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CN110366424B - 包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物和共聚氨基酸的可注射水溶液形式的组合物 - Google Patents

包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物和共聚氨基酸的可注射水溶液形式的组合物 Download PDF

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CN110366424B CN201780086990.7A CN201780086990A CN110366424B CN 110366424 B CN110366424 B CN 110366424B CN 201780086990 A CN201780086990 A CN 201780086990A CN 110366424 B CN110366424 B CN 110366424B
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Abstract

本发明涉及pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的组合物，其至少包含：a)胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物；b)带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元形成且所述疏水基团Hy具有下式I：

Description

包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物和共聚氨基 酸的可注射水溶液形式的组合物
本发明涉及通过注射胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物用于治疗糖尿病的治疗。
本发明涉及pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的组合物，其至少包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，以及根据本发明的带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸，并且涉及还包含胰岛素(不包括等电点pI为5.8至8.5的基础胰岛素)的组合物。本发明还涉及包含根据本发明的组合物的药物制剂。最后，本发明还涉及根据本发明的带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸用于使胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的组合物和还包含胰岛素的胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的组合物稳定化的用途。
1型糖尿病是自身免疫病，其导致胰腺β细胞的破坏。已知这些细胞产生胰岛素，胰岛素的主要功能是调节外周组织中葡萄糖的使用(Gerich 1993Control of glycaemia)。因此，1型糖尿病患者患有慢性高血糖症且必须自我施用外源性胰岛素以限制该高血糖症。胰岛素治疗使得可显著改变这些患者的期望寿命。然而，外源性胰岛素确保的血糖控制不是最佳的，特别是在摄入膳食之后。这与以下事实相关联：这些患者在摄入膳食之后产生胰高血糖素，这导致从储存在肝中的葡萄糖的一部分的储存中去除，这在健康人中不是这样。这种胰高血糖素介导的葡萄糖产生使这些患者的血糖调节问题恶化。
已经示出，胰淀素(由胰腺的β细胞产生并因此也在1型糖尿病患者中缺乏的另一种激素)在调节餐后血糖中发挥关键作用。胰淀素，也以“胰岛淀粉样多肽(islet amyloidpolypeptide)”或IAPP的名称为人所知，是37个氨基酸的肽，其与胰岛素共储存和共分泌(Schmitz 2004 Amylin Agonists)。已知该肽通过胰腺的α细胞阻断胰高血糖素的产生。因此，胰岛素和胰淀素具有互补和协同功能，因为胰岛素使得可降低血液中的葡萄糖浓度，而胰淀素使得可通过抑制内源性胰高血糖素的产生(分泌)来降低内源性葡萄糖进入到血液中。
对于用胰岛素治疗的2型糖尿病患者，就他们的疾病已经导致他们的β细胞团和因此其产生胰岛素和胰淀素的能力的非常显著的丧失的方面而言，餐后血糖调节的这些问题非常相似。
人胰淀素具有在溶解性和稳定性方面与药用要求不相容的性质(Goldsbury CS等，Polymorphic fibrillar assembly of human amylin.J Struct Biol 119：17-27，1997)。已知胰淀素形成淀粉样纤维，这导致形成水不溶性斑块。尽管胰淀素是天然激素，但为了解决这些溶解性问题，必须开发类似物。
因此，胰淀素的物理化学性质使其不可能被使用：胰淀素在酸性pH下仅稳定约15分钟，且在中性pH下稳定小于1分钟。
Amylin公司开发了胰淀素类似物普兰林肽，以便补救人胰淀素稳定性的缺乏。该产品以的名称销售，于2005年被FDA批准用于治疗1型和2型糖尿病。其必须每天三次在餐前一小时内通过皮下途径施用，以改善对餐后血糖的控制。该肽在酸性pH下配制，并且已经描述为在溶液的pH高于5，5时形成原纤维。类似物变体描述于专利US 5,686,411中。
因此，当考虑在中性pH下的制剂时，该类似物在稳定性方面不令人满意。
迄今为止，还不存在任何使得能够使人胰淀素稳定化以从其制造药物产品的方式。然而，对于患者而言利用这种生理激素的人形式是有利的。能够在中性pH下配制胰淀素类似物或胰淀素受体激动剂也是有利的。
此外，能够将胰淀素、胰淀素类似物或胰淀素受体激动剂在水溶液中与餐时胰岛素混合是令人感兴趣的，因为这两种产品在餐前施用。这将另外模仿生理状况，因为这两种激素由β细胞响应于进餐而共同分泌，以便改善对餐后血糖的控制。
然而，考虑到餐时胰岛素溶液由于与化学稳定性相关的原因而具有接近中性的pH的事实，不可能获得在溶解性和稳定性方面满足药物要求的水溶液。
出于这个原因，ROCHE公司的专利申请US2016/001002描述了一种泵，其包含两个单独的储存器以便使得能够使用单个医疗装置共施用这两种激素。然而，该专利没有解决这两种激素在溶液中混合的问题，这使得可用市场上已经可获得的并且仅包括一个储存器的常规泵来施用它们。
XERIS公司的专利申请WO2013067022通过使用有机溶剂代替水提供了对胰淀素的稳定性问题及其与胰岛素的相容性的问题的解决方案。不存在水似乎解决了稳定性问题，但使用有机溶剂会引起糖尿病患者长期使用的安全问题以及在所使用的管、密封件和增塑剂方面与常用医疗设备之相容性的问题。
NOVO NORDISK公司的专利申请WO2007104786描述了一种方法，该方法通过添加来源于甘油磷酸甘油的磷脂，特别是二豆蔻酰基甘油磷酸甘油(DMPG)，使得能够使普拉林肽(胰淀素类似物)的溶液和胰岛素的溶液稳定化。但是这种溶液需要使用大量的DMPG，这可造成局部耐受性问题。
据申请人所知，不存在可使餐时胰岛素和人胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物在水溶液中组合从而使得能够使用常规装置来施用的令人满意的方式。
酸性制备pH和迅速的原纤维形成阻碍了基于胰淀素和普兰林肽在中性pH下获得药物制剂，还阻碍了胰淀素或普兰林肽与其他活性药物成分(特别是肽或蛋白质)的组合。
申请人已经注意到，出乎意料的是，根据本发明的共聚氨基酸使胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的组合物在6至8的pH下稳定化。事实上，包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的组合物与根据本发明的共聚氨基酸组合具有随时间提高的稳定性，这对于药物开发来说极其令人感兴趣。
申请人还观察到，根据本发明的共聚氨基酸还使得可获得包含餐时胰岛素和胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的组合物，所述组合物是澄清的且在原纤维形成方面具有改善的稳定性。
用于测量蛋白质或肽的稳定性的常规方法在于借助于硫黄素T(Thioflavine T)(也称为ThT)测量原纤维的形成。该方法使得可在使得能够加速该现象的温度和搅拌条件下，通过测量荧光的提高来测量形成原纤维之前的潜伏时间。在目标pH下，根据本发明的组合物在原纤维形成之前的潜伏时间明显大于胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物在原纤维形成之前的潜伏时间。
根据本发明的组合物具有物理稳定性，并且可能具有化学稳定性，这在期望pH下是令人满意的。
在一个实施方案中，本发明涉及pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的组合物，其至少包含：
a)胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物；
b)带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成，且所述疏水基团Hy具有下式I：
其中：
-GpR是式II或II’基团：
-GpA是式III或III’基团：
-GpC是式IV基团：
-*表示不同基团的连接位点；
-a是等于0或等于1的整数；
-b是等于0或等于1的整数；
-p是等于1或2的整数，并且
○如果p等于1，则a等于0或等于1，且GpA是式III’基团，并且
○如果p等于2，则a等于1，且GpA是式III基团；
-c是等于0或等于1的整数，且如果c等于0，则d等于1或等于2；
-d是等于0、等于1或等于2的整数；
-r是等于0或等于1的整数，并且
