BR112020011479A2

BR112020011479A2 - composições na forma de uma solução aquosa injetável caracterizada pelo fato de que compreende amilina, um agonista do receptor de amilina ou um análogo de amilina e um co-poliaminoácido

Info

Publication number: BR112020011479A2
Application number: BR112020011479-0A
Authority: BR
Inventors: You- Ping Chan; Alexandre GEISSLER; Romain Noel; Richard Charvet; Nicolas LAURENT
Original assignee: Adocia
Priority date: 2017-12-07
Filing date: 2018-12-07
Publication date: 2020-11-17
Also published as: KR20200106890A; EP3740227A1; AU2018380901A1; MA51600A; CA3084699A1; US11129877B2; CN111683674A; SG11202005319PA; JP2021505616A; US20190328842A1; AU2018380901A2

Abstract

A invenção se refere a uma composição na forma de uma solução aquosa injetável em que o pH é de 6,0 a 8,0, compreendendo pelo menos: a) amilina, um agonista do receptor de amilina ou um análogo de amilina; b) um co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy, sendo o referido co-poliaminoácido constituído por unidades glutâmicas ou aspárticas e os referidos radicais hidrofóbicos Hy apresentando a fórmula X, caracterizado pela composição não compreender insulina basal para a qual o ponto isoelétrico IP é de 5,8 a 8,5. Também se refere a uma composição caracterizada por compreender também uma insulina prandial. Fórmula X

Description

“COMPOSIÇÕES NA FORMA DE UMA SOLUÇÃO AQUOSA INJETÁVEL CARACTERIZADA PELO FATO DE QUE COMPREENDE AMILINA, UM AGONISTA DO RECEPTOR DE AMILINA OU UM ANÁLOGO DE AMILINA E UM CO-POLIAMINOÁCIDO”

[0001] A invenção refere-se a terapias de injeção de amilina, agonista do receptor de amilina ou a um análogo de amilina para o tratamento de diabetes.

[0002] A invenção refere-se a uma composição na forma de uma solução aquosa injetável, para a qual o pH é compreendido entre 6,0 e 8,0, compreendendo pelo menos amilina, um agonista do receptor de amilina ou um análogo de amilina e um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos de acordo com a invenção e composições compreendendo, além disso, uma insulina (excluindo insulinas basais para as quais o ponto isoelétrico pI é compreendido entre 5,8 a 8,5). A invenção também se refere a formulações farmacêuticas compreendendo as composições de acordo com a invenção. Finalmente, a invenção também se refere ao uso de copoliaminoácidos contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos de acordo com a invenção, a fim de estabilizar composições de amilina, agonistas do receptor de amilina ou análogo de amilina, bem como amilina, agonista do receptor de amilina ou composições análogas de amilina compreendendo ainda uma insulina.

[0003] O diabetes tipo 1 é uma doença autoimune que leva à destruição das células beta do pâncreas. Sabe-se que essas células produzem insulina, cujo papel principal é regular o uso de glicose nos tecidos periféricos (Gerich 1993, Control of glycaemia). Como resultado, os pacientes afetados pelo diabetes tipo 1 sofrem hiperglicemia crônica e devem autoadministrar insulina exógena para controlar essa hiperglicemia. A terapia com insulina permite alterar drasticamente a expectativa de vida desses pacientes. No entanto, o controle da glicemia fornecido pela insulina exógena não é ideal, principalmente após a ingestão de uma refeição. Isso está relacionado ao fato de esses pacientes produzirem glucagon após a ingestão de uma refeição, o que leva à liberação de uma porção da glicose armazenada no fígado, o que não é o caso de uma pessoa saudável. Essa produção de glicose mediada por glucagon piora o problema de regulação da glicemia nesses pacientes.

[0004] Foi demonstrado que a amilina, outro hormônio produzido pelas células beta do pâncreas e, portanto, também deficiente em pacientes com diabetes tipo 1, desempenha um papel fundamental na regulação da glicemia pós-prandial. A amilina, também conhecida como "polipeptídeo amiloide das ilhotas", ou IAPP, é um peptídeo de 37 aminoácidos que é armazenado e co-secretado com insulina (Schmitz 2004 Amylin Agonists). Este peptídeo é descrito como bloqueador da produção de glucagon pelas células alfa do pâncreas. Assim, a insulina e a amilina têm papéis complementares e sinérgicos, uma vez que a insulina permite reduzir a concentração de glicose no sangue, enquanto a amilina permite reduzir a entrada de glicose endógena no sangue, inibindo a produção (secreção) de glucagon endógeno.

[0005] Esse problema de regulação da glicemia pós-prandial é bastante semelhante para pacientes com diabetes tipo 2 tratados com insulina, pois sua doença levou a uma perda muito significativa de sua massa de células beta e, como resultado, de sua capacidade de produzir insulina e amilina.

[0006] A amilina humana possui propriedades que não são compatíveis com os requisitos farmacêuticos em termos de solubilidade e estabilidade (Goldsbury CS, Cooper GJ, Goldie KN, Muller SA, Saafi EL, Gruijters WT, Misur MP, Engel A, Aebi U, Kistler J : Polymorphic fibrillar assembly of human amylin. J Struct Biol 119: 17–27, 1997). Sabe-se que a amilina forma fibrilas amiloides que levam à formação de placas que não são solúveis em água. Mesmo sendo um hormônio natural, foi necessário desenvolver um análogo para resolver esses problemas de solubilidade.

[0007] As propriedades físico-químicas da amilina tornam impossível seu uso: a amilina é estável apenas por cerca de quinze minutos em pH ácido e menos de um minuto em pH neutro.

[0008] A empresa Amylin desenvolveu um análogo da amilina, pramlintide, para moderar a falta de estabilidade da amilina humana. Este produto, comercializado sob o nome Symlin, foi aprovado em 2005 pelo FDA para o tratamento de diabéticos tipo 1 e tipo 2. Deve ser administrado por via subcutânea três vezes ao dia, dentro de uma hora antes da refeição, para melhorar o controle da glicemia pós-prandial. Este peptídeo é formulado em pH ácido e é descrito como fibrilante quando o pH da solução é maior que 5,5. Variantes analógas são descritas na patente US 5,686,411.

[0009] Este análogo não é, portanto, satisfatório em termos de estabilidade quando está prevista uma formulação a pH neutro.

[0010] Até o momento, não há como possibilitar a estabilização da amilina humana para produzir um produto farmacêutico. No entanto, seria benéfico para os pacientes ter acesso à forma humana desse hormônio fisiológico. Seria também benéfico poder formular um análogo ou agonista do receptor de amilina neutra em pH.

[0011] Além disso, haveria interesse em poder misturar uma solução aquosa de amilina, um análogo de amilina ou um agonista do receptor de amilina com uma insulina prandial, uma vez que esses dois produtos devem ser administrados antes da refeição. Isso permitiria imitar a fisiologia, uma vez que esses dois hormônios são co-secretados pelas células beta em resposta a uma refeição, a fim de melhorar o controle da glicemia pós-prandial.

[0012] No entanto, dado que as soluções de insulina prandial têm um pH próximo do neutro por razões de estabilidade química, não é possível obter uma solução aquosa que atenda aos requisitos farmacêuticos em termos de solubilidade e estabilidade.

[0013] Por esse motivo, o pedido de patente US2016/001002 da ROCHE descreve uma bomba contendo dois reservatórios separados, a fim de possibilitar a co-administração desses dois hormônios com um único dispositivo médico. Contudo, esta patente não resolve o problema de misturar esses dois hormônios em solução, o que tornaria possível administrá-los com bombas convencionais já existentes no mercado que contêm apenas um reservatório.

[0014] O pedido de patente WO2013067022 da XERIS fornece uma solução para o problema da estabilidade da amilina e sua compatibilidade com a insulina empregando um solvente orgânico em vez de água. A ausência de água parece resolver os problemas de estabilidade, mas o uso de um solvente orgânico apresenta problemas em termos de segurança de uso a longo prazo para pacientes diabéticos e também problemas de compatibilidade com dispositivos médicos padrão, relacionados a tubulações, conexões e plastificantes usados.

[0015] O pedido de patente WO2007104786 da NOVO NORDISK descreve um método que permite estabilizar uma solução de pramlintide, que é um análogo de amilina, e de insulina pela adição de um fosfolipídio, derivado de glicerofosfoglicerol, em particular de dimiristoil glicerofosfoglicerol (DMPG). No entanto, esta solução requer o uso de quantidades significativas de DMPG, o que pode representar um problema de tolerância local. Além disso, o DMPG leva a composições que apresentam estabilidades físicas relativamente ruins a 0-4 ° C, conforme descrito no pedido WO2018122278.

[0016] Que seja do conhecimento do requerente, não existem meios satisfatórios que permitam combinar uma insulina prandial e amilina humana, um agonista do receptor de amilina ou um análogo de amilina em uma solução aquosa, de modo a poder ser administrado com dispositivos convencionais.

[0017] O pH da formulação ácida e a fibrilação rápida são obstáculos para obter uma formulação farmacêutica em pH neutro com base em amilina e pramlintide, mas também um obstáculo para combinar amilina ou pramlintide com outros ingredientes ativos farmacêuticos, em particular peptídeos ou proteínas.

[0018] O requerente observou que, surpreendentemente, os copoliaminoácidos de acordo com a invenção estabilizam composições de amilina, de agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina a um pH de 6,0 a 8,0. De fato, as composições compreendendo amilina, um agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina em combinação com um copoliaminoácido de acordo com a invenção exibem uma estabilidade aumentada ao longo do tempo, o que é de grande interesse para o desenvolvimento farmacêutico.

[0019] O requerente também informou que os copoliaminoácidos de acordo com a invenção possibilitam, além disso, obter uma composição compreendendo insulina e amilina prandial, agonista do receptor da amilina ou análogo da amilina, com a referida composição sendo límpida e tendo uma estabilidade aprimorada em relação à fibrilação.

[0020] Um método clássico para medir a estabilidade de proteínas ou peptídeos consiste em medir a formação de fibrilas usando a tioflavina T, também chamada de ThT. Este método possibilita medir o tempo de latência antes da formação de fibrilas medindo o aumento da fluorescência e fazê-lo sob condições de temperatura e agitação que possibilitam uma aceleração do fenômeno. As composições de acordo com a invenção têm um período de latência antes da formação de fibrilas claramente superior à da amilina, de um agonista do receptor da amilina ou de um análogo da amilina no pH de interesse.

[0021] As composições de acordo com a invenção têm uma estabilidade física, e possivelmente uma estabilidade química, no pH desejado.

[0022] Numa modalidade, a invenção se refere a uma composição na forma de uma solução aquosa injetável em que o pH compreende de 6,0 a 8,0, compreendendo pelo menos: a) Amilina, um agonista do receptor de amilina ou um análogo de amilina; b) Um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy, sendo o referido copoliaminoácido constituído por unidades glutâmicas ou aspárticas e os referidos radicais hidrofóbicos -Hy escolhidos dentre os radicais de acordo com a fórmula X, conforme definido abaixo:

Fórmula X Em que GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII’ ou VII’’:

Fórmula VII ou Fórmula VII' ou

Fórmula VII'';  GpG e GpH idênticos ou diferentes são escolhidos dentre os radicais de acordo com as fórmulas XI ou XI';

Fórmula XI Fórmula XI’  GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIII

Fórmula VIII Em que A’ é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VIII’, VIII’’ ou VIII’’’

Fórmula VIII’ Fórmula VIII’’ Fórmula VIII’’’  -GpL é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula XII

Fórmula XII

 GpC é um radical de acordo com a fórmula IX:

Fórmula IX;  o * indica os sítios de ligação dos diferentes grupos ligados por funções amida;  a é um número inteiro igual a 0 ou 1 e a’ = 1 se a = 0 e a’ = 1, 2 ou 3 se a = 1;  a’ é um número inteiro igual a 1, 2 ou a 3;  b é um número inteiro igual a 0 ou a 1;  c é um número inteiro igual a 0 ou a 1 e, se c for igual a 0, então d será igual a 1 ou a 2;  d é um número inteiro igual a 0, a 1 ou a 2;  e é um número inteiro igual a 0 ou a 1;  g é um número inteiro igual a 0, a 1, a 2, a 3, a 4, a 5 ou a 6;  h é um número inteiro igual a 0, a 1, a 2, a 3, a 4, a 5 ou a 6, e pelo menos um dentre g, h ou l é diferente de 0;  l é um número inteiro igual a 0 ou a 1 e l’ = 1 se l = 0 e l’ = 2 se l = 1;  r é um número inteiro igual a 0, 1 ou a 2, e  s’ é um número inteiro igual a 0 ou a 1;  e se e é diferente de 0, então pelo menos um de g, h ou l é diferente de 0;  e se a = 0, então l = 0;  A, A1, A2 e A3 idênticos ou diferentes são radicais alquil lineares ou ramificados compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono e opcionalmente substituídos por um radical de um anel saturado, insaturado ou aromático;

 B é um radical éter ou poliéter, não substituído, compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio, ou um radical alquil linear ou ramificado, compreendendo opcionalmente um anel aromático, compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono.  Cx é um radical alquil monovalente, linear ou ramificado, opcionalmente compreendendo uma parte cíclica, na qual x indica o número de átomos de carbono e:  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 1 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 25,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 2 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 15,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 3 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 13,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 4 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 11,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém pelo menos 5 -GpC, então 6 ≤ x ≤ 11,  G é um radical alquil divalente linear ou ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, com o referido radical alquil contendo uma ou mais funções de ácido carboxílico livre.  R é um radical escolhido do grupo consistindo em um radical alquil divalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil divalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono contendo uma ou mais funções -CONH2 ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio.  Os radicais hidrofóbicos -Hy, de acordo com a fórmula X, estão ligados ao PLG: o através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico -Hy e um átomo de nitrogênio suportado pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina suportada pelo PLG e uma função ácida suportada pelo precursor -Hy' do radical hidrofóbico - Hy, e o através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico -Hy e um carbonil suportado pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina do precursor -Hy' do radical hidrofóbico -Hy e uma função ácida suportada pelo PLG.  a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas situando-se entre 0 < M ≤ 0,5;  quando diversos radicais hidrofóbicos são suportados por um copoliaminoácido, então eles são idênticos ou diferentes,  o grau de polimerização DP em unidades glutâmicas ou aspárticas para as cadeias PLG compreende de 5 a 250;  Os ácidos carboxílicos livres estão na forma de um sal de cátion alcalino escolhido do grupo que consiste em Na + e K+.

[0023] Numa modalidade, a composição é caracterizada pela composição não compreender insulina basal para a qual o ponto isoelétrico pI é compreendido entre 5,8 e 8,5.

[0024] Em uma modalidade, a composição é caracterizada pela composição não compreender GLP-1, um análogo de GLP-1 ou agonista do receptor de GLP-1, atualmente chamado GLP-1 RA.

[0025] Em uma modalidade, a composição é caracterizada pela composição não compreender insulina basal, com um ponto isoelétrico pI de 5,8 e 8,5, nem GLP-1, um análogo de GLP-1 ou um agonista do receptor de GLP-1, atualmente chamado GLP-1 RA.

[0026] Em uma modalidade, a invenção refere-se a uma composição, livre de insulina basal, para a qual o ponto isoelétrico pI é compreendido entre 5,8 e 8,5, na forma de uma solução aquosa injetável, para a qual o pH é compreendido entre 6,0 e 8,0, compreendendo finalmente: a) amilina, um agonista do receptor de amilina ou um análogo de amilina; b) um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy, sendo o referido copoliaminoácido constituído por unidades glutâmicas ou aspárticas e os referidos radicais hidrofóbicos -Hy escolhidos dentre os radicais de acordo com a fórmula X, conforme definido abaixo:

Fórmula X em que  GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII’ ou VII’’:

Fórmula VII ou Fórmula VII’ ou

Fórmula VII’’;  GpG e GpH idênticos ou diferentes são escolhidos dentre os radicais de acordo com as fórmulas XI ou XI’;

Fórmula XII,  GpC é um radical de acordo com a fórmula IX:

Fórmula IX;  o * indica os sítios de ligação dos diferentes grupos ligados por funções amida;  a é um número inteiro igual a 0 ou a 1, e a’ = 1, 2 ou 3 se a = 1;  a’ é um número inteiro igual a 1, 2 ou a 3;  b é um número inteiro igual a 0 ou a 1;  c é um número inteiro igual a 0 ou a 1 e, se c for igual a 0, então d será igual a 1 ou a 2;  d é um número inteiro igual a 0, a 1 ou a 2;  e é um número inteiro igual a 0 ou a 1;  g é um número inteiro igual a 0, a 1, a 2, a 3, a 4, a 5 ou a 6;  h é um número inteiro igual a 0, a 1, a 2, a 3, a 4, a 5 ou a 6, e pelo menos um dentre g, h ou l é diferente de 0;  l é um número inteiro igual a 0 ou a 1 e l’ = 1 se l = 0 e l’ = 2 se l = 1;

 r é um número inteiro igual a 0, 1 ou a 2, e  s’ é um número inteiro igual a 0 ou a 1;  e se e é diferente de 0, então pelo menos um de g, h ou l é diferente de 0;  e se a = 0, então l = 0;  A, A1, A2 e A3 idênticos ou diferentes são radicais alquil lineares ou ramificados compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono e opcionalmente substituídos por um radical de um anel saturado, insaturado ou aromático;  B é um radical éter ou poliéter, não substituído, compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio, ou um radical alquil linear ou ramificado, compreendendo opcionalmente um anel aromático, compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono.  Cx é um radical alquil monovalente, linear ou ramificado, opcionalmente compreendendo uma parte cíclica, na qual x indica o número de átomos de carbono e:  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 1 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 25,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 2 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 15,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 3 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 13,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 4 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 11,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém pelo menos 5 -GpC, então 6 ≤ x ≤ 11,  G é um radical alquil divalente linear ou ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, com o referido radical alquil contendo uma ou mais funções de ácido carboxílico livre.  R é um radical escolhido do grupo consistindo em um radical alquil divalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil divalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono contendo uma ou mais funções -CONH2 ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio.  Os radicais hidrofóbicos -Hy, de acordo com a fórmula X, estão ligados ao PLG: o através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico -Hy e um átomo de nitrogênio suportado pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina suportada pelo PLG e uma função ácida suportada pelo precursor -Hy' do radical hidrofóbico - Hy, e o através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico -Hy e um carbonil suportado pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina do precursor -Hy' do radical hidrofóbico -Hy e uma função ácida suportada pelo PLG.  A razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas situando-se entre 0 < M ≤ 0,5;  Quando diversos radicais hidrofóbicos são suportados por um copoliaminoácido, então eles são idênticos ou diferentes,  o grau de polimerização DP em unidades glutâmicas ou aspárticas para as cadeias PLG compreende de 5 a 250;  Os ácidos carboxílicos livres estão na forma de um sal de cátion alcalino escolhido do grupo que consiste em Na + e K+.

[0027] Por "radical alquil", entende-se uma cadeia de carbono linear ou ramificada que não compreende um heteroátomo.

[0028] O copoliaminoácido é um copoliaminoácido estatístico na cadeia de unidades glutâmicas e/ou aspárticas.

[0029] O referido copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy é solúvel em solução aquosa a um pH de 6,0 a 8,0, a uma temperatura de 25 °C e a uma concentração abaixo de 100 mg/ml.

[0030] As composições na forma de uma solução aquosa injetável de acordo com a invenção são soluções límpidas. Por "solução límpida", entende-se composições que atendem aos critérios descritos nas farmacopeias americana e europeia em relação a soluções injetáveis. Na farmacopeia dos EUA, as soluções são definidas na seção <1151> referente à injeção (<1>) (referente a <788> de acordo com a USP 35 e especificada em <788> de acordo com a USP 35 e em <787>, <788 > e <790> USP 38 (começando em 1 de agosto de 2014), de acordo com a USP 38). Na farmacopeia europeia, as soluções injetáveis devem atender aos critérios indicados nas seções 2.9.19 e

2.9.20.

[0031] Por "solúvel" entende-se, adequado para a preparação de uma solução límpida, livre de partículas, a uma concentração inferior a 100 mg/ml em água destilada a 25 °C.

[0032] Por insulina basal com um ponto isoelétrico de 5,8 a 8,5 entende-se uma insulina insolúvel em pH 7 e para a qual a duração da ação é compreendida de 8 a 24 horas, ou superior a 24 horas em modelos padrão de diabetes.

[0033] As fórmulas * indicam os sítios de ligação dos vários elementos representados.

[0034] Numa modalidade, Hy compreende mais de 30 átomos de carbono.

[0035] Em uma modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo Hy compreender de 15 a 100 átomos de carbono.

[0036] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo Hy compreender de 30 a 70 átomos de carbono.

[0037] Em uma modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por Hy compreender de 40 a 60 átomos de carbono.

[0038] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por Hy compreender de 20 a 30 átomos de carbono.

[0039] Numa modalidade, quando a’ = 1, x compreende de 11 a 25 (11 ≤ x ≤ 25). Especificamente, quando x compreende de 15 a 16 (x = 15 ou 16) então r = 1 e R é um radical éter ou poliéter e quando x é maior que 17 (x ≥ 17), então r = 1 e R é um radical éter ou poliéter.

[0040] Numa modalidade, quando a’ = 2, x compreende de 9 e 15 (9 ≤ x ≤ 15).

[0041] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo pH compreender de 6,6 a 7,8.

[0042] Em uma modalidade, a composição é caracterizada pelo pH compreender de 7,0 a 7,8.

[0043] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo pH compreender de 6,8 a 7,4.

[0044] Numa modalidade, quando r = 2 então o grupo GpR ligado ao PLG é escolhido dentre o GpR de acordo com a fórmula VII.

[0045] Numa modalidade, quando r = 2, então o grupo GpR ligado ao PLG é escolhido dentre o GpR de acordo com a fórmula VII e o segundo GpR é escolhido entre o GpR de acordo com a fórmula VII’’.

[0046] Numa modalidade, quando r = 2 então o grupo GpR ligado ao PLG é escolhido dentre o GpR de acordo com a fórmula VII’’.

[0047] Numa modalidade, quando r = 2, então o grupo GpR ligado ao PLG é escolhido dentre o GpR de acordo com a fórmula VII’’ e o segundo GpR é escolhido entre o GpR de acordo com a fórmula VII.

[0048] Numa modalidade, pelo menos um de g, h ou l é diferente de

0.

[0049] Numa modalidade, no máximo um de g, h ou l é diferente de

0.

[0050] Em uma modalidade, pelo menos um de g e h é igual a 1.

[0051] Numa modalidade, a = 1 e l = 1.

[0052] Numa modalidade, se l = 0, pelo menos um de g ou h é igual a 0.

[0053] Numa modalidade, se I = 1 pelo menos um de g e h é igual a

0.

[0054] Em uma modalidade, g = h = 0, a = 1, GpA é um radical de acordo com a fórmula VIII com s’ = 1 e A’ de acordo com a fórmula VIII’ ou VIII’’ e l = 1.

[0055] Em uma modalidade, pelo menos um de g e h é igual a 1.

[0056] Numa modalidade, a = 0.

[0057] Numa modalidade, g+h≥2.

[0058] Numa modalidade, g é maior ou igual a 2 (g≥2).

[0059] Numa modalidade, h é maior ou igual a 2 (g≥2).

[0060] Numa modalidade, g+h≥2 e l são iguais a 0 (a=l=0).

[0061] Numa modalidade, g+h≥2 e b é igual a 0 (b=0).

[0062] Numa modalidade, g ou h é maior que ou igual a 2 (g≥2) e b é igual a 0.

[0063] Numa modalidade, g+h≥2, b é igual a 0 (b=0) e e é igual a 1 (e=1).

[0064] Numa modalidade, g ou h é maior ou igual a 2 (g≥2), b é igual a 0 (b=0) e e é igual a 1 (e=1).

[0065] Em uma modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que r = 2 de acordo com a fórmula Xc’, conforme definido abaixo: Fórmula Xc’ em que GpR1 é um radical de acordo com a fórmula VII.

Fórmula VII em que GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a’, g, h, l e l’ têm as definições dadas acima.

[0066] Em uma modalidade, o referido radical hidrofóbico -Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que r = 2 de acordo com a fórmula Xc’, conforme definido abaixo:

[0067] : Fórmula Xc’ em que GpR1 é um radical de acordo com a fórmula VII’’.

Fórmula VII’’

[0068] Em que GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a’, g, h, l e l’ têm as definições dadas acima.

[0069] Numa modalidade, o referido radical hidrofóbico -Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que  l = 0,  de acordo com a fórmula Xd conforme definido abaixo.

Fórmula Xd em que  GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII’ ou VII’’: Fórmula VII ou Fórmula VII' ou Fórmula VII'';  GpG é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas XI ou XI’:

Fórmula XI Fórmula XI’  GpA é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula VIII, em que s’ = 1 representado pela fórmula VIIIa ou fórmula VIII, em que s’ = 0 representado na fórmula VIIIb:

Fórmula VIIIa Fórmula VIIIb  GpC é um radical de acordo com a fórmula IX:

Fórmula IX;  o * indica os sítios de ligação dos diferentes grupos ligados por funções amida;  a é um número inteiro igual a 0 ou a 1 e a’ = 1 se a = 0 e a’ = 1, a’ = 2 se a = 1;  a’ é um número inteiro igual a 1 ou 2 e; o Se a’ é igual a 1, então a é igual a 0 ou a 1 e GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIb e, o Se a’ é igual a 2 então a é igual a 1 e GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIa;  b é um número inteiro igual a 0 ou a 1;  c é um número inteiro igual a 0 ou a 1 e, se c for igual a 0, então d será igual a 1 ou a 2;  d é um número inteiro igual a 0, a 1 ou a 2;  e é um número inteiro igual a 0 ou a 1;  g é um número inteiro igual a 0, a 1, a 2, a 3, a 4, a 5 ou a 6;

 h é um número inteiro igual a 0, a 1, a 2, a 3, a 4, a 5 ou a 6, e pelo menos um dentre g ou h é diferente de 0;  r é um número inteiro igual a 0, 1 ou a 2, e  s’ é um número inteiro igual a 0 ou a 1;  E se e é diferente de 0, então pelo menos um de g, h ou l é diferente de 0;  E se a = 0, então l = 0;  A1 é um radical alquil linear ou ramificado compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono e, opcionalmente, substituído por um radical de um anel saturado, insaturado ou aromático;  B é um radical éter ou poliéter, não substituído, compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio, ou um radical alquil linear ou ramificado, compreendendo opcionalmente um anel aromático, compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono;  Cx é um radical alquil monovalente, linear ou ramificado, opcionalmente compreendendo uma parte cíclica, na qual x indica o número de átomos de carbono e:  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 1 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 25,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 2 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 15,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 3 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 13,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 4 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 11,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém pelo menos 5 -GpC, então 6 ≤ x ≤ 11,  G é um radical alquil de 1 a 8 átomos de carbono, com o referido radical alquil contendo uma ou mais funções de ácido carboxílico livre.

 R é um radical escolhido do grupo consistindo em um radical alquil divalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil divalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono contendo uma ou mais funções -CONH2 ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio.  O(s) radical(is) hidrofóbico(s) Hy, de acordo com a fórmula X, sendo ligado(s) ao PLG: o através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico -Hy e um átomo de nitrogênio suportado pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina suportada pelo PLG e uma função ácida suportada pelo precursor -Hy do radical hidrofóbico e o através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico -Hy e um carbonil suportado pelo PLG; formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina do precursor -Hy do radical hidrofóbico e uma função ácida suportada pelo PLG.  A razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas sendo compreendidas entre 0 < M ≤ 0,5;  Quando diversos radicais hidrofóbicos são suportados por um copoliaminoácido, então eles são idênticos ou diferentes,  Os ácidos carboxílicos livres estão na forma de um sal de cátion alcalino escolhido do grupo que consiste em Na + e K+.

[0070] Em uma modalidade, o referido hidrófobo -Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X, conforme definido abaixo, em que l = 0,  GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIII, em que s’ = 1 e A’ é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VIII’’ ou VIII’”;

Fórmula Xd em que  GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII’ ou VII’’:

Fórmula VII ou Fórmula VII’ ou

Fórmula VII’’;  GpG é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas XI ou XI’:

Fórmula XI Fórmula XI’  GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VIIIc ou VIIId:

Fórmula VIIIc Fórmula VIIId;  GpC é um radical de acordo com a fórmula IX:

Fórmula IX;

 o * indica os sítios de ligação dos diferentes grupos ligados por funções amida;  a é um número inteiro igual a 0 ou a 1, e a’ = 1 se a = 0, 2 ou 3 se a = 1;  a’ é um número inteiro igual a 2 ou a 3 e;  se a’ é igual a 1, então a é igual a 0 e  se a’ é igual a 2 ou 3, então a é igual a 1 e GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIc ou VIIId;  b é um número inteiro igual a 0 ou a 1;  c é um número inteiro igual a 0 ou a 1 e, se c for igual a 0, então d será igual a 1 ou a 2;  d é um número inteiro igual a 0, a 1 ou a 2;  e é um número inteiro igual a 0 ou a 1;  g é um número inteiro igual a 1, a 2, a 3, a 4, a 5 ou a 6;  h é um número inteiro igual a 0, a 1, a 2, a 3, a 4, a 5 ou a 6, e pelo menos um dentre g ou h é diferente de 0;  r é um número inteiro igual a 0, 1 ou a 2, e  s’ é um número inteiro igual a 1;  E se e é diferente de 0, então pelo menos um de g, h ou l é diferente de 0;  E se a = 0, então l = 0;  A1, A2, A3, idênticos ou diferentes são radicais alquil lineares ou ramificados compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono e opcionalmente substituídos por um radical de um anel saturado, insaturado ou aromático;  B é um radical éter ou poliéter, não substituído, compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio, ou um radical alquil linear ou ramificado, compreendendo opcionalmente um anel aromático, compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono;  Cx é um radical alquil monovalente, linear ou ramificado,

opcionalmente compreendendo uma parte cíclica, na qual x indica o número de átomos de carbono e:  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 1 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 25,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 2 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 15,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 3 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 13,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 4 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 11,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém pelo menos 5 -GpC, então 6 ≤ x ≤ 11,  O(s) radical(is) hidrofóbico(s) -Hy, de acordo com a fórmula X sendo ligado ao PLG: o através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico e um átomo de nitrogênio suportado pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina suportada pelo PLG e uma função ácida suportada pelo precursor -Hy’ do radical hidrofóbico, e o através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico e um carbonil suportado pelo PLG; formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina do precursor -Hy do radical hidrofóbico e uma função ácida suportada pelo PLG.  G é um radical alquil de 1 a 8 átomos de carbono, com o referido radical alquil contendo uma ou mais funções de ácido carboxílico livre.  R é um radical escolhido do grupo consistindo em um radical alquil divalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil divalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono contendo uma ou mais funções -CONH2 ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio.  a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas situando-se entre 0 < M ≤ 0,5;  Quando diversos radicais hidrofóbicos são suportados por um copoliaminoácido, então eles são idênticos ou diferentes,  Os ácidos carboxílicos livres estão na forma de um sal de cátion alcalino escolhido do grupo que consiste em Na + e K+.

[0071] Em uma modalidade, r = 0 e o radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X é ligado ao PLG por meio de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico e um átomo de nitrogênio suportado pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina suportada pelo precursor PLG e uma função ácida suportada pelo precursor Hy’ do radical hidrofóbico, e

[0072] Em uma modalidade, r = 1 e o radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X é ligado ao PLG:  através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico e um carbonil suportado pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina do precursor -Hy’ do radical hidrofóbico e uma função ácida suportada pelo PLG, ou  através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico e um átomo de nitrogênio suportado pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função ácida do precursor -Hy’ do radical hidrofóbico -Hy e uma função amina suportada pelo PLG.

[0073] Numa modalidade, se GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIc e r = 1 ou 2, então:  os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα1 e Nα2 e o PLG está ligado direta ou indiretamente através de GpR a Nβ1 , ou  os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα1 e Nβ1 e o PLG está ligado direta ou indiretamente via GpR a Nα2; ou

 os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα2 e Nβ1 e o PLG está ligado direta ou indiretamente via GpR a Nα1.

[0074] Numa modalidade, se GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIc e r = 0, então:  os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα1 e Nα2 e o PLG está ligado direta ou indiretamente a Nβ1; ou  os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα1 e Nβ1 e o PLG está ligado direta ou indiretamente para Nα2; ou  os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα2 e Nβ1, e o PLG está ligado direta ou indiretamente a Nα1.

