: Características demográficas e basais (estudo ESKE- TINTRD3005: Conjunto completo de análises) Esc intranasal + AD oral + placebo Total (N=137) AD oral (N=72) intranasal (N=65) Desconhecida 1 (1,4%) 0 1 (0,7%)

Etnicidade, n (%) N 72 65 137 Hispânico ou latino 10 (13,9%) 5 (7,7%) 15 (10,9%) Não hispânico ou 59 (81,9%) 59 (90,8%) 118 (86,1%) latino Não notificado 2 (2,8%) 1 (1,5%) 3 (2,2%) Desconhecida 1 (1,4%) 0 1 (0,7%)

Peso basal (kg) N 72 65 137 Média (DP) 78,44 (16,665) 81,70 (18,948) 79,99 (17,794) Mediana 76,25 77,60 77,50 Faixa (44,0) 113,5) (43,0) 134,8) (43,0) 134,8)

Altura basal (cm) N 72 65 137 Média (DP) 165,46 (10,951) 166,79 (10,346) 166,09 (10,650) Mediana 162,80 165,00 164,00 Faixa (139,7) 191,0) (149,9) 193,0) (139,7) 193,0)

Índice de massa corporal basal (kg/m2) N 72 65 137 Média (DP) 28,6 (5,17) 29,3 (6,14) 28,9 (5,64) Mediana 27,6 28,3 27,8

Tabela 28: Características demográficas e basais (estudo ESKE- TINTRD3005: Conjunto completo de análises) Esc intranasal + AD oral + placebo Total (N=137) AD oral (N=72) intranasal (N=65) Faixa (20; 45) (16; 45) (16; 45)

Categoria de IMC (kg/m2), n (%) N 72 65 137 Abaixo do pe- 0 1 (1,5%) 1 (0,7%) so<18,5 Normal 18,5 -<25 18 (25,0%) 14 (21,5%) 32 (23,4%) Sobrepeso 25 -<30 28 (38,9%) 21 (32,3%) 49 (35,8%) Obeso 30-<40 23 (31,9%) 24 (36,9%) 47 (34,3%) Obeso mórbido ≥ 40 3 (4,2%) 5 (7,7%) 8 (5,8%)

Situação empregatí- cia, n (%) a N 72 65 137 Qualquer tipo de 11 (15,3%) 13 (20,0%) 24 (17,5%) emprego Qualquer tipo de 2 (2,8%) 6 (9,2%) 8 (5,8%) desemprego Outros 59 (81,9%) 46 (70,8%) 105 (76,6%)

Estado de hiperten- são, n (%) b N 72 65 137 Sim 41 (56,9%) 32 (49,2%) 73 (53,3%) Não 31 (43,1%) 33 (50,8%) 64 (46,7%)

País, n (%) N 72 65 137 Bélgica 2 (2,8%) 4 (6,2%) 6 (4,4%)

Tabela 28: Características demográficas e basais (estudo ESKE- TINTRD3005: Conjunto completo de análises) Esc intranasal + AD oral + placebo Total (N=137) AD oral (N=72) intranasal (N=65) Brasil 1 (1,4%) 0 1 (0,7%) Bulgária 3 (4,2%) 0 3 (2,2%) Finlândia 1 (1,4%) 1 (1,5%) 2 (1,5%) França 4 (5,6%) 3 (4,6%) 7 (5,1%) Itália 6 (8,3%) 3 (4,6%) 9 (6,6%) Lituânia 2 (2,8%) 0 2 (1,5%) Polônia 4 (5,6%) 3 (4,6%) 7 (5,1%) África do Sul 2 (2,8%) 5 (7,7%) 7 (5,1%) Espanha 4 (5,6%) 4 (6,2%) 8 (5,8%) Suécia 8 (11,1%) 6 (9,2%) 14 (10,2%) Reino Unido 1 (1,4%) 0 1 (0,7%) Estados Unidos da 34 (47,2%) 36 (55,4%) 70 (51,1%) América

Região, n (%) N 72 65 137 Europa 35 (48,6%) 24 (36,9%) 59 (43,1%) América do Norte 34 (47,2%) 36 (55,4%) 70 (51,1%) Outros 3 (4,2%) 5 (7,7%) 8 (5,8%)

Classe de antide- pressivo oral, n (%) N 72 65 137 SNRI 31 (43,1%) 30 (46,2%) 61 (44,5%) SSRI 41 (56,9%) 35 (53,8%) 76 (55,5%)

Antidepressivo oral, n (%) N 72 65 137 Duloxetina 25 (34,7%) 23 (35,4%) 48 (35,0%)

Tabela 28: Características demográficas e basais (estudo ESKE- TINTRD3005: Conjunto completo de análises) Esc intranasal + AD oral + placebo Total (N=137) AD oral (N=72) intranasal (N=65) Escitalopram 25 (34,7%) 25 (38,5%) 50 (36,5%) Sertralina 15 (20,8%) 10 (15,4%) 25 (18,2%) Venlafaxina de libe- 7 (9,7%) 7 (10,8%) 14 (10,2%) ração prolongada (XR) a Qualquer tipo de emprego inclui: qualquer categoria que contenha "em- pregado", emprego protegido, cônjuge ou marido dependente, e estudan- te; qualquer tipo de desemprego inclui: qualquer categoria contendo "de- sempregado"; Outro inclui: Aposentado e sem informações disponíveis. b A situação da hipertensão é classificada como sim se há registro de hipertensão no histórico médico.

[00867] O histórico psiquiátrico na linha de base para o conjunto completo de análises é apresentado na Tabela 29. A média (DP) do escore total de MDRS em relação à linha de base foi de 35,2 (6,16), na faixa de 19 a 51. 84,7% de indivíduos documentaram não responsivi- dade a 2 ou mais tratamentos antidepressivos administrados por ao menos 6 semanas no MGH-ATRQ na triagem. Os 15,3% restantes do- cumentaram não responsividade ao antidepressivo 1 na triagem, e a não responsividade a um segundo antidepressivo foi confirmada pros- pectivamente durante a fase de triagem/prospectiva observacional. Tabela 29: Histórico psiquiátrico na linha de base (estudo ESKE- TINTRD3005: Conjunto completo de análises) Esc intranasal AD oral + pla- Total + AD oral cebo intranasal (N=137) (N=72) (N=65) Idade quando diagnosti- cado com DDM (anos) N 72 65 137 Média (DP) 42,6 (16,18) 43,7 (16,28) 43,1 (16,18) Mediana 43,0 45,0 44,0

Tabela 29: Histórico psiquiátrico na linha de base (estudo ESKE- TINTRD3005: Conjunto completo de análises) Esc intranasal AD oral + pla- Total + AD oral cebo intranasal (N=137) (N=72) (N=65) Faixa (10; 75) (11; 77) (10; 77)

Escore total de MADRS em relação à linha de base N 72 65 137 Média (DP) 35,5 (5,91) 34,8 (6,44) 35,2 (6,16) Mediana 36,0 35,0 36,0 Faixa (23) 50) (19; 51) (19; 51)

Escore total de IDS-C30 na triagem N 71 63 134 Média (DP) 44,2 (6,50) 43,1 (6,71) 43,7 (6,60) Mediana 45,0 43,0 44,0 Faixa (33; 60) (31; 67) (31; 67)

CGI-S em relação à linha de base N 72 65 137 Média (DP) 5,1 (0,76) 4,8 (0,80) 5,0 (0,79) Mediana 5,0 5,0 5,0 Faixa (3; 7) (3; 6) (3; 7)

Categoria de CGI-S em relação à linha de base, n (%) N 72 65 137 Normal, não está doente 0 0 0

Tabela 29: Histórico psiquiátrico na linha de base (estudo ESKE- TINTRD3005: Conjunto completo de análises) Esc intranasal AD oral + pla- Total + AD oral cebo intranasal (N=137) (N=72) (N=65) Mentalmente doente, li- 0 0 0 mítrofe Levemente doente 2 (2,8%) 2 (3,1%) 4 (2,9%) Moderadamente doente 10 (13,9%) 20 (30,8%) 30 (21,9%) Acentuadamente doente 39 (54,2%) 29 (44,6%) 68 (49,6%) Gravemente doente 20 (27,8%) 14 (21,5%) 34 (24,8%) Entre os mais extrema- 1 (1,4%) 0 1 (0,7%) mente doentes

Escore total de PHQ-9 em relação à linha de base N 72 65 137 Média (DP) 17,6 (4,99) 17,4 (6,33) 17,5 (5,65) Mediana 19,0 18,0 19,0 Faixa (2; 27) (0; 27) (0; 27)

C-SSRS ao longo da vi- da, na triagem a, n (%) N 70 64 134 Nenhum evento 38 (54,3%) 34 (53,1%) 72 (53,7%) Ideação suicida 24 (34,3%) 19 (29,7%) 43 (32,1%) Comportamento suicida 8 (11,4%) 11 (17,2%) 19 (14,2%)

C-SSRS últimos 6 ou 12 meses, na triagem a, n (%) N 70 64 134 Sem evento 42 (60,0%) 43 (67,2%) 85 (63,4%)

Tabela 29: Histórico psiquiátrico na linha de base (estudo ESKE- TINTRD3005: Conjunto completo de análises) Esc intranasal AD oral + pla- Total + AD oral cebo intranasal (N=137) (N=72) (N=65) Ideação suicida (nos úl- 28 (40,0%) 20 (31,3%) 48 (35,8%) timos 6 meses) Comportamento suicida 0 1 (1,6%) 1 (0,7%) (nos últimos 12 meses)

Duração do episódio atual (semanas) N 72 65 137 Média (DP) 163,1 (277,04) 274,1 (395,47) 215,8 (341,71) Mediana 83,5 104,0 92,0 Faixa (8; 1700) (8; 2184) (8; 2184) Número de medicações antidepressivas anterio- res b, n (%) N 72 65 137 1 15 (20,8%) 6 (9,2%) 21 (15,3%) 2 31 (43,1%) 32 (49,2%) 63 (46,0%) 3 13 (18,1%) 17 (26,2%) 30 (21,9%) 4 12 (16,7%) 4 (6,2%) 16 (11,7%) 5 1 (1,4%) 4 (6,2%) 5 (3,6%) 7 0 1 (1,5%) 1 (0,7%) 8 0 1 (1,5%) 1 (0,7%) História familiar de de- pressão, n (%) N 72 65 137 Sim 30 (41,7%) 26 (40,0%) 56 (40,9%) Não 42 (58,3%) 39 (60,0%) 81 (59,1%)

Tabela 29: Histórico psiquiátrico na linha de base (estudo ESKE- TINTRD3005: Conjunto completo de análises) Esc intranasal AD oral + pla- Total + AD oral cebo intranasal (N=137) (N=72) (N=65) História familiar de dis- túrbio de ansiedade, n (%) N 72 65 137 Sim 6 (8,3%) 5 (7,7%) 11 (8,0%) Não 66 (91,7%) 60 (92,3%) 126 (92,0%) História familiar de dis- túrbio bipolar, n (%) N 72 65 137 Sim 3 (4,2%) 4 (6,2%) 7 (5,1%) Não 69 (95,8%) 61 (93,8%) 130 (94,9%) História familiar de es- quizofrenia, n (%) N 72 65 137 Sim 2 (2,8%) 4 (6,2%) 6 (4,4%) Não 70 (97,2%) 61 (93,8%) 131 (95,6%) História familiar de abuso de álcool, n (%) N 72 65 137 Sim 3 (4,2%) 7 (10,8%) 10 (7,3%) Não 69 (95,8%) 58 (89,2%) 127 (92,7%) História familiar de abuso de substâncias, n (%) N 72 65 137 Sim 1 (1,4%) 0 1 (0,7%) Não 71 (98,6%) 65 (100,0%) 136 (99,3%)

Tabela 29: Histórico psiquiátrico na linha de base (estudo ESKE- TINTRD3005: Conjunto completo de análises) Esc intranasal AD oral + pla- Total + AD oral cebo intranasal (N=137) (N=72) (N=65) a Categoria de C-SSRS: Sem evento = 0; Ideação suicida = 1, 2, 3, 4, 5; Comportamento suicida = 6, 7, 8, 9, 10; b Número de medicações antidepressivas sem resposta (melhora definida como ≤ 25%) toma- das durante ao menos 6 semanas durante o episódio atual, conforme obtido a partir de MGH-ATRQ. Dosagem e administração

[00868] Fase de triagem/prospectiva observacional: A fase de tria- gem/prospectiva observacional foi igual à descrita no Exemplo 1.

[00869] Fase de indução duplo-cega: A fase de indução duplo- cega foi igual à descrita no Exemplo 1.

[00870] Fármaco intranasal de estudo: O fármaco intranasal de estudo foi igual ao descrito no Exemplo 1. Consulte a Tabela 4.

[00871] Medicação antidepressiva oral: O tratamento com a medica- ção antidepressiva oral foi igual ao descrito no Exemplo 1. Consulte a Tabela 5.

[00872] Orientações sobre a monitorização da pressão sanguínea em dias de dosagem intranasal: A orientação sobre o monitoramento da pressão sanguínea nos dias de administração intranasal da dose foi igual à descrita no Exemplo 1.

[00873] Fase de acompanhamento: A fase de acompanhamento foi igual à descrita no Exemplo 1.

[00874] Conformidade de tratamento: A adesão ao tratamento foi igual à descrita no Exemplo 1.

[00875] Pré-estudo e terapia concomitante: O pré-estudo e a terapia concomitante foram os mesmos descritos no Exemplo 1.

[00876] Medicação de resgaste: O ouso da medicação de resgate [e descrito no Exemplo 1.

[00877] Medicações proibidas: Uma lista de medicações proibidas é igual à mencionada na Tabela 6 do Exemplo 1.

[00878] O número de doses de medicação intranasal de estudo foi igual ao número descrito na Tabela 7 do Exemplo 1.

[00879] Um sumário de média, modo e dose final da medicação in- tranasal de estudo está resumido na Tabela 30. No dia 15 da fase de indução duplo-cega, 49/65 (75,4%) estavam recebendo a dose de 84 mg de escetamina. Dos 72 indivíduos tratados com escetamina intra- nasal, 17 (23,6%) dos indivíduos diminuíram a sua dose durante a fase duplo-cega. Tabela 30: Média, modo e dose diária final da medicação intrana- sal de estudo; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETIN- TRD3005: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal + AD oral (N=72) Dose média diária (mg) N 72 Média (DP) 59,8 (15,40) Mediana 66,5 Faixa (28; 74) Modo de dose média (mg) N 71 Média (DP) 68,6 (22,09) Mediana 84,0 Faixa (28) 84) Dose diária final (mg) N 72 Média (DP) 68,1 (21,45) Mediana 84,0 Faixa (28; 84) O cálculo de média, modo, e dose diária final exclui os dias sem a me- dicação intranasal de estudo A dose final é a última dose diferente de zero recebida durante a fase de indução duplo-cega.

[00880] Um sumário de média, modo e dose final de AD oral por cada tipo de AD oral está resumido na Tabela 31. Tabela 31: Média, modo e dose diária final de antidepressivo Oral; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3005: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=72) intranasal (N=65) Duloxetina Dose média diária (mg) N 25 23 Média (DP) 49,8 (7,42) 50,3 (7,65) Mediana 52,2 52,2 Faixa (30; 60) (30) 60) Modo de dose média (mg) N 25 23 Média (DP) 52,8 (13,08) 56,1 (10,33) Mediana 60,0 60,0 Faixa (30; 60) (30; 60) Dose diária final (mg) N 25 23 Média (DP) 57,6 (8,31) 57,4 (8,64) Mediana 60,0 60,0 Faixa (30; 60) (30; 60) Escitalopram Dose média diária (mg) N 25 25 Média (DP) 10,2 (0,89) 9,9 (0,58) Mediana 10,0 10,0 Faixa (10; 14) (7) 10) Modo de dose média (mg) N 25 25 Média (DP) 10,2 (1,00) 9,8 (1,00) Mediana 10,0 10,0

Tabela 31: Média, modo e dose diária final de antidepressivo Oral; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3005: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=72) intranasal (N=65) Faixa (10; 15) (5; 10) Dose diária final (mg) N 25 25 Média (DP) 10,2 (1,00) 9,8 (1,00) Mediana 10,0 10,0 Faixa (10; 15) (5; 10) Sertralina Dose média diária (mg) N 15 10 Média (DP) 70,7 (18,54) 80,6 (18,70) Mediana 74,1 82,4 Faixa (40; 100) (38; 108) Modo de dose média (mg) N 15 10 Média (DP) 81,7 (49,52) 90,0 (55,53) Mediana 50,0 75,0 Faixa (25; 150) (25; 150) Dose diária final (mg) N 15 10 Média (DP) 110,0 (42,05) 127,5 (41,58) Mediana 100,0 150,0 Faixa (50; 150) (25; 150) Venlafaxina XR Dose diária média (mg) N 7 8 Média (DP) 92,7 (29,05) 86,3 (29,60) Mediana 102,2 94,1 Faixa (49; 140) (38; 131)

Tabela 31: Média, modo e dose diária final de antidepressivo Oral; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3005: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=72) intranasal (N=65) Modo de dose média (mg) N 7 8 Média (DP) 112,5 (48,41) 107,8 (46,74) Mediana 150,0 112,5 Faixa (38; 150) (38; 150) Dose média diária (mg) N 7 8 Média (DP) 117,9 (40,09) 117,2 (46,74) Mediana 150,0 150,0 Faixa (75; 150) (38; 150) O cálculo de média, modo, e dose diária final exclui os dias sem anti- depressivo oral. A dose final é a última dose diferente de zero recebida durante a fase de indução duplo-cega.

[00881] Duração da exposição à medicação antidepressiva oral de estudo está resumida nas Tabelas 32 e 33. Tabela 32: Extensão da exposição ao antidepressivo oral; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3005: Conjunto de aná- lises de segurança) Inibidores de recaptação de serotonina e nore- pinefrina (SNRI) Duloxetina Venlafaxina XR Total Esc intranasal + AD (N=25) (N=7) (N=32) oral Duração total, dias Categoria, n (%) ≤7 1 (4,0%) 0 1 (3,1%) 8 - 14 2 (8,0%) 0 2 (6,3%)

Tabela 32: Extensão da exposição ao antidepressivo oral; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3005: Conjunto de aná- lises de segurança) Inibidores de recaptação de serotonina e nore- pinefrina (SNRI) Duloxetina Venlafaxina XR Total 15 - 21 1 (4,0%) 2 (28,6%) 3 (9,4%) 22 - 28 12 (48,0%) 2 (28,6%) 14 (43,8%) >28 9 (36,0%) 3 (42,9%) 12 (37,5%)

Média (DP) 25,6 (6,70) 25,6 (5,32) 25,6 (6,34) Mediana 27,0 28,0 28,0 Faixa (5; 31) (16; 29) (5; 31)

AD oral + placebo in- (N=23) (N=8) (N=31) tranasal

Duração total, dias Categoria, n (%) ≤7 1 (4,3%) 1 (12,5%) 2 (6,5%) 8 - 14 0 0 0 15 - 21 1 (4,3%) 0 1 (3,2%) 22 - 28 9 (39,1%) 5 (62,5%) 14 (45,2%) >28 12 (52,2%) 2 (25,0%) 14 (45,2%)

Média (DP) 27,2 (5,52) 26,3 (8,31) 26,9 (6,22) Mediana 29,0 28,0 28,0 Faixa (5; 35) (7; 36) (5; 36) As porcentagens são calculadas com o número de indivíduos em cada grupo de tratamento como o denominador.

A duração da exposição é definida como a duração entre a data da primeira exposição antide- pressiva e a data da última exposição antidepressiva.

Inclui os dias nos quais os indivíduos não tomaram a medicação.

Tabela 33: Extensão da exposição ao antidepressivo oral; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3005: Conjunto de aná- lises de segurança) Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRI) Escitalopram Sertralina Total

Esc intranasal + AD (N=25) (N=15) (N=40) oral

Duração total, dias

Categoria, n (%) ≤7 0 0 0 8 - 14 0 0 0 15 - 21 0 1 (6,7%) 1 (2,5%) 22 - 28 11 (44,0%) 7 (46,7%) 18 (45,0%) >28 14 (56,0%) 7 (46,7%) 21 (52,5%)

Média (DP) 28,9 (2,14) 28,0 (2,39) 28,6 (2,25) Mediana 29,0 28,0 29,0 Faixa (26; 37) (21; 32) (21; 37)

AD oral + placebo in- (N=25) (N=10) (N=35) tranasal Duração total, dias

Categoria, n (%) ≤7 0 0 0 8 - 14 1 (4,0%) 0 1 (2,9%) 15 - 21 1 (4,0%) 1 (10,0%) 2 (5,7%) 22 - 28 11 (44,0%) 5 (50,0%) 16 (45,7%) >28 12 (48,0%) 4 (40,0%) 16 (45,7%)

Tabela 33: Extensão da exposição ao antidepressivo oral; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3005: Conjunto de aná- lises de segurança) Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRI) Escitalopram Sertralina Total Média (DP) 27,8 (4,93) 31,2 (9,47) 28,7 (6,59) Mediana 28,0 28,0 28,0 Faixa (11; 35) (20; 49) (11; 49) As porcentagens são calculadas com o número de indivíduos em cada grupo de tratamento como o denominador. A duração da exposição é definida como a duração entre a data da primeira exposição antide- pressiva e a data da última exposição antidepressiva. Inclui os dias nos quais os indivíduos não tomaram a medicação. Avaliações do estudo

[00882] As avaliações do estudo foram realizadas conforme des- crito no Exemplo 1. O cronograma de tempos e eventos foi igual ao descrito no Exemplo 1 nas Tabelas 10 e 11. O volume aproximado de sangue total a ser coletado de cada indivíduo foi igual ao descrito no Exemplo 1. Consulte a Tabela 12. Fase de triagem/prospectiva observacional

[00883] A fase de triagem/prospectiva observacional foi igual à descri- ta no Exemplo 1. Após a assinatura do ICF, os indivíduos com ≥65 anos de idade (inclusive) foram triados para determinar a elegibilidade para a participação no estudo.

[00884] Período de retirada gradual do antidepressivo opcional: O pe- ríodo de retirada gradual do antidepressivo opcional foi realizado confor- me descrito no Exemplo 1.

[00885] Fase de tratamento duplo-cego: A fase de indução duplo- cega foi realizada conforme descrito no Exemplo 1.

[00886] Retirada precoce: A retirada precoce do paciente foi feita de acordo com o procedimento no Exemplo 1.

[00887] Fase de acompanhamento: A fase de acompanhamento foi realizada conforme descrito no Exemplo 1.

[00888] Avaliações de eficácia

[00889] As avaliações de eficácia foram realizadas conforme des- crito no Exemplo 1.

[00890] Análise primária de eficácia: A avaliação primária de eficá- cia está descrita no Exemplo 1.

[00891] Avaliação secundária-chave de eficácia (completada pelo clí- nico): A avaliação secundária-chave de eficácia (completada pelo clínico) é descrita no Exemplo 1.

[00892] Avaliação secundária-chave de eficácia (resultado relatado pelo paciente): A avaliação secundária-chave de eficácia (resultado relatado do paciente) é descrita no Exemplo 1.

[00893] Desfecho primário: O desfecho primário de eficácia é descrito no Exemplo 1.

[00894] Resultados do desfecho primário: Os resultados do desfecho primários são iguais aos descritos no Exemplo 1. Consulte a Tabela 34 e a Figura 19. Tabela 34: Escore total de MADRS: Alteração da linha de base ao dia 28 MMRM; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETIN- TRD3005: Conjunto completo de análises) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=72) intranasal (N=65) Basal N 72 65 Média (DP) 35,5 (5,91) 34,8 (6,44) Mediana (faixa) 36,0 (23) 50) 35,0 (19) 51) Dia 28 N 63 60 Média (DP) 25,4 (12,70) 28,7 (10,11) Mediana (faixa) 25,0 (0) 47) 30,0 (2) 44)

Tabela 34: Escore total de MADRS: Alteração da linha de base ao dia 28 MMRM; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETIN- TRD3005: Conjunto completo de análises) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=72) intranasal (N=65) Alteração da linha de base ao dia 28 N 63 60 Média (DP) -10,0 (12,74) -6,3 (8,86) Mediana (faixa) -5,0 (-42); 10) -4,5 (-33); 11) Análise MMRM a Diferença de médias dos -3,6 QM (EP) (Esc+AD menos AD+placebo) 95% de intervalo de confi- -7,20; 0,07 ança em diferença valor-p unilateral 0,029 NS a O teste do efeito do tratamento é baseado no modelo misto de me- didas repetidas (MMRM) com a alteração em relação à linha de base como a variável de resposta e os termos do modelo de efeito fixo pa- ra tratamento (escetamina intranasal + AD oral, AD oral + placebo intranasal), dia, região, classe de antidepressivo oral (SNRI ou SSRI), e tratamento por dia, e o valor basal como uma covariável. Uma dife- rença negativa favorece escetamina. b A diferença de placebo é a estimativa mediana não enviesada, que é uma combinação ponderada das médias dos mínimos quadrados da di- ferença a partir do placebo c Intervalo de confiança flexível bilateral d O valor-p é baseado nas estatísticas ponderadas de testes de com- binação O escore total de MADRS varia de 0 a 60; um escore mais alto indica uma condição mais grave. A alteração negativa no escore indica me- lhora.

[00895] A Figura 23 mostra as alterações da média dos mínimos quadrados (±) em relação à linha de base para o escores totais de

MADRS ao longo do tempo na fase duplo-cega com base na análise MMRN. Estes dados mostram que, quando comparado a uma popula- ção mais jovem, um período de indução mais longo é necessário para se alcançar a resposta desejada. Consulte a Figura 2 que mostra a resposta para a população mais jovem correspondente (─▲ ─).

[00896] Desfechos secundários: Os desfechos secundários foram iguais aos descritos no Exemplo 1. Análises de subgrupos

[00897] Um gráfico de floresta que mostra as diferenças de trata- mento com base em uma análise MMRM para os subgrupos pré- planejados é mostrado na Figura 24. Houve uma diferença notável por subgrupo de idade. As alterações das médias aritméticas ao longo do tempo para o escore total de MADRS são apresentadas por grupo etá- rio nas Figuras 25 e 26. A diferença em uma alteração de média dos MQ (EP) baseada na análise de MMRM no dia 28 foi -4,9 (2,04) para indivíduos com 65 a 74 anos de idade e -0,4 (5,02) para indivíduos com 75 anos de idade e acima. Entretanto, o número de indivíduos no grupo de idade mais alta foi baixo. Análises pós-hoc do desfecho primário

[00898] Conforme especificado no SAP, o teste de combinação pon- derado foi a análise do desfecho primário de eficácia uma vez que uma análise interina para re-estimativa do tamanho da amostra foi conduzida. Uma análise post-hoc usando-se uma análise de MMRM não ponderada (essencialmente desconsiderando a análise interina) foi realizada e o va- lor-p unilateral foi 0,018 com o uso dessa abordagem. O valor-p unilateral pós-hoc foi 0,017 usando-se a análise ANCOVA não ponderada.

[00899] Além disso, um tratamento por interação de estágio (antes e após estágio IA ser executado) foi explorado. Um efeito diferencial de tratamento foi visto para estágio 1(os indivíduos inscritos antes de quando o IA foi realizado) e estágio 2 (os indivíduos inscritos depois de o IA foi realizado). A diferença da média dos QM (EP) do tratamento foi de -1,6 (2,62) para o estágio 1 e -5,6 (2,63) para o estágio 2. Consulte a Figura 27 (1 estágio) e 28 (estágio 2) para verificar as alterações da média dos QM ao longo do tempo para cada grupo de tratamento. Taxas de resposta e de remissão com base no escore total de MADRS

[00900] As taxas de resposta (melhora ≥50% em relação à linha de base no escore total de MADRS) e remissão (escore total de MADRS é ≤ 12) são apresentadas na Tabela 35. Tabela 35: Taxas de resposta e de remissão com base em MA- DRS; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3005: Conjunto completo de análises) Resposta Remissão Esc intranasal AD oral + pla- Esc intranasal AD oral + pla- + AD oral cebo intrana- + AD oral cebo intrana- sal sal Dia 8 4/66 (6,1%) 3/63 (4,8%) 4/66 (6,1%) 1/63 (1,6%) Dia 15 4/68 (5,9%) 8/62 (12,9%) 2/68 (2,9%) 5/62 (8,1%) Dia 22 9/60 (15,0%) 8/56 (14,3%) 4/60 (6,7%) 4/56 (7,1%) Dia 28 17/63 (27,0%) 8/60 (13,3%) 11/63 (17,5%) 4/60 (6,7%) Um indivíduo é definido como um respondedor em um dado ponto de tempo se a porcentagem de melhora em relação à linha de base no escore total de MADRS é de ao menos 50%. Um indivíduo está em remissão em um dado ponto de tempo se o escore total de MADRS é ≤ 12.

[00901] As taxas de resposta (melhora ≥ 50% em relação à linha de base) no dia 28 com base) no dia 28 com base no escore total de MADRS foram 17/63 (27,0%) e 8/60 (13,3%) para os grupos de esce- tamina intranasal + AD oral e oral AD + placebo intranasal, respecti- vamente. As taxas de remissão (escore total de MADRS ≤ 12) no dia 28 foram 11/63 (17,5%) e 4/60 (6,7%) para a os grupos de escetami- na intranasal + AD oral e oral AD + placebo intranasal respectivamen- te.

[00902] Avaliações de segurança: As avaliações de eficácia foram realizadas conforme descrito no Exemplo 1.

[00903] Eventos adversos: Os eventos adversos foram conforme des- crito no Exemplo 1.

[00904] Testes laboratoriais clínicos: Os testes laboratoriais clínicos foram realizados conforme descrito no Exemplo 1.

[00905] Retirada/conclusão pelo indivíduo

[00906] Conclusão

[00907] Um indivíduo foi considerado como tendo concluído a fase de indução duplo-cega do estudo se ele ou ela completou a avaliação MADRS no final da fase de indução duplo-cega de 4 semanas (isto é, dia 28 de MADRS) conforme descrito no Exemplo 1.

[00908] Retirada do estudo: Um indivíduo foi retirado do estudo por qualquer das nove razões fornecidas no Exemplo 1.

[00909] Análises de segurança: Os dados de segurança foram ana- lisados para a fase de indução duplo-cega usando-se o conjunto de análise de segurança.

[00910] Eventos adversos: Os termos verbatim usados na eCRF pe- los investigadores para identificar eventos adversos foram codificados usando-se MedDRA conforme descrito no Exemplo 1.

[00911] Testes laboratoriais clínicos: Os testes laboratoriais clínicos foram realizados conforme descrito no Exemplo 1.

[00912] ECG: Os efeitos das variáveis cardiovasculares foram ava- liados por meio de estatísticas descritivas e tabulações de frequência. Essas tabelas incluem os valores observados e a alteração em rela- ção à linha de base. Os dados de eletrocardiograma foram resumidos por parâmetro de ECG, conforme descrito no Exemplo 1.

[00913] Sinais vitais: Os sinais vitais foram obtidos, conforme des- crito acima no Exemplo 1.

[00914] Exame nasal: Os exames nasais foram realizados conforme descrito no Exemplo 1.

[00915] Questionário de sintomas nasais: O escore do questionário de sintomas nasais foi resumido descritivamente para cada ponto de tempo programado por grupo de tratamento, como descrito no Exem- plo 1.

[00916] C-SSRS: Pensamentos e comportamentos relacionados com suicídio com base na escala de avaliação de risco de suicídio C- SSRS foram resumidos por grupo de tratamento em tabelas de inci- dência e turno conforme descrito no Exemplo 1. Desfechos separa- dos para ideação suicida e comportamento suicida foram definidos e resumidos descritivamente por grupo de tratamento. Os escores fal- tantes não foram imputados.

[00917] CADSS, BPRS+ e MOAA/S: As estatísticas descritivas de cada escore e alterações de pré-dose foram resumidas em cada pon- to de tempo programado, conforme descrito no Exemplo 1. Avaliação clínica global do preparo do paciente para a liberação, PWC-20, BPIC-SS, UPSIT, e teste de limiar de odor

[00918] As estatísticas descritivas de cada escore e alterações e/ou alterações porcentuais em relação à linha de base foram resu- midas em cada ponto de tempo programado, conforme descrito no Exemplo 1.

[00919] Teste de cognição: As estatísticas descritivas dos escores e as alterações de domínio cognitivo em relação à linha de base foram re- sumidas em cada ponto de tempo programado.

[00920] Definições de evento adverso e classificações: As definições e classificações dos eventos adversos foram realizadas conforme des- crito no Exemplo 1.

[00921] Notificação de situações especiais: A notificação de situa- ções especiais foi discutida no Exemplo 1. Procedimentos: Todos os eventos adversos

[00922] Todos os eventos adversos e notificação de situações es-

peciais, sérios ou não sérios, forram notificados a partir do momento em que foi obtido um ICF assinado e datado até à conclusão do últi- mo procedimento relacionado com o estudo do indivíduo (que pode incluir o contato para o acompanhamento da segurança), conforme descrito no Exemplo 1.

[00923] Eventos adversos sérios: Estudos de eventos adversos sérios foram realizados como descrito no Exemplo 1.

[00924] Gravidez: A gravidez foi avaliada como descrito no Exemplo

1. Resumo de todos os eventos adversos

[00925] Um resumo geral de todos os eventos adversos emergen- tes do tratamento (EAETs) durante a fase duplo-cega é apresentado na Tabela 36. De modo geral, 70,8% dos indivíduos no grupo esceta- mina + AD oral e 60,0% dos indivíduos no grupo AD oral + placebo experimentaram ao menos um EAET durante a fase duplo-cega. Tabela 36: Resumo geral de eventos adversos emergentes do tra- tamento (EAETs); Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETIN- TRD3005: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=72) intranasal (N=65) EAET 51 (70,8%) 39 (60,0%) EAET possivelmente relacionado 42 (58,3%) 22 (33,8%) com o fármaco intranasal a EAET possivelmente relacionado 13 (18,1%) 11 (16,9%) com o antidepressivo oral a EAET que levou à morte 0 0 1 ou mais EAET sérios 3 (4,2%) 2 (3,1%) EAET que levou à retirada do 4 (5,6%) 2 (3,1%) fármaco intranasal b EAETs que levaram à retirada do 1 (1,4%) 1 (1,5%) antidepressivo oral b

Tabela 36: Resumo geral de eventos adversos emergentes do tra- tamento (EAETs); Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETIN- TRD3005: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=72) intranasal (N=65) a Relações dos fármacos de estudo possíveis, prováveis, e muito prováveis estão incluídas nesta categoria. b Um evento adverso que começou na fase de indução duplo-cega e resultou em descontinuação na fase de acompanhamento é contado como emergente do tratamento na fase de indução duplo-cega. A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão 20.0.

[00926] Os acontecimentos adversos emergentes do tratamento que ocorreram durante a fase duplo-cega (mais de 5% dos indivíduos em ca- da grupo de tratamento) estão resumidos por grupo de tratamento para o conjunto de análise de segurança na Tabela 37. Os EAETs mais comuns (>10%) no grupo escetamina + AD oral durante a fase duplo-cega foram tontura (20,8%), náusea (18,1%), dor de cabeça (12,5%), fadiga (12,5%), aumento da pressão sanguínea (12,5%), vertigem (11,1%) e dissociação (11,1%). Os EAETs mais comuns no grupo AD oral + placebo foram an- siedade (7,7%), tontura (7,7%) e fadiga (7,7%). Não houve mortes. Tabela 37: Eventos adversos emergentes do tratamento em ao menos 5% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3005: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=72) intranasal (N=65) Número total de indivíduos com 51 (70,8%) 39 (60,0%)

EAET Distúrbios psiquiátricos 26 (36,1%) 11 (16,9%) Dissociação 8 (11,1%) 1 (1,5%)

Tabela 37: Eventos adversos emergentes do tratamento em ao menos 5% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3005: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=72) intranasal (N=65) Disforia 4 (5,6%) 0 Insônia 4 (5,6%) 3 (4,6%) Ansiedade 2 (2,8%) 5 (7,7%)

Distúrbios do sistema nervoso 24 (33,3%) 15 (23,1%) Tontura 15 (20,8%) 5 (7,7%) Dor de cabeça 9 (12,5%) 2 (3,1%) Disgeusia 4 (5,6%) 3 (4,6%) Hipoestesia 4 (5,6%) 1 (1,5%) Parestesia 4 (5,6%) 2 (3,1%)

Distúrbios gastrointestinais 19 (26,4%) 8 (12,3%) Náusea 13 (18,1%) 3 (4,6%) Hipoestesia oral 5 (6,9%) 0 Vômito 5 (6,9%) 1 (1,5%)

Distúrbios gerais e condições do 14 (19,4%) 9 (13,8%) local de administração Fadiga 9 (12,5%) 5 (7,7%)

Investigações 14 (19,4%) 6 (9,2%) Pressão sanguínea aumentada 9 (12,5%) 3 (4,6%)

Distúrbios do ouvido e do labirinto 10 (13,9%) 4 (6,2%) Vertigem 8 (11,1%) 2 (3,1%)

Infecções e infestações 8 (11,1%) 6 (9,2%) Infecção do trato urinário 6 (8,3%) 1 (1,5%)

Tabela 37: Eventos adversos emergentes do tratamento em ao menos 5% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3005: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=72) intranasal (N=65) A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão 20.0. Eventos adversos que levaram à retirada do fármaco de estudo

[00927] Seis indivíduos (4 indivíduos no grupo escetamina + AD oral e 2 indivíduos no grupo comparador ativo) descontinuaram a medicação intranasal do estudo na fase de indução duplo-cega devi- do a eventos adversos emergentes do tratamento (Tabela 20). Con- sulte a Tabela 19. Houve 2 indivíduos (1 indivíduo no grupo esceta- mina + AD oral e 1 indivíduo no grupo AD oral + placebo) que des- continuaram a fase duplo-cega devido aos EAETs. Consulte as Tabe- las 38 e 39 abaixo. Tabela 38: Eventos adversos emergentes do tratamento que leva- ram à descontinuação da medicação intranasal do estudo; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3005: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=72) intranasal (N=65) Número total de indivíduos com 4 (5,6%) 2 (3,1%) EAET que levou à descontinuação a Investigações 2 (2,8%) 0 Aumento da pressão sanguínea 1 (1,4%) 0 Aumento da pressão sanguínea 1 (1,4%) 0 sistólica

Tabela 38: Eventos adversos emergentes do tratamento que leva- ram à descontinuação da medicação intranasal do estudo; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3005: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=72) intranasal (N=65) Lesão, envenenamento e compli- 1 (1,4%) 0 cações de procedimento Fratura do quadril 1 (1,4%) 0 Distúrbios psiquiátricos 1 (1,4%) 1 (1,5%) Distúrbio de ansiedade 1 (1,4%) 0 Ansiedade 0 1 (1,5%) Sentimento de desespero 0 1 (1,5%) Distúrbios oculares 0 1 (1,5%) Olho seco 0 1 (1,5%) Alteração de cor dos olhos 0 1 (1,5%) Inflamação ocular 0 1 (1,5%) Prurido ocular 0 1 (1,5%) Distúrbios gerais e condições do 0 1 (1,5%) local de administração Distúrbios de marcha 0 1 (1,5%) a Um evento adverso que começou na fase de indução duplo-cega e resultou em descontinuação na fase de acompanhamento é contado como emergente do tratamento na fase de indução duplo-cega. A in- cidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos estão codificados usando-se MedDRA versão

20.0.

Tabela 39: Eventos adversos emergentes do tratamento que leva- ram à descontinuação do antidepressivo oral; Fase de indução duplo-cega (estudo ESKETINTRD3005: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=72) intranasal (N=65) Número total de indivíduos com 1 (1,4%) 1 (1,5%) EAET que levou à descontinua- ção a Distúrbios psiquiátricos 1 (1,4%) 0 Distúrbio de ansiedade 1 (1,4%) 0 Distúrbios oculares 0 1 (1,5%) Olho seco 0 1 (1,5%) Alteração da cor dos olhos 0 1 (1,5%) Inflamação ocular 0 1 (1,5%) Prurido ocular 0 1 (1,5%) Distúrbios dos tecidos cutâneos e 0 1 (1,5%) subcutâneos Prurido 0 1 (1,5%) a Um evento adverso que começou na fase de indução duplo-cega e resultou em descontinuação na fase de acompanhamento é contado como emergente do tratamento na fase de indução duplo-cega. A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos estão codificados usando-se MedDRA versão 20.0. Eventos adversos sérios

[00928] Cinco indivíduos experimentaram eventos adversos sérios emergentes do tratamento durante a fase duplo-cego. Um indivíduo no grupo escetamina + AD apresentou distúrbio de ansiedade que foi consi- derado como de relação possível com escetamina intranasal tanto quan-

to com o AD oral. Um indivíduo no grupo escetamina + AD apresentou aumento da pressão sanguínea que foi considerado como de relação provável com escetamina intranasal e sem relação com o AD oral. Além disso, um indivíduo no grupo escetamina + AD oral fraturou o quadril, o que foi considerado não relacionado à escetamina intranasal e ao AD oral. Um indivíduo no grupo placebo + AD oral experimentou sentimentos de desespero e alterações da marcha. O primeiro evento foi considerado como de possível relação com o placebo intranasal e não relacionado com o AD oral. O segundo evento foi considerado como de possível rela- ção com o placebo intranasal e muito provável relação com o AD oral. Um indivíduo no grupo AD oral + placebo experimentou tontura, o que foi considerado como de relação duvidosa com o placebo intranasal e o AD oral. Pressão sanguínea

[00929] Os aumentos transitórios da pressão sanguínea atingiram o pico para o grupo de escetamina em aproximadamente 40 minutos pós-dose e retornaram para a faixa normal em 90 minutos. Os aumen- tos máximos da média (em todos os dias de administração da dose) na BP sistólica foram 16,0 mm Hg no grupo escetamina + AD oral e 11,1 mm Hg no grupo AD oral + placebo. Os aumentos máximos da média (em todos os dias de administração da dose) na BP diastólica foram 9,5 mm Hg no grupo escetamina + AD oral e 6,8 mm Hg no gru- po AD oral + placebo. As Figuras 20 e 21 apresentam as médias para a pressão sanguínea ao longo do tempo por grupo de tratamento na fase duplo-cego. Escala de sintomas dissociativos avaliados pelo clínico (CADSS)

[00930] A escala de estados dissociativos administrada pelo clínico (CADSS) foi medida antes do início de cada dose 40 minutos e 1,5 ho- ra após a dose. A escala CADSS é utilizada para avaliar os sintomas dissociativos resultantes do tratamento e as alterações perceptuais e o escore total varia de 0 a 92, em que um escore maior representa uma condição mais grave.

[00931] Os sintomas de alterações dissociativas e perceptuais me- didos por CADSS sugerem que estes sintomas tiveram um início logo após o início da dose e se resolveram 1,5 hora após a dose (Figura 55). Consulte a Figura 22. A proporção de indivíduos com sedação (escore de MOAA/S pós-dose de ≤3) foi <4% para o grupo de esceta- mina para cada dia de administração da dose. Avaliação modificada de alerta/sedação aplicada pelo observador (MOAA/S):

[00932] A avaliação modificada de alerta/sedação pelo observador MOAA/S foi usada para medir a sedação emergente do tratamento, com correlação aos níveis de sedação contínua definidos pela American So- ciety of Anesthesiologists (ASA). Os escores de MOAA/S variam de 0 (sem resposta a estímulo doloroso; corresponde ao continuum de ASA para anestesia geral) a 5 (responde rápida e normal do nome (alerta; cor- responde ao continuum de ASA para sedação mínima). A proporção de indivíduos com escores de MOAA/S ≤3 pós-dose por dia de administra- ção da dose é apresentada na Tabela 40. A proporção de indivíduos com sedação foi <4% para o grupo de escetamina para cada dia de adminis- tração da dose. Tabela 40: Avaliação modificada de alerta/sedação pelo observa- dor (MOAA/S): frequência de indivíduos com um escore de 3 ou menos por dia de administração; Fase de indução duplo-cega (es- tudo ESKETINTRD3005: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=72) intranasal (N=65) Escore ≤ 3 no dia 1, n (%) 70 64 Sim 0 0 Não 70 (100,0%) 64 (100,0%) Escore ≤3 no dia 4, n (%) 67 65

Tabela 40: Avaliação modificada de alerta/sedação pelo observa- dor (MOAA/S): frequência de indivíduos com um escore de 3 ou menos por dia de administração; Fase de indução duplo-cega (es- tudo ESKETINTRD3005: Conjunto de análises de segurança) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=72) intranasal (N=65) Sim 2 (3,0%) 1 (1,5%) Não 65 (97,0%) 64 (98,5%) Escore ≤3 no dia 8, n (%) 63 62 Sim 2 (3,2%) 0 Não 61 (96,8%) 62 (100,0%) Escore ≤3 no dia 11, n (%) 65 60 Sim 2 (3,1%) 0 Não 63 (96,9%) 60 (100,0%) Escore ≤3 no dia 15, n (%) 60 59 Sim 1 (1,7%) 0 Não 59 (98,3%) 59 (100,0%) Escore ≤3 no dia 18, n (%) 58 60 Sim 2 (3,4%) 0 Não 56 (96,6%) 60 (100,0%) Escore ≤3 no dia 22, n (%) 60 56 Sim 1 (1,7%) 0 Não 59 (98,3%) 56 (100,0%) Escore ≤3 no dia 25, n (%) 63 54 Sim 0 0 Não 63 (100,0%) 54 (100,0%) O escore de MOAA/S varia de 0 (sem resposta ao estímulo doloroso) a 5 (resposta rápida e normal do nome [alerta]). Farmacocinética

[00933] Amostras de sangue venoso de aproximadamente 2 mL fo- ram coletadas para a medição das concentrações plasmáticas de esce- tamina, norescetamina, e outros metabolitos (se for necessário) nos pontos de tempo especificados no cronograma de tempos e eventos,

conforme descrito no Exemplo 1. As amostras plasmáticas foram anali- sadas conforme descrito no Exemplo 1.

[00934] Parâmetros farmacocinéticos: Os dados de concentração plasmática-tempo de escetamina (e norescetamina, se for necessário) foram analisados conforme descrito no Exemplo 1.

[00935] Avaliações farmacocinéticas/farmacodinâmicas: Foram avali- adas as relações entre o escore total de MADRS (e eventos adversos possivelmente selecionados como parâmetros PD adicionais) e as métri- cas PK de escetamina, conforme descrito no Exemplo 1.

[00936] Avaliações de biomarcador, farmacogenômicas (DNA), e de expressão (RNA)

[00937] Durante o estudo, o sangue foi coletado para a avaliação de biomarcadores nos pontos de tempo indicados no cronograma de tempos e eventos, conforme descrito no Exemplo 1.

[00938] No sangue, biomarcadores (proteína, metabólito, e ácido ribonucleico [RNA]) relacionados com (mas não se limitados a) a ativi- dade do sistema imunitário, a ativação do eixo hipotálamo-pituitária- adrenal (HPA), os fatores neurotróficos, e os fatores metabólicos foram investigados conforme descrito no Exemplo 1.

[00939] As amostras de sangue para análises de DNA foram coleta- das nos pontos de tempo indicados no cronograma de tempos e ventos para a avaliação da variação genética e epigenética de genes em vias relevantes para depressão (por exemplo, eixo HPA, inflamação, fatores de crescimento, transportadores de monoamina, canais iônicos, e ritmo circadiano).

[00940] Utilização de recursos médicos: Os dados de utilização de recursos médicos, associados com encontros médicos, foram coletados durante a fase de acompanhamento do estudo.

[00941] Análises farmacocinéticas: As análises farmacocinéticas fo- ram realizadas conforme descrito no Exemplo 1.

[00942] Análises farmacocinéticas/farmacodinâmicas: Foram avalia- das as relações entre o escore total de MADRS (e eventos adversos possivelmente selecionados como parâmetros PD adicionais) e as métri- cas PK de escetamina, conforme descrito no Exemplo 1.

[00943] Análise do biomarcador e análises farmacogenômicas: As análises do biomarcador e farmacocinéticas foram realizadas conforme descrito no Exemplo 1. Métodos estatísticos usados na análise

[00944] Uma descrição geral dos métodos estatísticos usados para analisar os dados de eficácia e segurança é apresentada no Exemplo

1.

[00945] Análise interina para re-estimativa do tamanho da amostra ou interrupção por futilidade: Uma análise interina para a re-estimativa do tamanho da amostra ou interrupção por futilidade foi feita conforme descrito no Exemplo 1.

[00946] Análises de eficácia: As análises de eficácia foram realiza- das conforme descrito no Exemplo 1.

[00947] Análise da subpopulação dos EUA - eficácia e segurança clínicas

[00948] Embora a análise primária de eficácia usando-se o teste de combinação ponderada não tenha sido estatisticamente significante, as diferenças de tratamento foram clinicamente significativas para alte- ração de ESC+AD em comparação com AD+PBO para melhora dos sintomas depressivos, conforme avaliado pela alteração no escore to- tal de MADRS após 28 dias em indivíduos idosos com DRT. Com base na análise MMRM, a estimativa não enviesada pela mediana da dife- rença entre ESC+AD e AD+PBO foi -3,6 (IC de 95%: -7,20, 0,07). As diferenças foram semelhantes àquelas observadas em estudos que avaliaram AD oral SSRI/SNRI em comparação com placebo em adul- tos oral com depressão.

[00949] A melhora numérica maior na resposta à depressão (apro- ximadamente 2 vezes maior) e as taxas de remissão (aproximada- mente 3 vezes maior) para ESC+AD comparado com AD+PBO no dia 28 sugeriu um benefício clínico verdadeiro do tratamento com asper- são de escetamina nasal mais um antidepressivo oral em indivíduos idosos com DRT.

[00950] Houve também uma diferença clinicamente significativa de tratamento para melhora na gravidade geral da doença depressiva com base no escore de CGI-S para ESC+AD em relação a AD+PBO. A. Resultados

[00951] Para as avaliações classificadas pelo clínico, MADRS foi administrado na linha de base e nos dias 8, 15, 22 e 28. Os escores de MADRS foram obtidos remotamente por telefone por avaliadores independentes cegados quanto à resposta de tratamento do indiví- duo. Similarmente, a escala de impressões clínicas globais-gravidade (CGI-S) foi administrada na linha de base; nos dias 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25; e no desfecho duplo-cego de 4 semanas.

[00952] Para as avaliações classificadas pelo paciente, um questio- nário de adesão do paciente de 9 itens (PHQ-9) e a escala de incapa- cidade de Sheehan (SDS) foram administrados na linha de base, dia 15 e no 28. Embora as avaliações de PHQ-9 e de SDS tenham sido eliminadas por alteração do estudo, os blocos do local não foram mo- dificados, portanto, os dados foram coletados. B. Características demográficas/da doença do paciente

[00953] Os critérios de inclusão incluíram adultos com ≥65 anos de idade, que atenderam os critérios de diagnósticos de DSM-5 para DDM recorrente sem características psicóticas ou DDM de episódio único (com duração de episódio >2 anos) e o inventário de sintomas depressivos classificados pelo clínico, de 30 itens, escore de ≥ 31.

[00954] Os critérios de inclusão também incluíram não responsivos

(melhora ≤ 25% em MADRS) a ≥1 mas ≤8 tratamentos com AD no episódio atual de depressão tomado por ao menos 6 semanas em uma dose terapêutica (com base no questionário de resposta ao tra- tamento antidepressivo, versão geriátrica, do Massachusetts General Hospital).

[00955] Os pacientes devem ter tido um episódio depressivo maior atual, gravidade do sintoma de depressão (escore total de MADRS ≥24 na semana 1) e resposta ao tratamento com AD no atual episódio depressivo, confirmados usando-se uma avaliação de qualificação in- dependente de local.

[00956] Dos 70 pacientes dos EUA de ≥65 anos de idades, 34 rece- beram ESC + AD e 36 receberam AD + PBO. As características basais demográficas e da doença do paciente foram genericamente similares entre os 2 grupos de tratamento (Tabela 41). A idade média geral foi de 70,0 anos, 57,1% eram mulheres e a maioria dos pacientes era branca (98,6%). A idade média foi de 42,5 anos no diagnóstico de DDM, indi- cando, em média, um histórico de depressão >27 anos nesta popula- ção. Os escores de MADRS, CGI-S e PHQ-9 em relação à linha de ba- se foram consistentes com uma população de adultos com DRT. Tabela 41: Características basais demográficas e da doença do paciente de pacientes nos EUA Parâmetro ESC + AD (n=34) AD + PBO (n=36) Idade, anos, média (DP) 70,7 (4,5) 69,3 (4,1) Sexo, n, (%) Masculino 15 (44,1) 15 (41,7) Feminino 19 (55,9) 21 (58,3) Raça, n (%) Branca 33 (97,1) 36 (100,0) Múltiplas 1 (2,9) 0

Tabela 41: Características basais demográficas e da doença do paciente de pacientes nos EUA Parâmetro ESC + AD (n=34) AD + PBO (n=36) Classe de ADs orais, n (%)† 16 (47,1) 17 (47,2) SNRI 18 (52,9) 19 (52,8)

SSRI Duração do episódio atual, 187,6 (283,4) 420,9 (480,7) semanas, média (DP) Idade no diagnóstico de 42,1 (15,3) 43,0 (15,1) DDM, anos, média (DP) Escore total de MADRS, a 35,5 (5,5) 35,7 (6,0) média (DP) CGI-S,b média (DP) 5,0 (0,6) 4,7 (0,6) Escore total de PHQ-9,c 15,2 (5,6) 18,2 (5,6) média (DP) Escore total de SDS,d mé- 20,9 (6,19) 22,1 (4,72) dia (DP) C. Eficácia

[00957] A eficácia foi determinada mediante a medição dos escores totais de MADRS, escores de SDS, escores de PHQ-9 e escores de CGI-S. O desfecho primário de eficácia, comparado entre os grupos de tratamento, foi a alteração no escore total de MADRS da linha de base ao dia 28. Outras medidas de eficácia foram alterações nos escores de CGI-S, escores totais de SDS e escores totais de PHQ-9, que avalia- ram alterações na condição e função clínica geral. A análise de eficá- cia foi realizada em um nível significância unilateral de 0,025.

[00958] Para os escores totais de MADRS, PHQ-9, e SDS, o teste para efeito de tratamento foi baseado em um modelo misto de medi- das repetidas (MMRM) em dados dos casos observados com a alte- ração em relação à linha de base como a variável de resposta e os termos do modelo de efeito fixo para tratamento (ESC + AD, AD + PBO), dia, classe de AD oral (SNRI ou SSRI), e tratamento por dia, e o valor basal como uma covariável. Para os escores de CGI-S, o tes- te para efeito de tratamento foi baseado na análise do modelo de co- variância (ANCOVA) em dados da última observação realizada (LOCF) em classificações de alteração a partir da linha de base como a variável de resposta e os fatores para tratamento (ESC + AD, AD + PBO), e classe de AD oral (SNRI ou SSRI), e o valor basal como (não classificado) como uma covariável.

[00959] Os resultados ilustram que as alterações na média dos mí- nimos quadros (MQ) no escore total de MADRS diminuíram em ambos os grupos de tratamento durante a fase de indução duplo-cega de 4 semanas. Consulte a Figura 29. Uma melhora estatisticamente signifi- cante no escore total de MADRS foi observada com ESC + AD em re- lação a AD + PBO no dia 28 (diferença da média dos MQ [EP]: –5,4 [2,48]; P unilateral = 0,016). Consulte a Tabela 42.

[00960] Em resumo, ESC + AD em comparação com AD + PBO (comparador ativo) demonstrou uma redução clinicamente significativa, estatisticamente significante dos sintomas depressivos e uma melhora na gravidade global da doença depressiva e na qualidade de vida e funcio- namento relacionados com a saúde em pacientes dos Estados Unidos com ≥ 65 anos de idade com DRT em 4 semanas. Tabela 42: Alteração em relação à linha de base no escore total de MADRS (caso observado) em pacientes de ≥65 anos com DRT dos

EUA Parâmetros de MADRS ESC + AD AD + PBO (n=34) (n=36) Escore total na linha de base, média 35,5 (5,5) 35,7 (6,0) (DP) Alteração no dia 8 N 32 35 Alteração da média dos MQ -6,3 -4,7 Diferença da média dos MQ, AD + -1,6 (1,71) PBO (EP)

Tabela 42: Alteração em relação à linha de base no escore total de MADRS (caso observado) em pacientes de ≥65 anos com DRT dos

EUA Parâmetros de MADRS ESC + AD AD + PBO (n=34) (n=36) Valor de P ,176 Alteração no dia 28 (4 semanas após a dose inicial) N 30 34 Alteração da média dos MQ -11,9 -6,5 Diferença da média dos MQ, AD + -5,4 (2,48) PBO (EP) Valor de P 0,016 Escore total de MADRS na faixa de 0 a 60; um escore mais alto indicou uma condição mais grave.

[00961] A gravidade da doença depressiva classificada pelo clínico conforme avaliada por CGI-S foi similar 4 dias após a dose inicial. No en- tanto, uma diferença estatisticamente significante na melhora da gravida- de da doença depressiva, conforme medida por CGI-S, foi observada entre os dois grupos de tratamento 4 semanas após a dose inicial (P uni- lateral =0,005). Consulte a Tabela 43. Tabela 43: Alteração em relação à linha de base nos escores to- tais de PHQ-9 e SDS (caso observado) em pacientes dos EUA de ≥65 anos de idade com DRT Parâmetro ESC + AD (n=34) AD + PBO (n=36) Escore total de PHQ-9 Linha de base, média (SD) 15,2 (5,6) 18,2 (5,6) Alteração no dia 15 N 25 23 Alteração da média dos MQ -6,1 -3,0 Diferença da média dos -3,1 (1,38) MQ, AD + PBO (EP) Valor de P 0,015 Alteração no dia 28

Tabela 43: Alteração em relação à linha de base nos escores to- tais de PHQ-9 e SDS (caso observado) em pacientes dos EUA de ≥65 anos de idade com DRT Parâmetro ESC + AD (n=34) AD + PBO (n=36) N 31 32 Alteração da média dos MQ -7,4 -3,0 Diferença da média dos MQ -4,4 (1,68) de AD + PBO (EP) Valor de P 0,006 Escore total de SDS Linha de base, média 20,9 (6,19) 22,1 (4,72) Alteração no dia 15 N 9 12 Alteração da média dos MQ -5,5 -9,0 Diferença da média dos MQ 3,5 (4,15) de AD + PBO (EP) Valor de P 0,794 Alteração no dia 28 N 11 19 Alteração da média dos MQ -10,8 -3,2 Diferença da média dos MQ -7,6 (2,68) de AD + PBO (EP) Valor de P 0,004 O escore total de PHQ-9 varia de 30 a 27. um escore mais alto indica maior depressão. Os escores totais de SDS variam de 0 a 30, em que 0 = não comprometido e 30 = altamente comprometido.

[00962] A distribuição de frequência da gravidade da doença com base nas escores de CGI–S na linha de base e no desfecho da fase duplo-cego são mostrados na Figura 30. Na linha de base, a porcen- tagem de pacientes com doença normal/limítrofe/leve foi semelhante nos grupos ESC + AD e AD + PBO (2,9% e 2,8%, respectivamente). No desfecho duplo-cego, a porcentagem de pacientes com doença normal/limítrofe/leve foi 3,8 mais elevada no grupo ESC + AD do que no grupo AD + PBO (42,4% e 11,2%, respectivamente).

[00963] A gravidade, classificada pelo paciente, da doença depressi- va, conforme avaliada por escores totais de PHQ-9 escores totais, e o comprometimento funcional, conforme avaliado por escores totais de SDS, diminuiu em ambos os grupos de tratamento, mas a magnitude de diferença foi significativamente maior no grupo ESC + AD no dia 28. Consulte a Tabela 24. Para PHQ-9, a diferença da média dos MQ (EP) foi de -4,4 (1,68; p unilateral = 0,006). Para SDS, a diferença da média dos QM (EP) foi de -7,6 [2,68; p unilateral = 0,004]. D. Segurança

[00964] A avaliação da segurança incluiu eventos adversos repor- tados, testes clínicos laboratoriais, medições dos sinais vitais, exa- mes físicos, eletrocardiogramas e exames nasais. A segurança foi avaliada através de EAs emergente do tratamento (EAETs). De modo geral, EAETs foram observados em 64,7% de pacientes dos EUA no grupo ESC + AD e 58,3% dos pacientes no grupo AD + PBO. Consul- te a Tabela 25. Não houve mortes. Um evento adverso sério foi ob- servado em cada grupo. Três pacientes retiraram a aspersão nasal (n=2 ESC [aumento da BP sistólica >180; fratura do quadril], n=1 PBO) e um retirou o AD oral (elevada BP, tontura, e edema periféri- co). A maioria do EAETs foi de gravidade leve ou moderada, e ne- nhum sinal de segurança novo ou inesperado esperado foi observa- do.

[00965] Os EAETs mais comuns (≥5% em cada grupo de trata- mento) são mostrados na Tabela 44. Os EAETs tenderam a ser de gravidade leve a moderada e de natureza transitória. A incidência de eventos adversos nos pacientes dos EUA foi semelhante à observada na população global do estudo. Os resultados mostram que ESC + AD mostrou eficácia estatisticamente significante, clinicamente signi- ficativa do AD pacientes com ≥65 anos de idade com um perfil de se-

gurança similar ao observado em pacientes mais jovens.

Estas ob- servações são similares para a análise global, que mostra eficácia clinicamente significativa de AD e foram similares àquelas encontra- das para a população mais jovem na fase 3 do estudo de ESC e na fase 2 dos estudos.

Tabela 44: Visão geral dos eventos adversos emergentes do tra- tamento em pacientes dos EUA com ≥65 anos de idade Parâmetro ESC + AD (n=34) PBO + AD (n=36) EAET total, n (%) 22 (64,7) 21 (58,3) Possivelmente relacionados com 15 (44,1) 10 (27,8) aspersão nasal Possivelmente relacionados com 7 (20,6) 7 (19,4) AD oral Que levaram à morte 0 0 1 ou mais EAET sérios 1 (2,9) 1 (2,8) Que levaram à retirada da asper- 2 (5,9) 1 (2,8) são nasal Que levaram à retirada do AD 0 1 (2,8) oral EAETs mais comuns (≥5% em qualquer grupo de tratamento) Disforia 4 (11,8) 0 Fadiga 4 (11,8) 3 (8,3) Dor de cabeça 4 (11,8) 1 (2,8) Insônia 4 (11,8) 2 (5,6) Náusea 4 (11,8) 0 Desconforto abdominal 2 (5,9) 1 (2,8) Tosse 2 (5,9) 0 Tontura 2 (5,9) 2 (5,6) Eritema 2 (5,9) 1 (2,8) Congestão nasal 2 (5,9) 0 Infecção do trato urinário 2 (5,9) 0 Vômito 2 (5,9) 0 Ansiedade 1 (2,9) 2 (5,6)

Tabela 44: Visão geral dos eventos adversos emergentes do tra- tamento em pacientes dos EUA com ≥65 anos de idade Parâmetro ESC + AD (n=34) PBO + AD (n=36) Infecção viral do trato respirató- 1 (2,9) 2 (5,6) rio superior Tensão muscular 0 2 (5,6) Análise da subpopulação dos EUA - resposta, remissão e segurança

[00966] Conforme discutido acima para a análise global, ESC + AD demonstrou superioridade estatisticamente significante e clinicamente significativa em comparação com AD + PBO no desfecho primário de eficácia (isto é, alteração em relação à linha de base no escore total de MADRS. Consulte Montgomery citado acima. Nessa análise, a resposta, remissão, e a segurança desses grupos de tratamento fo- ram analisadas em apenas EUA pacientes geriátricos e para avaliar as diferenças em eficácia e segurança entre a população dos EUA e da população global do estudo. A. Resultados

[00967] Para as avaliações classificadas pelo clínico, MADRS foi administrado na linha de base e nos dias 8, 15, 22 e 28. Similarmen- te, a escala de impressões clínicas globais-gravidade (CGI-S) foi ad- ministrada na linha de base e nos dias 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25 e 28.

[00968] Para a avaliação classificada pelo paciente, um questioná- rio de adesão do paciente de 9 itens (PHQ-9) foi administrado na linha de base, no dia 15 e no dia 28. B. Características demográficas/da doença do paciente

[00969] Os critérios de inclusão incluíram adultos com ≥65 anos de idade, que atenderam os critérios diagnósticos do manual diagnóstico e estatístico de distúrbios mentais, quinta edição (DSM-5) para DDM recorrente sem características psicóticas ou DDM de episódio único (com duração de episódio > 2 anos). Não responsivo (melhora ≤25% na escala de avaliação de depressão de Montgomery-Åsberg [MA-

DRS]) a ≥1 mas ≤8 tratamentos AD no episódio atual de depressão tomado por ao menos 6 semanas em uma dose terapêutica (com base no questionário de resposta ao tratamento antidepressivo do Massa- chusetts General Hospital - versão geriátrica). Inventário de sintomas depressivos classificados pelo clínico, de 30 itens, escore de ≥ 31. Episódio depressivo maior atual, gravidade do sintoma de depressão (escore total de MADRS ≥24 na semana 1) e resposta ao tratamento com AD no atual episódio depressivo, confirmados usando-se uma avaliação de qualificação independente de local.