○如果r等于0，则所述式I疏水基团通过所述疏水基团的羰基与所述共聚氨基酸的N端位置处的氮原子之间的共价键与所述共聚氨基酸连接，因此形成由所述共聚氨基酸的前体的N端位置处的胺官能团与所述疏水基团的前体所带有的酸官能团之间的反应得到的酰胺官能团，并且
○如果r等于1，则所述式I疏水基团：
■通过所述疏水基团的氮原子与所述共聚氨基酸的羰基之间的共价键与所述共聚氨基酸连接，因此形成由所述疏水基团的前体的胺官能团与由所述共聚氨基酸的前体所带有的酸官能团之间的反应得到的酰胺官能团，或者
■通过所述疏水基团的羰基与所述共聚氨基酸的N端位置处的氮原子之间的共价键与所述共聚氨基酸连接，因此形成由所述疏水基团的前体的酸官能团与由所述共聚氨基酸的前体所带有的N端位置处的胺官能团之间的反应得到的酰胺官能团；
-R是选自以下的基团：
○直链或支链二价烷基，如果GpR是式II基团，则包含2至12个碳原子；或者如果GpR是式II’或II”基团，则包含1至11个碳原子；
○直链或支链二价烷基，如果GpR是式II基团，则包含2至11个碳原子；或者如果GpR是式II’或II”基团，则包含1至11个碳原子，所述烷基带有一个或更多个-CONH2官能团，以及
○包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的醚或聚醚基团；
-A是包含1至6个碳原子的直链或支链烷基；
-B是直链或支链烷基，其任选地包含芳香环，包含1至9个碳原子；
-Cx是直链或支链单价烷基，其中x表示碳原子数目，并且：
○如果p等于1，则x是11至25(11≤x≤25)：
○如果p等于2，则x是9至15(9≤x≤15)，
-疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比i是0至0.5(0＜i≤0.5)；
-当共聚氨基酸带有数个疏水基团时，则它们是相同或不同的，
-谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度DP为5至250；
-游离酸官能团是选自Na+和K+的碱金属阳离子盐形式；
所述组合物的特征在于：所述组合物不含等电点pI为5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，Hy包含多于30个碳原子。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：pH为6.6至7.8。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：pH为7.0至7.8。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：pH为6.8至7.4。
在该式中，*表示所代表的不同要素的连接位点。
在该式中，*表示疏水基团与共聚氨基酸的连接位点。基团Hy通过酰胺官能团与共聚氨基酸连接。
在式VII和VIIa中，*表示GpR与以下的连接位点：
共聚氨基酸，以及
如果a＝1，则为GpA；或者如果a＝0，则为GPC。
在式III和III’中，*从左到右分别表示GpA与以下的连接位点：
-如果r＝1，则为GpR；或者如果r＝0，则为共聚氨基酸，以及
-GpC。
在式IV中，*表示GpC与以下的连接位点：
-如果a＝1，则为GpA；如果r＝1且a＝0，则为GpR，或者
-如果r＝0且a＝0，则为共聚氨基酸。
不同基团GpR、GpA、GpL、GpG和GpC之间的所有连接都是酰胺官能团。
基团Hy、GpR、GpA、GpL、GpG和GpC和D各自独立地相同或彼此一个单体单元不同。
根据本发明的可注射水溶液形式的组合物是澄清溶液。
“澄清溶液”应理解为意指满足美国和欧洲药典中关于可注射溶液描述的标准的组合物。在美国药典中，溶液在关于注射(<1>)的部分<1151>中被限定(根据USP 35参考<788>且根据USP 35在<788>中和根据USP 38(从2014年8月1日开始)在<787>、<788>和<790>中指定。在欧洲药典中，可注射溶液必须符合2.9.19和2.9.20节中给出的标准。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：所述疏水基团选自式I疏水基团，其中：如果p等于1(p＝1)且如果x小于或等于14(x≤14)，则r＝0或r＝1。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：所述疏水基团选自式I疏水基团，其中：如果p等于1(p＝1)且如果x是15至16(15≤x≤16)，则r＝1。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：所述疏水基团选自式I疏水基团，其中：如果p等于1(p＝1)且如果x大于17(17≤x)，然后r＝1且R是醚或聚醚基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：所述疏水基团选自式I疏水基团，其中：如果p等于1(p＝1)，则x是17至25(17≤x≤25)。
在一个实施方案中，该组合物的特征在于：疏水基团是选自下式V所示其中p＝1的式I疏水基团：
GpR、GpA、GpC、r和a具有上面给出的定义。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中：r等于1(r＝1)且a等于0(a＝0)。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中r等于1(r＝1)且a等于1(a＝1)。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中GpR是式II基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中GpR是式II基团，其中R是包含2至12个碳原子的二价直链烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中GpR是式II基团，其中R是包含2至6个碳原子的二价烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中GpR是式II基团，其中R是包含2至6个碳原子的二价直链烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中GpR是式II基团，其中R是包含2至4个碳原子的二价烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中GpR是式II基团，其中R是包含2至4个碳原子的二价直链烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中GpR是式II基团，其中R是包含2个碳原子的二价烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中GpR是式II’基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中GpR是式II’基团，其中R是包含1至11个碳原子的二价直链烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中GpR是式II’基团，其中R是包含1至6个碳原子的二价烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中GpR是式II或II’基团，其中R是包含2至5个碳原子且带有一个或更多个酰胺官能团(-CONH2)的二价烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中GpR是式II’或II基团，其中R是包含2至5个碳原子且带有一个或更多个酰胺官能团(-CONH2)的二价直链烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中GpR是式II或II’基团，其中R是选自下式所示基团的基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于：基团R通过相对于酰胺官能团(-CONH2)的δ或ε位(或位置4或5处)的碳所带有的酰胺官能团与共聚氨基酸连接。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团为式V基团，其中GpR为式II或式II’基团，其中R为包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的直链醚或聚醚基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团为式V基团，其中GpR为式II或式II’基团，其中R为醚基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团为式V基团，其中GpR为式II或式II’基团，其中R为包含4至6个碳原子的醚基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中GpR是式II或II’基团，其中R是式所示醚基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中GpR是式II或II’基团，其中R是聚醚基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中GpR是式II或II’基团，其中R是包含6至10个碳原子和2至3个氧原子的直链聚醚基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：式V的疏水基团，其中GpR是式II或II’基团，其中R是选自下式所示基团的聚醚基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于：式V的疏水基团，其中GpR是式II基团，其中R是选自下式所示基团的聚醚基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中a等于0(a＝0)且r等于0(r＝0)。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中a等于1(a＝1)且基团GpA是式III’基团，其中A选自下式所示基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中式IV的基团GpC选自以下所示的式IVa、IVb或IVc的基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中基团GpC具有式IVa。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中式IV的基团GpC选自式IVa、IVb或IVc基团，其中b等于0，分别对应于以下所示的式IVd、IVe和IVf：