[0075] Numa modalidade, se GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIId e r = 1 ou 2, então  os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα1, Nα2 e Nβ1 e o PLG está ligado direta ou indiretamente via GpR a Nβ2; ou  os GpC estão ligados, direta ou indiretamente, a Nα1, Nα2 e Nβ2 e o PLG, direta ou indiretamente, está ligado via GpR a Nβ1; ou  os GpC estão ligados, direta ou indiretamente, a Nα1, Nβ1 e Nβ2 e o PLG, direta ou indiretamente, está ligado via GpR a Nα1; ou  os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα2, Nβ1 e Nβ2 e o PLG está ligado direta ou indiretamente via GpR a Nα1.

[0076] Numa modalidade, se GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIId e r = 0, então  os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα1, Nα2 e Nβ1 e o PLG está ligado direta ou indiretamente a Nβ2; ou  os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα1, Nα2 e Nβ2 e o PLG está ligado direta ou indiretamente a Nβ2; ou  os GpC estão ligados, direta ou indiretamente, a Nα1, Nβ1 e Nβ2 e o PLG está ligado, direta ou indiretamente, a Nα2; ou os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα2, Nβ1 e Nβ2 e o

PLG está ligado direta ou indiretamente a Nα1

[0077] Em uma modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X em que a = 1 e a’ = 1 de acordo com a fórmula Xa, conforme definido abaixo: Fórmula Xa em que GpA é um radical de acordo com a fórmula VIII e A’ é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIII’ com s’ = 0 e GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIb.

Fórmula VIIIb e GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, A1, r, g, h, l e l’ têm as definições dadas acima.

[0078] Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X em que a = 1 de acordo com a fórmula Xb, conforme definido abaixo: Fórmula Xb em que GpA é um radical de acordo com a fórmula VIII e A’ é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIII’ com s’= 1 e GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIa.

Fórmula VIIIa E GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, A1, a’, r, g, h, l e l’ têm as definições dadas acima.

[0079] Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X em que a = 1 conforme definido abaixo: Fórmula Xb em que GpA é um radical de acordo com a fórmula VIII e A é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIII’’ com s’ = 1 e GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIc.

Fórmula VIIIc E GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, A1, A2, r, g, h, a’, l e l’ têm as definições dadas acima.

[0080] Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X em que a = 1 conforme definido abaixo: Fórmula Xb em que GpA é um radical de acordo com a fórmula VIII e A é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIII’’’ com s’ = 1, e GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIId.

Fórmula VIIId; E GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, A1, A2, A3, a’, r, g, h, l e l’ têm as definições dadas acima.

[0081] Em uma modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X em que r = 1 de acordo com a fórmula Xc, conforme definido abaixo: Fórmula Xc em que GpR é um radical de acordo com a fórmula VII.

Fórmula VII Em que GpR, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, g, h, l, a’ e l’ têm as definições dadas acima.

[0082] Em uma modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X em que r = 1 de acordo com a fórmula Xc, conforme definido abaixo: Fórmula Xc em que GpR é um radical de acordo com a fórmula VII’.

Fórmula VII’ Em que GpR, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, g, h, l, a’ e l’ têm as definições dadas acima.

[0083] Em uma modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X em que r = 1 de acordo com a fórmula Xc, conforme definido abaixo: Fórmula Xc em que GpR é um radical de acordo com a fórmula VII’’.

Fórmula VII’’ Em que GpR, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, g, h, l, a’ e l’ têm as definições dadas acima.

[0084] Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X conforme definido abaixo: Fórmula X em que GpC é um radical de acordo com a fórmula IX em que e = 0 e GpC é um radical de acordo com a fórmula IXa’.

Fórmula IXa’

[0085] Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X conforme definido abaixo: Fórmula X em que GpC é um radical de acordo com a fórmula IX em que e = 1, b = 0 e GpC é um radical de acordo com a fórmula IXd’.

Fórmula IXb’

[0086] Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X conforme definido abaixo:

Fórmula X em que GpC é um radical de acordo com a fórmula IX em que e = 1 e GpC é um radical de acordo com a fórmula IXd’.

. Fórmula IXd’

[0087] Em uma modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X em que r, g, a, l, h são iguais a 0, de acordo com a fórmula Xd’, conforme definido abaixo: Fórmula Xd’.

[0088] Em uma modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X em que r, g, a, l, h são iguais a 0, de acordo com a fórmula Xd’, conforme definido abaixo: Fórmula Xd’ em que GpC é um radical de acordo com a fórmula IX em que e = 0, b = 0 e GpC é um radical de acordo com a fórmula IXc’.

IXc’

[0089] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X em que GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIb, a’ = 1 e l = 0.

Fórmula Xe GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g e h a têm as definições dadas acima.

[0090] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X em que a’ = 2 e a = 1 e l = 0, representado pela fórmula Xf abaixo: Fórmula Xf GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g e h a têm as definições dadas acima.

[0091] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X em que h = 0, l = 0 e l’ = 1 representado pela fórmula Xg abaixo: Fórmula Xg GpR, GpG, GpA, GpC, r, g, a e a’ têm as definições dadas acima.

[0092] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X em que h = 0, a’= 1, representado pela fórmula Xh abaixo: Fórmula Xh GpR, GpG, GpA, GpC, r, a e g têm as definições dadas acima.

[0093] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X em que h = 0, a’ = 2 e a = 1 representado pela fórmula Xi abaixo: Fórmula Xi GpR, GpG, GpA, GpC, r, e g têm as definições dadas acima.

[0094] Numa modalidade, a = 0.

[0095] Numa modalidade, h = 1 e g = 0.

[0096] Numa modalidade, h = 0 e g = 1.

[0097] Numa modalidade, r = 0, g = 1 e h = 0.

[0098] Numa modalidade, r = 1 e GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VII’ ou VII’’ e h = 0.

[0099] Numa modalidade, r = 1, g = 0 e GpR é um radical de acordo com a fórmula VII’ e h = 0.

[0100] Numa modalidade, r = 1, g = 0 e GpR é um radical de acordo com a fórmula VII’ e h = 1.

[0101] Numa modalidade, r = 1, g = 0, GpR é um radical de acordo com a fórmula VII’, GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIIIa ou VIIIb e h = 0.

[0102] Numa modalidade, r = 1, g = 0, GpR é um radical de acordo com a fórmula VII’, GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIIa’ ou VIIIb e h = 1.

[0103] Numa modalidade, r = 1, g = 0 e GpR é um radical de acordo com a fórmula VII’, GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIa e h = 0.

[0104] Numa modalidade, r = 1, g = 0, GpR é um radical de acordo com a fórmula VII’, GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIa e h = 1.

[0105] Numa modalidade, r = 1, g = 0, GpR é um radical de acordo com a fórmula VII’, GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIb e h = 0.

[0106] Numa modalidade, r = 1, g = 0, GpR é um radical de acordo com a fórmula VII’, GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIb e h = 1.

[0107] Numa modalidade, r = 0 e GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIIIa e VIIIb.

[0108] Numa modalidade, r = 0, g = 0 e GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIIIa e VIIIb.

[0109] Numa modalidade, r = 0, GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIIIa e VIIIb e h = 0.

[0110] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um radical alquil divalente linear compreendendo de 2 a 12 átomos de carbono.

[0111] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um radical alquil divalente linear compreendendo de 2 a 6 átomos de carbono.

[0112] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um radical alquil divalente linear compreendendo de 2 a 6 átomos de carbono.

[0113] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um radical alquil divalente linear compreendendo de 2 a 4 átomos de carbono.

[0114] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um radical alquil divalente linear compreendendo de 2 a 4 átomos de carbono.

[0115] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um radical alquil divalente linear compreendendo 2 átomos de carbono.

[0116] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um radical alquil divalente linear compreendendo de 1 a 11 átomos de carbono.

[0117] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um radical alquil divalente linear compreendendo de 1 a 6 átomos de carbono.

[0118] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um radical alquil divalente linear compreendendo de 2 a 5 átomos de carbono e contendo uma ou mais funções amida (- CONH2).

[0119] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um radical alquil divalente linear compreendendo de 2 a 5 átomos de carbono e contendo uma ou mais funções amida (- CONH2).

[0120] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de que o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi é um radical em que R é a é um radical escolhido do grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas abaixo: * Fórmula X1 * O NH2 * * Fórmula X2 O NH2

[0121] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um radical de acordo com a fórmula X1.

[0122] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um radical de acordo com a fórmula X2.

[0123] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R está ligado ao copoliaminoácido por meio de uma função amida suportada pelo carbono na posição delta ou epsilon (ou na posição 4 ou 5) em relação à função amida (- CONH2).

[0124] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um éter linear não substituído ou radical poliéter compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio.

[0125] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um radical éter.

[0126] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um radical éter compreendendo de 4 a 6 átomos de carbono.

[0127] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um radical alquil divalente linear compreendendo 6 átomos de carbono.

[0128] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um radical éter representado pela fórmula

O * *.

[0129] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e

Xi ser um radical em que R é um radical poliéter.

[0130] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um radical poliéter compreendendo de 6 a 10 átomos de carbono e de 2 a 3 átomos de oxigênio.

[0131] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é a é um radical poliéter escolhido do grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas abaixo: * O Fórmula X3 O * * O Fórmula X4 O * O O * Fórmula X5 * O * O * Fórmula X6

O O

[0132] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um radical de acordo com a fórmula X3.

[0133] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um radical de acordo com a fórmula X4.

[0134] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é a é um radical poliéter escolhido do grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas X5 e X6 abaixo:

[0135] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que R é um radical poliéter de acordo com a fórmula X5.

[0136] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e

Xi ser um radical em que R é um radical poliéter de acordo com a fórmula X6.

O O * Fórmula X5 * O * O * Fórmula X6

O O

[0137] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual o radical GpG e/ou GpH está de acordo com a fórmula XI’, na qual G é um radical alquil compreendendo 6 átomos de carbono representados pela fórmula Z abaixo: Fórmula Z

[0138] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que o GpG e/ou GpH é compreendido de acordo com a fórmula XI, em que G é um radical alquil compreendendo 4 átomos de carbono representados pela fórmula Z abaixo: Fórmula Z’

[0139] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual o radical GpG e/ou GpH é compreendido de acordo com a fórmula XI em que G é um radical alquil compreendendo 4 átomos de carbono representados por -(CH2)2-CH(COOH)-.

[0140] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual o radical GpG e/ou GpH é composto de acordo com a fórmula XI, em que G é um radical alquil compreendendo 4 átomos de carbono representados por -CH((CH2)2COOH)-.

[0141] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual o radical GpG e/ou GpH é compreendido de acordo com a fórmula XI, na qual G é um radical alquil compreendendo 3 átomos de carbono representados pela fórmula –CH2-CH-(COOH).

[0142] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual o radical GpG e/ou GpH é compreendido de acordo com a fórmula XI em que G é um radical alquil compreendendo 3 átomos de carbono representados por -CH(CH2)COOH)-.

[0143] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual o radical GpA é composto de acordo com a fórmula VIII e em que A1, A2 ou A3 é escolhido do grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas abaixo: * * * * H3C * * Fórmula Y1 CH3 CH3 Fórmula Y2 Fórmula Y3 * * * * * * CH3 CH3 H 3C CH3 Fórmula Y4 Fórmula Y5 Fórmula Y6

* * * * H3C H3C CH3 Fórmula Y7 Fórmula Y8 Fórmula Y9 Fórmula Y10

[0144] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xd’, Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual o radical GpC de acordo com a fórmula IX é escolhido do grupo que consiste nos radicais das fórmulas IXe, IXf ou IXg representados abaixo: O Fórmula IXe * O NH Cx

N B b

O * O Fórmula IXf

O NH Cx

N B b

O O O Fórmula IXg NH Cx * N B b

O

[0145] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual o radical GpC de acordo com a fórmula IX é escolhido do grupo que consiste nos radicais das fórmulas IXe, IXf ou IXg, em que b é igual a 0, respondendo respectivamente às fórmulas IXh, IXi e IXj re representadas abaixa: O O Fórmula IXh * Cx

N O O Fórmula IXi * Cx

N O O Fórmula IXj * N Cx

[0146] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xd’, Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual o radical GpC responde à fórmula IX ou IXe, na qual b = 0 e responde à fórmula IXh.

[0147] Em uma modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xd’, Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual Cx é escolhido dentre o grupo que consiste nos radicais alquil lineares.

[0148] Em uma modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual Cx é escolhido dentre o grupo que consiste nos radicais alquil ramificados.

[0149] Em uma modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xd’, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual Cx é escolhido dentre o grupo que consiste nos radicais alquil compreendendo de 19 a 14 átomos de carbono.

[0150] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xd’, Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que Cx é escolhido do grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas abaixo: * x=9 CH3 * x = 11 CH3 * x = 13 CH3

[0151] Em uma modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xd’, Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual Cx é escolhido dentre o grupo que consiste nos radicais alquil compreendendo de 15 a 16 átomos de carbono.

[0152] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xd’, Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que Cx é escolhido do grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas abaixo: * CH3 x = 15

[0153] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xd’, Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que Cx é escolhido do grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas abaixo: CH3 x = 16 * CH3

[0154] Em uma modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xd’, Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual Cx é escolhido dentre o grupo que consiste nos radicais alquil compreendendo de 17 a 25 átomos de carbono.

[0155] Em uma modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xd’, Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual Cx é escolhido dentre o grupo que consiste nos radicais alquil compreendendo de 17 a 18 átomos de carbono.

[0156] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xd’, Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que Cx é escolhido do grupo que consiste nos radicais alquil representados pelas fórmulas abaixo: * x = 17 CH3

[0157] Em uma modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xd’, Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual Cx é escolhido do grupo que consiste nos radicais alquil compreendendo de 18 a 25 átomos de carbono.

[0158] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xd’, Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical em que Cx é escolhido do grupo que consiste nos radicais alquil representados pelas fórmulas abaixo: * x = 19 CH3 x = 21

[0159] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xd’, Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi em que o radical GpC de acordo com a fórmula IX ser escolhido do grupo que consiste nos radicais em que Cx é escolhido do grupo que consiste em radicais alquil compreendendo de 14 a 15 átomos de carbono.

[0160] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xd’, Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual o radical GpC de acordo com a fórmula IX é escolhido do grupo que consiste nos radicais em que Cx é escolhido do grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas abaixo: * x = 15 CH3

[0161] Em uma modalidade, o copoliaminoácido é escolhido dentre os copoliaminoácidos da fórmula XXXb, em que o radical hidrofóbico -Hy é escolhido do grupo de radicais hidrofóbicos de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd Xa, Xb, Xc, Xe, Xg e Xh em que a’ = 1 e l’ = 1 e GpC é um radical de acordo com a fórmula IXe.

[0162] Numa modalidade, o copoliaminoácido é escolhido dentre os copoliaminoácidos da fórmula XXXb, em que o radical hidrofóbico -Hy é escolhido do grupo de radicais hidrofóbicos de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg e Xh em que a’ = 1 e l’ = 1 e GpC é um radical de acordo com a fórmula IX em que e = 0.

[0163] Em uma modalidade, o copoliaminoácido é escolhido dentre os copoliaminoácidos da fórmula XXXb, em que o radical hidrofóbico -Hy é escolhido do grupo de radicais hidrofóbicos de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xc, Xf, Xg e Xi em que a’ = 2 e l’ = 2 e GpC é um radical de acordo com a fórmula IXe.

[0164] Em uma modalidade, o copoliaminoácido é escolhido dentre os copoliaminoácidos da fórmula XXXb, em que o radical hidrofóbico -Hy é escolhido do grupo de radicais hidrofóbicos de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xc, Xf, Xg e Xi em que a’ = 2 e l’ = 2 e GpC é um radical de acordo com a fórmula IX em que e = 0.

[0165] Em uma modalidade, o copoliaminoácido é escolhido dentre os copoliaminoácidos da fórmula XXXa, em que o radical hidrofóbico -Hy é escolhido do grupo de radicais hidrofóbicos de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg e Xh em que a’ = 1 e l’ = 1 e GpC é um radical de acordo com a fórmula IXe.

[0166] Em uma modalidade, o copoliaminoácido é escolhido dos copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa, em que o radical hidrofóbico -Hy é escolhido do grupo de radicais hidrofóbicos de acordo com as fórmulas X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xc, Xf, Xg e Xi em que a’ = 2 e l’ = 2 e GpC é um radical de acordo com a fórmula IXe.

[0167] Numa modalidade, o copoliaminoácido é escolhido do grupo de copoliaminoácidos de acordo com a fórmula X, em que GpR é um radical de acordo com a fórmula VII, GpH é um radical de acordo com a fórmula XI e GpC é um radical de acordo com fórmula IX em que e = 1 e b = 0.

[0168] Numa modalidade, o copoliaminoácido é escolhido do grupo de copoliaminoácidos de acordo com a fórmula X, em que GpR é um radical de acordo com a fórmula VII, GpH é um radical de acordo com a fórmula XI e GpC é um radical de acordo com fórmula IX em que e = 1 e b = 0 e x = 13.

[0169] Numa modalidade, o copoliaminoácido é um glutamato de poli-L-sódio, modificado em uma de suas extremidades, de acordo com a fórmula representada abaixo, descrita no exemplo B1. NaO O O ONa B1

O O O C13H27 R1 NH NH N

NH NH NH n

O O

HN O O O C13H27 NaO N

NH

O i = 0,038, DP = 26 R1 = H ou piroglutamato

[0170] Numa modalidade, o copoliaminoácido é um glutamato de poli-L-sódio, modificado em uma de suas extremidades, de acordo com a fórmula representada abaixo, descrita no exemplo B18.

B18 i = 0,15, DP (m + n) = 40 Hy = O ONa

O O O C13H27

NH NH N * NH NH

O O ONa R1 = H ou piroglutamato

[0171] Nas fórmulas, o * indica os sítios de ligação dos radicais hidrofóbicos ao PLG ou entre os diferentes grupos GpR, GpG, GpA, GpL e GpC para formar funções amida.

[0172] Os radicais Hy são ligados ao PLG via funções amida.

[0173] Os radicais Hy, GpR, GpG, GpA, GpL e GpC são cada um independentemente idênticos ou diferentes de um resíduo para outro.

[0174] Em uma modalidade, a composição é caracterizada pelos copoliaminoácidos contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos serem escolhidos entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXX abaixo:

Fórmula XXX em que,  D representa, independentemente, um grupo -CH2- (unidade aspártica) de um grupo -CH2-CH2- (unidade glutâmica),  Hy é um radical hidrofóbico escolhido dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com as fórmulas X,  R1 é um radical hidrofóbico escolhido dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X, em que r = 0 ou r = 1 e GpR é um radical de acordo com a Fórmula VII’ ou VII’’ ou um radical escolhido do grupo constituído por um H, um grupo acil linear em C2 a C10, um grupo acil ramificado em C3 a C10, um benzil, uma unidade terminal de "aminoácido" e um piroglutamato,  R2 é um radical hidrofóbico escolhido dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com as fórmulas X ou um radical -NR’R’’, R’ e R’’, idêntico ou diferente, sendo escolhido do grupo que consiste em H, os alquis lineares, ramificados ou cíclicos em C2 a C10, benzil e os referidos alquis R’ e R’’ que podem formar juntos um ou mais anéis saturados de carbono, insaturados e/ou aromáticos e/ou podem compreender heteroátomos, escolhidos a partir do grupo constituído por O, N e S,  X representa um H ou uma entidade catiônica escolhida do grupo que compreende os cátions metálicos;

 n + m representa o grau de polimerização DP do copoliaminoácido, ou seja, o número médio de unidades monoméricas por cadeia de copoliaminoácido e 5 ≤ n + m ≤ 250.

[0175] O copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X também podem ser chamados de "copoliaminoácido" nesta descrição.

[0176] Chamamos de "copoliaminoácido estatístico" um copoliaminoácido contendo cargas de corboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de copoliaminoácido de acordo com a fórmula XXXa.

[0177] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de que o copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com as fórmulas XXX, nas quais R1 = R’1 e R2 = R’2, de acordo com fórmula XXXa abaixo: Fórmula XXXa em que,  m, n, X, D e Hy têm as definições dadas acima,  R’1 é um radical escolhido do grupo consistindo em um H, um grupo acil linear em C2 a C10, um grupo acil ramificado em C3 a C10, um benzil, uma unidade de "aminoácido" terminal e um piroglutamato,  R’ 2 é um radical hidrofóbico escolhido o grupo que consiste em H, os alquis lineares, ramificados ou cíclicos em C2 a C10, benzil e os referidos alquis R’ e R” que podem formar juntos um ou mais saturados de carbono, insaturados e/ou aromáticos aneis e/ou podem compreender heteroátomos, escolhidos do grupo que consiste em O, N e S.

[0178] Chamamos de "copoliaminoácido estatístico" um copoliaminoácido contendo cargas de corboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de copoliaminoácido de acordo com a fórmula XXXb.

[0179] Em uma modalidade, a composição é caracterizada pelos copoliaminoácidos contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos serem escolhidos entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXX, em que n = 0, de acordo com a fórmula XXXb abaixo: Fórmula XXXb em que m, X, D, R1 e R2 têm as definições dadas acima e pelo menos R1 ou R2 é um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X.

[0180] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de que o copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos serem escolhidos dentre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXX, em que n = 0, de acordo com a fórmula XXXb e R1 ou R2 é um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X.

[0181] Em uma modalidade, a composição é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos serem escolhidos dentre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb, em que R1 é um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X na qual r = 0, ou r = 1 e GpR é composto de acordo com a fórmula VII’.

[0182] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos serem escolhidos dentre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb, em que R1 é um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X na qual r =0 ou r = 1 e GpR é composto de acordo com a fórmula VII’’.

[0183] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos serem escolhidos dentre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb, em que R2 é um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X.

[0184] Em uma modalidade, a composição é caracterizada pelo R1 ser um radical escolhido do grupo que consiste em um grupo acil linear em C2 a C10, um grupo acil ramificado em C3 a C10, benzil, uma unidade de extremidade de "aminoácido" e um piroglutamato.

[0185] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo R1 ser um radical escolhido do grupo que consiste em um grupo acil linear em C2 a C10, ou um grupo acil ramificado em C 3 a C10.

[0186] Em uma modalidade, a composição é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos serem escolhidos dentre os copoliaminoácidos de acordo com as fórmulas XXX, XXXa ou XXXb, em que o grupo D é um grupo –CH2- (unidade aspártica).

[0187] Em uma modalidade, a composição é caracterizada pelo fato copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos serem escolhidos dentre os copoliaminoácidos de acordo com as fórmulas XXX, XXXa ou XXXb, em que o grupo D é um grupo –CH2-CH2- (unidade glutâmica).

[0188] Numa modalidade, a composição é caracterizada pela razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,007 a 0,3.

[0189] Numa modalidade, a composição é caracterizada pela razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,01 a 0,3.

[0190] Numa modalidade, a composição é caracterizada pela razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,02 a 0,2.

[0191] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por n + m compreender de 10 a 250.

[0192] Numa modalidade, a composição é caracterizada por n + m compreender de 10 a 200.

[0193] Numa modalidade, a composição é caracterizada por n + m compreender de 15 a 150.

[0194] Numa modalidade, a composição é caracterizada por n + m compreender de 15 a 100.

[0195] Numa modalidade, a composição é caracterizada por n + m compreender de 15 a 80.

[0196] Numa modalidade, a composição é caracterizada por n + m compreender de 15 a 65.

[0197] Numa modalidade, a composição é caracterizada por n + m compreender de 20 a 60.

[0198] Numa modalidade, a composição é caracterizada por n + m compreender de 20 a 50.

[0199] Numa modalidade, a composição é caracterizada por n + m compreender de 20 a 40.

[0200] A invenção também se refere a um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy, sendo o referido copoliaminoácido constituído por unidades glutâmicas ou aspárticas e os referidos radicais hidrofóbicos -Hy escolhidos dentre os radicais de acordo com a fórmula X, conforme definido abaixo: Fórmula X em que

 GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII’ ou VII’’: Fórmula VII ou Fórmula VII’ ou Fórmula VII’’;  GpG e GpH idênticos ou diferentes são escolhidos dentre os radicais de acordo com as fórmulas XI ou XI’; Fórmula XI Fórmula XI’  GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas

VIII Fórmula VIII Em que A’ é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VIII’, VIII’’ ou VIII’’’ Fórmula VIII’ Fórmula VIII’’ Fórmula VIII’’’  -GpL é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula XII Fórmula XII,  GpC é um radical de acordo com a fórmula IX:

Fórmula IX;  o * indica os sítios de ligação dos diferentes grupos ligados por funções amida;  a é um número inteiro igual a 0 ou a 1, e a’ = 1, 2 ou 3 se a = 1;  a’ é um número inteiro igual a 1, 2 ou a 3;  b é um número inteiro igual a 0 ou a 1;  c é um número inteiro igual a 0 ou a 1 e, se c for igual a 0, então d será igual a 1 ou a 2;  d é um número inteiro igual a 0, a 1 ou a 2;  e é um número inteiro igual a 0 ou a 1;  g é um número inteiro igual a 0, a 1, a 2, a 3, a 4, a 5 ou a 6;  h é um número inteiro igual a 0, a 1, a 2, a 3, a 4, a 5 ou a 6, e pelo menos um dentre g, h ou l é diferente de 0;  l é um número inteiro igual a 0 ou a 1 e l’ = 1 se l = 0 e l’ = 2 se l = 1;  r é um número inteiro igual a 0, 1 ou a 2, e  s’ é um número inteiro igual a 0 ou a 1;  E se e é diferente de 0, então pelo menos um de g, h ou l é diferente de 0;  E se a = 0, então l = 0;  A, A1, A2 e A3 idênticos ou diferentes são radicais alquil lineares ou ramificados compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono e opcionalmente substituídos por um radical de um anel saturado, insaturado ou aromático;  B é um radical éter ou poliéter, não substituído, compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio, ou um radical alquil linear ou ramificado, compreendendo opcionalmente um anel aromático, compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono.  Cx é um radical alquil monovalente, linear ou ramificado, opcionalmente compreendendo uma parte cíclica, na qual x indica o número de átomos de carbono e:  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 1 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 25,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 2 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 15,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 3 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 13,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 4 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 11,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém pelo menos 5 -GpC, então 6 ≤ x ≤ 11,  G é um radical alquil divalente linear ou ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, com o referido radical alquil contendo uma ou mais funções de ácido carboxílico livre.  R é um radical escolhido do grupo consistindo em um radical alquil divalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil divalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono contendo uma ou mais funções -CONH2 ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio.  Os radicais hidrofóbicos -Hy, de acordo com a fórmula X, estão ligados ao PLG: o através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico -Hy e um átomo de nitrogênio suportado pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina suportada pelo

PLG e uma função ácida suportada pelo precursor -Hy’ do radical hidrofóbico - Hy, e o através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico -Hy e um carbonil suportado pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina do precursor -Hy' do radical hidrofóbico -Hy e uma função ácida suportada pelo PLG.  A razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas situando-se entre 0 < M ≤ 0,5;  Quando diversos radicais hidrofóbicos são suportados por um copoliaminoácido, então eles são idênticos ou diferentes,  o grau de polimerização DP em unidades glutâmicas ou aspárticas para as cadeias PLG compreende de 5 a 250;  Os ácidos carboxílicos livres estão na forma de um sal de cátion alcalino escolhido do grupo que consiste em Na+ e K+.

[0201] A invenção também se refere ao precursor Hy’ do radical hidrofóbico -Hy, de acordo com a fórmula X’, conforme definido abaixo: Fórmula X’ em que  GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII’ ou VII’’: Fórmula VII ou Fórmula VII’ ou Fórmula VII’’;  GpG e GpH idênticos ou diferentes são escolhidos dentre os radicais de acordo com as fórmulas XI ou XI’;

Fórmula XII,  GpC é um radical de acordo com a fórmula IX:

Fórmula IX;  o * indica os sítios de ligação dos diferentes grupos ligados por funções amida;  a é um número inteiro igual a 0 ou a 1, e a’ = 1, 2 ou 3 se a = 1;  a’ é um número inteiro igual a 1, 2 ou a 3;  b é um número inteiro igual a 0 ou a 1;  c é um número inteiro igual a 0 ou a 1 e, se c for igual a 0, então d será igual a 1 ou a 2;  d é um número inteiro igual a 0, a 1 ou a 2;  e é um número inteiro igual a 0 ou a 1;  g é um número inteiro igual a 0, a 1, a 2, a 3, a 4, a 5 ou a 6;  h é um número inteiro igual a 0, a 1, a 2, a 3, a 4, a 5 ou a 6, e pelo menos um dentre g, h ou l é diferente de 0;  l é um número inteiro igual a 0 ou a 1 e l’ = 0 e l’ = 2 se l =1;  r é um número inteiro igual a 0, 1 ou a 2, e  s’ é um número inteiro igual a 0 ou a 1;  E se e é diferente de 0, então pelo menos um de g, h ou l é diferente de 0;  E se a = 0, então l = 0;  A, A1, A2 e A3 idênticos ou diferentes são radicais alquil lineares ou ramificados compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono e opcionalmente substituídos por um radical de um anel saturado, insaturado ou aromático;  B é um radical éter ou poliéter, não substituído, compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio, ou um radical alquil linear ou ramificado, compreendendo opcionalmente um anel aromático, compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono.  Cx é um radical alquil monovalente, linear ou ramificado, opcionalmente compreendendo uma parte cíclica, na qual x indica o número de átomos de carbono e:  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 1 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 25,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 2 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 15,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 3 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 13,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 4 -GpC, então 7 ≤ x ≤

11,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém pelo menos 5 -GpC, então 6 ≤ x ≤ 11,  G é um radical alquil divalente linear ou ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, com o referido radical alquil contendo uma ou mais funções de ácido carboxílico livre.  R é um radical escolhido do grupo consistindo em um radical alquil divalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil divalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono contendo uma ou mais funções -CONH2 ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio.  Os radicais hidrofóbicos -Hy, de acordo com a fórmula X, estão ligados ao PLG: o através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico -Hy e um átomo de nitrogênio suportado pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina suportada pelo PLG e uma função ácida suportada pelo precursor –Hy’ do radical hidrofóbico - Hy, e o através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico -Hy e um carbonil suportado pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina do precursor - Hy’ do radical hidrofóbico -Hy e uma função ácida suportada pelo PLG.  A razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas situando-se entre 0 < M ≤ 0,5;  Quando diversos radicais hidrofóbicos são suportados por um copoliaminoácido, então eles são idênticos ou diferentes,  Os ácidos carboxílicos livres estão na forma de um sal de cátion alcalino escolhido do grupo que consiste em Na + e K+.

[0202] A amilina, ou polipeptídeo amiloide das ilhotas (IAPP), é um hormônio peptídico de 37 resíduos. É co-secretado com insulina das células beta pancreáticas em uma razão de cerca de 100:1. A amilina desempenha um papel na regulação glicêmica, interrompendo a secreção do glucagon endógeno e diminuindo o esvaziamento gástrico e dando suporte à saciedade, reduzindo assim as excursões glicêmicas pós-prandiais no açúcar no sangue.

[0203] O IAPP é retomado usando uma sequência de codificação de 89 resíduos. O polipeptídeo amiloide Pró-ilhota (proIAPP, proamilina, proteína pró-ilhota) é produzido nas células beta pancreáticas na forma de um pró- peptídeo deRSO de 67 aminoácidos, 7404 Dalton, e sofre modificações pós- traducionais compreendendo a clivagem de protease para produzir amilina.

[0204] Neste pedido, a amilina, como citado, refere-se aos compostos descritos nas patentes US 5.124.314 e US 5.234.906.

[0205] Por "análogo", quando é usado para se referir a um peptídeo ou uma proteína, entende-se um peptídeo ou uma proteína na qual um ou mais resíduos de aminoácidos que constituem a sequência primária foram substituídos por outros resíduos de aminoácidos e/ou nos quais um ou mais resíduos de aminoácidos constituintes foram adicionados. A porcentagem de homologia permitida para esta definição de análogo é de 50%. No caso da amilina, um análogo pode, por exemplo, ser derivado da sequência primária de aminoácidos da amilina, substituindo um ou mais ácidos naturais ou não naturais ou peptidomiméticos.