[00970] Dos 70 pacientes dos EUA com ≥65 anos de idade, 34 rece- beram ESC + AD e 36 receberam AD + PBO. As características basais demográficas e da doença do paciente foram genericamente similares entre os dois grupos de tratamento. Consulte a Tabela 45. A idade média geral foi de 70,0 anos, 57,1% eram mulheres e a maioria dos pacientes era branca (98,6%). A idade média no diagnóstico de DDM foi de 42,5 anos, indicando, em média, um histórico de depressão >27 anos nesta população. Os escores de MADRS, CGI-S e PHQ-9 em relação à linha de base foram consistentes com uma população de adultos com DRT. Tabela 45: Características basais demográficas e da doença dos pacientes Parâmetro ESC + AD (n=34) AD + PBO (n=36) Idade, anos, média (DP) 70,7 (4,5) 69,3 (4,1) Sexo, n, (%) Masculino 15 (44,1) 15 (41,7) Feminino 19 (55,9) 21 (58,3) Raça, n (%) Branca 33 (97,1) 36 (100,0) Múltiplas 1 (2,9) 0 Classe de ADs orais, n (%)† 16 (47,1) 17 (47,2) SNRI 18 (52,9) 19 (52,8)

SSRI

Tabela 45: Características basais demográficas e da doença dos pacientes Parâmetro ESC + AD (n=34) AD + PBO (n=36) Duração do episódio atual, 187,6 (283,4) 420,9 (480,7) semanas, média (DP) Idade no diagnóstico de 42,1 (15,3) 43,0 (15,1) DDM, anos, média (DP) Escore total de MADRS, a 35,5 (5,5) 35,7 (6,0) média (DP) CGI-S,b média (DP) 5,0 (0,6) 4,7 (0,6) Escore total de PHQ-9,c 15,2 (5,6) 18,2 (5,6) média (DP) a Escore total de MADRS variou de 0 a 60; um escore maior indica uma condição mais grave. b Escore de CGI-S varia de 1 (normal, não está doente) a 7 (entre os pacientes mais extremamente pacientes). c Escore total de PHQ-9 varia de 0 a 27. um escore mais alto indica maior de- pressão. C. Eficácia

[00971] A eficácia foi determinada mediante a medição dos escores totais de MADRS, escores de SDS, escores de PHQ-9 e escores de CGI- S. Um paciente foi considerado responsivo se houve uma diminuição ≥50% no escore de MADRS em relação à linha de base. Um paciente foi classificado como estando "em remissão" se de acordo com a avaliação do clínico: o escore de MADRS foi ≤ 12 e a o escore de PHQ-9 avaliado pelo paciente foi <5. Um paciente foi considerado como tendo uma alte- ração na gravidade dos sintomas classificada pelo clínico se houve uma resposta clinicamente significativa com uma diminuição ≥1 ponto no CGI- S e uma resposta clinicamente significante com uma diminuição ≥2 pon- tos no CGI-S.

[00972] Aproximadamente, oito dias após a dose inicial, as taxas de resposta baseadas em MADRS foram 6,3% (2/32) e 0% (0/35) em ESC + AD e AD + PBO, respectivamente.

[00973] Vinte e oito dias após a dose inicial, as taxas de resposta baseadas em MADRS foram quase 2 vezes mais elevadas em pacien- tes tratados com ESC + AD do que com pacientes tratados com AD + PBO (8/30 [26,7%] vs 5/34 [14,7%]). Consulte a Figura 31. Vinte e oito dias após a dose inicial, as taxas de resposta baseadas em MADRS foram quase 5 vezes mais elevadas em pacientes tratados com ESC + AD do que com pacientes tratados com AD + PBO (5/30 [16,7%] vs 1/34 [2,9%]). Consulte a Figura 32. No dia 28 após a dose inicial, a re- missão classificada pelo paciente foi quase 2,5 duas vezes mais eleva- da no grupo ESC + AD do que no grupo AD + PBO (22,6% [7/31] vs 9,4% [3/32]). Consulte a Figura 33.

[00974] No dia 15 após a dose inicial, as taxas de remissão classifi- cadas pelo paciente baseadas em PHQ-9 foram similares entre os grupos de tratamento (8,0% [2/25] versus 8,7% [2/23]).

[00975] Em 4 semanas após a dose inicial, resposta clinicamente sig- nificativa foi quase 2 vezes superior, e resposta clinicamente significante foi quase 4 vezes superior, em comparação com o grupo de ESC + AD a AD + PBO grupo (63,3% versus 29,4% e 43,2% versus 11,8%, respecti- vamente). Veja as Figuras 34 e 35. D. Segurança

[00976] A segurança foi avaliada através de EAs emergente do tratamento (EAETs). De modo geral, EAETs foram observados em 64,7% de pacientes dos EUA no grupo ESC + AD e 58,3% dos paci- entes no grupo AD + PBO. Consulte a Tabela 27. Não houve mortes. um evento adverso sério foi observado em cada grupo. Três pacien- tes retiraram a aspersão nasal (n=2 ESC [aumento da BP sistólica >180; fratura do quadril], n=1 PBO) e um retirou o AD oral (elevada BP, tonturas, e edema periférico).

[00977] Os EAETs mais comuns (≥5% em cada grupo de trata- mento) são mostrados na Tabela 46. Os EAETs tenderam a ser de gravidade leve a moderada e de natureza transitória. A incidência de

EAETs nos pacientes dos EUA foi semelhante à observada na popu- lação global do estudo.

Tabela 46: Visão geral dos eventos adversos emergentes do tra- tamento em pacientes dos EUA com ≥65 anos de idade Parâmetro ESC + AD (n=34) AD + PBO (n=36) EAET total, n (%) 22 (64,7) 21 (58,3) Possivelmente relacionados com 15 (44,1) 10 (27,8) aspersão nasal Possivelmente relacionados com 7 (20,6) 7 (19,4) AD oral Que levaram à morte 0 0 1 ou mais EAET sérios 1 (2,9) 1 (2,8) Que levaram à retirada da as- 2 (5,9) 1 (2,8) persão nasal Que levaram à retirada do AD 0 1 (2,8) oral EAETs mais comuns (≥5% em qualquer grupo de tratamento) Disforia 4 (11,8) 0 Fadiga 4 (11,8) 3 (8,3) Dor de cabeça 4 (11,8) 1 (2,8) Insônia 4 (11,8) 2 (5,6) Náusea 4 (11,8) 0 Desconforto abdominal 2 (5,9) 1 (2,8) Tosse 2 (5,9) 0 Tontura 2 (5,9) 2 (5,6) Eritema 2 (5,9) 1 (2,8) Congestão nasal 2 (5,9) 0 Infecção do trato urinário 2 (5,9) 0 Vômito 2 (5,9) 0 Ansiedade 1 (2,9) 2 (5,6) Infecção viral do trato respira- 1 (2,9) 2 (5,6) tório superior Tensão muscular 0 2 (5,6)

E. Conclusões

[00978] Estes resultados demonstraram que, nesta subpopulação de pacientes dos Estados Unidos com ≥65 anos de idade com DRT de um estudo maior e multinacional, quase duas vezes mais pacien- tes atingiram uma resposta (isto é, ≥50% da pontuação da linha de base MADRS) quando tratados com ESC + AD comparado com aqueles tratados com AD + PBO. Além disso, as taxas de remissão (isto é, escore de MADRS ≤ 12) foram aproximadamente 5 vezes mais elevadas em pacientes tratados com ESC + AD em comparação com os pacientes tratados com AD + PBO.

[00979] Dessa forma, ESC + AD demonstrou melhora clinicamente significante e clinicamente significante na remissão classificada pelo clínico (CGI-S) e classificada pelo paciente (PHQ-9). Os resultados de segurança, resposta e remissão dos pacientes dos EUA foram si- milares àqueles encontrados para a população total estudada. Exemplo 3

[00980] Este exemplo foi um estudo multicêntrico duplo-cego, ran- domizado, duplo-cego e controlado por placebo. Consulte Canuso, "Efficacy and Safety of Intranasal Esketamine for the Rapid Reduction of Symptoms of Depression and Suicidality in Patients at Imminent Risk for Suicide: Results of a Double-Blind, Randomized Placebo- Controlled Study", Am. J. Psych., 2018, 1-11, que está aqui incorpo- rada a título de referência. Aproximadamente 70 indivíduos do sexo masculino e feminino, de 19 a 64 anos de idade, com DDM em risco iminente de suicídio se apresentaram em uma sala de emergência (ER) ou outro ambiente permitido e foram avaliados como estando em risco iminente de suicídio A maior parte dos indivíduos era do se- xo feminino, e a idade média de todos os indivíduos era de aproxima- damente 36 anos. O escore total médio de MADRS (escala de avalia- ção de depressão de Montgomery-Asberg) em relação à linha de ba-

se estava acima de 38 (correspondente a depressão grave), e o es- core médio de BSS (escala de Beck para ideação suicida) em relação à linha de base estava acima de 22. Mais da metade dos indivíduos apresentou um escore de 6 na escala SIBAT (ferramenta de avalia- ção de ideação e comportamento suicidas, "Suicide Ideation and Behavior Assessment Tool"), julgamento clínico global de risco de suicídio correspondente a hospitalização com precauções contra sui- cídio. Um diagrama do desenho de estudo é fornecido na Figura 37.

[00981] O estudo consistiu em uma avaliação de triagem feita den- tro de 24 horas (ou até 48 horas após a consulta com o monitor mé- dico do patrocinador) antes do dia 1 da dose, imediatamente seguida de uma fase duplo-cega de tratamento (dia 1 ao 25) com dosagem duas vezes por semana, e uma fase de acompanhamento de 56 dias (dia 26 ao dia 81). O estudo foi projetado como um estudo POC e, portanto, um nível significância bilateral de 0,20 foi usado.

[00982] Randomização: 68 indivíduos foram randomizados em uma razão de 1:1 para 1 dos 2 tratamentos: escetamina intranasal 84 mg (N=36) ou placebo intranasal (N=32). A randomização foi estratificada por centro de estudo e pela avaliação do médico da necessidade do indi- víduo de padrão de cuidado para tratamento antidepressivo antes da randomização no dia 1 (isto é, antidepressivo em monoterapia ou antide- pressivo mais terapia complementar). Além disso, todos os indivíduos receberam cuidados clínicos agressivos, incluindo hospitalização e a ini- ciação ou otimização de medicação antidepressiva padrão (determinada pelo médico assistente com base no julgamento clínico e nas diretrizes de prática).

[00983] Conjunto de análise primária para eficácia: As análises primá- rias de eficácia foram baseadas no conjunto de análises de intenção de tratar (ITT), que foi definido para incluir todos os indivíduos randomizados que recebem ao menos 1 dose de medicação de estudo durante a fase duplo-cega e têm tanto a avaliação pós-dosagem de 1 horas de linha de base como o dia para o escore total de MADRS.

[00984] Variável primária de eficácia/ponto de tempo primário: Alte- ração em relação ao valor inicial (dia 1, pré-dose) para o dia 1, 4 horas após a administração no escore total de MADRS. A escala de MADRS consiste em 10 itens que cobrem todos os sintomas depressivos prin- cipais, com cada escore variando de 0 (item não está presente ou é normal) a 6 (presença grave ou contínua dos sintomas). Um escore mais alto representa uma condição mais grave. Variáveis secundárias de eficácia:

[00985] a. Alterações da linha de base ao dia 2 e dia 25 para o es- core total de MADRS

[00986] b. Alterações da linha de base ao dia 1, 4 horas pós-dose, dia 2 e dia 25 para o item suicídio de MADRS

[00987] c. Alterações da linha de base ao dia 1, 4 horas pós-dose, dia 2, e dia 25 para o julgamento clínico global do risco de suicídio da ferramenta de avaliação de ideação e comportamento suicidas (SI- BAT, "Suicide Ideation and Behavior Assessment Tool")

[00988] d. Resposta sustentada (início da resposta clínica) definida como redução de ao menos 50% em relação à linha de base no escore total de MADRS com início no dia 1 que é mantido através do final da fase duplo-cega (dia 25)

[00989] e. Alterações da linha de base ao dia 1, 4 horas pós-dose, dia 2, e dia 25 para a escala de ideação suicida de Beck (BSS, "Beck Scale for Suicidal Ideation").

[00990] f. Alterações da linha de base ao dia 1, 5 horas pós-dose e dia 25 para a escala de desesperança de Beck.

[00991] Tamanho de efeito presumido e tamanho da amostra plane- jado: O tamanho da amostra foi baseado na suposição de uma diferença de tratamento de ao menos 6 pontos na alteração da média da linha de base ao dia 1 (4 horas pós-dose) no escore total de MADRS entre os grupos escetamina e placebo. Um desvio padrão de 9 foi usado para ambos os grupos. Usando-se o teste-t de 2 amostras, foi exigido de 32 indivíduos em cada grupo a detecção da diferença de tratamento de 6 pontos como uma potência de 91% em um nível global de significância unilateral de 0,10 (que é o mesmo que um nível global de significância bilateral de 0,20). Pressupondo-se que 8% dos indivíduos randomizados descontinuaram antes de fornecerem medições de eficácia após a linha de base, o número total de indivíduos necessários para cada grupo de tratamento é 35. O objetivo da seleção do tamanho de amostra para este estudo de prova de conceito, fase 2a foi aumentar a sensibilidade para detectar um sinal terapêutica e ao mesmo tempo também manter um ta- manho de amostra modesto. Dessa forma, a potência foi ajustada para um valor alto (≥90%; β ≤ 0,1), mas a taxa de erro tipo 1 foi especificada em α unilateral = 0,10.

[00992] Objetivo Principal: O objetivo primário é avaliar a eficácia da escetamina intranasal 84 mg em comparação com o placebo intra- nasal na redução dos sintomas de DDM, incluindo a ideação suicida, em indivíduos que são avaliados como em risco iminente de suicídio, conforme medido pela alteração em relação à linha de base do escore total de MADRS (escala de classificação de depressão de Montgomery- Asberg) 4 horas após a dose no dia 1. Informações sobre o indivíduo e o tratamento:

[00993] Este foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo que incluiu 68 indivíduos randomizados com um diagnóstico de DDM em risco iminente de suicídio sem características psicóticas, com base na avaliação clínica (DSM-IV 296.22, 296.23, 296.32, ou 296.33) e na confirmação pela mini entrevista psiquiátrica internacional (MINI). Os indivíduos precisavam ter apresentado ideação suicida com intenção, confirmada por uma resposta "sim" para a pergunta B5 [Você pensa em cometer suicídio (se matar)?] e a pergunta B9 [Pretende agir de acordo com seus pensamentos de se matar?] obtida a partir de MINI; e os indi- víduos precisavam ter um escore total de MADRS de ≥ 22 pré-dose no dia 1. Devido à taxa de abandono ser menor que a pressuposta no tem- po do desfecho primário (dia 1: 4 horas pós-dose), o recrutamento do estudo foi descontinuado em 68 indivíduos que é um número suficiente de indivíduos avaliáveis. Dos 68 indivíduos randomizados, 2 indivíduos não receberam qualquer fármaco do estudo e não foram, portanto, in- cluídos no conjunto de análises de segurança ou no conjunto de análise ITT. No conjunto de análise ITT, 35/66 (53,0%) dos indivíduos eram brancos e 43/66 (65,2%) dos indivíduos eram do sexo feminino. A idade média foi de 35,8 anos variando de 19 e 64 anos; Dos 68 indivíduos no conjunto de análises de todos os randomizados, 49 (72,1%) concluíram a fase duplo-cega e 19 se retiraram precocemente, dos quais 6 se reti- raram devido a eventos adversos, 5 devido à falta de eficácia, 2 por perda para acompanhamento, 2 devido à retirada do consentimento e 4 devido a outras razões. Subsequentemente, 49 indivíduos entraram na fase de acompanhamento de 56 dias. Eficácia: Desfecho primário de eficácia

[00994] Com base em um modelo de ANCOVA, os resultados para a alteração da linha de base ao dia 1, 4 horas pós-dose no escore total de MADRS favoreceram mais escetamina 84 mg com uma diferença da média dos mínimos quadrados (EP) do que placebo de -5,3 (2,10). A diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente signifi- cante (p bilateral = 0,015), usando-se um nível de significância bilateral de 0,20. Desfechos secundários de eficácia

[00995] A Tabela 47 abaixo resume os resultados dos desfechos secundários de eficácia.

Tabela 47 Avaliação Tempo Valor-p bilateral Dia 2 (duplo-cego) 0,015

MADRS Desfecho (duplo-cego) 0,159 Dia 1: 4 horas pós-dose 0,002 MADRS, item suicídio Dia 2 (duplo-cego) 0,129 Desfecho (duplo-cego) 0,143 SIBAT julgamento clíni- Dia 1: 4 horas pós-dose 0,112 co global de risco de Dia 2 (duplo-cego) 0,150 suicídio Desfecho (duplo-cego) 0,922 Resposta sustentada Dia 1 até o final da fase (início da resposta clíni- 0,608 duplo-cego ca) Dia 1: 4 horas pós-dose 0,326 BSS Dia 2 (duplo-cego) 0,415 Desfecho (duplo-cego) 0,431 Dia 1: 4 horas pós-dose 0,297

BHS Desfecho (duplo-cego) 0,165 A significância estatística para este estudo de prova de conceito foi baseada em um nível de significância bilateral de 0,20. Segurança

[00996] Os EAETs mais comuns (≥20%) no grupo de escetamina 84 mg durante a fase duplo-cega foram náusea (37,1%), tontura (34,3%), disgeusia (31,4%), dor de cabeça (31,4%), dissociação (31,4%) e vômito (20,0%). O EAET mais comum (≥20%) no grupo pla- cebo foi dor de cabeça (25,8%).

[00997] Quatro indivíduos experimentaram um evento adverso sé- rio emergente do tratamento durante a fase duplo-cega e todos esta- vam no grupo de escetamina 84 mg (Tabela 70). Dois indivíduos ex- perimentaram ideação suicida, 1 indivíduo experimentou agitação, e 1 indivíduo experimentou sintomas depressivos. Seis indivíduos expe- rimentaram um evento adverso sério durante a fase de acompanha- mento (5 no grupo do placebo e 1 no grupo escetamina 84 mg). Os

EASs no grupo placebo incluiu 3 tentativas de suicídio (não fatais), 1 indivíduo que experimentou ideação suicida, e 1 indivíduo com celuli- te. O EAS no indivíduo do grupo de escetamina foi ideação suicida.

[00998] Seis indivíduos (1 indivíduo no grupo de placebo e 5 indiví- duos no grupo de escetamina 84 mg), que descontinuaram da fase duplo-cega devido a eventos adversos emergentes do tratamento.

[00999] Os aumentos transitórios da pressão sanguínea para o gru- po escetamina 84 mg atingiram o pico 40 minutos após a dose, sendo os aumentos máximos da média (em todos os dias de administração) na BP sistólica de 8,7 e 16,7 nos grupos de placebo e escetamina 84 mg, respectivamente. Os aumentos máximos da média (em todos os dias de administração) na BP diastólica foram 7,6 e 11,9 nos grupos de placebo e de escetamina 84 mg, respectivamente.

[001000] Os sintomas de alterações dissociativas e perceptuais me- didos pela escala CADSS sugerem que o início desses sintomas ocor- reu logo após o início da dose e se resolveram 2 horas após a dose. Resultados Informações sobre o indivíduo e o tratamento

[001001] No total, 68 indivíduos com um diagnóstico de DDM (de 19 a 64 anos de idade) de acordo com DSM-IV-TR (manual diagnóstico e es- tatística, 4ª edição - texto revisado) foram randomizados em dois grupos em uma razão de 1:1 (32 em placebo e 36 em escetamina 84 mg). O número de indivíduos incluídos em cada conjunto de análises está incluí- do na Tabela 48. Todos os indivíduos inscritos foram dos EUA.

[001002] Entre 68 indivíduos randomizados, 66 foram incluídos no con- junto de análises de segurança (definido como indivíduos que receberam ao menos uma dose da medicação de estudo na fase duplo-cega). Dois indivíduos foram randomizados mas não receberam medicação de estu- do. Todos os indivíduos de segurança (N=66) foram incluídos no conjun- to de análises de intenção de tratar (ITT) (definido como indivíduos que receberam ao menos uma dose da medicação de estudo durante a fase duplo-cega e foram avaliados na linha de base e no dia 1, 4 horas após a dose para o escore total de MADRS). Quarenta e nove indivíduos foram incluídos no conjunto de análises de segurança (acompanhamento) (de- finido como todos os indivíduos que têm ao menos 1 visita durante a fase de acompanhamento). Tabela 48: Número de indivíduos em cada conjunto de análises (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises de todos rando- mizados) Placebo Escetamina Total (68) (N=32) 84 mg (N=36). Todos randomizados 32 (100,0%) 36 (100,0%) 68 (100,0%) ITT 31 (96,9%) 35 (97,2%) 66 (97,1%) Segurança 31 (96,9%) 35 (97,2%) 66 (97,1%) ITT (acompanhamento) 22 (68,8%) 27 (75,0%) 49 (72,1%) Segurança (acompanhamento) 22 (68,8%) 27 (75,0%) 49 (72,1%) As porcentagens são calculadas com o número de indivíduos em cada grupo como o denominador. Informações sobre a conclusão/retirada do estudo;

[001003] Dos 68 indivíduos no conjunto completo randomizado, 19 (27,9%) indivíduos descontinuaram a partir da fase de duplo-cega. As informações de conclusão e retirada dos indivíduos na fase duplo- cega são fornecidas na Tabela 49. Mais indivíduos no grupo esceta- mina 84 mg descontinuaram devido a eventos adversos (5 indivíduos no grupo escetamina 84 mg em comparação com 1 indivíduo no gru- po placebo) enquanto mais indivíduos no grupo placebo descontinua- ram devido à falta de eficácia (4 indivíduos no grupo placebo compa- rado com 1 indivíduo no grupo escetamina 84 mg).

[001004] Quatro indivíduos se retiraram devido a outras razões durante a fase duplo-cega. Os detalhes são fornecidos abaixo.

[001005] 1) Um indivíduo (no grupo escetamina 84 mg) sofreu uma elevação da pressão sanguínea após a randomização mas antes da administração da dose e assim foi retirado.

[001006] 2) Um indivíduo (no grupo escetamina 84 mg) se retirou devido à falta de transporte.

[001007] 3) Um indivíduo (no grupo placebo) mudou de ideia e de- cidiu não participar do teste. Entretanto, o coordenador do estudo in- clui por engano o indivíduo na randomização no teste.

[001008] 4) Um indivíduo (no grupo placebo) não teve nenhuma do- se no dia 22 devido à falta de disponibilidade de médico, então o in- divíduo não apareceu para o dia 25. O indivíduo retornou para a visita de retirada precoce mas não retornou para a fase de acompanha- mento. Tabela 49: Informações sobre a conclusão/retirada do estudo para a fase duplo-cega (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises de todos randomizados) Placebo Escetamina Total (N=32) 84 mg (68) (N=36). Concluído 22 (68,8%) 27 (75,0%) 49 (72,1%) Retirado 10 (31,3%) 9 (25,0%) 19 (27,9%) Evento adverso 1 (3,1%) 5 (13,9%) 6 (8,8%) Falta de eficácia 4 (12,5%) 1 (2,8%) 5 (7,4%) Perdido para acompanhamento 2 (6,3%) 0 2 (2,9%) Retirada de consentimento 1 (3,1%) 1 (2,8%) 2 (2,9%) Outros 2 (6,3%) 2 (5,6%) 4 (5,9%) Características demográficas e basais:

[001009] As características demográficas basais são mostradas na Tabela 50 para o conjunto de análises ITT. Em geral, os grupos de tra- tamento eram similares no que diz respeito as características basais. A maioria dos indivíduos que entrou na fase duplo-cega era do sexo fe- minino (65,2%). A idade média (DP) de todos os indivíduos foi de 35,8

(13,03) anos, variando entre 19 e 64 anos de idade. 75,8% de indiví- duos deviam receber antidepressivo em monoterapia; 24,2% dos indi- víduos foram tratados com antidepressivo mais terapia complementar.

[001010] O histórico psiquiátrico na linha de base para o conjunto de análises ITT é apresentado na Tabela 51. A média (DP) do escore total de MDRS em relação à linha de base foi de 38,6 (6,53), na faixa de 20 a

52. A maior parte dos indivíduos apresentou um escore de 6 no julga- mento clinico global de risco de suicídio conforme avaliado pelo modulo 8 de SIBAT (51,5%). Valores de 6 correspondem a risco de suicídio que exige hospitalização com prevenções de suicídio. Tabela 50: Características demográficas e basais (estudo ESKE- TINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo Escetamina Total (N=31) 84 mg (N=66) (N=35).

Idade (anos) N 31 35 66 Média (DP) 36,0 (12,82) 35,7 (13,40) 35,8 (13,03) Mediana 31,0 32,0 31,5 Faixa (19; 64) (19; 64) (19; 64) Categoria de idade (anos), n (%) 18-34 18 (58,1%) 18 (51,4%) 36 (54,5%) 35-54 10 (32,3%) 12 (34,3%) 22 (33,3%) 55-64 3 (9,7%) 5 (14,3%) 8 (12,1%) Sexo, n, (%) N 31 35 66 Masculino 10 (32,3%) 13 (37,1%) 23 (34,8%) Feminino 21 (67,7%) 22 (62,9%) 43 (65,2%)

Tabela 50: Características demográficas e basais (estudo ESKE- TINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo Escetamina Total (N=31) 84 mg (N=66) (N=35). Raça, n (%) N 31 35 66 Branca 15 (48,4%) 20 (57,1%) 35 (53,0%) Negro ou afro-americano 13 (41,9%) 12 (34,3%) 25 (37,9%) Asiática 0 1 (2,9%) 1 (1,5%) Múltiplas 1 (3,2%) 0 1 (1,5%) Outros 2 (6,5%) 0 2 (3,0%) Não notificado 0 2 (5,7%) 2 (3,0%)

Etnicidade, n (%) N 31 35 66 Não hispânico ou latino 29 (93,5%) 31 (88,6%) 60 (90,9%) Hispânico ou latino 1 (3,2%) 4 (11,4%) 5 (7,6%) Não reportado 1 (3,2%) 0 1 (1,5%)

Peso basal (kg) N 31 35 66 Média (DP) 76,1 (18,83) 83,5 (23,86) 80,0 (21,79) Mediana 75,0 77,1 75,4 Faixa (48; 110) (51; 149) (48; 149)

Altura basal (cm) N 31 35 66 Média (DP) 168,6 (7,15) 167,9 168,2 (15,64) (12,31) Mediana 167,1 167,6 167,6 Faixa (156; 182) (108; 203) (108; 203)

Tabela 50: Características demográficas e basais (estudo ESKE- TINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo Escetamina Total (N=31) 84 mg (N=66) (N=35). Índice de massa corporal basal (kg/m2) N 31 35 66 Média (DP) 26,8 (6,62) 30,1 (9,49) 28,5 (8,37) Mediana 25,0 28,6 26,6 Faixa (18; 41) (17; 60) (17) 60)

Categoria de IMC (kg/m2), n (%) N 31 35 66 Abaixo do peso<18,5 2 (6,5%) 1 (2,9%) 3 (4,5%) Normal 18,5 -<25 13 (41,9%) 12 (34,3%) 25 (37,9%) Sobrepeso 25 -<30 6 (19,4%) 6 (17,1%) 12 (18,2%) Obeso ≥ 30 10 (32,3%) 16 (45,7%) 26 (39,4%)

Padrão de cuidado para trata- mento antidepressivo conforme randomizado, n (%) N 31 35 66 Antidepressante em monotera- 25 (80,6%) 25 (71,4%) 50 (75,8%) pia Antidepressivo mais terapia 6 (19,4%) 10 (28,6%) 16 (24,2%) complementar

Padrão de cuidado para trata- mento antidepressivo como efe- tivamente recebido, n (%) N 31 35 66 Monoterapia 22 (71,0%) 24 (68,6%) 46 (69,7%) Complementar 5 (16,1%) 9 (25,7%) 14 (21,2%)

Tabela 50: Características demográficas e basais (estudo ESKE- TINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo Escetamina Total (N=31) 84 mg (N=66) (N=35). Ambos 4 (12,9%) 2 (5,7%) 6 (9,1%) Tabela 51: Histórico psiquiátrico na linha de base por tratamento: (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo Escetamina Total (N=31) 84 mg (N=66) (N=35).

Escore total de MADRS em rela- ção à linha de base N 31 35 66 Média (DP) 38,8 (7,02) 38,5 (6,17) 38,6 (6,53) Mediana 40,0 38,0 38,5 Faixa (20; 52) (27; 49) (20; 52) Hx de tentativa de suicídio Ao longo da vida (%) 21 (67,7%) 20 (57,1%) 41 (62,1%) Dentro dos últimos 30 dias (%) 13 (41,9%) 11 (31,4%) 24 (36,4%) SIBAT em relação à linha de ba- 4 se (Módulo 2): Antes do pensa- mento sobre suicídio, n (%) N 31 34 65 Sim 31 34 65 (100,0%) (100,0%) (100,0%) Não 0 0 0 SIBAT em relação à linha de ba- se (Módulo 6): Minha auto avali- ação do risco de suicídio: Que classificação melhor descreve sua intenção suicida no momen- to, de n (%) N 31 35 66 Nenhuma 3 (9,7%) 3 (8,6%) 6 (9,1%)

Tabela 51: Histórico psiquiátrico na linha de base por tratamento: (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo Escetamina Total (N=31) 84 mg (N=66) (N=35). Muito fra- 8 (25,8%) 7 (20,0%) 15 (22,7%) co/fraco/moderadamente fraca Leve 6 (19,4%) 6 (17,1%) 12 (18,2%) Moderado/moderadamente forte 9 (29,0%) 10 (28,6%) 19 (28,8%) Forte 3 (9,7%) 5 (14,3%) 8 (12,1%) Extremamente for- 2 (6,5%) 4 (11,4%) 6 (9,1%) te/extremamente forte e constan- te

SIBAT em relação à linha de ba- se (módulo 8): Julgamento clíni- co global de risco de suicídio, n (%) N 31 35 66 0 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 3 0 0 0 4 1 (3,2%) 0 1 (1,5%) 5 16 (51,6%) 15 (42,9%) 31 (47,0%) 6 14 (45,2%) 20 (57,1%) 34 (51,5%)

MINI B5: Pensa sobre suicídio (se matar): S/N, n (%) N 31 35 66 Sim 31 35 66 (100,0%) (100,0%) (100,0%) Não 0 0 0

MINI B5: Pensa sobre suicídio (se matar): frequência, n (%) N 31 35 66 Ocasionalmente 5 (16,1%) 5 (14,3%) 10 (15,2%) Quase sempre 9 (29,0%) 11 (31,4%) 20 (30,3%) Muito frequentemente 17 (54,8%) 19 (54,3%) 36 (54,5%)

Tabela 51: Histórico psiquiátrico na linha de base por tratamento: (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo Escetamina Total (N=31) 84 mg (N=66) (N=35). MINI B5: Pensa sobre suicídio (se matar): Intensidade, n (%) N 31 35 66 Leve 1 (3,2%) 0 1 (1,5%) Moderado 9 (29,0%) 12 (34,3%) 21 (31,8%) Grave 21 (67,7%) 23 (65,7%) 44 (66,7%)

MINI B9: Intenção de agir de acordo com os pensamentos de se matar (S/N), n (%) N 31 35 66 Sim 31 35 66 (100,0%) (100,0%) (100,0%) Não 0 0 0

Escore total de BSS em relação à linha de base N 31 34 65 Média (DP) 21,4 (8,28) 24,0 (5,45) 22,8 (7,01) Mediana 23,0 25,0 24,0 Faixa (1; 38) (8; 33) (1; 38)

BSS em relação à linha de base N 31 35 66 Média (DP) 6,2 (2,61) 7,3 (2,11) 6,8 (2,41) Mediana 7,0 8,0 7,0 Faixa (1; 10) (2; 10) (1; 10)

Escore total de BSS em relação à linha de base N 30 35 65 Média (DP) 15,5 (4,59) 16,5 (2,91) 16,0 (3,79) Mediana 16,0 17,0 17,0 Faixa (0; 20) (9; 20) (0; 20) A linha de base é definida como o último valor pré-dose no dia 1.

Tabela 51: Histórico psiquiátrico na linha de base por tratamento: (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo Escetamina Total (N=31) 84 mg (N=66) (N=35). Os escore de SIBAT (Módulo 8) são conforme exposto a seguir: 0=Não suicida, 1=Ideias suicidas ocasionais presentes, mas sem necessidade de intervenção especial, 2=Algumas ideias claras suicidas presentes, paciente é encorajado a agendar consulta com profissional conforme necessário 3=Risco de suicídio que exige um acompanhamento ambu- latorial programado; mas nenhuma outra intervenção imediata, 4=Risco de suicídio que exige intervenção imediata, mas não hospitalização (por exemplo, medicação, acompanhamento ambulatorial urgente, 5=Risco de suicídio que exige hospitalização imediata, sem prevenções suici- das, 6=Risco de suicídio que exige hospitalização com prevenções sui- cidas. Extensão da exposição

[001011] O número de dias com administração é apresentado na Ta- bela 52. Mais indivíduos no grupo de escetamina 84 mg do que no gru- po placebo tiveram todas as 8 sessões de administração da dose (74,3% em comparação com 64,5%). A duração da exposição à medi- cação duplo-cega é resumida na Tabela 53. Cinco indivíduos reduziram sua dose de escetamina de 84 mg para 56 mg. Desses, 3 reduziram as doses devido a um evento adverso e 2 tiveram sua dose reduzida em erro e foram considerados grandes desvios de protocolo. Além disso, 1 indivíduo tinha um número de kit médico incorreto registrado para o dis- positivo 2 no dia 15 parecendo que a dose havia sido reduzida mas na realidade não (Tabela 54). Tabela 52: Número de dias de administração com medicação du- plo-cega do estudo (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análi- ses ITT) Placebo Escetamina 84 mg (N=31) (N=35). Número de dias dosados 1 1 (3,2%) 4 (11,4%) 2 2 (6,5%) 0

Tabela 52: Número de dias de administração com medicação du- plo-cega do estudo (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análi- ses ITT) Placebo Escetamina 84 mg (N=31) (N=35). 3 0 2 (5,7%) 4 1 (3,2%) 0 5 1 (3,2%) 1 (2,9%) 6 3 (9,7%) 1 (2,9%) 7 3 (9,7%) 1 (2,9%) 8 20 (64,5%) 26 (74,3%)

Tabela 53: Extensão da exposição durante a fase duplo-cega (es- tudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises de segurança) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35). Duração total, dias N 31 35 Categoria, n (%) ≤7 3 (9,7%) 5 (14,3%) 8 - 14 1 (3,2%) 2 (5,7%) 15 - 21 5 (16,1%) 1 (2,9%) 22 - 25 14 (45,2%) 21 (60,0%) >25 8 (25,8%) 6 (17,1%) Média (DP) 21,5 (7,22) 20,7 (8,49) Mediana 25,0 25,0 Faixa (1; 28) (1; 27) A duração da exposição é definida como a duração entre a data da pri- meira exposição e a última data de exposição.

Inclui dias nos quais os indivíduos não tomaram nenhuma medicação de estudo.

Tabela 54: Número de indivíduos que diminuíram a sua dose du- rante a fase duplo-cega (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises de segurança) Escetamina 84 mg (N=35). Dose diminuída durante a fase du- plo-cega Sim 6 (17,1%) Não 29 (82,9%) Análise do desfecho primário - Alteração da linha de base ao dia 1, 4 horas pós-dose no escore total de MADRS

[001012] O desfecho primário de eficácia é a alteração no escore to- tal de MADRS da linha de base ao dia 1: 4 horas pós-dose. Os esco- res totais de MADRS variam de 0 a 60. A análise primária de eficácia foi realizada no conjunto de análises de intenção de tratar (ITT), que incluiu todos os indivíduos randomizados que receberam ao menos 1 dose da medicação de estudo durante a fase duplo-cega e tiveram a avaliação em relação à linha de base e no dia 1: 4 horas pós-dose pa- ra o escore total de MADRS. Como este é um estudo de prova de con- ceito da fase 2a, a significância estatística é baseada em um nível alfa bilateral de 0,20. Todos os valores-p apresentados neste documento são bilaterais.

[001013] Conforme mostrado na Tabela 55 abaixo, os resultados pa- ra a alteração no escore total de MADRS favoreceram mais escetami- na 84 mg que o placebo. A alteração da média em relação à linha de base (DP) no dia 1: 4 horas após a dose foi -13,4 (9,03) para esceta- mina 84 mg e -9,1 (8,38) para placebo. Com base em um modelo de ANCOVA com tratamento, terapia antidepressiva e centro de análise como fatores e o valor basal como uma covariável, a diferença da mé- dia dos mínimos quadrados (EP) entre escetamina 84 mg e placebo foi -5,3 (2,10). A diferença entre os grupos de tratamento foi estatistica- mente significante (p bilateral = 0,015) usando-se um nível de signifi-

cância bilateral de 0,20. Tabela 55: Escore total de MADRS: Alteração da linha de base ao dia 1, 4 horas pós-dose, análise ANCOVA-LOCF: Fase duplo-cega (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35).

Linha de base (duplo-cega) N 31 35 Média (DP) 38,8 (7,02) 38,5 (6,17) Mediana (faixa) 40,0 (20) 52) 38,0 (27) 49) Dia 1(duplo-cego): 4H N 31 35 Média (DP) 29,7 (11,28) 25,1 (9,67) Mediana (faixa) 30,0 (3; 52) 23,0 (7; 48) Alteração da linha de base ao dia 1 (duplo-cego): 4H N 31 35 Média (DP) -9,1 (8,38) -13,4 (9,03) Mediana (faixa) -6,0 (-25; 0) -14,0 (-32; 1) Valor-p bilateral (menos 0,015 placebo) a Diferença da média dos QM -5,3 (2,10) (EP) a Com base na análise do modelo de covariância (ANCOVA) com tra- tamento (placebo, escetamina 84 mg), terapia antidepressiva (AD monoterapia, AD mais terapia complementar) e centro de análise como fatores, e o valor basal como uma covariável. A alteração negativa no escore indica melhora. A linha de base é o valor do dia 1 pré-dose.

Análises do desfecho secundário Escore total de MADRS: Alteração da linha de base ao dia 2 (duplo-cego) e ao desfecho (duplo-cego)

[001014] Os resultados para a alteração no escore total de MADRS no dia 2 (duplo-cego) são mostrados na Tabela 56. A alteração da mé- dia em relação à linha de base (DP) foi -19,3 (12,02) para escetamina 84 mg e -12,8 (9,77) para placebo. Com base em um modelo de AN- COVA com tratamento, terapia com antidepressivo e centro de análise como fatores e o valor basal como uma covariável, o grupo de esceta- mina 84 mg foi estatisticamente superior ao grupo placebo (valor-p bila- teral = 0,015) usando-se um nível de significância bilateral de 0,20. Dessa forma, as alterações no escore total de MADRS no dia 2 e no desfecho duplo-cego do dia 25 foram estatisticamente superiores no grupo escetamina em comparação com o grupo placebo (p bilateral = 0,015 e p bilateral = 0,159, respectivamente). Tabela 56: Escore total de MADRS: Alteração da linha de base ao dia 2 (duplo-cego), análise ANCOVA LOCF: Fase duplo-cega (es- tudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo Escetamina 84 mg (N=31) (N=35).

Linha de base (duplo-cega) N 31 35 Média (DP) 38,8 (7,02) 38,5 (6,17) Mediana (faixa) 40,0 (20; 52) 38,0 (27; 49) Dia 2 (duplo-cego) N 31 35 Média (DP) 26,0 (12,85) 19,2 (11,23) Mediana (faixa) 25,0 (4; 49) 18,0 (3; 42)

Tabela 56: Escore total de MADRS: Alteração da linha de base ao dia 2 (duplo-cego), análise ANCOVA LOCF: Fase duplo-cega (es- tudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo Escetamina 84 mg (N=31) (N=35). Alteração da linha de base ao dia 2 (duplo-cego) N 31 35 Média (DP) -12,8 (9,77) -19,3 (12,02) Mediana (faixa) -10,0 (-33; 1) -19,0 (-41; 1) Valor-p bilateral (menos 0,015 placebo) a Diferença das médias dos -7,2 (2,85) QM (EP) a Com base na análise do modelo de covariância (ANCOVA) com tra- tamento (placebo, escetamina 84 mg), terapia antidepressiva (AD monoterapia, AD mais terapia complementar) e centro de análise como fatores, e o valor basal como uma covariável. A alteração negativa no escore indica melhora. A linha de base é o valor do dia 1 pré-dose.

[001015] Conforme mostrado na Tabela 57 abaixo, os resultados para a alteração no escore total de MADRS no desfecho (duplo-cego) favo- receram mais escetamina 84 mg mais do que o placebo. A alteração da média em relação à linha de base (DP) foi -26,4 (14,52) para escetami- na 84 mg e -23,0 (10,83) para placebo. Com base no mesmo modelo de ANCOVA mencionado acima, o grupo de escetamina 84 mg foi estatis- ticamente superior ao grupo placebo (valor-p bilateral = 0,159) usando- se um nível de significância bilateral de 0,20. Consulte a Figura 38.

Tabela 57: Escore total de MADRS: Alteração da linha de base ao desfecho (duplo-cego), análise ANCOVA-LOCF: Fase duplo-cega (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35).

Linha de base (duplo-cega) N 31 35 Média (DP) 38,8 (7,02) 38,5 (6,17) Mediana (faixa) 40,0 (20; 52) 38,0 (27; 49) Desfecho (duplo-cego) N 31 35 Média (DP) 15,8 (12,59) 12,1 (11,90) Mediana (faixa) 14,0 (0; 39) 8,0 (0; 44) Alteração da linha de base ao desfecho (duplo-cego) N 31 35 Média (DP) -23,0 (10,83) -26,4 (14,52) Mediana (faixa) -21,0 (-42; 1) -25,0 (-46; 13) Valor-p bilateral (menos 0,159 placebo) a Diferença das médias dos -4,5 (3,14) QM (EP) a Com base na análise do modelo de covariância (ANCOVA) com tra- tamento (placebo, escetamina 84 mg), terapia antidepressiva (AD monoterapia, AD mais terapia complementar) e centro de análise como fatores, e o valor basal como uma covariável. A alteração negativa no escore indica melhora. A linha de base é o valor do dia 1 pré-dose. MADRS, item suicídio: Alteração da linha de base ao longo do tempo

[001016] Os resultados da alteração em relação à linha de base ao longo do tempo para o item suicídio da avaliação de MADRS podem ser encontradas no anexo 1. Diferenças estatisticamente significantes que favorecem a escetamina 84 mg foram encontradas no dia 1: 4 ho- ras pós-dose (p bilateral = 0,002), dia 2 (duplo-cego) (p bilateral = 0,129) e desfecho (duplo-cego) (p bilateral = 0,143). SITBAT julgamento clínico global de risco de suicídio: Alteração da linha de base ao dia 1: 4 horas pós-dose, dia 2 (duplo-cego) e desfe- cho (duplo-cego)

[001017] O julgamento clínico global de risco de suicídio (Módulo 8) resume o julgamento clínico global do riso de suicídio como derivado das informações reunidas da ferramenta completa de SIBAT. Funcio- na como inúmeras outras escalas de CGI-gravidade que têm sido usadas em outros estudos psiquiátricos. A alteração no julgamento clínico global do risco de suicídio é projetada para identificar direta- mente alterações clínicas significativas na ideação suicida e para permitir classificações do risco de suicídio.

[001018] A análise da alteração no escore de SIBAT foi baseada em um modelo de ANCOVA em classificações de alteração em SIBAT com tratamento, terapia antidepressiva e centro de análise como fato- res, e o valor basal (não classificado) como uma covariável. Houve uma diferença significante (valor p bilateral = 0,112) entre os dois gru- pos de tratamento quando se compara a classificação média de alte- ração em relação à linha de base no dia 1: 4 horas pós-dose em favor de escetamina 84 mg. Consulte a Tabela 58. Consulte a Figura 39. Especificamente, as alterações no julgamento clínico global do risco de suicídio de SIBAT foram estatisticamente superiores (isto é, p bila- teral < 0,2) no dia 1: 4 horas pós-dose e dia 2 no grupo de escetamina em comparação com o grupo placebo. Esta diferença não foi evidente no desfecho duplo-cego no dia 25. Consulte a Figura 40, que se ba- seia em dados LOCF analisados usando-se o teste de Cochran-

Mantel-Haenszel de controle do centro de análise e a terapia antide- pressiva. Tabela 58: Julgamento clínico global de risco de suicídio SIBAT: Alteração da linha de base ao dia 1, 4 horas pós-dose, análise ANCOVA-LOCF: Fase duplo-cega (estudo ESKETINSUI2001: Con- junto de análises ITT) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35). Linha de base (duplo-cega) N 31 35 Mediana (faixa) 5,0 (4) 6) 6,0 (5) 6) Dia 1 (duplo-cego): 4H N 31 33 Mediana (faixa) 5,0 (0; 6) 5,0 (0; 6) Alteração da linha de base ao dia 1 (duplo-cego): 4H N 31 33 Mediana (faixa) 0,0 (-5; 1) 0,0 (-6; 1) Valor-p bilateral (menos 0,112 placebo) a a Com base na análise do modelo de covariância (ANCOVA) em classifi- cações de alteração com tratamento (placebo, escetamina 84 mg), tera- pia antidepressiva (AD em monoterapia, AD mais terapia complementar) e centro de análise como fatores, e o valor basal como uma covariável. A alteração negativa no escore indica melhora. A linha de base é o valor do dia 1 pré-dose.

[001019] Conforme mostrado na Tabela 59, resultados similares fo- ram observados para a alteração da linha de base ao dia 2 (duplo- cego). Embora não mostrado, no desfecho (duplo-cego) não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos de tratamento (valor-p bilateral = 0,922).

Tabela 59: Julgamento clínico global de risco de suicídio SIBAT: Alteração da linha de base ao dia 2 (duplo-cego), análise ANCO- VA-LOCF: Fase duplo-cega (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35). Linha de base (duplo-cega) N 31 35 Mediana (faixa) 5,0 (4; 6) 6,0 (5; 6) Dia 2 (duplo-cego) N 31 35 Mediana (faixa) 5,0 (0; 6) 5,0 (0; 6) Alteração da linha de base ao dia 2 (duplo-cego) N 31 35 Mediana (faixa) 0,0 (-6; 0) -1,0 (-6) 1) Valor-p bilateral (menos 0,150 placebo) a a Com base na análise do modelo de covariância (ANCOVA) em classifi- cações de alteração com tratamento (placebo, escetamina 84 mg), tera- pia antidepressiva (AD em monoterapia, AD mais terapia complementar) e centro de análise como fatores, e o valor basal como uma covariável. A alteração negativa no escore indica melhora. A linha de base é o valor do dia 1 pré-dose.

[001020] Para os indivíduos ITT indivíduos, a porcentagem de paci- entes com uma pontuação de 5 (risco de suicídio exige hospitalização imediata, mas sem precauções contra suicídio) ou 6 (risco de suicídio exige hospitalização imediata com precauções contra suicídio) foi 96,8% e 100% para os grupos placebo e escetamina 84 mg, respecti- vamente. No dia 1: 4 hora pós-dose, a porcentagem de indivíduos com um escore de 5 ou 6 foi 80,6% para o grupo placebo e 63,6%

para o grupo escetamina 84 mg. O gráfico de barras na Figura 41 mostra a distribuição de frequência dos escores de SIBAT em relação à linha de base duplo-cego, no dia 1 L 4 horas pós-dose, no desfecho duplo-cego, e no desfecho do acompanhamento. O gráfico de barras na Figura 42 mostra as alterações das médias dos mínimos quadra- dos (EP) da linha base no escore de MADRS até 4 horas (desfecho primário) e cerca de 24 horas. Resposta sustentada (início da resposta clínica) no escore total de

MADRS

[001021] Os resultados para a resposta sustentada são mostrados na Tabela 60. A resposta sustentada é definida como redução de ao menos 50% em relação à linha de base no escore total de MADRS com início no dia 1: 4 horas pós-dose que é mantida até ao final da fase duplo-cega (dia 25). Quatro indivíduos no grupo de escetamina 84 mg e 2 indivíduos no grupo placebo apresentaram resposta sustentada por toda a fase du- plo-cega. Não houve diferença estatisticamente significante entre os gru- pos de tratamento (p bilateral = 0,608). Tabela 60: Resposta sustentada com base no escore total de MA- DRS (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35) Resposta sustentada dia 25 Sim 2 (6,7%) 4 (11,8%) Não 28 (93,3%) 30 (88,2%) Valor-p bilateral (vs. placebo) 0,608 a Porcentagens calculadas com o número de indivíduos em cada grupo como denominador. A resposta sustentada é definida como uma redução de ao menos 50 por cento em relação ao valor basal no escore total de MADRS com

Tabela 60: Resposta sustentada com base no escore total de MA- DRS (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35) início no dia 1 que é mantido através do final da fase duplo-cega (dia 25). a Teste de Cochran-Mantel-Haenszel-Mantel generalizado para diferença média de escore em um respondedor sustentado, controle do centro de análise e terapia antidepressiva (AD em monoterapia, AD mais terapia complementar).

[001022] A Figura 43 é um gráfico de barras que correlaciona a por- centagem de pacientes com sua respectiva resposta e remissão em MADRS nos dias 1, 2 e no desfecho.

[001023] A Figura 44 é um gráfico de barras que correlaciona a porcen- tagem de pacientes que apresentaram remissão no desfecho duplo-cego e durante o acompanhamento nos dias 53 e 81. Escala de Beck de ideação suicida (BSS): Alteração da linha de base ao dia 1: 4 horas pós-dose, dia 2 (duplo-cego) e desfecho (duplo- cego)

[001024] A BSS é um instrumento de autorrelato de 21 itens para detectar e medir a gravidade da ideação suicida em adultos e adoles- centes de 17 anos de idade e acima. O escore total de BSS representa a gravidade da ideação suicida, e é calculado pela soma das classifi- cações dos primeiros 19 itens; o escore total varia de 0 a 38, em que um escore mais alto representa maior ideação suicida. Os escores crescentes refletem aumentos no risco de suicídio.

[001025] Conforme mostrado nas Tabelas 61 a 63, não houve diferen- ças estatisticamente significante entre escetamina 84 mg e placebo na alteração do escore total de BSS no dia 1: 4 horas pós-dose, dia 2 (du- plo-cego), ou desfecho (duplo-cego), usando-se o mesmo modelo de ANCOVA conforme descrito acima para o escore total de MADRS. Con- sulte a Figura 45.

Tabela 61: Escore total de BSS: Alteração da linha de base ao dia 1, 4 horas pós-dose, análise ANCOVA-LOCF: Fase duplo-cega (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35). Linha de base (duplo-cega) N 31 34 Média (DP) 21,4 (8,28) 24,0 (5,45) Mediana (faixa) 23,0 (1; 38) 25,0 (8; 33)

Dia 1(duplo-cega): 4H N 31 34 Média (DP) 13,1 (10,12) 13,8 (10,26) Mediana (faixa) 13,0 (0; 36) 16,5 (0; 31)

Alteração da linha de base ao dia 1 (duplo-cego): 4H N 31 34 Média (DP) -8,3 (7,12) -10,2 (9,74) Mediana (faixa) -9,0 (-27) 2) -8,0 (-33) 8)

Valor-p bilateral (menos 0,326 placebo) a Diferença das médias dos -2,3 (2,29) QM (EP) a Com base na análise do modelo de covariância (ANCOVA) com tra- tamento (placebo, escetamina 84 mg), terapia antidepressiva (AD monoterapia, AD mais terapia complementar) e centro de análise como fatores, e o valor basal como uma covariável.

A alteração negativa no escore indica melhora.

A linha de base é o valor do dia 1 pré-dose.

Tabela 62: Escore total de BSS: Alteração da linha de base ao dia 2 (duplo-cego), análise ANCOVA-LOCF: Fase duplo-cega (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35). Linha de base (duplo-cega) N 31 34 Média (DP) 21,4 (8,28) 24,0 (5,45) Mediana (faixa) 23,0 (1; 38) 25,0 (8; 33)

Dia 2 (duplo-cego) N 31 34 Média (DP) 10,6 (9,71) 11,1 (10,12) Mediana (faixa) 9,0 (0; 36) 13,0 (0; 34)

Alteração da linha de base ao dia 2 (duplo-cego) N 31 34 Média (DP) -10,7 (7,73) -12,9 (9,63) Mediana (faixa) -10,0 (-31; 0) -11,5 (-33; 2)

Valor-p bilateral (menos pla- 0,415 cebo) a Diferença das médias dos -1,9 (2,30) QM (EP) a Com base na análise do modelo de covariância (ANCOVA) com tra- tamento (placebo, escetamina 84 mg), terapia antidepressiva (AD mo- noterapia, AD mais terapia complementar) e centro de análise como fatores, e o valor basal como uma covariável.

A alteração negativa no escore indica melhora.

A linha de base é o valor do dia 1 pré-dose.

Tabela 63: Escore total de BSS: Alteração da linha de base ao desfecho (duplo-cego), análise ANCOVA-LOCF: Fase duplo-cega (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35). Linha de base (duplo-cega) N 31 34 Média (DP) 21,4 (8,28) 24,0 (5,45) Mediana (faixa) 23,0 (1; 38) 25,0 (8; 33) Desfecho (duplo-cego) N 31 34 Média (DP) 5,4 (7,74) 4,7 (9,03) Mediana (faixa) 0,0 (0; 23) 0,0 (0; 34) Alteração da linha de base ao desfecho (duplo-cego) N 31 34 Média (DP) -16,0 (10,54) -19,3 (9,61) Mediana (faixa) -17,0 (-38) 3) -21,0 (-33) 8) Valor-p bilateral (menos pla- 0,431 cebo) a Diferença das médias dos -1,7 (2,15) QM (EP) a Com base na análise do modelo de covariância (ANCOVA) com tra- tamento (placebo, escetamina 84 mg), terapia antidepressiva (AD mo- noterapia, AD mais terapia complementar) e centro de análise como fatores, e o valor basal como uma covariável. A alteração negativa no escore indica melhora. A linha de base é o valor do dia 1 pré-dose. Escala de desesperança de Beck (BHS): Alteração da linha de base ao dia 1: 4 horas pós-dose e desfecho (duplo-cego)

[001026] A escala BHS é uma medida de autorrelato para avaliar o ní-

vel de expectativas negativas ou pessimismo do indivíduo em relação ao futuro. Ela consiste em 20 itens verdadeiro-falso que examina a atitude do respondedor em relação à última semana que endossa uma afirma- ção pessimista ou nega uma afirmação otimista. Para cada afirmação, cada resposta é atribuída uma pontuação de 0 ou 1. O escore total de BHS é uma soma das respostas de cada item e varia de 0 a 20, em que um escore mais alto representa um nível mais alto de desesperança.

[001027] Conforme mostrado na Tabela 64, não houve diferença esta- tisticamente significante entre escetamina 84 mg e placebo na alteração do escore total de BHS no dia 1 : 4 horas pós-dose (valor-p bilate- ral=0,297). Entretanto, no desfecho (duplo-cego), escetamina 84 mg foi estatisticamente superior (valor-p bilateral=0,165) ao placebo usando-se um nível de significância bilateral de 0,20. (Tabela 65). Tabela 64: Escore total de BHS: Alteração da linha de base ao dia 1, 4 horas pós-dose, análise ANCOVA-LOCF: Fase duplo-cega (es- tudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35). Linha de base (duplo-cega) N 30 35 Média (DP) 15,5 (4,59) 16,5 (2,91) Mediana (faixa) 16,0 (0) 20) 17,0 (9; 20) Dia 1(duplo-cego): 4H N 30 35 Média (DP) 12,4 (7,12) 12,3 (6,95) Mediana (faixa) 14,5 (0; 20) 14,0 (0; 20) Alteração da linha de base ao dia 1 (duplo-cego): 4H N 30 35 Média (DP) -3,1 (5,71) -4,1 (5,63)

Tabela 64: Escore total de BHS: Alteração da linha de base ao dia 1, 4 horas pós-dose, análise ANCOVA-LOCF: Fase duplo-cega (es- tudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35). Mediana (faixa) 0,0 (-18; 4) -2,0 (-16; 2) Valor-p bilateral (menos pla- 0,297 cebo) a Diferença das médias dos -1,5 (1,47) QM (EP) a Com base na análise do modelo de covariância (ANCOVA) com tra- tamento (placebo, escetamina 84 mg), terapia antidepressiva (AD mo- noterapia, AD mais terapia complementar) e centro de análise como fatores, e o valor basal como uma covariável. A alteração negativa no escore indica melhora. A linha de base é o va- lor do dia 1 pré-dose.

Tabela 65: Escore total de BHS: Alteração da linha de base ao des- fecho (duplo-cego), análise ANCOVA-LOCF: Fase duplo-cega (es- tudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35). Linha de base (duplo-cega) N 30 35 Média (DP) 15,5 (4,59) 16,5 (2,91) Mediana (faixa) 16,0 (0; 20) 17,0 (9; 20) Desfecho (duplo-cego) N 30 35 Média (DP) 7,8 (7,16) 6,2 (5,96) Mediana (faixa) 4,5 (0; 20) 4,0 (0; 20) Alteração da linha de base ao desfecho (duplo-cego)

Tabela 65: Escore total de BHS: Alteração da linha de base ao des- fecho (duplo-cego), análise ANCOVA-LOCF: Fase duplo-cega (es- tudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35). N 30 35 Média (DP) -7,7 (7,81) -10,3 (5,51) Mediana (faixa) -9,0 (-20; 8) -11,0 (-19; 0) Valor-p bilateral (menos pla- 0,165 cebo) a Diferença das médias dos -2,3 (1,66) QM (EP) a Com base na análise do modelo de covariância (ANCOVA) com tra- tamento (placebo, escetamina 84 mg), terapia antidepressiva (AD mo- noterapia, AD mais terapia complementar) e centro de análise como fatores, e o valor basal como uma covariável. A alteração negativa no escore indica melhora. A linha de base é o va- lor do dia 1 pré-dose. Segurança Sumário de todos os eventos adversos

[001028] Um resumo geral de todos os eventos adversos emergen- tes do tratamento (EAETs) durante a fase duplo-cega é apresentado na Tabela 66. De modo geral, 80,6% dos indivíduos no grupo placebo e 94,3% dos indivíduos no grupo de escetamina 84 mg experimenta- ram ao menos um EAET durante a fase duplo-cega.

[001029] De um modo geral, 33/35 (94,3%) dos indivíduos que recebe- ram escetamina 84 mg e 25/31 (80,6%) dos indivíduos que receberam placebo experimentaram ao menos um evento adverso emergente do tratamento (EAER) durante a fase duplo-cega.

Tabela 66: Resumo geral dos eventos adversos emergentes do tratamento da fase duplo-cega (estudo ESKETINSUI2001: Conjun- to de análises de segurança) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35). EAET 25 (80,6%) 33 (94,3%) Possivelmente relacionado a EAET a 12 (38,7%) 29 (82,9%) EAET que levou à morte 0 0 1 ou mais EAETs sérios 0 4 (11,4%) EAET que levou à retirada do fárma- 1 (3,2%) 5 (14,3%) co a Relações dos fármacos de estudo possíveis, prováveis, e muito prováveis estão incluídas nesta categoria. A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão 18.0.

[001030] Os efeitos adversos emergentes do tratamento que ocorre- ram durante a fase duplo-cega (≥5% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento) estão resumidos por grupo de tratamento para a análi- se de segurança apresentada na Tabela 67. Os EAETs mais comuns (≥20%) no grupo de escetamina 84 mg durante a fase duplo-cega fo- ram náusea (37,1%), tontura (34,3%), disgeusia (31,4%), dor de cabe- ça (31,4%), dissociação (31,4%) e vômito (20,0%). O EAET mais co- mum no grupo placebo foi dor de cabeça (25,8%). Tabela 67: Eventos adversos emergentes do tratamento em ≥ 5% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento: Fase duplo- cega (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises de seguran- ça) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35).

Número total de indivíduos com 25 (80,6%) 33 (94,3%)

EAET

Tabela 67: Eventos adversos emergentes do tratamento em ≥ 5% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento: Fase duplo- cega (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises de seguran- ça) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35).

Distúrbios do sistema nervoso 16 (51,6%) 25 (71,4%) Tontura 4 (12,9%) 12 (34,3%) Disgeusia 5 (16,1%) 11 (31,4%) Dor de cabeça 8 (25,8%) 11 (31,4%) Parestesia 1 (3,2%) 6 (17,1%) Sedação 2 (6,5%) 6 (17,1%) Sonolência 2 (6,5%) 4 (11,4%) Hipoestesia 0 3 (8,6%) Tontura postural 0 2 (5,7%) Distúrbios psiquiátricos 10 (32,3%) 20 (57,1%) Dissociação 4 (12,9%) 11 (31,4%) Ansiedade 1 (3,2%) 6 (17,1%) Humor eufórico 2 (6,5%) 4 (11,4%) Agitação 0 3 (8,6%) Insônia 2 (6,5%) 3 (8,6%) Ideação suicida 0 2 (5,7%) Ataque de pânico 2 (6,5%) 0 Distúrbios gastrointestinais 11 (35,5%) 19 (54,3%) Náusea 1 (3,2%) 13 (37,1%) Vômito 0 7 (20,0%) Diarreia 0 3 (8,6%) Boca seca 0 3 (8,6%) Hipoestesia oral 0 2 (5,7%) Parestesia oral 0 2 (5,7%) Flatulência 2 (6,5%) 1 (2,9%)

Tabela 67: Eventos adversos emergentes do tratamento em ≥ 5% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento: Fase duplo- cega (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises de seguran- ça) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35). Dor abdominal 2 (6,5%) 0 Constipação 3 (9,7%) 0 Dor de dente 2 (6,5%) 0

Distúrbios gerais e condições do 2 (6,5%) 10 (28,6%) local de administração Sensação anormal 0 3 (8,6%) Fadiga 1 (3,2%) 2 (5,7%) Sensação de frio 0 2 (5,7%)

Distúrbios do ouvido e do labirinto 1 (3,2%) 9 (25,7%) Vertigem 0 4 (11,4%) Hiperacusia 0 2 (5,7%) Tinido 0 2 (5,7%)

Distúrbios respiratórios, torácicos 8 (25,8%) 9 (25,7%) e mediastinais Desconforto nasal 1 (3,2%) 3 (8,6%) Irritação na garganta 0 3 (8,6%) Dor orofaríngea 1 (3,2%) 2 (5,7%) Faríngea hipoestesia 0 2 (5,7%) Congestão nasal 2 (6,5%) 1 (2,9%) Epistaxe 2 (6,5%) 0 Paranestesia intranasal 2 (6,5%) 0 Rinalgia 2 (6,5%) 0 Rinorreia 2 (6,5%) 0

Distúrbios oculares 2 (6,5%) 7 (20,0%)

Tabela 67: Eventos adversos emergentes do tratamento em ≥ 5% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento: Fase duplo- cega (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises de seguran- ça) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35). Visão turva 0 3 (8,6%) Diplopia 0 2 (5,7%) Blefarospasmo 2 (6,5%) 0 Investigações 1 (3,2%) 5 (14,3%) Aumento da pressão sanguínea 0 2 (5,7%) Aumento de peso 0 2 (5,7%) Distúrbios dos tecidos cutâneos e 4 (12,9%) 5 (14,3%) subcutâneos Acne 0 2 (5,7%) Hiperidrose 0 2 (5,7%) Erupção cutânea 3 (9,7%) 1 (2,9%) Infecções e infestações 4 (12,9%) 1 (2,9%) Infecção do trato respiratório supe- 2 (6,5%) 0 rior Distúrbios renais e urinários 2 (6,5%) 1 (2,9%) Polaciúria 2 (6,5%) 0 A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os even- tos adversos são codificados usando-se MedDRA versão 18.0.

[001031] Os eventos adversos que ocorreram durante a fase de acompanhamento foram resumidos separadamente. No total, 77,3% indivíduos no grupo placebo e 48,1% indivíduos no grupo de escetami- na 84 mg experimentaram ao menos um evento adverso durante a fase de acompanhamento.

Tabela 68: Eventos adversos por classe de sistemas de órgãos e termo preferido: Fase de acompanhamento (estudo ESKETIN- SUI2001: Conjunto de análises de segurança (acompanhamento)) Placebo (N=22) Escetamina 84 mg (N=27).