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中基团GpC对应于其中b＝0的式IV或IVa和对应于式IVd。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中式IV(其中b＝1)的基团GpC选自其中B为氨基酸残基的基团，所述氨基酸残基选自下式所示基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中式IV或IVa的基团GpC(其中b＝1)选自其中B为氨基酸残基的基团，所述氨基酸残基选自下式所示基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中式IV的基团GpC选自其中Cx选自直链烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中式IV的基团GpC选自其中Cx选自支链烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中式IV的基团GpC选自其中Cx选自包含11至14个碳原子的烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中式IV的基团GpC选自其中Cx选自下式所示基团的基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中式IV的基团GpC选自其中Cx选自包含15至16个碳原子的烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中式IV的基团GpC选自其中Cx选自下式所示基团的基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中式IV的基团GpC选自其中Cx选自下式所示基团的基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中式IV的基团GpC选自其中Cx选自包含17至25个碳原子的烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中式IV的基团GpC选自其中Cx选自包含17至18个碳原子的烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中式IV的基团GpC选自其中Cx选自下式所示烷基的基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中式IV的基团GpC选自其中Cx选自包含18至25个碳原子的烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式V基团，其中式IV的基团GpC选自其中Cx选自下式所示烷基的基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于：所述疏水基团选自下式VI所示其中a＝1且p＝2的式I疏水基团：
其中：
GpR、GpA、GpC和r具有上面给出的定义。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中GpR是式II基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中GpR是式II基团，其中R是包含2至12个碳原子的二价直链烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中GpR是式II基团，其中R是包含2至6个碳原子的二价烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中GpR是式II基团，其中R是包含2至6个碳原子的二价直链烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中GpR是式II基团，其中R是包含2至4个碳原子的烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中GpR是式II基团，其中R是包含2至4个碳原子的二价直链烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中GpR是式II基团，其中R是包含2个碳原子的二价直链烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中GpR是式II’基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中GpR是式II’基团，其中R是包含1至11个碳原子的二价直链烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中GpR是式II’基团，其中R是包含1至6个碳原子的二价烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中GpR是式II或II’基团，其中R是包含2至5个碳原子且带有一个或更多个酰胺官能团(-CONH2)的二价烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中GpR是式II或II’基团，其中R是包含2至5个碳原子且带有一个或更多个酰胺官能团(-CONH2)的二价直链烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中GpR是式II或II’基团，其中R是选自下式所示基团的基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中参与将所述GpR基团与共聚氨基酸结合的酰胺官能团的形成的GpR基团的胺官能团由相对于酰胺官能团(-CONH2)的δ或ε位(或位置4或5处)的碳所带有。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中GpR是式II或II’基团，其中R是包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的直链醚或聚醚基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中GpR是式II或II’基团，其中R是醚基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：醚基团R是包含4至6个碳原子的基团。
在一个实施方案中，该组合物的特征在于：醚基团是
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中GpR是式II或II’基团，其中R是聚醚基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中GpR是式II或II’基团，其中R是包含6至10个碳原子和2至3个氧原子的直链聚醚基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中GpR是式II或II’基团，其中R是选自下式所示基团的直链聚醚基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中式III的基团GpA选自以下所示的式IIIa和IIIb基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中式III的基团GpA是以下所示的式IIIb基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中式IV的基团GpC选自以下所示的式IVa、IVb和IVc基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中基团GpC具有式IVa。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中式IV的基团GpC选自其中b等于0(b＝0)的式IVa、IVb或IVc基团，分别对应于如下所示的式IVd、IVe和IVf：
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中基团GpC对应于其中b＝0的式IV或IVa和对应于式IVd。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中式IV的基团GpC选自其中Cx选自包含9至15个碳原子的直链烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中式IV的基团GpC选自其中Cx选自包含9至15个碳原子的支链烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中式IV的基团GpC选自其中Cx选自包含9或10个碳原子的烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中式IV的基团GpC选自其中Cx选自包含11至15个碳原子的烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中式IV的基团GpC选自其中Cx选自包含11至13个碳原子的烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中式IV的基团GpC选自其中Cx选自下式所示基团的基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中式IV的基团GpC选自其中Cx选自包含14或15个碳原子的烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团是式VI基团，其中式IV的基团GpC选自其中Cx选自下式所示基团的基团：