[0206] Por "derivado", quando usado em referência a um peptídeo ou uma proteína, entende-se um peptídeo ou uma proteína ou um análogo quimicamente modificado por um substituto que não está presente no peptídeo ou proteína ou análogo citado, ou seja, um peptídeo ou uma proteína que foi modificada pela criação de ligações covalentes, a fim de introduzir substitutos do tipo não aminoácido.

[0207] Um agonista do receptor de amilina refere-se a um composto que imita uma ou mais características da ação da amilina.

[0208] Derivados de amilina são descritos no artigo Yan et al., PNAS, vol. 103, n. 7, p. 2046-2051, 2006.

[0209] Numa modalidade, o substituto é escolhido do grupo que consiste em cadeias graxas.

[0210] Análogos de amilina são descritos nas patentes US

5.686.411, US 6.114.304 ou US 6.410.511.

[0211] Numa modalidade, a composição é caracterizada pela amilina, o agonista do receptor de amilina ou o análogo da amilina ser amilina.

[0212] Numa modalidade, o agonista do receptor de amilina é amilina.

[0213] Em uma modalidade, a composição é caracterizada pelo análogo da amilina ou o agonista do receptor de amilina ser pramlintide (Symlin®) comercializado pela empresa ASTRAZENECA AB.

[0214] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina são maiores ou iguais a 1.

[0215] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 1,5 e 75.

[0216] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 1,8 e 50.

[0217] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 2 a 35.

[0218] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 2,5 e 30.

[0219] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 3 a 30.

[0220] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 3,5 e 30.

[0221] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 4 a 30.

[0222] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 5 a 30.

[0223] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 7 a 30.

[0224] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 9 a 30.

[0225] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/amilina estão compreendidas entre 3 a 75.

[0226] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/amilina estão compreendidas entre 7 a 50.

[0227] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/amilina estão compreendidas entre 10 a 30.

[0228] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/amilina estão compreendidas entre 15 a 30.

[0229] Em uma modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/pramlintide são compreendidas entre 1,5 a 75.

[0230] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/amilina estão compreendidas entre 2 a 50.

[0231] Em uma modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/pramlintide são compreendidas entre 3 a 30.

[0232] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 4 a 30.

[0233] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/pramlintide são compreendidas entre 5 a 30.

[0234] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 8 a 30.

[0235] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 10 a 30.

[0236] Numa modalidade, as razões molares do radical hidrofóbico Hy/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo da amilina estão compreendidas entre 1,5 a 150.

[0237] Numa modalidade, as razões molares do radical hidrofóbico Hy/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo da amilina estão compreendidas entre 1,8 a 100.

[0238] Numa modalidade, as razões molares do radical hidrofóbico Hy/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo da amilina estão compreendidas entre 2 a 70.

[0239] Numa modalidade, as razões molares do radical hidrofóbico Hy/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo da amilina estão compreendidas entre 2,5 a 60.

[0240] Numa modalidade, as razões molares do radical hidrofóbico Hy/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo da amilina estão compreendidas entre 3 a 60.

[0241] Numa modalidade, as razões molares do radical hidrofóbico Hy/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo da amilina estão compreendidas entre 3,5 a 60.

[0242] Numa modalidade, as razões molares do radical hidrofóbico Hy/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo da amilina estão compreendidas entre 4 a 60.

[0243] Numa modalidade, as razões molares do radical hidrofóbico

Hy/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo da amilina estão compreendidas entre 5 a 60.

[0244] Numa modalidade, as razões molares do radical hidrofóbico Hy/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo da amilina estão compreendidas entre 7 a 60.

[0245] Numa modalidade, as razões molares do radical hidrofóbico Hy/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo da amilina estão compreendidas entre 9 a 60.

[0246] Numa modalidade, as razões molares do radical hidrofóbico Hy/amilina estão compreendidas entre 5 a 60.

[0247] Numa modalidade, as razões molares de radical hidrofóbico Hy/amilina estão compreendidas entre 10 a 60.

[0248] Em uma modalidade, as razões molares de radical hidrofóbico Hy/amilina estão compreendidas entre 15 a 60.

[0249] Em uma modalidade, as razões molares de radical hidrofóbico Hy/pramlintide estão compreendidas entre 1,5 a 60.

[0250] Em uma modalidade, as razões molares de radical hidrofóbico Hy/pramlintide estão compreendidas entre 2 a 60.

[0251] Numa modalidade, as razões molares de radical hidrofóbico Hy/pramlintide estão compreendidas entre 3 a 60.

[0252] Em uma modalidade, as razões molares de radical hidrofóbico Hy/pramlintide estão compreendidas entre 4 a 60.

[0253] Numa modalidade, as razões molares de radical hidrofóbico Hy/pramlintide estão compreendidas entre 5 a 60.

[0254] Em uma modalidade, as razões molares de radical hidrofóbico Hy/pramlintide estão compreendidas entre 8 a 60.

[0255] Numa modalidade, as razões molares de radical hidrofóbico Hy/pramlintide estão compreendidas entre 10 a 60.

[0256] Numa modalidade, as razões de massa de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 1,0 a 70.

[0257] Numa modalidade, as razões de massa de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 1,2 a 45.

[0258] Numa modalidade, as razões massa de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 1,3 a 30.

[0259] Numa modalidade, as razões de massa de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 1,7 a 27.

[0260] Numa modalidade, as razões de massa de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 2,0 a 27.

[0261] Numa modalidade, as razões de massa de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 2,3 a 27.

[0262] Numa modalidade, as razões de massa de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 2,7 a 27.

[0263] Numa modalidade, as razões de massa de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 3,3 e 27.

[0264] Numa modalidade, as razões de massa de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 4,7 e 27.

[0265] Numa modalidade, as razões de massa de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 6,0 e 27.

[0266] Numa modalidade, as razões de massa de copoliaminoácido/amilina estão compreendidas entre 2,0 e 67.

[0267] Numa modalidade, as razões de massa de copoliaminoácido/amilina estão compreendidas entre 4,7 e 27.

[0268] Numa modalidade, as razões de massa de copoliaminoácido/amilina estão compreendidas entre 6,7 e 27.

[0269] Numa modalidade, as razões de massa de copoliaminoácido/amilina estão compreendidas entre 10 e 27.

[0270] Numa modalidade, as razões de massa de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 1,0 e 67.

[0271] Em uma modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 1,3 e 45.

[0272] Numa modalidade, as razões de massa de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 2,7 e 27.

[0273] Em uma modalidade, as razões de massa de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 3,3 e 27.

[0274] Numa modalidade, as razões de massa de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 5,3 e 27.

[0275] Numa modalidade, as razões de massa de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 6,7 e 27.

[0276] Numa modalidade, a composição é caracterizada por também compreender insulina.

[0277] Numa modalidade, a composição é caracterizada pela insulina ser uma insulina prandial. As insulinas prandiais são solúveis em pH 7.

[0278] A insulina prandial designa uma insulina denominada rápida ou "regular".

[0279] As chamadas insulinas prandiais rápidas são insulinas que devem atender às necessidades desencadeadas pela ingestão de proteínas e glicídeos durante uma refeição; eles devem agir em menos de 30 minutos.

[0280] Numa modalidade, a chamada insulina prandial "regular" é insulina humana.

[0281] Numa modalidade, a insulina prandial é insulina humana recombinante, conforme descrito nas farmacopeias europeias e americanas.

[0282] A insulina humana é, por exemplo, comercializada sob as marcas Humulin® (ELI LILLY) e Novolin® (NOVO NORDISK).

[0283] As chamadas insulinas prandiais rápidas (ação rápida) são insulinas obtidas por recombinação e em que a sequência primária foi modificada para reduzir a sua duração da ação.

[0284] Numa modalidade, as denominadas insulinas prandiais de ação rápida são escolhidas do grupo que compreende insulina lispro (Humalog®), insulina glulisina (Apidra®) e insulina asparte (NovoLog®).

[0285] Numa modalidade, a insulina prandial é a insulina lispro.

[0286] Numa modalidade, a insulina prandial é insulina glulisina.

[0287] Numa modalidade, a insulina prandial é a insulina asparte.

[0288] As insulinas recomendadas pelas farmacopeias para as insulinas são apresentadas na tabela abaixo com suas quantidades correspondentes em mg: Insulina Farmacopeia EP 8.0 (2014) Farmacopeia EUA - USP38 (2015) Asparte 1U = 0,0350 mg de insulina 1 USP = 0,0350 mg de insulina asparte asparte Lispro 1U = 0,0347 mg de insulina 1 USP = 0,0347 mg de insulina lispro lispro Humana 1UI = 0,0347 mg de insulina 1 USP = 0,0347 mg de insulina humana humana

[0289] No caso da insulina glulisina, 100U = 3,49 mg de insulina glulisina (de acordo com o “Anexo 1 - Resumo das características do produto” em relação ao ADIPRA®).

[0290] No entanto, no restante do texto, U é sistematicamente usado indiferentemente para as quantidades e concentrações de todas as insulinas. Os respectivos valores correspondentes em mg são os indicados acima para valores expressos em U, UI ou USP.

[0291] Numa modalidade, refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada pela concentração de insulina estar compreendida entre 240 e 3000 µM (40 a 500 U/mL).

[0292] Numa modalidade, refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada pela concentração de insulina estar compreendida entre 600 e 3000 µM (100 a 500 U/mL).

[0293] Numa modalidade, refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada pela concentração de insulina estar compreendida entre 600 e 2400 µM (100 a 400 U/mL).

[0294] Numa modalidade, refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada pela concentração de insulina estar compreendida entre 600 e 1800 µM (100 a 300 U/mL).

[0295] Numa modalidade, refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada pela concentração de insulina estar compreendida entre 600 e 1200 µM (100 a 200 U/mL).

[0296] Numa modalidade, refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada pela concentração de insulina ser de 600 µM (100 U/mL).

[0297] Numa modalidade, refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada pela concentração de insulina ser de 1200 µM (200 U/mL).

[0298] Numa modalidade, refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada pela concentração de insulina ser de 1800 µM (300 U/mL).

[0299] Numa modalidade, refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada pela concentração de insulina ser de 2400 µM (400 U/mL).

[0300] Numa modalidade, refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada pela concentração de insulina ser de 3000 µM (500 U/mL).

[0301] Numa modalidade, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina são maiores ou iguais a 1.

[0302] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 1,5 e 75.

[0303] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 1,8 e 50.

[0304] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 2 e 35.

[0305] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 2,5 e 30.

[0306] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 3 e 30.

[0307] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 3,5 e 30.

[0308] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 4 e 30.

[0309] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 5 e 30.

[0310] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 7 e 30.

[0311] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 9 e 30.

[0312] Em uma modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de copoliaminoácido/amilina estão compreendidas entre 5 e 75.

[0313] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de copoliaminoácido/amilina estão compreendidas entre 10 e

50.

[0314] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de copoliaminoácido/amilina estão compreendidas entre 15 e

30.

[0315] Em uma modalidade, a razão molar de copoliaminoácido/pramlintide é maior ou igual a 1.

[0316] Em uma modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 1,5 e 75.

[0317] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 2 e 50.

[0318] Em uma modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 3 e 30.

[0319] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 4 e 30.

[0320] Em uma modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 5 e 30.

[0321] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 8 e 30.

[0322] Em uma modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 10 e 30.

[0323] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares do radical hidrofóbico Hy/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo da amilina estão compreendidas entre 1,5 e 150.

[0324] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares do radical hidrofóbico Hy/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo da amilina estão compreendidas entre 1,8 e 100.

[0325] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares do radical hidrofóbico Hy/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo da amilina estão compreendidas entre 2 e 70.

[0326] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares do radical hidrofóbico Hy/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo da amilina estão compreendidas entre 2,5 e 60.

[0327] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares do radical hidrofóbico Hy/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo da amilina estão compreendidas entre 3 e 60.

[0328] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares do radical hidrofóbico Hy/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo da amilina estão compreendidas entre 3,5 e 60.

[0329] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares do radical hidrofóbico Hy/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo da amilina estão compreendidas entre 4 e 60.

[0330] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares do radical hidrofóbico Hy/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo da amilina estão compreendidas entre 5 e 60.

[0331] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares do radical hidrofóbico Hy/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo da amilina estão compreendidas entre 7 e 60.

[0332] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares do radical hidrofóbico Hy/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo da amilina estão compreendidas entre 9 e 60.

[0333] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de radical hidrofóbico Hy/amilina estão compreendidas entre 5 e 60.

[0334] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de radical hidrofóbico Hy/amilina estão compreendidas entre 10 e 60.

[0335] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de radical hidrofóbico Hy/amilina estão compreendidas entre 15 e 60.

[0336] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de radical hidrofóbico Hy/pramlintide estão compreendidas entre 1,5 e 60.

[0337] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de radical hidrofóbico Hy/pramilintide estão compreendidas entre 2 e 60.

[0338] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de radical hidrofóbico Hy/pramlintide estão compreendidas entre 3 e 60.

[0339] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de radical hidrofóbico Hy/pramilintide estão compreendidas entre 4 e 60.

[0340] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de radical hidrofóbico Hy/pramlintide estão compreendidas entre 5 e 60.

[0341] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de radical hidrofóbico Hy/pramilintide estão compreendidas entre 8 e 60.

[0342] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões molares de radical hidrofóbico Hy/pramlintide estão compreendidas entre 10 e 60.

[0343] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa do copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 1,0 e 70.

[0344] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa do copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 1,2 e 45.

[0345] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa do copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 1,3 e 30.

[0346] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa do copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 1,7 e 27.

[0347] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa do copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 2,0 e 27.

[0348] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa do copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 2,3 e 27.

[0349] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa do copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 2,7 e 27.

[0350] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa do copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 3,3 e 27.

[0351] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa do copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 4,7 e 27.

[0352] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa do copoliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina estão compreendidas entre 6,0 e 27.

[0353] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa de copoliaminoácido/amilina estão compreendidas entre 3,3 e

67.

[0354] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa de copoliaminoácido/amilina estão compreendidas entre 6,6 e

27.

[0355] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa de copoliaminoácido/amilina estão compreendidas entre 10 e

27.

[0356] Em uma modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 1,0 e 67.

[0357] Numa modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 1,2 e 45.

[0358] Em uma modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 1,3 e 27.

[0359] Em uma modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 1,7 e 27.

[0360] Em uma modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 2,0 e 27.

[0361] Em uma modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 2,3 e 27.

[0362] Em uma modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 2,7 e 27.

[0363] Em uma modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 3,3 e 27.

[0364] Em uma modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 4,7 e 27.

[0365] Em uma modalidade, compreendendo insulina prandial, as razões de massa de copoliaminoácido/pramlintide estão compreendidas entre 6,0 e 27.

[0366] Além disso, é particularmente vantajoso combinar amilina, um agonista do receptor de amilina ou um análogo de amilina, em combinação ou não com insulina prandial, com GLP-1, análogos de GLP-1, agonistas de receptores de GLP-1, que são comumente chamados de GLP-1 RA. Isso especificamente possibilita potencializar o efeito da insulina e é recomendado em certos tipos de tratamento para diabetes.

[0367] Em uma modalidade, os GLP-1, análogos de GLP-1 ou GLP- 1 RA são chamados de "ação rápida". Por "ação rápida" entende-se GLP-1s, análogos de GLP-1 ou GLP-1RAs para os quais a meia-vida de eliminação aparente após injeção subcutânea em humanos é inferior a 8 horas, em particular, inferior a 5 horas, preferencialmente inferior a 4 horas, ou até menos de 3 horas, como, por exemplo, exenatide e lixisenatide.

[0368] Em uma modalidade, GLP-1s, análogos de GLP-1 ou GLP- 1RAs são escolhidos do grupo que consiste em exenatide ou Byetta ® (ASTRA- ZENECA), lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0369] Numa modalidade, o GLP-1, o análogo de GLP-1 ou GLP- 1RA é exenatide ou Byetta®, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0370] Numa modalidade, o GLP-1, análogo de GLP-1 ou GLP-1RA é lixisenatide ou Lyxumia®, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0371] Numa modalidade, a concentração de exenatide, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis estão compreendidos dentro de um intervalo de 0,01 a 1,0 mg por 100 U de insulina.

[0372] Numa modalidade, a concentração de exenatide, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é de 0,01 a 0,5 mg por 100 U de insulina.

[0373] Numa modalidade, a concentração de exenatide, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é de 0,02 a 0,4 mg por 100 U de insulina.

[0374] Numa modalidade, a concentração de exenatide, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é de 0,03 a 0,3 mg por 100 U de insulina.

[0375] Numa modalidade, a concentração de exenatide, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é de 0,04 a 0,2 mg por 100 U de insulina.

[0376] Numa modalidade, a concentração de exenatide, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é de 0,04 a 0,15 mg por 100 U de insulina.

[0377] Numa modalidade, a concentração de lixisenatide, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis estão compreendidos dentro de um intervalo de 0,01 a 1 mg por 100 U de insulina.

[0378] Numa modalidade, a concentração de lixisenatide, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é de 0,01 a 0,5 mg por 100 U de insulina.

[0379] Numa modalidade, a concentração de lixisenatide, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é de 0,02 a 0,4 mg por 100 U de insulina.

[0380] Numa modalidade, a concentração de lixisenatide, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é de 0,03 a

0,3 mg por 100 U de insulina.

[0381] Numa modalidade, a concentração de lixisenatide, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é de 0,04 a 0,2 mg por 100 U de insulina.

[0382] Numa modalidade, a concentração de lixisenatide, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é de 0,04 a 0,15 mg por 100 U de insulina.

[0383] Em uma modalidade, as composições de acordo com a invenção são executadas misturando soluções de amilina e soluções comerciais de agonista dos receptores de GLP-1, GLP-1 análogo ou GLP-1 RA em agonistas em razões de volume incluídas em um intervalo de 10/90 a 90/10, na presença de um copoliaminoácido.

[0384] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção está livre de insulina prandial.

[0385] Em uma modalidade, a composição de acordo com a invenção não compreende GLP-1, um análogo de GLP-1 ou agonista dos receptores de GLP-1, atualmente chamado GLP-1 RA.

[0386] A invenção também se refere a composições que também compreendem espécies iônicas, as referidas espécies iônicas tornando possível melhorar a estabilidade das composições.

[0387] A invenção também se refere à utilização de espécies iônicas escolhidas do grupo de ânions, cátions e/ou zwitterions para melhorar a estabilidade físico-química das composições.

[0388] Numa modalidade, as espécies iônicas compreendem mais de 10 átomos de carbono.

[0389] As referidas espécies iônicas são escolhidas do grupo de ânions, cátions e/ou zwitterions. Zwitterion é uma espécie contendo pelo menos uma carga positiva e pelo menos uma carga negativa em dois átomos não adjacentes.

[0390] As referidas espécies iônicas são usadas sozinhas ou em uma mistura e preferencialmente em uma mistura.

[0391] Numa modalidade, os ânions são escolhidos entre os ânions orgânicos.

[0392] Numa modalidade, os ânions orgânicos compreendem menos de 10 átomos de carbono.

[0393] Numa modalidade, os ânions orgânicos são escolhidos do grupo que consiste em acetato, citrato e succinato.

[0394] Numa modalidade, os ânions são escolhidos dentre os ânions de origem mineral.

[0395] Numa modalidade, os ânions de origem mineral são escolhidos do grupo que consiste em sulfatos, fosfatos e halogenetos, especificamente os cloretos.

[0396] Numa modalidade, os cátions são escolhidos dentre cátions orgânicos.

[0397] Numa modalidade, os cátions orgânicos compreendem menos de 10 átomos de carbono.

[0398] Numa modalidade, os cátions orgânicos são escolhidos do grupo que consiste em amônios, por exemplo 2-Amino-2-(hidroximetil)propano- 1,3-diol, onde a amina está na forma de amônio.

[0399] Numa modalidade, os cátions são escolhidos entre cátions de origem mineral.

[0400] Numa modalidade, os cátions de origem mineral são escolhidos do grupo que consiste em zinco, em particular Zn2+ e metais alcalinos, em particular Na+ e K+.

[0401] Numa modalidade, os zwitterions são escolhidos dentre zwitterions de origem orgânica.

[0402] Numa modalidade, os zwitterions são escolhidos dentre os aminoácidos.

[0403] Numa modalidade, os aminoácidos são escolhidos dentre os aminoácidos alifáticos no grupo que consiste em glicina, alanina, valina,

isoleucina e leucina.

[0404] Numa modalidade, os aminoácidos são escolhidos dentre os aminoácidos cíclicos no grupo que consiste em prolina.

[0405] Numa modalidade, os aminoácidos são escolhidos dentre os aminoácidos de hidroxil ou de enxofre no grupo que consiste em cisteína, serina, treonina e metionina.

[0406] Numa modalidade, os aminoácidos são escolhidos dentre os aminoácidos aromáticos no grupo que consiste em fenilalanina, tirosina e triptofano.

[0407] Numa modalidade, os aminoácidos são escolhidos dentre os aminoácidos em que a função carboxil da cadeia lateral é amidificada no grupo que consiste em asparagina e glutamina.

[0408] Em uma modalidade, os zwitterions de origem orgânica são escolhidos do grupo que consiste em aminoácidos com uma cadeia lateral sem carga.

[0409] Numa modalidade, os zwitterions de origem orgânica são escolhidos do grupo que consiste em diácidos ou aminoácidos ácidos.

[0410] Numa modalidade, os aminoácidos são escolhidos do grupo que consiste em ácido glutâmico e ácido aspártico, opcionalmente na forma de sais.

[0411] Numa modalidade, os zwitterions de origem orgânica são escolhidos do grupo que consiste em aminoácidos básicos, ou os chamados aminoácidos catiônicos.

[0412] Numa modalidade, os chamados aminoácidos "catiônicos" são escolhidos entre arginina, histidina e lisina, em particular arginina e lisina.

[0413] Mais particularmente, os zwitterions compreendem tantas cargas negativas quanto cargas positivas e, portanto, uma carga total nula no ponto isoelétrico e/ou a um pH de 6,0 a 8,0.

[0414] As referidas espécies iônicas são introduzidas nas composições na forma de sais. A introdução destes pode ser feita na forma sólida antes de colocá-los em solução nas composições, ou na forma de solução, em particular, de solução concentrada.

[0415] Por exemplo, os cátions de origem mineral são adicionados na forma de sais escolhidos entre cloreto de sódio, cloreto de zinco, fosfato de sódio, sulfato de sódio, etc.

[0416] Por exemplo, os ânions de origem orgânica são adicionados na forma de sais escolhidos entre citrato de sódio ou potássio ou acetato de sódio.

[0417] Por exemplo, os aminoácidos são adicionados na forma de sais escolhidos dentre cloridrato de arginina, cloridrato de histidina ou na forma de não sal, como por exemplo histidina ou arginina.

[0418] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 10 mM.

[0419] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 20 mM.

[0420] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 30 mM.

[0421] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 50 mM.

[0422] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 75 mM.

[0423] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 100 mM.

[0424] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 200 mM.

[0425] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 300 mM.

[0426] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 500 mM.

[0427] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 600 mM.

[0428] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 700 mM.

[0429] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 800 mM.

[0430] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 900 mM.

[0431] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 1000 mM.

[0432] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 1500 mM.

[0433] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 1200 mM.

[0434] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 1000 mM.

[0435] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 900 mM.

[0436] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 800 mM.

[0437] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 700 mM.

[0438] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 600 mM.

[0439] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 500 mM.

[0440] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 400 mM.

[0441] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 300 mM.

[0442] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 200 mM.

[0443] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 100 mM.

[0444] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 1000 mM.

[0445] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 1000 mM.

[0446] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 1000 mM.

[0447] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 1000 mM.

[0448] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 1000 mM.

[0449] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 1000 mM.

[0450] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 1000 mM.

[0451] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 1000 mM.

[0452] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 400 a 1000 mM.

[0453] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 500 a 1000 mM.

[0454] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 600 a 1000 mM.

[0455] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 900 mM.

[0456] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 900 mM.

[0457] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 900 mM.

[0458] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 900 mM.

[0459] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 900 mM.

[0460] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 900 mM.

[0461] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 900 mM.

[0462] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 900 mM.

[0463] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 400 a 900 mM.

[0464] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 500 a 900 mM.

[0465] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 600 a 900 mM.

[0466] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 800 mM.

[0467] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 800 mM.

[0468] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 800 mM.

[0469] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 800 mM.

[0470] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 800 mM.

[0471] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 800 mM.

[0472] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 800 mM.

[0473] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 800 mM.

[0474] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 400 a 800 mM.

[0475] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 500 a 800 mM.

[0476] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 600 a 800 mM.

[0477] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 700 mM.

[0478] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 700 mM.

[0479] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 700 mM.

[0480] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 700 mM.

[0481] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 700 mM.

[0482] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 700 mM.

[0483] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 700 mM.

[0484] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 700 mM.

[0485] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 400 a 700 mM.

[0486] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 500 a 700 mM.

[0487] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 600 a 700 mM.

[0488] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 600 mM.

[0489] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 600 mM.

[0490] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 600 mM.

[0491] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 600 mM.

[0492] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 600 mM.

[0493] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 600 mM.

[0494] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 600 mM.

[0495] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 600 mM.

[0496] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 400 a 600 mM.

[0497] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 500 a 600 mM.

[0498] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 500 mM.

[0499] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 500 mM.

[0500] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 500 mM.

[0501] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 500 mM.

[0502] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 500 mM.

[0503] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 500 mM.

[0504] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 500 mM.

[0505] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 500 mM.

[0506] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 400 a 500 mM.

[0507] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 400 mM.

[0508] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 400 mM.

[0509] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 400 mM.

[0510] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 400 mM.

[0511] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 400 mM.

[0512] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 400 mM.

[0513] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 400 mM.

[0514] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 400 mM.

[0515] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 300 mM.

[0516] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 300 mM.

[0517] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 300 mM.

[0518] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 300 mM.

[0519] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 300 mM.

[0520] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 300 mM.

[0521] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 300 mM.

[0522] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 200 mM.

[0523] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 200 mM.

[0524] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 200 mM.

[0525] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 200 mM.

[0526] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 200 mM.

[0527] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 200 mM.

[0528] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 100 mM.

[0529] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 100 mM.

[0530] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 100 mM.

[0531] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 100 mM.

[0532] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 100 mM.

[0533] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 75 mM.

[0534] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 75 mM.

[0535] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 75 mM.

[0536] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 75 mM.

[0537] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 50 mM.

[0538] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 50 mM.

[0539] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 50 mM.

[0540] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 5 a 400 mM.

[0541] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 5 a 300 mM.

[0542] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 5 a 200 mM.

[0543] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 5 a 100 mM.

[0544] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 5 a 75 mM.

[0545] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 5 a 50 mM.

[0546] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 5 a 25 mM.

[0547] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 5 a 20 mM.

[0548] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 5 a 10 mM.

[0549] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 10 a 400 mM.

[0550] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 10 a 300 mM.

[0551] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 10 a 200 mM.

[0552] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 10 a 100 mM.

[0553] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 10 a 75 mM.

[0554] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 10 a 50 mM.

[0555] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 10 a 25 mM.

[0556] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 10 a 20 mM.

[0557] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 20 a 300 mM.

[0558] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 20 a 200 mM.

[0559] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 20 a 100 mM.

[0560] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 20 a 75 mM.

[0561] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 20 a 50 mM.

[0562] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 20 a 25 mM.

[0563] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 50 a 300 mM.

[0564] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 50 a 200 mM.

[0565] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 50 a 100 mM.

[0566] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 50 a 75 mM.

[0567] Em relação aos cátions de origem mineral e, em particular, Zn2+, sua concentração molar na composição pode ser compreendida entre 0,25 e 20 mM, em particular, entre 0,25 e 10 mM ou entre 0,25 e 5 mM.

[0568] Numa modalidade, a composição compreende zinco.

[0569] Numa modalidade, a composição compreende entre 0,2 e 2 mM de zinco.

[0570] Em uma modalidade, a composição compreende NaCl.

[0571] Numa modalidade, a composição compreende entre 10 e 250 mM de NaCl.

[0572] Numa modalidade, a composição compreende entre 15 e 200 mM de NaCl.

[0573] Numa modalidade, a composição compreende entre 20 e 150 mM de NaCl.

[0574] Numa modalidade, a composição compreende entre 25 e 100 mM de NaCl.

[0575] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção também compreendem sais de zinco numa concentração de 0 a 500 µM por 100 U de insulina.

[0576] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção também compreendem sais de zinco numa concentração de 0 a 400 µM por 100 U de insulina.

[0577] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção também compreendem sais de zinco numa concentração de 0 a 300 µM por 100 U de insulina.

[0578] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção também compreendem sais de zinco numa concentração de 0 a 200 µM por 100 U de insulina.

[0579] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção também compreendem sais de zinco numa concentração de 0 a 100 µM por 100 U de insulina.

[0580] Em uma modalidade, as composições de acordo com a invenção também compreendem tampões.

[0581] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem tampões numa concentração de 0 a 100 mM.

[0582] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem tampões numa concentração de 15 a 50 mM.

[0583] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem um tampão escolhido do grupo que consiste em um tampão fosfato, Tris (trishidroximetilaminometano) e citrato de sódio.

[0584] Numa modalidade, o tampão é fosfato de sódio.

[0585] Numa modalidade, o tampão é Tris (trishidroximetilaminometano).

[0586] Numa modalidade, o tampão é citrato de sódio.

[0587] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção também compreendem conservantes.

[0588] Numa modalidade, os conservantes são escolhidos do grupo que consiste em m-cresol e fenol, sozinhos ou em mistura.

[0589] Numa modalidade, a concentração de conservantes compreende de 10 a 50 mM.

[0590] Numa modalidade, a concentração de conservantes compreende de 10 a 40 mM.

[0591] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção também compreende um surfactante.

[0592] Numa modalidade, o tensioativo é escolhido do grupo que consiste em propileno glicol e polissorbato.

[0593] As composições de acordo com a invenção podem compreender também aditivos tais como agentes de tonicidade.

[0594] Numa modalidade, os agentes de tonicidade são escolhidos do grupo que consiste em glicerina, cloreto de sódio, manitol e glicina.

[0595] As composições de acordo com a invenção também podem compreender todos os excipientes de acordo com as farmacopeias e compatíveis com as insulinas utilizadas nas concentrações habituais.

[0596] A invenção também se refere a uma formulação farmacêutica de acordo com a invenção, caracterizada por ser obtida por secagem e/ou liofilização.

[0597] No caso de liberações locais e sistêmicas, as vias de administração previstas são intravenosas, subcutâneas, intradérmicas ou intramusculares.

[0598] Também estão previstos meios de administração transdérmica, oral, nasal, vaginal, ocular, boca e pulmonar.

[0599] A invenção também se refere a uma bomba, implantável ou transportável, compreendendo uma composição de acordo com a invenção.

[0600] A invenção também se refere ao uso de uma composição de acordo com a invenção destinada a ser colocada em uma bomba implantável ou transportável.

[0601] A invenção também se refere a formulações a um pH de 6,0 a 8,0, compreendendo amilina, um agonista do receptor de amilina ou um análogo de amilina e um copoliaminoácido de acordo com a invenção.

[0602] A invenção também se refere a formulações de dose única a um pH de 6,0 a 8,0, compreendendo amilina, um agonista do receptor de amilina ou um análogo de amilina, um copoliaminoácido de acordo com a invenção e um GLP-1, um análogo de GLP-1 ou um GLP-1 RA conforme definido acima.

[0603] A invenção também se refere a formulações a um pH de 6,6 a 7,8, compreendendo amilina, um agonista do receptor de amilina ou um análogo de amilina e um copoliaminoácido de acordo com a invenção.

[0604] A invenção também se refere a formulações de dose única a um pH de 6,6 a 7,8, compreendendo amilina, um agonista do receptor de amilina ou um análogo de amilina e um copoliaminoácido de acordo com a invenção e uma insulina prandial conforme definido acima.

[0605] A invenção também se refere a formulações a um pH de 6,6 a 7,6, compreendendo amilina, um agonista do receptor de amilina ou um análogo de amilina e um copoliaminoácido de acordo com a invenção.

[0606] A invenção também se refere a formulações de dose única a um pH de 6,6 a 7,6, compreendendo amilina, um agonista do receptor de amilina ou um análogo de amilina e um copoliaminoácido de acordo com a invenção e uma insulina prandial conforme definido acima.

[0607] Numa modalidade, as formulações de dose única também compreendem um copoliaminoácido conforme definido acima.

[0608] Numa modalidade, as formulações estão na forma de uma solução injetável.