Número total de indivíduos com 17 (77,3%) 13 (48,1%) eventos adversos Distúrbios gastrointestinais 4 (18,2%) 6 (22,2%) Boca seca 0 2 (7,4%) Dor abdominal 0 1 (3,7%) Sensibilidade abdominal 0 1 (3,7%) Diarreia 0 1 (3,7%) Vômito 0 1 (3,7%) Úlcera aftosa 1 (4,5%) 0 Náusea 1 (4,5%) 0 Dente incluso 1 (4,5%) 0 Dor de dente 1 (4,5%) 0 Distúrbios do sistema nervoso 3 (13,6%) 6 (22,2%) Dor de cabeça 2 (9,1%) 2 (7,4%) Tremor 0 2 (7,4%) Rigidez muscular 0 1 (3,7%) Tontura 0 1 (3,7%) Disgeusia 0 1 (3,7%) Perda de consciência 0 1 (3,7%) Enxaqueca 0 1 (3,7%) Sedação 0 1 (3,7%) Sonolência 1 (4,5%) 0 Distúrbios psiquiátricos 8 (36,4%) 5 (18,5%) Insônia 0 3 (11,1%) Depressão 1 (4,5%) 1 (3,7%)

Tabela 68: Eventos adversos por classe de sistemas de órgãos e termo preferido: Fase de acompanhamento (estudo ESKETIN- SUI2001: Conjunto de análises de segurança (acompanhamento)) Placebo (N=22) Escetamina 84 mg (N=27). Autolesão intencional 0 1 (3,7%) Inquietação 0 1 (3,7%) Ideação suicida 1 (4,5%) 1 (3,7%) Humor depressivo 1 (4,5%) 0 Reação de pânico 1 (4,5%) 0 Ideação autolesão 1 (4,5%) 0 Tentativa de suicídio 3 (13,6%) 0

Infecções e infestações 8 (36,4%) 3 (11,1%) Faringite 0 2 (7,4%) Infecção do ouvido 0 1 (3,7%) Nasofaringite 1 (4,5%) 1 (3,7%) Infecção do trato respiratório supe- 1 (4,5%) 1 (3,7%) rior Infecção micótica vulvovaginal 0 1 (3,7%) Bronquite 1 (4,5%) 0 Celulite 3 (13,6%) 0 Foliculite 1 (4,5%) 0 Gripe 1 (4,5%) 0 Infecção viral do trato respiratório 1 (4,5%) 0 superior

Lesão, envenenamento e compli- 1 (4,5%) 2 (7,4%) cações de procedimento Contusão 0 1 (3,7%) Acidente de tráfego rodoviário 0 1 (3,7%) Dor processual 1 (4,5%) 0

Tabela 68: Eventos adversos por classe de sistemas de órgãos e termo preferido: Fase de acompanhamento (estudo ESKETIN- SUI2001: Conjunto de análises de segurança (acompanhamento)) Placebo (N=22) Escetamina 84 mg (N=27). Distúrbios dos tecidos muscu- 1 (4,5%) 2 (7,4%) loesqueléticos e conjuntivos Dores nas costas 0 1 (3,7%) Dor no flanco 0 1 (3,7%) Dor musculosquelética no peito 0 1 (3,7%) Dor musculosquelética 0 1 (3,7%) Dor no pescoço 1 (4,5%) 1 (3,7%)

Distúrbios respiratórios, torácicos 0 2 (7,4%) e mediastinais Epistaxe 0 1 (3,7%) Congestão nasal 0 1 (3,7%)

Distúrbios da mama e do sistema 1 (4,5%) 1 (3,7%) reprodutor Dor pélvica 0 1 (3,7%) Disfunção sexual 1 (4,5%) 0

Distúrbios dos tecidos cutâneos e 1 (4,5%) 1 (3,7%) subcutâneos Suores noturnos 0 1 (3,7%) Erupção cutânea 1 (4,5%) 0

Distúrbios do ouvido e do labirinto 1 (4,5%) 0 Doença de Meniere 1 (4,5%) 0

Distúrbios do sistema imune 1 (4,5%) 0 Fármaco hipersensibilidade 1 (4,5%) 0

Tabela 68: Eventos adversos por classe de sistemas de órgãos e termo preferido: Fase de acompanhamento (estudo ESKETIN- SUI2001: Conjunto de análises de segurança (acompanhamento)) Placebo (N=22) Escetamina 84 mg (N=27). Distúrbios de metabolismo e nu- 1 (4,5%) 0 trição Polidipsia 1 (4,5%) 0 Distúrbios renais e urinários 1 (4,5%) 0 Falência renal 1 (4,5%) 0 A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão 18.0. Mortes

[001032] Não houve mortes. Eventos adversos que levaram à retirada do fármaco de estudo

[001033] Houve seis indivíduos (1 indivíduos no grupo placebo e 5 indivíduos no grupo de escetamina 84 mg) que descontinuaram da fase duplo-cega devido a eventos adversos emergentes do tratamen- to. Consulte a Tabela 69. Tabela 69: Eventos adversos emergentes do tratamento que leva- ram à descontinuação do estudo: Fase duplo-cega (estudo ES- KETINSUI2001: Conjunto de análises de segurança) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35).

Número total de indivíduos com 1 (3,2%) 5 (14,3%) EAET que levou à descontinuação do estudo Distúrbios do sistema nervoso 0 2 (5,7%) Tontura 0 1 (2,9%) Disgeusia 0 1 (2,9%)

Tabela 69: Eventos adversos emergentes do tratamento que leva- ram à descontinuação do estudo: Fase duplo-cega (estudo ES- KETINSUI2001: Conjunto de análises de segurança) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35).

Distúrbios psiquiátricos 1 (3,2%) 2 (5,7%) Agressão 0 1 (2,9%) Agitação 0 1 (2,9%) Distúrbio dissociativo 1 (3,2%) 0 Ataque de pânico 1 (3,2%) 0 Distúrbios cardíacos 0 1 (2,9%) Extrassístoles ventriculares 0 1 (2,9%) Distúrbios gastrointestinais 0 1 (2,9%) Náusea 0 1 (2,9%) Distúrbios respiratórios, torácicos 0 1 (2,9%) e mediastinais Dispneia 0 1 (2,9%) A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão 18.0. Eventos adversos sérios

[001034] Quatro indivíduos experimentaram um evento adverso emergente do tratamento sério durante a fase duplo-cega e todos es- tavam no grupo de escetamina 84 mg (Tabela 70). Dois indivíduos experimentaram ideação suicida, 1 indivíduo experimentou agitação, e 1 indivíduo experimentou sintomas depressivos. Um indivíduo com placebo experimentou distúrbio depressiva maior sério agravado após a fase duplo-cega após a descontinuação do estudo. Este indi- víduo não participou da fase de acompanhamento.

Tabela 70: Eventos adversos graves emergentes do tratamento; Fase duplo-cega (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises de segurança) Placebo (N=31) Escetamina 84 mg (N=35).

Número total de indivíduos com 0 4 (11,4%) um EAET sério Distúrbios psiquiátricos 0 4 (11,4%) Ideação suicida 0 2 (5,7%) Agitação 0 1 (2,9%) Sintoma depressivo 0 1 (2,9%) A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão 18.0.

[001035] Conforme mostrado na Tabela 71, 6 indivíduos experimen- taram um evento adverso sério na fase de acompanhamento (5 no grupo do placebo e 1 no grupo escetamina 84 mg). Tabela 71: Eventos adversos sérios Fase de acompanhamento (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises de segurança (acompanhamento)) Placebo (N=22) Escetamina 84 mg (N=27).

Número total de indivíduos com 5 (22,7%) 1 (3,7%) um evento adverso sério Distúrbios psiquiátricos 4 (18,2%) 1 (3,7%) Ideação suicida 1 (4,5%) 1 (3,7%) Tentativa de suicídio 3 (13,6%) 0 Infecções e infestações 1 (4,5%) 0

Tabela 71: Eventos adversos sérios Fase de acompanhamento (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises de segurança (acompanhamento)) Placebo (N=22) Escetamina 84 mg (N=27). Celulite 1 (4,5%) 0 A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão 18.0. Sinais vitais

[001036] Os aumentos transitórios da pressão sanguínea atingiram o pico para o grupo escetamina aproximadamente 40 minutos após a dose, sendo os aumentos máximos da média (em todos os dias de administração) na BP sistólica de 8,7 no grupo placebo e 16,7 no grupo escetamina 84 mg, respectivamente. Os aumentos máximos da média (em todos os dias de administração da dose) na BP diastólica foram 7,6 no grupo placebo e 11,9 no grupo escetamina 84 mg. Em resumo, os aumentos transitórios da pressão sanguínea, que tipica- mente retornam para a faixa normal 2 horas pós-dose, foram obser- vados no grupo escetamina. Consulte as Figuras 46 e 47. Outras observações de segurança Escala de sintomas dissociativos avaliados pelo clínico (CADSS)

[001037] A escala CADSS foi medida antes do início de cada dose, 40 minutos, 2 horas, 4 horas pós-dose. A escala CADSS é utilizada para avaliar os sintomas dissociativos resultantes do tratamento e as altera- ções perceptuais e o escore total varia de 0 a 92, em que um escore maior representa uma condição mais grave.

[001038] Os sintomas de alterações dissociativas e perceptuais me- didos pela escala CADSS sugerem que estes sintomas tiveram um início logo após o início da dose e se resolveram 2 horas após a dose (Figura 55). Consulte as Tabelas 72A e 72B.

Tabela 72A: MADRS, item suicídio: Medianas e alterações na me- diana ao longo do tempo durante as fases duplo-cega e de acom- panhamento (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo Alteração em rela- ção à linha de base N Med Mín Máx Med Mín Máx Pensamentos suicidas Linha de base (duplo-cega) 31 5,0 3 6 Dia 1(duplo-cego): 4H 31 4,0 0 6 -1,0 -6 0 Dia 2 (duplo-cego) 31 2,0 0 5 -2,0 -6 0 Dia 3 (duplo-cego) 31 2,0 0 5 -3,0 -6 0 Dia 4 (duplo-cego) 25 2,0 0 5 -2,0 -6 0 Dia 5 (duplo-cego) 10 1,5 0 5 -4,0 -6 0 Dia 8 (duplo-cego) 29 2,0 0 5 -3,0 -6 1 Dia 11 (duplo-cego) 26 1,5 0 4 -4,0 -6 0 Dia 15 (duplo-cego) 25 1,0 0 4 -4,0 -6 -1 Dia 18 (duplo-cego) 26 1,0 0 5 -4,0 -6 0 Dia 22 (duplo-cego) 25 1,0 0 5 -4,0 -6 2 Dia 25 (duplo-cego): Pré-dose 22 1,0 0 4 -4,0 -6 -1 Dia 25 (duplo-cego): 4H 24 0,0 0 4 -4,0 -6 -1 Dia 32 (acompanhamento) 22 0,0 0 5 -4,0 -6 0 Dia 39 (acompanhamento) 21 0,0 0 4 -4,0 -6 -1 Dia 46 (acompanhamento) 20 0,5 0 4 -4,0 -6 -1 Dia 53 (acompanhamento) 20 0,0 0 4 -4,0 -6 -2 Dia 67 (acompanhamento) 19 0,0 0 2 -5,0 -6 -3 Dia 81 (acompanhamento) 20 0,5 0 3 -4,0 -6 -2 Dia 1 (duplo-cego): 4H LOCF 31 4,0 0 6 -1,0 -6 0 Dia 2 (duplo-cego) LOCF 31 2,0 0 5 -2,0 -6 0 Dia 3 (duplo-cego) LOCF 31 2,0 0 5 -3,0 -6 0 Dia 4 (duplo-cego) LOCF 31 2,0 0 5 -3,0 -6 0 Dia 5 (duplo-cego) LOCF 31 2,0 0 5 -2,0 -6 0 Dia 8 (duplo-cego) LOCF 31 2,0 0 5 -3,0 -6 1 Dia 11 (duplo-cego) LOCF 31 2,0 0 4 -4,0 -6 0

Tabela 72A: MADRS, item suicídio: Medianas e alterações na me- diana ao longo do tempo durante as fases duplo-cega e de acom- panhamento (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Placebo Alteração em rela- ção à linha de base N Med Mín Máx Med Mín Máx Dia 15 (duplo-cego) LOCF 31 1,0 0 4 -4,0 -6 0 Dia 18 (duplo-cego) LOCF 31 2,0 0 5 -4,0 -6 0 Dia 22 (duplo-cego) LOCF 31 2,0 0 5 -4,0 -6 2 Dia 25 (duplo-cego): Pré-dose 31 1,0 0 5 -4,0 -6 2

LOCF Desfecho (duplo-cego) 31 0,0 0 4 -4,0 -6 0 Dia 32 (acompanhamento) 22 0,0 0 5 -4,0 -6 0

LOCF Dia 39 (acompanhamento) 22 0,0 0 4 -4,0 -6 -1

LOCF Dia 46 (acompanhamento) 22 0,0 0 4 -4,0 -6 -1

LOCF Dia 53 (acompanhamento) 22 0,0 0 4 -4,0 -6 -2

LOCF Dia 67 (acompanhamento) 22 0,0 0 2 -4,5 -6 -3

LOCF Desfecho (acompanhamento) 22 0,5 0 3 -4,0 -6 -2 a Teste para nenhuma diferença entre tratamentos do modelo de AN- COVA nas classificações de alteração com fator(es) para tratamento, terapia antidepressiva (AD em monoterapia, AD mais terapia comple- mentar) e centro de análise com o valor basal (não classificado) como uma covariável.

Tabela 72B: MADRS, item suicídio: Medianas e alterações na me- diana ao longo do tempo durante as fases duplo-cega e de acom- panhamento (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Escetamina 84 mg Alteração em Escetami- relação à na 84 mg- linha de base placebo N Med Mín Máx Med Mín Máx valor de p Pensamentos suicidas Linha de base (duplo- 35 5,0 3 6 cega) Dia 1 (duplo-cego): 4H 35 2,0 0 6 -3,0 -5 1 0,002 Dia 2 (duplo-cego) 35 2,0 0 6 -3,0 -6 1 0,129 Dia 3 (duplo-cego) 32 2,0 0 6 -4,0 -6 1 0,183 Dia 4 (duplo-cego) 24 1,0 0 5 -4,0 -6 1 0,010 Dia 5 (duplo-cego) 21 0,0 0 6 -4,0 -6 1 0,423 Dia 8 (duplo-cego) 31 1,0 0 6 -4,0 -6 1 0,205 Dia 11 (duplo-cego) 25 0,0 0 6 -4,0 -6 1 0,077 Dia 15 (duplo-cego) 29 1,0 0 5 -4,0 -6 1 0,440 Dia 18 (duplo-cego) 23 1,0 0 6 -4,0 -6 1 0,583 Dia 22 (duplo-cego) 28 0,0 0 5 -4,0 -6 1 0,328 Dia 25 (duplo-cego): Pré- 24 0,0 0 6 -4,5 -6 2 0,260 dose Dia 25 (duplo-cego): 4H 24 0,0 0 6 -4,5 -6 2 0,426 Dia 32 (acompanhamen- 26 0,0 0 6 -4,0 -6 2 0,635 to) Dia 39 (acompanhamen- 26 0,0 0 5 -5,0 -6 1 0,274 to) Dia 46 (acompanhamen- 25 0,0 0 5 -4,0 -6 1 0,830 to) Dia 53 (acompanhamen- 24 0,0 0 5 -5,0 -6 1 0,933 to) Dia 67 (acompanhamen- 26 0,0 0 5 -4,0 -6 1 0,323 to)

Tabela 72B: MADRS, item suicídio: Medianas e alterações na me- diana ao longo do tempo durante as fases duplo-cega e de acom- panhamento (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Escetamina 84 mg Alteração em Escetami- relação à na 84 mg- linha de base placebo N Med Mín Máx Med Mín Máx valor de p Dia 81 (acompanhamen- 24 0,0 0 5 -5,0 -6 1 0,527 to) Dia 1 (duplo-cego): 4H 35 2,0 0 6 -3,0 -5 1 0,002

LOCF Dia 2 (duplo-cego) LOCF 35 2,0 0 6 -3,0 -6 1 0,129 Dia 3 (duplo-cego) LOCF 35 2,0 0 6 -4,0 -6 1 0,136 Dia 4 (duplo-cego) LOCF 35 1,0 0 6 -4,0 -6 1 0,049 Dia 5 (duplo-cego) LOCF 35 1,0 0 6 -4,0 -6 1 0,003 Dia 8 (duplo-cego) LOCF 35 1,0 0 6 -4,0 -6 1 0,170 Dia 11 (duplo-cego) 35 1,0 0 6 -4,0 -6 1 0,037

LOCF Dia 15 (duplo-cego) 35 1,0 0 5 -4,0 -6 1 0,128

LOCF Dia 18 (duplo-cego) 35 1,0 0 6 -4,0 -6 1 0,093

LOCF Dia 22 (duplo-cego) 35 0,0 0 5 -4,0 -6 1 0,059

LOCF Dia 25 (duplo-cego): Pré- 35 0,0 0 6 -4,0 -6 2 0,058 dose LOCF Desfecho (duplo-cego) 35 0,0 0 6 -4,0 -6 2 0,143 Dia 32 (acompanhamen- 26 0,0 0 6 -4,0 -6 2 0,635 to) LOCF Dia 39 (acompanhamen- 27 0,0 0 5 -5,0 -6 1 0,211 to) LOCF Dia 46 (acompanhamen- 27 0,0 0 5 -4,0 -6 1 0,589 to) LOCF Dia 53 (acompanhamen- 27 0,0 0 5 -4,0 -6 1 0,959 to) LOCF

Tabela 72B: MADRS, item suicídio: Medianas e alterações na me- diana ao longo do tempo durante as fases duplo-cega e de acom- panhamento (estudo ESKETINSUI2001: Conjunto de análises ITT) Escetamina 84 mg Alteração em Escetami- relação à na 84 mg- linha de base placebo N Med Mín Máx Med Mín Máx valor de p Dia 67 (acompanhamen- 27 0,0 0 5 -4,0 -6 1 0,296 to) LOCF Desfecho (acompanha- 27 0,0 0 5 -5,0 -6 1 0,497 mento) a Teste para nenhuma diferença entre tratamentos do modelo de ANCOVA nas classificações de alteração com fator(es) para trata- mento, terapia antidepressiva (AD em monoterapia, AD mais terapia complementar) e centro de análise com o valor basal (não classifica- do) como uma covariável.

[001039] Em resumo, os sintomas dissociativos, conforme medido na escala CADSS, observados no grupo de escetamina foram consistentes com estudos anteriores. Estes sintomas foram transitórios (resolvidos dentro de 2 horas) e atenuados com a administração repetida da dose. Sumário

[001040] A escetamina intranasal 84 mg, em comparação com o pla- cebo, demonstrou uma redução rápida clinicamente significativa e esta- tisticamente significante dos sintomas depressivos em indivíduos com DDM e que são avaliados como estando em risco iminente de suicídio, como demonstrado pela alteração em relação à linha de base no escore total de MADRS em 4 horas e no dia 2. Melhora significante na suicida- lidade também foi observada em 4 horas e 2 dias, conforme medido pe- lo item suicídio na escala MADRS e pelo julgamento clínico global de risco de suicídio de SIBAT. Não houve diferença detectada no BSS em qualquer desses pontos de tempo. Como observado nos estudos ante- riores de escetamina em pacientes com DRT, os sintomas (dissociati- vos) perceptuais medidos por CADSS e elevação de BP, parecem ocor-

rer logo após o início da administração e são resolvidos 2 horas após a administração. Adicionalmente, os sintomas perceptuais se atenuaram com a administração repetidas da dose. É de notar que, durante o perí- odo de acompanhamento, 3 indivíduos no grupo placebo, mas nenhum no grupo da escetamina, tiveram tentativas de suicídio (não fatais).

[001041] Os resultados do estudo POC da fase 2a suportam a hipótese de que escetamina intranasal é um tratamento eficaz para a redução rá- pida dos sintomas de DDM, incluindo ideação suicida, em pacientes ava- liados como em risco iminente de suicídio. Os indivíduos incluídos neste estudo eram severamente deprimidos e suicidas como evidenciado por seus escores de MADRS e BSS altos em relação à linha de base. Todos os indivíduos foram tratados agressivamente com hospitalização inicial e padrão de cuidado otimizado para medicação antidepressiva. Portanto, não é de surpreender que os indivíduos em ambos os grupos de trata- mento tenham experimentado uma melhora clinicamente significativa em todas as medidas de eficácia ao longo do período duplo-cego. Apesar da melhora não específica no grupo de placebo, o efeito benéfico da esce- tamina nos sintomas de DDM, conforme medido pelo escore total MA- DRS e pelo item suicida de MADRS, pode ser distinguido em pontos de tempo precoces e no desfecho do ponto duplo. Exemplo 4

[001042] O objetivo primário deste estudo é avaliar a eficácia da es- cetamina intranasal mais um antidepressivo oral comparado com um antidepressivo oral mais placebo intranasal para retardar a recorrência dos sintomas depressivos em indivíduos com DRT que atingiram re- missão estável (primária) ou resposta estável (secundária) após um curso de indução e otimização de escetamina intranasal mais um anti- depressivo (AD) oral, para avaliar a eficácia de escetamina mais um AD oral em comparação com um AD oral mais placebo intranasal para retardar a recorrência de sintomas depressivos. Uma questão funda-

mental abordada foi se nos grupos de remitentes/respondedores está- veis, a escetamina poderia ser interrompida e a manutenção de longo prazo ser alcançada apenas com AD oral. Um comitê de avaliação de recorrência reviu os eventos que foram considerados clinicamente re- levantes para determinar se uma recorrência ocorreu.

[001043] Juntamente com os 3 estudos de eficácia e segurança de curto prazo e o estudo aberto de segurança de longo prazo, este es- tudo suporta os requisitos da agência reguladora para registro de as- persão o registro de aspersão nasal de escetamina para o tratamento de DRT. Informações sobre o indivíduo e o tratamento

[001044] Este foi um estudo multicêntrico, de grupo paralelo, contro- lado por ativo randomizado e duplo-cego que incluiu 705 indivíduos inscritos com DRT. Este estudo avaliou a eficácia, segurança e tolera- bilidade de escetamina nasal mais um antidepressivo oral em compa- ração com um antidepressivo oral mais placebo intranasal para retar- dar a recorrência de sintomas depressivos em homens e mulheres adultos com DRT que estão em remissão após um tratamento na fase de indução e otimização com escetamina intranasal mais um antide- pressivo oral. Consulte a Figura 49 para o desenho do ensaio.

[001045] Dos 705 indivíduos inscritos, 437 (62,0%) foram diretamen- te inscritos no estudo 3003, 150 (21,3%) foram transferidos do estudo ESKETINTRD3001, e 118 (16,7%) foram transferidos do estudo ES- KETINTRD3002. Consulte a Figura 50. No conjunto de análises de to- dos os inscritos, 635 (90,1%) dos indivíduos eram brancos e 457 (64,8%) dos indivíduos eram do sexo feminino. A idade média foi de 46,1 anos, variando de 18 e 64 anos. Do conjunto de análises de se- gurança (IND) de 437 indivíduos (indivíduos de inclusão direta ape- nas), 273 (62,5%) indivíduos concluíram a fase IND de 28 dias e 164 (37,5%) saíram do estudo. A maior parte dos indivíduos foi desconti-

nuada da fase IND devido aos indivíduos não atenderem os critérios para continuar para a próxima fase (114 indivíduos).

[001046] Dos 455 indivíduos tratados com escetamina que entraram na fase OP (incluindo 182 indivíduos transferidos tratados com esce- tamina do estudo TRD3001 ou TRD3002), 297 (65,3%) indivíduos concluíram a fase OP de 12 semanas e 158 (34,7%) indivíduos saí- ram. As razões mais frequentes para a descontinuação foram devidas ao indivíduo não atender o critério para continuar para a próxima fase (107 indivíduos).

[001047] Dos 176 indivíduos no conjunto completo de análises (remi- tentes estáveis), 159 (90,3%) indivíduos completaram a fase MA (des- ses, 63 (35,8%) tiveram um evento de recorrência e 96 (54,5%) per- maneceram livres de recorrência no momento do término do estudo). A razão mais frequente para a retirada foi 'outros' (8 indivíduos).

[001048] Dos 121 indivíduos no conjunto completo de análises (res- pondedores estáveis), 113 (93,4%) indivíduos completaram a fase MA (desses, 50 (41,3%) tiveram um evento de recorrência e 63 (52,1%) permaneceram livres de recidiva no momento do término do estudo). A razão mais frequente para retirada foi 'retirada pelo indivíduo' (3 indiví- duos). Um total de 545 indivíduos entrou na fase de acompanhamento e 532 (97,6%) concluíram a fase de acompanhamento.

[001049] Os indivíduos apresentaram na linha de base (IND) um escore total mediano de MADRS de 38 (depressão grave) e duração mediana do episódio depressivo atual de 64 semanas, dos quais 27,4% apresentaram ao longo da vida um histórico de ideação suici- da (29,1% nos últimos 6 meses) e um histórico de comportamento suicida de 14,9%. Mais de 89,0% dos indivíduos havia recebido 3 ou mais ADs sem reposta (definido como melhora ≤ 25%) antes de inici- ar a fase de indução. Os indivíduos relataram uma história familiar de depressão (45,1%), distúrbio de ansiedade (9,1%) e abuso de álcool

(13,5%).

[001050] Duração do tratamento/Duração do teste: Cada indivíduo participou em até 5 fases: uma fase de triagem/prospectiva observa- cional (indivíduos de inclusão direta apenas) de 4 semanas + um pe- ríodo de redução gradual opcional de até 3 semanas, uma fase aber- ta de indução de 4 semanas (indivíduos de inclusão direta apenas), uma fase de otimização de 12 semanas (aberta para indivíduos de inclusão e duplo-cega para indivíduos transferidos), uma fase de ma- nutenção duplo-cega de duração variável e uma fase de acompa- nhamento de 2 semanas. A duração máxima da participação de um indivíduo foi variável, dependendo de se ele ou ela entrou no estudo diretamente ou foi transferido(a) de um dos estudos de curto prazo, duplo-cego), e se ele ou ela atenderam os critérios específicos da fa- se (por exemplo, atenderam os critérios para resposta no final da fase de indução, estava em remissão estável /alcançou uma resposta es- tável no final da fase de otimização ou se houve uma recidiva na fase de manutenção. Os indivíduos de inclusão direta participaram em até 5 fases e os indivíduos transferidos participaram em até 3 fases no estudo atual após terem participado das fases de triagem/prospectiva observacional e de indução nos estudos dos quais eles foram transfe- ridos. Os critérios de inclusão/exclusão foram os mesmos para os in- divíduos de inclusão direta e transferidos. Eficácia Nível de significância

[001051] Uma análise interina pré-planejada dos dados de eficácia foi realizada quando 33 eventos de recidiva ocorreram nos remitentes está- veis com ao menos 30 recidivas (31 foram efetivamente incluídos na aná- lise interina) a partir de remitentes estáveis randomizados tratados com escetamina intranasal mais antidepressivo oral na fase de otimização (lista 1). Os objetivos da análise interina foram re-estimar o tamanho da amostra ou para interromper o estudo por falta de eficácia. Um grupo de suporte estatístico externo, independente (Cytel) conduziu a análise e o IDMC analisou os resultados sem ocultação e recomendou a continua- ção do estudo. Com base nas regras predefinidas, o tamanho da amos- tra final determinado a partir da re-estimativa do tamanho da amostra foi

59. A equipe de Janssen e os locais permaneceram ocultos quanto à re- comendação do IDMC para tamanho de amostra do IMD até 59 recidivas havia ocorrido nos indivíduos da lista 1 indivíduos.

[001052] A análise interina de eficácia foi realizada em um nível de significância de 0,0097 (bilateral). Como o estudo não foi interrompido por falta de eficácia na análise interina, a análise final de eficácia foi realizada em um nível de significância de 0,046 (bilateral). Desfecho primário

[001053] A análise primária de eficácia foi realizada no conjunto com- pleto de análises (remitentes estáveis), que incluía 175 remitentes está- veis e 1 respondedor estável (que foi incorretamente randomizado como um remitente estável) que é definido como indivíduos randomizados que estavam em remissão estável no final da fase de otimização após o tratamento com escetamina intranasal mais um antidepressivo oral. Os indivíduos foram randomizados como remitentes estáveis (lista 1) em uma razão de 1:1 para continuar com escetamina intranasal mais AD oral (N=90) ou para descontinuar a escetamina e receber AD oral mais placebo intranasal (N=86); Esses indivíduos receberam ao menos 1 do- se do fármaco nasal de estudo e 1 dose do antidepressivo oral durante a fase de manutenção.

[001054] Os resultados para o tempo até a recorrência na fase de manutenção favoreceram a escetamina intranasal + AD oral para retar- dar a recorrência em comparação com AD oral + placebo intranasal. De modo geral, 24 (26,7%) indivíduos no grupo escetamina intranasal + AD oral e 39 (45,3%) indivíduos no grupo AD oral + placebo intranasal ex-

perimentaram um evento de recidiva durante a fase de manutenção. Com base no teste de combinação ponderada, a diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significante (p bilateral = 0,003), o que estava abaixo do limite de significância estatística (0,046). A razão de risco estimada de escetamina intranasal + AD oral em rela- ção à AD + placebo intranasal com base em estimativas ponderadas foi de 0,49 (IC de 95%: 0,29, 0,84) usando-se ADDPLAN. A razão mais comum para a recorrência foi um escore total de MADRS ≥22 para 2 avaliações consecutivas separadas por 5 a 15 dias.

[001055] Não foram observadas diferenças significativas na eficácia por região, sexo, idade, entrada direta ou de transferência, ou grupo AD oral (SNRIs e SSRIs). Outros desfechos secundários de eficácia

[001056] As variáveis secundárias de eficácia incluíram:

[001057] - O tempo entre a randomização indivíduo e a primeira docu- mentação do indivíduo (data mais próxima) de uma recidiva na fase de manutenção para os indivíduos com resposta estável (mas que não es- tavam em remissão) no final da fase de otimização após o tratamento com escetamina intranasal mais um antidepressivo oral.

[001058] - Alteração em MADRS da linha de base (MA) ao desfecho (MA)

[001059] - Proporção de indivíduos com resposta e remissão com base em MADRS

[001060] - Alteração em PHQ-9 da linha de base (MA) ao desfecho (MA)

[001061] - Alteração em CGI-S da linha de base (MA) ao desfecho (MA)

[001062] - Alteração em GAD-7 da linha de base (MA) ao desfecho (MA)

[001063] - Alteração em EQ-5D-5L da linha de base (MA) ao desfe-

cho (MA)

[001064] - Alteração em SDS da linha de base (MA) ao desfecho (MA)

[001065] Resultados para o tempo entre a randomização e a primeira documentação do indivíduo (a data mais próxima) de uma recorrência na fase de manutenção para os indivíduos no conjunto completo de análises (respondedores estáveis (incluindo 121 indivíduos: 120 respondedores estáveis e 1 indivíduo que não atendeu o critério para remissão estável ou resposta estável no final da fase de otimização) após o tratamento com escetamina intranasal mais um antidepressivo oral favoreceram a escetamina intranasal + AD para retardar a recorrência em comparação com AD oral + placebo intranasal. De modo geral, 16 (25,8%) indivíduos no grupo escetamina intranasal + AD oral e 34 (57,6%) indivíduos no grupo AD oral + placebo intranasal experimentaram um evento de recidi- va durante a fase de manutenção. A diferença entre os grupos de trata- mento foi estatisticamente significante (p bilateral < 0,001) usando-se um teste de classificação logarítmica bilateral. A razão de risco estimada de escetamina intranasal + AD oral em relação a AD oral mais placebo in- tranasal com base no modelo de riscos proporcionais de Cox com trata- mento como um fator foi de 0,30 (IC de 95%: 0,16, 0,55.

[001066] Os indivíduos foram randomizados como respondedores estáveis (lista 2) em uma razão de 1:1 para continuar com escetamina intranasal mais AD oral (N=62) ou para descontinuar escetamina e re- ceber AD oral mais placebo intranasal (N=59); Ambas as listas de ran- domização foram estratificados por país. Segurança

[001067] De modo geral, 76,9% dos indivíduos experimentaram ao menos um EAET durante a fase IND. No conjunto de análises de segu- rança (OP) (segurança OP) e nos conjuntos de análises de segurança (MA) não incluem os indivíduos transferidos que continuaram a receber

AD oral + placebo (TEP) durante as fases subsequentes, 73,6% dos indi- víduos experimentaram ao menos um EAET durante a fase de OP. No conjunto de análises de segurança (MA), 82,2% dos indivíduos no grupo escetamina + AD oral e 45,5% dos indivíduos no grupo AD oral + placebo experimentaram ao menos um EAET durante a fase MA. Para os indiví- duos TEP, 61,6% dos indivíduos experimentaram ao menos um EAET durante a fase OP e 68,5% experimentaram ao menos um EAET durante a fase MA.

[001068] Os EAETs mais comuns (≥10%) durante a fase IND foram vertigem (22,7%), tontura (22,2%), náusea (21,5%), disgeusia (20,6%), sonolência (14,9%), dor de cabeça (13,7%), paranestesia (11,0%), (11,0%) dissociação, (10,8%) sensação anormal, (10,3%) visão turva (10,1%) e a sedação. No conjunto de análise de seguran- ça (OP), os EAETs mais comuns durante a fase de OP foram verti- gem (20,0%), disgeusia (17,4%), sonolência (13,8%), tontura (13,4%), dor de cabeça (12,5%) e náusea (10,5%). No conjunto de análise de segurança (MA), os EAETs mais comuns em escetamina + AD oral durante a fase de MA duplo-cega foram disgeusia (26,3%), vertigem, (25,0%), sonolência (21,1%), tontura (20,4%), dor de cabe- ça (17,8%), náusea (16,4%), visão turva (15,8%), dissociação (13,8%) e hipoestesia oral (13,2%). Não houve nenhum EAET em ≥10% dos indivíduos com AD oral + placebo no conjunto de análises de segurança (MA). Para os indivíduos TEP, o EAET mais comum foi dor de cabeça (18,6%) durante a fase OP, e infecção viral do trato respiratório superior (24,1%), dor de cabeça (22,2%) e disgeusia (14,8%) durante a fase de MA.

[001069] Não foram relatadas mortes neste estudo.

[001070] 32 indivíduos com 39 eventos adversos sérios (EASs) fo- ram reportados neste estudo. Um total de 13 indivíduos experimentou eventos adversos sérios emergentes do tratamento (EAETs) durante a fase IND no conjunto de análises de segurança (IND). Três indivíduos apresentaram sérios EAETs considerados de relação muito provável com escetamina intranasal pelos investigadores: desorientação (dia 1), ideação suicida (dia 8), sedação (dia 22), e um indivíduo apresentou dois EAETs sérios no mesmo dia (dia 5) considerado como de relação muito provável com escetamina intranasal: desequilíbrio do sistema nervoso autônomo e crises epilépticas parciais simples. Um indivíduo apresentou um EAET sério considerado pelo investigador como prova- velmente relacionado com escetamina intranasal: acidente vascular cerebral lacunar (dia 1). Um indivíduo apresentou um EAET sério con- siderado como possivelmente relacionado com escetamina intranasal: hipotermia (dia 10). Onze indivíduos experimentaram sérios eventos adversos emergentes do tratamento durante a fase de OP no conjunto de análises de segurança (OP). Nenhum EAET foi considerado como possivelmente, provavelmente ou mesmo muito provavelmente relaci- onado com escetamina. Cinco indivíduos (4 em escetamina + AD oral, 1 em AD oral + placebo) no conjunto de análises de segurança (MA) experimentaram sérios eventos adversos emergentes do tratamento durante a fase MA. Todos os eventos foram considerados como não relacionados com a medicação intranasal ou o AD oral. Dois indivíduos apresentaram EAs sérios não relacionados com AD oral na fase de acompanhamento. Um indivíduo experimentou dois EAs sérios consi- derados possivelmente relacionados com o AD oral. Nenhum indivíduo TEP experimentou um sério evento adverso emergente do tratamento durante a fase OP. Um indivíduo TEP experimentou um EAET sério durante a fase MA que foi considerado não relacionado com a medica- ção intranasal ou o AD oral.

[001071] Houve 22 indivíduos que descontinuaram a medicação in- tranasal de estudo na fase IND devido a eventos adversos emergen- tes do tratamento no conjunto de análises de segurança IND) e 5 in-

divíduos que descontinuaram a medicação intranasal de estudo na fase OP devido a eventos adversos emergentes de tratamento no conjunto de análises de segurança (OP). De acordo com o desenho do estudo, estes indivíduos poderiam continuar com o AD oral na fa- se de acompanhamento, se adequado. Oito indivíduos descontinua- ram a medicação AD oral na fase IND e 2 indivíduos descontinuaram a medicação AD oral na fase OP devido a eventos adversos emer- gentes de tratamento. Houve 7 indivíduos (4 indivíduos em escetami- na + AD oral, 3 indivíduos em AD + placebo) que descontinuaram a medicação intranasal de estudo da fase MA devido a eventos adver- sos emergentes do tratamento no conjunto de análises de segurança (MA). De acordo com o desenho do estudo, estes indivíduos poderi- am continuar com o AD oral na fase de acompanhamento, se ade- quado. Três indivíduos no braço escetamina + AD oral descontinua- ram a medicação AD oral de estudo na fase MA devido a eventos ad- versos emergentes de tratamento; nenhum dos indivíduos no braço AD oral + placebo intranasal descontinuou a medicação AD oral de estudo da fase MA devido a eventos adversos emergentes de trata- mento. Nenhum indivíduo TEP descontinuou a medicação intranasal de estudo ou AD oral na fase OP devido a eventos adversos emer- gentes de tratamento no conjunto de análises de segurança (OP_TEP). Houve dois indivíduos TEP que descontinuaram a medi- cação intranasal do estudo na fase MA no conjunto de análises de segurança (MA_TEP). Um desses indivíduos descontinuou a fase MA devido tanto à ambas as medicações intranasal e AD oral. Outras observações de segurança

[001072] Os aumentos transitórios da pressão sanguínea para o grupo de escetamina + AD oral atingiram o pico 40 minutos pós-dose e retornaram próximo dos níveis pré-dose 1,5 hora pós-dose.

[001073] Os sintomas de alterações dissociativas e perceptuais medidos por CADSS sugerem que o início desses sintomas ocorreu logo após o início da dose e se resolveram 1,5 hora após a dose.

[001074] A proporção de indivíduos com sedação (conforme medido pela escala MOAA/S ≤3) foi ≤ 3,9% para escetamina + AD oral para cada dia de administração da dose em todas as fases. Informações sobre o indivíduo e tratamento

[001075] Um total de 1097 indivíduos foi inscrito em 164 locais em 16 países (Alemanha, Bélgica, Brasil, Canadá, Eslováquia, Espanha, Es- tados Unidos, Estônia, França, Hungria, Itália, México, Polônia, Repú- blica Checa, Suécia e Turquia). Excluindo 378 indivíduos que falharam na triagem e 14 do local PL10002 devido a problemas com GCP, fo- ram inscritos 705 indivíduos com um diagnóstico de DDM de acordo com DSM-5 (manual diagnóstico e estatístico de transtornos mental, 5ª edição)

[001076] Quatrocentos e trinta e sete indivíduos foram diretamente inscritos no estudo 3003, 150 indivíduos foram transferidos do estudo ESKETINTRD3001, e 118 indivíduos foram transferidos do estudo ESKETINTRD3002. Os resultados são mostrados na Tabela 73. Tabela 73: Número de indivíduos de inclusão direta e transferidos inscritos no estudo (estudo e ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de todos os inscritos) Total (N=705) Indivíduos de inclusão direta no estudo ESKETINTRD3003 437 (62,0%) Indivíduos transferidos de: Estudo ESKETINTRD3001 150 (21,3%) Placebo de transferência 38 (5,4%) Escetamina de transferência 112 (15,9%) Estudo ESKETINTRD3002 118 (16,7%)

Tabela 73: Número de indivíduos de inclusão direta e transferidos inscritos no estudo (estudo e ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de todos os inscritos) Total (N=705) Placebo de transferência 48 (6,8%) Escetamina de transferência 70 (9,9%)

[001077] O número de indivíduos em cada fase e conjunto de análises é apresentado na Tabela 74. Tabela 74: Número de indivíduos em cada fase e conjunto de aná- lises (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intrana- AD oral + pla- Total sal + AD oral cebo intranasal Fase de indução aberta Completa (IND) 430 N/A 430 Segurança (IND) 437 N/A 437 Fase de otimização Completa (OP) 452 0 452 Segurança (OP) 455 0 455 Placebo de segurança transferi- 0 86 86 do (OP) a Fase de manutenção Completo interino (remitentes 49 47 96 estáveis) b Completo (remitentes estáveis) 90 86 176 Completo (respondedores está- 62 59 121 veis) Segurança (MA) 152 145 297 Segurança (remitentes estáveis) 90 86 176 Placebo de segurança transferi- 0 54 54 do (MA) a

Tabela 74: Número de indivíduos em cada fase e conjunto de aná- lises (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intrana- AD oral + pla- Total sal + AD oral cebo intranasal Fase de acompanhamento Acompanhamento 481 64 545 a Indivíduos transferidos que continuaram a receber um antidepressivo oral mais placebo intranasal. b Conjunto completo de análises (remitentes estáveis) no momento da análise interina Remissão estável: Escore total de MADRS ≤ 12 por ao menos 3 das 4 últimas semanas da fase de otimização, mas uma excur- são de um escore total de MADRS > 12 ou uma avaliação de MADRS sem pontuação é permitida na semana de otimização 13 ou 14 apenas. O escore total de MADRS nas semanas 15 e 16 precisa ser ≤ 12. Res- posta estável: ≥50% de redução no escore total de MADRS em relação à linha de base (dia 1 da fase de indução; pré-randomização/antes da pri- meira dose intranasal) em cada uma das 2 últimas semanas da fase de otimização, mas não atende os critérios de remissão estável. Para os indivíduos transferidos, o dia 1 da fase de indução aberta ocorrerá nos estudos com ESKETINTRD3001 ou ESKETINTRD3002. Informações sobre a conclusão/retirada do estudo

[001078] Do conjunto de análises de segurança (IND) de 437 indiví- duos (indivíduos de inclusão direta apenas), 273 (62,5%) indivíduos con- cluíram a fase IND de 28 dias e 164 (37,5%) saíram do estudo. Os resul- tados são mostrados na Tabela 75. A maior parte dos indivíduos foi des- continuado da fase IND devido aos indivíduos 'não atenderem os critérios para continuar para a próxima fase' (114 indivíduos). Tabela 75: Informações sobre a conclusão/retirada do estudo; Fa- se de indução aberta (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de aná- lises de segurança (IND)) Esc intranasal + AD oral (N=437) Continuaram para a fase de otimização 273 (62,5%)

Tabela 75: Informações sobre a conclusão/retirada do estudo; Fa- se de indução aberta (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de aná- lises de segurança (IND)) Esc intranasal + AD oral (N=437) Saíram durante a fase de indução aberta 164 (37,5%) Evento adverso 22 (5,0%) Falta de eficácia 2 (0,5%) Perdido para acompanhamento 1 (0,2%) Violação de protocolo 2 (0,5%) Indivíduo não atendeu os critérios para continuar para a próxima fase 114 (26,1%) Retirada pelo indivíduo 15 (3,4%) Outros 8 (1,8%)

[001079] Dos 455 indivíduos que entraram na fase OP (incluindo 182 indivíduos transferidos tratados com escetamina do estudo TRD3001 ou TRD3002) no conjunto de análises de segurança (OP), 297 (65,3%) indivíduos concluíram a fase OP de 12 semanas e 158 (34,7%) indivíduos saíram. Os resultados são mostrados na Tabela

76. Tabela 76: Informações sobre a conclusão/retirada do estudo; Fa- se de otimização (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (OP)) Esc intranasal + AD oral (N=455) Continuaram para a fase de manutenção 297 (65,3%) Saíram durante a fase de otimização 158 (34,7%) Evento adverso 5 (1,1%) Falta de eficácia 8 (1,8%) Perdido para acompanhamento 2 (0,4%) Escore total de MADRS ≥ 22 para duas visitas 14 (3,1%) consecutivas a

Tabela 76: Informações sobre a conclusão/retirada do estudo; Fa- se de otimização (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (OP)) Esc intranasal + AD oral (N=455) Violação de protocolo 4 (0,9%) Indivíduo não atendeu os critérios para conti- 107 (23,5%) nuar para a próxima fase Indivíduo não atendeu os critérios para re- 106 (23,3%) missão estável ou resposta estável Indivíduo perdeu 3 ≥ avaliações de MADRSb 1 (0,2%) Retirada pelo indivíduo 8 (1,8%) Outros 10 (2,2%) a Esse critério aplica-se a indivíduos antes da alteração do protocolo 3. b Esse critério aplica-se a indivíduos antes da alteração do protocolo 4.

[001080] As razões mais frequentes para a descontinuação foram de- vido ao indivíduo não atender o critério para continuar para a próxima fase (107 indivíduos). Note que os conjuntos de análises de segurança (OP) e segurança (MA) não incluem os indivíduos transferidos indivíduos que continuaram a receber AD oral + placebo (TEP) durante as fases subsequentes, consulte as Tabelas 77 e 78 para obter informações sobre a conclusão/retirada do estudo para esses conjuntos de análises. Tabela 77: Informações sobre a conclusão/retirada do estudo; Fa- se de otimização (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (OP_TEP)) AD oral + placebo intranasal (N=86) Continuaram para a fase de manutenção 54 (62,8%) Saíram durante a fase de otimização 32 (37,2%) Perdido para acompanhamento 1 (1,2%) Escore total de MADRS ≥ 22 para duas visitas 5 (5,8%) consecutivas a

Tabela 77: Informações sobre a conclusão/retirada do estudo; Fa- se de otimização (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (OP_TEP)) AD oral + placebo intranasal (N=86) Violação de protocolo 1 (1,2%) Indivíduo não atendeu os critérios para conti- 20 (23,3%) nuar para a próxima fase Indivíduo não atendeu os critérios para re- 18 (20,9%) missão estável ou resposta estável Indivíduo perdeu 3 ≥ avaliações de MADRSb 2 (2,3%) Retirada pelo indivíduo 3 (3,5%) Outros 2 (2,3%) a Esse critério aplica-se a indivíduos antes da alteração do protocolo 3. b Esse critério aplica-se a indivíduos antes da alteração do protocolo 4.

Tabela 78: Informações sobre a conclusão/retirada do estudo; Fa- se de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto de análi- ses de segurança (MA_TEP)) AD oral + placebo intranasal (N=54) Fase de manutenção concluída 44 (81,5%) Indivíduos com recidiva 13 (24,1%) Indivíduos que permaneceram livres de recidi- vaa 31 (57,4%) Saíram durante a fase de manutenção 10 (18,5%) Evento adverso 2 (3,7%) Violação de protocolo 1 (1,9%) Retirada pelo indivíduo 3 (5,6%) Outros 4 (7,4%) a Os indivíduos foram considerados "completadores" se eles não tiverem recidiva no momento do término do estudo.

[001081] Dos 176 indivíduos no conjunto completo de análises (remi-

tentes estáveis), 159 (90,3%) indivíduos concluíram a fase MA (des- ses, 63 (35,8%) apresentaram um evento de recidiva e 96 (54,5%) permaneceram livres de recidiva no momento do término do estudo). Os resultados são mostrados na Tabela 79. A razão mais frequente para a retirada foi 'outros' (8 indivíduos). Tabela 79: Informações sobre conclusão/retirada do estudo; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto completo de análises (remitentes estáveis) Esc intrana- AD oral + pla- Total sal + AD oral cebo intrana- (N=176) (N=90) sal (N=86) Fase de manutenção com- 82 (91,1%) 77 (89,5%) 159 (90,3%) pletada Indivíduos com recidiva 24 (26,7%) 39 (45,3%) 63 (35,8%) Indivíduos que não tive- 58 (64,4%) 38 (44,2%) 96 (54,5%) ram recidivaa Saíram durante a fase de 8 (8,9%) 9 (10,5%) 17 (9,7%) manutenção Evento adverso 1 (1,1%) 1 (1,2%) 2 (1,1%) Gravidez 1 (1,1%) 0 1 (0,6%) Retirada pelo indivíduo 3 (3,3%) 3 (3,5%) 6 (3,4%) Outros 3 (3,3%) 5 (5,8%) 8 (4,5%) a Os indivíduos foram considerados "completadores" se eles não tiverem recidiva no momento do término do estudo.

[001082] Dos 121 indivíduos no conjunto completo de análises (res- pondedores estáveis), 113 (93,4%) indivíduos completaram a fase MA (desses, 50 (41,3%) tiveram um evento de recidiva e 63 (52,1%) permaneceram livres de recidiva no momento do término do estudo). Os resultados são mostrados na Tabela 80. A razão mais frequente para retirada foi 'retirada pelo indivíduo' (3 indivíduos).

Tabela 80: Informações sobre a conclusão/retirada do estudo; Fa- se de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto completo de análises (remitentes estáveis) Esc intrana- AD oral + pla- Total sal + AD oral cebo intrana- (N=121) (N=62) sal (N=59) Fase de manutenção com- 57 (91,9%) 56 (94,9%) 113 (93,4%) pletada Indivíduos com recidiva 16 (25,8%) 34 (57,6%) 50 (41,3%) Indivíduos que não tive- 41 (66,1%) 22 (37,3%) 63 (52,1%) ram recidivaa Saíram durante a fase de 5 (8,1%) 3 (5,1%) 8 (6,6%) manutenção Evento adverso 0 1 (1,7%) 1 (0,8%) Perdido para acompa- 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) nhamento Não conformidade com o 0 1 (1,7%) 1 (0,8%) fármaco de estudo Violação de protocolo 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) Retirada pelo indivíduo 2 (3,2%) 1 (1,7%) 3 (2,5%) Outros 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) a Os indivíduos foram considerados "completadores" se eles não tive- rem recidiva no momento do término do estudo.

[001083] Os indivíduos poderiam entrar na fase de acompanhamento a partir da fase IND, da fase OP ou da fase MA. Um total de 545 indi- víduos entrou na fase de acompanhamento e 532 (97,6%) concluíram a fase de acompanhamento. Características demográficas e basais

[001084] As características demográficas e basais estão apresenta- das na Tabela 81 para o conjunto de análises de todos os inscritos. A maioria dos indivíduos inscritos era do sexo feminino (64,8%).

Tabela 81: Características demográficas e basais (IND) (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de todos os inscritos) Total (N=705) Idade (anos) N 705 Média (DP) 46,1 (11,10) Mediana 47,0 Faixa (18; 64)

Categoria de idade (anos), n (%) N 705 18-44 292 (41,4%) 45-64 413 (58,6%)

Sexo, n, (%) N 705 Masculino 248 (35,2%) Feminino 457 (64,8%)

Raça, n (%) N 705 Nativo americano ou do Alasca 1 (0,1%) Asiática 3 (0,4%) Negro ou afro-americano 31 (4,4%) Branca 635 (90,1%) Outros 22 (3,1%) Múltiplas 4 (0,6%) Não reportado 9 (1,3%)

Etnicidade, n (%) N 705 Hispânico ou latino 94 (13,3%)

Tabela 81: Características demográficas e basais (IND) (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de todos os inscritos) Total (N=705) Não hispânico ou latino 600 (85,1%) Não reportado 10 (1,4%) Desconhecida 1 (0,1%)

Peso basal (kg) N 705 Média (DP) 81,61 (19,408) Mediana 80,00 Faixa (44,1 ; 179,0)

Altura basal (cm) N 705 Média (DP) 168,88 (10,185) Mediana 168,00 Faixa (136,0 ; 210,3)

Índice de massa corporal basal, (kg/m2) N 705 Média (DP) 28,6 (6,23) Mediana 27,6 Faixa (17; 67)

Categoria de IMC (kg/m2), n (%) N 705 Abaixo do peso<18,5 6 (0,9%) Normal 18,5 -<25 195 (27,7%) Sobrepeso 25 -<30 259 (36,7%) Obeso 30-<40 212 (30,1%) Obeso mórbido ≥ 40 33 (4,7%)

Tabela 81: Características demográficas e basais (IND) (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de todos os inscritos) Total (N=705) Situação empregatícia, n (%) a N 705 Qualquer tipo de emprego 448 (63,5%) Qualquer tipo de desemprego 180 (25,5%) Outros 77 (10,9%)

Situação da hipertensão, n (%) b N 705 Sim 147 (20,9%) Não 558 (79,1%)

País, n (%) N 705 Bélgica 14 (2,0%) Brasil 64 (9,1%) Canadá 5 (0,7%) República Checa 99 (14,0%) Estônia 1 (0,1%) França 10 (1,4%) Alemanha 7 (1,0%) Hungria 35 (5,0%) Itália 21 (3,0%) México 35 (5,0%) Polônia 132 (18,7%) Eslováquia 7 (1,0%) Espanha 16 (2,3%) Suécia 16 (2,3%) Turquia 53 (7,5%) Estados Unidos da América 190 (27,0%)

Tabela 81: Características demográficas e basais (IND) (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de todos os inscritos) Total (N=705) Região, n (%) N 705 Europa 411 (58,3%) América do Norte 195 (27,7%) Outros 99 (14,0%) Classe de antidepressivo oral, n (%) N 699 SNRI 440 (62,9%) SSRI 259 (37,1%) Antidepressivo oral, n (%) N 699 Duloxetina 323 (46,2%) Escitalopram 128 (18,3%) Sertralina 130 (18,6%) Venlafaxina de liberação prolongada (XR) 118 (16,9%) a Qualquer tipo de emprego inclui: qualquer categoria que contenha "empregado", emprego protegido, dona de casa ou marido dependen- te, e estudante; qualquer tipo de desemprego inclui: qualquer catego- ria contendo "desempregado"; Outro inclui: Aposentado e sem infor- mações disponíveis. b A situação da hipertensão é classificada como sim se há registro de hipertensão no histórico médico.

[001085] A idade média (DP) de todos os indivíduos foi 46,1 (11,10) anos, variando de 18 a 64 anos de idade. O histórico psiquiátrico na linha de base para o conjunto de análises de todos os inscritos é apresentado na Tabela 82. A média (DP) do escore total de MADRS em relação à linha de base (IND) foi 37,9 (5,50), na faixa de 4 a 53.

Tabela 82: Histórico psiquiátrico na linha de base (IND) (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de todos os inscritos) Total (N=705) Idade quando diagnosticado com DDM (anos) N 705 Média (DP) 32,7 (11,70) Mediana 32,0 Faixa (5; 64)

Escore total de MADRS em relação à linha de base N 705 Média (DP) 37,9 (5,50) Mediana 38,0 Faixa (4 ; 53)

Escore total de IDS-C30 na triagem N 705 Média (DP) 47,2 (7,26) Mediana 47,0 Faixa (34 ; 76)

CGI-S em relação à linha de base N 705 Média (DP) 5,1 (0,66) Mediana 5,0 Faixa (3; 7)

Categoria de CGI-S em relação à linha de base, n (%) N 705 Normal, não está doente 0 Mentalmente doente, limítrofe 0

Tabela 82: Histórico psiquiátrico na linha de base (IND) (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de todos os inscritos) Total (N=705) Levemente doente 2 (0,3%) Moderadamente doente 98 (13,9%) Acentuadamente doente 412 (58,4%) Gravemente doente 187 (26,5%) Entre os mais extremamente doentes 6 (0,9%)

Escore total de PHQ-9 em relação à linha de base N 705 Média (DP) 19,9 (4,18) Mediana 20,0 Faixa (3; 27)

C-SSRS ao longo da vida, na triagem a, n (%) N 705 Sem evento 407 (57,7%) Ideação suicida 193 (27,4%) Comportamento suicida 105 (14,9%)

C-SSRS últimos 6 ou 12 meses, na triagema, n (%) N 705 Sem evento 499 (70,8%) Ideação suicida (nos últimos 6 meses) 205 (29,1%) Comportamento suicida (nos últimos 12 meses) 1 (0,1%)

Duração do episódio atual (semanas) N 705 Média (DP) 132,2 (209,18) Mediana 64,0 Faixa (4 ; 2288)

Tabela 82: Histórico psiquiátrico na linha de base (IND) (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de todos os inscritos) Total (N=705)

Medicações antidepressivas anteriores b, n (%) N 702 1 77 (11,0%) 2 394 (56,1%) 3 150 (21,4%) 4 59 (8,4%) 5 20 (2,8%) 8 1 (0,1%) 9 1 (0,1%)

História familiar de depressão, n (%) N 705 Sim 318 (45,1%) Não 387 (54,9%)

História familiar de distúrbio de ansiedade, n (%) N 705 Sim 64 (9,1%) Não 641 (90,9%)

História familiar de distúrbio bipolar, n (%) N 705 Sim 46 (6,5%) Não 659 (93,5%)

História familiar de esquizofrenia, n (%) N 705 Sim 28 (4,0%) Não 677 (96,0%)

Tabela 82: Histórico psiquiátrico na linha de base (IND) (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de todos os inscritos) Total (N=705) História familiar de abuso de álcool, n (%) N 705 Sim 95 (13,5%) Não 610 (86,5%) História familiar de abuso de substâncias, n (%) N 705 Sim 29 (4,1%) Não 676 (95,9%) a Categoria de C-SSRS: Sem evento = 0; Ideação suicida = 1, 2, 3, 4, 5; Comportamento suicida = 6, 7, 8, 9, 10; b Número de medicações antidepressivas sem resposta (melhora defi- nida como ≤ 25%) tomadas durante ao menos 6 semanas durante o episódio atual, conforme obtido a partir de MGH-ATRQ no momento da primeira visita de triagem.

[001086] As características demográficas e basais, e o histórico psi- quiátrico na linha de base para o conjunto de análises de segurança (IND) são mostradas nas Tabelas 83 e 84. A maioria de indivíduos inscritos era do sexo feminino (61,3%). A idade média (DP) foi de 46,5 (10,96) anos, variando de 19 a 64 anos. A média (DP) do escore total de MADRS em relação à linha de base (IND) foi 37,8 (5,51), na faixa de 4 a 53. Tabela 83: Características demográficas e basais (IND) (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (IND)) Total (437) Idade (anos) N 437 Média (DP) 46,5 (10,96) Mediana 48,0

Tabela 83: Características demográficas e basais (IND) (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (IND)) Total (437) Faixa (19; 64)

Categoria de idade (anos), n (%) N 437 18-44 173 (39,6%) 45-64 264 (60,4%)

Sexo, n, (%) N 437 Masculino 169 (38,7%) Feminino 268 (61,3%)

Raça, n (%) N 437 Asiática 1 (0,2%) Negro ou afro-americano 18 (4,1%) Branca 413 (94,5%) Outros 1 (0,2%) Múltiplas 4 (0,9%)

Etnicidade, n (%) N 437 Hispânico ou latino 31 (7,1%) Não hispânico ou latino 406 (92,9%)

Peso basal (kg) N 437 Média (DP) 81,53 (19,305) Mediana 80,00 Faixa (47,2 ; 179,0)

Tabela 83: Características demográficas e basais (IND) (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (IND)) Total (437)

Altura basal (cm) N 437 Média (DP) 169,22 (10,016) Mediana 168,20 Faixa (136,0 ; 210,3)

Índice de massa corporal basal, (kg/m2) N 437 Média (DP) 28,5 (6,35) Mediana 27,4 Faixa (18; 67)

Categoria de IMC (kg/m2), n (%) N 437 Abaixo do peso<18,5 4 (0,9%) Normal 18,5 -<25 128 (29,3%) Sobrepeso 25 -<30 159 (36,4%) Obeso 30-<40 124 (28,4%) Obeso mórbido ≥ 40 22 (5,0%)

Situação empregatícia, n (%) a N 437 Qualquer tipo de emprego 280 (64,1%) Qualquer tipo de desemprego 109 (24,9%) Outros 48 (11,0%)

Situação da hipertensão, n (%) b N 437 Sim 94 (21,5%)

Tabela 83: Características demográficas e basais (IND) (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (IND)) Total (437) Não 343 (78,5%)

País, n (%) N 437 Brasil 28 (6,4%) República Checa 59 (13,5%) Hungria 33 (7,6%) Itália 21 (4,8%) Polônia 106 (24,3%) Espanha 10 (2,3%) Suécia 16 (3,7%) Turquia 53 (12,1%) Estados Unidos da América 111 (25,4%)

Região, n (%) N 437 Europa 298 (68,2%) América do Norte 111 (25,4%) Outros 28 (6,4%)

Classe de antidepressivo oral, n (%) N 431 SNRI 266 (61,7%) SSRI 165 (38,3%)

Antidepressivo oral, n (%) N 431 Duloxetina 195 (45,2%) Escitalopram 76 (17,6%) Sertralina 89 (20,6%)

Tabela 83: Características demográficas e basais (IND) (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (IND)) Total (437) Venlafaxina de liberação prolongada (XR) 71 (16,5%) a Qualquer tipo de emprego inclui: qualquer categoria que contenha "empregado", emprego protegido, dona de casa ou marido dependen- te, e estudante; qualquer tipo de desemprego inclui: qualquer catego- ria contendo "desempregado"; Outro inclui: Aposentado e sem infor- mações disponíveis. b A situação da hipertensão é classificada como sim se há registro de hipertensão no histórico médico.

Tabela 84: Histórico psiquiátrico na linha de base (IND) (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (IND)) Total (437) Idade quando diagnosticado com DDM (anos) N 437 Média (DP) 32,3 (11,35) Mediana 31,0 Faixa (5; 61) Escore total de MADRS em relação à linha de base N 437 Média (DP) 37,8 (5,51) Mediana 38,0 Faixa (4 ; 53) Escore total de IDS-C30 na triagem N 437 Média (DP) 47,4 (7,36) Mediana 47,0 Faixa (34 ; 76)

Tabela 84: Histórico psiquiátrico na linha de base (IND) (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (IND)) Total (437) CGI-S em relação à linha de base N 437 Média (DP) 5,2 (0,65) Mediana 5,0 Faixa (3; 7)

Categoria de CGI-S em relação à linha de base, n (%) N 437 Normal, não está doente 0 Mentalmente doente, limítrofe 0 Levemente doente 2 (0,5%) Moderadamente doente 54 (12,4%) Acentuadamente doente 258 (59,0%) Gravemente doente 119 (27,2%) Entre os mais extremamente doentes 4 (0,9%)

Escore total de PHQ-9 em relação à linha de base N 437 Média (DP) 19,6 (4,32) Mediana 20,0 Faixa (3; 27)

C-SSRS ao longo da vida, na triagem a, n (%) N 437 Nenhum evento 252 (57,7%) Ideação suicida 118 (27,0%) Comportamento suicida 67 (15,3%)

Tabela 84: Histórico psiquiátrico na linha de base (IND) (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (IND)) Total (437) C-SSRS últimos 6 ou 12 meses, na triagem a, n (%) N 437 Nenhum evento 320 (73,2%) Ideação suicida (nos últimos 6 meses) 117 (26,8%) Comportamento suicida (nos últimos 12 meses) 0

Duração do episódio atual (semanas) N 437 Média (DP) 117,3 (186,94) Mediana 59,0 Faixa (4 ; 1560)

Medicações antidepressivas anteriores b, n (%) N 436 1 46 (10,6%) 2 243 (55,7%) 3 92 (21,1%) 4 39 (8,9%) 5 15 (3,4%) 8 1 (0,2%)

História familiar de depressão, n (%) N 437 Sim 174 (39,8%) Não 263 (60,2%)

História familiar de distúrbio de ansiedade, n (%) N 437 Sim 40 (9,2%)

Tabela 84: Histórico psiquiátrico na linha de base (IND) (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (IND)) Total (437) Não 397 (90,8%) História familiar de distúrbio bipolar, n (%) N 437 Sim 24 (5,5%) Não 413 (94,5%) História familiar de esquizofrenia, n (%) N 437 Sim 17 (3,9%) Não 420 (96,1%) História familiar de abuso de álcool, n (%) N 437 Sim 58 (13,3%) Não 379 (86,7%) História familiar de abuso de substâncias, n (%) N 437 Sim 14 (3,2%) Não 423 (96,8%) a Categoria de C-SSRS: Sem evento = 0; Ideação suicida = 1, 2, 3, 4, 5; Comportamento suicida = 6, 7, 8, 9, 10; b Número de medicações antidepressivas sem resposta (melhora defi- nida como ≤ 25%) tomadas durante ao menos 6 semanas durante o episódio atual, conforme obtido a partir de MGH-ATRQ no momento da primeira visita de triagem.

[001087] As características demográficas e basais, e o histórico psi- quiátrico na linha de base para o conjunto completo de análises (re- mitentes estáveis) são mostradas nas Tabelas 85 e 86. A maioria dos remitentes estáveis randomizados para a fase MA era do sexo femi-

nino (66,5%). A idade média (DP) foi de 45,8 (11,64) anos, na faixa de 19 a 64 anos.