在一个实施方案中，该组合物的特征在于：带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自具有下式VII的共聚氨基酸：
其中，
·D独立地表示-CH2-基团(天冬氨酸单元)或-CH2-CH2-基团(谷氨酸单元)，
·Hy是选自式I、V或VI疏水基团的疏水基团，其中r＝1且GpR是式II基团，
·R1是从式I、V或VI的疏水基团中选择的疏水基团，其中r＝0或r＝1且GpR是式II’基团；或选自H、直链C2至C10酰基、支链C3至C10酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根的基团，
·R2是选自式I、V或VI疏水基团的疏水基团，其中r＝1且GpR是式II基团；或-NR’R”基团，R’和R”可以是相同或不同的，选自H、直链或支链或环状C2至C10烷基、苄基，且所述烷基R’和R”任选地一起形成一个或更多个饱和、不饱和和/或芳香族碳环和/或任选地包含选自O、N和S的杂原子，
·X表示H或选自金属阳离子的阳离子实体；
·n+m表示共聚氨基酸的聚合度DP，即每个共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，且5≤n+m≤250。
带有羧酸根电荷和至少一种式I疏水基团的共聚氨基酸在本说明书中也可称为“共聚氨基酸”。
“统计共聚氨基酸”是指带有羧酸根电荷和至少一种疏水基团的共聚氨基酸，式VIIa的共聚氨基酸。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自具有下式VIIa的其中R1＝R’1且R2＝R’2的式VII共聚氨基酸：
其中，
-m、n、X、D和Hy具有上面给出的定义；
-R’1是选自H、直链C2至C10酰基、支链C3至C10酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根的基团；
-R’2是-NR’R”基团，R’和R”可相同或不同，选自H、直链或支链或环状C2至C10烷基、苄基，且所述烷基R’和R”任选地一起形成一个或更多个饱和、不饱和和/或芳香族碳环和/或任选地包含选自O、N和S的杂原子。
“定义的共聚氨基酸”是指带有羧酸根电荷和至少一种疏水基团的共聚氨基酸，式VIIb的共聚氨基酸。
在一个实施方案中，该组合物的特征在于：带有羧酸根电荷和疏水电荷的共聚氨基酸选自具有下式VIIb的其中n＝0的式VII共聚氨基酸：
其中m、X、D、R1和R2具有上面给出的定义，且至少R1或R2是式I、V或VI的疏水基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：带有羧酸根电荷和疏水电荷的共聚氨基酸选自式VII共聚氨基酸，其中式VIIb的n＝0，且R1或R2是式I、V或VI的疏水基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自式VIIb的共聚氨基酸，其中R1是式I、V或VI的疏水基团，其中r＝0或r＝1，且GpR具有式II’。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自式VIIb的共聚氨基酸，其中R2是式I、V或VI的疏水基团，其中r＝1，且GpR具有式II。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：R1是选自直链C2至C10酰基基团、支链C3至C10酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：R1是选自直链C2至C10酰基或支链C3至C10酰基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自式VII、VIIa或VIIb的共聚氨基酸，其中基团D是-CH2-基团(天冬氨酸单位)。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自式VII、VIIa或VIIb的共聚氨基酸，其中基团D是-CH2-CH2-基团(谷氨酸单位)。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸数目之比i为0.007至0.3。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸数目之比i为0.01至0.3。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸数目之比i为0.02至0.2。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团对应于式VI，且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比i为0.007至0.15。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团对应于式VI，且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比i为0.01至0.1。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团对应于式VI，且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比i为0.02至0.08。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团对应于式VI，其中基团Cx包含9至10个碳原子，且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比i为0.03至0.15。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团对应于式VI，其中基团Cx包含11至12个碳原子，且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比i为0.015至0.1。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团对应于式VI，其中基团Cx包含11至12个碳原子，且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比i为0.02至0.08。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团对应于式VI，其中基团Cx包含13至15个碳原子，且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比i为0.01至0.1。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团对应于式VI，其中基团Cx包含13至15个碳原子且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比i为0.01至0.06。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团对应于式V，且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比i为0.007至0.3。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团对应于式V，且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比i为0.01至0.3。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团对应于式V，且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比i为0.015至0.2。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团对应于式V，其中基团Cx包含11至14个碳原子，且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比i为0.1至0.2。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团对应于式V，其中基团Cx包含15至16个碳原子，且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比i为0.04至0.15。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团对应于式V，其中基团Cx包含17至18个碳原子，且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比i为0.02至0.06。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团对应于式V，其中基团Cx包含19至25个碳原子，且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比i为0.01至0.06。