[0609] A preparação de uma composição de acordo com a invenção oferece a vantagem de poder ser preparada simplesmente misturando uma solução aquosa de amilina, um agonista do receptor de amilina ou um análogo de amilina e um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a invenção, em solução aquosa ou na forma liofilizada. Se necessário, o pH da preparação é ajustado a um pH de 6,0 a 8,0.

[0610] A preparação de uma composição de acordo com a invenção oferece a vantagem de poder ser preparada simplesmente misturando uma solução aquosa de amilina, um agonista do receptor de amilina ou um análogo de amilina, insulina prandial e um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a invenção, em solução aquosa ou na forma liofilizada. Se necessário, o pH da preparação é ajustado a um pH de 6,0 a 8,0.

[0611] Numa modalidade, a mistura de insulina prandial e copoliaminoácido é concentrada por ultrafiltração.

[0612] Se necessário, a composição da mistura é ajustada com excipientes como glicerina, m-cresol, cloreto de zinco e polissorbato (Tween®) adicionando soluções concentradas desses excipientes na mistura. Se necessário, o pH da preparação é ajustado a um pH de 6,0 a 8,0.

[0613] Numa modalidade, as composições são caracterizadas pelas referidas composições terem uma estabilidade medida por ThT superior àquela de uma composição de referência compreendendo amilina, um agonista do receptor de amilina e um análogo de amilina, mas não compreendendo um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy.

[0614] Numa modalidade, as composições são caracterizadas pelas referidas composições terem uma estabilidade medida por ThT superior à de uma composição de referência compreendendo agonista do receptor de amilina e um análogo de amilina; em combinação com uma insulina, mas não compreendendo um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy.

[0615] Numa modalidade, as composições são caracterizadas pelas referidas composições terem uma estabilidade medida por ThT superior àquela de uma composição de referência compreendendo amilina, um agonista do receptor de amilina e um análogo de amilina, em combinação com um GLP-1, um análogo de GLP-1 ou uma agonista do receptor de GLP-1 mas não compreendendo um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy.

[0616] Numa modalidade, as composições são caracterizadas pelas referidas composições terem uma estabilidade medida por ThT superior àquela de uma composição de referência compreendendo amilina, um agonista do receptor de amilina e um análogo de amilina, com um GLP-1, um análogo de GLP-1 ou um agonista do receptor de GLP-1 mas não compreendendo um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy.

[0617] A invenção também se refere ao uso de um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy para estabilizar uma composição compreendendo agonista do receptor de amilina e um análogo de amilina.

[0618] A invenção também diz respeito ao uso de um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy para estabilizar uma composição compreendendo agonista do receptor de amilina e um análogo de amilina e uma insulina prandial e, possivelmente, um GLP-1, um análogo de GLP-1 ou um agonista do receptor de GLP-1.

[0619] A invenção também diz respeito a um método para estabilização de uma composição de amilina e agonista do receptor de amilina e um análogo de amilina ou um método para estabilizar uma composição compreendendo agonista do receptor de amilina e um análogo de amilina e uma insulina prandial e, possivelmente, um GLP-1, um análogo de GLP-1 ou um agonista do receptor de GLP-1.

[0620] Os exemplos a seguir descrevem essa aplicação sem, no entanto, ser limitativo. Descrição das Figuras: Figura 1:

[0621] Esta figura representa graficamente a determinação do tempo de latência (LT) pelo monitoramento fluorescente da Tioflavina T, em uma curva com o valor da fluorescência no eixo das ordenadas (em u.a., unidades arbitrárias) e o tempo em minutos na abcissa. Parte A - Síntese de Hyd hidrofóbico intermediário para obtenção dos radicais -Hy.

N°. COMPOSTOS HIDROFÓBICOS INTERMEDIÁRIOS A1 O OH

O O O C13H27 H2N NH N

NH NH O

HN O O O C13H27

HO N NH

O A2 MeO O

O O HCl . H2N NH NH NH C13H27

O O OMe A3 O HCl . H2N NH

NH N O C13H27

O O OMe A4 O HCl . H2N NH

NH N O C11H23

O O OMe

O A5

O NH

O NH N HCl . H2N O O C13H27

O O OMe A7 C13H27

N O O NH O

N C13H27 H2N NH

NH O

O NaO O A5a

O O H2N NH O NH O NH C11H23

HN O O O

O O NH C11H23 O CH3 CH3 A6a H3C CH3

O H2N O O NH H3C A8 CH3 O H3C O Cl H H2N NH NH NH C9H19 O H3C CH3

O

HN NH C9H19

O

O A9 Cl H H2N O NH CH3

O NH H3C O CH3 CH3 A10 O

O NH N CH3

O O

O H2N

NH

NH N NH CH3

O HN O O

O NH N CH3

O

NH O N CH3

A11 O OtBu

O O O C13H27

NH N

HO NH 3

O

HN O O O C13H27 tBuO N

NH O 3 O OMe A12

O

O O H2N NH N NH NH H3C CH3 H3C

O H3C

HN O O

O MeO N NH H3C CH3 H3C

O H3C A13 O HCl . H2N NH C13H27

NH p

O O OBn DP (p) = 5,2

A14

NH H2N N O C11H23

O O OBn A15

O O O C13H27 H2N NH N

NH NH O

HN O O O C13H27 BnO N

NH

O H3C CH3 A16 CH3

O O

O O O C13H27 H2N NH N

NH NH O

O O CH3 H3C CH3 A17 H3C

O H3C HCl . H2N NH H3C CH3

NH N O

O O OMe H3C A18 O H3C H3C CH3 O NH H3C

O NH N HCl . H2N O

O

O O OMe

H3C CH3 A19 CH3

O O

O O O C11H23 H2N NH N

NH NH O

O O CH3 H3C CH3 A20 O OH

O O O C13H27 H2N NH N

NH NH O

HN O O O C13H27

HO N NH

O Exemplo A1: molécula A1 Molécula 1: Produto obtido pela reação entre Fmoc-Lys(Fmoc)-OH e resina de cloreto de 2-Cl-tritil.

[0622] A uma suspensão de Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (7,32 g, 12,40 mmol) em diclorometano (60 mL) a temperatura ambiente é adicionado DIPEA (4,32 mL, 24,80 mmol). Após solubilização completa (10 min), a solução obtida é vertida sobre o cloreto de resina 2-Cl-tritil previamente lavado em diclorometano (malha 100-200, DVB a 1%, 1,24 mmol/g) (4,00 g, 4,96 mmol), após agitação durante 2 horas a temperatura ambiente, é adicionado metanol para HPLC (0,8 mL/g de resina, 3,2 mL) e o meio é agitado a temperatura ambiente durante 15 minutos. A resina é filtrada, lavada sucessivamente com diclorometano (3 x 60 mL), DMF (2 x 60 mL), diclorometano (2 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) e diclorometano (3 x 60 mL). Molécula 2: Produto obtido pela reação entre a molécula 1 e uma mistura 80:20 de DMF/piperidina.

[0623] A molécula 1, previamente lavada com DMF, é tomada com uma mistura 80:20 de DMF/piperidina (60 mL). Após 30 minutos de agitação a temperatura ambiente, a resina é filtrada, lavada sucessivamente com DMF (3 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) e diclorometano (3 x 60 mL). Molécula 3: Produto obtido pela reação entre a molécula 2 e Fmoc- Glu(OtBu)-OH.

[0624] A uma suspensão de Fmoc-Glu(OtBu)-OH (10,55 g, 24,80 mmol) e hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido (HATU, 9,43 g, 24,80 mmol) em uma mistura 1:1 DMF/DCM (60 mL) é adicionado DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol). Após a solubilização completa, a solução obtida é vertida na molécula 2. Após 2 h de agitação a temperatura ambiente, a resina é filtrada, lavada sucessivamente com DMF (3 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) e diclorometano (3 x 60 mL). Molécula 4: Produto obtido pela reação entre a molécula 3 e uma mistura 50:50 de DMF/morfolina.

[0625] A molécula 3, previamente lavada com DMF, é tomada com uma mistura 50:50 de DMF/piperidina (60 mL). Após 1 hora e 15 minutos de agitação a temperatura ambiente, a resina é filtrada, lavada sucessivamente com DMF (3 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) e diclorometano (3 x 60 mL). Molécula 5: Produto obtido pela reação entre a molécula 4 e a molécula 11.

[0626] A molécula 5 é obtida usando um processo semelhante ao usado para a molécula 3, aplicado à molécula 4 e à molécula 11 (8,07 g, 24,80 mmol) em DMF (60 mL). Molécula 6: Produto obtido pela reação entre a molécula 5 e uma mistura de 80:20 de diclorometano/1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP).

[0627] A molécula 5 é retirada com uma mistura 80:20 de diclorometano/1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) (60 mL). Após 20 minutos de agitação a temperatura ambiente, a resina é filtrada e lavada sucessivamente com diclorometano (2 x 60 mL). Os solventes são evaporados sob pressão reduzida. São então realizadas duas co-evaporações no resíduo com diclorometano (60 mL) seguido de éter diisopropílico (60 mL). O produto é purificado por cromatografia em sílica gel (diclorometano, metanol). É obtido um sólido branco da molécula 6. Rendimento: 2,92 g (52% em 6 etapas) RMN 1H (CD3OD, ppm) : 0,90 (6H); 1,22-2,47 (88H); 3,13-3,25 (2H); 3,45-3,76 (4H); 4,24-4,55 (5H). LC/MS (ESI+) : 1131,9 (calculado ([M+H]+) : 1131,8). Molécula 7: Produto obtido pela reação entre a molécula 6 e N-Boc etilenodiamina.

[0628] A uma solução da molécula 6 (2,82 g, 2,49 mmol) em Me- THF (20 mL) a temperatura ambiente são adicionados sucessivamente N- hidroxibenzotriazol (HOBt, 496 mg, 3,24 mmol) e N-Boc etilenodiamina (BocEDA, 440 mg, 2,74 mmol). A mistura é arrefecida a 0 °C e depois é adicionado cloridrato de (3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDC, 621 mg, 3,24 mmol). O meio é agitado durante 15 minutos a 0 °C e depois durante 18 h à temperatura ambiente. A fase orgânica é diluída com diclorometano (30 mL) e lavada com uma solução aquosa saturada de NH4Cl (2 x 20 mL), uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 x 20 mL) e uma solução aquosa saturada de NaCl (2 x 20 mL). A fase orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Um sólido branco da molécula 7 é obtido após recristalização em acetontrila Rendimento: 2,47 g (78%) RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0,87 (6H); 1,09-1,77 (77H); 1,84-2,49 (20H); 2,99-3,83 (10H); 4,16-4,25 (1H); 4,27-4,47 (4H); 5,68 (0,1H); 5,95-6,08 (0,9H);

6,91-7,14 (2H); 7,43-7,57 (1H); 7,68-7,78 (1H); 8,22-8,35 (1H). LC/MS (ESI+) : 1273,9 (calculou ([M+H]+) : 1273,9). Molécula A1

[0629] A uma solução da molécula 7 (2,47 g, 1,94 mmol) em diclorometano (20 mL) a temperatura ambiente é adicionada uma solução de HCl 4 N em dioxano (7,27 mL) e o meio é agitado durante 16 horas a temperatura ambiente. Após concentração sob pressão reduzida, co- evaporação e lavagem com éter di-isopropílico, é obtido um sólido branco da molécula A1 na forma de um sal de HCl. Este sólido é solubilizado em água (100 mL) e o pH é ajustado para 7 pela adição de uma solução aquosa de NaOH 1 N. A solução é liofilizada e o liofilizado é seco por co-evaporação no tolueno. É obtido um sólido branco da molécula A1. Rendimento: 1,64 g (80%) RMN 1H (CD2OD, ppm): 0,90 (6H); 1,15-2,59 (70H); 3,06-3,86 (10H); 4,19-4,43 (5H). LC/MS (ESI +): 1061,8 (calculado ([M + H]+): 1061,8). Exemplo A2: molécula A2 Molécula 8: Produto obtido pelo acoplamento entre ácido mirístico e L-glutamato de metil.

[0630] A uma solução de ácido mirisítico (35,0 g, 153,26 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (315 mL) a temperatura ambiente são adicionados sucessivamente N-hidroxissuccinimida (NHS, 17,81 g, 154,79 mmol) e N,N- diciclo-hexilcarboxidiimida (DCC, 31,94 g, 154,79 mmol). O meio é agitado durante 48 horas enquanto aumenta a temperatura para a temperatura ambiente, filtrado no filtro de sinterização e, em seguida, adicionado a uma solução de metil-L-glutamato (24,95 g, 154,9 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (DIPEA, 99,0 g, 766,28 mmol) em água (30 mL). O meio de reação é agitado a 20 °C durante 48 horas e depois concentrado sob pressão reduzida. É adicionada água (200 mL) e a mistura obtida é tomada pela adição sucessiva de acetato de etila (AcOEt, 100 mL) e depois uma solução aquosa a 5% de

Na2CO3 (50 mL). A fase aquosa é então lavada novamente com AcOEt (100 mL), acidificada pela adição de uma solução aquosa de HCl a 10% e o produto é extraído com diclorometano (DCM, 3 x 150 mL). A fase orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. É obtido um sólido branco da molécula 8. Rendimento: 47,11 g (84%) RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0,87 (3H); 1,07-1,66 (22H); 2,02-2,11 (1H); 2,18-2,36 (3H); 2,39-2,47 (1H); 2,50-2,58 (1H); 3,69 (3H); 4,54-4,59 (1H); 6,62 (1H); 8,26 (1H). LC/MS (ESI+) : 372,2 (calculado ([M+H]+) : 372,3). Molécula 9: Produto obtido pelo acoplamento entre a molécula 8 e o metil-L-glutamato.

[0631] Utilizando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 8 e aplicado à molécula 8 (35,0 g, 94,21 mmol) e ao metil-L-glutamato (15,33 g, 95,15 mmol), um sólido branco da molécula 9 é obtido após recristalização em acetonitrila Rendimento: 24,0 g (49%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,06-1,51 (22H); 1,70-1,94 (3H); 1,96-2,15 (3H); 2,29-2,40 (4H); 3,58 (3H); 3,58 (3H); 4,16-4,22 (1H); 4,25- 4,32 (1H); 7,93 (1H); 8,16 (1H); 12,66 (1H). LC/MS (ESI+) : 515,3 (calculado ([M+H]+) : 515,3). Molécula 10: Produto obtido pela reação entre a molécula 9 e N-Boc etilenodiamina.

[0632] A uma suspensão da molécula 9 (24,0 g, 46,63 mmol) em DCM (285 mL) a 0 °C são adicionados sucessivamente HOBt (714 mg, 46,66 mmol), BocEDA (8,97 g, 55,96 mmol) em solução em DCM (25 mL) depois EDC (9,83 g, 51,30 mmol). O meio é agitado durante 1 hora a 0 °C e depois durante 18 h a temperatura ambiente. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 x 300 mL), uma solução aquosa de HCl 1 N (2 x 300 mL), uma solução aquosa saturada de NaCl (500 mL). É adicionado metanol (40 mL), a fase orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Um sólido branco da molécula 10 é obtido após recristalização em acetonitrila. Rendimento: 27,15 g (89%) RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0,87 (3H); 1,07-1,68 (22H); 1,42 (9H); 1,97- 2,18 (4H); 2,22-2,31 (2H); 2,35-2,55 (4H); 3,19-3,29 (2H); 3,30-3,38 (2H); 3,66 (3H); 3,68 (3H); 4,34-4,41 (1H); 4,42-4,48 (1H); 5,54 (1H); 6,99-7,18 (2H) 7,56 (1H). LC/MS (ESI +): 657,4 (calculado ([M+H]+): 657,4). Molécula A2

[0633] A uma solução da molécula 10 (27,15 g, 41,33 mmol) em uma mistura de DCM/metanol (410 mL) a 0 °C é adicionada uma solução de HCl a 4 N em dioxano (51,7 mL) e o meio é agitado durante 2 horas a 0 °C, depois 16 horas a temperatura ambiente. Após concentração sob pressão reduzida, co- evaporação em metanol (2 x 150 mL), é obtido um sólido branco da molécula A2 na forma de um sal cloridrato após recristalização em acetontrila. Rendimento: 23,2 g (95%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H); 1,05-1,52 (22H); 1,71-1,85 (2H); 1,87-2,03 (2H); 2,07-2,18 (2H); 2,24-2,37 (4H); 2,84 (2H); 3,24-3,38 (2H); 3,58 (3H); 3,58 (3H); 4,17-4,24 (2H); 7,95-8,08 (5H); 8,14 (1H). LC/MS (ESI +): 557,3 (calculado ([M+H]+): 557,4). Exemplo A3: molécula A3 Molécula 11: Produto obtido pela reação entre cloreto de miristoil e L-prolina.

[0634] A uma solução de L-prolina (300,40 g, 2,61 mol) em soda aquosa a 2 N (1,63 L) é adicionado cloreto de miristoil a 0 °C lentamente durante 1 h (322 g, 1,30 mol) em solução em diclorometano (DCM, 1,63 L). Após esta adição, o meio de reação é aumentado para 20 °C ao longo de 3 h, depois agitado durante 2 h. A mistura é arrefecida a 0 °C e depois é adicionada uma solução aquosa de HCl a 37% (215 mL) durante 15 minutos. O meio de reação é agitado durante 1 hora de 0 °C a 20 °C. A fase orgânica é separada, lavada com uma solução aquosa de HCl a 10% (3 x 430 mL), uma solução aquosa saturada de NaCl (430 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada através de algodão, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é solubilizado em heptano (1,31 L) a 50 °C, depois a solução é progressivamente arrefecida à temperatura ambiente. Após o início da cristalização usando uma haste de vidro, o meio é novamente aquecido a 40 °C durante 30 minutos e depois retornado à temperatura ambiente durante 4 horas. Um sólido branco da molécula é obtido após filtração em um filtro sinterizado, lavando com heptano (2 x 350 mL) e secando sob pressão reduzida. Rendimento: 410 g (97%) RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0,88 (3H); 1,28(20H); 1,70 (2H); 1,90 - 2,10(3H); 2,36 (2H); 2,51 (1H); 3,47 (1H); 3,56 (1H); 4,61 (1H). LC/MS (ESI): 326,4; 326,4 (calculado ([M+H]+) : 326,3 ; ([2M+H]+) : 651,6). Molécula 12: Produto obtido pelo acoplamento entre a molécula 11 e o metil-L-glutamato.

[0635] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 8 e aplicado à molécula 11 (30,0 g, 92,17 mmol) e ao metil-L-glutamato (15,60 g, 96,78 mmol), um sólido branco da molécula 12 é obtido após recristalização em acetona em refluxo, arrefecimento à temperatura ambiente e filtração em filtro sinterizado. O filtrado é evaporado e o resíduo é precipitado em acetona, como acima, com esta operação repetida 3 vezes. Rendimento: 15,5 g (36%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H); 1,07-1,37 (20H); 1,40-1,50 (2H); 1,71-2,27 (8H); 2,30-2,40 (2H); 3,28-3,54 (12H); 3,58 (1,3H); 3,59 (1,7H); 4,14-4,28 (1H); 4,28-4,37 (1H); 8,06 (0,55H); 8,33 (0,45H); 12,64 (1H). LC/MS (ESI+) : 469,2 (calculado ([M+H]+) : 469,3). Molécula 13: Produto obtido pela reação entre a molécula 12 e N-

Boc etilenodiamina.

[0636] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 10 e aplicado à molécula 12 (15,5 g, 33,05 mmol) e ao metil-L-glutamato (5,83 g, 36,36 mmol), um sólido branco da molécula 13 é obtido após recristalização em acetontrila Rendimento: 19,8 g (83%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H); 1,07-1,55 (22H); 1,37 (9H); 1,69-2,19 (7H); 2,22-2,36 (3H); 2,91-3,17 (4H); 3,28-3,60 (5H); 4,11-4,18 (0,7H); 4,20-4,28 (1H); 4,38-4,42 (0,3H); 6,74 (1H); 7,64 (0,7H); 7,87 (0,7H); 7,98 (0,3H); 8,22 (0,3H). LC/MS (ESI+) : 611,4 (calculado ([M+H]+) : 611,4). Molécula A3

[0637] Utilizando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula A2 e aplicado à molécula 13 (16,8 g, 27,50 mmol), um sólido branco da molécula A3 na forma de um sal cloridrato é obtido após recristalização em acetontrila Rendimento: 13,5 g (90%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H); 1,08-1,52 (22H); 1,70-2,37 (10H); 2,80-2,90 (2H); 3,22-3,62 (4H); 3,57 (3H); 4,15-4,28 (1,75H); 4,41-4,44 (0,25H); 7,81-8,13 (4,5H); 8,24-8,29 (0,25H) 8,33-8,39 (0,25H). LC/MS (ESI +): 511,3 (calculado ([M+H]+): 511,4). Exemplo A4: molécula A4 Molécula 14: Produto obtido pela reação entre o cloreto de lauroil e L-prolina

[0638] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 11 e aplicado ao cloreto de lauroil (27,42 g, 685,67 mmol) e à L-prolina (60,0 g, 247,27 mmol), é obtido um sólido branco da molécula 14. Rendimento: 78,35 g (96%) RMN 1H (CDCl3, ppm): 0,87 (3H); 1,26(16H); 1,70 (2H); 1,90 -

2,10(3H); 2,35 (2H); 2,49(1H); 3,48 (1H); 3,56(1H); 4,60 (1H). LC/MS (ESI+) : 298,1 (calculado ([M+H]+) : 298,2). Molécula 15: Produto obtido pelo acoplamento entre a molécula 14 e o metil-L-glutamato.

[0639] Utilizando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 8 e aplicado à molécula 14 (34,64 g, 116,46 mmol) e ao metil-L-glutamato (19,14 g, 118,79 mmol), um sólido branco da molécula 15 é obtido após recristalização em acetontrila Rendimento: 37,28 g (73%) RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0,85 (3H); 1,08-1,42 (16H); 1,54-1,06 (2H); 1,80-2,47 (10H); 3,42-3,80 (2H); 3,65 (2,55H); 3,67 (0,45H); 4,37-4,40 (0,15H); 4,51-4,58 (0,85H); 4,58 -4,67(1H); 7,26 (0,15H) 7,65(0,85H); 8,06 (1H). LC/MS (ESI +): 441,1 (calculado ([M+H]+): 441,3). Molécula 16: Produto obtido pela reação entre a molécula 15 e N- Boc etilenodiamina.

[0640] Utilizando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 10 e aplicado à molécula 15 (37,30 g, 84,66 mmol) e ao metil-L-glutamato (14,92 g, 93,13 mmol), um sólido branco da molécula 16 é obtido após recristalização em acetontrila Rendimento: 43,10 g (87%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H); 1,08-1,53 (18H); 1,37 (9H); 1,70-2,36 (10H); 2,91-3,60 (9H); 4,11- 4,18 (0,7H); 4,21-4,28 (1H); 4,38-4,42 (0,3H); 6,38 (0,1H); 6,74 (0,9H); 7,65 (0,7H); 7,87 (0,7H); 7,99 (0,3H); 8,22 (0,3H). LC/MS (ESI +): 583,4 (calculado ([M+H]+): 583,4). Molécula A4

[0641] Utilizando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula A2 e aplicado à molécula 16 (43,10 g, 73,96 mmol), um sólido branco da molécula A4 na forma de um sal cloridrato é obtido após recristalização em acetontrila

Rendimento: 31,90 g (83%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H); 1,05-1,37 (16H); 1,39-1,52 (2H); 1,70-2,37 (10H); 2,29-2,91 (2H); 3,20 -3,62 (7H); 4,16-4,29 (1,7H); 4,42- 4,46 (0,3H); 7,86-8,18 (4,6H); 8,32 (0,3H); 8,40 (0,3H). LC/MS (ESI +): 483,2 (calculado ([M+H]+): 483,3). Exemplo A5: molécula A5 Molécula 17: Produto obtido pela reação entre 1-amino-4,7,10-trioxa- 13-tridecanoamina e fenilcarbonato de terc-butil.

[0642] A uma solução de 1-amino-4,7,10-trioxa-13-tridecano amina e (112,29 g, 509,71 mmol) em etanol (510 mL) a 80 °C é adicionado, gota a gota, fenilcarbonato de terc-butil (49,50 g, 254,86 mmol). O meio de reação é agitado a 80°C durante 3 horas e 30 minutos e depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é solubilizado em água (250 mL), o pH é ajustado para 2,3 com uma solução de HCl a 37% e a mistura é extraída com éter terc-butil de metil (MTBE, 2 x 150 mL). A fase aquosa é basificada até pH 12,6 pela adição de uma solução de NaOH a 2 N e extraída com DCM (3 x 250 m>). A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de NaOH a 1 N (1 x 100 mL), uma solução aquosa saturada de NaCl (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. É obtido um óleo amarelo da molécula 17. Rendimento: 54,4 g (67%) RMN 1H (CDCl3, ppm) : 1,40 -1,58 (11H); 1,73-1,81 (4H); 2,80-2,84 (2H); 3,20-3,70 (14H); 5,11 (1H). LC/MS (ESI +): 321,2 (calculado ([M+H]+): 321,2). Molécula 18: Produto obtido pelo acoplamento entre a molécula 12 e a molécula 17.

[0643] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 10 e aplicado à molécula 12 (20,46 g, 43,66 mmol) e à molécula 17 (16,79 g, 52,39 mmol), uma cera branca da molécula 18 é obtida após purificação por cromatografia flash (eluente: DCM, metanol), solubilização do resíduo em DCM (300 mL), lavagem da fase orgânica com uma solução aquosa de NaHCO3 (2 x 150 mL), uma solução aquosa de HCl a 10% (2 x 150 mL), uma solução aquosa saturada de NaCl (2 x 150 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. Rendimento: 30,15 g (90%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H); 1,09-1,52 (31H); 1,55 -1,67 (4H); 1,69-2,36 (10H); 2,91-2,98 (2H); 3,02-3,17 (2H); 3,28-3,61 (17H); 4,12- 4,17 (0,7H); 4,20-4,28 (1H); 4,39 -4,42 (0,3H); 6,37 (0,1H); 6,71 (0,9H); 7,59 (0,7H); 7,85 (0,7H); 7,94 (0,3H); 8,21 (0,3H). LC/MS (ESI +): 771,4 (calculado ([M+H]+): 771,5). Molécula A5

[0644] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula A2 e aplicado à molécula 18 (30,0 g, 38,91 mmol), um sólido branco da molécula A5 na forma de um sal cloridrato é obtido após a solubilização do resíduo em água (500 mL) e liofilização. Rendimento: 25,2 g (91%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H); 1,06-1,37 (20H); 1,39-1,52 (2H); 1,58-1,66 (2H); 1,70-2,37 (12H); 2,78 -2,85 (2H); 3,01-3,15 (2H); 3,31 - 3,62, (17H); 4,11-4,17 (0,7H); 4,19 -4,27 (1H); 4,41-4,44 (0,3H); 7,63-7,71 (0,7H); 7,90 -8,24 (4H); 8,28-8,35 (0,3H); LC/MS (ESI +): 671,4 (calculado ([M+H]+): 671,5). Exemplo A7: molécula A7 Molécula 21: Produto obtido pelo acoplamento entre a molécula 11 e a L-lisina.

[0645] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 8 e aplicado à molécula 11 (133,00 g, 408,61 mmol) e à L-lisina (31,36 g, 214,52 mmol), um sólido branco da molécula 21 é obtido após cristalização 2 vezes em acetona. Rendimento: 106,50 g (68%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 0,85 (6H); 1,26 (40H); 1,35-1,50 (6H); 1,50-2,10 (10H); 2,10-2,25 (4H); 3,01 (2H); 3,31- 3,55 (4H); 4,10-4,40 (3H);

7,68 (0,6H); 7,97 (1H); 8,27 (0,4H); 12,50 (1H). LC/MS (ESI): 761,8 (calculado ([M+H] +): 762,1). Molécula 22: Produto obtido pelo acoplamento entre a molécula 21 e o N-Boc-L-lisinato de metil.

[0646] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 10 e aplicado à molécula 21 (43,00 g, 56,50 mmol) em solução em THF e ao cloridrato de N-Boc-L-lisinato de metil (20,12 g, 67,79 mmol), um sólido transparente é obtido da molécula 22 e utilizado sem purificação adicional. Rendimento: 55,80 g (98%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (6H); 1,08-2,03 (64H); 1,37 (9H); 2,07-2,30 (4H); 2,84-3,09 (4H); 3,29-3,57 (4H); 3,58-3,65 (3H); 4,14-4,43 (4H); 6,40 (0,1H); 6,74 (0,9H); 7,69 (0,6H); 7,82 (0,6H); 7,95-8,06 (1H); 8,11-8,20 (0,4H); 8,26 (0,4H). LC/MS (ESI): 1003,8 (calculado ([M+H]+): 1003,8). Molécula 23: Produto obtido por saponificação da molécula 23.

[0647] Uma solução da molécula 22 (55,80 g, 55,61 mmol) em uma mistura de 1:1 THF/água (370 mL) a 0 °C é tomada pela adição lenta de solução de aLiOH (2,00 g, 83,41 mmol) em água (185 mL). Após 16 horas de agitação a 0 °C, o meio é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é redissolvido em água (500 mL). É adicionado DCM (500 mL), a mistura heterogênea é arrefecida a 10 °C e acidificada pela adição de uma solução aquosa de HCl a 10% a pH 1. A fase aquosa é extraída com DCM (2 x 300 mL), as fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl (2 x 300 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Um sólido branco da molécula 23 é obtido após cristalização em acetona. Rendimento: 46,10 g (84%) RMN 1H (piridina-d6, ppm) : 0,85 (6H); 1,05-2,03 (67H); 2,07-2,61 (10H); 3,12-3,93 (8H); 4,54-4,93 (2H); 4,98-5,16 (2H); 7,35 -7,45 (1H); 8,34-

8,63 (1H); 8,94 -9,41 (2H). LC/MS (ESI): 989,8 (calculado ([M+H] +): 989,8). Molécula A7

[0648] A uma solução da molécula 23 (12,00 g, 12,13 mmol) em diclorometano (40 mL) a 0 °C é adicionada uma solução de HCl a 4 N em dioxano (15,20 mL) e o meio é agitado durante 15 horas a 0 °C e 5 horas a temperatura ambiente. A mistura reagente é concentrada sob pressão reduzida, o resíduo é solubilizado em uma mistura de DCM (120 mL) e NaOH a 2 N (60 mL). Após a separação das fases, a fase orgânica é lavada com uma solução de NaOH a 2 N (60 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. Rendimento: 10,90 g (98%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (6H); 1,05-2,27 (70H); 2,45-2,52 (2H); 2,90-3,58 (6H); 3,67-3,76 (1H); 4,02 -4,10 (0,6H); 4,11-4,17 (0,4H); 4,20 - 4,26 (0,6H); 4,30-4,39 (1h); 4,42-4,46 (0,4H); 7,29 -7,42(1H); 7,71-7,80 (0,6H); 7,97-8,05 (0,6H); 8,10-8,24 (0,4H); 8,33-8,45 (0,3H); LC/MS (ESI): 887,7 (calculado ([M-H]-): 887,7). Exemplo A5a: molécula A5a Molécula 3a: Produto obtido pela reação entre Fmoc-Lys(Fmoc)-OH e resina de cloreto de 2-Cl-tritil.

[0649] A uma suspensão de Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (7,32 g, 12,40 mmol) em DCM (60 mL) a temperatura ambiente é adicionado DIPEA (4,32 mL, 24,80 mmol). Após solubilização completa (10 min), a solução obtida é vertida sobre a resina de cloreto de 2-Cl-tritil (malha 100-200, DVB a 1%, 1,24 mmol/g) (4,00 g, 4,96 mmol) previamente lavada com DCM em um reator adequado para a síntese de peptídeos em meio sólido. Após agitação durante 2 horas a temperatura ambiente, é adicionado metanol para HPLC (0,8 mL/g de resina, 3,2 mL) e o meio é agitado a temperatura ambiente durante 15 minutos. A resina é filtrada, lavada sucessivamente com DCM (3 x 60 mL), DMF (2 x 60 mL), DCM (2 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) e DCM (3 x 60 mL).

Molécula 4a: Produto obtido pela reação entre a molécula 3a e uma mistura 80:20 de DMF/piperidina.