A média (DP) do escore total de MADRS em relação à linha de base (IND) foi 37,5 (4,93), na faixa de 26 a 49. Tabela 85: Características demográficas e basais (IND) (estudo ESKE- TINTRD3003: Conjunto completo de análises (remitentes estáveis) Esc intranasal AD oral + Total + AD oral placebo in- (N=176) (N=90) tranasal (N=86) Idade (anos) N 90 86 176 Média (DP) 45,4 (12,12) 46,2 (11,16) 45,8 (11,64) Mediana 47,5 45,0 46,5 Faixa (19; 64) (19; 64) (19; 64)

Categoria etária (anos), n (%) N 90 86 176 18-44 38 (42,2%) 37 (43,0%) 75 (42,6%) 45-64 52 (57,8%) 49 (57,0%) 101 (57,4%)

Sexo, n, (%) N 90 86 176 Masculino 32 (35,6%) 27 (31,4%) 59 (33,5%) Feminino 58 (64,4%) 59 (68,6%) 117 (66,5%)

Raça, n (%) N 90 86 176 Negro ou afro-americano 4 (4,4%) 6 (7,0%) 10 (5,7%) Branca 80 (88,9%) 76 (88,4%) 156 (88,6%) Nativo americano ou do Alasca 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) Outros 2 (2,2%) 1 (1,2%) 3 (1,7%) Múltiplas 1 (1,1%) 0 1 (0,6%) Não reportado 3 (3,3%) 2 (2,3%) 5 (2,8%)

Etnicidade, n (%)

Tabela 85: Características demográficas e basais (IND) (estudo ESKE- TINTRD3003: Conjunto completo de análises (remitentes estáveis) Esc intranasal AD oral + Total + AD oral placebo in- (N=176) (N=90) tranasal (N=86) N 90 86 176 Hispânico ou latino 14 (15,6%) 12 (14,0%) 26 (14,8%) Não hispânico ou latino 73 (81,1%) 72 (83,7%) 145 (82,4%) Não reportado 3 (3,3%) 2 (2,3%) 5 (2,8%)

Peso basal (kg) N 90 86 176 Média (DP) 82,78 84,21 83,48 (19,554) (20,781) (20,118) Mediana 82,05 81,05 82,00 Faixa (47,0; 147,0) (44,1; 179,0) (44,1; 179,0)

Altura basal (cm) N 90 86 176 Média (DP) 169,05 168,60 168,83 (11,330) (9,673) (10,525) Mediana 167,55 166,00 167,00 Faixa (150,0; 210,3) (150,0; (150,0; 192,0) 210,3)

Índice de massa corporal basal, (kg/m2) N 90 86 176 Média (DP) 28,9 (5,75) 29,5 (6,26) 29,2 (6,00) Mediana 28,4 28,7 28,6 Faixa (18; 47) (20; 54) (18; 54)

Categoria de IMC (kg/m2), n (%) N 90 86 176 Abaixo do peso<18,5 2 (2,2%) 0 2 (1,1%) Normal 18,5 -<25 19 (21,1%) 18 (20,9%) 37 (21,0%)

Tabela 85: Características demográficas e basais (IND) (estudo ESKE- TINTRD3003: Conjunto completo de análises (remitentes estáveis) Esc intranasal AD oral + Total + AD oral placebo in- (N=176) (N=90) tranasal (N=86) Sobrepeso 25 -<30 32 (35,6%) 33 (38,4%) 65 (36,9%) Obeso 30-<40 33 (36,7%) 30 (34,9%) 63 (35,8%) Obeso mórbido ≥ 40 4 (4,4%) 5 (5,8%) 9 (5,1%)

Situação empregatícia, n (%) a N 90 86 176 Qualquer tipo de emprego 57 (63,3%) 54 (62,8%) 111 (63,1%) Qualquer tipo de desemprego 23 (25,6%) 19 (22,1%) 42 (23,9%) Outros 10 (11,1%) 13 (15,1%) 23 (13,1%)

Situação da hipertensão, n (%) b N 90 86 176 Sim 23 (25,6%) 19 (22,1%) 42 (23,9%) Não 67 (74,4%) 67 (77,9%) 134 (76,1%)

País, n (%) N 90 86 176 Bélgica 1 (1,1%) 1 (1,2%) 2 (1,1%) Brasil 11 (12,2%) 11 (12,8%) 22 (12,5%) Canadá 1 (1,1%) 0 1 (0,6%) República Checa 14 (15,6%) 14 (16,3%) 28 (15,9%) França 3 (3,3%) 3 (3,5%) 6 (3,4%) Alemanha 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) Hungria 2 (2,2%) 2 (2,3%) 4 (2,3%) Itália 2 (2,2%) 1 (1,2%) 3 (1,7%) México 5 (5,6%) 5 (5,8%) 10 (5,7%) Polônia 19 (21,1%) 18 (20,9%) 37 (21,0%) Eslováquia 2 (2,2%) 1 (1,2%) 3 (1,7%) Espanha 2 (2,2%) 3 (3,5%) 5 (2,8%) Suécia 3 (3,3%) 3 (3,5%) 6 (3,4%)

Tabela 85: Características demográficas e basais (IND) (estudo ESKE- TINTRD3003: Conjunto completo de análises (remitentes estáveis) Esc intranasal AD oral + Total + AD oral placebo in- (N=176) (N=90) tranasal (N=86) Turquia 4 (4,4%) 3 (3,5%) 7 (4,0%) Estados Unidos da América 21 (23,3%) 20 (23,3%) 41 (23,3%)

Região, n (%) N 90 86 176 Europa 52 (57,8%) 50 (58,1%) 102 (58,0%) América do Norte 22 (24,4%) 20 (23,3%) 42 (23,9%) Outros 16 (17,8%) 16 (18,6%) 32 (18,2%)

Classe de antidepressivo oral, n (%) N 90 86 176 SNRI 62 (68,9%) 58 (67,4%) 120 (68,2%) SSRI 28 (31,1%) 28 (32,6%) 56 (31,8%)

Antidepressivo oral, n (%) N 90 86 176 Duloxetina 47 (52,2%) 38 (44,2%) 85 (48,3%) Escitalopram 13 (14,4%) 14 (16,3%) 27 (15,3%) Sertralina 15 (16,7%) 14 (16,3%) 29 (16,5%) Venlafaxina de liberação prolon- 15 (16,7%) 20 (23,3%) 35 (19,9%) gada (XR) a Qualquer tipo de emprego inclui: qualquer categoria que contenha "em- pregado", emprego protegido, dona de casa ou marido dependente, e es- tudante; qualquer tipo de desemprego inclui: qualquer categoria contendo "desempregado"; Outro inclui: Aposentado e sem informações disponíveis. b A situação da hipertensão é classificada como sim se há registro de hiper- tensão no histórico médico.

Tabela 86: Histórico psiquiátrico na linha de base (IND) (estudo ESKE- TINTRD3003: Conjunto completo de análises (remitentes estáveis) Esc intranasal AD oral + Total + AD oral placebo in- (N=176) (N=90) tranasal (N=86) Idade quando diagnosticado com DDM (anos) N 90 86 176 Média (DP) 32,5 (11,42) 33,4 (11,41) 32,9 (11,39) Mediana 33,0 32,0 32,5 Faixa (5; 55) (10; 60) (5; 60)

Escore total de MADRS em relação à linha de base N 90 86 176 Média (DP) 37,4 (5,20) 37,6 (4,66) 37,5 (4,93) Mediana 37,0 37,5 37,0 Faixa (26; 49) (28; 47) (26; 49)

Escore total de IDS-C30 na triagem N 90 86 176 Média (DP) 46,9 (6,24) 47,7 (7,77) 47,3 (7,02) Mediana 46,0 48,0 47,0 Faixa (36; 64) (34; 73) (34; 73)

CGI-S em relação à linha de base N 90 86 176 Média (DP) 5,1 (0,69) 5,1 (0,71) 5,1 (0,70) Mediana 5,0 5,0 5,0 Faixa (4; 6) (3; 7) (3; 7)

Categoria de CGI-S em relação à linha de base, n (%) N 90 86 176 Normal, não está doente 0 0 0

Tabela 86: Histórico psiquiátrico na linha de base (IND) (estudo ESKE- TINTRD3003: Conjunto completo de análises (remitentes estáveis) Esc intranasal AD oral + Total + AD oral placebo in- (N=176) (N=90) tranasal (N=86) Mentalmente doente, limítrofe 0 0 0 Levemente doente 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) Moderadamente doente 18 (20,0%) 13 (15,1%) 31 (17,6%) Acentuadamente doente 47 (52,2%) 51 (59,3%) 98 (55,7%) Gravemente doente 25 (27,8%) 19 (22,1%) 44 (25,0%) Entre os mais extremamente 0 2 (2,3%) 2 (1,1%) doentes

Escore total de PHQ-9 em relação à linha de base N 90 86 176 Média (DP) 19,2 (4,16) 19,8 (3,43) 19,5 (3,82) Mediana 19,0 20,0 20,0 Faixa (5; 27) (10; 27) (5; 27)

C-SSRS ao longo da vida, na tria- gem a, n (%) N 90 86 176 Sem evento 64 (71,1%) 62 (72,1%) 126 (71,6%) Ideação suicida 19 (21,1%) 17 (19,8%) 36 (20,5%) Comportamento suicida 7 (7,8%) 7 (8,1%) 14 (8,0%)

C-SSRS últimos 6 ou 12 meses, na triagem a, n (%) N 90 86 176 Sem evento 72 (80,0%) 72 (83,7%) 144 (81,8%) Ideação suicida (nos últimos 6 18 (20,0%) 14 (16,3%) 32 (18,2%) meses) Comportamento suicida (nos úl- 0 0 0 timos 12 meses)

Tabela 86: Histórico psiquiátrico na linha de base (IND) (estudo ESKE- TINTRD3003: Conjunto completo de análises (remitentes estáveis) Esc intranasal AD oral + Total + AD oral placebo in- (N=176) (N=90) tranasal (N=86) Duração do episódio atual (sema- nas) N 90 86 176 Média (DP) 112,2 110,5 111,4 (171,30) (147,41) (159,62) Mediana 51,5 58,0 54,0 Faixa (12 ; 1040) (9; 884) (9; 1040)

Medicações antidepressivas ante- riores b, n (%) N 90 84 174 1 10 (11,1%) 10 (11,9%) 20 (11,5%) 2 61 (67,8%) 52 (61,9%) 113 (64,9%) 3 11 (12,2%) 15 (17,9%) 26 (14,9%) 4 6 (6,7%) 7 (8,3%) 13 (7,5%) 5 2 (2,2%) 0 2 (1,1%)

História familiar de depressão, n (%) N 90 86 176 Sim 39 (43,3%) 36 (41,9%) 75 (42,6%) Não 51 (56,7%) 50 (58,1%) 101 (57,4%)

História familiar de distúrbio de an- siedade, n (%) N 90 86 176 Sim 5 (5,6%) 4 (4,7%) 9 (5,1%) Não 85 (94,4%) 82 (95,3%) 167 (94,9%)

História familiar de distúrbio bipo- lar, n (%)

Tabela 86: Histórico psiquiátrico na linha de base (IND) (estudo ESKE- TINTRD3003: Conjunto completo de análises (remitentes estáveis) Esc intranasal AD oral + Total + AD oral placebo in- (N=176) (N=90) tranasal (N=86) N 90 86 176 Sim 7 (7,8%) 5 (5,8%) 12 (6,8%) Não 83 (92,2%) 81 (94,2%) 164 (93,2%) História familiar de esquizofrenia, n (%) N 90 86 176 Sim 4 (4,4%) 1 (1,2%) 5 (2,8%) Não 86 (95,6%) 85 (98,8%) 171 (97,2%) História familiar de abuso de álcool, n (%) N 90 86 176 Sim 7 (7,8%) 9 (10,5%) 16 (9,1%) Não 83 (92,2%) 77 (89,5%) 160 (90,9%) História familiar de abuso de subs- tâncias, n (%) N 90 86 176 Sim 2 (2,2%) 6 (7,0%) 8 (4,5%) Não 88 (97,8%) 80 (93,0%) 168 (95,5%) aCategoria de C-SSRS: Sem evento = 0; Ideação suicida = 1, 2, 3, 4, 5; Comportamento suicida = 6, 7, 8, 9, 10; bNúmero de medicações antidepressivas sem resposta (melhora definida como ≤ 25%) tomadas durante ao menos 6 semanas durante o episódio atual, conforme obtido a partir de MGH-ATRQ no momento da primeira visita de triagem. Extensão da exposição

[001088] A extensão da exposição às medicações de estudo durante a fase de MA para o conjunto completo de análises (remitentes estáveis) e para o conjunto completo de análises (respondedores estáveis) são mos-

tradas nas Tabelas 87 e 88. Tabela 87: Extensão da exposição à medicação intranasal de estudo; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto completo de análises (remitentes estáveis) Esc intranasal + AD oral AD oral + placebo intra- nasal Duração Duração Duração Duração total (N=90) cumulativa total (N=86) cumulativa (N=90) (N=86) Duração, semanas N 90 90 86 86 Categoria, n (%) ≤Semana 4 (≤ 28 dias) 7 (7,8%) 7 (7,8%) 23 (26,7%) 23 (26,7%) Semana 4 a 8 (dias 29 10 (11,1%) 17 (18,9%) 12 (14,0%) 35 (40,7%) a 56) Semana 8 a 12 (dias 15 (16,7%) 32 (35,6%) 10 (11,6%) 45 (52,3%) 57 a 84) Semana 12 a 16 (dias 7 (7,8%) 39 (43,3%) 8 (9,3%) 53 (61,6%) 85 a 112) Semana 16 a 20 (dias 12 (13,3%) 51 (56,7%) 7 (8,1%) 60 (69,8%) 113 a 140) Semana 20 a 24 (dias 9 (10,0%) 60 (66,7%) 4 (4,7%) 64 (74,4%) 141 a 168) Semana 24 a 28 (dias 7 (7,8%) 67 (74,4%) 4 (4,7%) 68 (79,1%) 169 a 196) Semana 28 a 32 (dias 4 (4,4%) 71 (78,9%) 7 (8,1%) 75 (87,2%) 197 a 224) Semana 32 a 36 (dias 5 (5,6%) 76 (84,4%) 2 (2,3%) 77 (89,5%) 225 a 252) Semana 36 a 40 (dias 4 (4,4%) 80 (88,9%) 2 (2,3%) 79 (91,9%) 253 a 280) Semana 40 a 44 (dias 2 (2,2%) 82 (91,1%) 3 (3,5%) 82 (95,3%) 281 a 308) Semana 44 a 48 (dias 1 (1,1%) 83 (92,2%) 1 (1,2%) 83 (96,5%) 309 a 336) >Semana 48 (>dia 336) 7 (7,8%) 90 (100,0%) 3 (3,5%) 86 (100,0%) Média (DP) 21,1 (16,25) 16,0 (16,12)

Tabela 87: Extensão da exposição à medicação intranasal de estudo; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto completo de análises (remitentes estáveis) Esc intranasal + AD oral AD oral + placebo intra- nasal Duração Duração Duração Duração total (N=90) cumulativa total (N=86) cumulativa (N=90) (N=86) Mediana 17,7 10,2 Faixa (0; 83) (0; 76) A duração da exposição é definida como a duração entre a data da primeira exposição e a última data de exposição à medicação intranasal de estudo na fase de manutenção. Inclui dias nos quais os indivíduos não tomaram ne- nhuma medicação intranasal de estudo.

Tabela 88: Extensão da exposição à medicação intranasal de estudo; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto completo de análises (respondedores estáveis) Esc intranasal + AD oral AD oral + placebo intra- nasal Duração Duração Duração Duração total (N=62) cumulativa total (N=59) cumulativa (N=62) (N=59) Duração, semanas N 62 62 59 59 Categoria, n (%) ≤Semana 4 (≤ 28 dias) 3 (4,8%) 3 (4,8%) 18 (30,5%) 18 (30,5%) Semana 4 a 8 (dias 29 13 (21,0%) 16 (25,8%) 9 (15,3%) 27 (45,8%) a 56) Semana 8 a 12 (dias 9 (14,5%) 25 (40,3%) 8 (13,6%) 35 (59,3%) 57 a 84) Semana 12 a 16 (dias 4 (6,5%) 29 (46,8%) 5 (8,5%) 40 (67,8%) 85 a 112) Semana 16 a 20 (dias 3 (4,8%) 32 (51,6%) 2 (3,4%) 42 (71,2%) 113 a 140) Semana 20 a 24 (dias 7 (11,3%) 39 (62,9%) 5 (8,5%) 47 (79,7%) 141 a 168)

Tabela 88: Extensão da exposição à medicação intranasal de estudo; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto completo de análises (respondedores estáveis) Esc intranasal + AD oral AD oral + placebo intra- nasal Duração Duração Duração Duração total (N=62) cumulativa total (N=59) cumulativa (N=62) (N=59) Semana 24 a 28 (dias 4 (6,5%) 43 (69,4%) 5 (8,5%) 52 (88,1%) 169 a 196) Semana 28 a 32 (dias 4 (6,5%) 47 (75,8%) 4 (6,8%) 56 (94,9%) 197 a 224) Semana 32 a 36 (dias 2 (3,2%) 49 (79,0%) 1 (1,7%) 57 (96,6%) 225 a 252) Semana 36 a 40 (dias 2 (3,2%) 51 (82,3%) 0 57 (96,6%) 253 a 280) Semana 40 a 44 (dias 3 (4,8%) 54 (87,1%) 0 57 (96,6%) 281 a 308) Semana 44 a 48 (dias 2 (3,2%) 56 (90,3%) 0 57 (96,6%) 309 a 336) >Semana 48 (>dia 336) 6 (9,7%) 62 (100,0%) 2 (3,4%) 59 (100,0%) Média (DP) 23,4(20,31) 13,3(13,53) Mediana 19,4 10,1 Faixa (3; 91) (0; 70) A duração da exposição é definida como a duração entre a data da primeira exposição e a última data de exposição ao medicamento intranasal de estu- do na fase de manutenção. Inclui dias nos quais os indivíduos não tomaram nenhuma medicação intranasal de estudo.

[001089] No dia 1 da fase MA, 40/90 (44,4%) dos indivíduos que rece- beram escetamina intranasal no conjunto completo de análises (remiten- tes estáveis) estavam recebendo a dose de 56 mg de escetamina 50/90 (55,6%) e estavam recebendo a dose de 84 mg de escetamina. No con- junto completo de análises (respondedores estáveis), 20/61 (32,8%) dos indivíduos estavam recebendo a dose de 56 mg de escetamina e 41/61 (67,2%) dos indivíduos estavam recebendo a dose de 84 mg de esceta- mina. Começando na semana 4 (MA), a frequência das sessões de tra-

tamento intranasal pode ser ajustada (se aplicável) em intervalos fixos de 4 semanas.

As Tabelas 89 e 90 apresentam o regime de dosagem que os indivíduos estavam em ao menos 50% do tempo durante a fase MA para o conjunto completo de análises (remitentes estáveis) e para o con- junto completo de análises (respondedores estáveis). Dos 90 remitentes estáveis randomizados tratados com escetamina intranasal durante a fase MA, 62 (68,9%) indivíduos usaram um cronograma de administra- ção das doses "a cada duas semanas" a maior parte do tempo.

Dos 62 respondedores estáveis randomizados tratados com escetamina intrana- sal durante a fase MA, 21 (33,9%) indivíduos usaram um cronograma de administração das doses "a cada duas semanas" a maior parte do tem- po.

Tabela 89: Frequência da frequência de administração das doses (semanalmente ou a cada duas semanas) usada a maior parte do tempo; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjun- to completo de análises (remitentes estáveis) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=90) intranasal (N=86)

Frequência de administração mais comum Semanal 21 (23,3%) 27 (31,4%) A cada duas semanas 62 (68,9%) 48 (55,8%) Semanal ou quinzenal 7 (7,8%) 11 (12,8%) A frequência de dosagem mais comum é o regime no qual os indiví- duos estavam em ao menos 50% do tempo na fase de manutenção.

Tabela 90: Frequência da frequência de administração das doses (semanalmente ou a cada duas semanas) usada a maior parte do tempo; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjun- to completo de análises (respondedores estáveis) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=62) intranasal (N=59) Frequência de administração mais comum Semanal 34 (54,8%) 36 (61,0%) A cada duas semanas 21 (33,9%) 19 (32,2%) Semanal ou quinzenal 7 (11,3%) 4 (6,8%) A frequência de dosagem mais comum é o regime no qual os indiví- duos estavam em ao menos 50% do tempo na fase de manutenção. Análise do desfecho primário

[001090] A análise interina de eficácia foi realizada em um nível de significância de 0,0097 (bilateral). Como o estudo não foi interrompi- do por falta de eficácia na análise intermédia, a análise final de eficá- cia foi realizada em um nível de significância de 0,046 bilateral).

[001091] As análises primárias de eficácia são baseadas no conjun- to completo de análises (remitentes estáveis) que é definido como indivíduos randomizados que estavam em remissão estável no final da fase de otimização e que receberam ao menos 1 dose de fármaco intranasal de estudo e 1 dose de antidepressivo oral durante a fase de manutenção. Um indivíduo respondedor estável que foi incorreta- mente randomizado como um remitente estável foi incluído neste conjunto de análises. O desfecho primário de eficácia é o tempo des- de a randomização até à primeira documentação (primeira data) de uma recorrência durante a fase de manutenção em indivíduos trata- dos com escetamina que atingiram remissão estável no final da fase de otimização.

[001092] Recidiva é definida como qualquer uma das seguintes:

[001093] ● Escore total de MADRS ≥22 para 2 avaliações consecuti- vas separadas por 5 a 15 dias. A data da segunda avaliação de MA- DRS foi usada para a data de recidiva.

[001094] ● A hospitalização devido ao agravamento da depressão ou a qualquer outro evento clinicamente relevante determinados por julgamento clínico como sendo sugestivos de uma recorrência da do- ença depressiva, como tentativa de suicídio, suicídio consumado, ou hospitalização para prevenção do suicídio. Se hospitalizado por qual- quer desses eventos, a data de início de hospitalização foi usada co- mo a data de recidiva. Caso contrário a data do evento foi usada se o indivíduo não foi hospitalizado.

[001095] ● No caso de ambos os critérios de recidiva serem atendidos, a data anterior foi definida como a data de recorrência para este indiví- duo.

[001096] Um indivíduo foi randomizado precocemente (durante a se- mana 12 da fase de OP) mas não começou a fase MA senão uma se- mana depois. O tempo até a recorrência para este indivíduo foi calcula- do a partir da data de início da fase de manutenção. A análise primária de eficácia foi realizada no conjunto completo de análises (remitentes estáveis), que incluía 175 remitentes estáveis e 1 respondedor estável (que foi incorretamente randomizado como um remitente estável) no final da fase de otimização após o tratamento com escetamina intrana- sal mais um antidepressivo oral. Esses indivíduos receberam ao menos 1 dose do fármaco nasal de estudo e 1 dose do antidepressivo oral du- rante a fase de manutenção. Conforme mostrado na Tabela 91 abaixo, os resultados favoreceram a escetamina intranasal + AD oral para re- tardar a recorrência em comparação com AD oral + placebo intranasal. De modo geral, 24 (26,7%) indivíduos no grupo escetamina intranasal + AD oral e 39 (45,3%) indivíduos no grupo AD oral + placebo intranasal experimentaram um evento de recidiva durante a fase de manutenção.

Com base no teste de combinação ponderada, a diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significante (p bilateral = 0,003) e foi menor que 0,046 (o limite de significância estatística). A ra- zão de risco estimada de escetamina intranasal + AD oral em relação à AD oral + placebo intranasal com base em estimativas ponderadas foi de 0,49 (IC de 95%: 0,29, 0,84) usando R.

O cálculo da razão de risco usando ADDPLAN foi muito similar a 0,49 (0,29; 0,83) Tabela 91: Tempo até a recorrência e número (%) de indivíduos que permaneceram livres de recorrência; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto completo de análises (remi- tentes estáveis) Esc intranasal + AD AD oral + placebo oral intranasal Tempo até a recorrência (di- as) a Número avaliado 90 86 Número censurado (%) 66 (73,3%) 47 (54,7%) Número de recidivas (%) 24 (26,7%) 39 (45,3%)

Percentil de 25% (IC de 153,0 (105,0; 225,0) 33,0 (22,0; 48,0) 95%) Mediana (IC de 95%) NE 273,0 (97,0; NE Percentil de 75% (IC de NE NE 95%)

Razão de risco (IC de 0,49 (0,29; 0,84) 95%) b Valor-p bilateral c 0,003 a Com base nas estimativas de limite de produto de Kaplan Meier. b A razão de risco e o IC são estimativas ponderadas baseadas em Wassmer (2006) e calculadas usando-se R. c O valor-p bilateral é baseado no teste final estatístico, que é uma combinação ponderada do teste de classificação estatístico calculado no conjunto completo interino de análises e no conjunto completo de

Tabela 91: Tempo até a recorrência e número (%) de indivíduos que permaneceram livres de recorrência; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto completo de análises (remi- tentes estáveis) Esc intranasal + AD AD oral + placebo oral intranasal análises nos remitentes estáveis. NE representa não estimável.

[001097] As curvas de Kaplan Meier do tempo até a recorrência pa- ra os dois grupos de tratamento são apresentadas na Figura 51. As razões para os eventos de recorrência para indivíduos que experi- mentaram uma recorrência estão resumidas na Tabela 92. A razão mais comum para a recorrência foi um escore total de MADRS ≥22 para 2 avaliações consecutivas separadas por 5 a 15 dias. Tabela 92: Distribuição de frequência da razão para a recorrência; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto com- pleto de análises (remitentes estáveis) Esc intrana- AD oral + Total sal + AD oral placebo in- (N=176) (N=90) tranasal (N=86) Número total de indivíduos com 24 39 63 recidiva Razão da recidiva Escore total de MADRS ≥ 22 18 (75,0%) 38 (97,4%) 56 (88,9%) para duas avaliações conse- cutivas a Suicídio consumado ou hos- 6 (25,0%) 1 (2,6%) 7 (11,1%) pitalização para agravamen- to da depressão/tentativa de suicídio/prevenção do suicí- dio ou outro evento clinica- mente relevante Termo preferencial EA Depressão 4 (16,7%) 1 (2,6%) 5 (7,9%)

Tabela 92: Distribuição de frequência da razão para a recorrência; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto com- pleto de análises (remitentes estáveis) Esc intrana- AD oral + Total sal + AD oral placebo in- (N=176) (N=90) tranasal (N=86) Sintoma depressivo 1 (4,2%) 0 1 (1,6%) Depressão maior 1 (4,2%) 0 1 (1,6%) a Com base em duas avaliações consecutivas separadas por 5 a 15 dias. Análises de subgrupos

[001098] A Figura 56 mostra um gráfico de floresta mostrando a ra- zão de risco com base no modelo de riscos proporcionais de Cox pa- ra os subgrupos pré-planejados. Em geral, os resultados favoreceram mais os grupos de tratamento com escetamina + AD oral do que os subgrupos. Análise de sensibilidade

[001099] Duas análises de sensibilidade foram realizadas no conjun- to completo de análises (remitentes estáveis) com o uso de um teste de classificação logarítmica não ponderada e modelo de perigos pro- porcionais de Cox com os 63 eventos acumulados e com base na data de corte do 59° evento. Note que a análise de sensibilidade no 59° evento foi realmente feito com 61 recidivas quando 3 recidivas ocorre- ram no mesmo dia que o 59° evento. Os resultados são mostrados nas Tabelas 93 e 94. A razão de risco estimada de escetamina intranasal + AD oral em relação à AD oral + placebo intranasal foi de 0,47 (IC de 95%: 0,28, 0,78) com base nos 63 eventos e 0,46 (0,27, 0,77) com ba- se nos 61 eventos. Os resultados são consistentes com a análise pri- mária de eficácia.

Tabela 93: Regressão de Cox do tempo até a recidiva (dias) com o tratamento como um fator; Fase de manutenção (estudo: ESKE- TINTRD3003: Conjunto completo de análises (remitentes estáveis) Esc intranasal + AD AD oral + placebo oral intranasal Tempo para recorrência (dias)a Número de avaliados 90 86 Número de censurados (%) 66 (73,3%) 47 (54,7%) Número de eventos (%) 24 (26,7%) 39 (45,3%) Percentil de 25% (IC de 153,0 (105,0; 33,0 (22,0; 48,0) 95%) 225,0) Mediana (IC de 95%) NE 273,0 (97,0; NE) Percentil de 75% (IC de NE NE 95%) Razão de risco (IC de 95%)b 0,47 (0,28; 0,78) Valor-p bilateralc 0,003 a Com base nas estimativas de limite de produto de Kaplan Meier. b A análise de regressão dos dados de sobrevida com base no modelo de riscos proporcionais de Cox com o tratamento como um fator. c Teste de classificação logarítmica. NE representa não estimável.

Tabela 94: Regressão de Cox de tempo para a recorrência (dias) com o tratamento como um fator, usando-se o dia limite do 59° evento; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjun- to completo de análises (remitentes estáveis) Esc intranasal + AD AD oral + placebo oral intranasal Tempo para recaída (dias)a Número de avaliados 90 86 Número de censurados (%) 67 (74,4%) 48 (55,8%) Número de eventos (%) 23 (25,6%) 38 (44,2%)

Tabela 94: Regressão de Cox de tempo para a recorrência (dias) com o tratamento como um fator, usando-se o dia limite do 59° evento; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjun- to completo de análises (remitentes estáveis) Esc intranasal + AD AD oral + placebo oral intranasal Percentil de 25% (IC de 153,0 (105,0; 33,0 (22,0; 48,0) 95%) 225,0) Mediana (IC de 95%) NE 273,0 (103,0) NE Percentil de 75% (IC de NE NE 95%) Razão de risco (IC de 95%) 0,46 (0,27; 0,77) b Valor-p bilateralc 0,003 a Com base nas estimativas de limite de produto de Kaplan Meier. b A análise de regressão dos dados de sobrevida com base no modelo de riscos proporcionais de Cox com o tratamento como um fator. c Teste de classificação logarítmica. NE representa não estimável.

OUTRAS ANÁLISES DE DESFECHO SECUNDÁRIO DE EFICÁCIA Tempo de recorrência em respondedores estáveis (mas não remitan- tes)

[001100] O tempo entre a randomização e a primeira documentação do indivíduo (data mais próxima) de uma recorrência na fase de ma- nutenção foi comparado entre os grupos de tratamento para os indi- víduos no conjunto completo de análises (respondedores estáveis). Um indivíduo foi randomizado precocemente (durante a semana 12 da fase de OP) mas não começou a fase MA senão uma semana de- pois, e um indivíduo pulou a semana 1 da fase MA. O tempo de re- corrência para estes dois indivíduos foi calculado a partir da data de início da fase de manutenção. Conforme mostrado na Tabela 95 abaixo, os resultados favoreceram a escetamina intranasal + AD oral para retardar a recorrência em comparação com AD oral + placebo intranasal. De modo geral, 16 (25,8%) indivíduos no grupo escetami- na intranasal + AD oral e 34 (57,6%) indivíduos no grupo AD oral + placebo intranasal experimentaram um evento de recidiva durante a fase de manutenção. A diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significante (p bilateral < 0,001) usando-se um teste de classificação logarítmica bilateral A razão de risco estimada de escetamina intranasal + AD oral em relação a AD oral mais placebo intranasal com base no modelo de riscos proporcionais de Cox com tratamento como um fator foi de 0,30 (IC de 95%: 0,16, 0,55). As cur- vas de Kaplan Meier do tempo até a recidiva para os dois grupos de tratamento são apresentadas na figura 52.

[001101] A mediana do tempo até a recorrência (IC de 95%) para o grupo escetamina + AD oral foi 635,0 (264,0; 635,0) dias; a mediana do tempo até a recidiva (IC de 95%) no grupo AD oral + placebo de aspersão nasal foi 88,0 (46,0; 196,0) dias, com base nas estimativas de Kaplan Meier. Como observado, a estimativa do tempo mediano até a recidiva para o grupo escetamina mais AD oral deve ser inter- pretada com cuidado uma vez que é fortemente influenciada por um indivíduo que apresentou recidiva após um longo período de tempo. Tabela 95: Tempo até a recorrência e número (%) de indivíduos que permaneceram livres de recorrência; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto completo de análises (res- pondedores estáveis) Esc intranasal + AD AD oral + placebo oral intranasal Tempo até a recorrência (di- as) a Número avaliado 62 59 Número censurado (%) 46 (74,2%) 25 (42,4%) Número de recidivas (%) 16 (25,8%) 34 (57,6%)

Tabela 95: Tempo até a recorrência e número (%) de indivíduos que permaneceram livres de recorrência; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto completo de análises (res- pondedores estáveis) Esc intranasal + AD AD oral + placebo oral intranasal Percentil de 25% (IC de 217,0 (56,0 ; 635,0) 24,0 (17,0 ; 46,0) 95%) Mediana (IC de 95%) 635,0 (264,0; 635,0) 88,0 (46,0 ; 196,0) Percentil de 75% (IC de 635,0 (NE) NE 95%) Razão de risco (IC de 95%) 0,30 (0,16; 0,55) b Valor-p bilateralc <0,001 a Com base nas estimativas de limite de produto de Kaplan Meier. b A análise de regressão dos dados de sobrevida com base no modelo de riscos proporcionais de Cox com o tratamento como um fator. c Teste de classificação logarítmica. NE representa não estimável. Segurança Resumo de todos os eventos adversos

[001102] Um resumo geral de todos os eventos adversos emergen- tes do tratamento (EAETs) durante o Grupo IND, Cirurgia e acetato de mentila fases para a segurança (IND), segurança (OP) e segurança (MA) análise conjuntos (segurança (OP) e segurança (MA) análise conjuntos não incluem a transferidos entrada indivíduos que continua- ram a receber orais AD + o placebo (TEP) durante as fases subse- quentes), são apresentados nas Tabelas 96 a 98. De modo geral, 76,9% dos indivíduos experimentaram ao menos um EAET durante a fase IND; 73,6% de indivíduos experimentaram ao menos um EAET durante a fase de OP no conjunto de análises de segurança (OP).

82,2% de indivíduos no escetamina + 45,5% e Grupo AD oral de indi- víduos no AD de placebo + oral experimentaram ao menos um EAET durante a MA fase na segurança (MA) análise Conjunto. Tabela 96: Resumo geral de eventos adversos emergentes do tra- tamento (EAETs); Fase de indução aberta (estudo ESKETIN- TRD3003: Conjunto de análises de segurança (IND)) Esc intranasal + AD oral (N=437) EAET 336 (76,9%) EAET possivelmente relacionado 301 (68,9%) com o fármaco intranasal a EAET possivelmente relacionado ao 71 (16,2%) antidepressivo oral a EAET que levou à morte 0 1 ou mais EAET sérios 13 (3,0%) EAET que levou à retirada do fár- 22 (5,0%) maco intranasal b EAET que levou à retirada do anti- 8 (1,8%) depressivo oral b a Relações dos fármacos de estudo possíveis, prováveis, e muito pro- váveis estão incluídas nesta categoria. b Um evento adverso que começou na fase de indução e resultou em descontinuação em uma fase de acompanhamento é contado como emergente do tratamento na fase de indução. A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0.

Tabela 97: Resumo geral de eventos adversos emergentes do tra- tamento (EAETs); Fase de otimização (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (OP)) Esc intranasal + AD oral (N=455) EAET 335 (73,6%) EAET possivelmente relacionado 281 (61,8%) com o fármaco intranasal a EAET possivelmente relacionado ao 61 (13,4%) antidepressivo oral a EAET que levou à morte 0 1 ou mais EAET sérios 11 (2,4%) EAET que levou à retirada do fár- 5 (1,1%) maco intranasal b EAET que levou à retirada do anti- 2 (0,4%) depressivo oral b a Relações dos fármacos de estudo possíveis, prováveis, e muito pro- váveis estão incluídas nesta categoria. b Um evento adverso que começou na fase de otimização e resultou em descontinuação em uma fase de acompanhamento é contado co- mo emergente do tratamento na fase de otimização. A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0.

Tabela 98: Resumo geral dos eventos adversos emergentes do tratamento (EAETs); Fase de manutenção (estudo: ESKETIN- TRD3003: Conjunto de análises de segurança (MA)) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=152) intranasal (N=145) EAET 125 (82,2%) 66 (45,5%) EAET possivelmente relaciona- 106 (69,7%) 37 (25,5%) do com o fármaco a

Tabela 98: Resumo geral dos eventos adversos emergentes do tratamento (EAETs); Fase de manutenção (estudo: ESKETIN- TRD3003: Conjunto de análises de segurança (MA)) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral (N=152) intranasal (N=145) EAET possivelmente relaciona- 13 (8,6%) 9 (6,2%) do com o antidepressivo oral a EAET que levou à morte 0 0 EAET grave 12 (7,9%) 6 (4,1%) EAET moderado 72 (47,4%) 38 (26,2%) EAET leve 41 (29%) 22 (15,2%) 1 ou mais EAETs sérios 4 (2,6%) 1 (0,7%) EAET que levou à retirada do 4 (2,6%) 3 (2,1%) fármaco intranasal b EAET que levou à retirada do 3 (2,0%) 0 antidepressivo oral b a Relações dos fármacos de estudo possíveis, prováveis, e muito pro- váveis estão incluídas nesta categoria. b Um evento adverso que começou na fase de manutenção e resultou em descontinuação na fase de acompanhamento é contado como emergente do tratamento na fase de manutenção. A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0.

[001103] As EAETs para os indivíduos transferidos que continuaram a receber um AD oral + placebo durante a fase OP e MA estão resu- midas nas Tabelas 99 e 100. De modo geral, 61,6% dos indivíduos com TEP experimentaram ao menos um EAET durante a fase de OP; 68,5% de indivíduos TEP experimentaram ao menos um EAET duran- te a fase MA.

Tabela 99: Resumo geral de eventos adversos emergentes do tra- tamento (EAETs); Fase de otimização (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (OP_TEP)) AD oral + placebo intranasal (N=86) EAET 53 (61,6%) EAET possivelmente relacionado com o fármaco 27 (31,4%) intranasal a EAET possivelmente relacionado ao antidepressi- 10 (11,6%) vo oral a EAET que levou à morte 0 1 ou mais EAET sérios 0 EAET que levou à retirada do fármaco intranasalb 0 EAET que levou à retirada do antidepressivo oralb 0 a Relações dos fármacos de estudo possíveis, prováveis, e muito pro- váveis estão incluídas nesta categoria. b Um evento adverso que começou na fase de otimização e resultou em descontinuação em uma fase de acompanhamento é contado como emergente do tratamento na fase de otimização. A incidência é baseada no número de indivíduos que apresentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão 20.0.

Tabela 100: Resumo geral de eventos adversos emergentes do tratamento (EAETs); Fase de manutenção (estudo: ESKETIN- TRD3003: Conjunto de análises de segurança (MA_TEP)) AD oral + placebo intranasal (N=54) EAET 37 (68,5%) EAET possivelmente relacionado com o fármaco 19 (35,2%) intranasal a EAET possivelmente relacionado ao antidepressi- 8 (14,8%) vo oral a EAET que levou à morte 0

Tabela 100: Resumo geral de eventos adversos emergentes do tratamento (EAETs); Fase de manutenção (estudo: ESKETIN- TRD3003: Conjunto de análises de segurança (MA_TEP)) AD oral + placebo intranasal (N=54) 1 ou mais EAET sérios 1 (1,9%) EAET que levou à retirada do fármaco intranasalb 2 (3,7%) EAET que levou à retirada do antidepressivo oralb 1 (1,9%) a Relações dos fármacos de estudo possíveis, prováveis, e muito pro- váveis estão incluídas nesta categoria. b Um evento adverso que começou na fase de manutenção e resultou em descontinuação na fase de acompanhamento é contado como emergente do tratamento na fase de manutenção. A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão 20.0.

[001104] Os eventos adversos emergentes do tratamento que ocor- reram durante as fases IND, OP e MA (≥5% dos indivíduos em qual- quer grupo de tratamento) estão resumidos por grupo de tratamento para as análises de segurança (IND), segurança (OP) e segurança (MA) nas Tabelas 101 a 103. Os EAETs mais comuns (≥10%) durante a fase IND foram vertigem (22,7%), tontura (22,2%), náusea (21,5%), disgeusia (20,6%), sonolência (14,9%), dor de cabeça (13,7%), para- nestesia (11,0%), dissociação (11,0%), sensação anormal (10,8%), visão turva (10,3%) e sedação (10,1%) no conjunto de análises de se- gurança (IND). Os EAETs mais comuns durante a fase de OP foram vertigem (20,0%), disgeusia (17,4%), sonolência (13,8%), tontura (13,4%), dor de cabeça (12,5%) e náusea (10,5%) no conjunto de aná- lises de segurança (OP). Os EAETs mais comuns no grupo escetami- na + AD oral durante a fase de MA duplo-cega foram disgeusia (26,3%), vertigem, (25,0%), sonolência (21,1%), tontura (20,4%), dor de cabeça (17,8%), náusea (16,4%), visão turva (15,8%), dissociação (13,8%) e hipoestesia oral (13,2%) no conjunto de análises de segu-

rança (MA). Não houve nenhum EAET em ≥10% dos indivíduos do grupo AD oral + placebo no conjunto de análises de segurança (MA). A maioria dos eventos adversos foi observada após a dose nos dias de administração da dose e resolvidos no mesmo dia. Tabela 101: Eventos adversos emergentes do tratamento em ao menos 5% dos indivíduos; Fase de indução aberta (estudo ESKE- TINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (IND)) Esc intranasal + AD oral (N=437) Número total de indivíduos com 336 (76,9%)

EAET Distúrbios do sistema nervoso 247 (56,5%) Tontura 97 (22,2%) Disgeusia 90 (20,6%) Sonolência 65 (14,9%) Dor de cabeça 60 (13,7%) Parestesia 48 (11,0%) Sedação 44 (10,1%) Tontura postural 30 (6,9%) Hipoestesia 30 (6,9%) Distúrbios psiquiátricos 153 (35,0%) Dissociação 48 (11,0%) Ansiedade 31 (7,1%) Distúrbios gastrointestinais 150 (34,3%) Náusea 94 (21,5%) Hipoestesia oral 32 (7,3%) Vômito 29 (6,6%) Distúrbios do ouvido e do labirinto 108 (24,7%) Vertigem 99 (22,7%)

Tabela 101: Eventos adversos emergentes do tratamento em ao menos 5% dos indivíduos; Fase de indução aberta (estudo ESKE- TINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (IND)) Esc intranasal + AD oral (N=437) Distúrbios gerais e condições do 94 (21,5%) local de administração Sensação anormal 47 (10,8%) Distúrbios respiratórios, torácicos e 87 (19,9%) mediastinais Desconforto nasal 28 (6,4%) Irritação na garganta 26 (5,9%) Distúrbios oculares 65 (14,9%) Visão turva 45 (10,3%) Investigações 42 (9,6%) Aumento da pressão sanguínea 34 (7,8%) A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0.

Tabela 102: Eventos adversos emergentes do tratamento em ao menos 5% dos indivíduos; Fase de otimização (estudo ESKETIN- TRD3003: Conjunto de análises de segurança (OP)) Esc intranasal + AD oral (N=455) Número total de indivíduos com 335 (73,6%)

EAET Distúrbios do sistema nervoso 208 (45,7%) Disgeusia 79 (17,4%) Sonolência 63 (13,8%) Tontura 61 (13,4%) Dor de cabeça 57 (12,5%) Tontura postural 24 (5,3%) Hipoestesia 24 (5,3%)

Tabela 102: Eventos adversos emergentes do tratamento em ao menos 5% dos indivíduos; Fase de otimização (estudo ESKETIN- TRD3003: Conjunto de análises de segurança (OP)) Esc intranasal + AD oral (N=455) Parestesia 24 (5,3%) Distúrbios psiquiátricos 123 (27,0%) Dissociação 44 (9,7%) Distúrbios gastrointestinais 115 (25,3%) Náusea 48 (10,5%) Hipoestesia oral 34 (7,5%) Distúrbios do ouvido e do labirinto 101 (22,2%) Vertigem 91 (20,0%) Distúrbios respiratórios, torácicos e 74 (16,3%) mediastinais Desconforto nasal 26 (5,7%) Distúrbios gerais e condições do 65 (14,3%) local de administração Sensação anormal 33 (7,3%) Investigações 48 (10,5%) Aumento da pressão sanguínea 26 (5,7%) Distúrbios oculares 46 (10,1%) Visão turva 29 (6,4%) A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0.

Tabela 103: Eventos adversos emergentes do tratamento em ao menos 5% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (MA)) Esc intranasal + AD oral + place- AD oral (N=152) bo intranasal (N=145) Número total de indivíduos com 125 (82,2%) 66 (45,5%)

EAET Distúrbios do sistema nervoso 83 (54,6%) 30 (20,7%) Disgeusia 40 (26,3%) 10 (6,9%) Sonolência 32 (21,1%) 3 (2,1%) Tontura 31 (20,4%) 7 (4,8%) Dor de cabeça 27 (17,8%) 14 (9,7%) Parestesia 12 (7,9%) 0 Sedação 10 (6,6%) 1 (0,7%) Hipoestesia 9 (5,9%) 1 (0,7%) Distúrbios psiquiátricos 56 (36,8%) 15 (10,3%) Dissociação 21 (13,8%) 0 Ansiedade 10 (6,6%) 5 (3,4%) Estado de confusão 8 (5,3%) 0 Distúrbios gastrointestinais 53 (34,9%) 11 (7,6%) Náusea 25 (16,4%) 1 (0,7%) Hipoestesia oral 20 (13,2%) 0 Vômito 10 (6,6%) 1 (0,7%) Parestesia oral 8 (5,3%) 1 (0,7%) Distúrbios do ouvido e do labirinto 43 (28,3%) 9 (6,2%) Vertigem 38 (25,0%) 8 (5,5%)

Tabela 103: Eventos adversos emergentes do tratamento em ao menos 5% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (MA)) Esc intranasal + AD oral + place- AD oral (N=152) bo intranasal (N=145) Distúrbios oculares 32 (21,1%) 1 (0,7%) Visão turva 24 (15,8%) 1 (0,7%) Diplopia 9 (5,9%) 0 Infecções e infestações 32 (21,1%) 25 (17,2%) Infecção viral do trato respiratório 11 (7,2%) 12 (8,3%) superior Distúrbios respiratórios, torácicos e 30 (19,7%) 11 (7,6%) mediastinais Desconforto nasal 11 (7,2%) 4 (2,8%) Irritação na garganta 8 (5,3%) 1 (0,7%) Distúrbios gerais e condições do lo- 28 (18,4%) 3 (2,1%) cal de administração Sensação anormal 14 (9,2%) 1 (0,7%) Investigações 19 (12,5%) 10 (6,9%) Aumento da pressão sanguínea 10 (6,6%) 5 (3,4%) A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0.

[001105] Os eventos adversos emergentes do tratamento que ocor- reram durante a fase OP e MA (≥5% de indivíduos) para os indiví- duos TEP estão resumidos para os conjuntos de análises de segu-

rança (OP_TEP) e de segurança (MA_TEP) nas Tabelas 104 e 105. O EAET mais comum para os indivíduos TEP durante a fase de OP foi dor de cabeça (18,6%). Os EAETs mais comuns para os indiví- duos TEP durante a fase MA foram infecção viral do trato respiratório superior (24,1%), dor de cabeça (22,2%) e disgeusia (14,8%). Tabela 104: Eventos adversos emergentes do tratamento em ao menos 5% dos indivíduos; Fase de otimização (estudo ESKETIN- TRD3003: Conjunto de análises de segurança (OP_TEP)) AD oral + placebo intrana- sal (N=86) Número total de indivíduos com EAET 53 (61,6%) Distúrbios do sistema nervoso 30 (34,9%) Dor de cabeça 16 (18,6%) Disgeusia 8 (9,3%) Tontura 6 (7,0%) Sonolência 5 (5,8%) Distúrbios psiquiátricos 12 (14,0%) Ansiedade 5 (5,8%) A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0.

Tabela 105: Eventos adversos emergentes do tratamento em ao menos 5% dos indivíduos; Fase de manutenção (estudo: ESKE- TINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (MA_TEP)) AD oral + placebo intrana- sal (N=54) Número total de indivíduos com EAET 37 (68,5%)

Tabela 105: Eventos adversos emergentes do tratamento em ao menos 5% dos indivíduos; Fase de manutenção (estudo: ESKE- TINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (MA_TEP)) AD oral + placebo intrana- sal (N=54) Infecções e infestações 24 (44,4%) Infecção viral do trato respiratório supe- 13 (24,1%) rior Infecção do trato urinário 3 (5,6%) Distúrbios do sistema nervoso 18 (33,3%) Dor de cabeça 12 (22,2%) Disgeusia 8 (14,8%) Sonolência 4 (7,4%) Distúrbios gastrointestinais 11 (20,4%) Diarreia 4 (7,4%) Náusea 3 (5,6%) Distúrbios dos tecidos musculoesqueléti- 8 (14,8%) cos e conjuntivos Dor musculosquelética 3 (5,6%) Dores na coluna 3 (5,6%) A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0. Eventos adversos que levaram à retirada do fármaco de estudo

[001106] Houve 22 indivíduos que descontinuaram a medicação intra- nasal de estudo da fase IND devido a eventos adversos emergentes do tratamento (Tabela 106) e 8 indivíduos que descontinuaram a medicação AD oral devido a EAETs (Tabela 107) no conjunto de análises de segu- rança (IND). Houve 5 indivíduos que descontinuaram a medicação intra-

nasal de estudo da fase OP devido a eventos adversos emergentes do tratamento (Tabela 108) e 2 indivíduos que descontinuaram a medicação AD oral devido a EAETs (Tabela 109) no conjunto de análises de segu- rança (OP). Os indivíduos que descontinuaram a medicação intranasal de estudo podiam continuar com o AD oral na fase de acompanhamento se adequado.

Tabela 106: Eventos adversos emergentes do tratamento que le- varam à descontinuação da medicação intranasal do estudo; Fase de indução aberta (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análi- ses de segurança (IND)) Esc intranasal + AD oral (N=437)

Número total de indivíduos com EAET 22 (5,0%) que levou à descontinuaçãoa

Distúrbios psiquiátricos 11 (2,5%) Ansiedade 7 (1,6%) Depressão 2 (0,5%) Dissociação 2 (0,5%) Pesadelo 1 (0,2%) Ideação suicida 1 (0,2%)

Distúrbios do sistema nervoso 8 (1,8%) Acatísia 1 (0,2%) Desequilíbrio do sistema nervoso au- 1 (0,2%) tônomo Tontura postural 1 (0,2%) Dor de cabeça 1 (0,2%) Hipertonia 1 (0,2%) Acidente vascular cerebral lacunar 1 (0,2%) Parestesia 1 (0,2%) Sedação 1 (0,2%)

Tabela 106: Eventos adversos emergentes do tratamento que le- varam à descontinuação da medicação intranasal do estudo; Fase de indução aberta (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análi- ses de segurança (IND)) Esc intranasal + AD oral (N=437) Crises epilépticas parciais simples 1 (0,2%) Tremor 1 (0,2%)

Distúrbios gerais e condições do local de 3 (0,7%) administração Astenia 1 (0,2%) Arrepios 1 (0,2%) Sensação anormal 1 (0,2%)

Distúrbios gastrointestinais 2 (0,5%) Náusea 2 (0,5%) Vômito 1 (0,2%)

Investigações 2 (0,5%) Aumento da pressão sanguínea 2 (0,5%)

Distúrbios dos tecidos musculoesqueléti- 2 (0,5%) cos e conjuntivos Fraqueza muscular 1 (0,2%) Rigidez musculosquelética 1 (0,2%)

Distúrbios do ouvido e do labirinto 1 (0,2%) Vertigem 1 (0,2%)

Distúrbios renais e urinários 1 (0,2%) Necessidade urgente de urinar 1 (0,2%)

Tabela 106: Eventos adversos emergentes do tratamento que le- varam à descontinuação da medicação intranasal do estudo; Fase de indução aberta (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análi- ses de segurança (IND)) Esc intranasal + AD oral (N=437) Distúrbios respiratórios, torácicos e me- 1 (0,2%) diastinais Dispneia 1 (0,2%) a Um evento adverso que começou na fase de indução e resultou em descontinuação em uma fase de acompanhamento é contado como emergente do tratamento na fase de indução. A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0.

Tabela 107: Eventos adversos emergentes do tratamento que le- varam à descontinuação do antidepressivo oral; Fase de indução aberta (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segu- rança (IND)) Esc intranasal + AD oral (N=437) Número total de indivíduos com EAET 8 (1,8%) que levou à descontinuação a Distúrbios psiquiátricos 5 (1,1%) Depressão 3 (0,7%) Ansiedade 1 (0,2%) Ideação suicida 1 (0,2%) Distúrbios do sistema nervoso 3 (0,7%) Dor de cabeça 1 (0,2%) Acidente vascular cerebral lacunar 1 (0,2%)

Tabela 107: Eventos adversos emergentes do tratamento que le- varam à descontinuação do antidepressivo oral; Fase de indução aberta (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segu- rança (IND)) Esc intranasal + AD oral (N=437) Tremor 1 (0,2%) Distúrbios renais e urinários 1 (0,2%) Necessidade urgente de urinar 1 (0,2%) a Um evento adverso que começou na fase de indução e resultou em descontinuação em uma fase de acompanhamento é contado como emergente do tratamento na fase de indução. A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0. Um indivíduo que havia concluído a medicação intranasal no dia 25 e não atendeu os critérios para continuar para a próxima fase. A ação tomada para o evento adverso (depressão) foi indicada como retirada do fármaco AD oral. Este indivíduo é considerado como um "comple- tador" do resumo da conclusão/retirada do estudo para a fase de indu- ção.

Tabela 108: Eventos adversos emergentes do tratamento que le- varam à descontinuação da medicação intranasal do estudo; Fase de otimização (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (OP)) Esc intranasal + AD oral(N=455) Número total de indivíduos com EAET 5 (1,1%) que levou à descontinuação a Investigações 2 (0,4%)

Tabela 108: Eventos adversos emergentes do tratamento que le- varam à descontinuação da medicação intranasal do estudo; Fase de otimização (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (OP)) Esc intranasal + AD oral(N=455) Aumento de gama-glutamiltransferase 1 (0,2%) Aumento da enzima hepática 1 (0,2%) Distúrbios psiquiátricos 2 (0,4%) Abuso de álcool 1 (0,2%) Depressão 1 (0,2%) Distúrbios do ouvido e do labirinto 1 (0,2%) Tinido 1 (0,2%) a Um evento adverso que começou na fase de otimização e resultou em descontinuação em uma fase de acompanhamento é contado como emergente do tratamento na fase de otimização. A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0.

Tabela 109: Eventos adversos emergentes do tratamento que le- varam à descontinuação do antidepressivo oral; Fase de otimiza- ção (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de seguran- ça (OP)) Esc intranasal + AD oral(N=455) Número total de indivíduos com EAET 2 (0,4%) que levou à descontinuação a Investigações 1 (0,2%) Aumento da enzima hepática 1 (0,2%)

Tabela 109: Eventos adversos emergentes do tratamento que le- varam à descontinuação do antidepressivo oral; Fase de otimiza- ção (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de seguran- ça (OP)) Esc intranasal + AD oral(N=455) Distúrbios psiquiátricos 1 (0,2%) Depressão 1 (0,2%) a Um evento adverso que começou na fase de otimização e resultou em descontinuação em uma fase de acompanhamento é contado como emergente do tratamento na fase de otimização. A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0.

[001107] Houve 7 indivíduos (4 indivíduos em escetamina + AD oral, 3 indivíduos em AD + placebo) que descontinuaram a medicação intrana- sal de estudo da fase MA devido a eventos adversos emergentes do tra- tamento no conjunto de análises de segurança (MA) (Tabela 110). Qua- tro destes indivíduos (3 indivíduos em escetamina + AD oral, 1 indivíduo em AD oral + placebo) tiveram uma recorrência durante a fase de manu- tenção e indicados para o evento adverso que levou à recorrência e à descontinuidade da medicação intranasal de estudo devido a esse even- to. Estes indivíduos podiam continuar com o AD oral na fase de acompa- nhamento se adequado. Três indivíduos no braço escetamina + AD oral descontinuaram a medicação do estudo de antidepressivo oral na fase MA devido aos eventos adversos emergentes de tratamento no conjunto de análises de segurança (MA) (Tabela 111). Esses três indivíduos tive- ram uma recorrência durante a fase de manutenção e indicados para o evento adverso que levou a recorrência e à descontinuação da medica- ção AD oral devido a esse evento. Nenhum indivíduo no braço AD oral + placebo intranasal descontinuou a medicação do estudo de AD oral da fase MA devido a eventos adversos emergentes de tratamento. Tabela 110: Eventos adversos emergentes do tratamento que le- varam à descontinuação da medicação intranasal do estudo; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (MA)) Esc intranasal + AD oral + pla- AD oral (N=152) cebo intranasal (N=145) Número total de indivíduos com 4 (2,6%) 3 (2,1%) EAET que levou à descontinuação a Distúrbios psiquiátricos 4 (2,6%) 3 (2,1%) Depressão 3 (2,0%) 3 (2,1%) Estado de confusão 1 (0,7%) 0 a Um evento adverso que começou na fase de manutenção e resultou na descontinuação na fase de acompanhamento é contado como emergente do tratamento na fase de manutenção. A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0. Quatro indivíduos (3 em escetamina + AD oral, 1 em AD oral + placebo), que apresentaram um evento de recidiva (depressão) foram incluídos neste sumário. A ação tomada para o evento adverso de recidiva foi indi- cada como retirada do fármaco intranasal. Eles são considerados como "completadores" do sumário de conclusão/retirada do estudo para a fase de manutenção.

Tabela 111: Eventos adversos emergentes do tratamento que le- varam à descontinuação do antidepressivo oral; Fase de manu- tenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segu- rança (MA)) Esc intranasal AD oral + place- + AD oral bo intranasal (N=152) (N=145) Número total de indivíduos com 3 (2,0%) 0 EAET que levou à descontinuação a Distúrbios psiquiátricos 3 (2,0%) 0 Depressão 3 (2,0%) 0 a Um evento adverso que começou na fase de manutenção e resultou na descontinuação na fase de acompanhamento é contado como emergente do tratamento na fase de manutenção. A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0. Três indivíduos que apresentaram um evento de recorrência são inclu- ídos nesse sumário. A ação tomada para o evento adverso de recor- rência foi indicada como retirada do fármaco oral. Eles são considera- dos como completadores do sumário de conclusão/retirada do estudo para a fase de manutenção.

[001108] Não houve nenhum indivíduo transferido do grupo placebo que descontinuou a medicação intranasal de estudo na fase OP ou o AD oral devido a eventos adversos emergentes de tratamento no con- junto de análises de segurança (OP_TEP) (Tabelas 112 e 113).

Tabela 112: Eventos adversos emergentes do tratamento que le- varam à descontinuação da medicação intranasal do estudo; Fase de otimização (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (OP_TEP)) AD oral + placebo intranasal (N=86) Número total de indivíduos com EAET 0 que levou à descontinuação a Não há dados para reportar - a Um evento adverso que começou na fase de otimização e resultou em descontinuação em uma fase de acompanhamento é contado como emergente do tratamento na fase de otimização. A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão 20.0.

Tabela 113: Eventos adversos emergentes do tratamento que leva- ram à descontinuação do antidepressivo oral; Fase de otimização (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (OP_TEP)) AD oral + placebo intranasal (N=86) Número total de indivíduos com EAET 0 que levou à descontinuação a Não há dados para reportar - a Um evento adverso que começou na fase de otimização e resultou em descontinuação em uma fase de acompanhamento é contado como emergente do tratamento na fase de otimização. A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão 20.0.

[001109] Houve dois indivíduos transferidos do grupo placebo que des- continuaram a medicação intranasal do estudo da fase MA no conjunto de análises de segurança (MA_TEP). Um desses indivíduos descontinu- ou a fase MA devido tanto à medicação intranasal quanto o AD oral e é incluído em ambas as Tabelas, 114 e 115. Tabela 114: Eventos adversos emergentes do tratamento que le- varam à descontinuação da medicação intranasal do estudo; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (MA_TEP)) AD oral + placebo intranasal (N=54) Número total de indivíduos com EAET 2 (3,7%) que levou à descontinuação a Infecções e infestações 1 (1,9%) Infecção da unha 1 (1,9%) Investigações 1 (1,9%) Aumento da pressão sanguínea 1 (1,9%) Distúrbios dos tecidos cutâneos e sub- 1 (1,9%) cutâneos Erupção cutânea em forma de borboleta 1 (1,9%) Erupção cutânea 1 (1,9%) a Um evento adverso que começou na fase de manutenção e resultou na descontinuação na fase de acompanhamento é contado como emergente do tratamento na fase de manutenção. A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0.

Tabela 115: Eventos adversos emergentes do tratamento que le- varam à descontinuação do antidepressivo oral; Fase de manu- tenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segu- rança (MA_TEP)) AD oral + placebo intranasal (N=54) Número total de indivíduos com EAET 1 (1,9%) que levou à descontinuação a Infecções e infestações 1 (1,9%) Infecção da unha 1 (1,9%) Distúrbios dos tecidos cutâneos e sub- 1 (1,9%) cutâneos Erupção cutânea em forma de borboleta 1 (1,9%) Erupção cutânea 1 (1,9%) a Um evento adverso que começou na fase de manutenção e resultou na descontinuação na fase de acompanhamento é contado como emergente do tratamento na fase de manutenção. A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0. Eventos adversos sérios

[001110] Não foram relatadas mortes neste estudo.

[001111] Houve 32 indivíduos com 39 eventos adversos sérios (EASs) reportados neste estudo. Um total de 13 indivíduos experimen- tou sérios eventos adversos emergentes do tratamento (EAETs) du- rante a fase IND no conjunto de análises de segurança (IND) (Tabela 116).

Tabela 116: Eventos adversos graves emergentes do tratamento; Fase de indução aberta (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (IND)) Esc intranasal + AD oral (N=437)

Número total de indivíduos com um EAET sério 13 (3,0%)

Distúrbios psiquiátricos 7 (1,6%) Depressão 3 (0,7%) Ansiedade 2 (0,5%) Desorientação 1 (0,2%) Ideação suicida 1 (0,2%)

Distúrbios do sistema nervoso 3 (0,7%) Desequilíbrio do sistema nervoso autônomo 1 (0,2%) Acidente vascular cerebral lacunar 1 (0,2%) Sedação 1 (0,2%) Crises epilépticas parciais simples 1 (0,2%)

Distúrbios gerais e condições do local de admi- 1 (0,2%) nistração Hipotermia 1 (0,2%)

Lesão, envenenamento e complicações de pro- 1 (0,2%) cedimento Dor processual 1 (0,2%)

Distúrbios renais e urinários 1 (0,2%) Nefrolitíase 1 (0,2%)

Distúrbios vasculares 1 (0,2%) Hipotensão ortostática 1 (0,2%)

Tabela 116: Eventos adversos graves emergentes do tratamento; Fase de indução aberta (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (IND)) Esc intranasal + AD oral (N=437) A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0.

[001112] Três indivíduos apresentaram sérios EAETs considerados de relação muito provável com escetamina intranasal pelos investigadores: desorientação (dia 1), ideação suicida (dia 8), sedação (dia 22), e um in- divíduo apresentou tinha dois EAETs sérios considerados como de rela- ção muito provável com escetamina intranasal: desequilíbrio do sistema nervoso autônomo (dia 5) e crises epilépticas parciais simples (dia 5). Um indivíduo apresentou um EAET sério considerado pelo investigador como provavelmente relacionado com escetamina intranasal: acidente vascular cerebral lacunar (dia 1). Um indivíduo apresentou um EAET sério consi- derado como possivelmente relacionado com escetamina intranasal: hi- potermia (dia 10). Onze indivíduos experimentaram eventos adversos sérios emergentes de tratamento durante a fase OP no conjunto de aná- lises de segurança (OP) (Tabela 117). Nenhum EAET foi considerado como possivelmente, provavelmente ou mesmo muito provavelmente relacionado com escetamina. Tabela 117: Eventos adversos emergentes do tratamento sérios; Fase de otimização (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análi- ses de segurança (OP)) Esc intranasal + AD oral (N=455) Número total de indivíduos com um EAET sério 11 (2,4%) Distúrbios do sistema nervoso 3 (0,7%)

Tabela 117: Eventos adversos emergentes do tratamento sérios; Fase de otimização (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análi- ses de segurança (OP)) Esc intranasal + AD oral (N=455) Dor de cabeça 1 (0,2%) Enxaqueca 1 (0,2%) Parestesia 1 (0,2%)

Infecções e infestações 2 (0,4%) Pneumonia 1 (0,2%) Sépsis 1 (0,2%)

Distúrbios psiquiátricos 2 (0,4%) Depressão 1 (0,2%) Ataque de pânico 1 (0,2%)

Distúrbios cardíacos 1 (0,2%) Taquicardia sinusal 1 (0,2%)

Distúrbios gastrointestinais 1 (0,2%) Fissura anal 1 (0,2%)

Distúrbios gerais e condições do local de admi- 1 (0,2%) nistração Dor torácica 1 (0,2%)

Distúrbios hepatobiliares 1 (0,2%) Colecistite aguda 1 (0,2%)

Distúrbios dos tecidos musculoesqueléticos e 1 (0,2%) conjuntivos Dor na extremidade 1 (0,2%)

Tabela 117: Eventos adversos emergentes do tratamento sérios; Fase de otimização (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análi- ses de segurança (OP)) Esc intranasal + AD oral (N=455) Distúrbios vasculares 1 (0,2%) Crises hipertensivas 1 (0,2%) A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão 20.0.