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：疏水基团对应于式V，其中基团Cx包含19至25个碳原子，且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比i为0.01至0.05。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：n+m为10至250。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：n+m为10至200。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：n+m为15至150。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：n+m为15至100。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：n+m为15至80。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：n+m为15至65。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：n+m为20至60。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：n+m为20至50。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：n+m为20至40。
本发明还涉及带有羧酸根电荷和式I疏水基团的所述共聚氨基酸，并且涉及所述疏水基团的前体。
带有羧酸根电荷和式X的疏水基团的共聚氨基酸在6至8的pH、25℃的温度和小于60mg/mL的浓度下可溶解在蒸馏水中。
在一个实施方案中，本发明还涉及所述式X的疏水基团的前体。
“可溶的”应理解为意指适合于使得可在25℃下在蒸馏水中制备浓度小于100mg/mL的澄清且不含颗粒的溶液。
“溶液”应理解为意指使用根据药典EP8.0(根据2.9.20条款)和美国药典的方法的不含可见颗粒的液体溶液。
“物理稳定的组合物”应被理解为意指在某一温度下一定的储存时间后满足欧洲药典、美国药典和国际药典中描述的目视检查标准的组合物，即澄清且不含可见颗粒而且无色的组合物。
“化学稳定的组合物”应理解为意指在某一温度下储存一定时间后，具有活性成分的最低回收率并且符合适用于药品的规格的组合物。
“可注射水溶液”应理解为意指满足欧洲和美国药典的条件且具有足够的待注射液体的水基溶液。
“由谷氨酸或天冬氨酸单元组成的共聚氨基酸”应理解为意指通过肽键彼此键合的谷氨酸或天冬氨酸单元的非环状直链链，所述链具有对应于在链的一端的羧酸的C末端部分和对应于在链的另一末端的胺的N端部分。
“烷基”应理解为意指不包含杂原子的直链或支链碳链。
共聚氨基酸是统计或嵌段共聚氨基酸。
共聚氨基酸是谷氨酸和/或天冬氨酸单元的链中的统计共聚氨基酸。
在式中，*表示所呈现的不同要素的连接位点。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸来源于通过聚合获得的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸来源于通过谷氨酸N-羧酸酐的衍生物或天冬氨酸N-羧酸酐的衍生物的开环聚合获得的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸来源于通过如Deming，T.J.，Adv.Polym.Sci.2006，202，1-18的文章中所述的谷氨酸N-羧酸酐的衍生物或天冬氨酸N-羧酸酐的衍生物的聚合获得的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸来源于通过谷氨酸N-羧酸酐的衍生物的聚合获得的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸来源于通过谷氨酸N-羧酸酐的衍生物的聚合获得的聚氨基酸，所述谷氨酸N-羧酸酐的衍生物选自聚谷氨酸甲酯N-羧酸酐(GluOMe-NCA)、聚谷氨酸苄酯N-羧酸酐(GluOBzl-NCA)和聚谷氨酸叔丁酯N-羧酸酐(GluOtBu-NCA)。
在一个实施方案中，谷氨酸N-羧酸酐的衍生物是聚-L-谷氨酸甲酯N-羧酸酐(L-GluOMe-NCA)。
在一个实施方案中，谷氨酸N-羧酸酐的衍生物是聚-L-谷氨酸苄酯N-羧酸酐(L-GluOBz1-NCA)。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸来源于通过谷氨酸N-羧酸酐的衍生物或天冬氨酸N-羧酸酐的衍生物的聚合，使用如出版物Deming，TJ，Nature 1997，390，386-389中所述的过渡金属的有机金属配合物作为引发剂获得的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸来源于通过谷氨酸N-羧酸酐或天冬氨酸N-羧酸酐的衍生物的聚合，使用如专利FR 2,801,226和该专利引用的参考文献中所述的氨或伯胺作为引发剂获得的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸来源于通过谷氨酸N-羧酸酐的衍生物或天冬氨酸N-羧酸酐的衍生物的聚合，使用如出版物Lu H等，J.Am.Chem.Soc.2007，129，14114-14115中所述的六甲基二硅氮烷或如出版物Lu H等，J.Am.Chem.Soc.2008，130，12562-12563中所述的甲硅烷基化胺作为引发剂获得的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸所来源的通过谷氨酸N-羧酸酐的衍生物或天冬氨酸N-羧酸酐的衍生物的聚合获得的聚氨基酸的合成方法包括酯官能团水解的步骤。
在一个实施方案中，酯官能团水解的这一步骤可由在酸性介质中水解或在碱性介质中水解组成，或者其可通过氢化来进行。
在一个实施方案中，酯基团水解的这一步骤是在酸性介质中的水解。
在一个实施方案中，酯基团水解的这一步骤通过氢化来进行。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸来源于通过具有较高分子量的聚氨基酸的解聚获得的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸来源于通过具有较高分子量的聚氨基酸的酶促解聚获得的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸来源于通过具有较高分子量的聚氨基酸的化学解聚获得的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸来源于通过具有较高分子量的聚氨基酸的酶促和化学解聚获得的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸来源于通过选自聚谷氨酸钠和聚天冬氨酸钠的具有较高分子量的聚氨基酸的解聚而获得的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸来源于通过具有较高分子量的聚谷氨酸钠的解聚而获得的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸来源于通过具有较高分子量的聚天冬氨酸钠的解聚而获得的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸通过使用酰胺键形成的方法将疏水基团接枝到聚-L-谷氨酸或聚-L-天冬氨酸上而获得，所述方法是本领域技术人员所公知的。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于共聚氨基酸通过使用用于肽合成的酰胺键形成的方法将疏水基团接枝到聚-L-谷氨酸或聚-L-天冬氨酸上而获得。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于共聚氨基酸通过如专利FR2,840,614中所述将疏水基团接枝到聚-L-谷氨酸或聚-L-天冬氨酸上而获得。
胰淀素或“胰岛淀粉样多肽”(IAPP)是37个残基的肽激素。其与胰岛素以约100/1的比例从胰腺β细胞中共分泌。通过使内源性胰高血糖素的分泌中止和通过减缓胃排空以及通过促进饱腹感，因此降低血糖水平的餐后血糖波动，胰淀素在血糖调节中发挥作用。
从89个残基的编码序列开始处理IAPP。淀粉样多肽前胰岛(前IAPP、前胰淀素、前胰岛蛋白)在胰腺β细胞(β细胞)中以67个氨基酸的前肽(7404道尔顿)的形式产生，且经历包含蛋白酶切割的翻译后修饰以产生胰淀素。
在本申请中，所提及的胰淀素是指专利US 5,124,314和US 5,234,906中描述的化合物。
当术语“类似物”用于指肽或蛋白质时，应理解为意指其中一级序列的一个或更多个组成型氨基酸残基已经被其他氨基酸残基取代和/或其中一个或更多个组成型氨基酸残基已经被消除和/或其中已添加一个或更多个组成型氨基酸残基的肽或蛋白质。目前对类似物的定义所允许的同源性百分比为50％。在胰淀素的情况下，类似物可来源于例如通过取代一个或更多个天然或非天然或肽模拟物氨基酸的胰淀素的一级氨基酸序列。
当术语“衍生物”用于指肽或蛋白质时，应理解为意指通过不存在于参照肽或蛋白质或类似物中的取代基化学修饰的肽或蛋白质或类似物，即已通过产生共价键以引入非氨基酸类型的取代基而被修饰的肽或蛋白质。
胰淀素受体的激动剂是指模仿胰淀素活性的一种或更多种特征的化合物。
胰淀素衍生物描述于文章Yan等，PNAS，第103卷，第7期，第2046至2051页，2006中。
在一个实施方案中，取代基选自脂肪链。
胰淀素类似物描述于专利US 5,686,411、US 6,114,304或US 6,410,511中。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：胰淀素类似物是由ASTRAZENECA AB公司销售的普兰林肽