[0650] A molécula 3a, previamente lavada com DMF, é tomada com uma mistura 80:20 de DMF/piperidina (60 mL). Após 30 minutos de agitação a temperatura ambiente, a resina é filtrada, lavada sucessivamente com DMF (3 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) e DCM (3 x 60 mL). Molécula 5a: Produto obtido pela reação entre a molécula 4a e o ácido 8-(9-fluorenilmetiloxicarbonilamino)-3,6-dioxaoctanoico (Fmoc-O2Oc- OH).

[0651] A uma suspensão de Fmoc-O2Oc--OH (9,56 g, 24,80 mmol) e hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio 3-óxido (HATU, 9,43 g, 24,80 mmol) em uma mistura DMF/DCM 1:1 (60 mL) é adicionado DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol). Após solubilização completa, a solução obtida é vertida na molécula 4a. Após 2 horas de agitação a temperatura ambiente, a resina é filtrada, lavada sucessivamente com DMF (3 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) e diclorometano (3 x 60 mL). Molécula 6a: Produto obtido pela reação entre a molécula 5a e uma mistura 80:20 de DMF/piperidina.

[0652] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a molécula 4a, aplicada à molécula 5a, é obtida a molécula 6a. Molécula 7a: Produto obtido pela reação entre a molécula 6a e o ácido láurico.

[0653] A molécula 7a é obtida usando um processo semelhante ao usado para a molécula 5a, aplicada à molécula 6a e ácido láurico (4,97 g, 24,80 mmol) em DMF (60 mL), a molécula 7a é obtida. Molécula 8a: Produto obtido pela reação entre a molécula 7a e uma mistura de 80:20 de diclorometano/1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP).

[0654] A molécula 7a é retirada com uma mistura 80:20 de diclorometano/1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) (60 mL). Após 20 minutos de agitação a temperatura ambiente, a resina é filtrada e lavada sucessivamente com diclorometano (2 x 60 mL). Os solventes são evaporados sob pressão reduzida. São então realizadas duas co-evaporações no resíduo com diclorometano (60 mL) seguido de éter diisopropílico (60 mL). Um sólido branco da molécula 8a é obtido após recristalização em acetontrila. Rendimento: 2,63 g (66% em 6 etapas) RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0,87 (6H); 1,09-1,66 (40H); 1,77-1,98 (2H); 2,13-2,29 (4H); 3,24-3,75 (18H); 3,95-4,07 (4H); 4,65-4,70 (1H); 6,23-6,37 (1H); 6,39-6,62 (1H); 6,74-6,91 (1H); 7,38-7,54 (1H). LC/MS (ESI): 801,6 (calculado ([M+H] +): 801,6). Molécula 9a: Produto obtido pela reação entre a molécula 8a e N- Boc etilenodiamina.

[0655] A uma solução da molécula 8a (2,63 g, 3,29 mmol) em clorofórmio (20 mL) a temperatura ambiente são adicionados sucessivamente HOBt (654 mg, 4,27 mmol) e BocEDA (580 mg, 3,62 mmol). A mistura é arrefecida a 0 °C e depois é adicionado EDC (819 mg, 4,27 mmol). O meio é agitado durante 15 minutos a 0 °C e depois durante 18 h a temperatura ambiente. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de NH4Cl (2 x 10 mL), uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 x 10 mL) e uma solução aquosa saturada de NaCl (2 x 10 mL). A fase orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Um sólido branco da molécula 9a é obtido após purificação por cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano, metanol). Rendimento: 2,37 g (76%) RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0,87 (6H); 1,08-1,47 (34H); 1,43 (9H); 1:48- 170 (7H); 1,78-1,87 (1H); 2,14-2,25 (4H); 3,16-3,71 (22H); 3,92-4,04 (4H); 4,47- 4,52 (1H); 5,33(1H); 6,10 (1H); 6,65-7,01 (1H); 7,11-7,30 (2H); 7,47-7,63 (1H). Molécula A5a

[0656] A uma solução da molécula 9a (2,37 g, 2,51 mmol) em diclorometano (50 mL) a temperatura ambiente é adicionada uma solução de HCl a 4 N em dioxano (6,3 mL) e o meio é agitado durante 2 horas a temperatura ambiente. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo é solubilizado em diclorometano (50 mL) e depois lavado com uma solução aquosa de NaOH a 1 N (2 x 12,5 mL) e uma solução aquosa saturada de NaCl (25 mL). A fase orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Um sólido branco da molécula A5a é obtido após recristalização em acetontrila Rendimento: 1,57 g (74%) RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0,87 (6H); 1,08-1,43 (34H); 1,48 -1,71 (7H); 1:74-1,93 (3H); 2,14-2,25 (4H); 2,79-2,86 (2H); 3,17-3,71 (20H); 3,93-4,05 (4H); 4,47-4,54 (1H); 6,08 -6,29 (1H); 6,84-7,01 (1H); 7,15-7,32 (2H); 7,50-7,64 (1H). LC/MS (ESI): 843,6 (calculado ([M+H] +): 843,7). Exemplo A6a: molécula A6a Molécula 10a: Produto obtido por hidrogenação do ácido retinoico.

[0657] Uma solução de ácido retinoico (19,0 g, 63,24 mmol) em metanol (450 mL) na presença de paládio a 10% em carbono (1,9 g) é colocada em uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) a temperatura ambiente. Após a noite, o meio de reação é filtrado em um filtro sinterizado e o filtrado é então concentrado sob pressão reduzida. É obtido um óleo incolor da molécula 10a. Rendimento: 19,50 g (99%) RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0,45-2,01 (35H); 2,10-2,17 (1H); 2,33-2,38 (1H); 11,14 (1H). LC/MS (ESI): 309,3; (calculado ([M-H]+) : 309,3). Molécula 11a: Produto obtido pela reação entre Boc-1-amino-4,7,10- trioxa-13-tridecano amina e molécula 10a.

[0658] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 9a aplicada à molécula 10a (19,3 g, 62,15 mmol) e ao BocTOTA (23,9 g, 74,58 mmol), é obtido um óleo laranja da molécula 11a. Rendimento: 37,05 g (97%) RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0,43-1,71 (49H); 2,13-2,17 (1H); 3,17-3,24

(2H); 3,32 -3,39 (2H); 3,51-3,66 (12H); 4,77 (0,1H); 4,94 (0,9H); 6,13 (0,9H); 6,29 (0,1H). LC/MS (ESI): 613,5 (calculado ([M+ H]+) : 613,5). Molécula A6a

[0659] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A5a aplicada à molécula 11a (34,9 g, 56,94 mmol), é obtido um óleo laranja da molécula A6a. Rendimento: 28,5 g (97%) RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0,41-1,96 (42H); 2,13 (1H); 2,78 (2H); 3,31 - 3,36(2H); 3,53 (4H); 3,55-3,58 (4H); 3,60-3,63 (4H); 6,43 (1H). LC/MS (ESI): 513,5; (calculado ([M+H]+): 513,5). Exemplo A8: Molécula A8 Molécula 15a: Produto obtido pela reação entre ácido decanoico e L- leucina.

[0660] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 8 aplicada ao ácido decanoico (8,77 g, 50,94 mmol) e à L-leucina (7,00 g, 53,36 mmol), é obtido um sólido branco da molécula 15a. Rendimento: 9,17 g (66%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,82 -0,89 (9H); 1,18-1,65 (17H); 2,04- 2,14 (2H); 4,19-4,23 (1H); 7,98(1H); 12,40 (1H). LC/MS (ESI): 286,2 (calculado ([M+H] +): 286,2). Molécula 16a: Produto obtido pela reação entre a molécula 15a e o éster metílico da L-lisina.

[0661] A uma solução da molécula 15a (9,16 g, 32,11 mmol) em THF (160 mL) são adicionados sucessivamente trietilamina (8,12 g, 80,27 mmol) e tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TBTU) e o meio é agitado durante 30 minutos a temperatura ambiente. Éster metílico de dicloridreto de L-lisina (3,.g, 16,86 mmol) é adicionado e o meio de reação é agitado durante 3 horas, depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com AcOEt (200 mL), a fase orgânica é filtrada e lavada com uma solução aquosa de HCl a 1 N e depois com água, Na 2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Um sólido branco da molécula 16a é obtido após trituração do resíduo em acetontrila Rendimento: 7,33 g (66%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,80 -0,91 (18H); 1,06-1,72 (38H); 2,03- 2,16 (4H); 2,91-3,07 (2H); 3,60(1. 15H); 3,61 (1,85H); 4,13-4,28 (2H); 4,33 - 4,44 (1H); 7,79-7,92 (3H); 8,13 -8,26 (1H). LC/MS (ESI) 695,7 (calculado ([M+H]+): 695,6). Molécula 17a: Produto obtido por saponificação da molécula 16a.

[0662] A uma solução da molécula 16a (7,33 g, 10,55 mmol) em uma mistura THF/metanol/água (105 mL) é adicionado LiOH (505,13 mg, 21,09 mmol) a 0 °C e o meio é agitado durante 20 h a temperatura ambiente e concentrado sob pressão reduzida. A fase aquosa é acidificada com uma solução de HCl a 1 N para pH 1 e o sólido formado é filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida resultando em um sólido branco da molécula 17a. Rendimento: 7,09 g (99%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,89 (18H); 1,18-1,73 (40H); 2,03- 2,16 (4H); 2,91-3,05 (2H); 4,03-4,13 (1H); 4,21 -4,27 (1H); 4,31-4,40 (1H); 7,79 -8,02 (4H). LC/MS (ESI): 681,7 (calculado ([M+H] +): 681,6). Molécula 18a: Produto obtido pela reação entre a molécula 17a e N- Boc etilenodiamina.

[0663] Usando um método semelhante ao usado para a preparação da molécula 16a aplicada à molécula 17a (7,09 g, 10,41 mmol) e à N-Boc etilenodiamina (1,83 g, 11,45 mmol), um sólido branco da molécula 18a é obtido após trituração em acetonitrila Rendimento: 6,64 g (77%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 (18H); 1,15-1,73 (49H); 2,03- 2,18 (4H); 2,92-3,13 (6H); 4,05 -4,30 (3H); 6,71-6,83 (1H); 7,69 -8,23 (5H). LC/MS (ESI): 824,0 (calculado ([M+H] +): 823,7).

Molécula A8

[0664] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula A5a e aplicado à molécula 18a (3,00 g, 3,64 mmol), sem lavagem básica, um sólido bege da molécula A8 na forma de um sal cloridrato é obtido após co-evaporação, 4 vezes, do resíduo em metanol. Rendimento: 2,66 g (96%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,80 -0,91 (18H); 1,15-1,76 (40H); 2,03- 2,19 (4H); 1,78-2,89 (2H); 2,91-3,07 (2H); 3,22-3,37 (2H); 4,08 -4,14 (1H); 4,17- 4,28 (2H); 7,81 -8,36 (8H). LC/MS (ESI): 723,7 (calculado ([M+H] +): 723,6). Exemplo A9: Molécula A9 Molécula 19a: ácido metiltetradecanoico-13

[0665] Os chips de magnésio (5,50 g, 226,3 mmol) são introduzidos em um balão de fundo redondo de três tubulações, seco em estufa, sob argônio. O magnésio é coberto com THF anidro (25 mL) e várias gotas de 1- bromo-2-metilpropano são adicionadas a temperatura ambiente para iniciar a reação. Após observar uma exotérmica e uma ligeira turbidez do meio, o restante de 1-bromo-2-metilpropano (28,42 g, 207 mmol) diluído com THF (60 mL) é adicionado, gota a gota, durante 1 hora, enquanto a temperatura do meio permanece estável de 65 a 70 °C. O meio de reação é então aquecido a refluxo durante 2 horas.

[0666] Em um balão de fundo redondo de três tubulações sob argônio, a uma solução de CuCl (280 mg, 2,83 mmol) dissolvida em N- metilpirrolidona (NMP) previamente destilada a 0 °C é adicionada gota a gota uma solução de ácido 11-bromoundecanoico (25 g, 94,27 mmol) dissolvido em THF (60 mL). Em seguida, a esta solução é adicionada, gota a gota, a solução de organomagnésio, levemente quente, diluída em THF (50 mL), de modo a manter a temperatura do meio abaixo de 25 °C. A mistura é então agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. O meio é arrefecido a 0 °C e a reação é interrompida por adição lenta de uma solução aquosa de HCl a 1 N a pH 1

(300 mL) e o meio é extraído com hexano (100 mL) e acetato de etila (2 x 75 mL). Após lavagem da fase orgânica com uma solução aquosa de HCl a 1 N (100 mL), água (100 mL) e secagem sobre Na2SO4, a solução é filtrada e concentrada sob vácuo, resultando em um sólido marrom. Após purificação por cromatografia "flash" (ciclo-hexano, acetato de etila), é obtido um sólido branco. Rendimento: 18,1 g (79%) RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0,87 (6H); 1,11-1,18 (2H); 1,20-1,38 (16H); 1,51(1H); 1,63 (2H); 2,35 (2H). Molécula 20: Produto obtido pela reação entre a molécula 19a e a L- leucina.

[0667] A uma solução da molécula 19a (18,05 g, 74,46 mmol) em THF (745 mL) a temperatura ambiente são adicionados sucessivamente DCC (14,63 g, 70,92 mmol) e NHS (8,16 g, 70,92 mmol). Após 40 horas de agitação a temperatura ambiente, o meio é arrefecido a 0 °C durante 20 min, filtrado em um filtro sinterizado. L-leucina (9,77 g, 74,46 mmol), DIPEA (86 mL) e água (150 mL) são adicionadas ao filtrado. Após 20 horas de agitação a temperatura ambiente, o meio é diluído com uma solução aquosa saturada com NaHCO3 (200 mL). A fase aquosa é lavada com acetato de etila (2 x 200 mL) e acidificada com uma solução aquosa de HCl a 2 N para pH 1. O precipitado é filtrado, lavado cuidadosamente com água e seco sob vácuo a 50 °C. O sólido é triturado 3 vezes em pentano, sonicado e depois filtrado, resultando em um sólido branco. Rendimento: 18,8 g (75%) RMN 1H (CDCl3, ppm): 0,86 (6H); 0,96 (6H); 1,12-1,18 (2H); 1,20 - 1,78 (22H); 2,24 (2H); 4,58-4,63 (1H); 5,89 (1H). LC/MS (ESI): 356,2; (calculado ([M+H]+): 356,6). Molécula 21a: Produto obtido pela reação entre a molécula 20 e a Boc-tri(etilenoglicol)diamina.

[0668] A uma solução da molécula 20 (16,7 g, 46,97 mmol) em THF (235 mL) a temperatura ambiente são adicionados DIPEA (20,3) e TBTU. Após agitação durante 20 minutos, é adicionada a Boc-tri(etilenoglicol)diamina (14 g, 56,36 mmol). Após agitação a temperatura ambiente durante 5 horas, a mistura é concentrada sob vácuo. O resíduo é removido com acetato de etila (500 mL) lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 x 200 mL), uma solução aquosa de HCl a 1 N (3 x 200 mL) e uma solução aquosa saturada de NaCl (3 x 200 mL). Depois de se secar sobre Na2SO4, filtração e concentração sob vácuo, o resíduo purificado por cromatografia flash (ciclo-hexano, acetato de etila, metanol) resultando em um óleo incolor. Rendimento: 23,5 g (85%) RMN 1H (CDCl3, ppm): 0,86 (6H); 0,93 (6H); 1,10-1,17 (2H); 1,19- 1,08 (31H); 2,18 (2H); 3,23-3,65 (12H); 4,41-4,56 (1H); 5,12-5,47 (1H); 5,99- 6,11 (0,75H); 6,48-6,65 (1H); 7,30-7,40 (0,25H). Molécula A9

[0669] Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A5a aplicada à molécula 21a (23,46 g, 40,04 mmol) sem lavagem básica, o resíduo obtido após concentração sob vácuo é triturado em uma mistura de acetonitrila/acetona. O sobrenadante é removido e o resíduo pastoso é seco sob vácuo. O resíduo é então triturado em acetona (150 mL) e o sólido branco da molécula A9 na forma de sal cloridrato é filtrado, lavado em acetona e depois seco sob vácuo. Rendimento: 13,0 g (64%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,79 -0,90 (12H); 1,09-1,61 (24H); 2,03- 2,17 (2H); 2,92-2,98 (2H); 3,15- 3,23 (2H); 3,40 (2H); 3,50-3,58 (4H); 3,61 (2H);4,30-4,23 (1H); 7,88 -8,14 (5H). LC/MS (ESI): 486,4; (calculado ([M-]+): 486,8). Exemplo A10: Molécula A10 Molécula 22a: Produto obtido pela reação entre cloreto de octanoil e L-prolina.

[0670] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 11 e aplicado ao cloreto de octanoil (150,0 g, 0,922 mol) e à L-prolina (212,3 g, 1,844 mol), um óleo incolor da molécula 22a é obtido após lavagem da fase orgânica com solução aquosa de HCl a 10% (3 x 300 mL), uma solução aquosa saturada com NaCl (300 mL), secagem em Na2SO4, filtração em algodão, concentração sob pressão reduzida, em seguida o resíduo é purificado por cromatografia flash (eluente: DCM, MeOH). Rendimento: 134 g (60%) RMN 1H (CDCl3, ppm): 0,87 (3H); 1,10-1,52 (8H); 1,57-1,74 (2H); 1,79-2,52 (6H); 3,37-3,67 (2H); 4,37-4,42 (0,07H); 4,53-5,63 (0,93H); 9,83 (1H). LC/MS (ESI): 242,1; (calculado ([M+H]+): 242,2). Molécula 23a: Produto obtido pelo acoplamento entre a molécula 22a e a L-lisina.

[0671] A uma solução da molécula 22a (132 g, 0,547 mol) em THF (924 mL) arrefecida a uma temperatura abaixo de 5 °C são adicionados sucessivamente NHS (66,1 g, 0,574 mol) e DCC (118,5 g, 0,574 mol). Após 21 horas de agitação, o precipitado é removido por precipitação e o filtrado é adicionado em 30 min a uma solução de L-lisina (41,98 g, 0,287 mol) em uma mistura de água desionizada (82 mL) e DIPEA (476 mL, 2,735 mol) a 15 °C. Após 23 h de agitação a temperatura ambiente, o meio de reação é concentrado sob pressão reduzida resultando em um resíduo oleoso que é diluído em água (1,3 L). A fase aquosa é lavada duas vezes com AcOEt (2 x 0,5 L), arrefecida a uma temperatura abaixo de 10 °C, acidificada pela adição de uma solução de HCl a 6 N (120 mL) para chegar a um pH de 1 e depois extraída três vezes com DCM (3 x 0,6 L). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução saturada de NaCl (0,6 L), secas em Na2SO4 e depois concentradas sob pressão reduzida. A espuma obtida é absorvida com acetona (240 mL) em refluxo durante 2 h. Depois de uma noite a 10 °C, é adicionado pentano (240 mL) gota a gota. Após 1 hora de agitação, o precipitado é recuperado por filtração sob vácuo, lavado com uma mistura 1:1 de pentano e acetona (150 mL) e depois seco sob vácuo. Rendimento: 83,9 g (52%)

RMN 1H (CDCl3, ppm): 0,87 (6H); 1,06-1,78 (25H); 1,80-2,41 (13H); 2,80-3,72 (6H); 4,30 -4,39 (0,15H); 4,46-4,70 (2,85H); 7,84 (1H); 7,93 (1H). LC/MS (ESI): 593,5; (calculado ([M+H]+): 593,4). Molécula 24: Produto obtido pela reação entre a molécula 23a e o éster metílico da L-lisina.

[0672] À molécula 23a (76,26 g, 0,129 mol) são adicionados sucessivamente HOPO (3,57 g, 32,1 mmol), dicloridrato de LysOMe (15,0 g, 64,3 mmol) e EDC (34,53 g, 0,18 mol) e depois DMF (600 mL) previamente arrefecido a 5 °C é adicionado. Após dissolução, trietilamina (43,9 mL, 0,315 mol) é adicionada gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de 5 °C durante 2 horas após o final da adição. Após a noite a temperatura ambiente, o meio de reação é vertido sobre uma mistura de água/gelo (2 kg) e DCM (0,5 L). Após 15 minutos de agitação, as fases são separadas. A fase aquosa é extraída com DCM (2 x 0,4 L). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de HCl a 1 N (0,5 L) e depois com uma solução saturada de NaCl (0,5 L), secas sobre Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida, em seguida o resíduo é purificado por cromatografia flash (eluente: DCM, MeOH). Rendimento: 56,7 g (67%) RMN 1H (CDCl3, ppm): 0,87 (12H); 1,10-2,40 (82H); 2,86-3,72 (17H); 4,16-4,60 (7H); 6,83-8,01 (6H). Molécula A10

[0673] Uma solução da molécula 24 (4,0 g, 3,05 mmol) em etilenodiamina (30 mL) é aquecida a 50 °C durante a noite. O meio de reação é então diluído com metil-tetra-hidrofurano, em seguida a fase orgânica é lavada 4 vezes com uma solução saturada de NaCl (4 x 30 mL) e depois duas vezes com água (2 x 50 mL) antes de ser seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é solubilizado em acetonitrila a refluxo durante 30 minutos, depois a solução é arrefecida à temperatura ambiente enquanto se agita durante a noite. O precipitado branco é então recuperado por filtração sob vácuo, lavado com acetonitrila fria (2 x 20 mL) e depois seco sob vácuo.

Rendimento: 3,0 g (74%) RMN 1H (CDCl3, ppm): 0,87 (12H); 1,09-2,37 (84H); 2,74-4,56 (25H); 6,85 -8,00 (7H). LC/MS (ESI): 1338,0 (calculado ([M+H]+): 1338,0). Exemplo A11: Molécula A11

[0674] A molécula A11 é obtida pelo método convencional de síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) em resina de cloreto de 2-clorotritil (CTC) (40,0 g, 1,16 mmol/g).

[0675] O enxerto do primeiro aminoácido Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (1,5 equivalentes) é realizada em DCM (10V), na presença de DIPEA (3,0 equivalentes). Os sítios que não reagiram são tapados com metanol (0,8 mL/g de resina) no final da reação. Os acoplamentos dos aminoácidos protegidos Fmoc-Glu(OtBu)-OH (2,5 equivalentes), Fmoc-Pro-OH (2,5 equivalentes) e ácido mirístico (2,5 equivalentes) são realizados em DMF (10V), na presença de HATU ( 2,5 equivalentes) e DIPEA (3,7 equivalentes). Os grupos Fmoc protetores são retirados usando uma solução de 80:20 DMF/piperidina (10 V). O produto é clivado da resina usando uma solução de 80:20 DCM/HFIP (10 V). Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel (diclorometano, metanol). Rendimento: 56,5 g (65%) RMN 1H (CD3OD, ppm) : 0,90 (6H); 1,22-2,53 (140H); 3,12-3,25 (2H); 3,43-3,80 (4H); 4,17-4,54 (9H). LC/MS (ESI +): 1894,5 (calculado ([M+H]+): 1894,2). Exemplo A12: Molécula A12 Molécula 25: Produto obtido por hidrogenação do farnesol.

[0676] A uma solução de farnesol (60,00 g, 269,82 mmol) em THF (1200 mL) sob argônio é adicionado óxido de platina (PtO2, 613 mg, 2,70 mmol) e o meio é colocado sob 1 atm de di-hidrogênio e depois agitado durante 6 horas a temperatura ambiente. Após filtração sob celite por lavagem em THF, é obtido um óleo preto da molécula 25 após concentração sob pressão reduzida. Este composto foi utilizado sem purificação adicional. Rendimento: 61,60 g (100%) RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0,85 (3H); 0,87 (6H); 0,90 (3H) 1,01-1,43 (15H); 1,47-1,66 (3H); 3,62 -3,76 (2H). Molécula 26: Produto obtido pela oxidação da molécula 25.

[0677] A uma solução da molécula 25 (61,60 g, 269,68 mmol) em uma mistura de dicloroetano/água (1350 mL/1080 mL) são adicionados sucessivamente brometo de tetrabutilamônio (46,95 g, 145,63 mmol), ácido acético (416 mL, 7,28 mol) e depois KMnO4 (127,85 g, 809,04 mmol) por pequenas frações enquanto se mantém a temperatura entre 11 e 13 °C. O meio de reação é então agitado durante 4 horas e 30 minutos, refluxado, arrefecido a 0 °C e depois acidificado até pH 1 com uma solução de HCl a 37% (50 mL). Na2SO3 (186,94 g) é adicionado progressivamente enquanto se mantém a temperatura entre 0 e 10 ° C e o meio é agitado até ficar completamente incolor. O meio é acidificado até pH 1 com uma solução de HCl a 37%, em seguida são adicionados água (500 mL) e DCM (500 mL). As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com DCM (2 x 500 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução aquosa de HCl a 10% (400 mL), água (2 x 400 mL), uma solução aquosa saturada de NaCl (400 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Um óleo amarelo da molécula 26 é obtido após purificação por cromatografia flash (eluente: ciclo-hexano, AcOEt). Rendimento: 54,79 g (84%) RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0,85 (3H); 0,87 (6H); 0,97 (3H); 1,03-1,43 (13H); 1,52 (1H); 1,91 -2,01 (1H); 2,11-2,18 (1H); 2,32 -2,39 (1H). LC/MS (ESI-): 241,3 (calculado ([M-H]-): 241,2). Molécula 27: Produto obtido pelo acoplamento entre a molécula 26 e o L-prolinato de metil.

[0678] A uma solução da molécula 26 (54,70 g, 225,66 mmol) em DCM (1500 mL) a 0 °C são adicionados sucessivamente HOBt (3,46 g, 22,57 mmol), DIPEA (117,92, 676,97 mmol), cloridrato de L-prolinato de metil (56,05 g, 338,49 mmol) depois EDC (64,89 g, 338,49 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 1 hora e depois a temperatura ambiente durante 18 horas. O meio é então diluído com DCM (1000 mL), depois lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 x 1 L), uma solução aquosa de HCl a 1 N (2 x 1000 mL) e uma solução aquosa de NaCl (2 x 1000 mL). A fase orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, resultando em um óleo amarelo da molécula 27 que é utilizado sem purificação adicional. Rendimento: 77,15 g (97%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 0,79 -0,89 (12H); 0,98 -1,43 (13H); 1,51 (1H); 1,70-2,32 (7H); 3,33-3,42 (0,4H); 3,46-3,57 (1,6H); 3,59 (2,4H); 3,67 (0,6H); 4,23-4,32 (0,8H); 4,53-4,62 (0,2H). LC/MS (ESI +): 354,2 (calculado ([M+H]+): 354,3). Molécula 28: Produto obtido por saponificação da molécula 27.

[0679] A uma solução da molécula 27 (77,15 g, 218,22 mmol) em uma mistura de THF/MeOH 1:1 (1454 mL) a 0 °C é adicionada, gota a gota, uma solução de LiOH (7,84 g, 327,33 mmol) em água (727 mL). A mistura reacional é agitada a 0 °C durante 18 horas, depois a temperatura ambiente durante 5 horas. Os solventes orgânicos são evaporados sob pressão reduzida. Água (500 mL), uma solução aquosa de HCl a 10% (200 mL) e DCM (800 mL) são adicionadas e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída com DCM (2 x 1 L). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água (500 mL), uma solução aquosa de NaCl (500 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, resultando em um óleo amarelo da molécula 28 que é utilizado sem purificação adicional. Rendimento: 71,72 g (97%)

RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 0,73-0,95 (12H); 0,95-1,42 (13H); 1,51 (1H); 1,65-2,32 (7H); 3,24-3,64 (2H); 4,13-4,28 (0,8H); 4,37-4,50 (0,2H); 12,44 (1H). LC/MS (ESI +): 340,2 (calculado ([M+H]+): 340,3). Molécula A12

[0680] A molécula A12 é obtida pelo método convencional de síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) em resina de cloreto de 2-clorotritil (CTC) (34,5 g, 1,16 mmol/g).

[0681] O enxerto do etileno de diamina (10,0 equivalentes) é realizada em DCM (10V), na presença de DIPEA (10,0 equivalentes). Os sítios que não reagiram são tapados com metanol (0,8 mL/g de resina) no final da reação.

[0682] Os acoplamentos dos aminoácidos protegidos Fmoc- Lys(Fmoc)-OH (1,5 equivalentes), Fmoc-Glu(OMe)-OH (3,0 equivalentes) e molécula 28 (3,0 equivalentes) são realizados em uma mistura DCM/DMF 1:1 (10V), na presença de HATU (1,0 equivalente em relação ao ácido) e DIPEA (2,0 equivalentes em relação ao ácido).

[0683] Os grupos Fmoc protetores são removidos usando uma solução de 80:20 DMF/piperidina (10 V) (após acoplamento com lisina) ou uma solução de morfolina a 50% em DMF (após acoplamento com ácidos glutâmicos).

[0684] O produto é clivado da resina usando uma solução de 50:50 DCM/TFA (10 V). Após evaporação, o resíduo é solubilizado em MeTHF (450 mL) e a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 x 450 mL) e uma solução aquosa saturada de NaCl (200 mL). Após secagem sobre Na2SO4, a fase orgânica é filtrada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel (diclorometano, metanol, NH4OH). Rendimento: 13,95 g (31% em 7 etapas). RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 0,73 -0,91 (24H); 0,96 -2,41 (56H); 2,72

(2H); 2,89-3,10 (2H); 3,15-3,26 (2H); 3,26-3,51 (4H); 3,57 (3H); 3,58 (3H); 3,99- 4,50 (5H) 6,07 (2H); 7,59 -8,39 (5H). LC/MS (ESI +): 1118,2 (calculado ([M+H]+): 1117,8). Exemplo A13: Molécula A13 Molécula 29: Produto obtido por polimerização de N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato iniciado por N-Boc-etilenodiamina.

[0685] Em um reator, o N-carboxianidreto de γ-benzil-L-glutamato (39,44 g, 149,82 mmol) é solubilizado em DMF (81 mL) a 25 °C. A mistura é então agitada até a dissolução completa, arrefecida a -10 °C, depois é rapidamente introduzida uma solução de BocEDA (6,00 g, 37,45 mmol) em DMF (7 mL). O meio de reação é agitado a 0 °C durante 3 horas, em seguida é adicionada uma solução de HCl em 1,4 dioxano (3,33 M, 11,8 mL, 39,29 mmol). O meio de reação é agitado a temperatura ambiente, depois vertida sobre uma solução de MeOH/IPE (125 mL/495 mL) e arrefecida com um banho de gelo. Após 65 horas de agitação a temperatura ambiente, o precipitado é filtrado por filtração sinterizada, lavado com IPE (2 x 90 mL) e seco a 30 °C sob pressão reduzida. Rendimento: 21,71 g (54%) DP (estimado de acordo com RMN 1H): 4,9 A massa molar média calculada da molécula 29 na forma de um sal cloridrato é 1270,9 g/mol. RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 1,35 (9H); 1,72-2,09 (9,8H); 2,23-2,60 (9,8H); 2,86-3,19 (4H); 3,85 (1H); 4,14-4,52 (3,9H); 4,86-5,23 (9,8H); 6,33-6,85 (1H); 7,09-7,55 (24,5H); 7,88-8,42 (6,9H); 8,67 (1H). Molécula 30: Produto obtido pelo acoplamento entre cloreto de miristoil e molécula 29.

[0686] Após solubilização da molécula 29 na forma de um sal de cloridrato (12,46 g, 9,80 mmol) em DCM (115 mL), a solução é arrefecida a 0 °C. Em seguida, são adicionados sucessivamente: trietilamina (2,35 g, 23,24 mmol) e uma solução de cloreto de miristoil (3,16 g, 12,79 mmol) em DCM (16 mL). O meio de reação é agitado a 0 °C durante 4 h e depois a temperatura ambiente durante 2 horas antes de ser vertido sobre IPE (920 mL). Após 14 horas de agitação a temperatura ambiente, o precipitado é filtrado, lavado com EtOH (2 x 145 ml, depois 100 ml) e seco a 30 °C sob pressão reduzida. Rendimento: 9,77 g (69%) DP (estimado de acordo com RMN 1H): 5,1 A massa molar média calculada da molécula 30 é 1488,7 g/mol. RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0,87 (3H); 1,07-1,51 (29H); 1,51-1,64 (2H); 1,80-2,75 (22,4H); 2,98-3,73 (4H); 3,84-4,50 (5,1H); 4,86 -5,32 (10,2H); 5,71- 6,47 (1H); 6,72 -8,38 (31,6H). Molécula A13

[0687] A uma solução da molécula 30 (4,70 g, 3,16 mmol) em DCM (31 mL) a 0 °C é adicionado TFA (31 mL). O meio de reação é agitado a 0 °C durante 2 horas e depois concentrado sob pressão reduzida e a temperatura ambiente. O resíduo é devolvido ao DCM (100 mL), depois é concentrado a seco sob pressão reduzida e a temperatura ambiente. O resíduo é solubilizado em DCM (100 mL) e lavado com uma solução aquosa de tampão de carbonato a pH = 10,4 (326 mL, depois 2 x 200 mL) e depois com uma solução aquosa de HCl (0,1 N, 2 x 200 mL). A solução orgânica é seca sobre Na 2SO4, filtrada, depois seca concentrada a 40 °C sob pressão reduzida. Rendimento: 3,96 g (88%) DP (estimado de acordo com RMN 1H): 5,2 A massa molar média calculada da molécula A13 na forma de um sal de cloridrato é 1446,9 g/mol. RMN 1H (TFA-d, ppm) : 0,91 (3H); 1,17-1,47 (20H); 1,60-1,74 (2H); 1,99-2,78 (22,8H); 3,41-4,05 (4H); 4,62 -4,83 (5,2H); 5,05-5,35 (10,4H); 6,99 - 8,02 (26H). Exemplo A14: Molécula A14 Molécula 31: Produto obtido pela reação entre a molécula 14 e N- Boc etilenodiamina.