[001113] Cinco indivíduos (4 indivíduos em escetamina + AD oral, 1 indivíduo em AD oral + placebo) no conjunto de análises de segurança (MA) experimentaram eventos adversos sérios emergentes do trata- mento durante a fase MA (Tabela 118). Todos os eventos foram con- siderados não relacionados com a medicação intranasal ou o AD oral. Tabela 118: Eventos adversos graves emergentes do tratamento; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (MA)) Esc intranasal + AD oral + place- AD oral (N=152) bo intranasal (N=145) Número total de indivíduos com um 4 (2,6%) 1 (0,7%) EAET sério Distúrbios psiquiátricos 3 (2,0%) 1 (0,7%) Depressão 2 (1,3%) 1 (0,7%) Depressão maior 1 (0,7%) 0 Condições de gravidez, puerpério e 1 (0,7%) 0 perinatal Gravidez ectópica 1 (0,7%) 0

Tabela 118: Eventos adversos graves emergentes do tratamento; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (MA)) Esc intranasal + AD oral + place- AD oral (N=152) bo intranasal (N=145) A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0.

[001114] Dois indivíduos apresentaram EAs sérios não relacionados com AD oral na fase de acompanhamento (Tabela 119). Um indivíduo experimentou dois EAs sérios considerados possivelmente relaciona- dos com o AD oral. Tabela 119: Eventos adversos sérios; Fase de acompanhamento (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de acompanha- mento) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral para intranasal para qualquer fase todas as fases (N=481) (N=64) Número total de indivíduos com 3 (0,6%) 0 um evento adverso sério Distúrbios gerais e condições do 1 (0,2%) 0 local de administração Dor torácica 1 (0,2%) 0 Distúrbios dos tecidos muscu- 1 (0,2%) 0 loesqueléticos e conjuntivos Protuberância do disco inter- 1 (0,2%) 0 vertebral

Tabela 119: Eventos adversos sérios; Fase de acompanhamento (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de acompanha- mento) Esc intranasal + AD oral + placebo AD oral para intranasal para qualquer fase todas as fases (N=481) (N=64) Distúrbios psiquiátricos 1 (0,2%) 0 Depressão 1 (0,2%) 0 Mania 1 (0,2%) 0 A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0.

[001115] Não houve nenhum indivíduo transferido do grupo placebo que experimentou um evento adverso sério emergente de tratamento durante a fase OP no conjunto de análises de segurança (OP_TEP) (Tabela 120). Tabela 120: Eventos adversos graves emergentes do tratamento; Fase de otimização (estudo ESKETINTRD3003: Conjunto de análi- ses de segurança (OP_TEP)) AD oral + placebo intranasal (N=86) Número total de indivíduos com um 0 EAET sério Não há dados para relatar - A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0.

[001116] Um indivíduo com TEP experimentou um EAET sério du-

rante a fase MA que foi considerado não relacionado com a medica- ção intranasal ou AD oral (Tabela 121). Tabela 121: Eventos adversos graves emergentes do tratamento; Fase de manutenção (estudo: ESKETINTRD3003: Conjunto de análises de segurança (MA_TEP)) AD oral + placebo intranasal (N=54) Número total de indivíduos com um 1 (1,9%) EAET sério Lesão, envenenamento e complica- 1 (1,9%) ções de procedimento Fratura de clavícula 1 (1,9%) A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0. Sinais vitais

[001117] As Figuras 53 e 54 apresentam médias para a pressão san- guínea ao longo do tempo por grupo de tratamento na fase duplo-cega.

[001118] Os aumentos transitórios da pressão sanguínea atingiram o pico para o grupo de escetamina aproximadamente 40 minutos pós- dose e retornaram próximo dos níveis pré-dose 1,5 hora pós-dose. Outras observações de segurança Escala de sintomas dissociativos avaliados pelo clínico (CADSS)

[001119] A escala de estados dissociativos administrada pelo clínico (CADSS) foi medida antes do início de cada dose 40 minutos e 1,5 ho- ra após a dose. A escala CADSS é utilizada para avaliar os sintomas dissociativos resultantes do tratamento e as alterações perceptuais e o escore total varia de 0 a 92, em que um escore maior representa uma condição mais grave.

[001120] Os sintomas de alterações dissociativas e perceptuais me-

didos pela escala CADSS sugerem que estes sintomas tiveram um início logo após o início da dose e se resolveram 1,5 hora após a dose (Figura 55). Avaliação modificada de alerta/sedação pelo observador (MOAA/S):

[001121] A avaliação modificada de alerta/sedação pelo observador MOAA/S foi usada para medir a sedação emergente do tratamento, com correlação aos níveis de sedação contínua definidos pela American So- ciety of Anesthesiologists (ASA). Os escores de MOAA/S variam de 0 (sem resposta a estímulo doloroso; corresponde ao continuum de ASA para anestesia geral) a 5 (resposta rápida e normal ao nome falado [aler- ta]; corresponde ao continuum de ASA para sedação mínima).

[001122] A proporção de indivíduos com sedação (conforme medido pelo MOAA/S ≤ 3 escala) ≤ 3,9% foi de escetamina + AD para cada dia de administração da dose, em todas as fases. Conclusões

[001123] O tratamento continuado com escetamina mais AD oral demonstrou uma superioridade estatisticamente significante ao tra- tamento com um AD oral mais placebo intranasal para atrasar o tem- po de recorrência nos indivíduos que estavam em remissão estável após 16 semanas de tratamento com escetamina mais uma AD oral.

[001124] Em indivíduos que estavam em resposta estável após 16 semanas de tratamento com escetamina + AD oral, o tratamento conti- nuado com escetamina mais um AD oral demostrou superioridade clini- camente significativa e estatisticamente significante (p bilateral = 0,003) ao tratamento com um AD oral + aspersão nasal de placebo conforme medido pelo tempo de recorrência retardado.

[001125] De modo geral, 26,7% indivíduos no grupo escetamina + AD oral e 45,3% indivíduos em um grupo AD oral + aspersão nasal de pla- cebo sofreram uma recorrência; as taxas de recorrência em 6 meses com base nas estimativas de Kaplan Meier foram 34,5% e 48,6%, res-

pectivamente. A estimativa de razão de risco (IC de 95%) de escetamina + AD oral em relação a AD oral + placebo com base em estimativas pon- deradas foi 0,49 (0,29, 0,84), indicando, que em qualquer instante de tempo durante o período de estudo, os indivíduos que foram remitentes estáveis e continuaram o tratamento com escetamina + AD oral foram, em média, indivíduos com 51% menos probabilidade de recidiva do que indivíduos que mudaram para AD oral mais placebo. Com base nas es- timativas de Kaplan Meier, o tempo mediano até a recorrência (ponto de tempo em que a função cumulativa de sobrevida igual a 0,5 [ou 50%]) para o braço escetamina mais AD oral não foi estimável (NE) uma vez que esse grupo nunca atingiu 50%. O tempo mediano de recorrência (IC de 95%) para AD oral mais aspersão nasal de placebo foi de 273 (97,0; NE) dias.

[001126] Em indivíduos que estão em resposta estável (mas não em remissão) após 16 semanas de tratamento com escetamina + AD oral, o tratamento continuado com escetamina mais um AD oral, demostrou su- perioridade clinicamente significativa e estatisticamente significante a um AD oral mais aspersão nasal de placebo para retardar o tempo de recor- rência (p bilateral < 0,001).

[001127] As taxas de recorrência em 6 meses com base nas esti- mativas de Kaplan Meier foram de 24,4% e 59,4%, respectivamente. A razão de risco estimada de escetamina intranasal + AD oral em re- lação ao AD oral mais aspersão nasal de placebo com base no mo- delo de perigos proporcionais de Cox foi de 0,30 (IC de 95%: 0,16, 0,55), indicando que, em qualquer ponto de tempo durante o período de estudo, os indivíduos que foram respondedores estáveis e conti- nuaram o tratamento com escetamina + AD oral foram, em média, 70% menos propensos a terem uma recorrência do que os indivíduos que trocaram para o AZD oral mais aspersão nasal de placebo. De notar, a estimativa do tempo mediano até a recorrência para o grupo escetamina mais AD oral deve ser interpretada com cuidado uma vez que é fortemente influenciada por um indivíduo que teve um longo tempo para a recorrência (isto é, 635 dias).

[001128] Conforme mostrado, o tratamento continuado com esce- tamina mais AD oral demonstrou superioridade estatisticamente signi- ficante comparado com o tratamento com um AD oral apenas para retardar o tempo de recorrência naqueles que com resposta estável (mas não em remissão) após 16 semanas de tratamento com esce- tamina mais um AD oral. Exemplo 5 Duração do tratamento/duração do teste

[001129] Cada indivíduo participou em até 4 fases: fase de triagem de até 4 semanas (indivíduos de inclusão direta apenas); uma fase de indução (IND) aberta de 4 semanas (indivíduos de inclusão direta e indivíduos transferidos não responsivos); uma fase de otimiza- ção/manutenção (OP/MA), aberta, de 48 semanas (todos os indivíduos respondedores da fase de IND aberta do estudo atual, e indivíduos responsivos transferidos); e uma fase de acompanhamento de 4 se- manas, A duração máxima de participação do indivíduo no estudo ES- KETINTRD3004 foi de 60 semanas para indivíduos de inclusão direta; 56 semanas para indivíduos não responsivos transferidos, e 52 sema- nas para indivíduos responsivos transferidos. Estimou-se que o tama- nho da amostra de 750 teve ao menos 300 indivíduos que receberam tratamento com escetamina intranasal por 6 semanas e ao menos 100 indivíduos por 12 meses. Além disso, os indivíduos transferidos foram inscritos do estudo 3005 para obter 100 indivíduos idosos administra- dos com escetamina. Consulte a Figura 57 para verificar o desenho do ensaio. Conjuntos de análises de eficácia e segurança

[001130] As análises de eficácia e de segurança são baseadas no conjunto completo de análises (IND) e no conjunto completo de análi- ses (OP/MA). O conjunto completo de análises (IND) é definido como todos os indivíduos que recebem ao menos 1 dose de medicação in- tranasal de estudo ou 1 dose de antidepressivo oral na fase IND aber- ta (para indivíduos não responsivos de inclusão direta e transferidos. A análise completa (OP/MA) é definida como todos os indivíduos que recebem ao menos 1 dose de medicação intranasal do estudo ou 1 dose de antidepressivo oral na fase OP/MA. As variáveis de segurança incluem função cognitiva ao longo do tempo, eventos adversos emer- gentes do tratamento (EAETs), incluindo EAETs de interesse especial, sinais vitais ao longo do tempo, escala de sintomas dissociativos, ad- ministrada pelo clínico (CADDS) ao longo do tempo, e escore ≤ 3 na avaliação modificada de alerta/sedação pelo observador (MOAA/S). As variáveis de eficácia incluem o MADRS que consiste em 10 itens que cobrem todo os principais sintomas depressivos: cada item é pontuado de 0 (sintoma não está presente ou é normal) a 6 (presença grave ou contínua do sintoma). Um escore total (0 a 60) é calculado somando- se os escores de todos os 10 itens. Um escore mais alto representa uma condição mais grave. Objetivo principal

[001131] O objetivo primário do estudo é avaliar a segurança a longo prazo e a tolerabilidade da escetamina intranasal mais um antidepres- sivo oral recém-iniciado em indivíduos com DRT, com especial aten- ção aos efeitos potenciais sobre a função cognitiva, os potenciais sin- tomas de cistite emergentes de tratamento e/ou sintomas do trato uri- nário inferior, e potenciais sintomas de retirada e/ou rebote após a cessação do tratamento com escetamina intranasal. Objetivos secundários

[001132] Avaliar o efeito da escetamina intranasal mais um antidepres- sivo oral recém-iniciado em indivíduos com DRT sobre:

[001133] ● A segurança e a tolerabilidade com especial atenção para o seguinte:

[001134] - Eventos adversos emergentes do tratamento (EAETs), inclu- indo EAETs de interesse especial

[001135] - Tolerabilidade nasal local

[001136] - Efeitos na frequência cardíaca, pressão sanguínea, taxa respiratória e saturação de oxigênio no sangue

[001137] - Efeitos sobre a alerta e sedação

[001138] - Potencial psicorrespiratório

[001139] - Efeitos similares

[001140] - Sintomas dissociativos

[001141] ● Potenciais efeitos sobre a ideação/comportamento suici- das.

[001142] ● Eficácia de longo prazo, incluindo efeitos sobre:

[001143] Sintomas depressivos (relatados pelo clínico e paciente), gra- vidade geral da doença depressiva, comprometimento funcional e inca- pacidade associada, sintomas de ansiedade, e qualidade de vida e esta- do de saúde relacionados à saúde

[001144] Taxa de resposta ao longo do tempo, definida como:

[001145] - porcentagem de indivíduos com ≥ 50% de redução em relação à linha de base (fase IND) no escore total de MADRS (escala de avaliação de depressão de Montgomery-Asberg),

[001146] - porcentagem de indivíduos com ≥50% de redução em relação à linha de base (fase IND) no escore total de PHQ-9 (questi- onário de saúde do paciente, 9 itens)

[001147] Taxa de remissão ao longo do tempo, definida como:

[001148] - porcentagem de indivíduos com escore total de MADRS ≤12,

[001149] - porcentagem de indivíduos com escore total de PHQ-9 ≤5 Informações sobre o indivíduo e o tratamento

[001150] Um total de 1161 indivíduos foi triado ou inscrito em 123 locais em 21 países (África do Sul, Alemanha, Argentina, Austrália, Áustria, Bélgica, Brasil, Bulgária, Espanha, Estados Unidos, Finlân- dia, França, Itália, Malásia México, Polônia, Reino Unido, República da Coreia, Suécia, Taiwan e Turquia). Excluindo 338 indivíduos que falharam na triagem e 21 indivíduos do local US10025 devido a pro- blemas de GCP, 802 indivíduos com um diagnóstico de DDM de acordo com o DSM-5 (manual diagnóstico e estatístico de distúrbios mentais, 5ª edição) foram inscritos

[001151] Seiscentos e noventa e um indivíduos foram inscritos direta- mente no estudo 3004 e 111 indivíduos foram transferidos do estudo TRD3005 (88 não respondedores e 23 respondedores).

[001152] Este é um estudo aberto, multicêntrico, de longo prazo para avaliar a segurança e a eficácia da escetamina intranasal mais um anti- depressivo oral recém-iniciado em indivíduos com DRT. O estudo incluiu 802 indivíduos inscritos, adultos do sexo masculino e feminino com DRT. Dos 802 indivíduos inscritos, 691 (86,2%) foram indivíduos de inclusão direta e 111 (13,8%) foram indivíduos transferidos do estudo ESKETIN- TRD3005 (88 não responsivos entraram na fase IND e 23 responsivos entraram no estudo na fase OP/MA). No conjunto de análises de todos os inscritos, 686 (85,5%) dos indivíduos eram brancos e 502 (62,6%) dos indivíduos eram do sexo feminino. A idade média foi de 52,2 anos vari- ando de 18 a 86 anos; A distribuição dos sexos foi semelhante a estudos agudos de fase 3 (predominantemente do sexo feminino) enquanto a idade mediana foi um pouco maior, refletindo a inclusão de pacientes idosos. Com 178 indivíduos idosos, representando 22,2% do conjunto de análises de inscritos, o estudo atendeu as exigências regulatórias com um mínimo de 100 indivíduos idosos inscritos.

[001153] De 779 indivíduos não respondedores de inclusão direita ou transferidos do estudo do TDR3005 no conjunto completo de análises

(IND), 580 (74,5%) completaram a fase IND e 198 (25,4%) se retira- ram precocemente. A maior parte dos indivíduos foi descontinuada da fase IND devido aos indivíduos 'não atenderem os critérios para pros- seguir para a próxima fase' (84 indivíduos) e a "evento adverso" (52 indivíduos). Dos 603 indivíduos que entraram na fase OP/MA (incluin- do 23 respondedores transferidos do estudo TRD3005), 150 (24,9%) indivíduos completaram a fase OP/MA. Dos 453 indivíduos que des- continuaram antes do final da fase OP/MA de 48 semanas, 331 foram descontinuados devido ao término do estudo pelo patrocinador (núme- ro necessário de indivíduos atendeu a exposição suficiente de trata- mento). As outras razões mais frequentes para a descontinuação fo- ram devidas a 'retirada pelo indivíduo' (30 indivíduos), e retiradas devi- das a 'evento adverso' e 'falta de eficácia' (25 indivíduos cada). Os in- divíduos poderiam entrar na fase de acompanhamento da fase IND ou da fase OP/MA. Um total de 357 indivíduos entrou na fase de acom- panhamento e 326 (91,3%) concluíram a fase de acompanhamento.

[001154] Dos 802 indivíduos inscritos, 1 indivíduo não recebeu o fár- maco intranasal de estudo mas recebeu a AD oral e 1 indivíduo recebeu o fármaco intranasal de estudo mas não recebeu o AD oral. Esses indiví- duos estão incluídos no conjunto de análises de todos os inscritos. Con- sulte as Tabelas 122 e 123 abaixo. Tabela 122: Número de indivíduos inscritos do estudo ESKETIN- TRD3005 (por situação do respondedor) e indivíduos de inclusão direta (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) Indivíduos de inclusão direta no estudo ESKETINTRD3004 691 (86,2%)

Tabela 122: Número de indivíduos inscritos do estudo ESKETIN- TRD3005 (por situação do respondedor) e indivíduos de inclusão direta (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) Indivíduos transferidos do estudo ESKETINTRD3005: 111 (13,8%) Indivíduos não responsivos 88 (11,0%) Esc intranasal 28 mg + AD oral 3 (0,4%) Esc intranasal 56 mg + AD oral 9 (1,1%) Esc intranasal 84 mg + AD oral 28 (3,5%) AD oral + placebo 48 (6,0%) Indivíduos respondedores 23 (2,9%) Esc intranasal 28 mg + AD oral 1 (0,1%) Esc intranasal 56 mg + AD oral 5 (0,6%) Esc intranasal 84 mg + AD oral 9 (1,1%) AD oral + placebo 8 (1,0%) A dose final no estudo TRD3005 é apresentada para os indivíduos transferidos.

Tabela 123: Número de indivíduos em cada conjunto de análises (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os ins- critos) Esc intranasal + AD oral (N=802) Fase de indução Completo (IND) 779 (97,1%) Fase de otimização/manutenção Completo (OP/MA) 603 (75,2%) Fase de acompanhamento Acompanhamento 357 (44,5%)

[001155] Os indivíduos receberam doses flexíveis de ESC intrana- sal nas primeira duas semanas, seguido de doses fixas (28 mg, em indivíduos idosos apenas, 56 mg ou 84 mg em todos os grupos etá- rios) mais um antidepressivo oral recém-iniciado (um dos seguintes: sertralina, escitalopram, venlafaxina XR ou fluoxetina). A escetamina foi administrada duas vezes por semana durante a fase IND. Na fase OP/MA, a administração semanal ocorreu das semanas 5 a 8. Das semanas 9 a 52 da fase OP/MA, escetamina foi semanalmente admi- nistrada semanalmente ou a cada duas semanas dependendo do es- core de MADRS com o objetivo de ter a frequência mais baixa para sustentar a remissão sustentada. A troca para tratamento a cada du- as semanas (se o escore total de MADRS foi ≤ 12) ou de volta ao tra- tamento semanal (se o escore total de MADRS foi >12) foi possível em intervalos de 4 semanas, começando na semana 8. A partir do dia 15 (pacientes com ≥65 anos de idade) ou dia 18 (pacientes com ≥ 65 anos de idade) a dose de aspersão nasal de escetamina permaneceu a mesma. Após um período inicial de aumento gradual da titulação da dose, a dose de antidepressivos orais permaneceu a mesma. Redu- ções da dose com base em tolerabilidade foram autorizadas para ambas as medicações.

[001156] O preparo do indivíduo para ser liberado foi avaliado com base em eventos adversos globais (incluindo tontura, sedação, alte- rações perceptuais, pressão sanguínea): Aproximadamente 60 a 65% dos indivíduos estavam prontos para serem liberados 1 hora após a administração da dose e mais de 95% dos indivíduos estavam pron- tos para a alta 1,5 h após a dose ao longo das visitas da fase IND; as porcentagens de indivíduos prontos para serem liberados foram aproximadamente 65 a 70% 1 hora após a administração da dose e 97 a 99% 1,5 h após a dose na fase OP/MA. Informações sobre a conclusão/retirada do estudo;

[001157] Dos 779 indivíduos do conjunto completo de análises (IND) (não respondedores de inclusão direta e transferidos), 580 (74,5%) indi- víduos completaram a fase IND de 28 dias e 198 (25,4%) se retiraram precocemente. Os resultados são mostrados na Tabela 124. A maior par- te dos indivíduos foi descontinuada da fase IND devido aos indivíduos 'não atenderem os critérios para seguir para a próxima fase' (<50% de melhora no escore total de MADRS) (84 indivíduos) e a 'evento adverso' (52 indivíduos). Tabela 124: Informação sobre a conclusão/retirada; Fase de indu- ção (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto completo de análises (IND)) Esc intranasal + AD oral (N=779) Continuaram para a fase de otimiza- 580 (74,5%) ção/manutenção Saíram durante a fase de indução 198 (25,4%) Indivíduo não atendeu os critérios para 84 (10,8%) continuar para a próxima fase Evento adverso 52 (6,7%) Retirada pelo indivíduo 22 (2,8%) Falta de eficácia 21 (2,7%) Perdido para acompanhamento 5 (0,6%) Não conformidade com o fármaco de 1 (0,1%) estudo Violação de protocolo 1 (0,1%) Outros 12 (1,5%) A medicação de estudo foi dispensada a um indivíduo na fase OP/MA, mas ele nunca tomou o fármaco na fase OP/MA. Este indivíduo não é contado como tendo prosseguido para a fase OP/MA uma vez que o fármaco não foi tomado, mas foi descontinuado nesta fase.

[001158] Dos 603 indivíduos que entraram na fase OP/MA (incluindo 23 respondedores transferidos do estudo TRD3005), 150 (24,9%) indiví-

duos concluíram a fase OP/MA de 48 semanas. Dos 453 indivíduos que descontinuaram antes do final da fase OP/MA de 48 semanas, 331 foram descontinuados devido ao término do estudo pelo patrocinador (número necessário de indivíduos atendeu a exposição suficiente de tratamento). Os resultados são mostrados na Tabela 125. As razões mais frequentes para a descontinuação foram devidas a 'estudo terminado pelo patroci- nador' (331 indivíduos), 'retirada pelo indivíduo' (30 indivíduos), e retirou- se devido ao 'evento adverso' e 'falta de eficácia' (25 indivíduos cada). (Nota: O estudo foi terminado após atingir os alvos de exposição a esce- tamina (ao menos 300 indivíduos tratados durante 6 meses e 100 indiví- duos tratados durante 12 meses). Tabela 125: Informações sobre a conclusão/retirada; Fase de oti- mização/manutenção (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto com- pleto de análises (OP/MA)) Esc intranasal + AD oral (N=603) Fase de otimização/manutenção concluída 150 (24,9%) Saíram durante a fase de otimiza- 453 (75,1%) ção/manutenção Estudo terminado pelo patrocinador 331 (54,9%) Retirada pelo indivíduo 30 (5,0%) Evento adverso 25 (4,1%) Falta de eficácia 25 (4,1%) Perdido para acompanhamento 10 (1,7%) Violação de protocolo 3 (0,5%) O indivíduo perdeu avaliações ou sessões de 3 (0,5%) tratamento Morte 2 (0,3%) Gravidez 2 (0,3%) Não conformidade com o fármaco de estudo 1 (0,2%) Outros 21 (3,5%)

[001159] Os indivíduos poderiam entrar na fase de acompanhamento a partir da fase IND ou da fase OP/MA. Um total de 357 indivíduos entrou na fase de acompanhamento e 326 (91,3%) concluíram a fase de acom- panhamento.

[001160] Dois indivíduos foram descontinuados do tratamento durante a fase OP/MA. Após a última menstruação, uma mulher foi exposta duas vezes a uma dose de 56 mg de ESC e a segunda foi exposta uma vez a uma dose de 84 mg de ESC. A gravidez de ambas as mulheres foi es- pontaneamente abortada durante o primeiro trimestre, e a avaliação de causalidade feita pelo investigador entre a escetamina e os abortos não foi aplicável. Um caso de exposição paterna à escetamina ocorreu duran- te o estudo. A parceira do indivíduo teve uma gravidez não complicada e deu à luz um recém-nascido do sexo feminino normal, de termo, em par- to espontâneo. Características demográficas e basais

[001161] As características demográficas e basais são mostradas na Tabela 126 para o conjunto de análises de todos os inscritos. A maio- ria dos indivíduos que entraram no estudo era do sexo feminino (62,6%) e branca (85,5%). A idade média (DP) de todos os indivíduos foi 52,2 anos (13,69), na faixa de 18 a 86 anos. Tabela 126: Características demográficas e basais (IND) (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) Idade (anos) N 802 Média (DP) 52,2 (13,69) Mediana 53,5 Faixa (18; 86) Categoria de idade (anos), n (%) N 802

Tabela 126: Características demográficas e basais (IND) (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) 18-44 225 (28,1%) 45-64 399 (49,8%) 65-74 159 (19,8%) ≥ 75 19 (2,4%)

Sexo, n, (%) N 802 Masculino 300 (37,4%) Feminino 502 (62,6%)

Raça, n (%) N 802 Asiática 81 (10,1%) Negro ou afro-americano 15 (1,9%) Branca 686 (85,5%) Outros 8 (1,0%) Múltiplas 8 (1,0%) Não notificado 4 (0,5%)

Etnicidade, n (%) N 802 Hispânico ou latino 149 (18,6%) Não hispânico ou latino 640 (79,8%) Não notificado 10 (1,2%) Desconhecida 3 (0,4%)

Peso basal (kg) N 802 Média (DP) 78,51 (18,426) Mediana 76,05

Tabela 126: Características demográficas e basais (IND) (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) Faixa (39,0; 143,0)

Altura basal (cm) N 802 Média (DP) 167,46 (10,340) Mediana 166,50 Faixa (139,7; 196,0)

Índice de massa corporal basal, (kg/m2) N 802 Média (DP) 27,9 (5,68) Mediana 26,9 Faixa (16; 52)

Categoria de IMC (kg/m2), n (%) N 802 Abaixo do peso<18,5 9 (1,1%) Normal 18,5 -<25 262 (32,7%) Sobrepeso 25 -<30 275 (34,3%) Obeso 30-<40 228 (28,4%) Obeso mórbido ≥ 40 28 (3,5%)

Situação empregatícia, n (%) a N 802 Qualquer tipo de emprego 450 (56,1%) Qualquer tipo de desemprego 175 (21,8%) Outros 177 (22,1%)

Situação da hipertensão, n (%) b

Tabela 126: Características demográficas e basais (IND) (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) N 802 Sim 220 (27,4%) Não 582 (72,6%)

País, n (%) N 802 Argentina 106 (13,2%) Austrália 23 (2,9%) Áustria 16 (2,0%) Bélgica 5 (0,6%) Brasil 52 (6,5%) Bulgária 94 (11,7%) Finlândia 2 (0,2%) França 4 (0,5%) Alemanha 13 (1,6%) Itália 7 (0,9%) Coreia, República da 26 (3,2%) Malásia 19 (2,4%) México 10 (1,2%) Polônia 6 (0,7%) África do Sul 64 (8,0%) Espanha 42 (5,2%) Suécia 90 (11,2%) Taiwan, província da China 33 (4,1%) Turquia 31 (3,9%) Reino Unido 12 (1,5%) Estados Unidos da América 147 (18,3%)

Região, n (%) N 802

Tabela 126: Características demográficas e basais (IND) (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) Europa 322 (40,1%) América do Norte 147 (18,3%) Outros 333 (41,5%) Classe de antidepressivo oral, n (%) N 801 SNRI 407 (50,8%) SSRI 394 (49,2%) Antidepressivo oral, n (%) N 801 Duloxetina 251 (31,3%) Escitalopram 237 (29,6%) Sertralina 157 (19,6%) Venlafaxina de liberação prolon- 156 (19,5%) gada (XR) a Qualquer tipo de emprego inclui: qualquer categoria que contenha "empregado", emprego protegido, dona de casa ou marido dependen- te, e estudante; qualquer tipo de desemprego inclui: qualquer catego- ria contendo "desempregado"; Outro inclui: Aposentado e sem infor- mações disponíveis. b A situação da hipertensão é classificada como sim se há registro de hipertensão no histórico médico.

[001162] O histórico psiquiátrico na linha de base para o conjunto de análises de todos os inscritos é apresentado na Tabela 127. A média (DP) do escore total de MDRS em relação à linha de base foi de 31,4 (5,39), na faixa de 19 a 49.

Tabela 127: Histórico psiquiátrico na linha de base (IND) (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) Idade quando diagnosticado com DDM (anos) N 802 Média (DP) 35,7 (13,75) Mediana 35,0 Faixa (8; 72)

Escore total de MADRS em rela- ção à linha de base N 802 Média (DP) 31,4 (5,39) Mediana 31,0 Faixa (19; 49)

CGI-S em relação à linha de base N 802 Média (DP) 4,8 (0,77) Mediana 5,0 Faixa (1; 7)

Categoria de CGI-S em relação à linha de base, n (%) N 802 Normal, não está doente 1 (0,1%) Mentalmente doente, limítrofe 3 (0,4%) Levemente doente 18 (2,2%) Moderadamente doente 235 (29,3%) Acentuadamente doente 409 (51,0%) Gravemente doente 130 (16,2%)

Tabela 127: Histórico psiquiátrico na linha de base (IND) (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) Entre os mais extremamente 6 (0,7%) doentes

Escore total de PHQ-9 em relação à linha de base N 802 Média (DP) 17,3 (5,01) Mediana 18,0 Faixa (0; 27)

C-SSRS ao longo da vida, na tria- gem a, n (%) N 800 Sem evento 474 (59,3%) Ideação suicida 203 (25,4%) Comportamento suicida 123 (15,4%)

C-SSRS últimos 6 ou 12 meses, na triagem a, n (%) N 800 Sem evento 583 (72,9%) Ideação suicida (nos últimos 6 215 (26,9%) meses) Comportamento suicida (nos úl- 2 (0,3%) timos 12 meses)

Duração do episódio atual (sema- nas) N 802 Média (DP) 160,5 (261,80) Mediana 66,5

Tabela 127: Histórico psiquiátrico na linha de base (IND) (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) Faixa (6 ; 2184)

Número de medicações antide- pressivas anteriores b c, n (%) N 802 1 17 (2,1%) 2 465 (58,0%) 3 187 (23,3%) 4 84 (10,5%) 5 23 (2,9%) 6 17 (2,1%) 7 4 (0,5%) 8 5 (0,6%)

História familiar de depressão, n (%) N 802 Sim 346 (43,1%) Não 456 (56,9%)

História familiar de distúrbio de an- siedade, n (%) N 802 Sim 61 (7,6%) Não 741 (92,4%)

História familiar de distúrbio bipo- lar, n (%) N 802 Sim 35 (4,4%) Não 767 (95,6%)

Tabela 127: Histórico psiquiátrico na linha de base (IND) (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802)

História familiar de esquizofrenia, n (%) N 802 Sim 38 (4,7%) Não 764 (95,3%)

História familiar de abuso de álco- ol, n (%) N 802 Sim 61 (7,6%) Não 741 (92,4%)

História familiar de abuso de subs- tâncias, n (%) N 802 Sim 24 (3,0%) Não 778 (97,0%)

Número de ADs anteriores sem 1 = 2,1% d 3 = 23,3% responsividade 2 = 58,0% ≥ 4 =16,6% A linha de base (IND) é a última observação antes ou na data de iní- cio da fase de indução para indivíduos não responsivos de inclusão direta e transferidos e é a linha de base (IND) do estudo 3005 para os indivíduos responsivos transferidos. a Categoria de C-SSRS: Sem evento = 0; Ideação suicida = 1, 2, 3, 4, 5; Comportamento suicida = 6, 7, 8, 9, 10; b Número de medicações antidepressivas sem resposta (definida co- mo melhora ≤25% ou melhora 26% -<50% para indivíduos de inclu- são direta e definida ≤25% para indivíduos transferidos) tomadas por ao menos 6 semanas durante o episódio atual, conforme obtido a partir de MGH-ATRQ no momento da primeira visita de triagem.

Tabela 127: Histórico psiquiátrico na linha de base (IND) (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) c Indivíduos de inclusão direta têm que ter ≥2 tratamentos depressivos orais no episódio atual de depressão e indivíduos de transferência têm que ter ≥ 1 antidepressivos orais no episódio atual. d Indivíduos do estudo 3005 que não responderam ao 1 AD e não mostraram resposta prospectiva ao segundo AD durante a triagem do estudo 3005.

Extensão da exposição

[001163] O número de doses da medicação intranasal de estudo du- rante a fase IND está resumido na Tabela 128. Tabela 128: Número de dias com a medicação intranasal do estu- do; Fase de indução (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto comple- to de análises (IND)) Esc intranasal + AD oral (N=779) Número de dias dosados 1 29 (3,7%) 2 24 (3,1%) 3 12 (1,5%) 4 11 (1,4%) 5 6 (0,8%) 6 22 (2,8%) 7 52 (6,7%) 8 622 (79,8%)

[001164] Um sumário de média, modo e dose final da medicação intranasal de estudo durante a fase IND está resumido na Tabela

129. No dia 25 da fase IND, 28/675 (4,1%) estavam recebendo a do- se de 28 mg de escetamina, 298/675 (44,1%) estavam recebendo a dose de 56 mg de escetamina e 349/675 (51,7%) estavam a receber a dose de 84 mg de escetamina.

Tabela 129: Média, modo e dose diária final da medicação intra- nasal de estudo; Fase de indução (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto completo de análises (IND)) Esc intranasal + AD oral (N=779) Dose diária média (mg) N 778 Média (DP) 64,4 (13,15) Mediana 63,0 Faixa (28; 81) Modo de dose média (mg) N 741 Média (DP) 68,5 (16,51) Mediana 56,0 Faixa (28; 84) Dose diária final (mg) N 778 Média (DP) 68,2 (16,61) Mediana 56,0 Faixa (28; 84) O cálculo de média, modo, e dose diária final exclui os dias sem medica- ção intranasal de estudo A dose final é a última dose diferente de zero recebida durante a fase de indução.

[001165] A extensão da exposição à medicação intranasal de estu- do durante as fases de IND e OP/MA combinadas está resumida na Tabela 130.

Tabela 130: Extensão da exposição à medicação intranasal de es- tudo; Fases de indução e otimização/manutenção (estudo ESKE- TINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral Duração total Distribuição cu- (N=802) mulativa (N=802) Duração, semanas N 801 801 Categoria, n (%) ≤Semana 4 (≤ dia 28) 202 (25,2%) 202 (25,2%) Semanas 4-8 (dias 29-56) 35 (4,4%) 237 (29,6%) Semanas 8-12 (dias 57-84) 23 (2,9%) 260 (32,4%) Semanas 12-16 (dias 85-112) 48 (6,0%) 308 (38,4%) Semanas 16-20 (dias 113-140) 52 (6,5%) 360 (44,9%) Semanas 20-24 (dias 141-168) 50 (6,2%) 410 (51,1%) Semanas 24-28 (dias 169-196) 52 (6,5%) 462 (57,6%) Semanas 28-32 (dias 197-224) 34 (4,2%) 496 (61,8%) Semanas 32-36 (dias 225-252) 30 (3,7%) 526 (65,6%) Semanas 36-40 (dias 253-280) 32 (4,0%) 558 (69,6%) Semanas 40-44 (dias 281-308) 45 (5,6%) 603 (75,2%) Semanas 44-48 (dias 309-336) 35 (4,4%) 638 (79,6%) Semanas 48-52 (dias 337-364) 155 (19,4%) 793 (98,9%) Período 52, dia 364 8 (1,0%) 801 (99,9%) Média (DP) 24,9 (18,54) Mediana 22,9 Faixa (0; 56) A duração da exposição é definida como a duração entre a data da primeira exposição e a data da última exposição à medicação intrana- sal de estudo. Inclui dias nos quais os indivíduos não tomaram ne- nhuma medicação intranasal de estudo.

[001166] A frequência dos indivíduos com 6 meses e 12 meses de exposição à escetamina é apresentada na Tabela 131.

Tabela 131: Distribuição de frequência de indivíduos com 6 meses e 12 meses de exposição à medicação intranasal de estudo (estu- do ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) Indivíduos com 6 meses de exposição 364 (45,4%) Indivíduos com 12 meses de exposição 136 (17,0%) 6 meses é definido como ≥180 dias e 12 meses é definido como ≥350 dias.

[001167] Um sumário de média, modo e dose final da medicação intra- nasal de estudo durante a fase OP/MA está resumido na Tabela 132. Tabela 132: Média, modo e dose diária final da medicação intra- nasal de estudo; Fase de otimização/manutenção (estudo: ESKE- TINTRD3004: Conjunto completo de análises (OP/MA)) Esc intranasal + AD oral (N=603) Dose diária média (mg) N 603 Média (DP) 68,8 (15,74) Mediana 68,3 Faixa (25; 84) Modo de dose média (mg) N 596 Média (DP) 69,1 (15,75) Mediana 70,0 Faixa (28; 84) Dose diária final (mg) N 603 Média (DP) 69,0 (16,05) Mediana 84,0

Tabela 132: Média, modo e dose diária final da medicação intra- nasal de estudo; Fase de otimização/manutenção (estudo: ESKE- TINTRD3004: Conjunto completo de análises (OP/MA)) Esc intranasal + AD oral (N=603) Faixa (28; 84) O cálculo de média, modo, e dose diária final exclui os dias sem a medicação intranasal de estudo. A dose final é a última dose diferente de zero recebida durante a fase de manutenção/otimização.

[001168] Na semana 48 da fase OP/MA, 7/143 (4,9%), 69/143 (48,3%), 1/143 (0,7%) e 66/143 (46,2%) estavam recebendo a dose de 28 mg, a dose 56 mg, a dose de 70 mg, e a dose de 84 mg de esce- tamina, respectivamente. Começando na semana 4 (OP/MA), a fre- quência da sessão de tratamento intranasal pode ser ajustada (se aplicável) em intervalos fixos de 4 semanas. Dos 603 indivíduos trata- dos com escetamina intranasal durante a fase OP/MA, 275 (47,6%) indivíduos trocaram de dosagem semanal para a cada duas semanas na semana 4 (OP/MA). A maioria dos indivíduos não trocou de crono- gramas de dosagem durante as semanas restantes da fase OP/MA. Consulte a Tabela 133. Tabela 133: Frequência de indivíduos que alteraram a frequência de dosagem (semanal para a cada duas semanas ou a cada duas semanas para semanal) ao longo do tempo, começando na sema- na 4 (OP/MA) desta fase; Fase de otimização/manutenção (estudo: ESKETINTRD3004: Conjunto completo de análises (OP/MA)) Esc intranasal + AD oral (N=603) Semana 4 (OP/MA) N 578 Semanal para a cada duas semanas 275 (47,6%) A cada duas semanas para semanal 0 Não trocaram 303 (52,4%)

Tabela 133: Frequência de indivíduos que alteraram a frequência de dosagem (semanal para a cada duas semanas ou a cada duas semanas para semanal) ao longo do tempo, começando na sema- na 4 (OP/MA) desta fase; Fase de otimização/manutenção (estudo: ESKETINTRD3004: Conjunto completo de análises (OP/MA)) Esc intranasal + AD oral (N=603)

Semana 8 (OP/MA) N 548 Semanal para a cada duas semanas 80 (14,6%) A cada duas semanas para semanal 65 (11,9%) Não trocaram 403 (73,5%)

Semana 12 (OP/MA) N 502 Semanal para a cada duas semanas 76 (15,1%) A cada duas semanas para semanal 52 (10,4%) Não trocaram 374 (74,5%)

Semana 16 (OP/MA) N 463 Semanal para a cada duas semanas 58 (12,5%) A cada duas semanas para semanal 43 (9,3%) Não trocaram 362 (78,2%)

Semana 20 (OP/MA) N 405 Semanal para a cada duas semanas 34 (8,4%) A cada duas semanas para semanal 29 (7,2%) Não trocaram 342 (84,4%)

Semana 24 (OP/MA) N 357

Tabela 133: Frequência de indivíduos que alteraram a frequência de dosagem (semanal para a cada duas semanas ou a cada duas semanas para semanal) ao longo do tempo, começando na sema- na 4 (OP/MA) desta fase; Fase de otimização/manutenção (estudo: ESKETINTRD3004: Conjunto completo de análises (OP/MA)) Esc intranasal + AD oral (N=603) Semanal para a cada duas semanas 23 (6,4%) A cada duas semanas para semanal 42 (11,8%) Não trocaram 292 (81,8%)

Semana 28 (OP/MA) N 309 Semanal para a cada duas semanas 28 (9,1%) A cada duas semanas para semanal 22 (7,1%) Não trocaram 259 (83,8%)

Semana 32 (OP/MA) N 287 Semanal para a cada duas semanas 30 (10,5%) A cada duas semanas para semanal 21 (7,3%) Não trocaram 236 (82,2%)

Semana 36 (OP/MA) N 254 Semanal para a cada duas semanas 13 (5,1%) A cada duas semanas para semanal 17 (6,7%) Não trocaram 224 (88,2%)

Semana 40 (OP/MA) N 211 Semanal para a cada duas semanas 13 (6,2%) A cada duas semanas para semanal 14 (6,6%) Não trocaram 184 (87,2%)

Tabela 133: Frequência de indivíduos que alteraram a frequência de dosagem (semanal para a cada duas semanas ou a cada duas semanas para semanal) ao longo do tempo, começando na sema- na 4 (OP/MA) desta fase; Fase de otimização/manutenção (estudo: ESKETINTRD3004: Conjunto completo de análises (OP/MA)) Esc intranasal + AD oral (N=603) Semana 44 (OP/MA) N 173 Semanal para a cada duas semanas 9 (5,2%) A cada duas semanas para semanal 6 (3,5%) Não trocaram 158 (91,3%)

[001169] A Tabela 134A mostra as alterações do regime de dosa- gem durante a fase OP/MA. Tabela 134A: Alterações do regime de dosagem; Fase de otimiza- ção/manutenção (estudo: ESKETINTRD3004: Conjunto completo de análises (OP/MA)) Esc intranasal + AD oral (N=603) Número total de alterações do re- gime de dosagem por indivíduo N 603 0 145 (24,0%) 1 230 (38,1%) 2 85 (14,1%) 3 70 (11,6%) 4 35 (5,8%) 5 28 (4,6%) 6 10 (1,7%) Regime de dosagem N 603 Dose semanal em toda a fase 145 (24,0%) OP/MA

Tabela 134A: Alterações do regime de dosagem; Fase de otimiza- ção/manutenção (estudo: ESKETINTRD3004: Conjunto completo de análises (OP/MA)) Esc intranasal + AD oral (N=603) Uma alteração apenas de se- 230 (38,1%) manal para a cada duas sema- nas Alteração de semanal para a 228 (37,8%) cada duas semanas e vice-versa O denominador é o número de indivíduos que têm dosagem ≥ 4 se- mana (OP/MA) Regime: dosagem de escetamina semanal ou dosagem de escetamina a cada duas semanas Número de alterações: 0 = dose semanal em toda a fase OP/MA; 1 = 1 alteração de semanal para a cada duas semanas (EOW); 2 = alteração de a cada duas semanas para semanal; 3 = 2 alterações de semanal para a cada duas semanas permaneceram em a cada duas semanas; 4 = 2 alterações de semanal para a cada duas semanas e de volta para semanal; 5 = 3 alterações de semanal para a cada duas semanas per- maneceram em a cada duas semanas; 6 = 3 alterações de semanal para a cada duas semanas e de volta para semanal. a Aproximadamente 22% retornaram para semanal no total 46% em semanal e 16% retornaram para a cada duas semanas (em total 54% em a cada duas semanas). Segurança Cognição

[001170] Um objetivo primário do estudo foi avaliar os efeitos poten- ciais de escetamina na função cognitiva. O impacto potencial da es- cetamina na cognição foi avaliado pela bateria cognitiva computadori- zada Cogstate. Número de indivíduos analisados

[001171] Conjunto de análises de todos os inscritos: Um total de 796 indivíduos foi analisado.

[001172] O conjunto de análises de acompanhamento incluindo ape-

nas os indivíduos que foram incluídos na fase de acompanhamento): Um total de 356 indivíduos foi analisado. Instantes de tempo analisados

[001173] Conjunto de análises de todos os inscritos:

[001174] Fase de indução aberta

[001175] ● Basal

[001176] ● Dia 28

[001177] Fase de otimização/manutenção

[001178] ● Semana 20

[001179] ● Semana 32

[001180] ● Semana 44

[001181] ● Desfecho (o último ponto de tempo nos indivíduos da fase de otimização/manutenção indivíduos realizados)

[001182] Conjunto de análises de acompanhamento:

[001183] ● Basal

[001184] ● Desfecho (fase anterior - o último ponto de tempo na última fase de tratamento, os indivíduos participaram antes de entrarem na fase de acompanhamento)

[001185] ● Semana 4 Critérios de avaliação Bateria de cogstate

[001186] ● Ensaio de detecção (DET; para medir a atenção)

[001187] ● Teste de identificação (IDN; para medir a atenção)

[001188] ● Um teste de aprendizagem de cartão (OCL; para medir a aprendizagem visual)

[001189] ● Um teste posterior (ONB; para medir a memória de traba- lho)

[001190] ● Teste de aprendizagem em labirinto de Groton (GML; para medir a função executiva) Teste de aprendizagem verbal de Hopkins - revisado (HVLT-R)

[001191] ● Recordação total (para medir a aprendizagem verbal)

[001192] ● Recordação tardia (para medir memória verbal)

[001193] ● Verdadeiros positivos (para medir memória de reconhe- cimento

[001194] ● Índice de reconhecimento e discriminação (para medir me- mória de reconhecimento)

[001195] Em geral, a média de desempenho do grupo nos testes de cognição que avaliam atenção [testes de detecção (DET) e identifica- ção (IDN) que avaliam tempos de reações simples e de escolha res- pectivamente], memória visual, memória de trabalho, função executiva e memória verbal tardia, e memória de reconhecimento para o conjun- to de análises de todos os inscritos e separadamente para os indiví- duos < 65, demonstrou melhora em relação à linha de base ou os indi- víduos permaneceram nos níveis basais, durante a fase IND e a fase OP/MA. Este mesmo padrão de desempenho cognitivo foi também evidente para indivíduos ≥ 65 anos de idade, exceto para os testes que avaliam a velocidade de atenção/processamento (DET e IDN) pa- ra os quais houve um declínio em relação à linha de base observado começando na semana 20 com o maior declínio na semana 44 do es- tudo. Embora o tamanho da amostra tenha diminuído na semana 44 em pacientes idosos, a diminuição no desempenho da atenção neste grupo etário também foi aparente na análise do completador.

[001196] A maior diminuição média na velocidade de desempenho para DET e IDN (-0,1032 e -0,0587, respectivamente) observada na semana 44 do estudo, foi menor em comparação com o desvio pa- drão (DP) da medição na linha de base (0,15955 e 0,09465, para ATN e IDN, respectivamente). Para referência, a diferença observada foi menor que o declínio da atenção observada com 1 mg de alprazo- lam tid. Num estudo anterior em indivíduos saudáveis, o declínio mé- dio do desempenho do grupo nos parâmetros de atenção da magni-

tude de 1 DP após a administração de 1 mg de alprazolam tid foi considerado clinicamente significante (Maruff et al. 2006).

[001197] A avaliação inicial dos dados do paciente mostra que dos 28 indivíduos idosos que concluíram o estudo, 17 mostraram um de- clínio persistente nas medições dos níveis de atenção (índice de mu- dança confiável [RCI)<-1,65 em ao menos 2 medições]. O declínio de desempenho nos testes de detecção e identificação parece ser con- sistente em termos de magnitude e direção entre indivíduos com 65 a < 75 anos de idade ≥ 75 anos de idade, embora o tamanho da amos- tra para o grupo de ≥75 anos de idade seja muito pequeno e não permite tirar conclusões confiáveis a cerca da mudança.

[001198] O desempenho cognitivo, incluindo o desempenho das medi- ções de atenção/tempo de reação, permaneceu estável durante o perío- do de acompanhamento em indivíduos idosos e em indivíduos mais jo- vens. Não houve evidência do declínio cognitivo persistente que foi repor- tado em populações com abuso de substância com o uso de doses grandes (frequentemente diárias) de cetamina.

[001199] Houve dois indivíduos que experimentaram eventos adver- sos 'comprometimento da memória' na fase IND e dois indivíduos na fase OP/MA. Dois indivíduos experimentaram 'distúrbio cognitivo' emergente do tratamento durante a fase IND. Nenhum indivíduo expe- rimentou 'distúrbio cognitivo' emergente do tratamento durante a fase OP/MA.

[001200] De modo geral, os indivíduos 723/802 (90,1%) experimen- taram ao menos um EAET nas fases IND e OP/MA. Os EAETs mais comuns (≥10%) durante as fases IND e OP/MA foram tonturas (33,0%), náuseas (25,1%), dor de cabeças (24,9%), dissociação (22,4%), sonolência (16,7%), disgeusia e hipoestesia (11,8% cada), vômito e vertigem (10,8% cada), e infecção viral do trato respiratório superior (10,2%).

[001201] Houve 76 (9,5%) indivíduos que descontinuaram a medi- cação intranasal de estudo na fase IND ou OP/MA devido a eventos adversos emergentes do tratamento. Os EAs mais comuns que leva- ram à descontinuação da medicação intranasal do estudo foram an- siedade (1,1%), ideação suicida, (0,9%), depressão, tontura, e au- mento da pressão sanguínea (0,7% cada), dissociação (0,6%), e fra- queza muscular (0,5%). Estes indivíduos poderiam continuar o AD ora na fase de acompanhamento, se aplicável. Houve 33 (4,1%) indi- víduos que descontinuaram a medicação antidepressiva intranasal de estudo na fase IND ou OP/MA devido a eventos adversos emergen- tes do tratamento. Os EA mais comuns que levaram à descontinua- ção da medição antidepressiva oral de estudo foram ansiedade (0,9%) e ideação suicida (0,6%).

[001202] Um total de 423 (52,7%) indivíduos experimentou eventos adversos sugestivos de abuso potencial de fármacos, dependência e retirada durante as fases IND e OP/MA.

[001203] Os aumentos transitórios da pressão sanguínea para o grupo escetamina + AD oral atingiram o pico 40 minutos após a dose, sendo os aumentos máximos da média (em todos os dias de administração na respectiva fase) na BP sistólica de 9,6/5,6 mm Hg e 8,6/5,2 mm Hg du- rante as fases IND e OP/MA, respectivamente. Os aumentos pós-dose da pressão sanguínea sistólica e diastólica foram observados em ambas as fases do estudo. Indivíduos com e sem hipertensão experimentaram similar magnitude de aumentos médios da PSS e PSD.

[001204] Alterações transitórias nas pressões sanguíneas sistólica e diastólica foram observadas ao longo do estudo, consistentes com estu- dos agudos de escetamina. A maioria dos indivíduos que saiu devido a elevações da pressão sanguínea, fez isso depois das 2 primeiras ses- sões de administração.

[001205] A frequência de indivíduos com hipertensão aguda emer-

gente do tratamento é mostrada na Tabela 134B. A incidência de hi- pertensão aguda foi quase 3x maior em indivíduos com o histórico de hipertensão em relação aos indivíduos sem hipertensão. Tabela 134B Esc intranasal + OD oral (N=802) Situação da hipertensão: Sim 220 Hipertensão aguda 16 (7,3%) BP sistólica ≥180 10 (4,5%) BP diastólica ≥110 9 (4,1%) Situação da hipertensão: Não 580 Hipertensão aguda 17 (2,9%) BP sistólica ≥180 8 (1,4%) BP diastólica ≥110 10 (1,7%)

[001206] Em geral, os sintomas de alterações dissociativos e percep- tuais medidos por CADSS, sugerem que o início desses sintomas ocorreu logo após o início da dose e resolveram-se 1,5 hora após a dose. Estes sintomas se atenuaram com doses repetidas ao longo do tempo. A magnitude dos sintomas observados em CADSS após a do- se diminuiu com doses repetidas e continuou baixa em toda a fase OP/MA.

[001207] Eficácia: Houve uma melhora clinicamente significativa em sintomas depressivos: a alteração da média (DP) no escore total de MADRS da linha de base ao desfecho (IND) foi de -16,4 (8,76) para foi escetamina + AD oral com a linha de base (IND) (DP) de 31,2 (5,27). A alteração da média (DP) da linha de base (OP/MA) ao des- fecho (OP/MA) foi 0,3 (8,12) para escetamina + AD com oral com a linha de base (OP/MA) (DP) de 11,0 (4,52), indicando que o efeito antidepressivo é sustentado. De modo similar, a alteração mediana (faixa) da linha de base (IND) ao desfecho (IND) foi -18,0 e da linha de base (OP/MA) ao desfecho (OP/MA) foi 0 para escetamina + AD oral.

[001208] A alteração da média (DP) da linha de base (IND) no esco- re total de PHQ-9 ao desfecho (IND) foi -8,9 (6,67) para escetamina + AD oral. A alteração da média (DP) da linha de base (OP/MA) no es- core total de PHQ-9 ao desfecho (OP/MA) foi -0,2 (5,65) para esce- tamina + AD oral.

[001209] Estes resultados foram consistentes com MADRS na direção das alterações no final de ambas as fases do estudo. Os resultados de eficácia global na fase IND foram consistentes com os resultados obtidos em estudos agudos de eficácia (3001 e 3002). Esta melhora foi corrobo- rada por alterações na gravidade global da doença conforme avaliado por CGI-S: a porcentagem de indivíduos que eram normais/limítrofe apresentaram doença leve que aumentou de 2,7 % na linha de base para 63,8% no final da fase IND. Consulte a Figura 58.

[001210] As Tabelas 134 a 137 mostram resumos da média e das alterações da média ao longo do tempo para detecção -- atenção (tempo de reação simples) para indivíduos < 65 anos e ≥ 65 anos de idade, respectivamente. Tabela 134: Domínios cognitivos: Média e alterações da média em relação à linha de base IND) ao longo do tempo por idade; Fases de indução e otimização/manutenção abertas (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Grupo etário: < 65 anos Basal N Média DP Med Mín Máx Média (DP) a Detecção-atenção(tempo de reação simples) Escetamina Linha de base (IND) 616 2,5943 0,15532 2,5803 2,266 3,120 Dia 28 (IND) 509 2,5755 0,15174 2,5609 2,214 3,021 2,5930 (0,15712) Semana 20 (OP/MA) 357 2,5779 0,14060 2,5632 2,250 3,014 2,5903 (0,15678) Semana 32 (OP/MA) 252 2,5863 0,15081 2,5793 2,253 3,125 2,5971 (0,16478) Semana 44 (OP/MA) 171 2,5812 0,16642 2,5543 2,252 3,150 2,5780 (0,17130) Desfecho (OP/MA) 449 2,5896 0,14519 2,5820 2,267 3,019 2,5950 (0,15654) a Velocidade de desempenho (log10 ms), escore mais baixo = melhor desempenho b Número de erros, escore mais baixo =melhor desempenho c Exatidão do desempenho, escore mais alto = melhor desempenho d Alteração maior em relação à linha de base = melhor desempenho

Tabela 135: Domínios cognitivos: Significa e Significa Alterações em Relação ao valor inicial (IND) ao longo do tempo por idade; Fases de indução e otimiza- ção/manutenção abertas (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Grupo etário: <65 anos ------------- Alteração dos Valores basais d ------------- N Média EP** DP' Med Mín Máx a Detecção-atenção(tempo de reação simples) Da escetamina Basal = EOT dia 28 (48 h) 503 0,0159 0,00525 0,11773 0,0130 -0,499 0,449 semana 20 (OP/MA) 354 0,0127 0,00639 0,12023 0,0096 -0,353 0,496 semana 32 (OP/MA) 250 0,0116 0,00849 0,13430 0,0028 -0,383 0,508 semana 44 (OP/MA) 169 -0,0037 0,00991 0,12880 -0,0074 -0,517 0,407 Desfecho (OP/MA) 442 0,0048 0,00600 0,12610 0,0025 -0,509 0,462 a Velocidade de desempenho (log10 ms), escore mais baixo = melhor desempenho b Número de erros, escore mais baixo =melhor desempenho c Exatidão do desempenho, escore mais alto = melhor desempenho d Alteração maior em relação à linha de base = melhor desempenho

Tabela 136: Domínios cognitivos: Média e alterações da média em relação à linha de base IND) ao longo do tempo por idade; Fases de indução e otimização/manutenção abertas (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Grupo etário: ≥ 65 anos Basal N Média DP Med Mín Máx Média (DP) a Detecção-atenção (tempo de reação simples) Escetamina Linha de base (IND) 168 2,6133 0,15955 2,5713 2,321 3,048 Dia 28 (IND) 121 2,6018 0,14091 2,5759 2,345 3,065 2,6085 (0,14845) Semana 20 (OP/MA) 74 2,6331 0,14690 2,6331 2,352 2,968 2,6051 (0,14751) Semana 32 (OP/MA) 46 2,6539 0,14168 2,6584 2,371 3,067 2,6088 (0,14312) Semana 44 (OP/MA) 29 2,7083 0,16773 2,7184 2,385 3,082 2,6012 (0,16301) Desfecho (OP/MA) 122 2,6338 0,14625 2,6174 2,364 3,068 2,6009 (0,15025) a Velocidade de desempenho (log10 ms), escore mais baixo = melhor desempenho b Número de erros, escore mais baixo =melhor desempenho c Exatidão do desempenho, escore mais alto = melhor desempenho d Alteração maior em relação à linha de base = melhor desempenho

Tabela 137: Domínios cognitivos: Média e alterações da média em relação à linha de base IND) ao longo do tempo por idade; Fases de indução e otimiza- ção/manutenção abertas (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Grupo etário: ≥ 65 anos ------------- Alteração em relação à linha de based ------------- N Média EP DP Med Mín Máx a Detecção-atenção (tempo de reação simples) Escetamina Linha de base (IND) Dia 28 (IND) 120 0,0076 0,01267 0,13876 0,0071 -0,438 0,431 Semana 20 (OP/MA) 72 -0,0258 0,01684 0,14292 -0,0152 -0,374 0,496 Semana 32 (OP/MA) 45 -0,0427 0,02635 0,17679 -0,0496 -0,529 0,449 Semana 44 (OP/MA) 28 -0,1032 0,03067 0,16230 -0,0914 -0,544 0,129 Desfecho (OP/MA) 119 -0,0313 0,01182 0,12889 -0,0379 -0,352 0,384 a Velocidade de desempenho (log10 ms), escore mais baixo = melhor desempenho b Número de erros, escore mais baixo =melhor desempenho c Exatidão do desempenho, escore mais alto = melhor desempenho d Alteração maior em relação à linha de base = melhor desempenho

[001211] As Tabelas 138 a 141 mostram resumos da média e das alterações da média ao longo do tempo para identificação -- atenção (tempo de reação de escolha) para indivíduos < 65 anos e ≥ 65 anos de idade, respectivamente. Consulte também a Figura 59. Tabela 138: Domínios cognitivos: Média e alterações da média em relação à linha de base IND) ao longo do tempo por idade; Fases de indução e otimização/manutenção abertas (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Grupo etário: <65 anos Basal N Média DP Med Mín Máx Média (DP) a Identificação-atenção (tempo de reação simples) Escetamina Linha de base (IND) 616 2,7506 0,11272 2,7386 2,506 3,167 Dia 28 (IND) 515 2,7381 0,09859 2,7332 2,479 3,101 2,7504 (0,11222) Semana 20 (OP/MA) 361 2,7438 0,09864 2,7437 2,510 3,068 2,7466 (0,10801) Semana 32 (OP/MA) 252 2,7476 0,10479 2,7320 2,509 3,149 2,7539 (0,11351) Semana 44 (OP/MA) 170 2,7471 0,11037 2,7289 2,532 3,156 2,7508 (0,11555) Desfecho (OP/MA) 449 2,7557 0,09838 2,7510 2,482 3,100 2,7506 (0,11105) a Velocidade de desempenho (log10 ms), escore mais baixo = melhor desempenho b Número de erros, escore mais baixo =melhor desempenho c Exatidão do desempenho, escore mais alto = melhor desempenho d Alteração maior em relação à linha de base = melhor desempenho

Tabela 139: Domínios cognitivos: Média e alterações da média em relação à linha de base IND) ao longo do tempo por idade; Fases de indução e otimiza- ção/manutenção abertas (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Grupo etário: <65 anos ------------- Alteração em relação à linha de based ------------- N Média EP DP Med Mín Máx Identificação-atenção (tempo de reação simples)a Escetamina Linha de base (IND) Dia 28 (IND) 509 0,0125 0,00389 0,08785 0,0102 -0,297 0,463 Semana 20 (OP/MA) 358 0,0026 0,00475 0,08983 0,0004 -0,372 0,358 Semana 32 (OP/MA) 251 0,0062 0,00684 0,10842 0,0084 -0,496 0,379 Semana 44 (OP/MA) 169 0,0034 0,00833 0,10828 -0,0034 -0,392 0,383 Desfecho (OP/MA) 442 -0,0050 0,00485 0,10198 -0,0084 -0,370 0,441 a Velocidade de desempenho (log10 ms), escore mais baixo = melhor desempenho b Número de erros, escore mais baixo =melhor desempenho c Exatidão do desempenho, escore mais alto = melhor desempenho d Alteração maior em relação à linha de base = melhor desempenho

Tabela 140: Domínios cognitivos: Média e alterações da média em relação à linha de base IND) ao longo do tempo por idade; Fases de indução e otimização/manutenção abertas (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos); Gru- po etário: ≥ 65 anos Basal N Média DP Med Mín Máx Média (DP) Identificação-atenção (tempo de reação simples)a Escetamina Linha de base (IND) 168 2,7498 0,09465 2,7302 2,564 3,085 Dia 28 (IND) 122 2,7505 0,09061 2,7295 2,609 3,111 2,7491 (0,08531) Semana 20 (OP/MA) 74 2,7570 0,08077 2,7544 2,606 3,029 2,7416 (0,08251) Semana 32 (OP/MA) 47 2,7683 0,10237 2,7551 2,618 3,131 2,7453 (0,08426) Semana 44 (OP/MA) 29 2,7917 0,12868 2,7583 2,567 3,151 2,7294 (0,08842) Desfecho (OP/MA) 122 2,7673 0,09180 2,7675 2,583 3,043 2,7455 (0,09022) a Velocidade de desempenho (log10 ms), escore mais baixo = melhor desempenho b Número de erros, escore mais baixo =melhor desempenho c Exatidão do desempenho, escore mais alto = melhor desempenho d Alteração maior em relação à linha de base = melhor desempenho

Tabela 141: Domínios cognitivos: Média e alterações da média em relação à linha de base IND) ao longo do tempo por idade; Fases de indução e otimiza- ção/manutenção abertas (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos); Grupo etário: ≥ 65 anos ------------- Alteração em relação à linha de based ------------- N Média EP DP Med Mín Máx a Identificação-atenção (tempo de reação simples) Escetamina Linha de base (IND) Dia 28 (IND) 121 -0,0001 0,00743 0,08175 -0,0014 -0,332 0,307 Semana 20 (OP/MA) 72 -0,0136 0,00918 0,07794 -0,0058 -0,294 0,252 Semana 32 (OP/MA) 46 -0,0210 0,01483 0,10060 -0,0226 -0,415 0,257 Semana 44 (OP/MA) 28 -0,0587 0,01955 0,10346 -0,0391 -0,435 0,122 Desfecho (OP/MA) 119 -0,0203 0,00661 0,07206 -0,0216 -0,209 0,241 a Velocidade de desempenho (log10 ms), escore mais baixo = melhor desempenho b Número de erros, escore mais baixo =melhor desempenho c Exatidão do desempenho, escore mais alto = melhor desempenho d Alteração maior em relação à linha de base indica melhor desempenho

[001212] Houve dois indivíduos que experimentaram 'comprometi- mento da memória' na fase IND e dois indivíduos na fase OP/MA. Dois indivíduos experimentaram 'distúrbio cognitivo' emergente do tratamento durante a fase IND. Nenhum indivíduo experimentou 'dis- túrbio cognitivo' emergente do tratamento durante a fase OP/MA.

[001213] Em geral, as avaliações cognitivas pré-dose mostraram geral preservação ou melhora cognitiva em relação à linha de base em indiví- duos <65 anos de idade. Os dados cognitivos em indivíduos ≥ 65 tam- bém mostraram preservação ou melhora na maioria dos domínios testa- dos, mas relativamente pequenos decrementos de desempenho em du- as medições de atenção foram observados. Os dados de níveis do indi- víduo subjacentes a essas alterações aparentes estão sendo avaliados adicionalmente para avaliar a extensão na qual elas podem ser clinica- mente significativas em alguns indivíduos. Sumário de todos os eventos adversos

[001214] Um resumo geral de todos os eventos adversos emergen- tes do tratamento (EAETs) durante as fases IND e OP/MA é apresen-

tado nas Tabelas 142A e 142B. De modo geral, 90,1% dos indivíduos experimentaram ao menos um EAET nas fases IND e OP/MA. Tabela 142: Sumário geral dos eventos adversos emergentes do tratamento; Fases de indução e otimização/manutenção (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) EAET 723 (90,1%) EAET possivelmente relacionado com o fármaco 633 (78,9%) intranasal a EAET possivelmente relacionado ao antidepres- 241 (30,0%) sivo oral a EAET que levou à morte 2 (0,2%) 1 ou mais EAET sérios 55 (6,9%) EAET que levou à retirada do fármaco intranasal 76 (9,5%) b EAET que levou à retirada do antidepressivo oral 33 (4,1%) b a Relações dos fármacos de estudo possíveis, prováveis, e muito pro- váveis estão incluídas nesta categoria. b Um evento adverso que começou na fase de indução ou otimiza- ção/manutenção e resultou em descontinuação na fase de acompa- nhamento é contado como emergente do tratamento nesta tabela. A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0.