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为1.5至75。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为1.8至50。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为2至35。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为2.5至30。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为3至30。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为3.5至30。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为4至30。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为5至30。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为7至30。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为9至30。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的摩尔比为3至75。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的摩尔比为7至50。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的摩尔比为10至30。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的摩尔比为15至30。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的摩尔比为1.5至75。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的摩尔比为2至50。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的摩尔比为3至30。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的摩尔比为4至30。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的摩尔比为5至30。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的摩尔比为8至30。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的摩尔比为10至30。
在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为1.5至150。
在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为1.8至100。
在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为2至70。
在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为2.5至60。
在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为3至60。
在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为3.5至60。
在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为4至60。
在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为5至60。
在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为7至60。
在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为9至60。
在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素的摩尔比为5至60。
在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素的摩尔比为10至60。
在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素的摩尔比为15至60。
在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素的摩尔比为1.5至60。
在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素的摩尔比为2至60。
在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素的摩尔比为3至60。
在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素的摩尔比为4至60。
在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素的摩尔比为5至60。
在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素的摩尔比为8至60。
在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素的摩尔比为10至60。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的重量比为1.0至70。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的重量比为1.2至45。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的重量比为1.3至30。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的重量比为1.7至27。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的重量比为2.0至27。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的重量比为2.3至27。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的重量比为2.7至27。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的重量比为3.3至27。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的重量比为4.7至27。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的重量比为6.0至27。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的重量比为2.0至67。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的重量比为4.7至27。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的重量比为6.7至27。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的重量比为10至27。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的重量比为1.0至67。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的重量比为1.3至45。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的重量比为2.7至27。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的重量比为3.3至27。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的重量比为5.3至27。
在一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的重量比为6.7至27。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：其还包含胰岛素。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：胰岛素是餐时胰岛素。所述餐时胰岛素在pH 7下可溶。
餐时胰岛素应理解为意指所谓的迅速或“常规”胰岛素。
所谓的迅速餐时胰岛素是这样的胰岛素，其必须满足在进餐期间摄入蛋白质和碳水化合物所引起的需要；其必须在少于30分钟内发挥作用。
在一个实施方案中，所谓的“常规”餐时胰岛素是人胰岛素。
在一个实施方案中，餐时胰岛素是如欧洲药典和美国药典中所述的重组人胰岛素。
人胰岛素例如以商品名(ELI LILLY)和(NOVO NORDISK)销售。
所谓的迅速(快速作用)餐时胰岛素是通过重组获得的胰岛素，且其一级序列已被修饰以缩短其作用时间。
在一个实施方案中，所谓的迅速(快速作用)餐时胰岛素选自赖脯胰岛素谷赖胰岛素和门冬胰岛素