[0688] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 10 e aplicado à molécula 14 (12,00 g, 40,35 mmol) e ao BocEDA (7,76 g, 48,42 mmol), é obtido um óleo incolor da molécula 31 e utilizado sem purificação adicional. Rendimento: 17,40 g (94%) RMN 1H (CDCl3, ppm): 0,86 (3H); 1,11-1,68 (18H); 1,41 (9H); 1,80- 2,38 (6H); 3,06-3,35 (4H); 3,37-3,49 (1H); 3,51-3,73 (1H); 4,26-4,31 (0,1H); 4,45-4,52 (0,9H); 4,91-5,19 (1H); 6,97 (0,1H); 7,23 (0,9H). LC/MS (ESI+): 440,4 (calculado ([M+H]+): 440,3). Molécula A14

[0689] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula A2 e aplicado à molécula 31 (8,85 g, 20,13 mmol), em solução em DCM, um sólido branco da molécula A14 é obtido após lavagem básica, concentração sob pressão reduzida e depois recristalização em acetontrila Rendimento: 6,53 g (96%) RMN 1H (DMSO, ppm): 0,85 (3H); 1,07-1,56 (20H); 1,68-2,03 (4H); 2,09-2,29 (2H); 2,50-2,58 (2H); 2,96-3,11 (2H); 3,21-3,59 (2H); 4,17-4,21 (0,65H); 4,25-4,29 (0,35H); 7,68 (0,65H); 8,00 (0,35H) LC/MS (ESI): 340,3 (calculado ([M+H] +): 340,3). ,3). Exemplos A15: Molécula A15

[0690] A molécula A15 é obtida pelo método convencional de síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) em resina de cloreto de 2-clorotritila (CTC) (16,0 g, 1,16 mmol/g).

[0691] A enxertia do diamina etileno (20,0 equivalentes) é realizada em DCM (10V). Os sítios que não reagiram são tapados com metanol (0,8 mL/g de resina) no final da reação.

[0692] Os acoplamentos dos aminoácidos protegidos Fmoc- Lys(Fmoc)-OH (3,0 equivalentes), Fmoc-Glu (OBn)-OH (4,0 equivalentes) e a molécula 11 (3,0 equivalentes) são feitos em um DCM (10V) (acoplamentos de Lys e molécula 11) ou uma mistura 1:1 DCM/DMF (10V), na presença de HATU (1,0 equivalente em relação ao ácido) e mistura DIPEA (1,5 equivalentes em relação ao ácido).

[0693] Os grupos Fmoc protetores são removidos usando uma solução de 80:20 DMF/piperidina (10 V) (após acoplamento com lisina) ou uma solução de DBU a 1% em DMF (após acoplamento com ácidos glutâmicos)

[0694] O produto é clivado da resina usando uma solução de 50:50 DCM/TFA (10 V). Após concentração, o resíduo é solubilizado em acetato de etila (400 mL) e a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de tampão de carbonato a pH 10 (1 M) (2 x 400 mL) e, em seguida, uma solução aquosa saturada de NaCl (400 mL). Após secagem sobre Na2SO4, a fase orgânica é filtrada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel (diclorometano, metanol, NH4OH), depois por recristalização em acetonitrila. Rendimento: 16,20 g (70% em 7 etapas). RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 0,85 (6H); 1,11-2,57 (72H); 2,50-5,57 (2H); 2,90-3,08 (4H); 3,36-3,61 (4H); 4,06-4,43 (5H); 5,08 (4H); 7,27-7,40 (10H); 7,51-8,31 (5H). LC/MS (ESI+): 1242,0 (calculado ([M+H]+): 1241,9). Exemplo A16: Molécula A16 Molécula 32: Produto obtido por SPPS

[0695] A molécula 32 é obtida pelo método convencional de síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) em resina de cloreto de 2-clorotritila (CTC) (50,0 g, 1,14 mmol/g).

[0696] A enxertia do primeiro aminoácido Fmoc-Glu(OtBu)-OH (1,3 equivalentes) é realizada em DCM (10V), na presença de DIPEA (2,6 equivalentes). Os sítios que não reagiram são tapados com metanol (0,8 mL/g de resina) no final da reação.

[0697] Os acoplamentos dos aminoácidos protegidos Fmoc-

Glu(OtBu)-OH (1,3 equivalentes) e a molécula 11 (3,0 equivalentes) são feitos em uma DMF (10V), na presença de HATU (1,0 equivalente em relação ao ácido) e DIPEA (1,5 equivalentes em relação ao ácido).

[0698] Os grupos Fmoc protetores são retirados usando uma solução de 80:20 DMF/piperidina (10 V).

[0699] O produto é clivado da resina usando uma solução de 80:20 DCM/HFIP (10 V).

[0700] Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo é purificado por trituração em éter diisopropílico. Rendimento: 35,78 g (90%) RMN 1H (CDCl3, ppm): 0,88 (3H); 1,19-1,35 (20H); 1,43 (9H); 1,44 (9H); 1,55-1,67 (2H); 1,90-2,46 (14H); 3,46-3,54 (1H); 3,63-3,71 (1H); 4,33-4,40 (1H); 4,43-4,52 (2H); 7,35 (0,05H); 7,40 (0,05H); 7,63 (0,95H); 7,94 (0,95H). LC/MS (ESI+): 696,4 (calculado ([M+H]+): 696,5). Molécula 33: Produto obtido pela reação entre a molécula 32 e a etilenodiamina N-CBz

[0701] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 7 e aplicado à molécula 32 (30,0 g, 43,11 mmol) e ao cloridrato de etilenodiamina N-CBz (CBzEDA•HCl, 11,93 g, 51,73 mmol) e na presença de DIPEA (15,0 mL, 86,22 mmol) é obtido um sólido bege da molécula 33. É usado sem purificação adicional. Rendimento: 37,6 g (100%) RMN 1H (CDCl3, ppm): 0,88 (3H); 1,19-1,34 (20H); 1,42 (9H); 1,44 (9H); 1,52-2,54 (16H); 3,16-3,70 (6H); 4,08-4,15 (1H); 4,19-4,25 (1H); 4,43-4,53 (1H); 5,00 (1H); 5,08 (1H); 6,56 (1H); 7,00 (1H); 7,24-7,37 (5H); 7,59 (1H); 8,41 (1H). LC/MS (ESI+): 872,5 (calculado ([M+H]+): 872,6). Molécula A16

[0702] A uma solução da molécula 33 (37,.6 g, 43,11 mmol) em metanol (376 mL) é adicionado Pd/Al2O3 (3,76 g) sob uma atmosfera de argônio. A mistura é colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (7 bar) e agitada em temperatura ambiente por 72 horas. Após a filtração P4 do catalisador no filtro P4 e depois através de uma membrana hidrofílica Omnipore 0,2 μm PTFE, o filtrado é evaporado sob pressão reduzida, resultando na molécula A16 na forma de um óleo pegajoso. Rendimento: 31,06 g (98%) RMN 1H (CDCl3, ppm): 0,88 (3H); 1,19-1,35 (20H); 1,43 (9H); 1,46 (9H); 1,56-1,67 (2H); 1,92-2,12 (6H); 2,24-2,54 (8H); 2,71 (2H); 2,90 (2H); 3,22- 3,32 (1H); 3,42-3,51 (1H); 3,55-3,64 (1H); 3,73-3,81 (1H); 4,13-4,21 (1H); 4,26- 4,33 (1H); 4,39-4,48 (1H); 7,10 (1H); 7,71 (1H); 8,45 (1H). LC/MS (ESI+): 738,5 (calculado ([M+H]+): 738,5). Molécula A17

[0703] A molécula A17 é obtida pelo método convencional de síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) em resina de cloreto de 2-clorotritila (CTC) (64,66 g, 1,16 mmol/g).

[0704] A enxertia do diamina etileno (10,0 equivalentes) é realizada em DCM (10V), na presença de DIPEA (10,0 equivalentes). Os sítios que não reagiram são tapados com metanol (0,8 mL/g de resina) no final da reação.

[0705] Os acoplamentos dos aminoácidos protegidos Fmoc- Glu(OtBu)-OH (1,5 equivalentes) e a molécula 28 (1,5 equivalentes) são feitos em uma mistura 1:1 DCM/DMF (10V) para o acoplamento de ácido glutâmico, ou em DMF (10V), para o acoplamento da molécula 28, na presença de HATU (1,0 equivalente em relação ao ácido) e DIPEA (2,0 equivalentes em relação ao ácido).

[0706] Os grupos Fmoc protetores são removidos usando uma solução de 50:50 DMF/morfolina (10 V).

[0707] O produto é clivado da resina usando uma solução de 50:50 DCM/TFA (10 V). Após a evaporação, o resíduo é solubilizado em MeTHF (500 mL) e a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de Na2CO3 a 5% (3 x 250 mL), depois as fases aquosas são extraídas com MeTHF (1 x 150 mL).

As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4 e filtradas. É adicionada uma solução de HCl em MeOH (1,25 M), depois o meio é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado em sílica gel (diclorometano, metanol), resultando no sal de cloridrato da molécula A17 na forma de um sólido marrom claro. Rendimento: 12,48 g (30% em 5 etapas). RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 0,76-0,90 (12H); 0,97-1,41 (13H); 1,45- 1,55 (1H); 1,68-2,40 (11H); 2,77-2,92 (2H); 3,20-3,64 (4H); 3,57 (3H); 4,15-4,49 (2H); 7,90-8,48 (5H). LC/MS (ESI+): 525,5 (calculado ([M+H]+): 525,4). Exemplo A18: Molécula A18 Molécula 34: Produto obtido pela hidrogenação do fitol.

[0708] A uma solução de fitol (260,00 g, 878,78 mmol) em etanol (1,25 L) sob argônio é adicionado Raney Nickel a 50% em água (30,75 g, 175,36 mmol). O meio é colocado sob 1 bar de di-hidrogênio e depois agitado durante 8 horas em temperatura ambiente. Após filtração num filtro de celite/sílica/celite e enxaguamento em etanol, é obtido um óleo incolor da molécula 34 após concentração sob pressão reduzida. Rendimento: 261,40 g (quant.) RMN 1H (CDCl3, ppm): 0,84 (6H); 0,86 (6H); 0,89 (3H); 1,00-1,46 (22H); 1,46-1,68 (3H); 3,61-3,73 (2H). Molécula 35: Produto obtido pela oxidação da molécula 34.

[0709] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 26 aplicado à molécula 34 (29,00 g, 97,13 mmol), é obtido um óleo amarelo da molécula 35. Rendimento: 28,70 g (94%) RMN 1H (CDCl3, ppm): 0,84 (6H); 0,86 (6H); 0,97 (3H); 1,00-1,41 (20H); 1,52 (1H); 1,96 (1H); 2,14 (1H); 2,35 (1H); 11,31 (1H). LC/MS (ESI): 311,1 (calculado ([M-H]+): 311,3). Molécula 36: Produto obtido pelo acoplamento entre a molécula 35 e o L-prolinato de metila.

[0710] Utilizando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 27 aplicado à molécula 35 (18,00 g, 57,59 mmol) e ao prolilato de L-metila (14,31 g, 86,39 mmol), é obtido um óleo amarelo da molécula 36. Rendimento: 23,20 g (95%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 0,78-0,89 (15H); 0,97-1,43 (20H); 1,43- 1,56 (1H); 1,70-1,96 (4H); 1,96-2,32 (3H); 3,33-3,56 (2H); 3,59 (0,6H); 3,67 (2,4H); 4,27 (0,8H); 4,57 (0,2H). LC/MS (ESI): 424,4 (calculado ([M+H] +): 424,4). Molécula 37: Produto obtido por saponificação da molécula 36.

[0711] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 28 aplicado à molécula 36 (21,05 g, 49,68 mmol), é obtido um óleo amarelo da molécula 37. Rendimento: 20,40 g (99%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 0,77-0,91 (15H); 0,97-1,43 (20H); 1,43- 1,56 (1H); 1,67-1,96 (4H); 1,96-2,29 (3H); 3,26-3,56 (2H); 4,20 (0,8H); 4,41 (0,2H). LC/MS (ESI): 410,3 (calculado ([M+H] +): 410,4). Molécula A18

[0712] A molécula A18 é obtida pelo método convencional de síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) em resina de cloreto de 2-clorotritila (CTC) (26,72 g, 1,16 mmol/g).

[0713] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A17, aplicado a 4,7,10-trioxa-1,13-tridecanodiamina (TOTA, 68,30 g, 310,0 mmol), ao Fmoc-Glu(OMe)-OH (23,77 mmol, 62,00 mmol) e à molécula 37 (19,04 g, 46,50 mmol), é obtido um óleo amarelo da molécula A18 na forma de cloridrato. Rendimento: 5,53 g (23% em 5 etapas). RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 0,76-0,89 (15H); 0,97-2,38 (36H); 2,77-

2,87 (2H); 3,00-3,17 (3H); 3,32-3,54 (13H); 3,57 (3H); 4,09-4,18 (0,75H); 4,20- 4,29 (1H); 4,39-4,47 (0,25H); 7,63-8,36 (5H). LC/MS (ESI+): 755,7 (calculado ([M+H]+): 755,6). Exemplos A19: Molécula A19

[0714] A molécula A19 é sintetizada da mesma maneira que a molécula A16, usando a molécula 14 em vez da molécula 11 durante o estágio SPPS. Rendimento total (3 estágios): 32,6 g (81%) RMN 1H (CDCl3, ppm): 0,88 (3H); 1,20-1,35 (16H); 1,43 (9H); 1,46 (9H); 1,56-1,68 (2H); 1,93-2,11 (6H); 2,24-2,55 (10H); 2,85 (2H); 3,19-3,29 (1H); 3,38-3,48 (1H); 3,55-3,64 (1H) 3,74-3,82 (1H); 4,14-4,21 (1H); 4,25-4,32 (1H); 4,41-4,50 (1H); 7,03 (1H); 7,69 (1H); 8,42 (1H). LC/MS (ESI): 710,4 (calculado ([M+H] +): 710,5). Exemplo A20: Molécula A20

[0715] A molécula A20 é obtida pelo método convencional de síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) em resina de cloreto de 2-clorotritila (CTC) (40,00 g, 1,16 mmol/g).

[0716] A enxertia do diamina etileno (20,0 equivalentes) é realizada em DCM (10V). Os sítios que não reagiram são tapados com metanol (0,8 mL/g de resina) no final da reação.

[0717] Os acoplamentos dos aminoácidos protegidos Fmoc- Lys(Fmoc)-OH (1,5 equivalentes), Fmoc-Glu(OtBu)-OH (2,5 equivalentes) e a molécula 11 (2,5 equivalentes) são realizados em DMF (10 V), no presença de HATU (1,0 equivalente em relação ao ácido) e DIPEA (1,5 equivalentes em relação ao ácido).

[0718] Os grupos Fmoc protetores são retirados usando uma solução de 80:20 DMF/piperidina (10 V).

[0719] O produto é clivado da resina usando uma solução de 50:50 DCM/TFA (10 V). Após evaporação, o resíduo é solubilizado em água (600 mL), o pH da solução é ajustado para 7 pela adição de uma solução de NaOH

5 N e, em seguida, o produto é liofilizado. O liofilizado é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano, metanol, NH4OH), resultando na molécula A20 na forma de um sólido branco.

[0720] Rendimento: 24,6 g (50% em 7 etapas). RMN 1H (MeOD-d4, ppm): 0,90 (6H); 1,18-2,45 (68H); 2,45-2,60 (2H); 3,05-3,11 (2H); 3,11-3,19 (1H); 3,23-3,33 (1H); 3,43-3,66 (4H); 3,82-3,94 (2H); 4,10-4,51 (5H). LC/MS (ESI +): 1061,9 (calculado ([M+H]+): 1061,8). Parte B - Síntese dos copoliaminoácidos hidrofóbicos i) Copoliaminoácidos de acordo com as fórmulas XXX, XXXa, XXXb N° COPOLIAMINOÁCIDOS CONTENDO CARGAS DE CARBOXILATO

E RADICAIS HIDROFÓBICOS NaO O O ONa B1

O O O C13H27 R1 NH NH N

NH NH NH n

O O

HN O O O C13H27 NaO N

NH

O i = 0,038, DP = 26 R1 = H ou piroglutamato B2 i = 0,15, DP (m + n) = 40 Hy = NaO O

O O

NH NH * NH NH C13H27

O O ONa R1 = H ou piroglutamato B3 i = 0,15, DP (m + n) = 40 Hy =

O

NH NH * NH N O C13H27

O O ONa R1 = H ou piroglutamato

B5 i = 0,15, DP (m + n) = 40 Hy =

O O NH * O NH N

NH O O C13H27

O O ONa R1 = H ou piroglutamato B7 C13H27

N O

O NH NaO O

O

N C13H27 R1 NH NH

NH NH O m

O O NaO O i = 0,038, DP = 26 R1 = H ou piroglutamato

B13 NaO O R1 NH CH3

NH n

O i = 0,042, DP = 24 R1 = O ONa

O O O C13H27

NH N * NH 3

O

HN O O O C13H27 NaO N

NH O 3 NaO O O ONa B14

O

O O R1 NH NH N NH NH NH H3C CH3 n H3C

O O H3C

HN O O

O NaO N NH H3C CH3 H3C

O H3C i = 0,042, DP = 24 R1 = H ou piroglutamato

B15 i = 0,15, DP (m + n) = 40 Hy =

O NH NH C13H27 * NH p

O O ONa DP (p) = 5,2 R1 = H ou piroglutamato NaO O O ONa B17

O O O C13H27 R1 NH NH N

NH NH NH n

O O

HN O O O C13H27 NaO N

NH

O i = 0,1, DP = 10 R1 = H ou piroglutamato

B18 i = 0,15, DP (m + n) = 40 Hy = O ONa

O O O C13H27

NH NH N * NH NH

O O ONa R1 = H ou piroglutamato

B19 i = 0,15, DP (m + n) = 40 Hy = H3C

O H3C NH NH H3C CH3 * NH N

O

O O ONa R1 = H ou piroglutamato B20 i = 0,15, DP (m + n) = 40 Hy =

H3C H3C O CH3 H3C O NH H3C * O NH N

NH O O

O O ONa R1 = H ou piroglutamato B21 i = 0,15, DP (m + n) = 40 Hy = O ONa

O O O C11H23

NH NH N * NH NH

O O ONa R1 = H ou piroglutamato NaO O O ONa B22

O O O C13H27 R1 NH NH N

NH NH NH n

O O

HN O O O C13H27 NaO N

NH

O i = 0,05, DP = 20 R1 = H ou piroglutamato

Copoliaminoácido B1 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A1 e com uma massa molar média numérica (Mn) de 2800 g/mol

[0721] Em um frasco previamente seco em estufa, o N- carboxianidreto de γ-benzil-L-glutamato (8,95 g, 34 mmol) é solubilizado em DMF anidro (34 mL). A mistura é resfriada a 4 °C, depois é rapidamente introduzida uma solução da molécula A1 (1,64 g, 1,55 mmol) em clorofórmio (6,6 mL). A mistura é agitada entre 4 °C e a temperatura ambiente durante 68 horas, depois aquecida a 65 °C durante 2 horas. Metade do solvente é destilada sob pressão reduzida, depois o meio de reação é resfriado à temperatura ambiente e vertido gota a gota em éter diisopropílico (300 mL) enquanto era agitada. O precipitado branco é recuperado por filtração, lavado com éter di-isopropílico (5 x 50 mL), depois seco sob pressão reduzida a 30 ° C, a fim de obter um sólido branco. O sólido (7,9 g) é diluído em TFA (30 mL) e uma solução de ácido bromídrico a 33% (HBr) em ácido acético (21 mL, 120 mmol) é adicionada, gota a gota, a 0 °C. A solução é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, depois vertida, gota a gota, sobre uma mistura 1:1 (v/v) de éter diisopropílico/água enquanto era agitada (360 mL). Após agitação durante 2 horas, a mistura heterogênea é deixada em repouso durante a noite. O precipitado branco é recuperado por filtração, lavado sucessivamente com IPE (2 x 30 mL) e depois com água (2 x 30 mL). O sólido obtido é solubilizado em água (200 mL) enquanto o pH é ajustado para 7 adicionando-se uma solução de soda aquosa a 1 N. É adicionada água (65 mL). A mistura é filtrada através de um filtro de 0,45 µm e depois purificada por ultrafiltração contra uma solução de NaCl a 0,9%, depois por água até a condutimetria do permeado ficar menor do que 50 µS/cm. O copoliaminoácido é então concentrado até cerca de 25 g/L teórico, o pH é ajustado para 7 e a solução aquosa é filtrada por 0,2 µm. Esta solução é diluída com água e acetona para obter uma solução a 12 g/L contendo 30% de acetona em massa, depois é filtrada por filtro de carvão ativado (3M R53SLP). A acetona é destilada (40 °C, 100 mbar) e a solução é purificada por ultrafiltração contra uma solução de NaCl a 0,9% e depois água, até que a condutrimetria do permeado fique menor do que 50 µS/cm. A solução de copoliaminoácido é então concentrada e o pH é ajustado para 7. A solução aquosa é filtrada através de 0,2 µm e armazenada a 4 °C. Extrato seco: 17,8 mg/g DP (estimado de acordo com RMN 1H): 26 De acordo com RMN 1H: i = 0,038 A massa molar média calculada de Copoliaminoácido B1 é 4994 g/mol. HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 2800 g/mol Copoliaminoácido B2: poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A2, cujos ésteres são saponificados e com massa molar média (Mn) média de 5200 g/mol Copoliaminoácido B2-1: Ácido poli-L-glutâmico resultante da polimerização do N-carboxianidreto de γ-benzil-L-glutamato iniciado pela hexilamina

[0722] Em um reator encamisado, N-carboxianidreto de γ-benzil-L- glutamato (500 g, 1,90 mol) é solubilizado em DMF anidro (1100 mL). A mistura é então agitada até dissolução completa, resfriada até 0 °C, e em seguida hexilamina é rapidamente introduzida (6,27 mL, 47,5 mmol). A mistura é agitada a 0 °C por 5 h, entre 0 °C e 20 °C por 7 h, depois a 20 °C por 7 h. O meio de reação é então aquecido até 65 °C por 2 h, resfriado até 55 °C e o metanol (3300 mL) é introduzido durante 1 h 30. A mistura de reação é então resfriada até 0 °C e agitada durante 18 horas. O precipitado branco é recuperado por filtração, lavado com éter di-isopropílico (2 x 800 mL) e depois seco sob pressão reduzida a 30 °C, resultando em um ácido poli(gama-benzil- L-glutâmico) (PBLG).

[0723] A uma solução de PBLG (180 g) em N,N-dimetilacetamida (DMAc, 450 mL) é adicionado Pd/Al2O3 (36 g) sob uma atmosfera de argônio. A mistura é colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (10 bar) e agitada a 60 °C por 24 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente e a filtração do catalisador em P4 sinterizado, depois filtração através da membrana hidrofílica Omnipore 0,2 μm PTFE, uma solução de água a pH 2 (2700 mL) é pingada gota a gota na solução DMAc, durante um período de 45 minutos e enquanto é agitada. Após 18 horas de agitação, o precipitado branco é recuperado por filtração, lavado com água (4 x 225 mL) e depois seco sob pressão reduzida a 30 °C Copoliaminoácido B2

[0724] O copoliaminoácido B2-1 (15,0 g) é solubilizado em DMF (230 mL) a 40 °C, depois é adicionada N-metilmorfolina (NMM, 11,57 g, 114,4 mmol). Ao mesmo tempo, a molécula A2 na forma de um sal de cloridrato (10,17 g, 17,2 mmol) é colocada em suspensão em DMF (250 mL) e trietilamina (2,39 mL, 17,2 mmol) é adicionada e, em seguida, a mistura é levemente aquecida enquanto é agitada até dissolver completamente. À solução de copoliaminoácido, resfriada até 25 °C, adiciona-se, sucessivamente, a solução da molécula A2 da N-óxido 2-hidroxipiridina (HOPO, 3,81 g, 34,3 mmol) e EDC (6,58 g, 34,3 mmol). O meio de reação é agitado a 25 °C por 2 h, filtrado através de um filtro de tecido de 0,2 mm e pingado gota a gota sobre 2,6 L de água contendo solução de NaCl a 15% e HCl (pH 2) enquanto é agitada. No final da adição, o pH é reajustado para 2 com uma solução de HCl 1 N e a suspensão é deixada em repouso durante a noite. O precipitado é coletado e depois enxaguado com 2 x 100 mL de água. O sólido branco obtido é solubilizado em 1,2 L de água pela adição lenta de uma solução aquosa de NaOH 1 N até pH 7, enquanto é agitada, depois a solução é filtrada através de um filtro de 0,45 µm. É adicionado etanol (30% em massa) e a solução é filtrada através de um filtro de carvão ativado (3M R53SLP). A solução de NaOH 10 N é adicionada lentamente, enquanto é agitada, até pH 13, e a mistura é deixada em agitação por 2 horas. Após a neutralização para pH 7 pela adição de uma solução de HCl a 37%, a solução límpida obtida é purificada por ultrafiltração contra uma solução de NaCl a 0,9% e depois água,

até a condutimetria do permeado ficar menor do que 50 µS/cm. A solução de copoliaminoácido é então concentrada e o pH é ajustado para 7. A solução aquosa é filtrada através de 0,2 µm e armazenada a 4 °C. Extrato seco: 22,6 mg/g DP (estimado de acordo com RMN 1H): 40 De acordo com RMN 1H: i = 0,15 A massa molar média calculada de Copoliaminoácido B2 é 9301 g/mol. HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 5200 g/mol. Copoliaminoácido B3: poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A3, cujos ésteres são saponificados e com massa molar média (Mn) média de 4900 g/mol

[0725] O copoliaminoácido B2-1 (12,0 g) é solubilizado em DMF (92 mL) a 40 °C, depois é adicionada N-metilmorfolina (NMM, 9,25 g, 91,5 mmol). Ao mesmo tempo, uma solução da molécula A3 na forma de um sal de cloridrato (7,51 g, 13,7 mmol) e de N,N-diisopropiletilamina (DIPEA, 2,39 mL, 13,7 mmol) em DMF (27 mL) é preparada. À solução de copoliaminoácido, resfriada até 25 °C, adiciona-se, sucessivamente, a solução da molécula A3 de N-óxido 2-hidroxipiridina (HOPO, 3,05 g, 27,4 mmol). A mistura é resfriada até 0 °C e depois é adicionado EDC (5,26 g, 27,4 mmol). Após 5 minutos a 0 °C, o meio de reação é agitado a 25 °C por 2 h, filtrado através de um filtro de tecido de 0,2 mm e pingado gota a gota sobre 950 mL de água contendo solução de NaCl a 15% e HCl (pH 2) enquanto é agitada. No final da adição, o pH é reajustado para 2 com uma solução de HCl 1 N e a suspensão é deixada em repouso durante a noite. O precipitado é coletado e depois enxaguado com 3 x 100 mL de água. O sólido obtido é solubilizado em 1 L de água pela adição lenta de uma solução aquosa de NaOH 1 N até pH 7, enquanto é agitada. Uma vez completamente solubilizado, o pH é ajustado para pH 12 durante 2 horas e depois para pH 13 durante 1 hora pela adição de uma solução de NaOH 10 N. Após a neutralização para pH 7 pela adição de uma solução de HCl a 37%,

esta solução é diluída com água e etanol para obter uma solução de 12 g/L contendo 30% de etanol em massa e, em seguida, é filtrada através de um filtro de carvão ativado (3M R53SLP). A solução é filtrada através de um filtro de 0,45 µm e depois purificada por ultrafiltração contra uma solução de NaCl a 0,9%, até a condutimetria do permeado ficar menor do que 50 µS/cm. A solução de copoliaminoácido é então concentrada e o pH é ajustado para 7. A solução aquosa é filtrada através de 0,2 µm e armazenada a 4 °C. Extrato seco: 20,6 mg/g DP (estimado de acordo com RMN 1H): 40 De acordo com RMN 1H: i = 0,15 A massa molar média calculada de Copoliaminoácido B3 é 8977 g/mol. HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 4900 g/mol. Copoliaminoácido B4: poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A4, cujos ésteres são saponificados e com massa molar média (Mn) média de 4700 g/mol

[0726] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação do copoliaminoácido B3 aplicado a um sal cloridrato da molécula A4 (7,12 g, 13,7 mmol) e ao copoliaminoácido B2-1 (12,0 g), é obtido um poli-L- glutamato de sódio modificado pela molécula A4 para a qual o éster é saponificado. Extrato seco: 19,4 mg/g DP (estimado de acordo com RMN 1H): 40 De acordo com RMN 1H: i = 0,15 A massa molar média calculada de Copoliaminoácido B4 é 8809 g/mol. HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 4700 g/mol. Copoliaminoácido B5: poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A5, cujos ésteres são saponificados e com massa molar média (Mn) média de 5400 g/mol

[0727] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação do copoliaminoácido B3 aplicado a um sal cloridrato da molécula A5 (9,71 g, 13,7 mmol) e ao copoliaminoácido B2-1 (12,0 g), é obtido um poli-L- glutamato de sódio modificado pela molécula A5 para a qual o éster é saponificado. Extrato seco: 20,8 mg/g DP (estimado de acordo com RMN 1H): 40 De acordo com RMN 1H: i = 0,15 A massa molar média calculada de Copoliaminoácido B5 é 9939 g/mol. HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 5400 g/mol. Copoliaminoácido B7 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A7 e com uma massa molar média numérica (Mn) de 2500 g/mol

[0728] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B1 aplicado à molécula A7 (2,50 g, 2,74 mmol) e ao N-carboxianidreto de γ-benzil-L-glutamato (15,89 g, 60,4 mmol), obtém-se um poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A7. Extrato seco: 20,3 mg/g DP (estimado de acordo com RMN 1H): 26 De acordo com RMN 1H: i = 0,038 A massa molar média calculada de Copoliaminoácido B7 é 3893 g/mol. HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 2500 g/mol Copoliaminoácido B13 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A11 para a qual os ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar média numérica (Mn) de 3000 g/mol

[0729] Em um reator encamisado, N-carboxianidreto de γ-benzil-L-

glutamato (24,50 g, 93,05 mmol) é solubilizado em DMF anidro (55 mL). A mistura é então agitada até dissolução completa, resfriada até 0 °C, e em seguida hexilamina é rapidamente introduzida (0,56 mL, 4,23 mmol). A mistura é agitada a 0 °C por 48 h e, em seguida, são adicionados sucessivamente: uma solução da molécula A11 (9,.g, 5,08 mmol) em DMF (50 mL), HOPO (564 mg, 5,08 mmol) e EDC ( 973 mg, 5,08 mmol). O meio de reação é agitado a 0 °C por 1 h, entre 0 °C e 20 °C por 2 h, depois a 20 °C por 16 h. Esta solução é então colocada numa mistura de 1: 1 de H2O/MeOH (10 V) em temperatura ambiente enquanto é agitada. Após 4 horas, o precipitado branco é recuperado por filtração, lavado com éter di-isopropílico (2 x 100 mL), água (2 x 100 mL) e uma mistura de 1:1 H2O/MeOH (2 x 100 mL) e depois seco sob pressão reduzida.