[001215] Os eventos adversos emergentes do tratamento que ocor- reram durante as fases IND e OP/MA (>5% dos indivíduos) estão re- sumidos para o conjunto de análises de todos os inscritos na Tabela

143. Os EAETs mais comuns (≥10%) durante as fases IND e OP/MA foram tonturas (33,0%), náuseas (25,1%), dor de cabeças (24,9%), dissociação (22,4%), sonolência (16,7%), disgeusia e hipoestesia (11,8% cada), vômito e vertigem (10,8% cada), e infecção viral do trato respiratório superior (10,2%). A incidência de náusea foi mais elevada no dia 1 (10,7%) e diminuiu nos dias de administração subsequentes na faixa de 0,0 a 4,4%. A incidência de vômitos foi mais elevada no dia 1 de administração (3,3%) e diminuiu nos dias de administração sub- sequentes na faixa de 0,0 a 1,9%. Tabela 143A: Eventos adversos em ao menos 5% dos indivíduos; Fases de indução e otimização/manutenção (estudo ESKETIN- TRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802)

Número total de indivíduos com EA 723 (90,1%)

Distúrbios do sistema nervoso 528 (65,8%) Tontura 265 (33,0%) Dor de cabeça 200 (24,9%) Sonolência 134 (16,7%) Disgeusia 95 (11,8%) Hipoestesia 95 (11,8%) Sedação 71 (8,9%) Tontura postural 67 (8,4%) Parestesia 58 (7,2%)

Distúrbios gastrointestinais 375 (46,8%) Náusea 201 (25,1%) Vômito 87 (10,8%) Hipoestesia oral 73 (9,1%) Diarreia 60 (7,5%)

Distúrbios psiquiátricos 368 (45,9%) Dissociação 180 (22,4%) Ansiedade 72 (9,0%) Insônia 64 (8,0%)

Tabela 143A: Eventos adversos em ao menos 5% dos indivíduos; Fases de indução e otimização/manutenção (estudo ESKETIN- TRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) Infecções e infestações 279 (34,8%) Infecção viral do trato respiratório 82 (10,2%) superior Infecção do trato urinário 65 (8,1%) Gripe 43 (5,4%) Distúrbios gerais e condições do 201 (25,1%) local de administração Sensação anormal 67 (8,4%) Fadiga 63 (7,9%) Distúrbios dos tecidos musculoes- 156 (19,5%) queléticos e conjuntivos Dores nas costas 41 (5,1%) Investigações 140 (17,5%) Aumento da pressão sanguínea 73 (9,1%) Distúrbios do ouvido e do labirinto 125 (15,6%) Vertigem 87 (10,8%) Distúrbios oculares 106 (13,2%) Visão turva 59 (7,4%) A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não o número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0.

Tabela 143B: Eventos adversos emergentes do tratamento (con- juntos completos de análises [IND e OP/MAINT] e conjunto de análises de todos os inscritos) Fase IND de 4 Fase Fases IND e semanas OP/MAINT de OP/MAIN (N=779) 48 semanas (N=802) (N=603) n (%) n (%) n (%) Pacientes com ≥ 1 EAETs 653 (83,8) 516 (85,6) 723 (90,1) Pacientes com ≥ 1 de 17 (2,2) 38 (6,3) 55 (6,9) EASs EAETs que levaram à 53 (6,8) 23 (3,8) 76 (9,5) descontinuação da medi- cação intranasal por as- persão EAETs que levaram à 20 (2,6) 14 (2,3) 33 (4,1) descontinuação da admi- nistração oral EAETs que levaram à 0 2 (0,3) 2 (0,2) morte EAETs mais comuns (≥ 10% pacientes no grupo de fases combinadas) Tontura 228 (29,3) 135 (22,4) 264 (32,9) Dissociação 180 (23,1) 112 (18,6) 220 (27,4) Náusea 157 (20,2) 84 (13,9) 201 (25,1) Dor de cabeça 137 (17,6) 114 (18,9) 200 (24,9) Sonolência 94 (12,1) 85 (14,1) 134 (16,7) Disgeusia 77 (9,9) 54 (9,0) 95 (11,8) Hipoestesia 79 (10,1) 40 (6,6) 95 (11,8) Vertigem 68 (8,7) 43 (7,1) 88 (11,0) Vômito 56 (7,2) 45 (7,5) 87 (10,8) Infecção viral do trato res- 19 (2,4) 70 (11,6) 82 (10,2) piratório superior EAETs relacionados com o aumento da pressão san- guínea

Tabela 143B: Eventos adversos emergentes do tratamento (con- juntos completos de análises [IND e OP/MAINT] e conjunto de análises de todos os inscritos) Fase IND de 4 Fase Fases IND e semanas OP/MAINT de OP/MAIN (N=779) 48 semanas (N=802) (N=603) n (%) n (%) n (%) Aumento da pressão san- 53 (6,8) 46 (7,6) 75 (9,4) guínea Hipertensão 13 (1,7) 13 (2,2) 25 (3,1) EAETs relacionados à fre- quência cardíaca aumen- tada Taquicardia 6 (0,8) 8 (1,3) 13 (1,6) EAETs relacionados à cis- tite Cistite 4 (0,5) 1 (0,2) 5 (0,6)

[001216] As Figuras 60 a 62 mostram o nível de comprometimento para o EQ-5D-5L pela medição de ansiedade/depressão, atividades habituais, e dor/desconforto, respectivamente. Os escores variaram dos níveis 1 a 5: 1 (nenhum), 2 (leve), 3 (moderado), 4 (grave), e 5 (extremo). Eventos adversos sérios

[001217] Duas mortes foram relatadas durante a fase OP/MA do es- tudo.

[001218] Um indivíduo do sexo masculino de 60 anos de idade com um histórico médico da hipertensão e cirurgia da veia, experimentou morte devido à insuficiência cardíaca e respiratória aguda no dia 113 do tratamento com escetamina que foram considerados de relação duvidosa com escetamina. Esse indivíduo não experimentou qualquer evento adverso cardíaco anterior durante o tratamento com esceta- mina e AD oral e apresentou pressões sanguíneas normais durante o estudo. O indivíduo estava recebendo 56 mg de escetamina e a últi- ma dose havia sido administrada 5 dias antes da morte.

[001219] Um indivíduo do sexo feminino de 55 anos de idade morreu em resultado de suicídio no dia 188 do estudo. Este indivíduo apresentou remissão dos sintomas depressivos como evidenciado pelo escore de MADRS de 7 e 9 medido nas duas últimas visitas clínicas, 13 dias e 6 dias antes do evento, respectivamente. O evento foi considerado não re- lacionado à escetamina. O indivíduo estava recebendo 84 mg de esce- tamina e a última dose havia sido administrada 13 dias antes da morte.

[001220] Um total de 55 (6,9%) indivíduos experimentou um total de 68 eventos adversos sérios emergentes do tratamento durante as fa- ses IND e OP/MA para os conjuntos de análise de todos os inscritos. Quatro indivíduos apresentaram sérios EAETs avaliados como relaci- onados (possivelmente, provavelmente ou muito provável) com esce- tamina intranasal pelos investigadores: delirium, ansiedade e delírio, ideação suicida e tentativa de suicídio. Os seguintes EASs levaram à descontinuação do tratamento com escetamina: Cinco casos de idea- ção suicida; dois casos cada de tentativas de suicídio, depressão, ansiedade, e toxicidade a vários agentes (mencionados como "intoxi- cação por zolpidem ou oxazepam" em um participante, e; "intoxica- ção por fármacos" no outro); e um evento de cada dos seguintes: abuso de álcool, depressão suicida (depressão com pensamentos suicidas), delírio, delirium e hepatite B.

[001221] O EAS de delirium foi reportado no dia 127 em um indiví- duo que permaneceu em tratamento para prevenção de abuso de ál- cool durante todo o estudo (embora não apresentou nenhum abuso atual) dentro de minutos após administração com 56 mg de esceta- mina. O EAS foi avaliado como muito provavelmente relacionado a ESC, e não relacionado com o AD oral. Durante o evento, o indivíduo apresentou um período de agitação com movimentos aleatórios dos membros seguidos de um período de 10 min sem resposta a estímu- los. Esse indivíduo tolerava escetamina bem antes deste evento. Ne- nhum teste de drogas ou álcool foi feito durante a visita. O indivíduo foi hospitalizado, retirado do estudo e recuperou-se do evento em 18 dias. Os exames de TC, IRM e EEG foram todos normais. A causa exata do delirium permanece desconhecida, o uso de outras substân- cias não pode ser excluído.

[001222] Os EASs de ansiedade e delírios foram relatados antes da dosagem com ESC no dia 5, juntamente com EAS de abuso de álcool (que foi avaliado como não relacionado à escetamina na opinião do investigador). Esse indivíduo não apresentou história de psicose ou delírios e os testes de triagem de álcool foram negativos. Subsequen- temente, o indivíduo revelou consumo excessivo de álcool. O indivíduo foi hospitalizado e retirado do estudo.

[001223] Os EASs relacionados com a função renal incluíram pielo- nefrite, pielonefrite aguda e um caso de nefrite tubulointersticial. To- dos esses EASs resolveram-se após tratamento adequado sem se- quelas e os indivíduos continuaram no estudo.

[001224] Três indivíduos apresentaram sérios EAETs que foram considerados relacionados com o antidepressivo oral pelos investiga- dores: gastroenterite, colite microscópica, e ideação suicida. Consulte as Figuras 144A e 144B. Tabela 144A: Eventos adversos sérios emergentes do tratamento; Fases de indução e otimização/manutenção (estudo ESKETIN- TRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) Número total de indivíduos com um EAET sério 55 (6,9%) Distúrbios psiquiátricos 26 (3,2%)

Tabela 144A: Eventos adversos sérios emergentes do tratamento; Fases de indução e otimização/manutenção (estudo ESKETIN- TRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) Depressão 8 (1,0%) Ideação suicida 6 (0,7%) Tentativa de suicídio 6 (0,7%) Ansiedade 2 (0,2%) Abuso de álcool 1 (0,1%) Suicídio consumado 1 (0,1%) Delirium 1 (0,1%) Delírio 1 (0,1%) Depressão suicida 1 (0,1%) Autolesão intencional 1 (0,1%) Depressão maior 1 (0,1%)

Infecções e infestações 8 (1,0%) Gastroenterite 2 (0,2%) Bronquite 1 (0,1%) Febre de dengue 1 (0,1%) Hepatite B 1 (0,1%) Pielonefrite 1 (0,1%) Pielonefrite aguda 1 (0,1%) Infecção do trato urinário 1 (0,1%)

Distúrbios gastrointestinais 6 (0,7%) Incontinência anal 1 (0,1%) Colite microscópica 1 (0,1%) Hemorroidas 1 (0,1%) Obstrução intestinal grande 1 (0,1%) Úlcera esofágica 1 (0,1%) Pancreatite 1 (0,1%)

Tabela 144A: Eventos adversos sérios emergentes do tratamento; Fases de indução e otimização/manutenção (estudo ESKETIN- TRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802)

Lesão, envenenamento e complicações de pro- 6 (0,7%) cedimento Toxicidade a vários agentes 2 (0,2%) Separação costocondral 1 (0,1%) Fratura da fíbula 1 (0,1%) Fratura do pé 1 (0,1%) Envenenamento 1 (0,1%)

Distúrbios dos tecidos musculoesqueléticos e 4 (0,5%) conjuntivos Artralgia 1 (0,1%) Dores nas costas 1 (0,1%) Osteoartrite 1 (0,1%) Cisto sinovial 1 (0,1%)

Distúrbios do sistema nervoso 2 (0,2%) Dor de cabeça 1 (0,1%) Hiperatividade psicomotora 1 (0,1%)

Distúrbios renais e urinários 2 (0,2%) Incontinência urinária por estresse 1 (0,1%) Nefrite tubulointerstitial 1 (0,1%) Fístula vesical 1 (0,1%)

Distúrbios cardíacos 1 (0,1%) Insuficiência cardíaca aguda 1 (0,1%)

Tabela 144A: Eventos adversos sérios emergentes do tratamento; Fases de indução e otimização/manutenção (estudo ESKETIN- TRD3004: Conjunto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) Distúrbios gerais e condições do local de admi- 1 (0,1%) nistração Pirexia 1 (0,1%) Investigações 1 (0,1%) Aumento de transaminases aumentadas 1 (0,1%) Neoplasias benignas, malignas e não especifi- 1 (0,1%) cadas (incluindo cistos e pólipos) Câncer de ovário 1 (0,1%) Condições de gravidez, puerpério e perinatal 1 (0,1%) Aborto espontâneo 1 (0,1%) Distúrbios da mama e do sistema reprodutor 1 (0,1%) Menorragia 1 (0,1%) Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais 1 (0,1%) Insuficiência respiratória aguda 1 (0,1%) A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0.

Tabela 144B: Eventos adversos sérios mais comuns em ao menos 2 pacientes nas fases combinadas (conjunto completo de análi- ses [IND e OP/MAINT] e conjunto de análises de todos os inscri- tos) O EASs mais comuns Fase IND Fase OP/MAINT Fases IND e (≥ 2 pacientes) (N=779) (N=604) OP/MAIN (N=802) n (%) n (%) n (%) Depressão 5 (0,6) 3 (0,5) 8 (1,0) Ideação suicida 2 (0,3) 4 (0,7) 6 (0,7) Tentativa de suicídio 4 (0,5) 2 (0,3) 6 (0,7) Ansiedade 2 (0,3) 0 2 (0,2) Gastroenterite 0 2 (0,3)

[001225] O evento de ideação suicida (intensidade moderada) co- meçou no dia 207 do estudo e levou à descontinuação. O mesmo in- divíduo também foi relatado com acatisia no dia 206 (leve). O indiví- duo se recuperou da ideação suicida dentro de 30 dias. Eventos adversos que levaram à retirada do fármaco de estudo

[001226] O número de eventos adversos emergentes do tratamento (EAETs) que levou à descontinuação do tratamento do estudo foi bai- xo para este estudo e população de pacientes com DRT. A maioria das descontinuações devido aos AEs durante a fase IND foi após as sessões iniciais de tratamento com ESC.

[001227] Houve 76 (9,5%) indivíduos que descontinuaram a medi- cação intranasal de estudo da fase IND ou fase OP/MA devido a eventos adversos emergentes do tratamento (Tabelas 145A e 145B). Um total de 53/779 (6,8%) indivíduos descontinuou a medicação in- tranasal de estudo na fase IND e 23/603 (3,8%) de indivíduos des- continuaram a medicação intranasal do estudo na fase OP/MA devido a eventos adversos emergentes do tratamento. Isto é muito mais bai- xo do que outros fármacos usados para DRT, por exemplo, taxa de 23,7% em um estudo de segurança de 52 semanas de quetiapina em indivíduos com DDM/DRT (Berman et al., 2011) e taxa de 24,5% em mais de 76 semanas tratados com Symbyax em indivíduos com DDM/DRT (Corya, Long-term antidepressant efficacy and safety of olanzapine/fluoxetine combination: a 76-week open-label study. Jour- nal of Clinical Psychiatry: 64 (11) p.1349-56. 2003).

[001228] Os EAs mais comuns que levaram à descontinuação da me- dicação intranasal do estudo foram ansiedade (1,1%), ideação suicida, (0,9%), depressão, tontura, e aumento da pressão sanguínea (0,7% ca- da), dissociação (0,6%), e fraqueza muscular (0,5%). Estes indivíduos poderiam continuar o AD oral na fase de acompanhamento se aplicável. Houve 33 (4,1%) indivíduos que descontinuaram a medicação antide- pressiva oral de estudo na fase IND ou OP/MA devido a eventos adver- sos emergentes do tratamento (Tabela 146). Um total de 20/779 (2,6%) indivíduos descontinuou o antidepressivo oral na fase IND e 14/603 (2,3%) descontinuaram a medicação antidepressiva oral de estudo na fase OP/MA devido a eventos adversos emergentes do tratamento. Um indivíduo descontinuou um antidepressivo oral durante a fase IND e mu- dou para um outro antidepressivo oral. Os EA mais comuns que levaram à descontinuação da medição antidepressiva oral de estudo foram ansie- dade (0,9%) e ideação suicida (0,6%). Vinte e seis indivíduos desconti- nuaram a fase IND ou OP/MA devido a eventos adversos relacionados com as medicações intranasal e AD oral e são incluídos em ambas as tabelas.

[001229] Um indivíduo foi diagnosticado com os EASs de hepatite grave B e de câncer de ovário moderado que foram considerados não relacionados com ESC pelo investigador). Esse indivíduo apresentou elevações clinicamente significantes nos testes da função hepática, suspeitos inicialmente de serem uma manifestação de lesão hepática induzida por fármaco. Esse indivíduo, entretanto, respondeu com me- lhora laboratorial e clínica ao tratamento antiviral iniciado que, junto com sorologia positiva para hepatite, confirmou o diagnóstico de hepatites B.

[001230] Entre os 76 indivíduos com EAETs que levaram à desconti- nuação da escetamina intranasal durante as fases IND ou OP/MA, 51 indivíduos apresentaram um EA que foi considerado relacionado (pos- sivelmente, provavelmente, ou muito provável) a escetamina. Entre os 33 indivíduos com EAETs que levaram à descontinuação de AD oral durante as fases IND ou OP/MA, 14 indivíduos apresentaram um AE que foi considerado relacionado ao AD oral.

[001231] Nove indivíduos descontinuaram devido ao aumento da pressão sanguínea ou hipertensão. Seis destes indivíduos desconti- nuaram no início, na fase IND (no dia 1, 2, 4, 4, 8 e 9 do estudo). Quatro destes indivíduos atendeu os critérios de retirada para pres- são sanguínea elevada (PSD ≥200 mm Hg e/ou PSD ≥120 mm Hg para indivíduos <65 anos de idade e PSS ≥190 e PSD ≥110).

[001232] Um total de 7 indivíduos apresentou ideação suicida e 2 tentaram suicídio durante as fases IND ou OP/MA que levaram à reti- rada do fármaco de estudo de escetamina. Em uma tentativa de suicí- dio, um indivíduo do sexo feminino de 46 anos no dia 44 sofreu uma overdose de medicação e foi intoxicado com monóxido de carbono. Este EAS foi avaliado como potencialmente fatal, provavelmente rela- cionado com escetamina e não relacionado com antidepressivo oral. O indivíduo era um respondedor, no entanto tinha estímulos estressantes crônicos e agudos na sua vida. O indivíduo se recuperou do evento dentro de 11 dias.

Tabela 145A: Eventos adversos emergentes do tratamento que leva- ram à descontinuação da medicação intranasal do estudo; Fases de indução e otimização/manutenção (estudo ESKETINTRD3004: Con- junto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) Número total de indivíduos com EAET que levou 76 (9,5%) à descontinuação a

Distúrbios psiquiátricos 32 (4,0%) Ansiedade 9 (1,1%) Ideação suicida 7 (0,9%) Depressão 6 (0,7%) Dissociação 5 (0,6%) Tentativa de suicídio 2 (0,2%) Abuso de álcool 1 (0,1%) Delirium 1 (0,1%) Delírio 1 (0,1%) Depressão suicida 1 (0,1%) Alucinações, auditivo 1 (0,1%) Depressão maior 1 (0,1%) Ataque de pânico 1 (0,1%) Paranoia 1 (0,1%) Tremor psicogênico 1 (0,1%)

Distúrbios do sistema nervoso 13 (1,6%) Tontura 6 (0,7%) Dor de cabeça 2 (0,2%) Sedação 2 (0,2%) Sonolência 2 (0,2%) Distúrbio cognitivo 1 (0,1%) Nível de Consciência deprimido 1 (0,1%) Crise epiléptica tônico-clônica generalizada 1 (0,1%)

Tabela 145A: Eventos adversos emergentes do tratamento que leva- ram à descontinuação da medicação intranasal do estudo; Fases de indução e otimização/manutenção (estudo ESKETINTRD3004: Con- junto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) Hiperatividade psicomotora 1 (0,1%) Expressão facial reduzida 1 (0,1%)

Investigações 7 (0,9%) Aumento da pressão sanguínea 6 (0,7%) Eletrocardiograma QT prolongado 1 (0,1%)

Distúrbios dos tecidos musculoesqueléticos e 7 (0,9%) conjuntivos Fraqueza muscular 4 (0,5%) Rigidez muscular 1 (0,1%) Mialgia 1 (0,1%) Dor na extremidade 1 (0,1%)

Distúrbios gastrointestinais 6 (0,7%) Vômito 3 (0,4%) Náusea 2 (0,2%) Desconforto abdominal 1 (0,1%) Dor abdominal 1 (0,1%)

Distúrbios gerais e condições do local de adminis- 4 (0,5%) tração Astenia 1 (0,1%) Sensação de embriaguez 1 (0,1%) Mal estar 1 (0,1%) Resposta terapêutica alterada 1 (0,1%)

Distúrbios cardíacos 3 (0,4%)

Tabela 145A: Eventos adversos emergentes do tratamento que leva- ram à descontinuação da medicação intranasal do estudo; Fases de indução e otimização/manutenção (estudo ESKETINTRD3004: Con- junto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) Angina de peito 1 (0,1%) Arritmia 1 (0,1%) Doença das artérias coronárias 1 (0,1%) Arritmia ventricular 1 (0,1%)

Distúrbios oculares 3 (0,4%) Blefarite 1 (0,1%) Visão turva 1 (0,1%) Deslocamento do vítreo 1 (0,1%)

Lesão, envenenamento e complicações de pro- 3 (0,4%) cedimento Toxicidade a vários agentes 2 (0,2%) Queda 1 (0,1%)

Distúrbios vasculares 3 (0,4%) Hipertensão 3 (0,4%)

Distúrbios do ouvido e do labirinto 2 (0,2%) Vertigem 2 (0,2%) Surdez bilateral 1 (0,1%)

Distúrbios de metabolismo e nutrição 2 (0,2%) Falência em ser bem-sucedido 1 (0,1%) Hiperglicemia 1 (0,1%)

Infecções e infestações 1 (0,1%) Hepatite B 1 (0,1%)

Tabela 145A: Eventos adversos emergentes do tratamento que leva- ram à descontinuação da medicação intranasal do estudo; Fases de indução e otimização/manutenção (estudo ESKETINTRD3004: Con- junto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) Distúrbios renais e urinários 1 (0,1%) Incontinência urinária 1 (0,1%) Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais 1 (0,1%) asma; 1 (0,1%) Dor orofaríngea 1 (0,1%) Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos 1 (0,1%) O Eczema 1 (0,1%) a Um evento adverso que começou nas fases de indução ou otimiza- ção/manutenção e resultou em descontinuação na fase de acompa- nhamento é contado como emergente do tratamento nesta tabela. A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0.

Tabela 145B: Eventos adversos emergentes do tratamento que levaram à descontinuação da medicação intranasal de estudo em ao menos 2 pacientes nas fases combinadas (IND e OP/MAINT e conjunto de análises de todos os inscritos) EAETs mais comuns (≥ 2 Fase IND Fase Fases IND e doentes) (N=779) OP/MAINT OP/MAINT (N=603) (N=802) n (%) n (%) n (%) Ansiedade 9 (1,2) 0 9 (1,1%) Ideação suicida 3 (0,4) 4 (0,7) 7 (0,9%) Depressão 3 (0,4) 3 (0,5) 6 (0,7%)

Tabela 145B: Eventos adversos emergentes do tratamento que levaram à descontinuação da medicação intranasal de estudo em ao menos 2 pacientes nas fases combinadas (IND e OP/MAINT e conjunto de análises de todos os inscritos) EAETs mais comuns (≥ 2 Fase IND Fase Fases IND e doentes) (N=779) OP/MAINT OP/MAINT (N=603) (N=802) n (%) n (%) n (%) Tontura 6 (0,8) 0 6 (0,7%) Aumento da pressão 4 (0,5) 2 (0,3) 6 (0,7%) sanguínea Dissociação 5 (0,6) 0 5 (0,6%) Fraqueza muscular 4 (0,5) 0 4 (0,5%) Vômito 3 (0,4) 0 3 (0,4%) Hipertensão 2 (0,3) 1 (0,2) 3 (0,4%) Tentativa de suicídio 1 (0,1) 1 (0,2) 2 (0,2%) Dor de cabeça 2 (0,3) 0 2 (0,2%) Sedação 2 (0,3) 0 2 (0,2%) Sonolência 2 (0,3) 0 2 (0,2%) Náusea 2 (0,3) 0 2 (0,2%) Vertigem 1 (0,1) 1 (0,2) 2 (0,2%)

Tabela 146: Eventos adversos emergentes do tratamento que le- varam à descontinuação do antidepressivo oral; Fases de indu- ção ou otimização/manutenção (estudo ESKETINTRD3004: Con- junto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD AD oral (N=802) Número total de indivíduos com EAET 33 (4,1%) que levou à descontinuação a

Distúrbios psiquiátricos 20 (2,5%) Ansiedade 7 (0,9%) Ideação suicida 5 (0,6%)

Tabela 146: Eventos adversos emergentes do tratamento que le- varam à descontinuação do antidepressivo oral; Fases de indu- ção ou otimização/manutenção (estudo ESKETINTRD3004: Con- junto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD AD oral (N=802) Depressão 3 (0,4%) Tentativa de suicídio 2 (0,2%) Abuso de álcool 1 (0,1%) Anorgasmia 1 (0,1%) Delirium 1 (0,1%) Delírio 1 (0,1%) Dissociação 1 (0,1%) Insônia 1 (0,1%)

Distúrbios gastrointestinais 5 (0,6%) Desconforto abdominal 1 (0,1%) Dor abdominal 1 (0,1%) Colite microscópica 1 (0,1%) Boca seca 1 (0,1%) Náusea 1 (0,1%)

Distúrbios do sistema nervoso 3 (0,4%) Tontura 1 (0,1%) Dor de cabeça 1 (0,1%) Expressão facial reduzida 1 (0,1%) Sonolência 1 (0,1%)

Lesão, envenenamento e complica- 2 (0,2%) ções de procedimento Queda 1 (0,1%) Toxicidade a vários agentes 1 (0,1%)

Tabela 146: Eventos adversos emergentes do tratamento que le- varam à descontinuação do antidepressivo oral; Fases de indu- ção ou otimização/manutenção (estudo ESKETINTRD3004: Con- junto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD AD oral (N=802) Distúrbios dos tecidos musculoesque- 2 (0,2%) léticos e conjuntivos Rigidez muscular 1 (0,1%) Mialgia 1 (0,1%)

Distúrbios vasculares 2 (0,2%) Ondas de calor 1 (0,1%) Hipertensão 1 (0,1%)

Distúrbios cardíacos 1 (0,1%) Arritmia ventricular 1 (0,1%)

Distúrbios do ouvido e do labirinto 1 (0,1%) Surdez bilateral 1 (0,1%) Vertigem 1 (0,1%)

Distúrbios gerais e condições do local 1 (0,1%) de administração Indicações resposta alterada 1 (0,1%)

Infecções e infestações 1 (0,1%) Hepatite B 1 (0,1%)

Investigações 1 (0,1%) Aumento da pressão sanguínea 1 (0,1%)

Distúrbios de metabolismo e nutrição 1 (0,1%) Falência em ser bem-sucedido 1 (0,1%)

Tabela 146: Eventos adversos emergentes do tratamento que le- varam à descontinuação do antidepressivo oral; Fases de indu- ção ou otimização/manutenção (estudo ESKETINTRD3004: Con- junto de análises de todos os inscritos) Esc intranasal + AD AD oral (N=802) Distúrbios renais e urinários 1 (0,1%) Incontinência urinária 1 (0,1%) Distúrbios da mama e do sistema re- 1 (0,1%) produtor Disfunção eréctil 1 (0,1%) Distúrbios respiratórios, torácicos e 1 (0,1%) mediastinais Asma 1 (0,1%) Dor orofaríngea 1 (0,1%) a Um evento adverso que começou nas fases de indução ou otimiza- ção/manutenção e resultou em descontinuação na fase de acompa- nhamento é contado como emergente do tratamento nesta tabela. A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão

20.0. Cistite, infecções do trato urinário e outras doenças renais e urinárias

[001233] Não houve casos de cistite intersticial ou cistite ulcerativa. Cinco (0,6%) indivíduos experimentaram cistite emergente do tratamento durante as fases IND e OP/MA. Três indivíduos revelaram ligeiros com durações de 2 cistite, 4, e 9 dias e um indivíduo Teve moderado por 7 dias durante a cistite fase Grupo IND. Um indivíduo apresentou cistite ligeira por 7 dias na fase OP/MA. Não houve alterações da dose ou des- continuação do tratamento tanto para escetamina intranasal ou antide- pressivo oral para esses eventos. Consulte a Tabela 147.

Tabela 147: Eventos adversos emergentes do tratamento de cistite; Fases de indução e otimização/manutenção (estudo ESKETIN- TRD3004: Conjunto completo de todos os inscritos) Esc intranasal + AD AD oral (N=802) Número total de indivíduos com 5 (0,6%)

EAET Infecções e infestações 5 (0,6%) Cistite 5 (0,6%) A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão 20.0.

[001234] Um total de 65 indivíduos (8,1%) experimentou infecções do trato urinário e 84 (10,5%) indivíduos experimentaram distúrbios renais e urinários durante as fases IND e OP/MA.

[001235] Os EAETs da cistite foram na sua maioria de gravidade leve, na sua maioria notificados na fase IND (dias 13, 15, 20, 40 e 78), transitórios e autolimitantes, apontando para uma etiologia infec- ciosa de casos de UTI. Quatro indivíduos reportaram incontinência urinária avaliada como relacionada com ESC (isto é, possivelmente, provavelmente muito provavelmente relacionada) Eventos relacionados a abuso de fármacos, dependência e retirada

[001236] Abuso de drogas, dependência e retirada eventos adversos durante o Grupo IND e OP/MA são apresentados na Tabela 148 fases. Um total de 423 (52,7%) indivíduos experimentou abuso de drogas, dependência e retirada durante as fases IND e OP/MA.

Tabela 148: Abuso de drogas emergente do tratamento, dependên- cia, e eventos adversos de retirada; Fases de indução e otimiza- ção/manutenção (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto completo de todos os inscritos) Esc intranasal + AD oral (N=802) Número total de indivíduos com EAET 423 (52,7%) Distúrbios do sistema nervoso 320 (39,9%) Tontura 265 (33,0%) Sonolência 134 (16,7%) Comprometimento mental 4 (0,5%) Hiperatividade psicomotora 2 (0,2%) Distúrbios psiquiátricos 209 (26,1%) Dissociação 180 (22,4%) Humor eufórico 24 (3,0%) Estado de confusão 14 (1,7%) Alucinações visuais 10 (1,2%) Desorientação 6 (0,7%) Pensamento anormal 5 (0,6%) Afeto inapropriado 4 (0,5%) Alucinações auditivas 3 (0,4%) Alucinação 2 (0,2%) Distúrbios gerais e condições do local de 77 (9,6%) administração Sensação anormal 67 (8,4%) Sensação de embriaguez 12 (1,5%) Sensação de relaxamento 5 (0,6%) A incidência é baseada no número de indivíduos que experimentaram ao menos um evento adverso, não no número de eventos. Os eventos adversos são codificados usando-se MedDRA versão 20.0. Sinais vitais e peso corporal

[001237] As Figuras 63 e 64 mostram meios para pressão sanguí-

nea ao longo do tempo durante o Grupo IND e OP/MA fases.

[001238] Transitória da pressão sanguínea aumenta para a escetamina + Grupo AD alcançou a posição 40 oral minutos após a dose com a má- xima Temperatura Média aumenta (em todos os dias de toma dentro da respectiva fase) em 9,6 e 8,6 Pa sistólica sendo durante o Grupo IND e fases OP/MA, respectivamente. A máxima Temperatura Média aumenta (em todos os dias de toma dentro da respectiva fase) em 5,6 e BP foram diastólica 5,2 no Grupo IND e fases OP/MA, respectivamente.

[001239] Um total de 18 indivíduos experimentou a pressão sanguí- nea sistólica ≥ 180 e 18 experimentaram pressão sanguínea diastóli- ca ≥ 110 em qualquer momento durante as fases IND e OP/MA.

[001240] Seis indivíduos descontinuaram escetamina intranasal de- vido ao aumento da pressão sanguínea e 1 indivíduo descontinuou AD oral devido ao aumento da pressão sanguínea. Estes indivíduos poderiam ter continuado a AD oral durante a fase de acompanhamen- to se aplicável.

[001241] O peso corporal médio na linha de base do Grupo IND fase 78,53 kg e foi no dia 28 da fase 78,24 kg de Grupo IND foi. A Média do peso corporal no basal da fase 79,01 kg e OP/MA foi ao endpoint foi de 79,16 kg de.

[001242] De modo geral, a tolerabilidade nasal foi favorável, con- forme evidenciado pelos resultados de exame nasal realizado pelo investigador antes da dosagem e nasais segurança questionário completado por indivíduos pré-dose e 1 horas após a dose .

[001243] Não aparente, clinicamente significante, relacionado com o fármaco na linha de base na Média da alterações laboratoriais e/ou he- matologia Bioquímica parâmetros foram observados durante o Grupo IND e fase OP/MA. Aumentos assintomáticos de ALT > 3 x LSN (o limite superior do normal) foram observados em 13 indivíduos (1,6%), a maioria dos quais ocorreu nos primeiros 1 a 3 meses do tratamento. Estes au-

mentos se normalizaram enquanto o tratamento estava em andamento na maioria dos indivíduos. Não foram observados aumentos persistentes no ALT. Um caso de suspeita de Díli foi notificado com ALT/AST > 5 x e 2 x de bilirrubina > uln elevação, onde etiologia Alternativa (hepatite B) foi encontrado. Outras observações de segurança Escala de sintomas dissociativos classificada pelo clínico (CADSS)

[001244] A escala de estados dissociativos administrada pelo clínico (CADSS) foi medida antes do início de cada dose 40 minutos e 1,5 ho- ra após a dose. A escala CADSS é utilizada para avaliar os sintomas dissociativos resultantes do tratamento e as alterações perceptuais e o escore total varia de 0 a 92, em que um escore maior representa uma condição mais grave.

[001245] Os sintomas de alterações dissociativas e perceptuais medidos por CADSS sugerem que esses sintomas tiveram um início logo após o início da dose e se resolveram 1,5 hora após a dose (Fi- gura 65). O maior aumento em escala CADSS escore em t 40 minu- tos foi observada após a primeira dose de escetamina na fase de in- dução. Avaliação modificada de alerta/sedação aplicada pelo observador (MOAA/S):

[001246] MOAA/Sre foi usado para medir a sedação emergente do tra- tamento com correlação com os níveis de sedação definidos pela Socie- dade Americana de anestesiologistas (asa) continuum. Os escores de MOAA/S variam de 0 (sem resposta a estímulo doloroso; corresponde ao continuum de ASA para anestesia geral) a 5 (resposta rápida e normal ao nome falado [alerta]; corresponde ao continuum de ASA para sedação mínima).

[001247] Havia (8,4%) indivíduos 65/777 com MOAA/pontuação S ≤ 1,3 em qualquer Momento durante o Grupo IND fase (7,0%) e 42/603 em indivíduos com MOAA/S ≤ 3 em qualquer Momento durante a fase OP/MA.

[001248] Dois indivíduos experimentaram sedação profunda equiva- lente à pontuação MOAA/Sr de 0 em uma das visitas do estudo. Em um destes indivíduos, uma diminuição na MOAA S pontuação no dia 8/(IND) foi reportado como evento adverso da sedação de intensidade moderada, com uma duração de 1 30 minutos por hora. O indivíduo descontinuou escetamina devido a náuseas e desconforto gastrointes- tinal que ocorreram no mesmo dia. Um outro indivíduo foi relatado com um AE de ' =não responsivo a estímulos' no dia 15 (IND) de intensida- de grave e a dose de escetamina foi reduzida de 84 mg para 56 mg.

[001249] Além disso, 3 indivíduos experimentaram uma diminuição transitória de MOAA/S ao escore de 1 em uma vista e um único ponto de tempo após a dose (dia 4 (IND), dia 11 (IND) e na semana 10 (OP/MA)).

[001250] Nenhum indivíduo no estudo precisou de ressuscitação cardi- ovascular. Indivíduos com MOAA/S de 0 apresentaram oximetria de pul- so normal e nenhuma diminuição da pressão sanguínea ou taxa respira- tória. A taxa respiratória e o total de oximetria de pulso após administra- ção de ESC permaneceram estáveis durante a fase IND e a fase OP/MA. Embora indivíduos individuais mostraram diminuições < 93% de oxime- tria de pulso, estas reduções foram assintomáticas, os indivíduos perma- neceram alertas e nenhum caso de depressão respiratória foi observado. Subescala breve de sintomas positivos de avaliação psiquiátrica (BPRS+)

[001251] A Figura 66 é um gráfico que mostra a média (±EP) do es- core total da subescala de sintomas positivos da escala de avaliação psiquiátrica breve ao longo do tempo durante as fases de indução e otimização/manutenção (conjunto completo de análises) para o Exemplo 5.

Análise de eficácia

[001252] As análises de eficácia foram realizadas no conjunto com- pleto de análises para as fases IND e OP/MA, que incluiu todos os indivíduos inscritos que receberam ao menos 1 dose de medicação intranasal do estudo e 1 dose de medicação antidepressiva oral do estudo nas respectivas fases. Escala de avaliação de depressão de montgomery-asberg (MADRS)

[001253] A MADRS consiste em 10 itens variando cada de 0 (o sin- toma não está presente ou é normal) até 6 (presença grave ou contí- nua do sintoma). Um escore total (0 a 60) é calculado somando-se os escores de todos os 10 itens. Um escore mais alto representa uma condição mais grave.

[001254] A alteração da média (DP) da linha de base (IND) no escore total de MADRS até o desfecho (IND) foi -16,4 (8,76) para escetamina + AD oral. A alteração da média (DP) da linha de base (OP/MA) no escore total de MADRS até o desfecho (OP/MA) foi 0,3 (8,12) para escetamina + AD oral. Consulte a Figura 67.

[001255] As taxas de resposta (≥ 50% de melhora em relação à linha de base (IND) no escore total de MADRS) e de remissão (escore total de MADRS é ≤ 12) são apresentadas para as fases IND e OP/MA nas Tabe- las 149 e 150, respectivamente.

[001256] No desfecho na fase IND, a taxa de resposta foi 78,4% e a taxa de remissão foi 47,2%; dos respondedores de se prosseguir para a fase OP/MA, 76,5% foram respondedores e 58,2% foram remitentes no desfecho. A recuperação funcional medida por SDS seguido com algum tempo de latência após a melhora do humor. No desfecho do IND, a taxa de remissão medida por SDS no desfecho da fase IND (21,1%, caso observado). A taxa de remissão duplicou em toda a fase OP/MA (25,2% na semana 4 até 51,1% na semana 48, caso observa- do). Consulte a Figura 68.

Tabela 149: Taxas de resposta e de remissão com base na escala de avaliação de depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS); Fa- se de indução (estudo ESKETINTRD3004: Conjunto completo de análises (IND)) Resposta Remissão Esc intranasal + AD oral Esc intranasal + AD oral Dia 8 86/739 (11,6%) 54/739 (7,3%) Dia 15 185/702 (26,4%) 115/702 (16,4%) Dia 22 312/683 (45,7%) 199/683 (29,1%) Dia 28 581/688 (84,4%) 349/688 (50,7%) Desfecho (IND) 593/756 (78,4%) 357/756 (47,2%) Um indivíduo é definido como um respondedor em um dado ponto de tempo se a porcentagem de melhora em relação à linha de base (IND) no escore total de MADRS é de ao menos 50%. Um indivíduo está em remissão em um dado ponto de tempo se o escore total de MADRS é ≤

12.

Tabela 150: Taxas de resposta e de remissão com base na escala de avaliação de depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS); Fa- se de otimização/manutenção (estudo ESKETINTRD3004: Conjun- to completo de análises (OP/MA)) Resposta Remissão Esc intranasal + AD oral Esc intranasal + AD oral Semana 1 513/583 (88,0%) 325/583 (55,7%) Semana 8 408/530 (77,0%) 277/530 (52,3%) Semana 16 355/446 (79,6%) 273/446 (61,2%) Semana 24 278/346 (80,3%) 203/346 (58,7%) Semana 32 226/284 (79,6%) 178/284 (62,7%) Semana 40 171/210 (81,4%) 127/210 (60,5%) Semana 48 124/139 (89,2%) 95/139 (68,3%) Desfecho (OP/MA) 461/603 (76,5%) 351/603 (58,2%) Um indivíduo é definido como um respondedor em um dado ponto de tempo se a porcentagem de melhora em relação à linha de base (IND) no escore total de MADRS é de ao menos 50%. Um indivíduo está em remissão em um dado ponto de tempo se o escore total de MADRS é ≤

12.

Escore total do questionário de saúde do paciente (PHQ-9)

[001257] O PHQ-9 é uma escala completada pelo paciente de 9 itens que avalia sintomas depressivos. Cada item é classificado em uma escala de 4 pontos (0=nenhum, 1=vários dias, 2=mais da meta- de dos dias, e 3=quase todos os dias), com uma faixa de escore total de 0 a 27. Um escore mais alto indica maior gravidade da depressão.

[001258] A alteração da média (DP) da linha de base IND) no esco- re total de PHQ-9 ao desfecho (IND) foi -8,9 (6,67) para escetamina + AD oral. A alteração da média (DP) da linha de base (OP/MA) no es- core total de PHQ-9 ao desfecho (OP/MA) foi -0,2 (5,65) para esce- tamina + AD oral. Consulte a Figura 69. Exemplo 6

[001259] Enquanto a cetamina é bem conhecida por seu potencial neu- rotóxico em ratos, a escetamina não foi investigada nesse respeito. Um estudo de neurotoxicidade de dose única e de doses repetidas foi condu- zido em ratos Sprague Dawley de 12 a 14 semanas de idade para inves- tigar se a instilação intranasal de escetamina HCl em uma dose única de até 72 mg ou durante 14 dias consecutivos com doses até 54 mg/dia re- sulta em evidência histopatológica de neurodegeneração (necrose) no cérebro. Foram observados sinais clínicos proeminentes relacionados com o sistema nervoso central nos ratos tratados com escetamina HCl, incluindo salivação relacionada com a dose, ataxia, diminuição da ativi- dade motora acompanhada de decúbito e catalépsia, aumento da ativi- dade motora, bradipneia e respiração audível. Exames histopatológicos extensivos do cérebro não mostraram evidência morfológica de degene- ração neuronal. Em ratos que receberam uma única injeção subcutânea do controle positivo maleato (+)MK-801, observou-se necrose neuronal como esperado no giro do cíngulo posterior e no córtex retrosplenial. As margens de segurança com base em Cmáx e AUC de escetamina compa- radas com a dose máxima de 84 mg em humanos foram aproximada-

mente 60 e 86 vezes no estudo de neurotoxicidade de dose única, e aproximadamente 17 e 11 vezes no estudo de neurotoxicidade de 14 di- as, respectivamente.

1. Introdução

[001260] Este estudo inclui estudos de neurotoxicidade de dose única e de doses repetidas de 14 dias com escetamina administrada intrana- salmente em ratos fêmeas de 12 a 14 semanas de idade. Estes estudos foram realizados para investigar se administrações intranasais únicas ou repetidas de escetamina induziram alterações neurodegenerativas no cérebro do rato. Os resultados do estudo foram usados para estimar uma margem de segurança com base na exposição a escetamina em compa- ração com a dose máxima de escetamina administrada intranasalmente para pacientes adultos deprimidos em ensaios clínicos.

2. Materiais e métodos

2.1. Instalação de teste

[001261] Os estudos de neurotoxicidade de dose única e de doses re- petidas 14 dias neurotoxicidade foram realizados em Janssen Research & Development (JRD), uma divisão da empresa Janssen Pharmaceutica NV, em Beerse, Bélgica. A Janssen Pharmaceutica NV é uma empresa farmacêutica de Johnson & Johnson. A instalação de teste foi aprovada pela AAALAC (associação internacional para avaliação e acreditação de laboratórios de cuidado com animais, Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International). Todos os animais foram tratados humanamente e cuidados de acordo com a Convenção Europeia (ETS n° 123) para a proteção de animais vertebrados utilizados para fins experimentais e outros fins científicos. Diretrizes do Conselho de 24 de novembro de 1986 (86/609/EEG) sobre a aproximação das le- gislações, regulamentos e disposições administrativas dos estados membros respeitantes à proteção dos animais utilizados para fins expe- rimentais e outros fins científicos, complementado com a recomendação da comissão de 18 de junho de 2007 (2007/526/EC) relativa a diretrizes para o alojamento e cuidados a prestar aos animais utilizados para fins experimentais e outros fins científicos) e belga (Lei belga (18 de outubro de 1991): Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and other Scientific Purposes. Decreto real de 14 de novembro de 1993 para a proteção dos animais de laboratório) orientações, e com os princípios de eutanásia como se afirma no Relatório da Associação Médica Veteri- nário Americano Painel (Associação Médica Veterinário Americano (AVMA, "Report of the American Veterinary Medical Association Panel (American Veterinary Medical Association"), 2013. AVMA Guidelines for the Euthanasia of Animals, edição 2013. American Veterinary Medical Association (AVMA), Schaumburg). Os estudos foram realizados em con- formidade com o Moldador protocolos éticos, que foram aprovados pelo Comitê de ética local.

2.2. Regulamentos

[001262] Todas as atividades foram realizadas em conformidade com os princípios de boas práticas de laboratório (BPL, "Good Laboratory Practice") da OCDE (Organization of Economic Co-operation and Deve- lopment; OECD, 1998. OECD Series on principles of good laboratory practice and compliance monitoring. No. 1, Principles on Good Labora- tory Practice. Accessed from: http://www.oecd.org/officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote=e nv/mc/chem(98)17&doclanguage=en). Os princípios da OCDE de BPL são aceitos por autoridades de regulamentação em todos os países membros da organização OCDE conforme descrito no documento Mutual Acceptance of Data (12 de maio de 1981 - C(81)30/Final, alterado em 26 de novembro de 1997 - C(97) 186/Final). A terceirização e monitoramen- to da bioanálise de escetamina foi feita de acordo com os princípios da OCDE de BPL para a organização e gestão de estudos multicêntricos (OCDE, 2002. OECD Series on principles of good laboratory practice and compliance monitoring. No. 13, a aplicação dos princípios de BPL da OCDE para a organização e gestão dos estudos em vários locais. Aces- sado a partir de: http://www.oecd.org/officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?doclan guidade=en&cote=env/jm/mono (2002) 9). A parte de bioanálise do estu- do foi conduzida em conformidade com os regulamentos da FDA dos EUA para Nonclinical Laboratory Studies, 21 CFR Parte 58 (FDA, 2014. FDA 21 CFR Parte 58 Good Laboratory Practice for Nonclinical Labora- tory Studies. United States Food and Drug Administration (FDA)), e de acordo com os procedimentos operacionais padrão de JRD adequado. O desenho (ou delineamento) deste estudo foi baseado em diretrizes inter- nacionais da União Europeia (2001). Diretiva 2001/83/EC do Parlamento Europeu e do Conselho de 6 de novembro de 2001 no código comunitá- rio relacionado a produtos medicinais para uso humano; FDA, 2007. To- xicological principles for the safety assessment of direct food additives and color additives in food. Redbook 2000. FDA (United States Food and Drug Administration); ICH Guideline S3A, 1994. Note for guidance of to- xicokinetics: the assessment of systemic exposure in toxicity studies; ICH Guideline M3 (Rs), 2009. Guidance on Non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharma- ceuticals; JMHW, 1995. Japanese Guidelines for Non-clinical Studies of Drugs Manual 1995. Yakuji Nippo, Tóquio, Japão JMHW (Japanese Mi- nistry of Health and Welfare); OECD, 2008. Teste No. 407: Repeated Do- se 28-day Oral Toxicity Study in Rodents, OECD Guidelines for the Tes- ting of Chemicals, Section 4, OECD Publishing, Paris, França. DOI: http://dx.doi.org/10.1787/9789264070684-en).

2.3. Animais e alojamento

[001263] Para esses estudos, foram usados ratos fêmeas Sprague- Dawley, livres de patógenos específicos (LPE), com aproximadamen- te 12 a 14 semanas de idade no início da dosagem e peso entre 227 a 293 gramas no estudo de dose única e entre 235 a 296 gramas no estudo de doses repetidas de 14 dias. Os ratos foram fornecidos por Charles River (Sulzfeld, Alemanha). Eles foram alojados em grupos em gaiolas de polissulfona com área de piso 3000 cm2 e sabugo de milho (tamanho 12, Eurocob, França) foi fornecido como material de cama. Foi fornecido um ambiente adequado para os roedores (Bio- Serv, EUA) com blocos de madeira de álamo (Datesand, Reino Uni- do). O ambiente do animal foi provido de ar condicionado (suprimento próprio de ar fresco filtrado) e ciclo de luz de 12 horas (300 Lux a uma altura de 1 metro). Os animais foram alimentados à vontade com dieta de manutenção peletizada R/M-H irradiada obtida junto à Ssniff (Alemanha). Hydrogeltm (fornecido por Bio-Services, Uden, Países- Baixos) foi fornecido aos ratos dosados com MK-801 no estudo de dose única.

2.4. Formulações

2.4.1. Escetamina HCl

[001264] O produto clínico de investigação é uma solução aquosa da substância farmacêutica, cloridrato de escetamina (HCl). Esta for- mulação é administrada intranasalmente a pacientes que usam um dispositivo de aspersão nasal duplo, que libera uma aspersão em ca- da narina. À temperatura ambiente, a solubilidade máxima de esce- tamina HCl em pH 4,5 é 207 mg/mL (isto é, 180 mg de base de esce- tamina/mLl quando se aplica um fator 1,15 para converter a concen- tração do sal de escetamina HCl na base de escetamina). A formula- ção foi armazenada a 37 °C por razões de estabilidade até a dosa- gem.

2.4.2. Maleato (+)MK-801

[001265] Uma solução aquosa de maleato (+)MK-801 com água isenta de pirogênio contendo NaOH/HCl a um pH de 4,5 e manitol até se tornar isotônica foi usada como o controle positivo. Um fator de

1,52 foi usado para converter o sal de maleato em níveis de dose de base.

2.4.3. Veículo

[001266] A formulação clínica investigacional sem escetamina HCl foi usada como o veículo.

2.5. Desenho experimental do estudo de neurotoxicidade de dose úni- ca

[001267] A escetamina HCl foi instilada intranasalmente em doses de 0 (veículo), 36, 54 ou 72 mg (expressas como base de escetami- na) para ratos fêmeas em um único dia. Os níveis de dose foram ob- tidos por 2, 3 ou 4 instilações intranasais subsequentes, respectiva- mente, em ambas as narinas em um volume de 50 µL por narina. Em cada instilação, a segunda narina foi administrada imediatamente após a primeira narina. O intervalo entre as instilações subsequentes em ambas as narinas foi de 5 minutos.

[001268] O grupo de controle de veículo recebeu 4 instilações intra- nasais subsequentes do veículo em ambas as narinas (50 µL por na- rina) com intervalos de 5 minutos.

[001269] O controle positivo maleato (+)MK-801 foi injetado uma vez por via subcutânea a 1 mg/kg de peso corporal (expresso como base). O volume de injeção foi de 5 mL/kg.

[001270] O grupo de administração de veículo e os grupos de 36 e 54 mg consistiam em 24 animais por grupo, enquanto os grupos de administração de 72 mg e de controle positivo envolveram 30 animais por grupo. Quatro animais satélites foram adicionados aos grupos de administração de escetamina HCl de animais de estudo principais para propósitos toxicocinéticos (TK). Nestes animais a exposição plasmática para escetamina foi medida no dia da dosagem em vários pontos do tempo até e incluindo 24 horas depois da primeira instila- ção.

[001271] Para preparar o exame histopatológico do cérebro, todos os animais de estudo principais foram perfundidos na necropsia.

An- tes da perfusão, os ratos foram anestesiados com isoflurano.

Após a injeção de 0,1 mL de heparina, o sangue do rato foi purgado com uma solução salina fisiológica pela inserção intra-arterial de uma agu- lha na aorta abdominal.

Depois disso o rato foi perfundido com gluta- raldeído a 3% em fosfato de potássio 0,09 M e 1,4% de sacarose.

Devido às restrições logísticas, no máximo 30 animais puderam ser submetidos ao procedimento de perfusão corporal total em um dado dia.

Portanto, um início escalonado de tratamento foi aplicado para todos os cinco grupos de animais de estudo principais.

Consequen- temente, subgrupos de 4 animais de estudo principais dos grupos de veículo e de 36 e 54 mg, e 5 animais de estudo principais dos grupos de 72 mg e de controle positivo, foram administrados em 6 dias con- secutivos, respectivamente.

A Tabela 151 resume o desenho de es- tudo do estudo de neurotoxicidade de dose única.

Tabela 151. Desenho do estudo de neurotoxicidade de dose única Grupo de administração de veículo e grupo de administração de escetamina HCl dos animais de estudo principais1 Número Grupos Volume instilado Dose Dose Concentra- do grupo de dose intranasalmente em por rato por rato ção cada narina (µL) (µL) (mg) (mg/mL) 1 Veículo 4*50 4*100 0 0 2 Baixa 2*50 2*100 36 180 3 Médio 3*50 3*100 54 180 4 Alta 4*50 4*100 72 180 Grupo de controle positivo tratado com maleato (+)MK-8012 Número do grupo Dose (mg/kg de peso corpo- Concentração ral) (mg/mL) 5 1 0,2 1 A sessão única de tratamento consistindo em múltiplas instilações in- tranasais em um dado dia; 2 Injeção única por via subcutânea

[001272] Os animais de controle de veículo, de controle positivo, e dosados com escetamina HCl foram sacrificados 48 horas (isto é, os primeiros 12 ou 15 ratos por grupo) ou 96 horas após o tempo de ad- ministração da dose (isto é, os últimos 12 ou 15 ratos por grupo) O te- cido cerebral dos ratos de controle de veículo, de controle positivo, e tratados com escetamina HCl foram processados ao mesmo tempo e tratados da mesma maneira em lotes de 4 ou 5 animais por grupo.

2.6. Desenho experimental do estudo de neurotoxicidade de doses repetidas de 14 dias

[001273] Da escetamina HCl foram administradas em cada narina de Ratos Fêmea em um volume de 50 µl por narina ou uma vez, duas vezes ou Três vezes ao dia intranasalmente instilação por 14 dias consecutivos em doses de 0 (Veículo), 18, 36 ou 54 mg de/dia. Em cada instilação, a segunda narina foi dosada imediatamente após a primeira narina. O in- tervalo entre as instilações subsequentes em ambas as narinas foi de 5 minutos quando dosado 2 ou 3 vezes por dia.

[001274] O grupo de controle de veículo recebeu 3 instilações intra- nasais subsequentes do veículo em ambas as narinas (50 µL por nari- na) em intervalos de 5 minutos por 14 dias consecutivos.

[001275] O grupo de controle positivo recebeu uma única injeção subcutânea de (+)MK-801 48 horas antes da necrópsia dos animais de controle de veículo e tratados com escetamina HCl. O nível de dose do maleato (+)MK-801 foi de 1 mg/kg de peso corporal.

[001276] Cada grupo de animais de estudo principais consistia de 12 ratos fêmeas.

[001277] Quatro animais satélites foram adicionados aos grupos de HCl dosada escetamina de estudo principal de animais para fins toxicoci- néticos. A exposição plasmática para escetamina foi medida nestes ani- mais sobre o primeiro e o último dia da dosagem em vários pontos do tempo até e incluindo 24 horas depois da primeira instilação.

[001278] Devido às restrições de logística associadas com o proce- dimento de perfusão total dos animais na necropsia, um início escalo- nado foi aplicado ao estudo. Consequentemente, todos os 5 grupos de animais de estudo principais foram divididos em três subgrupos de 4 animais cada. Para cada um desses subgrupos, o tratamento se inici- ou em um dia diferente. O procedimento de perfusão é igual ao des- crito para o estudo de dose única. A Tabela 152 resume o desenho de estudo do estudo de neurotoxicidade de doses repetidas de 14 dias. Tabela 152. Desenho do estudo de neurotoxicidade de doses re- petidas de 14 dias Grupos de veículo e administrados com escetamina HCl dosada dos animais de estudo principais 1 Número Grupos Volume instilado Dose por Dose por Concen- do grupo de dose intranasalmente rato rato tração em cada narina (µL/dia) (µL/dia) (mg/mL) (µL/dia) 1 Veículo 3*50 3*100 0 180 2 Baixa 1*50 1*100 18 180 3 Médio 2*50 2*100 36 180 4 Alta 3*50 3*100 54 180 1 Sessões de tratamento diário cada uma consistindo de uma instila- ção intranasal única (grupo 2) ou múltiplas (grupos 1, 3 e 4).

Grupo de controle positivo tratado com maleato (+)MK-8012 Número do grupo Dose (mg/kg de peso Concentração (mg/mL) corporal) 5 1 0,2 2 Injeção única por via subcutânea

[001279] Todos os animais tratados com veículo e escetamina HCl foram sacrificados 48 horas após a última instilação. Todos os ani- mais tratados com maleato de MK 801 (+) foram sacrificados 48 ho- ras após a dose. O tecido cerebral dos ratos de controle de veículo, de controle positivo, e tratados com escetamina HCl foram processa-

dos ao mesmo tempo e tratados da mesma maneira em lotes de 4 animais por grupo.

2.7. Parâmetros examinados nos estudos de neurotoxicidade de dose única e de doses repetidas

[001280] Todos os animais foram avaliados ao menos uma vez por dia quanto a problemas de saúde, comportamento anormal ou aparên- cia incomum, sinais clínicos, respostas tóxicas ou farmacológicas, es- tado moribundo ou mortalidade. Além disso, as observações clínicas foram registradas para os ratos administrados com escetamina HCl no dia da dosagem 0 até 5 minutos, 15 e 30 minutos, e 1, 2, 4 5 horas após a dosagem, no final do dia de trabalho e 24 horas após a última instilação no estudo de dose única e no primeiro dia da dosagem, após uma semana e no final do período de dosagem no estudo de doses repetidas. O peso corporal e ganho de peso corporal foram medidos diariamente. O consumo alimentar foi medido semanalmente no estu- do de doses repetidas.

[001281] No dia da morte terminal, um exame físico completo foi reali- zado nos ratos em condição de jejum e peso corporal foi registrado. Os animais sobreviventes foram anestesiados por inalação de uma mistura isoflurano (IsoFlo® Zoetis, Bélgica)/oxigênio e mortos por exsanguina- ção através da artéria carótida. Uma autópsia completa foi realizada em todos os animais e todas as alterações macroscópicas foram registra- das. Todos os ratos terminalmente mortos ou aqueles mortos pré- terminalmente foram perfundidos com paraformaldeído a 4% no estudo de dose única e com glutaraldeído a 3% em tampão de fosfato de po- tássio a 0,09 com 1,4% de sacarose no estudo de doses repetidas.

[001282] O tecido cerebral foi amostrado e processado rotineira- mente. O tecido aparado e embebido foi seccionado e corado com hematoxilina-eosina (HE). O histoprocessamento e coloração foram realizados nos três lotes de 4 animais por grupo (cada lote contendo assim 4 animais do grupo de controle de veículo, de controle positivo e dos três tratados com escetamina HCl). No estudo de dose única, as secções cerebrais duplicadas foram coradas com Fluoro-Jade (FJ).

[001283] Todos os tecidos mostrando anormalidades graves foram examinados macroscopicamente. O exame histopatológico foi realizado em 7 níveis de tecido cerebral de acordo com Bolon (2013. Toxicol. Pathol. 41 (7), 1028-1048) dos grupos de controle de veículo, de controle positivo, e tratados com escetamina HCl em doses altas, no estudo de dose única, e em todos os grupos no estudo de doses repetidas.

[001284] A descoberta microscópica de necrose neuronal no PCG/RSC do cérebro foi classificada unilateralmente de acordo com o número de neurônios necróticos observados ao longo do comprimento total da estrutura do PCG/RSC visível na seção de tecido (geralmente cerca de 3 a 5 mm) utilizando-se os seguintes critérios:

[001285] Grau 1: mínima alteração histológica (<10 neurônios necró- ticos),

[001286] Grau 2: ligeira alteração histológica (10 a 20 neurônios ne- cróticos),

[001287] Grau 3: moderada alteração histológica (20 a 30 neurônios necróticos) ou

[001288] Grau 4: marcada alteração histológica (>30 neurônios ne- cróticos)

2.8. Análises estatísticas

[001289] A significância das diferenças entre cada grupo de dose e do grupo de veículo foi avaliada por um teste exato de Fisher, unilate- ral, de probabilidade para mortalidade e histopatologia, um teste exa- to de Fisher, bilateral, de probabilidade para observações clínicas e um teste U de Mann Whitney bilateral para peso corporal e ganho de peso. Nenhuma análise estatística foi realizada para alteração do consumo alimentar e patologia macroscópica. Todos os testes foram realizados em um nível de significância de cinco por cento (α = 0,05).

3. Resultados

3.1 Estudo de dose única

3.1.1. Escetamina HCl

[001290] Nenhuma mortalidade relacionada ao artigo de teste ou alterações macropatológicas foram observadas quando ratos fêmeas foram dosados uma vez com escetamina HCl até 54 mg. Não foram observados efeitos relevantes no peso corporal até 72 mg.

[001291] Na dose de 72 mg, dois animais de estudo principais e dois animais de estudo TK satélite morreram dentro de 30 minutos após terem recebido 4 instilações de escetamina HCl em ambas as narinas. Os sinais clínicos observados pouco antes da morte foram ataxia, bradipneia, atividade geral gravemente diminuída, decúbito, catalepsia (postura rígida), e salivação. Um desses ratos também mostrou fissuras palpebrais estreitadas. Os dois animais de estudo principais foram submetidos a necropsia e macroalterações foram observadas nos pulmões (descoloração [em um rato], e aspecto in- chado) e na cavidade pleural (aspecto hemorrágica). Uma causa de morte não pode ser determinada. Entretanto, as mortalidades foram consideradas relacionadas à combinação do volume de dose grande e da dose alta de escetamina HCl.

[001292] Observações clínicas proeminentes foram observadas em todos os grupos de dose de escetamina HCl. Salivação, respiração audível, ataxia e, em geral, um ligeiro aumento na atividade geral fo- ram observados diretamente após a dosagem. Subsequentemente, uma diminuição grave da atividade acompanhada por decúbito, bra- dipneia, ptose e catalépsia foram observados de <15 minutos após a dose em diante. A duração destes achados foi dependente da dose de escetamina HCl. Em 36 mg, esses achados foram observados principalmente até 15 a 30 minutos, em 54 mg até 30 minutos a uma hora, e em 72 mg até à 1 a 2 horas após a última instilação.

Durante este período de tempo, a fissura palpebral estreitada de uma maneira dose-dependente afetou aproximadamente um terço dos animais em 35 mg até aproximadamente dois terços dos animais em 72 mg.

Após a diminuição da atividade ter gradualmente diminuído, ataxia foi no- vamente observada na maioria dos animais e durou aproximadamen- te 1,5 hora na dose 36 mg, 1,5 a 3 horas na dose 54 mg, e até 3 ho- ras ou mais na dose 72 mg.

A ataxia foi acompanhada por aumento leve (ou incidentalmente moderado) da atividade geral em aproxima- damente 50% dos ratos.

Respiração audível foi observada após a dosagem em aproximadamente metade dos animais dosados com 36 mg, e em 2 ou 3 ratos em 54 e 72 mg, respectivamente.

Todas as constatações, exceto a respiração audível, diminuíram totalmente dentro 24 horas.

A respiração audível em um rato com dose elevada ainda estava presente no dia 2. Mais detalhes podem ser encontra- dos na Tabela 153. O curso de tempo de atividade diminuída e au- mentada é ilustrado na Figura 70. Tabela 153: Observações clínicas principais: incidências por grupo Observações Controle Escetamina HCl Controle de veículo 36 mg 54 mg 72 mg positivo X /N X/N X/N X/N X/N Ataxia 0/24 24/24*** 24/24*** 30/30*** 27/30*** Catalepsia 0/24 20/24*** 23/24*** 30/30*** 15/30*** Cromodacriorreia 0/24 0/24 0/24 0/30 24/30*** Decubitus 0/24 23/24*** 23/24*** 30/30*** 30/30*** Diminuição da ativi- 0/24 23/24*** 23/24*** 30/30*** 30/30*** dade geral Aumento da ativida- 0/24 24/24*** 24/24*** 29/30*** 4/30 de geral Piloereção 0/24 0/24 0/24 0/30 8/30** Estreitamento da fis- 0/24 7/24** 10/24*** 22/30*** 4/30 sura palpebral Respiração anormal 0/24 22/24*** 22/24*** 30/30*** 12/30***

Tabela 153: Observações clínicas principais: incidências por grupo Observações Controle Escetamina HCl Controle de veículo 36 mg 54 mg 72 mg positivo X /N X/N X/N X/N X/N - respiração audível 0/24 10/24*** 3/24 2/30 0/30 - bradipneia 0/24 22/24*** 21/24*** 30/30*** 12/30*** Salivação (fora do 0/24 23/24*** 24/24*** 29/30*** 17/30*** normal) Significância para grupos tratados com escetamina HCl de 36, 54 e 72 mg e de controle positivo computados em comparação com o veículo pelo teste exato de Fisher de probabilidade (probabilidade unicaudal à direita): *p < 0,05; ** p <0,01; ***P <0,001. X = número de animais afetados; N = número total de animais.