在一个实施方案中，餐时胰岛素是赖脯胰岛素。
在一个实施方案中，餐时胰岛素是谷赖胰岛素。
在一个实施方案中，餐时胰岛素是门冬胰岛素。
药典对胰岛素推荐的单位示于下表51中，其以mg为当量：
表51：药典推荐的胰岛素单位
胰岛素 EP药典8.0(2014) US药典-USP38(2015)
天冬 1U＝0.0350mg天冬胰岛素 1USP＝0.0350mg天冬胰岛素
赖脯 1U＝0.0347mg赖脯胰岛素 1USP＝0.0347mg赖脯胰岛素
人 1IU＝0.0347mg人胰岛素 1USP＝0.0347mg人胰岛素
在谷赖胰岛素的情况下，100U＝3.49mg谷赖胰岛素(根据“附件1-关于的产品特征概述”)。
然而，在本文的其余部分中，U通常同样用于所有胰岛素的量和浓度。以mg表示的各自对应的值是上面给出的以U、IU或USP表示的值。
在一个实施方案中，其涉及药物制剂，其特征在于：胰岛素的浓度为240至3000μM(40至500U/mL)。
在一个实施方案中，其涉及药物制剂，其特征在于：胰岛素的浓度为600至3000μM(100至500U/mL)。
在一个实施方案中，其涉及药物制剂，其特征在于：胰岛素的浓度为600至2400μM(100至400U/mL)。
在一个实施方案中，其涉及药物制剂，其特征在于：胰岛素的浓度为600至1800μM(100至300U/mL)。
在一个实施方案中，其涉及药物制剂，其特征在于：胰岛素的浓度为600至1200μM(100至200U/mL)。
在一个实施方案中，其涉及药物制剂，其特征在于：胰岛素的浓度为600μM(100U/mL)。
在一个实施方案中，其涉及药物制剂，其特征在于：胰岛素的浓度为1200μM(200U/mL)。
在一个实施方案中，其涉及药物制剂，其特征在于：胰岛素的浓度为1800μM(300U/mL)。
在一个实施方案中，其涉及药物制剂，其特征在于：胰岛素的浓度为2400μM(400U/mL)。
在一个实施方案中，其涉及药物制剂，其特征在于：胰岛素的浓度为3000μM(500U/mL)。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为1.5至75。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为1.8至50。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为2至35。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为2.5至30。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为3至30。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为3.5至30。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为4至30。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为5至30。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为7至30。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为9至30。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的摩尔比为5至75。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的摩尔比为10至50。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的摩尔比为15至30。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/普兰林肽的摩尔比为1.5至75。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/普兰林肽的摩尔比为2至50。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/普兰林肽的摩尔比为3至30。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/普兰林肽的摩尔比为4至30。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/普兰林肽的摩尔比为5至30。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/普兰林肽的摩尔比为8至30。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/普兰林肽的摩尔比为10至30。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为1.5至150。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为1.8至100。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为2至70。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为2.5至60。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为3至60。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为3.5至60。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为4至60。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为5至60。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为7至60。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为9至60。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素的摩尔比为5至60。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素的摩尔比为10至60。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素的摩尔比为15至60。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团Hy/普兰林肽的摩尔比为1.5至60。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团Hy/普兰林肽的摩尔比为2至60。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团Hy/普兰林肽的摩尔比为3至60。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团Hy/普兰林肽的摩尔比为4至60。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团Hy/普兰林肽的摩尔比为5至60。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团Hy/普兰林肽的摩尔比为8至60。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团Hy/普兰林肽的摩尔比为10至60。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的重量比为1.0至70。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的重量比为1.2至45。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的重量比为1.3至30。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的重量比为1.7至27。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的重量比为2.0至27。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的重量比为2.3至27。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的重量比为2.7至27。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的重量比为3.3至27。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的重量比为4.7至27。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的重量比为6.0至27。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的重量比为3.3至67。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的重量比为6.6至27。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/胰淀素的重量比为10至27。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/普兰林肽的重量比为1.0至67。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/普兰林肽的重量比为1.2至45。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/普兰林肽的重量比为1.3至27。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/普兰林肽的重量比为1.7至27。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/普兰林肽的重量比为2.0至27。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/普兰林肽的重量比为2.3至27。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/普兰林肽的重量比为2.7至27。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/普兰林肽的重量比为3.3至27。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/普兰林肽的重量比为4.7至27。