[0730] O sólido obtido é solubilizado em TFA (220 mL) e agitado em temperatura ambiente por 2 horas e 30 minutos. Esta solução é então vertida em água (10V) em temperatura ambiente enquanto é agitada. Após 2 horas e 30 minutos de agitação, o precipitado branco é recuperado por filtração, lavado com água (2 x 200 mL) e depois seco sob pressão reduzida.

[0731] O sólido obtido é solubilizado em N,N-dimetilacetamida (DMAc, 210 mL) e Pd/Al2O3 (2,1 g) é adicionado sob uma atmosfera de argônio. A mistura é colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (6 bar) e agitada a 60 °C por 24 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente e a filtração do catalisador em P4 sinterizado, depois filtração através da membrana hidrofílica Omnipore 0,2 μm PTFE, uma solução de água a pH 2 contendo 15% de NaCl (6 V) é pingada gota a gota na solução DMAc, durante um período de 45 minutos e enquanto é agitada. Após 18 horas de agitação, o precipitado branco é recuperado por filtração, lavado com água e depois seco sob pressão reduzida. O sólido obtido é solubilizado em água (600 mL) enquanto o pH é ajustado para 7 pela adição de uma solução de soda aquosa 1N. O pH é então ajustado para pH12 e a solução é agitada durante 1 hora. Após a neutralização para pH 7, a solução é filtrada através de 0,2 µm, diluída com etanol para obter uma solução contendo 30% em massa de etanol e depois filtrada através de um filtro de carvão ativado (R53SLP 3M). A solução é filtrada através de um filtro de 0,45 µm e depois purificada por ultrafiltração contra uma solução de NaCl a 0,9%, até a condutimetria do permeado ficar menor do que 50 µS/cm. A solução de copoliaminoácido é então concentrada e o pH é ajustado para 7. A solução aquosa é filtrada através de 0,2 µm e armazenada a 4 °C. Extrato seco: 23,5 mg/g DP (estimado por RMN 1H) = 24, portanto, i = 0,042 A massa molar média calculada de Copoliaminoácido B13 é 5377 g/mol. HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 3000 g/mol. Copoliaminoácido B14 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A12 para a qual os ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar média numérica (Mn) de 3300 g/mol Copoliaminoácido B14-1: poli-L-benzilglutamato modificado nas suas extremidades pela molécula A12

[0732] Em um frasco previamente seco em estufa, o N- carboxianidreto de γ-benzil-L-glutamato (50,00 g, 189,39 mmol) é solubilizado em DMF anidro (65 mL). A mistura foi então agitada até completamente dissolvida, arrefecida a 0 °C, depois é rapidamente introduzida uma solução da molécula A12 (9,65 g, 8,63 mmol) em DMF (50 mL). A mistura é agitada entre 0 °C e a temperatura ambiente durante 2 horas, depois aquecida até 65 °C durante 2 horas. O meio de reação é resfriado até a temperatura ambiente e vertido gota a gota em éter diisopropílico (1,8 mL) enquanto é agitado. O precipitado branco é recuperado por filtração, lavado duas vezes com éter diisopropílico e depois seco sob vácuo a 30 °C, a fim de obter um sólido branco. Copoliaminoácido B14

[0733] O copoliaminoácido B14-1 é solubilizado em DMAc (250 mL) e depois Pd/Al2O3 (5,0 g) é adicionado sob uma atmosfera de argônio. A mistura é colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (10 bar) e agitada a 60 °C por 24 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente e a filtração do catalisador em P4 sinterizado, depois filtração através da membrana hidrofílica Omnipore 0,2 μm PTFE, uma solução de água a pH 2 (6 V) é pingada gota a gota na solução DMAc, durante um período de 45 minutos enquanto é agitada. Após 18 horas de agitação, o precipitado branco é recuperado por filtração, lavado com água e depois seco sob pressão reduzida. O sólido obtido é solubilizado em água (1,25 L) enquanto o pH é ajustado para 7 pela adição de uma solução de soda aquosa 1N. O pH é então ajustado para pH 13 e a solução é agitada durante 3 horas. Após a neutralização para pH 7, a solução é filtrada através de 0,2 µm, diluída com etanol para obter uma solução contendo 30% em massa de etanol e depois filtrada através de um filtro de carvão ativado (R53SLP 3M). A solução é filtrada através de um filtro de 0,45 µm e depois purificada por ultrafiltração contra uma solução de NaCl a 0,9%, até a condutimetria do permeado ficar menor do que 50 µS/cm. A solução de copoliaminoácido é então concentrada e o pH é ajustado para 7. A solução aquosa é filtrada através de 0,2 µm e armazenada a 4 °C. Extrato seco: 25,7 mg/g DP (estimado por RMN 1H) = 24, portanto, i = 0,042 A massa molar média calculada de Copoliaminoácido B14 é 4720 g/mol. HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 3300 g/mol. Copoliaminoácido B15 - poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A13 para a qual os ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar média numérica (Mn) de 4400 g/mol

[0734] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação do copoliaminoácido B3 aplicado a um sal de cloridrato da molécula A13 (3,39 g, 2,34 mmol) e ao copoliaminoácido B2-1 (2,04 g), com uma etapa de saponificação em pH 13 durante 5 horas numa mistura contendo 30% em massa de etanol, é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A13 para a qual os ésteres estão desprotegidos. Extrato seco: 15,7 mg/g DP (estimado de acordo com RMN 1H): 40 De acordo com RMN 1H: i = 0,15 A massa molar média calculada de Copoliaminoácido B15 é 12207 g/mol. HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 4400 g/mol. Copoliaminoácido B17 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A15 para a qual os ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar média numérica (Mn) de 1000 g/mol

[0735] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B14 aplicado à molécula A15 (10,85 g, 8,74 mmol) e ao N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato (23,00 g, 87,37 mmol), com uma saponificação passo a pH 12 por 2 horas, é obtido um poli-L- glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A15, para a qual os ésteres estão desprotegidos. Extrato seco: 23,9 mg/g DP (estimado de acordo com RMN 1H): 10 De acordo com RMN 1H: i = 0,1 A massa molar média calculada de Copoliaminoácido B17 é 2576 g/mol. HPLC-SEC aquoso (calibração PEG): Mn = 1000 g/mol. Copoliaminoácido B18 - poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A16 para a qual os ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar média numérica (Mn) de 5000 g/mol

[0736] Utilizando acoplamento semelhante ao utilizado para a preparação do copoliaminoácido B3 aplicado à molécula A16 (31,06 g, 42,08 mmol) e ao copoliaminoácido B2-1 (36,80 g), um sólido bege é obtido após a etapa de precipitação ácida. Este sólido é diluído em TFA (100 g/L) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução é então pingada gota a gota sobre água (3V) enquanto é agitada. Após 16 horas de agitação, o precipitado é recuperado por filtração e depois lavado com água. O sólido obtido é solubilizado em água enquanto o pH é ajustado para 7 pela adição de uma solução de soda aquosa 10 N. Quando a solubilização estiver completa, o pH é ajustado para pH 12 durante 1 hora pela adição de uma solução 1N de NaOH. Após a neutralização para pH 7 pela adição de uma solução de HCl 1N, o produto é purificado por um processo semelhante ao utilizado para a preparação do copoliaminoácido B3 (filtração e ultrafiltração de carvão vegetal). É obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A16 para a qual os ésteres estão desprotegidos. Extrato seco: 28,2 mg/g DP (estimado de acordo com RMN 1H): 40 De acordo com RMN 1H: i = 0,15 A massa molar média calculada de Copoliaminoácido B18 é 9884 g/mol. HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 5000 g/mol. Copoliaminoácido B19 - poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A17 para a qual os ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar média numérica (Mn) de 4900 g/mol

[0737] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação do copoliaminoácido B3 aplicado a um sal de cloridrato da molécula A17 (7,35 g, 13,09 mmol) e ao copoliaminoácido B2-1 (11,45 g), com uma etapa de saponificação em pH 13 durante 3 horas numa mistura contendo 30% em massa de etanol, é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A17 para a qual os ésteres estão desprotegidos. Extrato seco: 25,7 mg/g DP (estimado de acordo com RMN 1H): 40

De acordo com RMN 1H: i = 0,15 A massa molar média calculada de Copoliaminoácido B19 é 9062 g/mol. HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 4900 g/mol. Copoliaminoácido B20 - poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A18 para a qual os ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar média numérica (Mn) de 5800 g/mol

[0738] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação do copoliaminoácido B3 aplicado a um sal de cloridrato da molécula A18 (5,43 g, 6,86 mmol) e ao copoliaminoácido B2-1 (6,00 g), com uma etapa de saponificação em pH 13 durante 3 horas numa mistura contendo 30% em massa de etanol, é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A18 para a qual os ésteres estão desprotegidos. Extrato seco: 22,0 mg/g DP (estimado de acordo com RMN 1H): 40 De acordo com RMN 1H: i = 0,15 A massa molar média calculada de Copoliaminoácido B20 é 10444 g/mol. HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 5800 g/mol. Copoliaminoácido B21 - poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A19 para a qual os ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar média numérica (Mn) de 5000 g/mol

[0739] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação do copoliaminoácido B18 aplicado à molécula A19 (32,64 g, 45,97 mmol) e ao copoliaminoácido B2-1 (40,20 g), é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado por molécula A19 para o qual o éster é saponificado. Extrato seco: 26,2 mg/g DP (estimado de acordo com RMN 1H): 40 De acordo com RMN 1H: i = 0,15 A massa molar média calculada de Copoliaminoácido B21 é 9716 g/mol. HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 5000 g/mol. Copoliaminoácido B22 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A20 e com uma massa molar média numérica (Mn) de 1900 g/mol

[0740] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B14 aplicado à molécula A20 (13,28 g, 12,51 mmol) em CHCl3 (53 mL) e ao N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato (72,46 g, 275,2 mmol), em DMF (270 mL), com uma etapa de saponificação a pH 12 por 1 hora e 30 minutos, é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A20. Extrato seco: 27,3 mg/g DP (estimado de acordo com RMN 1H): 20 De acordo com RMN 1H: i = 0,05 A massa molar média calculada de Copoliaminoácido B22 é 4087 g/mol. HPLC-SEC aquoso (calibração PEG): Mn = 1900 g/mol. ii) Copoliaminoácidos de acordo com as fórmulas XXX e XXXb N° COPOLIAMINOÁCIDOS CONTENDO CARGAS DE CARBOXILATO

E RADICAIS HIDROFÓBICOS B7' NaO O

O O R1 NH NH O NH NH O NH C11H23 m

O HN O O O

O O NH C11H23 i = 0,042, DP (m) = 24 R1 = H ou piroglutamato

NaO O B8 H3C R1 NH O O NH

NH O m H3C CH3 O O CH3 CH3 i = 0,043, DP (m) = 23 R1 = H ou piroglutamato B10 NaO O CH3 O H3C O R1 NH NH NH NH NH C9H19 m O O H3C CH3

O

HN NH C9H19

O i = 0,032, DP (m) = 31 R1 = H ou piroglutamato NaO O B11

O R1 NH O NH CH3

NH O NH m O H3C O CH3 CH3 i = 0,034, DP (m) = 29 R1 = H ou piroglutamato

B12 O

O NH N CH3 NaO O

O O

O R1 NH

NH NH m NH N NH CH3

O O HN O O

O NH N CH3

O

NH O N CH3 i = 0,042, DP (m) = 24 R1 = H ou piroglutamato Copoliaminoácido B7' - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A5a e com uma massa molar média numérica (Mn) de 2600 g/mol Copoliaminoácido B7'-1: poli-L-benzilglutamato modificado nas suas extremidades pela molécula A5a.

[0741] Em um frasco previamente seco em estufa, o N- carboxianidreto de γ-benzil-L-glutamato (10,1 g, 38,4 mmol) é solubilizado em DMF anidro (19 mL). A mistura foi então agitada até a dissolução completa, resfriada a 0 °C, depois é rapidamente introduzida uma solução da molécula A5a (1,47 g, 1,74 mmol) em clorofórmio (3,7 mL). A mistura é agitada entre 0 °C e a temperatura ambiente durante 2 horas, depois aquecida até 65 °C durante 2 horas. O meio de reação é resfriado até a temperatura ambiente e vertido gota a gota em éter diisopropílico (0,29 L) enquanto é agitado. O precipitado branco é recuperado por filtração, lavado duas vezes com éter diisopropílico (5 x 50 mL) e depois seco sob vácuo a 30 °C, a fim de obter um sólido branco. Copoliaminoácido B7'

[0742] O copoliaminoácido B7'-1 (8,33 g, 33,0 mmol) é diluído em trifuloroacético (TFA, 132 mL), depois a solução é resfriada até 4 °C. Uma solução de HBr a 33% em ácido acético (92,5 mL, 0,528 mol) é então adicionada gota a gota. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, depois vertida gota a gota sobre uma mistura 1: 1 (v/v) de éter di- isopropílico e água enquanto é agitada (0,8 L). Após agitação durante 2 horas, a mistura heterogênea é deixada em repouso durante a noite. O precipitado branco é recuperado por filtração, lavado com IPE (2 x 66 mL) e depois com água (2 x 66 mL). O sólido obtido é solubilizado em água (690 mL) enquanto o pH é ajustado para 7 pela adição de uma solução de soda aquosa 1 N. Após a solubilização, a concentração teórica é ajustada para 20 g/L teóricos pela adição de água (310 mL), a solução é filtrada através de um filtro de 0,45 µm e depois purificada por ultrafiltração contra uma solução de NaCl a 0,9%, seguida de água até a condutimetria do permeado ficar menor do que 50 µS/cm. A solução obtida é filtrada através de 0,2 µm e armazenada a 2-8 °C. Extrato seco: 17,3 mg/g DP (estimado de acordo com RMN 1H): 24 De acordo com RMN 1H: i = 0,042 A massa molar média calculada de Copoliaminoácido B7' é 4430 g/mol. HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 2600 g/mol. Exemplo B8: copoliaminoácido B8 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A6a e com uma massa molar média numérica (Mn) de 2400 g/mol Copoliaminoácido B8-1: poli-L-benzilglutamato modificado nas suas extremidades pela molécula A6.

[0743] Em um frasco previamente seco em estufa, o N- carboxianidreto de γ-benzil-L-glutamato (19,0 g, 72,2 mmol) é solubilizado em DMF anidro (19 mL). A mistura foi então agitada até a dissolução completa, resfriada até 0 °C, depois é rapidamente introduzida uma solução da molécula A6a (1,68 g, 3,28 mmol) em clorofórmio (3,7 mL). A mistura é agitada entre 0 °C e a temperatura ambiente durante 2 horas, depois aquecida até 65 °C durante 2 horas. O meio de reação é resfriado até a temperatura ambiente e vertido gota a gota em éter diisopropílico (0,29 mL) enquanto é agitado. O precipitado branco é recuperado por filtração, lavado duas vezes com éter diisopropílico (5 x 50 mL) e depois seco sob vácuo a 30 °C, a fim de obter um sólido branco. Copoliaminoácido B8

[0744] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B7' aplicado ao copoliaminoácido B8-1 (14,6 g, 61,5 mmol), é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A6a. Extrato seco: 21,3 mg/g DP (estimado de acordo com RMN 1H): 23 De acordo com RMN 1H: i = 0,043 A massa molar média calculada de Copoliaminoácido B8 é 3948 g/mol. HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 2400 g/mol. Copoliaminoácido B10 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A8 e com uma massa molar média numérica (Mn) de 3100 g/mol Copoliaminoácido B10-1: poli-L-benzilglutamato modificado nas suas extremidades pela molécula A8.

[0745] Em um recipiente adequado são introduzidos, sucessivamente, sal de cloridrato da molécula A8 (2,308 g, 3,04 mmol),

clorofórmio (120 mL), peneira molecular 4 Å (1,5 g), bem como a resina de troca iônica Amberlite IRN 150 (1,5 g). Após agitação de 1 hora em rolos, o meio é filtrado e a resina é enxaguada com clorofórmio. A mistura é evaporada e depois co-evaporada com tolueno. O resíduo é solubilizado em DMF anidro (40 mL) para ser usado diretamente na reação de polimerização.

[0746] Em um frasco previamente seco em estufa, o N- carboxianidreto de γ-benzil-L-glutamato (20,0 g, 76,0 mmol) é solubilizado em DMF anidro (19 mL). A mistura foi então agitada até a dissolução completa, resfriada até 0 °C, depois é rapidamente introduzida uma solução da molécula A8, preparada previamente, em clorofórmio (3,7 mL). A mistura é agitada entre 0 °C e a temperatura ambiente durante 2 horas, depois aquecida até 65 °C durante 2 horas. O meio de reação é resfriado até a temperatura ambiente e vertido gota a gota em éter diisopropílico (0,29 mL) enquanto é agitado. O precipitado branco é recuperado por filtração, lavado duas vezes com éter diisopropílico (5 x 50 mL) e depois seco sob vácuo a 30 °C, a fim de obter um sólido branco. Copoliaminoácido B10

[0747] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B7' aplicado ao copoliaminoácido B10-1 (15,2 g, 60,8 mmol), é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A8. Extrato seco: 34,1 mg/g DP (estimado de acordo com RMN 1H): 31 De acordo com RMN 1H: i = 0,032 A massa molar média calculada de Copoliaminoácido B10 é 5367 g/mol. HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 3100 g/mol. Exemplo B11: copoliaminoácido B11 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A9 e com uma massa molar média numérica (Mn) de 3000 g/mol

Copoliaminoácido B11-1: poli-L-benzilglutamato modificado nas suas extremidades pela molécula A9.

[0748] Em um recipiente apropriado são introduzidos sucessivamente, sal de cloridrato da molécula A9 (2,023 g, 3,87 mmol), clorofórmio (120 mL), peneira molecular 4 Å (1,5 g), bem como a resina de troca iônica Amberlite IRN 150 (1,5 g). Após agitação de 1 hora em rolos, o meio é filtrado e a resina é enxaguada com clorofórmio. A mistura é evaporada e depois co-evaporada com tolueno. O resíduo é solubilizado em DMF anidro (40 mL) para ser usado diretamente na reação de polimerização.

[0749] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B8-1 aplicado à solução da molécula A9 preparada anteriormente e ao N-carboxianidreto de γ-benzil-L-glutamato (25,5 g, 96,8 mmol), é obtido copoliaminoácido B11-1. Copoliaminoácido B11

[0750] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B7' aplicado ao copoliaminoácido B11-1 (18,4 g, 77,3 mmol), é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A9. Extrato seco: 28,0 mg/g DP (estimado de acordo com RMN 1H): 29 De acordo com RMN 1H: i = 0,034 A massa molar média calculada de Copoliaminoácido B11 é 4828 g/mol. HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 3000 g/mol. Copoliaminoácido B12 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A10 e com uma massa molar média numérica (Mn) de 2700 g/mol Copoliaminoácido B12-1: poli-L-benzilglutamato modificado nas suas extremidades pela molécula A10.

[0751] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B10-1 aplicado à molécula A10 (3,0 g, 2,24 mmol) e ao N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato (12,99 g, 49,3 mmol), copoliamino-ácido B12-1 é obtido. Copoliaminoácido B12

[0752] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B7' aplicado ao copoliaminoácido B12-1 (13,2 g, 48,0 mmol), é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A10. Extrato seco: 13,2 mg/g DP (estimado de acordo com RMN 1H): 24 De acordo com RMN 1H: i = 0,042 A massa molar média calculada de Copoliaminoácido B12 é 4924 g/mol. HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 2700 g/mol. Parte C: Composições Exemplo C1: Preparação de uma solução de 0,6 mg/mL de pramlintide contendo m-cresol (29 mM) e glicerina (174 mM) a pH 6,6

[0753] Uma solução concentrada de pramlintide a 5 mg/mL é preparada dissolvendo pramlintide em forma de pó comprada na Ambiopharm. Esta solução é adicionada a uma solução concentrada de excipientes (m- cresol, glicerina) para obter a composição final pretendida. O pH é ajustado para 6,6 adicionando-se NaOH/HCl. Exemplo C1-1: Preparação de uma solução de pramlintide de 0,9 mg/mL contendo m-cresol (29 mM) e glicerina (174 mM) a pH 6,6.

[0754] Por meio de um protocolo semelhante ao descrito no exemplo C1a é obtida uma solução de pramlintide a 0,9 mg/mL contendo m-cresol (29 mM) e glicerina (174 mM) a pH 6,6. A solução é límpida. Exemplo C2: Preparação de uma solução de 0,6 mg/mL de pramlintide contendo c-poliaminoácido B3, m-cresol (29 mM) e glicerina (174 mM) a pH 6,6

[0755] Uma solução concentrada de copoliaminoácido B3 e excipientes é preparada adicionando-se soluções concentradas de excipientes (m-cresol, glicerina) a uma solução concentrada de copoliaminoácido B3.

[0756] Uma solução concentrada de 5 mg/mL de pramlintide a pH 4 e de excipientes é adicionada a esta solução concentrada de copoliaminoácido B3 para obter as composições finais C2-1 a C2-5 (tabela 1). O pH é ajustado para 6,6 adicionando-se NaOH/HCl. Concentração em Razão copoliaminoácido Aparência visual Solução B3/pramlintide B3 da solução mol/mol mg/mL mM C1 - - - Límpida C2-1 1,0 1,4 0,15 Límpida C2-2 1,5 2,0 0,23 Límpida C2-3 2,0 2,7 0,30 Límpida C2-4 3,0 4,1 0,46 Límpida C2-5 5,0 6,8 0,76 Límpida Tabela 1: Composições e aparência visual de soluções de pramlintide a pH 6,6 em diferentes concentrações no copoliaminoácido B3. Exemplo C3: Preparação de uma solução de 0,6 mg/mL de pramlintide contendo diferentes copoliaminoácidos de acordo com a invenção, m-cresol (29 mM) e glicerina (174 mM) a pH 6,6

[0757] Utilizando um protocolo semelhante ao descrito no exemplo C2, soluções de 0,6 mg/mL de pramlintide contendo diferentes copoliaminoácidos de acordo com a invenção, m-cresol (29 mM) e glicerina (174 mM) a pH 7,4 são obtidos (tabelas 2 e 2a).

Razão Copoliamino- Concentração em Aparên- copoliaminoácido/ Solu- ácido copoliaminoácido cia visual pramlintide ção da mg/mL mM mol/mol solução

C3-1 B1 2,3 0,46 3 Límpida 1,4 0,15 1 Límpida C3-2 B2 2,8 0,3 2 Límpida 2,7 0,3 2 Límpida C3-3 B4 4 0,46 3 Límpida 5,3 0,61 4 Límpida C3-19 B1 1,87 0,45 3 Límpida C3-20 B1 3,73 0,91 6 Límpida C3-21 B1 10 2,45 16 Límpida C3-22 B13 4,09 0,76 5 Límpida C3-23 B13 6,5 1,22 8 Límpida C3-24 B14 5.74 1,22 8 Límpida C3-25 B14 7.17 1,52 10 Límpida C3-26 B17 1,96 0,76 5 Límpida C3-27 B17 2,35 0,91 6 Límpida C3-28 B18 1,58 0,16 1,1 Límpida C3-29 B18 2,36 0,24 1,6 Límpida C3-30 B19 1,38 0,15 1 Límpida C3-31 B19 2,07 0,23 1,5 Límpida C3-32 B20 2,3 0,23 1,5 Límpida C3-33 B20 3 0,3 2 Límpida C3-34 B15 7,4 0,61 4 Límpida C3-35 B21 3,1 0,3 2 Límpida C3-36 B22 4,4 1,06 7 Límpida

Tabela 2: Composições e aparência visual de soluções de 0,6 mg/mL de pramlintide a pH 6,6 na presença de diferentes copoliaminoácidos. Concentração Razão Aparência Solução Copoliaminoácido em copoliaminoácido/ visual da copoliamino- pramlintide solução ácido mg/mL mM mol/mol C3-5 B8 6 1,51 10 Límpida 9 2,27 15 Límpida C3-7 B10 8,2 1,52 10 Límpida C3-18 B11 7,3 1,5 10 Límpida Tabela 2a: Composições e aparência visual de soluções de 0,6 mg/mL de pramlintide a pH 6,6 na presença de diferentes copoliaminoácidos. Exemplo C8: Preparação de soluções de 0,6 mg/mL de pramlintide contendo diferentes copoliaminoácidos de acordo com a invenção, m-cresol (29 mM) e glicerina (174 mM), NaCl e, opcionalmente, cloreto de zinco a pH 6,6

[0758] Uma solução concentrada de copoliaminoácido de acordo com a invenção e excipientes é preparada adicionando-se soluções concentradas de excipientes (m-cresol, glicerina, NaCl, cloreto de zinco) a uma solução concentrada de copoliaminoácido de acordo com a invenção.

[0759] Uma solução concentrada de 5 mg/mL de pramlintide a pH 4 e de excipientes é adicionada a esta solução concentrada de copoliaminoácido de acordo com a invenção, a fim de obter as composições finais C8-5 a C8-15 (tabelas 2b e 2c). O pH é ajustado para 6,6 adicionando-se NaOH/HCl.

Concentração Aparência Razão Copoliamino- em visual copoliaminoácido/ [NaCl] [ZnCl2] Solu- ácido copoliamino- da pramlintide ção ácido solução mg/mL mM (mM) (mM) C8-5 B8 4,8 1,22 8 100 - Límpida C8-6 B8 4,8 1,22 8 100 1 Límpida C8-7 B11 7,3 1,5 10 100 - Límpida C8-8 B11 7,3 1,5 10 100 1 Límpida C8-9 B10 8,2 1,5 10 100 Límpida C8- B10 8,2 1,5 10 100 1 Límpida 10 Tabela 2b: Composições e aparência visual de soluções de 0,6 mg/mL de pramlintide a pH 6,6 na presença de diferentes copoliaminoácidos de acordo com a invenção, de cloreto de sódio e, opcionalmente, de cloreto de zinco.

Aparên- Concentração Razão cia Copoliami- em [NaCl] copoliaminoácido/ [ZnCl2] visual Solu- noácido copoliamino- pramlintide da ção ácido solução mg/mL mM (mM) (mM) C8-11 B1 1,87 0,45 3 25 - Límpida C8-12 B1 3,1 0,76 5 25 - Límpida C8-13 B13 4,1 0,76 5 50 0,229 Límpida C8-14 B13 4,09 0,76 5 50 - Límpida C8-15 B17 1,96 0,76 5 25 - Límpida C8-16 B17 2,35 0,91 6 25 - Límpida Tabela 2c: Composições e aparência visual de soluções de 0,6 mg/mL de pramlintide a pH 6,6 na presença de diferentes copoliaminoácidos de acordo com a invenção, de cloreto de sódio e, opcionalmente, de cloreto de zinco. Exemplo C4: Preparação de uma solução de 0,6 mg/mL de pramlintide e de 100 UI/mL de insulina humana contendo m-cresol (29 mM) e glicerina (174 mM) e cloreto de zinco (229 µM) a pH 6,6.

[0760] A solução concentrada de 5 mg/mL de pramlintide descrita em C1 é adicionada a uma solução concentrada de excipientes (m-cresol, glicerina, cloreto de zinco). Uma solução de 500 UI/mL de insulina humana é preparada dissolvendo insulina humana em forma de pó comprada da Amphastar. Esta solução é adicionada a uma solução concentrada de pramlintide e de excipientes para obter a composição final alvo. O pH é ajustado para 6,6 adicionando-se NaOH/HCl. Exemplo C5: Preparação de uma solução de 0,6 mg/mL de pramlintide e de 100 UI/mL de insulina humana contendo copoliaminoácido B3, m-cresol (29 mM) e glicerina (174 mM) e cloreto de zinco (229 µM) a pH 6,6

[0761] Uma solução concentrada de copoliaminoácido B3 e excipientes é preparada adicionando-se soluções concentradas de excipientes (m-cresol, glicerina, cloreto de zinco) a uma solução concentrada de copoliaminoácido B3.

[0762] Uma solução concentrada de 5 mg/mL de pramlintide a pH 4 e, em seguida, uma solução de insulina humana de 500 UI/mL é adicionada à solução concentrada de copoliaminoácido B3 e excipientes, a fim de obter a composição alvo final (tabela 3). O pH é ajustado para 6,6 adicionando-se NaOH/HCl. As soluções C4 e C5-1 a C5-5 são preparadas de acordo com o protocolo acima.

Concentração em Razão Aparência copoliaminoácido B3 Solução B3/pramlintide visual da solução mol/mol mg/mL mM C4 - - - Turva C5-1 1,0 1,4 0,15 Límpida C5-2 1,5 2,0 0,23 Límpida C5-3 2,0 2,7 0,30 Límpida C5-4 3,0 4,1 0,46 Límpida C5-5 5,0 6,8 0,76 Límpida Tabela 3: Composições e aparência visual de soluções de 0,6 mg/mL de pramlintide e insulina humana a pH 6,6 em diferentes concentrações no copoliaminoácido B3. Exemplo C6: Preparação de uma solução de 0,6 mg/mL de pramlintide e de 100 UI/mL de insulina humana contendo diferentes copoliaminoácidos de acordo com a invenção, m-cresol (29 mM) e glicerina (174 mM) e cloreto de zinco (229 µM) a pH 6,6

[0763] Usando um processo semelhante ao exemplo C5, uma solução de 0,6 mg/mL de pramlintide e insulina humana de 100 UI/mL contendo um copoliaminoácido de acordo com a invenção, m-cresol (29 mM) e glicerina (174 mM) e cloreto de zinco ( 229 µM) a pH 6,6 é obtida.

[0764] As soluções C6-1 e C6-11 (Tabelas 4 e 4a) são preparadas de acordo com o protocolo acima.

Razão Copoliamino- Concentração em copoliaminoácido/ Aparência ácido copoliaminoácido Solução pramlintide visual da solução mg/mL mM mol/mol

C6-1 B7 2,4 0,6 4 Límpida 3,8 0,76 5 Límpida C6-2 B1 6,1 1,22 8 Límpida 1,4 0,15 1 Límpida C6-3 B2 2,8 0,3 2 Límpida 4,2 0,45 3 Límpida 2,7 0,3 2 Límpida C6-4 B4 4 0,45 3 Límpida 6,7 0,75 5 Límpida C6-6 B1 10 2,45 16 Límpida C6-7 B20 3 0,3 2 Límpida

C6-8 B15 7,4 0,61 4 Límpida

C6-9 B18 3,2 0,32 2,1 Límpida

C6-10 B21 3,1 0,3 2 Límpida

C6-11 B22 4,4 1,06 7 Límpida

Tabela 4: Composições e aparência visual de soluções de 0,6 mg/mL de pramlintide e 100 UI/mL de insulina humana a pH 6,6 na presença de diferentes copoliaminoácidos.

Copoliamino- Concentração em Razão Aparência Solu- ácido copoliaminoácido copoliaminoácido/pramlintide visual da ção solução mg/mL mM mol/mol C6-4' B8 4,8 1,2 8 Límpida 3,4 0,77 5 Límpida C6-5 B7' 6,7 1,51 10 Límpida Tabela 4a: Composição e aparência visual da solução de 0,6 mg/mL de pramlintide e 100 UI/mL de insulina humana a pH 6,6 na presença de diferentes copoliaminoácidos. Exemplo C10: Preparação de uma solução de 0,6 mg/mL de pramlintide e 100 UI/mL de insulina humana contendo copoliaminoácido B8, m- cresol (29 mM) e glicerina (174 mM) e teores variados de cloreto de sódio e cloreto de zinco.

[0765] Uma solução concentrada de copoliaminoácido B8 e excipientes é preparada adicionando-se soluções concentradas de excipientes (m-cresol, glicerina, cloreto de zinco) a uma solução concentrada de copoliaminoácido B8.

[0766] Uma solução concentrada de 5 mg/mL de pramlintide a pH 4 e, em seguida, uma solução de insulina humana de 500 UI/mL são adicionadas à solução concentrada de copoliaminoácido B8 e excipientes, a fim de obter a composição alvo final. O pH é ajustado para 6,6 adicionando-se NaOH/HCl.

[0767] As soluções C10-6 e C10-7 são preparadas de acordo com o protocolo acima.

Solu- Copoliamino- Concentração em Razão [NaCl] [ZnCl2] Aparên- ção ácido copoliaminoácido copoliaminoácido/ cia pramlintide visual da solução mg/mL mM (mM) (mM) C10-6 B8 8 100 -* Límpida 1,22 4,8 C10-7 B8 8 100 1* Límpida 1,22 4,8 Tabela 4b: Composições e aparência visual de soluções de 0,6 mg/mL de pramlintide e 100 UI/mL de insulina humana a pH 6,6 na presença de diferentes copoliaminoácidos e concentrações diferentes de cloreto de sódio e cloreto de zinco. *Composição compreendendo 0,23 mM de ZnCl2 a partir da solução de insulina humana. Resultados de observações visuais da mistura e de medições de fibrilação ThT. Princípio

[0768] A baixa estabilidade de um peptídeo pode levar à formação de fibrilas amiloides definidas como estruturas macromoleculares ordenadas. Isso pode resultar na formação de gel na amostra.