[001293] Embora tenham sido observadas mortalidade e achados proeminentes no SNC (por exemplo, catalépsia), lesões histopatoló- gicas foram ausentes no cérebro de ratos tratados com escetamina HCl sacrificados 48 ou 96 horas após uma dose única de 72 mg. Em particular, nenhuma lesão de Olney foi encontrada no PCG/RSC de qualquer animal tratado com escetamina HCl. Mais detalhes podem ser encontrados na Tabela 155 (consulte a seção 3.3).

[001294] As margens de segurança com base em Cmáx e AUC para a escetamina em comparação com a dose clínica máxima de 84 mg fo- ram aproximadamente 60 e 86 vezes, respectivamente.

3.2. Estudo de doses repetidas

3.2.1. Escetamina HCl

[001295] Não ocorreu mortalidade relacionada com o artigo de teste. O peso corporal, o aumento de peso, e o consumo de alimentos não foram afetados quando ratos fêmeas foram dosados com escetamina HCl até 54 mg/dia durante 14 dias.

[001296] Em todos os níveis de dose de escetamina HCl, um aumento dependente da dose na duração da ataxia e da salivação foi registrado. A atividade geral ligeiramente aumentada foi observada em todos os animais dosados com escetamina HCl, começando em 5 minutos após a dosagem e durando até 1 ou 2 horas após a administração da última dose diária.

Esta atividade motora aumentada foi observada diariamen- te a 18 mg/dia, do dia 3 ao 5 até o final do estudo a 36 mg/dia, e princi- palmente durante a última semana do estudo a 54 mg/dia.

Também uma ligeira a grave diminuição na atividade geral foi observada em to- dos os animais com um aumento relacionado a dose na gravidade e duração (a partir de 15 ou 30 minutos até 1 ou 2 horas após a dosa- gem). Decúbito foi ocasionalmente observado durante os primeiros dias do estudo em 36 e 54 mg/dia.

Após a redução na atividade ter diminuí- do gradualmente, o aumento da atividade geral acompanhado por ata- xia foi novamente observado (Figura 71). Em 36 ou 54 mg/dia, períodos de anomalias respiratórias (bradipneia, respiração audível) foram ob- servados em quase todos os animais e foram observados em vários dias durante todo o estudo, a partir de 5 a 30 minutos ou 1 a 4 horas após a dosagem.

Mais detalhes podem ser encontrados na Tabela 154. Tabela 154: Principais observações clínicas no estudo de neurotoxicidade de doses repetidas (incidências por grupo) Observações Controle Escetamina HCl Controle de veículo 18 mg/dia 36 mg/dia 54 mg/dia positivo X/N X/N X/N X/N X/N Ataxia 0/12 12/12*** 12/12*** 12/12*** 12/12*** Cromodacriorreia 0/12 0/12 0/12 0/12 12/12*** Decúbito 0/12 0/12 2/12 8/12*** 0/12 Diminuição da ativi- 1/12 5/12 12/12*** 12/12*** 12/12*** dade geral Aumento da ativi- 0/12 12/12*** 12/12*** 12/12*** 12/12*** dade geral Respiração anormal 0/12/12 2/12 11/12*** 12/12*** 12/12*** - respiração audível 0/12 2/12 6/12 6/12 0/12 - bradipneia 0/12 0/12 11/12*** 12/12*** 12/12*** Salivação (fora do 0/12 12/12*** 12/12*** 12/12*** 2/12 normal) Significância para grupos tratados com 18, 36 e 54 mg de escetamina HCl e de controle positivo computados em comparação com o veículo pelo teste exato de Fisher, de probabilidade (probabilidade unicaudal à direita): *p < 0,05; **p < 0,01 ***p < 0,001; X = número de animais afetados; N = número total de animais.

A pa- tologia macroscópica não revelou quaisquer alterações no tecido.

[001297] Às 48 horas após a última instilação intranasal, não foram observadas lesões histopatológicas no cérebro de animais dosados com escetamina HCl até 54 mg/dia. Particularmente, nenhuma lesão Olney foi encontrada no PCG/RSC de qualquer animal tratado com escetamina HCl. Mais detalhes podem ser encontrados na Tabela 6 e nas Figuras 72 e 73 (consulte a seção 3.3).

[001298] No dia 14 do estudo, as margens de segurança com base em Cmáx e AUC para escetamina foram aproximadamente 17 e 11 vezes, respectivamente.

3.3. Resultados para maleato (+)MK-801 nos estudos de neurotoxici- dade de dose única e de doses repetidas com escetamina HCl.

[001299] Não se observou mortalidade no estudo de dose única ou de doses repetidas quando ratos fêmeas receberam um única dose subcutânea de maleato (+)MK-801 a 1 mg/kg de peso corporal.

[001300] Ataxia, diminuição moderada a grave da atividade geral e decúbito foram observados na maioria dos animais. Adicionalmente, catalepsia, bradipneia, tremores e salivação foram observados. Um único animal mostrou convulsões clônicas.

[001301] Durante o período de acompanhamento antes da necropsia, atividade diminuída e ataxia permaneceram presentes, mas se tornou gradualmente menos graves, e catalepsia e bradipneia foram apenas observados ocasionalmente. Adicionalmente quase todos os animais mostraram cromodacriorrea. Outros sinais de desconforto geral foram ocasionalmente observados em alguns animais como piloereção, arque- amento do dorso, descarga ocular e fissuras palpebrais estreitadas. Oca- sionalmente ligeiros aumentos na atividade geral foram observados. O curso de tempo de atividade diminuída e aumentada é ilustrado na Figura

70.

[001302] Os ratos administrados com maleato (+)MK-801 mostra- ram aproximadamente 13 a 14% de perda de peso corporal dentro das primeiras 48 horas após o tratamento. No estudo de dose única, em que metade dos animais foi mantida até 96 horas após a dose, os animais recuperaram o peso entre 48 e 96 horas após a dose.

[001303] Em 48 e 96 horas após a administração da dose no estudo de dose única, e em 48 horas após a administração da última dose no estudo por doses repetidas, maleato (+)MK-801 induziu lesões de Olney conforme evidenciado pela ocorrência de necrose neuronal no PCG/RSC de todos os animais tratados com este artigo do teste de controle positivo. Em ambos os estudos, a maioria das lesões foi classi- ficada como moderada ou marcada (grau 3 ou 4). Não houve diferença notável na gravidade da necrose neuronal entre as necroses dos ani- mais 48 horas ou 96 horas após a administração da dose no estudo de dose única. Neste estudo, neurônios necróticos tendem a ser ligeira- mente mais numerosos na coloração FJ em comparação com a colora- ção HE. Em ambos os estudos as lesões foram consistentemente mais graves no RSC comparado com o PCG.

[001304] As Tabelas 155 e 156 abaixo fornecem uma visão geral das incidências e gravidade. Tabela 155. Estudo de neurotoxicidade de dose única. Incidência e gravidade da necrose neuronal no giro cingulado posterior (PCG) e no córtex retrosplenial (RSC) de ratos tratados com escetamina HCl e maleato (+)MK-801 Dose de escetamina Controle Escetamina HCl Controle HCl (mg) de veículo 36 54 72 positivo Cérebro, giro cingulado posterior (HE) - N° examinados 24 - - 30 30 - Necrose neuronal - - - - 30** Grau 1 - - - - 1 Grau 2 - - - - 5 Grau 3 - - - - 19 Grau 4 - - - - 5

Tabela 155. Estudo de neurotoxicidade de dose única.

Incidência e gravidade da necrose neuronal no giro cingulado posterior (PCG) e no córtex retrosplenial (RSC) de ratos tratados com escetamina HCl e maleato (+)MK-801 Dose de escetamina Controle Escetamina HCl Controle HCl (mg) de veículo 36 54 72 positivo Cérebro, giro cingulado posterior (Fluoro-Jade) - N° examinados 24 - - 30 30 - Necrose neuronal 30** Grau 2 - - - - 2 Grau 3 - - - - 9 Grau 4 - - - - 19 Cérebro, córtex retros- plenial (HE) - Número examinado 24 - - 30 30 - Necrose neuronal 30** Grau 1 - - - - 1 Grau 2 - - - - 6 Grau 3 - - - - 10 Grau 4 - - - - 13 Cérebro, córtex retros- plenial (Fluoro-Jade) - Número examinado 24 - - 30 30 - Necrose neuronal 30** Grau 3 - - - - 5 Grau 4 - - - - 25 Significância para grupos tratados com 36, 54 e 72 mg de escetamina HCl e de controle positivo computados em comparação com veículo por teste exato de Fisher, unilateral: *p < 0,05; **p ≤ 0,01.

Tabela 156. Estudo de neurotoxicidade de doses repetidas Inci- dência e gravidade da necrose neuronal no giro cingulado posteri- or (PCG) e no córtex retrosplenial (RSC) de ratos tratados com es- cetamina HCl e maleato (+)MK-801 Dose de escetamina Controle Escetamina HCl Controle HCl (mg/dia) de veículo 18 36 54 positivo Cérebro, giro cingulado posterior (HE) - Número examinado 12 12 12 12 12 - Necrose 12** Grau 1 - - - - 1 Grau 2 - - - - 4 Grau 3 - - - - 4 Grau 4 - - - - 3 CÉREBRO, CÓRTEX RETROSPLENIAL (HE) - Número examinado 12 12 12 12 12 - Necrose 12** Grau 1 - - - - 1 Grau 2 - - - - 1 Grau 3 - - - - 3 Grau 4 - - - - 7 Significância para 18, 36 e 54 mg/dia de escetamina HCl e grupo de controle positivo (s) computados versus veículo por teste exato de Fis- her unilateral: *p < 0,05; **p ≤ 0,01.

4. Discussão

[001305] A cetamina é um fármaco com propriedades contraditórias. Por um lado, ela pode ser neuroprotetora (Hudetz, 2010. J. Cardiothor. Vasc. Anesth. 24, 131-142), como por exemplo foi mostrado pelas dimi- nuições no plasma catecolaminas e a melhora do resultado de isquemia cerebral incompleta em Ratos (à Hoffman, 1992. J. Anesthesiology 76(5), 755–762). Uma redução nos níveis de degeneração e ansiedade neuronal foi observada quando A cetamina foi administrada durante o estado de epiléptico induzido pela vida inicial em ratos (perda, 2012. Cérebro Research 1474, 110-117). Em um modelo de rato de isquemia prosencéfalo global induzida por hipotensão hipobárica, uma única ad- ministração IP de escetamina a 60 ou 90 mg/kg de peso corporal 15 minutos após isquemia cerebral reduziu significativamente a perda de células neuronais no córtex cerebral, enquanto outras a perda de célu- las neuronais no córtex cerebral, enquanto outras estruturas cerebrais, como os hipocampos, foram menos protegidas (Proescholdt, 2001. Brain Res. 904, 245-251). Por outro lado, foi relatado que a cetamina provoca lesões de Olney no cérebro de ratos após a administração de uma única dose (Olney 1989; Jevtovic Todorovic 2000; Jevtovic Todo- rovic 2005) ou de doses repetidas (Horváth, 1997. Brain Res. 753(2), 181–195). Os limites precisos da dose e duração de exposição que causam neurotoxicidade em animais permanecem para serem estabe- lecidos. A relevância para os seres humanos de cetamina neurotóxico da ação em animais é desconhecida.

[001306] A potencial indução celulares de origem neuronal lesões após uma Aguda a administração intranasal de escetamina HCl foi estudado em a dose única neurotoxicidade estudo no qual mulher adulta Ratos Sprague (12 a 14 semanas de idade) receberam doses de 36, 54 ou 72 mg de. Estas doses foram atingidas por uma única Sessão de tratamento que consiste em 2, 3 ou 4 após administração intranasalmente as instilações, respectivamente, em cada narina de 50 µL de uma solução aquosa contendo 180 mg/mL de escetamina de HCl do. O intervalo entre a subsequente as instilações de ambas as narinas foi 5 minutos. A dose máxima de 72 mg representou a do- se máxima possível para um estudo agudo com base no volume má- ximo de dose que poderia ser administrado múltiplas vezes em inter- valos de 5 minutos (50 µL por narina) e a solubilidade máxima de es- cetamina HCl em água sendo de 180 mg/mL. Consequentemente, a dose máxima de 72 mg com que cada narina foi instilada, no total de 200 µL de escetamina HCl se espalhou por 15 minutos. Um volume de maior dose não foi possível considerando-se que o rato é um res- pirador nasal obrigatório com uma cavidade nasal que tem um volu- me de aproximadamente 200 µL por narina (Gizurarson, 1990. Acta Pharm. Nord. 2(2):105-122). A histopatologia do cérebro foi examina- da 48 horas e 96 horas após a dose. A seleção desses pontos de tempo foi guiada por experimentos publicados que relata que uma exposição aguda a MK-801 ou (+)MK-801 dependendo da dose, in- duz necrose neuronal no PCG/RSC de ratos 1 a 14 dias após a ad- ministração única da dose (Auere 1996; Bender, 2010a. Neuroscien- ce 169, 720-732; Colbourne 1999; De Olmos, 2009. Neuroscien- ce164(3), 1347–1359; Fix 1993; Fix 1994; Fix 1995; Fix 1996; Fix 2000; Jevtovic-Todorovic 2001; Willis, 2007. 2015, 28, 161-167). Ne- nhum sinal de necrose neuronal foi encontrado nesses dois pontos de tempo em qualquer dos animais tratados com escetamina HCl testa- dos no estudo de dose única. As margens de segurança com base em Cmáx e AUC para a escetamina em comparação com a dose clíni- ca máxima de 84 mg foram aproximadamente 60 e 86 vezes, respec- tivamente.

[001307] Até à data, não existem dados anteriores na literatura sobre a indução potencial de necrose neuronal no PCG/RSC de ratos fêmeas adultos Sprague Dawley tratados agudamente com escetamina ou ceta- mina. Há, no entanto, uma ampla evidência de que cetamina induz vacu- olização neuronal nessas áreas do cérebro de ratos fêmeas logo após o tratamento de dose única. Nesse aspecto, a cetamina se assemelha a MK-801 ou (+)MK-801 (Auer e Coulter 1994; Farber 1995; Fixar 1993; Fixar 1994; Fixar 1996; Fixar 2000; Jevtovic Todorovic, 1997. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 17, 168-174; Jevtovic-Todorovic 2001). A vacuolização neuronal foi observada no PCG/RSC de ratos

Sprague Dawley adultos 4 horas após uma única injeção subcutânea com cetamina a 40 mg/kg de peso corporal, mas não a 10 ou 20 mg/kg (Olney 1989). O RSC de ratos Sprague Dawley fêmeas de 2 meses de idade, que receberam uma dose única de cetamina a 60 mg/kg de peso corporal, mostraram vacuolização neuronal 3 horas após a dose. A rea- ção foi mais proeminente em 3 meses de idade (Jevtovic-Todorovic 2001). O valor de ED50 para a indução de vacuolização neuronal no PCG/RSC de ratos fêmeas adultos Sprague Dawley 3 horas após uma injeção intraperitoneal única de cetamina foi relatado como sendo 47,5 mg/kg de peso corporal (Jevtovic-Todorovic 2000). Tais pontos de tempo precoces após administração da dose não foram examinados no estudo de neurotoxicidade de dose única, porque a vacuolização neuronal é considerada reversível. Pensa-se que a última lesão neurodegenerativa é mais grave do que a vacuolização neuronal e irreversível (Bender 2010a; Zhang 1996).

[001308] No estudo de dose única atual com escetamina HCl adminis- trada intranasalmente em ratos Sprague Dawley, o peso corporal médio foi de 255 g. Portanto, a dose máxima de 72 mg corresponde com apro- ximadamente 282 mg/kg de peso corporal. Esta dose é consideravel- mente maior que os níveis de dose de cetamina anteriormente descritos como causadores de vascuolização de neurônios no PCG/RSC (Olney 1989; Jevtovic-Todorovic 2000; Jevtovic-Todorovic 2005). Não está claro porque não estavam presentes lesões neuronais histopatológicas após uma única dose intranasal de 282 mg/kg de peso corporal de escetami- na, enquanto vacuolização neuronal foi observada de uma injeção intra- peritoneal única de cetamina de 47,5 mg/kg de peso corporal em diante. Uma possível razão pode ser que no presente estudo, a necrose neuro- nal foi estudada 48 horas e 96 horas após uma dose aguda de escetami- na, enquanto a literatura com cetamina apenas descreve vacuolização neuronal algumas horas após a administração aguda. Talvez a vacuoli-

zação neuronal não foi observada porque recuperação ocorre no ponto de tempo de 48 horas (conforme mostrado por Auer e Culter 1994 para MK-801). Uma outra razão pode ser que a escetamina administrada in- tranasalmente e ca etamina administrada parenteralmente diferem em biodisponibilidade e daí resultam em diferentes exposições plasmáticas e/ou diferente cinéticas cerebrais.

[001309] Lesões de Olney ou outras alterações neuropatológicas do cérebro dos ratos após dosagens repetidas de escetamina ou cetamina não foram relatadas. Adicionalmente, os exames neuropatológicos do cérebro dos ratos após a dosagem repetida de MK-801 são escassos na literatura aberta. Os cérebros de ratos tratados subcutaneamente com 0,3 mg/kg de peso corporal/dia de MK-801 em 4 dias consecutivos não mostraram vacuolização neuronal 4 horas após a administração da últi- ma dose (Olney 1999). Os cérebros de ratos que foram tratados diaria- mente com MK-801 por 4 dias em prescrições de doses mais altas ou com aumentos mais acentuados mostraram vacuolização neuronal quando examinados 4 horas após a última dose. Não houve evidência de um efeito cumulativo ou da progressão da reação para um estado irre- versível (Olney 1989). Em ratos tratados 3 vezes/dia com (+)MK-801 por dois dias, neurodegeneração foi relatada não apenas no RSC, mas tam- bém em outras áreas do cérebro, embora menos proeminentes (Horváth 1997).

[001310] Para investigar a potencial formação de lesões neurodegene- rativas após a administração intranasal repetida de escetamina HCl, um estudo de neurotoxicidade de doses repetidas de 14 dias, semelhante ao estudo de dose única, foi realizado em ratos Sprague Dawley do mesmo sexo e idade. A dose máxima de 54 mg/dia de escetamina HCl foi seleci- onada com base em um estudo de determinação de intervalo de dose de 14 dias em que, após a administração intranasal repetida, esta dose foi considerada como a dose máxima tolerada (DMT) com base na atividade geral gravemente diminuída, decúbito e anomalias respiratório (estudo interno). No estudo de neurotoxicidade de 48 dias, os animais de controle de veículo e os animais dosados com escetamina HCl foram sacrificados 48 horas após a administração da 14a dose de escetamina, e os animais tratados com (+)MK-801 48 horas após um dose aguda de maleato (+)MK-801, que foi administrada no último dia de dosagem do estudo.

Fix 1996 relatou necrose neuronal no PCG/RSC do cérebro de ratos 24 ho- ras a 14 dias após a administração de uma dose única de MK-801. Em 24 horas, o efeito estava apenas ligeira e ocasionalmente presente, mas foi proeminente 72 horas após a dose.

Fix 1993 relatou necrose neuronal no RSC de ratos 48 horas a 14 dias após uma dose única de (+)MK-801. O tempo de sacrifício de 48 horas foi selecionado, uma vez que o objeti- vo principal do estudo era explorar a ocorrência potencial de necrose neuronal no cérebro.

Quatorze dias de administração repetida de esce- tamina HCl foi considerado uma duração razoável do tratamento para permitir a detecção de degeneração de neurônios em 48 horas após a administração da última dose.

Não se esperava que a vacuolização neu- ronal fosse detectável após 14 dias de tratamento, uma vez que ela tem um curso curto de tempo e foi relatado ser reversível (Auer e Coulter 1994; Bender 2010a; Farber 1995; Fix 1993; Fix 1994; Fix 1996; Fix 2000; Jevtovic-Todorovic 1997; Jevtovic-Todorovic 2000; Jevtovic- Todorovic 2001; Olney 1989; Zhang 1996). Consequentemente, vacuoli- zação neuronal não foi considerada um desfecho de interesse.

Necrose neuronal no PCG/RSC foi observada 48 horas após uma dose única de (+)MK-801 a 1 mg/kg de peso corporal; foi decidido que o grupo de con- trole positivo receberia apenas uma dose no dia em que os ratos tratados com escetamina HCl receberam sua última dose e que amostras de teci- do de todos os cérebros seriam avaliadas 48 horas após a última dose.

Conforme esperado, os ratos tratados com (+)MK-801 apresentaram ne- crose neuronal, mas os animais tratados com escetamina HCl não apre-

sentaram. Na dose máxima testada de 54 mg/gia de escetamina HCl, as margens de segurança com base em Cmáx e AUC para a escetamina em comparação com a dose clínica máxima de 84 mg foram aproximada- mente 17 e 11 vezes, respectivamente.

[001311] Quando escetamina HCl foi administrada intranasalmente em ratos fêmeas adultos uma vez até 72 mg (que corresponde apro- ximadamente a 282 mg/kg de peso corporal) ou repetidamente até 54 mg/dia (que corresponde aproximadamente a 196 mg/kg de peso corporal), observações clínicas semelhantes foram encontradas. A duração da anestesia foi de 15 a 30 minutos para ratos administrados com 36 mg, 30 minutos a uma hora para 54 mg, e 1 a 2 horas para 72 mg. Durante o período anestésico, bradipneia foi ocasionalmente observada. Embora a cetamina seja vista como um agente que causa mínima depressão respiratória, alguma depressão respiratória pode ocorrer em níveis de dose mais elevados conforme demonstrado pe- los valores de pCO2 mais elevados para cetamina a 80 mg de peso corporal (Hoffmann, 2003. Pharmacology, Biochemistry and Behavior 74, 933–941). A cetamina é amplamente usada como anestésico em ratos, mas é principalmente usada em combinação com outros agen- tes (por exemplo xilazina) para induzir anestesia dissociativa com analgesia e imobilidade. O início da anestesia após a administração por via intramuscular com 50 mg/kg de cetamina é rápido (dentro de 5 minutos), com perda de reflexo de endireitamento após 7 minutos e duração total de anestesia de 35 minutos O reflexo de endireitamento começa a estar presente novamente 45 minutos mais tarde. Doses intramusculares de até 150 mg/kg de peso corporal causaram um efeito de pico dentro de 10 minutos, que pode ser sustentado por 30 a 40 minutos. Uma recuperação total da anestesia ocorreu após 1,5 hora (Green 1981; Lab. Anim. 1981, 15. 163)

[001312] A anestesia induzida por escetamina HCl foi precedida principalmente por ataxia e atividade ligeiramente aumentada dos ra- tos durante os primeiros minutos após a dosagem, antes de decúbito e catalépsia terem sido observados dentro de 15 minutos. Hiperatividade e ataxia também foram observadas após a recuperação da anestesia e duraram aproximadamente até 1,5 hora a 36 mg, até 1 a 3 horas a 54 mg e até 3 horas ou mais a 72 mg. Doses subanestéticas de cetamina são conhecidos por causarem hiperatividade e ataxia. Uma dose intra- peritoneal de 10 mg/kg de peso corporal de cetamina resulta no au- mento da atividade de campo aberto, que é pensado estar relacionado a alterações na atividade da dopamina (Wilson, 2005. Pharmacology, Biochemistry and Behavior 81 (2005) 530–534). A administração intra- venosa de 5 a 80 mg/kg de peso corporal mostrou um aumento na du- ração da ataxia e da hiperatividade com doses crescentes. A duração da hiperatividade foi ligeiramente mais longa que a duração da ataxia (Wilson 2005; Cohen a 1973. Anesthesiol. 39: 370-376). Resultados similares foram relatados por Compton (Compton, 2013. International Journal of Life Science and Medical Research Vol. 3 Iss. 5, 179-192), quando ratos injetados intraperitonealmente com cetamina a 5 mg/kg de peso corporal mostraram aumento da atividade geral, enquanto ra- tos dosados com 40 mg/kg não.

[001313] O controle positivo em ambos os estudos foi maleato (+)MK-801. Este antagonista do receptor de NMDA não seletivo é bem conhecido por causar vacuolização neuronal e degeneração (necrose) no PCG/RSG do cérebro de rato (Auer e Coulter 1994; De Olmos 2009; Fix 1993; Fix 1994; Fix 1995; Fix 1996; Fix 2000; Olney 1989; Olney 1991). O (+)enantiômero é 7 vezes mais potente que o (- )enantiômero. Nos presentes estudos ele foi administrado por uma única injeção subcutânea de 1 mg/kg. Num estudo de determinação de intervalo de dose, esta dose de 1 mg/kg de peso corporal foi conside- rada como sendo a dose máxima tolerada (DMT) para uma única inje-

ção subcutânea de maleato (+)MK-801 em ratos fêmeas Sprague Dawley de 13 a 14 semanas de idade.

Uma única administração por via subcutânea SC ou intraperitoneal (IP) de MK-801 a 5 mg/kg de pe- so corporal foi relatada como causa de falta de coordenação grave, aumento da atividade motora, ataxia, movimentos ondulatórios da ca- beça antes de um período de recumbência de 5,5 a 6 horas para ratos macho e 24 a 40 horas para fêmeas.

Este longo período de recum- bência resultou em graves perdas de peso corporal.

Mortalidade de ratos em um estado de extrema imobilidade com respiração superficial foi também relatada (Colbourne 1999; De Olmos 2008; Fix 1995; Auer 1996; Hur, 1999. Environmental Toxicology and Pharmacology 7, 143– 146). Ratos fêmeas injetados IP com 5 mg/kg de peso corporal de (+)MK-801 mostraram recumbência, hipotermia grave e perda de peso corporal que duraram de 3 a 7 dias após a dose (Zajaczkowski, 2000. Neurotox.

Res. 1(4), 299–310). Distúrbios comportamentais e recum- bência foram também relatados em ratos tratados uma vez com 10 mg/kg IP (Bender, 2010b.

Neurotoxicology and Teratology 32, 542– 550). Uma única dose SC de 1 mg/kg de MK-801 induziu recumbência por ao menos 7 horas após a dose (Fix 1995). Em níveis de dose mais baixos (0,05 a 0,2 mg/kg SC ou IP), MK-801 induziu aumento de loco- moção e ataxia em ratos (Andiné, 1999. J.

Pharmacol.

Exp.

Ther. 290(3), 1393–408; Åhlander, 1999. Neuropsychopharmacol. 21, 414– 426). Em ratos fêmeas, a locomoção foi máxima a 0,1 a 0,2 mg/kg, enquanto estereotipia de fungação foi relatada a 0,1 a 0,5 mg/kg, e ataxia a 0,2 a 1 mg/kg de MK-801 (Andiné 1999). Os achados clínicos relatados na literatura também foram observados nos estudos após uma dose única de (+)MK-801 a 1 mg/kg de peso corporal.

Como re- sultado do longo período de decúbito, os animais não podiam se ali- mentar ou beber, causando grave perda de peso corporal de 13 a 14% durante as primeiras 48 horas após a administração.

Já foi afirmado que qualquer dose de MK-801 igual ou superior a 0,2 mg/kg deve pro- vavelmente ser considerado grosseiramente intoxicante em ratos (Wozniaki, 1990. Psychopharmacology 101(1), 47–56). Notavelmente, no entanto, muitos outros investigadores não fizeram quaisquer obser- vações clínicas, nem mesmo após uma dose única tão alta quanto 10 mg/kg (Wozniak, 1998. Neurobiology of Disease. 5 (5): 305-322; Far- ber 1995; Auer e Coulter 1994; Fix 1993; Fix 1996; Willis e Ray 2007; Bueno, 2003. Experimental and Toxicologic Pathology 54, 319–334; Horváth 1997; De Olmos 2009; Fix 2000).

[001314] A presença da necrose neuronal no PCG/RSC foi classificada de acordo com o número de neurônios necróticos que foram observadas ao longo do comprimento total da estrutura visível na seção (geralmente em torno de 3 a 5 mm). Quatro graus foram usados e abrangeram altera- ções que variaram de mínima (<10 neurônios necróticos) a marcada (>30 neurônios necróticos). Com este sistema de classificação, foi mostrado que maleato (+)MK-801 em um injeção SC única a 1 mg/kg de peso cor- po causou a necrose neuronal típica associada com necrose neuronal no PCG/RSC de todos os animais tratados. A gravidade das lesões foi pon- tuada marcada na maioria dos animais (isto é, 25 das 30 fêmeas no es- tudo de dose única e 7 dos 12 animais no estudo de doses repetidas). Não foram observadas diferenças relevantes entre os estudos de dose única e de doses repetidas ou entre os pontos de tempo de 48 e 96 ho- ras após a dose no estudo de dose única. Portanto, pode-se concluir que os ratos que foram dosados uma vez com maleato (+)MK-801 a 1 mg/kg serviram como um grupo de controle positivo válido para ambos os estu- dos de neurotoxicidade e que a resposta foi robusta e consistente.

4.1. Conclusão

[001315] Embora mortalidade e observações clínicas prominentes re- lacionadas ao SNC (por exemplo, catalépsia) foram observadas com es- cetamina HCl administrada intranasalmente no estudo de neurotoxicida-

de de dose única, nenhuma lesão neuropatológica foi observada no cé- rebro de ratos fêmeas adultos até a dose mais alta testada de 72 mg quando avaliados 48 horas e 96 horas após a administração. As mar- gens de segurança com base em Cmáx e AUC para a escetamina em comparação com a dose clínica máxima de 84 mg foram aproximada- mente 60 e 86 vezes, respectivamente. Também não foram encontradas lesões histopatológicas nos cérebros dos animais tratados com esceta- mina HCl envolvidos no estudo de neurotoxicidade de doses repetidas. Neste último estudo, a dose máxima testada foi de 54 mg/dia. Nesta do- se, as margens de segurança com base em Cmáx e AUC para a esceta- mina em comparação com a dose clínica máxima de 84 mg foram apro- ximadamente 17 e 11 vezes, respectivamente. Como esperado, o contro- le positivo maleato (+)MK801 induziu lesões neurodegenerativas confor- me evidenciado pela necrose neuronal típica no PCG/RSC do cérebro em todos os ratos tratados com este composto de controle positivo. Exemplo 7

[001316] Os estudos deste exemplo avaliaram a eficácia, a segu- rança e a resposta à dose da escetamina intranasal em doentes com depressão resistente ao tratamento (DRT). Materiais e métodos Práticas éticas

[001317] Um conselho de revisão independente (Estados Uni- dos)/comitê de ética independente (Bélgica) aprovou o protocolo de estudo e as alterações. O estudo foi conduzido de acordo com os princípios éticos que se originaram na Declaração de Helsinque, foi consistente com as boas práticas clínicas e os requisitos regulamen- tares aplicáveis. Todos os indivíduos forneceram consentimento in- formado por escrito antes de participarem no estudo. O estudo é re- gistrado no clinicaltrials.gov, NCT01998958. População de estudo

[001318] O estudo incluiu indivíduos clinicamente estáveis (com ba- se em exame físico, histórico médico, sinais vitais, e 12 ECG realiza- da na triagem) adultos (20 a 64 anos de idade) com um diagnóstico de DDM, de acordo com o manual de diagnóstico e estatística de dis- túrbios mentais, quarta edição - texto revisado (DSM-IV-TR). Consul- te, American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manu- al of mental disorders (DSM-IV-TR). 4ª edição, texto revisado. Wa- shington, DC: American Psychiatric Association, 2000.

[001319] Todos os participantes apresentaram DRT, definido como resposta inadequada a ≥2 antidepressivos (avaliada pelo questionário de resposta a tratamento antidepressivo do Massachusetts General Hospital; Rush, "The Inventory of Depressive Symptomatology (IDS): Psychometric properties", Psychol. Med., 1996, 26 (3): 477-486), com ao menos 1 no episódio de depressão atual. Caso contrário, falha de um único antidepressivo de um episódio anterior foi aceitável. Duran- te o estudo, todos os participantes continuaram com os antidepressi- vos que eles estavam tomando no início do estudo. Na triagem e pré- dose no dia 1, os participantes elegíveis apresentaram um escore ≥ 30 no inventário de sintomatologia, classificado pelo clínico, de 30 itens (IDS-C30) (Rush 1996 e Trivedi, "The Inventory of Depressive Symptomatology, Clinician Rating (IDS-C) and Self-Report (IDS-SR), and the Quick Inventory of Depressive Symptomatology, Clinician Ra- ting (QIDS-C) and Self-Report (QIDS-SR) in public sector patients with mood disorders: a psychometric evaluation", Psychol. Med., 2004, 34 (1): 73-82), que corresponde a depressão moderada a gra- ve. Importantes critérios de exclusão incluíram ideação suicida recen- te ou atual com intenção de agir, comportamento suicida, ou idea- ção/intenção homicida, diagnóstico de distúrbio bipolar ou distúrbios relacionados, deficiência intelectual, distúrbio psicótico, DDM com psicose, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios de uso de substância/álcool dentro do último ano, e uso recente de cannabis.

[001320] O estudo incluiu indivíduos clinicamente estáveis (com base em exame físico, histórico médico, sinais vitais, e 12 ECG realizada na triagem) adultos (20 a 64 anos de idade) com um diagnóstico de DDM, de acordo com o manual de diagnóstico e estatística de distúrbios men- tais, quarta edição - texto revisado (DSM-IV-TR). O episódio depressivo maior e a resposta ao tratamento dos participantes foram avaliados para confirmar que os participantes atendiam os critérios usando-se os crité- rios da entrevista "State vs. Trait, Assessibility, Face Validity, Ecological Validity, Rule of Three P's" (SAFER) [Targum, "Redefining affective di- sorders: relevance for drug Development", CNS Neurosci. Neurosci do SNC. Ther., 2008, 14(1):2-9], administrado por avaliadores remotos inde- pendentes.

[001321] Importantes critérios de exclusão incluíram ideação suicida recente ou atual com intenção de agir, comportamento suicida, ou ide- ação/intenção homicida, diagnóstico de distúrbio bipolar ou distúrbios relacionados, deficiência intelectual, distúrbio psicótico, distúrbio de- pressivo maior (DDM) com psicose, distúrbio de personalidade do gru- pamento B (com base na avaliação clínica pelo investigador), distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio obsessivo- compulsivo, história de não resposta a terapia eletroconvulsiva. Indivíduos com abuso de substância ou álcool ou dependência durante o ano anterior foram ex- cluídos, bem como os que testaram positivo para cannabis na triagem. Desenho de estudo

[001322] Este estudo de 2 painéis, duplo-cego, duplamente randomi- zado, controlado por placebo e com início retardado, de fase 2 (uma variante do desenho paralelo de comparação sequencial) foi realizado entre os dias 28 de janeiro de 2014 e 25 de setembro de 2015. Consul- te, por exemplo, Chi, "On clinical trials with a high placebo rate. Con-

temporary Clinical Trials Communications", 2016, 2:34-53; Fava, "The problem of the placebo response in clinical trials for psychiatric disor- ders: culprits, possible remedies, and a novel study design approach", Psychother. Psychosom. 2003, 72(3):115-27; Chen, "Evaluation of per- formance of some enrichment designs dealing with high placebo res- ponse in psychiatric clinical trials", Contemp. Clin. Trials, 2011, 32(4):592-604; Fava, "A double-blind, placebo-controlled study of aripi- prazole adjunctive to antidepressant therapy among depressed outpati- ents with inadequate response to prior antidepressant therapy (ADAPT- A Study)", Psychother. Psychosom., 2012, 81(2):87-97); Chen, "A se- quential enriched design for target patient population in psychiatric clini- cal trials" Stat. Med., 2014, 33(17):2953-2967; Doros, "A repeated mea- sures model for analysis of continuous outcomes in sequential parallel comparison design studies", Stat. Med., 2013, 32(16):2767-2789; Hu- ang, "Comparison of test statistics for the sequential parallel design", Statistics in Biopharmaceutical Research, 2010, 2(1):42–50; Ivanova, "Optimality, sample size, and power calculations for the sequential paral- lel comparison design", Stat. Med., 2011, 30(23):2793-803; Papakostas, "L-methylfolate as adjunctive therapy for SSRI-resistant major depressi- on: results of two randomized, double-blind, parallel-sequential trials", Am. J. Psychiatry, 2012, 169(12):1267-1274; Roy, "An examination of the efficiency of the sequential parallel design in psychiatric clinical tri- als", Clinical Trials. 2007, 4:309–317; Rybin, "Placebo non-response measure in sequential parallel comparison design studies", Stat. Med., 2015, 34(15):2281–2293; Tamura, "An examination of the efficiency of the sequential parallel design in psychiatric clinical trials", Clin. Trials. 2007, 4(4):309-317; e Tamura, "Estimation of treatment effect for the sequential parallel design", Stat. Med., 2011, 30(30):3496-506.

[001323] No painel A, relatado aqui, 14 locais de estudo (13 nos Esta- dos Unidos, 1 na Bélgica) inscreveram participantes no estudo. O estudo consistiu de 4 fases; 1) triagem, 2) tratamento duplo-cego (dias 1 a 15), compreendido de dois períodos de 1 semana (período 1, período 2), 3) tratamento aberto opcional (dias 15 a 74) com redução gradual da fre- quência de administração intranasal, e 4) acompanhamento pós- tratamento (8 semanas). Com base em estudos anteriores de cetamina em que eficácia foi relatada após 1 a 2 doses, a duração de cada período na fase duplo-cega foi de 1 semana, durante a qual se esperava que a eficácia poderia ser alcançada. Este desenho permitiu a avaliação das doses necessárias para prosseguir para a avaliação na fase 3. O propó- sito da fase aberta de dose flexível foi de avaliar o impacto de dosagens menos frequente para a sustentação da eficácia.

[001324] No início do período 1 duplamente cego, os participantes elegíveis foram randomizados (3:1:1:1) para placebo ou escetamina intranasal 28, 56, ou 84 mg, duas vezes por semana (dias 1 e 4) com base no primeiro de dois cronogramas de randomização gerados por computador (período 1 e período 2). A randomização foi equilibrada usando-se blocos permutados randomicamente e estratificada pelo centro de estudo. No final do período 1, os indivíduos randomizados para placebo que apresentavam sintomas moderados a graves (ava- liados pelo inventário rápido de sintomatologia depressiva autorrelato (Trivedi 2016 e Rush, "The 16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QIDS) Clinician Rating (QIDS-C) and Self-Report (QIDS-SR): A psychometric evaluation in patients with chronic major depression", Biol. Psychiatry, 2003, 54(5):573-583) [QIDS-SR16] esco- re total: moderado, 11-16; grave,>16) foram randomizados novamen- te (1:1:1:1) para escetamina intranasal 28, 56, ou 84 mg ou placebo, duas vezes por semana (dias 8 e 11), enquanto os indivíduos apre- sentando sintomas leves ou nenhum sintoma continuaram no place- bo. Para manter o período cego, todos os participantes completaram um processo idêntico antes da entrada no período 2, se ou não eles foram randomizados novamente. Independentemente da resposta na fase duplo-cega, todos os participantes foram elegíveis para entrar na fase aberta opcional. A etamina (56 mg) foi administrada no primeiro dia da fase aberta (dia 15 do estudo); doses subsequentes poderiam ser ajustados (faixa: 28 a 84 mg) com base no julgamento clínico do investigador, com administração duas vezes por semana durante as primeiras 2 semanas, semanalmente durante as 3 semanas seguin- tes, e depois disso a cada 2 semanas. Fármaco de estudo e administração

[001325] O fármaco de estudo foi fornecido em um dispositivo de as- persão nasal descartável contendo 200 µL de solução (isto é, 2 asper- sões). Cada dispositivo dispensou 16,14 mg de cloridrato de escetamina (14 mg de base de escetamina) por 100 µL de aspersão ou placebo. Pa- ra manter o período cego, a solução de placebo (solução intranasal de água por injeção) tinha um agente amargante (benzoato de denatônio) adicionado para simular o sabor de solução intranasal de escetamina. Conforme descrito acima, o antidepressivo que os participantes haviam recebido imediatamente antes da entrada do estudo foi continuado, inal- terado.

[001326] Em cada dia de dosagem durante a fase duplo-cega, os parti- cipantes autoadministraram 1 aspersão do fármaco de estudo (escetami- na ou placebo) em cada narina em 3 pontos de tempo, cada um separa- do por 5 minutos. Na fase aberta, dependendo da dose selecionada, os participantes autoadministraram 1 aspersão de escetamina em cada na- rina em 1, 2 ou 3 pontos de tempo (correspondendo a 28, 56 ou 84 mg, respectivamente), cada um separado por 5 minutos. Avaliações de eficácia

[001327] A eficácia foi avaliada com a escala de classificação de depressão de Montgomery-Asberg (MADRS; Montgomery, "A new depression scale designed to be sensitive to change", Br. J. Psychia-

try, 1979, 134:382-389; Williams, "Development and reliability of a structured interview guide for the Montgomery Asberg Depression Ra- ting Scale (SIGMA)", Br. J. Psychiatry, 2008, 192(1):52-58) nos dias 1 (pré-dose e 2 horas pós-dose), 2, 8 (pré-dose), 9, e 15, usando-se o guia de entrevista estruturado (SIGMA). Consulte Williams 2008.

[001328] Overall illness severity was assessed on the Clinical Global Impression of Severity (CGI-S) scale (Guy, "ECDEU Assessment Ma- nual for Psychopharmacology —Revised (DHEW Publ No ADM 76– 338)", Rockville, MD: U.S. Department of Health, Education, and Welfa- re, Public Health Service, Alcohol, Drug Abuse, and Mental Health Ad- ministration, NIMH Psychopharmacology Research Branch, Division of Extramural Research Programs; 1976, pp 218–222). Os participantes avaliaram a gravidade de sua ansiedade com o uso da escala de GAD- 7 (distúrbio de ansiedade generalizado de 7 itens) (consulte as Tabelas 157 e 15). Consulte Spitzer, "A brief measure for assessing generalized anxiety disorder – the GAD-7", Arch. Intern. 2006, 166(10):1092-1097. Tabela 157: GAD-7: Análise de ANCOVA de alteração da linha de base até o desfecho do estudoa Placebo 28 mg de 56 mg de 84 mg de escetami- escetami- escetami- na na na Período 1 N 33 11 11 12 Média dos QM (EP) -1,7 (0,88) -1,5 (1,34) -3,1 (1,34) -5,1 (1,30) Diferença da média -0,21 -1,40 -3,44 dos QM do placebo (1,461) (1,478) (1,414) (EP) Valor-pb 0,558 0,174 0,009 Período 2 N 6 8 9 5 Média dos QM (EP) 0,4 (1,02) -1,6 (0,87) 1,0 (0,98) -0,9 (1,02)

Tabela 157: GAD-7: Análise de ANCOVA de alteração da linha de base até o desfecho do estudoa Placebo 28 mg de 56 mg de 84 mg de escetami- escetami- escetami- na na na Diferença da média -2,02 0,60 -1,25 dos QM a partir do (1,089) (1,033) (1,205) placebo (EP) Valor-pb 0,039 0,718 0,156 Períodos 1 e 2 combi- nados Valor-p 0,144 0,360 0,006 a Alteração do primeiro dia ao dia 8 em cada período; bCom base no modelo de ANCOVA com tratamento, país e valor basal no período 1 como uma covariável; cCom base no modelo de ANCOVA com trata- mento, país e escore de QIDS-SR16 em relação à linha de base no período 2 (moderado ou grave) e valor basal no período 2 como uma covariável.

Tabela 158: CGI-S: Análise de ANCOVA de alteração da linha de base até o desfecho do estudoa Placebo 28 mg de 56 mg de 84 mg de escetami- escetami- escetami- na na na Período 1 N 33 11 11 12 Mediana (faixa) 5,0 (1, 6) 4,0 (3, 5) 4,0 (1, 5) 4,0 (1, 6) Alteração da media- 0,0 (-3, 2) -1,0 (-2, 1) -1,0 (-3, 0) -0,5 (-4, 0) na (faixa) Valor-pb 0,028 0,004 0,049 Período 2 N 6 8 9 5 Mediana (faixa) 5,0 (4, 5) 4,0 (3, 5) 5,0 (4, 6) 4,0 (3, 5) Alteração da media- -1,0 (-1, 0) -1,0 (-2, 0) -1,0 (-2, 0) na (faixa)

Valor de pc 0,0 (0, 2) 0,009 0,050 0,022 Períodos 1 e 2 com- binados valor de p <0,001 <0,001 0,004 a Alteração do primeiro dia ao dia 8 em cada período; bCom base no modelo de ANCOVA em classificações de alteração com tratamento, país e valor basal no período 1 como uma covariável; cCom base no modelo de ANCOVA em classificações de alteração com tratamento, país e escore de QIDS-SR16 em relação à linha de base no período 2 (moderado ou grave) e valor basal no período 2 como uma covariável. Avaliações de segurança

[001329] Os eventos adversos foram monitorados em todo o estu- do. Outras avaliações de segurança (isto é, testes laboratoriais, si- nais vitais, exame físico) foram realizadas em pontos de tempo pré- especificados. Os sinais vitais, a escala de avaliação de estados dis- sociativos administrada pelo clínico (CADSS; Bremner, "Measure- ment of dissociative states with the clinician-administered dissociative states scale (CADSS)", J. Traumatic Stress, 1998, 11(1):125-136), e a subescala de sintomas positivos de 4 itens de Brief Psychiatric Ra- ting Scale (BPRS; Overall, "The Brief Psychiatric Rating Scale. Psychological Reports", 1962, 10:799-812) foram avaliados antes da dose, e 40 minutos e 2 horas após a dose. Métodos estatísticos

[001330] Os dados de eficácia foram analisados nos conjuntos de análises de intenção para tratar (ITT) para cada período e fase. Os conjuntos de análises de ITT incluíram todos os participantes que re- ceberam ao menos 1 dose da medicação de estudo durante aquele período ou fase e apresentaram escore em relação à linha de base e ao menos um escore total de MADRS pós-linha de base dentro da- quele período ou fase.

[001331] Os dados de segurança foram analisados no período 1, período 2, duplo-cego, e nos conjuntos de dados abertos, para todos os indivíduos que receberam ao menos 1 dose da medicação de es- tudo. Desfechos e análises de eficácia

[001332] O desfecho primário de eficácia - alteração da linha de ba- se (pré-dose, dia 1 em cada período) ao desfecho (dia 8 em cada pe- ríodo) no escore total de MADRS - foi analisado usando-se o modelo de análise de covariância (ANCOVA). Para o período 1, o modelo in- cluiu tratamento e país como fatores, e o escore total de MADRS em relação à linha de base como covariável. Para o período 2, o modelo incluiu tratamento e país como fatores, o escore de QIDS-SR16 em relação à linha de base do período 2 (moderado ou grave) e o escore total de MADRS em relação à linha de base como uma covariável contínua.

[001333] Dada a consistência entre os resultados dos períodos 1 e 2 (Chi 2016), os grupos de dose de escetamina foram comparados ao placebo usando-se um teste combinado nas estatísticas de teste ponderadas para cada período na fase de tratamento duplo-cega. Uma análise de resposta à dose no desfecho primário de eficácia foi realizada usando-se dados combinados de ambos os períodos. A me- todologia Multiple Comparison Procedure-Modelling (MCP-Mod) foi realizada (Williams 2008; Bretz, "Combining multiple comparisons and modeling techniques in dose-response studies", Biometrics, 2005, 61:738-748). Determinação do tamanho de amostra

[001334] O tamanho da amostra foi determinado com base nas se- guintes diferenças entre escetamina intranasal e placebo para altera- ção da média em relação à linha de base no escore total de MADRS: Assumiu-se uma diferença de tratamento de 9 pontos para o período 1 (dia 8), uma diferença de tratamento de 7 pontos para o período 2 (dia 15) para indivíduos com um escore de QIDS-SR16 moderado, e uma diferença de tratamento de 9 pontos para o período 2 (dia 15) para os indivíduos com um escore de QIDS-SR16 grave.

[001335] Com base nos resultados de um estudo de escetamina IV (Singh 2016), estimou-se que 40% dos participantes com placebo teri- am um escore de QIDS-SR16 moderado e 55%, um escore QIDS-SR16 grave no final do período 1 (dia 8 pré-dose). Pressupostos adicionais para o cálculo do tamanho da amostra incluíram desvio padrão de 10%, potência de 92,5% para os dados combinados do dia 8 e dia 15 (Liu, "Doubly-randomized delayed-start design for enrichment studies with responders or nonresponders", J. Biopharm. Stat., 2012, 22(4):737-757), nível global de significância unilateral de 0,05 e taxa de abandono de 5% para o período 1. Foi calculado que esse painel do desenho baseado em resultado, duplamente randomizado exigiu que 60 indivíduos fossem randomicamente atribuídos ao tratamento no dia 1 em uma razão de 3:1:1:1 (30 em placebo e 10 por grupo de dose de escetamina intranasal). Resultados do estudo Participantes

[001336] Um total de 126 indivíduos foi triado, dos quais 67 atende- ram os critérios de elegibilidade e foram randomizados. De 33 partici- pantes randomizados para o placebo no período 1, 28 apresentaram um escore de QIDS-SR16 ≥ 1 no final do período 1 e, dessa forma, foram reatribuídos randomicamente para escetamina ou placebo no período 2 (figura 73). A maioria dos participantes randomizados (63/67, 94%) completou o período 1 e a fase duplo-cega de 2 sema- nas (isto é, os períodos 1 e 2 combinados 60/67, 90%; a seguir cha- mados de "completadores". Desses, 57 entraram na fase aberta, com 51 entrando subsequentemente na fase de acompanhamento, dos quais 41 completaram a 8ª semana da visita de acompanhamento.

[001337] Os grupos de tratamento foram similares em relação a ca-

racterísticas demográficas e clínicas basais (Tabela 159). Sessenta e quatro por cento dos participantes relataram apenas 1 falência do tra- tamento antidepressivo no episódio atual (além de 1 nos episódios an- teriores), aproximadamente 22% apresentaram 2, e o restante relatou ≥3 falências do tratamento antidepressivo.

Note que 39% dos partici- pantes relataram o uso de antipsicóticos atípicos como um tratamento adjuvante de DDM antes da entrada no estudo.

Tabela 159: Características demográficas e basais: Escetamina Parâmetro Placebo 28 mg 56 mg 84 mg Total N = 33 N = 11 N = 11 N = 12 N = 67 Idade, anos Média (DP) 44,4 (9,60) 42,1 42,7 49,8 (9,29) 44,7 (10,31) (11,23) (10,04) Faixa 21 – 57 21 – 53 20 – 57 32 – 63 20 – 63 Sexo, n, (%) Feminino 18 (54,5) 5 (45,5) 9 (81,8) 6 (50,0) 38 (56,7) Masculino 15 (45,5) 6 (54,5) 2 (18,2) 6 (50,0) 29 (43,3) Raça, n (%) Branca 24 (72,7) 7 (63,6) 6 (54,5) 11 (91,7) 48 (71,6) Negro ou afro- 9 (27,3) 4 (36,4) 4 (36,4) 1 (8,3) 18 (26,9) americano Nativo americano ou 0 0 1 (9,1) 0 1 (1,5) do Alasca IMC, kg/m 2 Média (DP) 29,7 (6,00) 29,0 (6,18) 30,1 (8,30) 30,4 (8,47) 29,8 (6,77) Faixa 17 – 49 23 – 44 19 – 45 21 – 49 17 – 49 Escore total de MADRS Média (DP) 35,0 (5,18) 31,3 (3,80) 33,2 (6,26) 35,0 (4,22) 34,1 (5,11) Faixa 25 – 45 26 – 37 23 – 46 27 – 41 23 – 46 Escore total de IDS- C30 Categoria, n (%) Moderado (34-39) 10 (30,3) 4 (36,4) 3 (27,3) 3 (25,5) 20 (29,9) Grave (40 – 48) 15 (45,5) 7 (63,6) 6 (54,5) 9 (75,0) 37 (55,2) Muito grave (≥49) 8 (24,2) 0 2 (18,2) 0 10 (14,9) Média (DP) 43,9 (6,81) 41,1 (4,25) 42,3 (6,72) 42,5 (4,23) 42,9 (6,02) Faixa 35 – 59 35 – 48 34 – 57 34 – 48 34 – 59

Tabela 159: Características demográficas e basais: Escetamina Parâmetro Placebo 28 mg 56 mg 84 mg Total N = 33 N = 11 N = 11 N = 12 N = 67 Duração do episódio atual (semanas) Média (DP) 65,2 (79,93) 56,1 39,9 66,6 59,8 (63,5) (39,28) (21,82) (51,54) Faixa 12 – 302 14 – 122 10 – 75 18 – 162 10 – 302 Número de episódios de depressão maior <3 4 (12,1) 3 (33,3) 2 (20,0) 2 (18,2) 11 (17,5) ≥3 29 (87,9) 6 (66,7) 8 (80,0) 9 (81,8) 52 (82,5) Número de antidepres- sivos no episódio atual de depressão maior 1 21 (63,6) 6 (54,5) 8 (72,7) 8 (66,7) 43 (64,2) 2 7 (21,2) 4 (36,4) 2 (18,2) 2 (16,7) 15 (22,4) ≥3 5 (15,2) 1 (9,1) 1 (9,1) 2 (16,7) 9 (13,4) Resultados de eficácia

[001338] A média do escore total de MADRS diminuiu da linha de ba- se ao dia 8 no período 1 e do dia 8 ao dia 15 no período 2 todos os gru- pos, com maior melhora em todos os grupos de dose de escetamina em comparação com o placebo (diferença da média dos QM variando de - 5,0 a -10,5 no período 1 e de -3,1 a -6,9 no período 2; Tabela 160). A alteração em relação à linha de base no escore total de MADRS foi maior em todos os 3 grupos de escetamina do que no grupo placebo após 1 semana de tratamento (p=0,02, p=0,001, e p<0,001 para esce- tamina 28 mg, 56 mg e 84 mg, respectivamente); a relação de resposta à dose ascendente foi significante (p<0,001). A resposta foi rápida no início (Figuras 74A e 74B; Figuras 76A e 76B) e apareceu aumentar ao longo do tempo durante a administração de doses repetidas, conforme evidenciado por uma diminuição na média do escore total de MADRS na fase aberta (alteração da média [EP] da linha de base aberta até o dia 74: -7,2 [1,84]) apesar da frequência de administração reduzida na fase aberta.

Além disso, melhora na média das classificações de MA- DRS persistiu durante a fase de acompanhamento de 8 semanas (sem doses adicionais de escetamina) naqueles participantes que permane- ceram no estudo (Figura 75). Tabela 160: Escore total de MADRS: Alteração da linha de base ao período de 2 horas, 24 horas e ao desfecho do período Placebo 28 mg de 56 mg de 84 mg de esceta- esceta- esceta- mina mina mina Período 1 N 33 11 11 12 Escore total de MADRS em 35,0 31,3 33,2 35,0 relação à linha de base, mé- (5,18) (3,80) (6,26) (4,22) dia (DP) Alteração em 2 horas Alteração da média dos -9,7 -16,4 -14,3 -17,6 MQ (EP) (1,76) (2,76) (2,70) (2,60) Diferença da média dos -6,7 -4,6 -7,9 MQ, placebo (EP) (3,03) (2,96) (2,84) valor de p 0,02 0,06 0,003 Respondedores, n (%) 6 (18,2) 6 (54,5) 4 (36,4) 7 (58,3) Remitentes, n (%) 1 (3,0) 3 (27,3) 2 (18,2) 3 (25,0) Alteração em 24 horas Alteração da média dos -5,7 -14,8 -15,7 -16,4 MQ (EP) (1,79) (2,80) (2,74) (2,64) Diferença da média dos -9,1 -10,0 -10,7 MQ, placebo (EP) (3,08) (3,00) (2,88) valor de p 0,002 <0,001 <0,001 Respondedores, n (%) 1 (3,0) 4 (36,4) 3 (27,3) 5 (41,7) Remitentes, n (%) 0 4 (36,4) 2 (18,2) 3 (25,0) Alteração no desfecho do período de estudo Alteração da média dos -4,9 -9,8 -12,4 -15,3 MQ (EP) (1,74) (2,72) (2,66) (2,56)

Tabela 160: Escore total de MADRS: Alteração da linha de base ao período de 2 horas, 24 horas e ao desfecho do período Placebo 28 mg de 56 mg de 84 mg de esceta- esceta- esceta- mina mina mina Diferença da média dos -5,0 -7,6 -10,5 MQ, placebo (EP) (2,99) (2,91) (2,79) valor de p 0,05 0,006 < 0,001 Respondedores, n (%) 2 (6,1) 1 (9,1) 2 (18,2) 5 (41,7) Remitentes, n (%) 1 (3,0) 1 (9,1) 1 (9,1) 3 (25,0) Período 2* N 6 8 9 5 Escore total de MADRS em 29,3 31,3 34,9 30,4 relação à linha de base, mé- (5,79) (7,09) (6,13) (4,67) dia (DP) Alteração em 2 horas Alteração da média dos -6,8 -10,3 -11,7 -11,6 MQ (EP) (3,74) (3,18) (3,22) (3,44) Diferença da média dos -3,5 -4,9 -4,9 MQ, placebo (EP) (3,82) (3,92) (4,36) valor de p 0,18 0,11 0,14 Respondedores, n (%) 1 (16,7) 1 (12,5) 2 (22,2) 2 (40,0) Remitentes, n (%) 1 (16,7) 1 (12,5) 0 2 (40,0) Alteração em 24 horas Alteração da média dos -4,1 -8,9 -10,2 -11,6 MQ (EP) (4,09) (3,48) (3,52) (3,76) Diferença da média dos -4,8 -6,1 -7,5 MQ, placebo (EP) (4,18) (4,29) (4,77) valor de p 0,13 0,09 0,07 Respondedores, n (%) 0 0 1 (11,1) 2 (40,0) Remitentes, n (%) 0 0 0 1 (20,0) Alteração no desfecho do período de estudo Alteração da média dos -4,5 -7,6 -8,9 -11,4 MQ (EP) (2,92) (2,49) (2,51) (2,68)

Tabela 160: Escore total de MADRS: Alteração da linha de base ao período de 2 horas, 24 horas e ao desfecho do período Placebo 28 mg de 56 mg de 84 mg de esceta- esceta- esceta- mina mina mina Diferença da média dos -3,1 -4,4 -6,9 MQ, placebo (EP) (2,99) (3,06) (3,41) valor de p 0,15 0,08 0,03 Respondedores, n (%) 0 1 (12,5) 0 1 (20,0) Remitentes, n (%) 0 1 (12,5) 0 1 (20,0) Período 1 e período 2 combinados Diferença média, placebo -4,2 -6,3 -9,0 (EP) (2,09) (2,07) (2,13) IC de 90% para diferença -7,67, - -9,71, - -12,53, - média em relação ao pla- 0,79 2,88 5,52 cebo Estatísticas do teste -2,02 -3,04 -4,24 valor de p 0,02 0,001 < 0,001 * As amostras de estudo aqui relatadas para o período 2 incluem ape- nas os participantes com placebo não responsivos randomizado no- vamente após o período 1.

[001339] Para os indivíduos que receberam 2 semanas do mesmo tratamento na fase duplo-cega, a diminuição média no escore total de MADRS foi maior em cada grupo de dose de escetamina em compa- ração com o placebo no dia 15, com a magnitude da diminuição dire- tamente relacionada à dose (diferenças de tratamento em relação ao placebo de -12,5 56, -8,3 84 28 e -6,0 mg, respectivamente). A eficá- cia pareceu ser melhor sustentada entre administrações de fármaco com as 2 doses superiores (Figura 73).

[001340] Entre os doentes que receberam o mesmo tratamento pa- ra ambos os períodos e completaram a fase duplo-cega, a proporção de respondedores (definida como melhora ≥ 50% em relação à linha de base no escore total de MADRS) em cada grupo de dose de esce-

tamina foi numericamente mais elevada do que no grupo placebo no desfecho do período 2 (28 mg: 37,5% [3/8], 56 mg: 36,4% [4/11], 84 mg: 50,0% [5/10], placebo 10% [1/10]). Uma tendência similar para remissão (definida como um escore total de MADRS ≤10) foi obser- vada em todos os grupos.

Entre os indivíduos que receberam o mesmo tratamento em ambos os períodos, mais participantes trata- dos com as 2 doses superiores de escetamina, em comparação com o placebo, sofreram remissão após 2 semanas de tratamento (12,5%, 27,3% e 40,0% nos grupos de 28 mg, 56 mg e 84 mg, respectivamen- te, e 10,0%, no grupo placebo). As taxas de resposta e de remissão no final das fases aberta e de acompanhamento são apresentadas por tipo de tratamento nas fases duplo-cega e aberta na Tabela 161. Tabela 161: Taxas de resposta, remissão e recidiva para os participantes que completaram as fases aberta e de acompanhamento Placebo/ Placebo/ Escetamina/ Total Placebo/ Escetami- Escetamina/ N = 57 Escetami- na/ Escetamina na aberta Escetami- aberta N = N = 10 na aberta 27 N = 20 Taxa de resposta Desfecho aberto - dia 74, n 6 10 18 34 Melhora ≥50%, n (%) 6 (100) 5 (50,0) 11 (61,1) 22 (64,7) Semana 8 (acompanhamento), n 7 12 22 41 Melhora ≥50%, n (%) 5 (71,4) 3 (25,0) 15 (68,2) 23 (56,1) Taxa de remissão Desfecho aberto - dia 74, n 6 10 18 34 Nenhum, n (%) 4 (66,7) 6 (60,0) 13 (72,2) 23 (67,6) Sim, n (%) 2 (33,3) 4 (40,0) 5 (27,8) 11 (32,4) Semana 8 (acompanhamento), n 7 12 22 41 Nenhum, n (%) 3 (42,9) 9 (75,0) 12 (54,5) 24 (58,5) Sim, n (%) 4 (57,1) 3 (25,0) 10 (45,5) 17 (41,5) Percentagens calculadas com o número de participantes por visita como denominador; a alteração da porcentagem é calculada com base na linha de base do período 1; Res- posta: Escore total de MADRS ≥50%; Remissão: Escore total de MADRS ≤10. A fase de acompanhamento inclui dados de 7 indivíduos inscritos sob a versão original do protocolo no qual os participantes receberam 2 semanas de fármaco de estudo durante

Tabela 161: Taxas de resposta, remissão e recidiva para os participantes que completaram as fases aberta e de acompanhamento Placebo/ Placebo/ Escetamina/ Total Placebo/ Escetami- Escetamina/ N = 57 Escetami- na/ Escetamina na aberta Escetami- aberta N = N = 10 na aberta 27 N = 20 a fase aberta do estudo e dados de 50 indivíduos inscritos sob uma alteração de proto- colo na qual os participantes receberam até 9 semanas de fármaco de estudo durante a fase aberta do estudo. Resultados de segurança

[001341] Três dos 56 (5%) dos participantes tratados com escetamina durante a fase duplo-cega (em comparação com 0 no placebo) e 1 de 57 (2%) durante a fase aberta apresentaram eventos adversos que le- varam à descontinuação do fármaco de estudo (1 evento cada de sín- cope, dor de cabeça, síndrome dissociativa, e gravidez ectópica). Du- rante a fase duplo-cega, os 3 eventos adversos mais comuns do trata- mento observados entre os participantes tratados com escetamina fo- ram tontura, dor de cabeça e alterações perceptuais/sintomas dissocia- tivos; a frequência de cada um foi >2 vezes maior para escetamina do que para placebo (Tabela 162). Uma tendência de resposta à dose foi observada para tontura e náusea, mas não para outros eventos adver- sos. O tipo e a frequência dos eventos adversos relatados na fase aber- ta foram semelhantes aos da fase duplo-cega; eventos relatados para > 10% de participantes abertos incluíram tontura (38,6%), disgeusia (22,8%), náusea (15,8%), dor de cabeça (14,0%), e sedação (10,5%). Globalmente, 24,6% (14/57) dos participantes relataram sintomas dis- sociativos transitórios. A maioria dos eventos adversos que ocorreram nos dias de dosagem foram transitórios e de gravidade ligeira ou mode- rada. Nenhuma morte foi relatada.

Tabela 162: Resumo dos eventos adversos emergentes de tratamen- to mais frequentemente relatados (conjunto de dados de análises de segurança, duplo-cego) Número (%) de participantes Escetamina Termo preferido Placebo 28 mg N 56 mg N 84 mg N Total N N = 33 = 19 = 20 = 17 = 56 Total com eventos 18 (55) 11 (58) 16 (80) 15 (88) 42 (75) Tontura 1 (3) 4 (21) 8 (40) 8 (47) 20 (36) Dor de cabeça 3 (9) 6 (32) 3 (15) 3 (18) 12 (21) Dissociaçãob, c 1 (3) 0 7 (35) 4 (24) 11 (20) Disgeusia 7 (21) 2 (11) 3 (15) 5 (29) 10 (18) Náusea 3 (9) 2 (11) 4 (20) 4 (24) 10 (18) Distúrbio dissociativob,c 0 2 (11) 1 (5) 4 (24) 7 (13) Hipoestesia oral 0 1 (5) 4 (20) 2 (12) 7 (13) Vertigem 0 2 (11) 1 (5) 1 (6) 4 (7) Sedação 0 1 (5) 2 (10) 1 (6) 4 (7) Sensação anormal 0 2 (11) 1 (5) 1 (6) 4 (7) Desconforto nasal 3 (9) 0 2 (10) 1 (6) 3 (5) Hipertensão 2 (6) 0 2 (10) 1 (6) 3 (5) Dor orofaríngea 2 (6) 0 1 (5) 2 (12) 3 (5) Irritação da garganta 0 1 (5) 0 2 (12) 3 (5) Visão turva 0 0 0 2 (12) 2 (4) Insônia 1 (3) 0 2 (10) 0 2 (4) Visão em túnel 0 0 0 2 (12) 2 (4) Hipersonia 0 2 (11) 0 0 2 (4) Poliúria 0 0 2 (10) 0 2 (4) a Definido como ≥10% de participantes em qualquer grupo de dose de es- cetamina.

Eventos apresentados em ordem descendente no grupo de es- cetamina total (doses combinadas). Os participantes reportaram reação dissociativa ou sintomas dissociativos e, dependendo do termo verbatim usado, esses eventos foram codificados como distúrbio dissociativo ou sintomas dissociativos, respectivamente. c Todos os eventos adversos codificados para dissociação ou distúrbio dissociativo resolveram-se no mesmo dia da dosagem.

[001342] A maioria dos participantes tratados com escetamina mani- festaram elevações transitórias na pressão sanguínea (alteração má- xima da média: sistólica, 19,0 mmHg; diastólica, 10,3 mmHg) e fre- quência cardíaca (alteração máxima da média: 9,4 bpm) nos dias de dosagem. Os valores máximos da pressão sanguínea foram observa- dos na maioria dos casos em 10 ou 40 minutos após a dose (sistólica: 199 mmHg diastólica: 115 mmHg os valores elevados tipicamente re- tornam à faixa normal 2 horas após a dose (Figuras 77 e 78). Um efei- to da dose não foi observado para frequência cardíaca, embora os aumentos mais elevados da média em relação à linha de base durante ambos os períodos foram observados no grupo de escetamina de 84 mg.

[001343] As alterações perceptuais/sintomas dissociativos, conforme medidos por CADSS, começaram logo após o início da dosagem in- tranasal, atingiram o pico cerca de 30 a 40 minutos e foram resolvidos em 2 horas (Figura 79). As alterações perceptuais/sintomas dissociati- vos atenuaram-se em todos os grupos de dose com doses repetidas.

[001344] Nenhum participante manifestou sintomas sugestivos de psi- cose com base na avaliação positiva a BPRS. Discussão

[001345] Um efeito significante e clinicamente significativo de tratamen- to (em relação ao placebo) com doses de 28 mg, 56 mg, 84 mg de esce- tamina foi observado, como evidenciado pela alteração no escore total de MADRS, com uma relação significante entre a dose de escetamina e a resposta ao antidepressivo observada após 1 semana de tratamento. A duração de eficácia apareceu mais curta com a dose de 28 mg adminis- trada duas vezes por semana. Os resultados da fase aberta sugerem que a melhora nos sintomas depressivos pode ser sustentada com fre- quência mais baixa (semanalmente/a cada 2 semanas) de administração de escetamina. Digno de nota, o tamanho da diferença medicação- placebo foi substancial em relação à linha de base para uma semana, e foi maior que a diferença média do placebo vista 6 a 8 semanas nos es- tudos de antidepressivos na base de dados do FDAl (Khan, "Has the ri- sing placebo response impacted antidepressant clinical trial outcome? from the US Food and Drug Administration 1987-2013", World Psychiatry. 2017; 16(2): 181-192). A maioria dos participantes mantiveram a melhora durante a fase de acompanhamento de 2 meses.

[001346] É de notar que as doses intranasais de 56 e 84 mg de es- cetamina produzem níveis plasmáticos de escetamina que estão na faixa farmacocinética alcançada pra escetamina IV a 0,2 mg/kg, o que produziu um resultado clínico similar conforme relatado para 0,5 mg/kg cetamina IV (consistente com afinidade maior por receptores de NMDA em relação a arcetamina (White, "Comparative pharmaco- logy of the ketamine isomers. Studies in volunteers", Br. J. Anaesth., 1985, 57(2):197-2030). Consulte Singh 2016.

[001347] Neste primeiro estudo de escetamina intranasal para DRT, a eficácia e a segurança foram comparadas ao placebo usando-se um desenho duplo-cego, duplamente randomizado, de início retardado (Chi 2016), que permite um tamanho menor de amostra para avaliar a eficácia, a resposta à dose e a segurança do que um desenho padrão de grupo paralelo, e, ao mesmo tempo, preserva uma alteração de er- ro tipo 2 para não perder o sinal de eficácia. O objetivo principal do de- lineamento foi incluir apenas os participantes do placebo do período 1 que precisavam de tratamento no período 2 e randomizar novamente os participantes para receber 1 de 3 doses intranasais de escetamina ou placebo intranasal. No final do ensaio, os dados de eficácia de am- bas as randomizações (dia 1 e dia 8) foram combinados em uma aná- lise integrada. Como era esperado que os não respondedores de pla- cebo randomizado teriam uma resposta mais baixa de placebo, esta abordagem foi usada para atenuar altas respostas de placebo obser- vadas em ensaios clínicos psiquiátricos (Chi 2016). A consistência nos resultados obtidos de amostras do período 1 e do período 2 suporta sua combinação com o ouso de pesos (Chi 2016), embora seja neces- sário precaução na interpretação devido ao tamanho pequeno da amostra.

[001348] Em geral, as doses de escetamina avaliadas nesse estudo (28, 56 e 84 mg) pareceram seguras, com nenhum efeito novo ou inesperado de preocupações de segurança observado. A análise dos sintomas de alteração de percepção (medidos pela avaliação de CADSS) sugere início pouco depois do início da escetamina e resolu- ção 2 horas após a administração. Estes sintomas foram dependentes da dose e atenuados com administração repetida. Em contraste, a efi- cácia antidepressiva não se atenuou através das administrações.

[001349] De modo geral, aumentos transitórios na pressão sanguínea após a dose, particularmente aumentos na pressão sanguínea sistólica, suportam um aumento no débito cardíaco como o mecanismo subjacen- te, consistente com relatórios anteriores para cetamina (Murrough 2013).

[001350] A generalização dos achados do estudo é limitada pelo ta- manho pequeno da amostra e os critérios de inscrição que incluem indivíduos com um histórico de sintomas psicóticos, distúrbios de uso de substância/álcool, uso recente de cannabis, ou comorbidades mé- dicas significantes. Também foram excluídos indivíduos com ideação suicida atual com intenção, um grupo que foi avaliado em um estudo separado (Murrough 2013). A dificuldade de ocultar escetamina, ape- sar da adição de um agente amargante a placebo para imitar o sabor de escetamina, é uma outra limitação. Conclusões

[001351] Em resumo, a escetamina intranasal administrada em do- ses de 28, 56 e 84 mg pareceu eficaz no tratamento de DRT. Houve evidência de eficácia robusta e duradoura na fase duplo-cega do tra- tamento (56 e 84 mg). A melhora dos sintomas depressivos persistiu durante a fase aberta do rótulo, apesar da frequência de dosagem reduzida, e por até 2 meses após a descontinuação da administração de escetamina. Exemplo 8 Método farmacocinético validado

[001352] Este exemplo fornece um método LC-MS/MS para a de- terminação de cetamina e norcetamina em plasma humano com he- parina sódica com o uso de cetamina-d4 e norcetamina-d4 como os respectivos padrões internos normas internas (IS).

Cetamina Norcetamina Cetamina-d4 Norcetamina-d4

[001353] Todos os dados apresentados na presente invenção aten- deram os critérios de aceitação de validação do método definido no protocolo de validação e atendeu os requisitos e recomendações nas orientações do FDA para validações de métodos bioanalíticos para os parâmetros testados.

[001354] Em resumo, este método foi validado para a determinação de cetamina e norcetamina em plasma humano com heparina sódica. Com base em um volume de amostra de 25 µL, o limite mais baixo de quantificação (LLOQ, "lower limit of quantification") é 0,500/0,500 ng/mL para cetamina/norcetamina. A faixa dinâmica do método é 0,500/0,500 a 500/500 ng/mL para cetamina/norcetamina. As amos- tras reinjetadas foram reproduzíveis à temperatura ambiente durante ao menos 161,5 horas após a injeção inicial. Não foi detectada con- taminação ("carryover") significante das injeções.

[001355] O estudo de validação avaliou com sucesso a precisão e precisão, intra-rodadas e inter-rodadas, seletividade, sensibilidade, line- aridade, recuperação, efeito de matriz, avaliação de tamanho máximo de lote, reprodutibilidade de reinjeção e avaliação de contaminação.

Es- te método foi determinado como sendo adequado para a determinação de cetamina e norcetamina no plasma humano com o uso de automa- ção de extração em fase sólida (SPE). Consulte a Tabela 163. Tabela 163: Resumo de validação para a determinação de cetamina e norcetamina Descrição do método O método é um método LC-MS/MS pa- ra a determinação de cetamina e nor- cetamina em plasma humano com he- parina sódica com o uso de cetamina- d4 e norcetamina-d4 como os respecti- vos padrões internos (IS). A cetamina, a norcetamina, e os padrões internos foram extraídos de plasma humano com o uso de extração em fase sólida automatizado.

A separação por HPLC de fase reversa foi obtida com uma co- luna Fenomenex Synergi Polar-RP, (50 × 2,0 mm, 4 mícrons). A detecção de MS/MS foi definida em transições de massa de m/z 238,1→ 125,0 para cetamina, m/z 224,1→ 125,0 para nor- cetamina, m/z 242,1→ 129,0 para ce- tamina-d4 (IS), e m/z 228,1→129,0 pa- ra norcetamina d4 (IS) no modo positi- vo TIS.

Volume de amostra 25 µL Regressão Regressão linear Fator de ponderação 1/x2 Faixa dinâmica 0,500 - 500 ng/mL para cetamina 0,500 – 500 ng/mL para norcetamina

Tabela 163: Resumo de validação para a determinação de cetamina e norcetamina Concentrações QC 0,500 ng/mL (LLOQ), 1,50 ng/mL, 80,0 ng/mL, 375 ng/mL para cetamina 0,500 ng/mL (LLOQ), 1,50 ng/mL, 80,0 ng/mL, 375 ng/mL para norcetamina Analitos Cetamina Norcetamina Padrões internos Cetamina-d4 Norcetamina-d4 Linearidade R2 ≥ 0,9986 R2 ≥ 0,9979 LLOQ (limite inferior de 0,500 ng/mL 0,500 ng/mL quantificação); Média de recuperação do 88,6 88,5 analito (%) Média de recuperação do IS De acordo com as diretrizes BIO-201, (%) se um isótopo estável identificado IS for usado, a recuperação estabelecida para o analito não identificado será su- ficiente e a recuperação para o isótopo estável identificado não será necessá- ria.

Níveis de QC LLOQ Baixo, mé- LLOQ Baixo, dio, alto médio, al- to Faixa de Intra-rodadas 1 7,1 1,0 a 3,1 7,4 2,4 a 5,7 precisão in- Intra-rodadas 2 4,7 1,6 a 3,1 5,3 2,7 a 3,6. tra-rodadas Intra-rodadas 3 6,5 1,3 a 1,8 4,3 1,3 a 3,5 QC (% CV) Faixa de Intra-rodadas 1 1,0 -2,0 a 0,8 -2,0 0,0 a 1,1 exatidão in- Intra-rodadas 2 7,8 -1,3 a 2,1 2,0 -4,0 a 1,6 tra-rodadas Intra-rodadas 3 -2,0 2,7 a 2,3 0,2 0,0 a 1,9 QC (% de viés) Faixa de precisão inter- 7,1 1,8 a 2,7 5,7 2,2 a 4,6 rodadas QC (%CV) Faixa de exatidão intra- 2,2 -2,0 a 1,0 0,0 -1,3 a 1,3 rodadas QC (% de viés)

Tabela 163: Resumo de validação para a determinação de cetamina e norcetamina Estabilidade de bancada da 68,5 horas à temperatura ambiente amostra QC Estabilidade da solução es- 629 dias a -20 °C e 6 horas à tempera- toque tura ambiente sob luz branca para ce- tamina e soluções estoque de norce- tamina. 610 dias a -20 °C para soluções "spi- ke" de cetamina/norcetamina Estabilidade da amostra pro- 146,5 horas à temperatura ambiente cessada Reprodutibilidade da reinje- 161,5 horas à temperatura ambiente ção Estabilidade de conge- 3 ciclos de congelamento (-20 lar/descongelar da amostra °C)/descongelamento (banho de água QC gelada) 3 ciclos de congelamento (-20 °C)/descongelamento (temperatura ambiente) Integridade de diluição 7500/7500 ng/mL diluídos 20 vezes para cetamina/norcetamina Estabilidade de armazena- 1552 dias a -20 °C mento de longo prazo da amostra QC

Tabela 163: Resumo de validação para a determinação de cetamina e norcetamina Efeito de matriz Fator matriz normalizado por padrão interno = 1,03 ± 0,03 a 1,50 ng/mL com %CV = 2,9% para cetamina Fator matriz normalizado por padrão interno = 1,02 ± 0,06 a 375 ng/mL com %CV = 5,9% para cetamina Fator matriz normalizado por padrão interno = 1,05 ± 0,03 a 1,50 ng/mL com %CV = 2,9% para norcetamina Fator matriz normalizado por padrão interno = 1,04 ± 0,05 a 375 ng/mL com %CV = 4,8% para norcetamina Hemólise A avaliação hemólise atendeu os crité- rios de aceitação.

Seletividade de LLOQ As amostras de seletividade de LLOQ preparadas no plasma humano esta- vam dentro dos critérios de aceitação (a exatidão estava entre ±20,0% para cinco dos seis lotes de plasma para cetamina e dentro de 20,0% para to- dos os seis lotes para norcetamina). Seletividade em branco As amostras de seletividade em bran- co estavam dentro dos critérios de aceitação.

Todas as 6 amostras em branco no tempo de retenção dos ana- litos estavam dentro de 20,0% da área média de pico do analito das amostras de seletividade de LLOQ aceitáveis e todas as 6 amostras em branco no tempo de retenção do padrão interno estavam dentro de 5,0% da área mé- dia de pico do padrão interno das amostras de seletividade de LLOQ aceitáveis.

Tamanho do lote 214 amostras

Tabela 163: Resumo de validação para a determinação de cetamina e norcetamina Contaminação da injeção Nenhuma contaminação significante foi observada em qualquer das amos- tras em branco duplo que foram avali- adas por contaminação de injeção. Estabilidade do sangue total 120 minutos à temperatura ambiente e em um banho de água gelada (0 a 4 °C) Interconversão A interconversão de cetamina para norcetamina ou vice-versa foi ≤ 5%. Interferência Não houve interferência detectada de nenhum dos analitos nos padrões in- ternos. Também não foi detectada qualquer interferência da desidronor- cetamina sobre a cetamina e a norce- tamina. Avaliação da solução esto- Nenhuma diferença significante foi en- que entre S-isômero e o contrada entre a s-cetamina quiral e as composto racêmico para ce- soluções racêmicas. tamina Avaliação da solução esto- Nenhuma diferença significante foi en- que entre S-isômero e com- contrada entre a norcetamina quiral e posto racêmico para norce- as soluções racêmicas. tamina Estabilidade de bancada da 18 horas à temperatura ambiente amostra QC de s-cetamina Estabilidade de congelamen- 3 ciclos de congelamento (-20 to/descongelamento da °C)/descongelamento (temperatura amostra QC de s-cetamina ambiente) Estabilidade de armazena- 707 dias a -20 °C mento de longo prazo da amostra QC de s-cetamina

1. Experimental

1.1. Método bioanalítico

[001356] Este método bioanalítico para a determinação de cetamina e norcetamina em plasma humano com heparina sódica com o uso de automação de SPE foi validado.

1.2. Equipamento

[001357] ● LC-MS/MS, Sciex API 4000 (Sistema Nos. 220 e 222) com bomba e automostrador Shimadzu HPLC (Sistema Nos. 219 e 223).

[001358] ● Analyst Data Acquisition Software (1.4.2)

[001359] ● Coluna: Phenomenex Synergi Polar RP, 50× 2,0 mm, 4 mícron

[001360] ● Válvula de comutação, Valco Instrumentos

[001361] ● Sistema de purificação de água ELGA (System 56-2), Mo- delo PL5231

[001362] ● Analytical Balance, Sartorius CP22P, capacidade de pesa- gem de 0,00001 g

[001363] ● MicroBalance, Mettler Toledo MX5, capacidade de pesa- gem de 0,000001 g

[001364] ● Centrífuga, Beckman GS 6R, (Sistema no. 694)

[001365] ● Pulsomisturador vortex, GlasCol® Cat No. 099A PVM12

[001366] ● Placa de titulação Shaker, Thermo Scientific, Barnste- ad/Lab-Line, modelo 4625

[001367] ● Tubos de fundo U, pushcap não codificado de 1,40 mL, par- te t No. MP32022, NOVA

[001368] ● Placa de microtitulação Deep Polypropylene Square Well/Conical Bottom, 2,0 mL, Microliter Analytical Supplies, Inc., Parte No. 07-7400

[001369] ● Poço quadro de 96 posições Pierceable Cover, EVA, Micro- liter Analytical Supplies, Inc., Produto No. 07-0017N

[001370] ● Sistema SPE DryTM 96, Biotage

[001371] ● Sistema Tomtec Automation System, Tomtec Quadra 3 (Sistema No. 114)

[001372] ● Placa SPE de 96 poços Oasis MCXm 30 µm, 10 mg

1.3. Padrões e reagentes

[001373] ● Cloridrato de cetamina(U.S. USP, pureza 99,9% (um fator de conversão de sal de 273/274.19 foi aplicada à pureza (99,9%) durante o uso)

[001374] ● Cloridrato de cetamina-d4 (Cerilliant, 100,0 ± 0,5 µg/mL em metanol (como base livre))

[001375] ● Cloridrato de norcetamina (Tocris Bioscience, pureza 100% (um fator de conversão de sal de 223.70/260.16 foi aplicado à pureza (100%) durante o uso.)

[001376] ● Cloridrato de (±)norcetamina-d4 (Cerilliant, 100,0 ± 0,5 µg/mL em metanol (como base livre)

[001377] ● Água, purificada

[001378] ● Metanol (Fisher Scientific, grau HPLC)

[001379] ● Formato de amônio (ACROS, grau GR)

[001380] ● Acetato de amônio (Fisher Scientific, grau de reagente ACS)

[001381] ● Hidróxido de amônio, 28 a 30% (Fisher Scientific, grau de reagente ACS)

[001382] ● Ácido fórmico (ACROS, grau de reagente ACS)

1.4. Matriz biológica

[001383] Plasma humano com heparina sódica em branco foi adqui- rido junto à Bioreclamation IVT, O plasma agrupado foi usado para preparar os padrões de calibração, amostras de QC, amostras de va- lidação, brancos e brancos duplos. O plasma (lotes agrupados e indi- viduais) foi armazenado a -20 °C.

1.5. Concentrações de padrões de trabalho

[001384] Os padrões de trabalho foram preparados frescos em cada dia de análise em plasma agrupado "branco", nos níveis de concen- tração mostrados na Tabela 164.

Tabela 164. Concentrações de padrão de trabalho Padrão de calibração Concentração de cetami- na/norcetamina, ng/mL Padrão 1 0,500/0,500 Padrão 2 1,00/1,00 Padrão 3 2,50/2,50 Padrão 4 50,0/50,0 Padrão 5 100/100 Padrão 6 250/250 Padrão 7 400/400 Padrão 7 500/500

1.6. Concentrações das amostras de QC

[001385] As amostras de QC foram preparadas em plasma humano agrupado nos níveis de concentração mostrados na Tabela 165. As amostras de QC foram armazenadas a -20 °C. Tabela 165. Concentrações de amostras de QC Controle de qualidade Concentração de cetami- na/norcetaminab, ng/mL LLOQ 0,500/0,500 QC baixo 1,50/1,50 QAC médio 80,0/80,0 QC alto 375/375

2. Avaliação dos dados

[001386] O tempo de retenção e a área de pico foram determinados por Analyst® Data Acquisition/ Processing Software (Versão 1.4.2). As concentrações de analito foram obtidas a partir de uma curva de calibração construída pela plotagem da razão da área de pico em função da concentração usando-se Watson LIMS (versão 7.3). Wat- son LIMS e Microsoft Office Excel foram usados para os cálculos es- tatísticos. Quando o Office Excel foi usado, os cálculos foram 100% auditados. As concentrações foram calculadas com o uso de regres- são linear de acordo com a seguinte equação:

y = ax + b

[001387] Onde:

[001388] y = razão de área de pico do analito/padrão interno

[001389] a = coeficiente angular da curva-padrão correspondente

[001390] x = concentração de analito (ng/mL)

[001391] b = interceptação da curva-padrão correspondente

[001392] Usar 1/x2 como o fator de ponderação

[001393] Para o cálculo de exatidão e precisão, as seguintes fórmulas foram usadas:

[001394] Exatidão:

[001395] Precisão:

[001396] A precisão e a exatidão foram relatadas com uma casa deci- mal. Todos os dados de concentração foram relatados com três algaris- mos significantes.

3. Seletividade da matriz

[001397] A seletividade é definida como a capacidade de um método cromatográfico de medir uma resposta do analito sem a interferência da matriz biológica. Isto foi realizado avaliando-se seis lotes individuais de plasma humano preparados como branco e no limite inferior de quantifi- cação (LLOQ, 0,500 ng/mL).

3.1. Avaliação com base em amostras de LLOQ

[001398] As amostras de seletividade LLOQ foram aceitáveis se a exatidão estava entre ± 20,0% para ao menos 5 das 6 amostras e a precisão precisa ser ≤ 20,0% para todas as amostras.

3.2. Avaliação com base em amostras em branco

[001399] As áreas de pico do analito nas seis amostras em branco fo- ram comparadas com a área de pico média do analito nas amostras

LLOQ de seletividade. A avaliação foi aceitável se a área de pico em 5 das 6 amostras em branco no tempo de retenção do analito estavam dentro ≤ 20,0% da área de pico média das amostras LLOQ de seletivida- de. Além disso, a área de pico em 5 das 6 amostras em branco no tempo de retenção do padrão interno precisa estar dentro ≤ 5,0% da área do pico média do padrão interno das amostras LLOQ de seletividade. Os resultados para a cetamina e norcetamina atenderam os critérios de acei- tação.

[001400] Os tempos de retenção da cetamina e da cetamina-d4 no pa- drão interno foram aproximadamente 2,3 minutos. Os tempos de reten- ção de norcetamina e norcetamina-d4 no padrão interno foram de apro- ximadamente 2,0 minutos.

3.3. Contaminação da injeção

[001401] O objetivo do teste de carryover da injeção é avaliar a ex- tensão da contaminação do analito de interesse de uma amostra para a seguinte em cada rodada analítica. Uma amostra em branco duplo foi injetada seguindo-se o padrão alto do conjunto de calibrações du- rante as rodadas de validação. A contaminação da injeção do analito foi menor que 20% da área de pico do LLOQ (padrão 1) para todas as amostras em branco duplo, atendendo assim os critérios de acei- tação. Além disso, a área de pico do IS foi 0,0% da área de pico IS média a partir dos padrões de calibração de lotes aceitáveis e amos- tras QC, bem dentro dos critérios de aceitação de 5,0%.

3.4. Efeito de matriz

[001402] O efeito de matriz é definido como a supressão ou a me- lhora de ionização dos analitos pela presença de componentes de matriz nas amostras biológicas. Consulte, por exemplo, C.T. Viswa- nathan, "Quantitative Bioanalytical Methods Validation and Implemen- tation: Best Practices for Chromatographic and Ligand Binding As- says," Pharmaceutical Research, Vol. 24, No. 10, outubro de 2007, p.

1969. O efeito de matriz foi avaliado pela extração de réplicas únicas de seis lotes de plasma humano em branco e reforço de cada lote nos níveis de concentração QC altos e baixos (1,50 ng/mL e 375 ng/mL) após a extração. As razões de área dos seis lotes de amos- tras de plasma reforçadas pós-extração foram comparadas com a razão de área média obtida de três réplicas da solução pura prepara- da no mesmo nível de concentração em água purificada.

[001403] O fator matriz normalizado por padrão interno foi calculado de acordo com a seguinte fórmula:

[001404] A variabilidade dos fatores matriz normalizados por IS (%CV) dos 6 lotes de amostras de plasma foi ≤ 15%, que era aceitá- vel.

[001405] A faixa de quantificação foi 0,5 a 500 ng/mL para ambas, escetamina e norescetamina. Todos os critérios de aceitação do en- saio foram atendidos.

3.5. Concentrações retrocalculadas dos padrões de calibração

[001406] As concentrações retrocalculadas dos padrões de calibra- ção para cetamina e norcetamina foram determinadas. As concentra- ções médias retrocalculadas não diferem mais do que 15% das con- centrações nominais (20,0% na LLOQ) e a % CV para cada nível de concentração não foi mais do que 15,0% (20,0% em LLOQ).

3.6. Modelo de regressão

[001407] A linearidade do método foi avaliada em uma faixa linear de 0,500/0,500 a 500/500 ng/mL para cetamina/norcetamina no plasma humano. A regressão linear (com um fator de ponderação de 1/x2) foi usada para produzir o melhor ajuste para a relação de res- posta concentração-detector para cetamina e norcetamina em plasma de humano. Todas as curvas de calibração para cetamina e norceta- mina tiveram um coeficiente de determinação (R2) ≥ 0,98, que aten-

deu o critério de aceitação.

3.7. Sensibilidade

[001408] A validação foi realizada com um LLOQ-alvo de 0,500 ng/mL para cetamina e norcetamina no plasma humano. Para avaliar a sensibilidade, seis amostras de QC preparadas no LLOQ foram analisadas durante três testes de lotes individuais como parte da exa- tidão e precisão intra-rodadas e inter-rodadas para o método. As con- centrações foram calculadas com a curva de calibração. Os resulta- dos demonstraram que o método satisfaz os critérios de aceitação para sensibilidade (precisão dentro de ± 20,0% e %CV não mais que 20,0%).

[001409] Portanto, o método foi sensível o suficiente para determinar cetamina e norcetamina em plasma a uma concentração de 0,500 ng/mL.

3.8. Exatidão e precisão intra-rodadas e inter-rodadas

[001410] A precisão e a precisão intra-rodadas e inter-rodas do mé- todo foram investigadas em quatro níveis de concentração QC dife- rentes (0,500 ng/mL (LLOQ), 1,50 ng/mL, 80,0 ng/mL, e 375 ng/mL). Os resultados demonstraram que a precisão e a exatidão intra- rodadas e inter-rodadas do método atenderam os critérios de aceita- ção (exatidão dentro de ± 15,0% (dentro de ±20,0% para LLOQ) e % CV não mais que 15,0% (20,0% para LLOQ)).

3.9. Recuperação

[001411] A recuperação da preparação da amostra foi avaliada comparando-se a razão de área média das amostras de QC com a razão de área média das amostras de cetamina/norteamina direta- mente reforçadas (nas mesmas concentrações) no plasma agrupado extraído. As recuperações foram calculadas de acordo com a seguin- te fórmula:

[001412] A recuperação foi determinada para cetamina e norceta- mina em três níveis de concentração de CQ (baixa, média e alta). Pa- ra cada concentração, foram realizadas seis medições. A variabilida- de (% CV) da razão e pico da área para cada nível de QC deve ser ≤ 15%. Os resultados foram aceitáveis. De acordo com as diretrizes BIO-201, se um isótopo estável identificado IS for usado, a recupera- ção estabelecida para o analito não identificado será suficiente e a recuperação para o isótopo estável identificado não será necessária.

3.10. Reprodutibilidade de reinjeção

[001413] Para avaliar a reprodutibilidade de reinjeção, um lote de analito contendo uma curva padrão e amostras de QC foi reinjetado após ser mantido à temperatura ambiente durante 161,5 horas. Os padrões de calibração e as amostras de QC (baixa, média e alta) atenderam os critérios de aceitação gerais para rodadas de lotes, demonstrando que as amostras podem ser reinjetadas até 161,5 ho- ras após a injeção inicial.

3.11. Avaliação do tamanho do lote

[001414] Durante a validação, a rodada analítica Nº 3 foi usado para imitar o tamanho do lote para rodada de análise de uma amostra. Um total de 214 amostras foi executado no lote, que incluiu uma curva pa- drão e amostras intra-rodadas QC. Os padrões de calibração e as amostras QC intra-rodadas atenderam os critérios de aceitação gerais de lote para rodada de análise de uma amostra. Exemplo 9 Estudos farmacocinéticos

[001415] O principal objetivo deste estudo foi avaliar a farmacocinética (PK) da escetamina administrada intranasalmente em indivíduos saudá- veis.

1. Métodos

1.1. Visão geral do desenho ou delineamento do estudo

1.1.1. Desenho global

[001416] Este foi um estudo aberto de centro único. Os indivíduos eram homens e mulheres saudáveis, caucasianos, de 20 a 55 anos de idade, inclusive. Conforme descrito no Exemplo 1, a escetamina foi fornecida como uma solução intranasal límpida e incolor de cloridrato de escetamina (16,14% peso/volume [p/v]; equivalente a 14% p/v de base de escetamina) em uma bomba de aspersão nasal. A solução consistiu em:

[001417] 161,4 mg/mL de cloridrato de escetamina;

[001418] 0,12 mg/mL de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA);

[001419] 1,5 mg/mL de ácido cítrico;

[001420] a um pH de 4,5 em água para injeção.

[001421] A solução é fornecida em uma bomba de aspersão nasal, que liberou 16,14 mg de cloridrato de escetamina (14 mg de base de escetamina) por aspersão de 100 µL.

[001422] Todos os indivíduos autoadministraram cada um dos 3 re- gimes de dose única de escetamina intranasal (tratamentos com A B, e C), durante 3 períodos de tratamento (isto é, 1 tratamento por perío- do) de forma aberta, sob a supervisão direta do investigador ou desig- nado.

[001423] ● Tratamento A: 1 aspersão de 14% de solução de esceta- mina em cada narina no tempo 0 (dose total de 28 mg);

[001424] ● Tratamento B: 1 aspersão de 14% de solução de esceta- mina em cada narina no tempo 0 e repetida após 5 minutos (dose total de 56 mg);

[001425] ● Tratamento C: 1 aspersão de 14% de solução de esce- tamina em cada narina no tempo 0 e repetida a cada 5 minutos (dose total de 84 mg);

[001426] Os indivíduos foram designados de forma randomizada pa- ra receber o tratamento A e p tratamento B nos 2 períodos (isto é, tra-

tamento A no período 1 e tratamento B no período 2, ou na ordem in- versa). Todos os indivíduos receberam tratamento C no período 3 (Ta- bela 166). Os regimes diferiram no número de aspersões para se obter a dose total e a dose total de escetamina administrada. Um período de eliminação ("washout") de 5 a 14 dias separou cada regime de trata- mento intranasal de escetamina. Tabela 166: Sequências de tratamento para indivíduos Sequência Período 1 Período 2 Período 3 1 A B C 2 B A C A: 1 aspersão de 14% de solução de escetamina em cada narina no tempo 0 (dose total de 28 mg); B: 1 aspersão de solução de escetamina a 14% em cada narina no tempo 0 e repetida em 5 minutos (dose total de 56 mg) C: 1 aspersão de 14% de solução de escetamina em cada narina no tempo 0 e 5 minutos repetido a cada x2 (84 mg de dose total)

[001427] Após fornecerem o consentimento informado por escrito, os indivíduos foram avaliados dos dias -21 ao dia -2 durante a fase de tria- gem para determinar a elegibilidade para participação, que incluiu a revi- são dos critérios de inclusão e exclusão. Todos os indivíduos precisam atender os critérios de inclusão/exclusão antes da admissão ao centro de estudo para cada período de tratamento. Os indivíduos foram admitidos no centro de estudo no dia -1 de cada período e foram liberados do cen- tro de estudo após a coleta da amostra PK final de 24 horas no dia 2 de cada período de tratamento No dia -1 do primeiro período de tratamento, os indivíduos elegíveis praticaram autoadministração com uma solução de placebo intranasal límpida e incolor para administração (água para injeção com 0,001 mg/mL [0,0001%] de benzoato de denatônio) em uma posição semi-reclinada com o uso de uso de dispositivos idênticos aos usados para a administração de escetamina. No dia 1 de cada período de tratamento, os indivíduos autoadministraram cada regime intranasal de escetamina (consulte a seção 1.5, posologia e administração).

[001428] As amostras farmacocinéticas de sangue para medição das concentrações de escetamina e norescetamina no plasma foram cole- tadas da pré-dose até 24 horas após cada regime de escetamina in- tranasal no dia 1 de cada período.

[001429] Os indivíduos retornaram ao centro de estudo 11 (±2) dias após a última dose da medicação de estudo para as avaliações de fi- nal de estudo. Alternativamente, as avaliações de final de estudo fo- ram realizadas no momento da retirada precoce. O final do estudo foi a data da última visita para o último indivíduo participante do estudo. O comprimento total de estudo, a partir da fase de triagem até o acom- panhamento foi de até 63 dias. Lógica do desenho de estudo

[001430] ● Agente de estudo: A escetamina tem uma maior afinidade pelos receptores de NMDA, reduzindo assim a carga de fármaco neces- sária e potencialmente produzindo uma recuperação mais rápida das funções cerebrais e menos efeitos psicotomiméticos desagradáveis que R-cetamina racêmica e cetamina, respectivamente;

[001431] ● População de estudo: Foi esperado que um tamanho de amostra de 12 indivíduos seria suficiente para caracterizar adequada- mente a PK de cada regime de escetamina intranasal com base na vari- abilidade relatada em estudos anteriores com cetamina intranasal e foi considerado que seria representativo do perfil em indivíduos respectivos com DRT que se inscreveriam em futuros estudos clínicos.

[001432] ● Projeto de Estudo: Uma fase de triagem até 21 dias for- neceu tempo adequado para avaliar a elegibilidade do indivíduo por critérios de inclusão/exclusão para o estudo e a visita de acompanha- mento pós-tratamento 11 (±2) dias facilitou a avaliação para avaliar a segurança e a tolerabilidade dos indivíduos. A randomização foi usada para evitar viés na atribuição dos indivíduos a um grupo de sequência de tratamento e para aumentar a probabilidade de que atributos co-

nhecidos e desconhecidos do indivíduo (por exemplo, características demográficas e basais) fossem uniformemente equilibrados ao longo das sequências de tratamento. O desenho cruzado reduziu o número total de indivíduos a serem inscritos no estudo e permitiu comparações no indivíduo;

[001433] ● Dosagem e administração O presente estudo usou regi- mes de dose de escetamina intranasal mais baixos do que os regimes de escetamina IV tipicamente usados para indução e manutenção da anestesia. Foi esperado que as doses seriam bem toleradas com base nos estudos publicados;

[001434] ● Farmacocinética: O intervalo de amostragem sanguínea 24 horas pós-dose foi suficiente para avaliar a PK de dose única da escetamina e de seu metabolito norescetamina.

1.2. População de estudo

[001435] Quatorze indivíduos adultos caucasianos, saudáveis foram inscritos, com um número idêntico de indivíduos de cada sexo para haver uma razão similar entre homens e mulheres Homens e mulheres saudá- veis entre 20 a 55 anos de idade, inclusive, com um índice de massa corporal (IMC) entre 18 a 28 kg/m2, inclusive e um peso corporal não menor que 50 kg foram inscritos neste estudo. Os indivíduos apresenta- ram uma pressão sanguínea sistólica entre 90 mmHg e 145 mmHg, in- clusive, e uma pressão sanguínea diastólica não maior que 90 mmHg, ritmo sinusal normal, uma taxa de pulso entre 45 para 90 batidas por mi- nuto, um intervalo QTc ≤ 450 milissegundos (ms), um intervalo de QRS ≤ 120 ms, um intervalo PR < 210 ms, e uma morfologia de ECG consisten- te com a condução e a função cardíaca saudáveis De acordo com o pro- tocolo, os indivíduos não apresentaram uma história de ideação suicida ou homicida, distúrbio do sono primário significante, ou qualquer contra- indicação ao uso de cetamina ou escetamina.

[001436] Remoção de indivíduos da terapia ou razões de avaliação para a retirada do indivíduo do estudo poderiam incluir as seguintes:

[001437] ● Perdido para acompanhamento;

[001438] ● Retirada de consentimento;

[001439] ● Indivíduo não estava em conformidade com os requisitos do estudo, incluindo critérios de inclusão, critérios de exclusão, e proibições e restrições;

[001440] ● a descontinuação do tratamento de estudo (avaliações fi- nais foram obtidas). Um indivíduo era para ser descontinuado do trata- mento de estudo se:

[001441] ● O investigador acreditava que por razões de segurança (por exemplo, EA) foi no melhor interesse do indivíduo parar o trata- mento

[001442] ● O indivíduo do sexo feminino engravidou.

[001443] Se um indivíduo for perdido para acompanhamento, todos os esforços possíveis foram tomados pela equipe do local do estudo para entrar em contato com o indivíduo e determinar o motivo da descontinuação/retirada. As medidas tomadas para dar seguimento deviam ser documentadas.

[001444] Se um indivíduo se retirou antes de completar o estudo, a razão para a retirada era para ser capturado no formulário de relato de caso (CRF) e no documento de origem. O agente de estudo atri- buído ao indivíduo que se retirou não era para ser atribuído a um ou- tro indivíduo. Ao menos 12 indivíduos (incluindo 4 de cada sexo) pre- cisavam completar os procedimentos do estudo de todos os períodos de tratamento, incluindo as coletas PK de amostras de sangue de 24 horas, e as avaliações de final de estudo. Os indivíduos que se retira- ram eram para ser substituídos, de preferência por um indivíduo do mesmo sexo, para completar o requisito de 12 indivíduos por trata- mento. Adesão ao tratamento

[001445] O agente de estudo foi autoadministrado no ambiente contro- lado de um centro de pesquisa clínica, e a observação direta da adminis- tração do agente de estudo pelo pessoal de estudo garantiu a conformi- dade com os requisitos do estudo. A data e a hora de cada administração do agente de estudo foi registrada no CFR. Terapia anterior e concomitante

[001446] Ao longo do estudo, medicação de prescrição ou não prescrição além do agente de estudo (incluindo vitaminas e suple- mentos à base de plantas; vasoconstritores e descongestionantes que são administrados por vias oftálmicas ou intranasal) foram proibi- dos, exceto para acetaminofeno, contraceptivos orais e terapia de reposição hormonal O uso de acetaminofeno foi permitido até 3 dias antes de cada administração do agente de estudo.

[001447] Ao longo do estudo, um máximo de 3 doses por dia de 500 mg de acetaminofeno, e não mais que 3 gramas por semana, foi permitido para o tratamento de dor de cabeça ou outra dor. Se ace- taminofeno foi usado, a dose e o regime de dosagem e a razão para uso deviam ser capturados no CRF.

[001448] As mulheres que utilizam contraceptivos hormonais como meio de controlo da natalidade continuaram a utilizar os mesmos con- traceptivos hormonais ao longo do estudo. As mulheres que estavam com terapia de reposição hormonal continuaram o uso da mesma te- rapia de reposição hormonal terapêutica hormonal de durante todo o estudo.

[001449] O patrocinador era para ser notificado imediatamente se tera- pias proibidas foram administradas. Todos as medicações tomadas por um indivíduo (de prescrição ou não) que não eram o agente de estudo foram documentadas na concomitante seção de terapia do CRF. Estas incluíram medicações tomadas 30 dias antes, durante e até a visita de final de estudo (9 a 13 dias após a última administração do agente de estudo).

1.3. Informações sobre o fármaco de estudo

[001450] Escetamina intranasal e placebo intranasal para adminis- tração prática foram fornecidos pelo patrocinador em um dispositivo de aspersão nasal duplo. Cada dispositivo continha 200 µL e liberou 16,14 mg de cloridrato de escetamina (14 mg de base de escetamina) ou 0,1 µg de benzoato de denatônio por 100 µL de aspersão, respec- tivamente. As informações sobre o agente de estudo são mostradas na Tabela 167. Tabela 167 Nome do agente Descrição, dose e modo de administração de estudo Escetamina 161,4 mg/mL de solução intranasal límpida e inco- lor de cloridrato de escetamina Placebo para Uma solução intranasal límpida e incolor de água escetamina para injeção com um agente amargante (benzoato de denatônio) a uma concentração final de 0,001 mg/mL

1.4. Randomização e ocultamento

[001451] Este foi um estudo aberto, portanto, nenhum ocultamento do tratamento foi realizado. Cada regime de doses intranasais foi identifica- do com o código de randomização pelo pessoal do local e administrado de uma maneira aberta.

[001452] Se os indivíduos foram substituídos, os indivíduos de substi- tuição foram atribuídos com a mesma sequência de tratamento dos indi- víduos que eles substituíram. A substituição dos indivíduos começou com o período 1.

1.5. Dosagem e administração

[001453] Os indivíduos autoadministraram escetamina intranasal de uma maneira cruzada, aberta. Eles receberam os regimes de escetamina durante 3 períodos de tratamento (isto é, 1 tratamento por período, Tabe- la 168), conforme especificado pelas sequências de tratamento (Tabela

C). Os regimes diferiram no número de aspersões para se obter a dose total e a dose total de escetamina administrada. Tabela 168: Descrição dos tratamentos para indivíduos Dia 1 de cada período Regime de Descriçãoa,b Administração Intervalo Núme- Dose tratamento total de ro total totalb adminis- de tração asper- sões Períodos 1 Tempo < 5 min < 10 e2 0 min A 1 aspersão de X - - - 2 28 mg 14% de solução de escetamina em cada narina no tempo 0 B 1 aspersão de X X - 5 min 4 56 mg solução de esce- tamina a 14% em cada narina no tempo 0 e repetida em 5 minutos Período 3 C 1 aspersão de X X X 10 min 6 84 mg 14% de solução de escetamina em cada narina no tempo 0 e repetida a cada 5 minutos x 2 a O tempo 0 é definido como o tempo da primeira aspersão de 100 µL. As aspersões em cada narina devem ser liberadas em rápida sucessão em instantes de tempo programa- dos (isto é, não deve haver tempo de espera entre as aspersões em cada narina em cada ponto de tempo). Os indivíduos precisam estar em uma posição semi-reclinada quando as aspersões são administradas e permanecer reclinados durante ao menos 10 minutos após a última aspersão. b A concentração de escetamina (solução de escetamina por cento) e a dose total são expressas como base de escetamina.

[001454] Os regimes de escetamina intranasal foram autoadministra-

dos sob a supervisão direta do investigador ou pessoa designada usan- do-se as instruções modificadas fornecidas no local (isto é, em uma posi- ção semi-reclinada durante ao menos 10 minutos após a última asper- são; fungação foi encorajada após a dosagem).

[001455] Alimentação foi restringida durante ao menos 8 horas a partir da noite anterior à dosagem até 2 horas após cada administra- ção de escetamina. Beber água ou qualquer outra bebida permitida foi restringido a partir de 30 minutos antes da primeira aspersão nasal até 30 minutos após a última aspersão nasal de um dado regime. Aproximadamente 2 horas após a última dosagem de aspersão nasal, os indivíduos em todos os 3 períodos de tratamento precisavam be- bera 180 a 240 mL de água.

1.6. Estudo das avaliações e métodos estatísticos

1.6.1. Avaliações farmacocinéticas

1.6.1.1 Coleta e manipulação de amostra

[001456] Amostras de sangue (4 mL cada) para a determinação das concentrações plasmáticas de escetamina e norescetamina foram cole- tadas diretamente no tubo de coleta adequado (por exemplo, Vacutai- ner®) nos pontos de tempo 0,00, 0,12, 0,20, 0,37, 0,53, 0,67, 0,83, 1,00, 1,25, 1,50, 2,00, 3,00, 4,00, 6,00, 9,00, 12,00, 18,00, e 24,00 h. A quanti- dade total de sangue a ser coletada para os testes clínicos de laboratório e as avaliações PK é de aproximadamente 327 mL

[001457] A data e a hora exatas da amostragem foram registradas no CRF, conforme for adequado. Antes do processamento, os tubos foram suavemente invertidos 8 a 10 vezes para permitir misturação, e foram colocados em um "cryoblock" (bloco de alumínio isolado) (em uma posi- ção vertical) ou em uma mistura de água gelada até a altura aproximada do sangue no tubo. As amostras de sangue foram centrifugadas dentro de 60 minutos da coleta em uma centrífuga clínica a 1.300 g (cerca de

2.500 a 3.000 rpm) durante 10 minutos a 5 °C para produzir aproxima-

damente 1,8 mL de plasma de cada amostra de sangue total de 4 mL. Todo o plasma separado foi imediatamente transferido (igualmente divi- dido) para 2 tubos de armazenamento de polipropileno pré-rotulados com uma pipeta de polietileno ou vidro transparente, descartável, e uso de uma nova pipeta para cada amostra. Um tubo foi identificado "escetami- na, principal" e o segundo tubo "escetamina, reserva". As amostras de plasma foram armazenadas em uma posição vertical, a -20 °C ou mais baixa até serem transferidas para a instalação de bioanalíticos. O tempo entre a coleta de sangue e o congelamento do plasma não devia exceder 2 horas.

1.6.1.2. Procedimentos bioanalíticos

[001458] As amostras de plasma foram analisadas quanto a concen- trações de escetamina e norescetamina usando-se método aquiral de cromatografia líquida sensível, validada e específica acoplada em tan- dem a espectrometria de massas (LC-MS/MS) do Exemplo 8.

1.6.1.3. Parâmetros farmacocinéticos

[001459] Amostras PK de sangue em série (4 mL cada) foram cole- tadas por um período de 24 horas de cada indivíduo (períodos 1, 2, e 3). Parâmetros PK não comportamentais de escetamina e seu meta- bolito norescetamina estimado de dados do plasma incluem:

[001460] ● Cmáx concentração plasmática máxima durante um intervalo de dosagem tmáx.

[001461] ● tmáx tempo para atingir a concentração plasmática máxi- ma.

[001462] ● AUCúltima área sob a curva da curva concentração plasmá- tica-tempo a partir do 0 ao tempo da última concentração quantificável

[001463] ● AUC∞ área sob a curva da concentração plasmática- tempo a partir do tempo 0 ao tempo infinito, calculada como a soma de AUCúltima e Cúltima/λz, na qual Cúltima é a última concentração quantificá- vel observada

[001464] ● t1/2,λ semivida de eliminação associada ao coeficiente angular terminal (λz) da curva semilogarítmica de concentração- tempo do fármaco, calculada como 0,693/λz

[001465] ● λz a constante de taxa de primeira ordem associada à porção terminal da curva, determinada como o coeficiente angular negativo da fase log-linear terminal da curva concentração-tempo do fármaco

1.6.4. Métodos estatísticos

1.6.4.1. Tamanho da amostra

[001466] Ao menos 12 indivíduos (incluindo 4 de cada sexo) precisa- vam completar os procedimentos do estudo de todos os períodos de tra- tamento, incluindo as coletas PK de amostras de sangue de 24 horas, e as avaliações de final de estudo. Os indivíduos que se retiraram eram para ser substituídos, de preferência por um indivíduo do mesmo sexo, para completar o requisito de 12 indivíduos por tratamento. Com base em um estudo previamente concluído, o coeficiente de variação inter- indivíduo para a Cmáx e AUC de cetamina racêmica intranasal foi estima- do como sendo de ao menos 55%. Assumindo um coeficiente de varia- ção entre indivíduos de 55% de parâmetros PK de escetamina, uma amostra de tamanho de 12 indivíduos foi suficiente para assegurar que a estimativa dos parâmetros PK médios estavam dentro de 71% e 142% do valor verdadeiro com confiança de 95%.

1.6.4.2. Características iniciais do indivíduo

[001467] Para todos os indivíduos que receberam ao menos 1 dose de agente de estudo, as estatísticas descritivas (média, desvio padrão [DP], mediana, mínimo, máximo) foram realizados por idade, IMC, pe- so, e altura. Sexo e raça foram mostrados e tabulados.

1.6.4.3. Análise farmacocinética

[001468] Para escetamina e noresketamine, os dados foram mostra- dos de todos os indivíduos com concentrações plasmáticas disponí-

veis. Todas as concentrações plasmáticas abaixo da concentração quantificável mais baixa em uma amostra ou falta de dados foram identificadas como tais nas apresentações de dados de concentração.

[001469] As concentrações abaixo da concentração quantificável mais baixa foram tratadas como zero no cálculo de parâmetros PK e nos su- mários estatísticos. Todos indivíduos e amostras excluídos da análise devem ser claramente documentados.

[001470] As estatísticas descritivas foram usadas para resumir as concentrações plasmáticas de escetamina e norescetamina em cada ponto de tempo de amostragem. A análise incluiu dados de todos os indivíduos com dados disponíveis de ao menos 1 dose de agente de estudo. Os dados de concentração de plasmática de cada ponto de temo foram resumidos com média, mediana, mínimo, máximo, DP, e coeficiente de variação porcentual para todos os indivíduos que rece- beram ao menos 1 dose de agente de estudo.

[001471] Os seguintes parâmetros-chave de escetamina e noresce- tamina no plasma foram calculados com o uso de métodos não com- partimentais e tempos de amostragem reais: Cmáx, tmáx, AUCúltima, AUC∞, t1/2,λ, e λz.

[001472] Todos os parâmetros PK estimados de escetamina e no- rescetamina foram resumidos para cada tratamento com média, medi- ana, mínimo, máximo, DP, porcentagem de coeficiente de variação para cada tratamento fornecido.

2. Informações sobre o indivíduo e o tratamento

2.1. Informações sobre a disposição do indivíduo e de conclusão/retirada do estudo

[001473] Inicialmente um total de 14 indivíduos caucasianos foi inscrito e tratado com escetamina com 7 indivíduos randomizados para cada se- quência de tratamento. Desses 14 indivíduos, 13 indivíduos concluíram o estudo, com 7 indivíduos em cada sequência de tratamento (ABC e

BAC). Um indivíduo descontinuou o estudo; o indivíduo não atendeu os critérios de adesão para o período 2, devido a um resultado positivo para a triagem de fármaco na urina na entrada do período 2.

2.2. Características demográficas e basais

[001474] As características demográficas e basais dos indivíduos que receberam uma dose de escetamina são apresentadas em (Tabe- la 169). Tabela 169: Características demográficas e basais; Conjunto de análi- ses de segurança ABC BAC Total Indivíduos tratados 7 7 14 Idade (anos) N 7 7 14 Média (DP) 32,3 (8,20) 33,9 (11,75) 33,1 (9,77) Mediana (faixa) 31,0 (24; 48) 28,0 (22; 50) 30,0 (22; 50) Sexo N 7 7 14 Feminino 1 (14,3%) 4 (57,1%) 5 (35,7%) Masculino 6 (85,7%) 3 (42,9%) 9 (64,3%) Raça 7 7 14 Asiática 0 0 0 Branca 7 (100,0%) 7 (100,0%) 14 (100,0%) Etnia N 7 7 14 Não hispânico ou 7 (100,0%) 7 (100,0%) 14 (100,0%) latino Peso do animal (kg) N 7 7 14 Média (DP) 79,39 (7,866) 67,47 (11,265) 73,43 (11,196) Mediana 79,50 63,60 75,15 Faixa (68,1; 93,1) (56,9; 87,2) (56,9; 93,1) Altura basal (cm) N 7 7 14

Tabela 169: Características demográficas e basais; Conjunto de análi- ses de segurança ABC BAC Total Média (DP) 181,79 (7,793) 170,93 (5,992) 176,36 (8,737) Mediana 179,90 168,30 175,35 Faixa (175,0; 197,6) (164,0; 181,4) (164,0; 197,6) IMC basal (kg/m2) N 7 7 14 Média (DP) 24,00 (1,489) 22,97 (2,308) 23,49 (1,941) Mediana 24,10 22,40 23,30 Faixa (21,6; 26,0) (20,6; 26,5) (20,6; 26,5) ABC=28 mg de escetamina / 56 mg de escetamina / 84 mg de escetamina BAC = 56 mg de escetamina / 28 mg de escetamina / 84 mg de escetamina

2.6. Extensão da Exposição

[001475] Os indivíduos receberam todos os 3 regimes diferentes de dose única de escetamina intranasal (tratamentos A, B, e C) durante os períodos 1, 2, e 3 conforme a sequência randomizada. As aspersões fo- ram administradas da seguinte forma:

[001476] ● no tratamento A, 28 mg no tempo 0;

[001477] ● no tratamento B, 28 mg no tempo 0 e 5 minutos cada (totalizando 56 mg); e

[001478] ● no tratamento C, 28 mg no tempo 0, 5 e 10 minutos cada (totalizando 84 mg);

[001479] O indivíduo descontinuado recebeu o agente de estudo con- forme exposto a seguir:

[001480] ● O indivíduo da sequência de tratamento 2 recebeu 28 mg de escetamina no tempo 0 e 5 minutos (totalizando 56 mg) no período 1, dia 1.

3. Resultados farmacocinéticos

[001481] As amostras de plasma foram analisadas para determinar as concentrações de escetamina e norescetamina usando-se um mé- todo validado, específico e sensível de cromatografia líquida-

espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS) conforme descrito no Exemplo 8. A total de 14 indivíduos caucasianos (9 homens, 5 mu- lheres) foi inscrito neste estudo e recebeu ao menos 1 dose de 28 mg, 56 mg, ou 84 mg de escetamina. Um indivíduo se retirou do es- tudo após completar o primeiro período de tratamento no qual o indi- víduo se autoadministrou o tratamento B (56 mg de escetamina).

[001482] Além disso, uma amostra do tratamento A (escetamina, 28 mg, pré-dose) foi excluída de toda a análise PK de escetamina e no- rescetamina porque elas foram tomadas no momento da retirada.

[001483] A fase terminal do perfil concentração-tempo de escetami- na não pode ser estimada de maneira confiável com um valor R2adj <0,900 e/ou uma extrapolação de AUC >20%. Como resultado, AUC∞, AUC∞/dose, t1/2, e λz de escetamina foram excluídos das esta- tísticas descritivas para os 3 indivíduos, isto é, tratamento A (28 mg de escetamina), tratamento B (56 mg de escetamina) e tratamento C (84 mg de escetamina).

[001484] A fase terminal do perfil concentração-tempo de noresce- tamina não pode ser estimada de maneira confiável com um valor R2adj <0,900 e/ou uma extrapolação de AUC∞ >20%. Como resultado, AUC∞, AUC∞/dose, t1/2, e λz de norescetamina foram excluídos das es- tatísticas descritivas para dois indivíduos, isto é, tratamento B (56 mg de escetamina) e tratamento C (84 mg de escetamina).

[001485] Além disso, a razão entre metabolito e parental para AUC∞ foi excluída das estatísticas descritivas porque AUC∞ foi ex- cluída das estatísticas descritivas para escetamina ou norescetamina para 5 indivíduos, isto é, o tratamento A (28 mg de escetamina), tra- tamento B (2 indivíduos; 56 mg de escetamina) e tratamento C (2 in- divíduos; 84 mg de escetamina

[001486] Todos os parâmetros PK foram calculados com o uso de tempos atuais de amostragem de sangue.

Resultados farmacocinéticos

[001487] Os perfis da média de concentração plasmática-tempo e escetamina e norescetamina são apresentados nas Figuras 80 e 81, respectivamente.

[001488] Após a administração intranasal, as concentrações máxi- mas (Cmáx) de escetamina foram atingidas com a mediana da tmáx na faixa de 0,67 a 0,83 horas em indivíduos saudáveis, respectivamente, ao longo dos 3 regimes intranasais de escetamina (28, 56 e 84 mg) (Tabela G). As concentrações máximas do metabolito norescetamina foram observadas mais tarde com mediana de tmáx na faixa de 1,25 a 1,5 hora em indivíduos saudáveis, respectivamente (Tabela H).

[001489] Para Cmáx de escetamina, a variabilidade (expressa como co- eficiente de variação porcentual) através dos 3 grupos de tratamento es- tava na faixa de 35,7% a 36,7%. Para AUC de escetamina (AUCúltima e AUC∞), a variabilidade estava na faixa de 25,0% a 30,4%. A variabilidade entre indivíduos para Cmáx de norescetamina estava na faixa de 25,8% a 33,7% nos indivíduos. Para AUC de norescetamina (AUCúltima e AUC∞), a variabilidade estava na faixa de 17,0% a 21,3% nos indivíduos.

[001490] Os gráficos de Cmáx ou AUC para escetamina em função do peso corporal total foram construídos para cada nível de dose. Gráficos similares foram preparados para o metabólito. Os resultados sugerem que existe uma tendência para uma diminuição na Cmáx e AUC de esce- tamina e norescetamina com um aumento no peso corporal. A força das tendências variou ao longo dos grupos de dose.

[001491] Com base na inspeção visual, a média de Cmáx, AUCúltima, e AUC∞ para escetamina e a média de Cmáx para norescetamina aumenta- ram com o aumento das doses de uma maneira menos que proporcional à dose (Figuras 80 e 81 e Tabelas G e H). Os valores da média de AUCúl- tima e AUC∞ para norescetamina parece que aumentaram de uma manei- ra que foi proporcional à dose de escetamina.

[001492] A média de t1/2 de escetamina estava na faixa de 7,11 a 7,25 horas nos indivíduos (Tabela 170). Tabela 170: Média (DP) dos parâmetros farmacocinéticos de esce- tamina Subgru- Cmáx tmáxa (h) AUCúltima AUC∞ t1/2 (h) po/tratamento (ng/ml) (h*ng/mL) (h*ng/mL) A: 28 mg de 49,7 0,67 128 136 7,25 escetamina (18,1) (0,20- (31,8) (33,9)d (1,19)d (n=13). 1,50) B: 56 mg de 74,1 0,67 216 222b 7,25b escetamina (27,2) (0,20- (61,5) (59,9)b (1,67)b (n=14). 1,25) C: 84 mg de 103 0,83 310 329d 7,11d escetamina (36,8) (0,20- (92,0) (100)d (1,78)d (n=13). 1,50) a Mediana (Min-Max), bn=13, cn=11, dn=12

[001493] A média de t1/2 de norescetamina estava na faixa de 7,48 a 7,74 horas nos indivíduos (Tabela 171). Tabela 171: Média (DP) dos parâmetros farmacocinéticos de norescetamina Subgrupo/ Cmáx tmáxa (h) AUCúltima AUC∞ t1/2 (h) Razão metaboli- tratamento (ng/ml) (h*ng/m (h*ng/m to/parental L) L) Cmáx AUCúltima AUC∞ A: 28 mg de 92,8 1,25 454 508 7,74 1,96 3,62 3,80b escetamina (24,6) (0,67- (89,0) (108) (1,66) (0,445) (0,589) (0,739)b (n=13). 2,00) B: 56 mg de 154 1,50 851 924c 7,71c 2,28 4,07 4,22b escetamina (39,8) (0,83- (177) (195)c (1,59)c (0,818) (0,876) (0,991)b (n=14). 3,00) C: 84 mg de 241 1,50 1287 1392b 7,48b 2,55 4,32 4,46d escetamina (81,1) (1,25- (219) (252)b (1,47)b (0,976) (0,871) (1,06)d (n=13) 3,00) a Mediano (min máx); bn=12; cn=13 dn=11 en=10

[001494] As concentrações plasmáticas da norescetamina foram ge- ralmente mais elevadas, em relação ao composto original. Para Cmáx, a média das razões entre norescetamina e escetamina se situavam na faixa de 1,96 a 2,55. Para AUCúltima, a média das razões se situavam na faixa de 3,62 a 4,32 razões. Para AUC∞, a média das razões se si- tuavam na faixa de 3,80 a 4,46 razões (Tabela H). Conclusão:

[001495] A média de Cmáx e AUC de escetamina plasmática aumen- tou de forma menos que proporcional à dose nos regimes de dose in- tranasal de 28 mg, 56 mg e 84 mg de escetamina. Exemplo 10

[001496] Os dados da presente invenção foram montados a partir de 14 estudos de fase 1; cada estudo de fase 1 foi realizado de forma semelhante ao descrito no Exemplo 9 no qual a PK de escetamina foi avaliada.

[001497] Os parâmetros PK de escetamina incluindo Tmáx, Cmáx, AUCúltima, e t1/2 terminal após a administração de 28 mg, 56 mg, ou 84 mg de escetamina nasais são fornecidos na Tabela 172. O tmáx da escetamina foi tipicamente observado em 20 a 40 minutos, 30 a 45 minutos, ou 30 a 50 minutos após a primeira aspersão nasal de 28 mg, 56 mg ou 84 mg de escetamina, respectivamente (isto é, aproxi- madamente 20 a 40 minutos após a última aspersão de uma dada dose). Um aumento linear, dose-dependente na média de Cmáx e AUCúltima de escetamina é evidente (Figuras 82A e 82B). Tabela 172: Parâmetros farmacocinéticos da etamina em indivíduos jovens adultos após uma dose única de aspersão nasal de escetamina Escetamina Tmax (h) Cmáx (ng/mL) AUCúltima Terminal t1/2 (ng*h/mL) (h) 28 mg 0,33 - 0,67 49,7 - 70,5 128 – 183 7,25 - 16,5 (n=64) (n=64) (n=64) (n=61) 56 mg 0,50 - 0,77 71,8 - 117 216 - 317 6,8 - 9,83 (n=86) (n=86) (n=86) (n=83) 84 mg 0,53 - 0,83 95,0 - 164 310 - 489 6,6 - 12,0 (n=167) (n=167) (n=167) (n=150) Faixa de valores medianos são fornecidos para Tmáx; faixa de valores médios são forneci- dos para Cmáx e AUCúltimo.

[001498] Após a Cmáx de escetamina ser atingida depois da adminis- tração nasal, o declínio nas concentrações plasmáticas é rápido para as 2 a 4 horas iniciais e então mais gradual A média de t1/2 terminal de escetamina estava na faixa de 7 a 12 horas. A mediana de t1/2 terminal neste estudo foi de 10,7 horas.

[001499] Embora o relatório descritivo anteriormente mencionado ensi- ne os princípios da presente invenção, com os exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, ficará compreendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais, de acordo com o escopo das reivindicações a seguir e seus equivalentes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar depressão resistente ao tratamento em um paciente, caracterizado pelo fato de compreender: administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antidepressivo oral ao dito paciente; e administrar intranasalmente uma quantidade terapeutica- mente eficaz de escetamina ao dito paciente ao menos duas vezes por semana durante uma fase de indução de ao menos 4 semanas; e administrar intranasalmente uma quantidade terapeutica- mente eficaz de escetamina ao paciente no máximo uma vez por se- mana durante a fase de manutenção subsequente, em que o método é clinicamente comprovado seguro e cli- nicamente comprovado eficaz.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a escetamina ser administrada uma vez a cada duas sema- nas durante a fase de manutenção subsequente.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de a frequência de administração poder ser ajustada durante a fase de indução e/ou a fase de manutenção.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de a quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina administrada durante a fase de indução ser de cerca de 28 mg a cerca de 84 mg.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de a quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina ser de cerca de 28 mg.

6. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de a quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina ser de cerca de 56 mg.

7. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de a quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina ser de cerca de 84 mg.

8. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de a quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina ser de cerca de 56 mg no início da fase de indução e ser ajustada para cerca de 84 mg durante a fase de indução.

9. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de o paciente ter 65 anos de idade ou mais.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de a quantidade terapeuticamente eficaz de escetamina administrada durante a fase de manutenção ser de cerca de 56 mg ou cerca de 84 mg.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de a quantidade terapeuticamen- te eficaz de escetamina durante a fase de indução e manutenção ser dispensada de um dispositivo de administração intranasal em 2 ou mais aspersões.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de o tratamento continuar por ao menos seis meses.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de o tratamento continuar por até um ano.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de o tratamento continuar por até dois anos.

15. Produto farmacêutico, caracterizado pelo fato de compre- ender um ou mais dispositivos de aspersão intranasal, em que o um ou mais dispositivos compreendem uma composição de escetamina e o um ou mais dispositivos são configurados para administrar de cerca de 28 cerca de 84 mg de escetamina, e sendo que o produto farmacêutico é clinicamente comprovado seguro e/ou clinicamente comprovado eficaz para tratar um distúrbio depressivo principal.

16. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de o distúrbio depressivo principal ser depressão resistente ao tratamento.

17. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de compreender um dispositivo.

18. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de o dispositivo ser configurado para admi- nistrar a escetamina em duas ou mais aspersões.

19. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de o dispositivo compreender cerca de 28 mg de escetamina.

20. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de compreender mais de um dispositivo e cada dispositivo compreender cerca de 28 mg de escetamina.

21. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de cada dispositivo ser um dispositivo de uso úni- co.

22. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de compreender três dispositivos.