[0769] O teste de acompanhamento da fluorescência da tioflavina T (ThT) é utilizado para analisar a estabilidade física das soluções. A tioflavina é uma molécula pequena da sonda com uma assinatura de fluorescência característica quando se liga a fibrilas do tipo amiloide (Naiki et al. (1989) Anal. BioChem. 177, 244-249; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284).

[0770] Este método permite monitorar a formação de fibrilas em busca de baixas concentrações de ThT em soluções não diluídas. Este monitoramento é realizado em condições aceleradas e estáveis enquanto se agita e a 37 °C. Condições Experimentais

[0771] As amostras são preparadas imediatamente antes do início da medição. A preparação de cada composição é descrita no exemplo relacionado. Foi adicionada tioflavina T à composição a partir de uma solução original concentrada de modo a induzir uma diluição desprezível da composição. A concentração de tioflavina T na composição é 2 µM.

[0772] Um volume de 150 µL da composição foi introduzido em um dos poços de uma bandeja de 96 poços. Cada composição foi analisada usando três testes (triplicado) na mesma bandeja. A bandeja foi vedada com um filme transparente, a fim de evitar a evaporação da composição.

[0773] Essa bandeja foi então colocada no gabinete de um leitor de bandeja (EnVision 2104 Multilabel, Perkin Elmer). A temperatura foi ajustada em 37 °C e foi iniciada agitação lateral de 960 rpm com 1 mm de amplitude.

[0774] Uma leitura da intensidade da fluorescência em cada poço foi realizada com um comprimento de onda de excitação de 442 nm e um comprimento de onda de emissão de 482 nm, ao longo do tempo.

[0775] O processo de fibrilação é manifestado por um forte aumento na fluorescência após um período chamado tempo de latência.

[0776] Para cada poço, este período foi determinado graficamente como a interseção entre a linha de base do sinal de fluorescência e a inclinação da curva de fluorescência em função do tempo determinado durante o forte aumento inicial da fluorescência. O valor do tempo de latência registrado corresponde à média das medições do tempo de latência realizadas em três poços.

[0777] Um exemplo de determinação gráfica é representado na figura 1.

[0778] Esta figura representa graficamente a determinação do tempo de latência (LT) pelo monitoramento fluorescente da Tioflavina T, em uma curva com o valor da fluorescência no eixo das ordenadas (em u.a., unidades arbitrárias) e o tempo em minutos na abcissa. Exemplo CA1: Estabilidade de soluções a 0,6 mg/mL de pramlintide a pH 6,6 na presença de copoliaminoácidoB3 em diferentes concentrações Solução Razão Concentração em Tempo de latência B3/pramlintide copoliaminoácido (h) B3 mol/mol mg/mL mM C1 - - - 1 C2-1 1,0 1,4 0,15 >19 C2-2 1,5 2,0 0,23 >60 C2-3 2,0 2,7 0,30 >60 C2-4 3,0 4,1 0,46 >60 C2-5 5,0 6,8 0,76 >60 Tabela 5: Medição do tempo de latência por ThT das soluções C1 e C2-1 e C2-5.

[0779] A solução de pramlintide a pH 6,6 (C1) sem copoliaminoácido tem um tempo de latência curto; os tempos de latência das soluções contendo copoliaminoácido B3 são maiores. Exemplo CA2: Estabilidade de soluções de 0,6 mg/mL de pramlintide a pH 6,6 na presença de diferentes copoliaminoácidos. Solução Copoliamino- Concentração em Razão Tempo ácido copoliaminoácido copoliaminoácido/ de pramlintide latência mg/mL mM mol/mol (h) C3-1 B1 2,3 0,46 3 >3 C3-2 B2 1,4 0,15 1 >20

2,8 0,3 2 >40 C3-3 B4 2,7 0,3 2 >15 4 0,46 3 >20 5,3 0,61 4 >40 C3-25 B14 5.74 1,22 8 >25 C3-26 7.17 1,52 10 >60 C3-28 B18 1,58 0,16 1,1 >25 C3-29 2,36 0,24 1,6 >60 C3-30 B19 1,38 0,15 1 >15 C3-31 2,07 0,23 1,5 >80 C3-32 B20 2,3 0,23 1,5 >50 C3-33 3 0,3 2 >80 Tabela 6: Medição do tempo de latência por ThT das composições e C3-1 e C3-33.

[0780] A solução de pramlintide a pH 6,6 (C1) sem copoliaminoácido tem um tempo de latência curto. Os copoliaminoácidos de acordo com a invenção tornam possível obter tempos de latência superiores a 3 horas nas condições testadas. Exemplo CA2a: Estabilidade de soluções de 0,6 mg/mL de pramlintide na presença de diferentes copoliaminoácidos, m-cresol (29 mM) e glicerina (174 mM) e diferentes teores de NaCl e cloreto de zinco a pH 6,6 Solu- Copolia- Concentração Razão [NaCl] [ZnCl2] Tempo ção minoácido em copoliaminoácido/ de copoliamino- pramlintide latência ácido (h) mg/mL mM (mM) (mM) C3-5 B8 9 2,27 15 - - 4<t<6

Solu- Copolia- Concentração Razão [NaCl] [ZnCl2] Tempo ção minoácido em copoliaminoácido/ de copoliamino- pramlintide latência ácido (h)

C3-5 6,0 1,51 - - <2 B8 10

4,8 1,22 C8-5 B8 8 100 >20

4,8 1,22 C8-6 B8 8 100 1 >20

C3-18 B11 7,3 1,5 10 - - <1

C8-7 B11 7,3 1,5 10 100 - >8

C8-8 B11 7,3 1,5 10 100 1 >10

C3-7 B10 8,2 1,52 10 - - <5

C8-9 B10 10 100 >20 1,5 8,2

Solu- Copolia- Concentração Razão [NaCl] [ZnCl2] Tempo ção minoácido em copoliaminoácido/ de copoliamino- pramlintide latência ácido (h) C8-10 B10 10 100 1 >20 1,5 8,2 Tabela 6a: Medição do tempo de latência por ThT das composições C3-7, C3-5, C3-18 e C8-5 a C8-10.

[0781] A solução de pramlintide a pH 6,6 (C1) sem copoliaminoácido tem um tempo de latência curto; os tempos de latência das soluções contendo copoliaminoácidos de acordo com a invenção na presença de cloreto de sódio ou de cloreto de sódio e cloreto de zinco são maiores. Exemplo CA2b: Estabilidade de soluções de 0,6 mg/mL de pramlintide na presença de diferentes copoliaminoácidos, m-cresol (29 mM) e glicerina (174 mM) e diferentes teores de NaCl e cloreto de zinco a pH 6,6 Solu- Copolia- Concentração Razão [NaCl] [ZnCl2] Tem- ção minoáci- em copoliamino- Copoliaminoácido/ po de do ácido pramlintide latên- cia (h) mg/m mM (mM) (mM)

L C3-19 B1 1,87 0,45 3 - - <6 C3-20 B1 3,73 0,91 6 - - <24

Solu- Copolia- Concentração Razão [NaCl] [ZnCl2] Tem- ção minoáci- em copoliamino- Copoliaminoácido/ po de do ácido pramlintide latên- cia (h)

C8-11 B1 1,87 0,45 3 25 - >12

C8-12 B1 3,1 0,76 5 25 - >60

C3-22 B13 4,09 0,76 5 - - <15

C8-13 B13 4,1 0,76 5 50 0,229 >70

C3-26 B17 1,96 0,76 5 - - <30

C3-27 B17 2,35 0,91 6 - - <60

C8-15 B17 1,96 0,76 5 25 - >35

C8-16 B17 2,35 0,91 6 25 - >75

Tabela 6b: Medição do tempo de latência por ThT das composições C3-19, C3-27 e C8-11 a C8-16.

[0782] A solução de pramlintide a pH 6,6 (C1) sem copoliaminoácido tem um tempo de latência curto; os tempos de latência das soluções contendo copoliaminoácidos de acordo com a invenção na presença de cloreto de sódio ou de cloreto de sódio e cloreto de zinco são maiores. Exemplo CA3: Composições e aparência visual de soluções de 0,6 mg/mL de pramlintide e 100 UI/mL de insulina humana a pH 6,6 na presença de copoliaminoácido B3 em diferentes concentrações Solução Razão Concentração em Tempo de B3/pramlintide copoliaminoácido B3 latência mol/mol mg/mL mM (h) C4 - - - * C5-2 1,5 2,0 0,23 >2 C5-3 2,0 2,7 0,30 >4 C5-4 3,0 4,1 0,46 >4 C5-5 5,0 6,8 0,76 >9 Tabela 7: Medição do tempo de latência por ThT das composições e C5-1 e C5-5. *significa que a solução é turva.

[0783] Uma solução de 0,6 mg/mL de pramlintide e 100 UI/mL de insulina humana a pH 6,6 sem copoliaminoácido (C4) é turva. Soluções límpidas de 0,6 mg/mL de pramlintide e 100 UI/mL de insulina humana a pH 6,6 na presença de copoliaminoácido B3 têm tempos de latência maiores que 0,5 hora na razão molar de B3/pramlintide de 1 e podem ser maiores que 4 horas para razões molares de B3/pramlintide maiores que 2. Exemplo CA4: Estabilidade de soluções de 0,6 mg/mL de pramlintide e 100 UI/mL de insulina humana a pH 6,6 na presença de diferentes copoliaminoácidos

Solução Copoliamino- Concentração em Razão Tempo ácido copoliaminoácido copoliaminoácido/pramlintide de mg/mL mM mol/mol latência (h) C6-1 B7 2,4 0,6 4 >10 C6-2 B1 3,8 0,76 5 >4 6,1 1,22 8 >6 C6-3 B2 2,8 0,3 2 >3 4,2 0,45 3 >5 C6-4 B4 2,7 0,3 2 >3 6,7 0,75 5 >4 Tabela 8: Medição do tempo de latência por ThT das composições C6-1 a C6-4 e C6-5. Solução Copoliamino- Concentração em Razão Tempo ácido copoliaminoácido copoliaminoácido/ de pramlintide latência mg/mL mM mol/mol (h) C6-5 B7' 3,4 0,77 5 >2 6,7 1,51 10 >5 C6-4' B8 4,8 1,2 8 2>t>1 Tabela 8a: Medição do tempo de latência por ThT das composições e C6-5 e C6-4

[0784] A solução de pramlintide e insulina humana a pH 6,6 (C4) é turva. Os copoliaminoácidos de acordo com a invenção tornam possível obter tempos de latência superiores a 1 hora nas condições testadas. Exemplo CA7: Preparação de uma solução de 0,6 mg/mL de pramlintide e 100 UI/mL de insulina humana contendo copoliaminoácido B8, m- cresol (29 mM) e glicerina (174 mM) e teores variados de cloreto de sódio e cloreto de zinco.

Solução Copoliamino- Concentração Razão [NaCl] [ZnCl2] Tempo ácido em Copoliamino- de copoliamino- ácido/ latên- ácido pramlintide cia (h) mg/mL mM (mM) (mM) C6-4' B8 4,8 1,2 8 - -* <2 1,22 C10-6 B8 4,8 8 100 0,23 >8 1,22 C10-7 B8 4,8 8 100 1,2* >9 Tabela 14b: Medição do tempo de latência por ThT das composições C6-4 e C10-6 a C10-7 *Composição compreendendo 0,23 mM de ZnCl2 da solução de insulina humana.

[0785] A solução de pramlintide e insulina humana a pH 6,6 (C4) é turva. A adição de cloreto de zinco contendo B8 permite aumentar significativamente o tempo de latência em comparação com o obtido com a solução C6-4' sem sal de zinco. CB: Estudo de estabilidade de composições de acordo com a invenção. Procedimento de inspeção visual:

[0786] Frascos ou cartuchos de três mL contendo 1 ml de formulação são inspecionados visualmente para detectar o aparecimento de partículas visíveis ou de turbidez. Esta inspeção é realizada de acordo com as recomendações da Farmacopeia Europeia (EP 2.9.20): os frascos são submetidos a iluminação de pelo menos 2000 Lux e são observados na frente de um fundo branco e um fundo preto. O número de semanas ou meses de estabilidade corresponde à duração em que as soluções contêm partículas visíveis ou são turvas.

[0787] Esses resultados estão de acordo com a Farmacopeia dos EUA (USP <790>). Exemplo CB1: Estabilidade física no frasco e no cartucho a 30 °C de soluções de pramlintide a 0,9 mg/mL e a 0,6 mg/mL na presença de copoliaminoácido, m-cresol (29 mM) e glicerina (174 mM) a pH 6,6.

[0788] As soluções C1, C1-1, C8-14 e C3-21 são filtradas (0,22 µm). 1 ml de solução é introduzido em cartuchos de vidro de 3 ml por meio de caneta de autoinjeção e em frascos de vidro de 3 ml. Os cartuchos e os frascos para injetáveis são colocados num forno a 30 °C em estase e são observados a cada 2 semanas. Solução Copoliamino- Concentração em Concentra- Estabilida- Estabilida- ácido copoliaminoácido ção de de pramlintide física física 30 °C em 30 °C no frasco cartucho (semana) (semana) mg/mL (mg/mL) C1-1 - - 0,9 <7 <2 C1 - - 0,6 <7 - C3-21 B1 10 0,6 - >12 C8-14 B13 4,09 0,6 >9 >9 Tabela 15: Resultados de estabilidade física no cartucho a 30 °C da composição de 0,6 mg/mL de pramlintide na presença de copoliaminoácido B1 e B13.

[0789] As soluções de pramlintide a 0,9 mg/mL e 0,6 mg/mL a pH 6,6 têm uma estabilidade física no frasco para injetáveis com menos de 7 semanas a 30 °C. A estabilidade física no cartucho da solução de pramlintide a 0,9 mg/mL, pH 6,6 é inferior a 2 semanas.

[0790] A solução de pramlintide a 0,6 mg/mL a pH 6,6 na presença de copoliaminoácido B1 tem uma estabilidade física a 30 °C superior a 12 semanas no cartucho.

[0791] A solução de 0,6 mg/mL de pramlintide a pH 6,6 na presença de copoliaminoácido B13 tem uma estabilidade física a 30 °C superior a 9 semanas no cartucho e no frasco para injetáveis. Exemplo CB2: Estabilidade física em frasco e cartucho a 30 °C de soluções de 0,6 mg/mL de pramlintide e de 100 UI/mL de insulina a pH 6,6 na presença de copoliaminoácido B1 e B20, m-cresol (29 mM) e glicerina (174 mM) e zinco (229 µM) a pH 6,6.

[0792] As soluções C6-6 e C6-7 são filtradas (0,22 µm). 1 ml de solução é introduzido em cartuchos de vidro de 3 ml por meio de caneta de autoinjeção e em frascos de vidro de 3 ml. Os cartuchos e os frascos para injetáveis são colocados num forno a 30 °C em estase e são observados a cada 2 semanas. Solução Copoliaminoácido Concentração em Estabilidade Estabilidade copoliaminoácido física física mg/mL mg/mL 30 °C em 30 °C no frasco cartucho (semana) (semana) C4 - - * * C6-6 B1 10 >12 >12 C6-7 B20 3 >9 - *solução turva desde a preparação. Tabela 16: Resultados de estabilidade física no frasco e no cartucho a 30 °C das composições de pramlintide a 0,6 mg/mL. 100 UI/mL de insulina na presença de copoliaminoácido 6.6.

[0793] A solução de pramlintide a 0,6 mg/mL e 100 UI/mL de insulina humana a pH 6,6 é turva.

[0794] A solução de pramlintide a 0,6 mg/ml e de 100 UI/mL de insulina humana a pH 6,6 na presença de copoliaminoácido B1 tem uma estabilidade física a 30 °C maior que 12 semanas no frasco e maior que 12 semanas no cartucho.

[0795] A solução de pramlintide a 0,6 mg/mL e de 100 UI/mL de insulina humana a pH 6,6 na presença de copoliaminoácido B20 tem uma estabilidade física a 30 °C superior a 9 semanas no cartucho. Exemplo CB3: Estabilidade física em cartucho a 37 °C de soluções de 0,6 mg/mL de pramlintide na presença de um copoliaminoácido, m-cresol (29 mM) e glicerina (174 mM) a pH 6,6.

[0796] A solução C3-21 é filtrada (0,22 µm). 1 ml de solução é introduzido em cartuchos de vidro com caneta de autoinjeção de 3 ml em cartuchos de vidro com caneta de autoinjeção de 3 ml. Os cartuchos são colocados num forno a 37 °C sob condições estáticas e são observados a cada 2 semanas. Solução Copoliaminoácido Concentração em Concentração Estabilidade copoliaminoácido pramlintide física mg/mL (mg/mL) 37 °C no cartucho (semana) C3-21 B1 10 0,6 >9 Tabela 17: Resultados de estabilidades físicas no cartucho a 37 °C da composição de 0,6 mg/mL de pramlintide na presença de copoliaminoácido.

[0797] A solução de 0,6 mg/mL de pramlintide a pH 6,6 na presença de copoliaminoácido B1 tem uma estabilidade física a 37 °C superior a 9 semanas no cartucho. Exemplo CB4: Estabilidade física em frasco e cartucho a 37 °C de soluções de 0,6 mg/mL de pramlintide e de 100 UI/mL de insulina na presença de copoliaminoácido, m-cresol (29 mM) e glicerina (174 mM) e zinco (229 µM) a pH 6,6.

[0798] As soluções C6-6 e C6-7 são filtradas (0,22 µm). 1 ml de solução é introduzido em cartuchos de vidro com caneta de autoinjeção de 3 ml. Os cartuchos são colocados num forno a 37 °C sob condições estáticas e são observados a cada 2 semanas. Solução Copoliaminoácido Concentração em Estabilidade copoliaminoácido física 37 °C no mg/mL cartucho (semana) C1 - - * C6-6 B1 10 >9 C6-7 B20 3 >3 *solução turva desde a preparação. Tabela 18: Resultados de estabilidades físicas no cartucho a 37 °C da composição de 0,6 mg/mL de pramlintide na presença de copoliaminoácido.

[0799] A solução de 0,6 mg/mL de pramlintide e 100 UI/mL de insulina humana a pH 6,6 é turva. A solução de 0,6 mg/mL de pramlintide a pH 6,6 na presença de copoliaminoácido tem uma estabilidade física a 37 °C superior a 3 semanas no cartucho.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição na forma de uma solução aquosa injetável, caracterizada pelo fato de que seu pH é de 6,0 a 8,0, compreendendo pelo menos: a) amilina, um agonista do receptor de amilina ou um análogo de amilina; b) um co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy, sendo o referido co-poliaminoácido constituído por unidades glutâmicas ou aspárticas e os referidos radicais hidrofóbicos Hy escolhidos dentre os radicais de acordo com a fórmula X, conforme definido abaixo: Fórmula X em que GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII' ou VII'': Fórmula VII ou Fórmula VII' ou Fórmula VII''; - GpG e GpH idênticos ou diferentes são escolhidos dentre os radicais de acordo com as fórmulas XI ou XI'; Fórmula XI Fórmula XI' - GpA é escolhido dentre os radicais das fórmulas VIII Fórmula VIII em que A' é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VIII', VIII'' ou VIII'''

Fórmula VIII' Fórmula VIII'' Fórmula VIII''' - GpL é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas XII

Fórmula XII - GpC é um radical de acordo com a fórmula IX:

Fórmula IX; - "*" indicam os sítios de ligação dos diferentes grupos ligados por funções amida; - a é um número inteiro igual a 0 ou 1 e a' = 1 se a = 0 e a' = 1, 2 ou 3 se a = 1; - a' é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3; - b é um número inteiro igual a 0 ou a 1; - c é um número inteiro igual a 0 ou 1 e, se c é igual a 0, então d é igual a 1 ou 2; - d é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2; - e é um número inteiro igual a 0 ou a 1; - g é um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;

- h é um número inteiro igual a 0, a 1, a 2, a 3, a 4, a 5 ou a 6 e pelo menos um de g, h ou l é diferente de 0; - l é um número inteiro igual a 0 ou 1 e l'= 1 se l = 0 e l' = 2 se l = 1; - r é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2, e - s' é um número inteiro igual a 0 ou 1; - E se e é diferente de 0, então pelo menos um de g, h ou l é diferente de 0; - E se a = 0, então l = 0; - A, A1, A2 e A3 idênticos ou diferentes são radicais alquil lineares ou ramificados compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono e opcionalmente substituídos por um radical de um anel saturado, insaturado ou aromático; - B é um radical éter ou poliéter, não substituído, compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio, ou um radical alquil linear ou ramificado, opcionalmente compreendendo um anel aromático, compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono. - Cx é um radical alquil monovalente, linear ou ramificado, opcionalmente compreendendo uma parte cíclica, na qual x indica o número de átomos de carbono e:  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 1 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 25,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 2 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 15,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 3 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 13,  Quando o radical hidrofóbico -Hy possui 4 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 11,  Quando o radical hidrofóbico -Hy possui pelo menos 5 -GpC, então 6 ≤ x ≤ 11, - G é um radical alquil divalente linear ou ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, o referido radical alquil possuindo uma ou mais funções de ácido carboxílico livre, - R é um radical escolhido do grupo consistindo em um radical alquil divalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil divalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, contendo uma ou mais funções -CONH2 ou um éter não substituído ou radical poliéter compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio, - O(s) radical(ais) hidrofóbico(s) -Hy de acordo com a fórmula X sendo ligado(s) ao PLG: o através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico -Hy e um átomo de nitrogênio suportado pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina suportada pelo PLG e uma função ácida suportada pelo precursor -Hy' do radical hidrofóbico - Hy, e o através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico -Hy e um carbonil suportado pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina do precursor -Hy' do radical hidrofóbico -Hy e uma função ácida suportada pelo PLG, - A razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas situando-se entre 0 <M ≤ 0,5; - Quando diversos radicais hidrofóbicos são suportados por um co- poliaminoácido, então eles são idênticos ou diferentes, - O grau de polimerização DP em unidades glutâmicas ou aspárticas para as cadeias PLG é de 5 a 250; - Os ácidos carboxílicos livres estão na forma de um sal de cátion alcalino escolhido do grupo que consiste em Na+ and K+.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXX abaixo:

Fórmula XXX em que  D representa, independentemente, um grupo -CH2- (unidade aspártica) ou um grupo -CH2-CH2- (unidade glutâmica),  Hy é um radical hidrofóbico escolhido dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X,  R1 é um radical hidrofóbico escolhido dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X, em que r = 0 ou r = 1 e GpR é um radical de acordo com a Fórmula VII' ou VII'' ou um radical escolhido do grupo que consiste em um H, um grupo acil linear em C2 a C10, um grupo acil ramificado em C3 a C10, um benzil, uma unidade terminal de "aminoácidos" e um piroglutamato,  R2 é um radical hidrofóbico escolhido dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com as fórmulas X ou um radical -NR'R'', R' e R'', idênticos ou diferentes, sendo escolhido do grupo que consiste em H, os alquis lineares, ramificados ou cíclicos em C2 a C10, benzil e os referidos alquis R' e R'' podem formar juntos um ou mais anéis saturados, insaturados e/ou aromáticos e/ou podem compreender heteroátomos, escolhidos a partir do grupo que consiste em O, N e S,  X representa um H ou uma entidade catiônica escolhida do grupo que compreende os cátions metálicos;  n + m representa o grau de polimerização DP do co- poliaminoácido, ou seja, o número médio de unidades monoméricas por cadeia de co-poliaminoácido e 5 ≤ n + m ≤ 250.

3. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é escolhido dentre os co- poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXX, nas quais R1 = R'1 e R2 = R'2, de acordo com a fórmula XXXa abaixo: Fórmula XXXa em que - m, n, X, D e Hy estão de acordo com a reivindicação 2, - R'1 é um radical escolhido do grupo que consiste em um H, um grupo acil linear em C2 a C10, um grupo acil ramificado em C3 a C10, um benzil, uma unidade terminal de "aminoácidos" e um piroglutamato, - R'2 é um radical -NR'R'', R' e R'', idênticos ou diferentes, sendo escolhido no grupo que consiste em H, os alquis lineares, ramificados ou cíclicos em C2 a C10, benzil e os referidos alquis R' e R'' podem formar juntos um ou mais anéis saturados, insaturados e/ou aromáticos e/ou podem compreender heteroátomos, escolhidos a partir do grupo que consiste em O, N e S.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com as fórmulas XXX, em que n = 0, de acordo com a fórmula XXXb abaixo: Fórmula XXXb em que m, X, D, R1 e R2 estão de acordo com a reivindicação 2 e pelo menos R1 our R2 é um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a razão molar de co- poliaminoácido/amilina, agonista do receptor de amilina ou análogo de amilina é superior ou igual a 1.

6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a amilina, o agonista do receptor de amilina ou o análogo de amilina é amilina.

7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a amilina, o agonista do receptor de amilina ou o análogo de amilina é pramlintide.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma insulina prandial.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a razão de co- poliaminoácido/insulina é superior ou igual a 1.

10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizada pelo fato de que as referidas composições têm uma estabilidade medida por ThT superior àquela de uma composição de referência compreendendo amilina, um agonista do receptor de amilina e um análogo de amilina, mas não compreendendo um co-poliaminoácido cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy.

11. Co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy, o referido co-poliaminoácido caracterizado pelo fato de que é constituído por unidades glutâmicas ou aspárticas e os referidos radicais hidrofóbicos Hy são escolhidos dentre os radicais de acordo com a fórmula X, conforme definido abaixo: Fórmula X em que GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII' ou VII'': Fórmula VII ou Fórmula VII' ou Fórmula VII''; - GpG e GpH idênticos ou diferentes são escolhidos dentre os radicais de acordo com as fórmulas XI ou XI'; Fórmula XI Fórmula XI'

- GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VIII

Fórmula VIII em que A' é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VIII', VIII'' ou VIII'''

Fórmula XII, - GpC é um radical de acordo com a fórmula IX:

Fórmula IX; - "*" indicam os sítios de ligação dos diferentes grupos ligados por funções amida; - a é um número inteiro igual a 0 ou 1 e a' = 1 se a = 0 e a' = 1, 2 ou 3 se a = 1; - a' é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3; - b é um número inteiro igual a 0 ou a 1;

- c é um número inteiro igual a 0 ou 1 e, se c é igual a 0, então d é igual a 1 ou 2; - d é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2; - e é um número inteiro igual a 0 ou a 1; - g é um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; - h é um número inteiro igual a 0, a 1, a 2, a 3, a 4, a 5 ou a 6 e pelo menos um de g, h ou l é diferente de 0; - l é um número inteiro igual a 0 ou 1 e l'= 1 se l = 0 e l' = 2 se l = 1; - r é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2, e - s' é um número inteiro igual a 0 ou 1; - E se e é diferente de 0, então pelo menos um de g, h ou l é diferente de 0; - E se a = 0, então l = 0; - A, A1, A2 e A3 idênticos ou diferentes são radicais alquil lineares ou ramificados compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono e opcionalmente substituídos por um radical de um anel saturado, insaturado ou aromático; - B é um radical éter ou poliéter, não substituído, compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio, ou um radical alquil linear ou ramificado, opcionalmente compreendendo um anel aromático, compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono, - Cx é um radical alquil monovalente, linear ou ramificado, opcionalmente compreendendo uma parte cíclica, na qual x indica o número de átomos de carbono e:  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 1 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 25,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 2 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 15,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 3 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 13,  Quando o radical hidrofóbico -Hy possui 4 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 11,  Quando o radical hidrofóbico -Hy possui pelo menos 5 -GpC, então 6 ≤ x ≤ 11, - G é um radical alquil divalente linear ou ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, o referido radical alquil possuindo uma ou mais funções de ácido carboxílico livre, - R é um radical escolhido do grupo que consiste em um radical alquil divalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil divalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, contendo uma ou mais funções -CONH2 ou um éter não substituído ou radical poliéter compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio, - Os radicais hidrofóbicos -Hy de acordo com a fórmula X sendo ligados ao PLG: o através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico -Hy e um átomo de nitrogênio suportado pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina suportada pelo PLG e uma função ácida suportada pelo precursor -Hy' do radical hidrofóbico - Hy, e o através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico -Hy e um carbonil suportado pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina do precursor -Hy' do radical hidrofóbico -Hy e uma função ácida suportada pelo PLG, - A razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas situando-se entre 0 <M ≤ 0,5; - Quando diversos radicais hidrofóbicos são suportados por um co- poliaminoácido, então eles são idênticos ou diferentes, - O grau de polimerização DP em unidades glutâmicas ou aspárticas para as cadeias PLG é de 5 a 250; - Os ácidos carboxílicos livres estão na forma de um sal de cátion alcalino escolhido do grupo que consiste em Na+ and K+.

12. Precursor Hy' do radical hidrofóbico -Hy de acordo com a fórmula X', conforme definido abaixo:

Fórmula X' caracterizado pelo fato de que que GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII' ou VII'':

Fórmula VII ou Fórmula VII' ou Fórmula VII''; - GpG e GpH idênticos ou diferentes são escolhidos dentre os radicais de acordo com as fórmulas XI ou XI';

Fórmula XI Fórmula XI' - GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VIII

Fórmula XII, - GpC é um radical de acordo com a fórmula IX:

Fórmula IX; - "*" indicam os sítios de ligação dos diferentes grupos ligados por funções amida; a é um número inteiro igual a 0 ou 1 e a' = 1 se a = 0 e a' = 1, 2 ou 3 se a = 1; - a' é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3; - b é um número inteiro igual a 0 ou a 1; - c é um número inteiro igual a 0 ou 1 e, se c é igual a 0, então d é igual a 1 ou 2; d é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2; e é um número inteiro igual a 0 ou a 1; g é um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; - h é um número inteiro igual a 0, a 1, a 2, a 3, a 4, a 5 ou a 6 e pelo menos um de g, h ou l é diferente de 0; - l é um número inteiro igual a 0 ou 1 e l'= 1 se l = 0 e l' = 2 se l = 1; - r é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2, e - s' é um número inteiro igual a 0 ou 1; - E se e é diferente de 0, então pelo menos um de g, h ou l é diferente de 0; - E se a = 0, então l = 0;

- A, A1, A2 e A3 idênticos ou diferentes são radicais alquil lineares ou ramificados compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono e opcionalmente substituídos por um radical de um anel saturado, insaturado ou aromático; - B é um radical éter ou poliéter, não substituído, compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio, ou um radical alquil linear ou ramificado, opcionalmente compreendendo um anel aromático, compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono, - Cx é um radical alquil monovalente, linear ou ramificado, opcionalmente compreendendo uma parte cíclica, na qual x indica o número de átomos de carbono e:  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 1 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 25,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 2 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 15,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 3 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 13,  Quando o radical hidrofóbico -Hy possui 4 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 11,  Quando o radical hidrofóbico -Hy possui pelo menos 5 -GpC, então 6 ≤ x ≤ 11, - G é um radical alquil divalente linear ou ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, o referido radical alquil possuindo uma ou mais funções de ácido carboxílico livre, - R é um radical escolhido do grupo que consiste em um radical alquil divalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil divalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, contendo uma ou mais funções -CONH2 ou um éter não substituído ou radical poliéter compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio, - O(s) radical(ais) hidrofóbico(s) -Hy de acordo com a fórmula X sendo ligado(s) ao PLG: o através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico -Hy e um átomo de nitrogênio suportado pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina suportada pelo PLG e uma função ácida suportada pelo precursor -Hy' do radical hidrofóbico -Hy, e o através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico -Hy e um carbonil suportado pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina do precursor -Hy' do radical hidrofóbico -Hy e uma função ácida suportada pelo PLG, - A razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas situando-se entre 0 <M ≤ 0,5; - Quando diversos radicais hidrofóbicos são suportados por um co- poliaminoácido, então eles são idênticos ou diferentes, - Os ácidos carboxílicos livres estão na forma de um sal de cátion alcalino escolhido do grupo que consiste em Na+ and K+.

13. Uso de espécies iônicas escolhidas do grupo de ânions, cátions e/ou zwitterions caracterizada pelo fato de que é na melhoraria da estabilidade físico-química das composições.