在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，共聚氨基酸/普兰林肽的重量比为6.0至27。
此外，将与餐时胰岛素组合或不与其组合的胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物与GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1受体激动剂(通常称为GLP-1RA)组合是特别有利的。特别是，这使得可增强胰岛素的作用，且推荐用于某些糖尿病治疗类型。
在一个实施方案中，GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1RA被称为“迅速的”。
“迅速的”应理解为意指GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1RA(例如艾塞那肽和利西那肽)在人中皮下注射之后的表观消除半衰期小于8h，特别是小于5h，优选小于4h或甚至小于3h。
在一个实施方案中，GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1RA选自艾塞那肽或(ASTRAZENECA)、利西那肽或(SANOFI)，其类似物或衍生物及其可药用盐。
在一个实施方案中，GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1RA是艾塞那肽或其类似物或衍生物及其可药用盐。
在一个实施方案中，GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1RA是利西那肽或其类似物或衍生物及其可药用盐。
在一个实施方案中，艾塞那肽、其类似物或衍生物及其可药用盐的浓度为每100U胰岛素0.01至1.0mg。
在一个实施方案中，艾塞那肽、其类似物或衍生物及其可药用盐的浓度为每100U胰岛素0.01至0.5mg。
在一个实施方案中，艾塞那肽、其类似物或衍生物及其可药用盐的浓度为每100U胰岛素0.02至0.4mg。
在一个实施方案中，艾塞那肽、其类似物或衍生物及其可药用盐的浓度为每100U胰岛素0.03至0.3mg。
在一个实施方案中，艾塞那肽、其类似物或衍生物及其可药用盐的浓度为每100U胰岛素0.04至0.2mg。
在一个实施方案中，艾塞那肽、其类似物或衍生物及其可药用盐的浓度为每100U胰岛素0.04至0.15mg。
在一个实施方案中，利西那肽、其类似物或衍生物及其可药用盐的浓度为每100U胰岛素0.01至1mg。
在一个实施方案中，利西那肽、其类似物或衍生物及其可药用盐的浓度为每100U胰岛素0.01至0.5mg。
在一个实施方案中，利西那肽、其类似物或衍生物及其可药用盐的浓度为每100U胰岛素0.02至0.4mg。
在一个实施方案中，利西那肽、其类似物或衍生物及其可药用盐的浓度为每100U胰岛素0.03至0.3mg。
在一个实施方案中，利西那肽、其类似物或衍生物及其可药用盐的浓度为每100U胰岛素0.04至0.2mg。
在一个实施方案中，利西那肽、其类似物或衍生物及其可药用盐的浓度为每100U胰岛素0.04至0.15mg。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物通过在共聚氨基酸的存在下将胰淀素溶液与GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂RA的商业溶液以10/90至90/10的体积比混合来产生。
在一个实施方案中，组合物还包含锌盐。
在一个实施方案中，锌盐的浓度为0至5000μM。
在一个实施方案中，锌盐的浓度为0至4000μM。
在一个实施方案中，锌盐的浓度为0至3000μM。
在一个实施方案中，锌盐的浓度为0至2000μM。
在一个实施方案中，锌盐的浓度为0至1000μM。
在一个实施方案中，锌盐的浓度为50至600μM。
在一个实施方案中，锌盐的浓度为100至500μM。
在一个实施方案中，锌盐的浓度为200至500μM。
在一个实施方案中，锌盐是氯化锌。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含浓度为0至500μM/100U胰岛素的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含浓度为0至400μM/100U胰岛素的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含浓度为0至300μM/100U胰岛素的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含浓度为0至200μM/100U胰岛素的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含浓度为0至100μM/100U胰岛素的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含缓冲剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含浓度为0至100mM的缓冲剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含浓度为15至50mM的缓冲剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含选自磷酸盐缓冲剂、三(三羟甲基氨基甲烷)和柠檬酸钠的缓冲剂。
在一个实施方案中，缓冲剂是磷酸钠。
在一个实施方案中，缓冲剂是Tris(三羟甲基氨基甲烷)。
在一个实施方案中，缓冲剂是柠檬酸钠。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含防腐剂。
在一个实施方案中，防腐剂选自单独或在混合物中的间甲酚和苯酚。
在一个实施方案中，防腐剂的浓度为10至50mM。
在一个实施方案中，防腐剂的浓度为10至40mM。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含表面活性剂。
在一个实施方案中，表面活性剂选自丙二醇和聚山梨酯。
根据本发明的组合物还可包含添加剂，例如张度剂(agents detonicité)。
在一个实施方案中，张度剂选自甘油、氯化钠、甘露醇和甘氨酸。
根据本发明的组合物还可包含符合药典且与以通常浓度使用的胰岛素相容的所有赋形剂。
本发明还涉及根据本发明的药物制剂，其特征在于：其通过干燥和/或冻干获得。
在局部和全身释放的情况下，考虑的施用方式是通过静脉内、皮下、皮内或肌内途径。
还考虑了透皮、经口、经鼻、经阴道、经眼、含服、经肺施用途径。
本发明还涉及包含根据本发明的组合物的可植入或可运输的泵。
本发明还涉及旨在置于可植入或可运输的泵中的根据本发明的组合物的用途。
在一个实施方案中，泵通过推注、基础流或推注与基础流的组合递送根据本发明的组合物。
在一个实施方案中，泵通过推注与基础流的组合递送根据本发明的组合物。
在一个实施方案中，递送根据本发明的组合物的泵选自以下泵参考组的组：Accu- Combo、Accu- Insight、Accu- Spirit、2020、Vibe、CellNovo、670G、640G、630G、530G、Revel、Medtronic VeoTM、Tandem Tandem Tandem MylifeBetaBionics Asante Snap、ValeritasV- Cequr 和Unilife
在一个实施方案中，递送根据本发明的组合物的注射系统是所谓的“闭环”或半“闭环”注射系统。
在一个实施方案中，递送根据本发明的组合物的注射系统是“闭环”系统，该系统配备有使用算法的处理器，该算法通过自身评估患者生物体中存在的胰岛素的量来考虑该量。
在一个实施方案中，“闭环”注射系统包含：直接或间接供应患者血糖水平的传感器；递送产品的输液泵；以及处理器，其接收传感器测量值，基于该测量值和基于预测血糖水平的变化的内部算法来计算待由泵递送的产品的剂量，并将指令发送至泵以递送所计算的剂量。
在一个实施方案中，递送根据本发明的组合物的注射系统是半“闭环”系统，该系统配备有使用算法的处理器，该算法基于外部数据考虑了患者生物体中存在的胰岛素的量。
在一个实施方案中，该外部数据由患者供应。
在一个实施方案中，患者供应的该外部数据涉及患者摄入的碳水化合物的量，以及身体活动的开始和结束。
在一个实施方案中，患者供应的该外部数据涉及患者摄入的碳水化合物的量。
在一个实施方案中，患者供应的该外部数据涉及身体活动的开始和结束。
在一个实施方案中，该算法可考虑可由传感器自动给出的其他外部数据。
在一个实施方案中，存在于用于注射根据本发明的组合物的系统中的处理器可包括确保施用于患者的剂量的安全性的另外的步骤。
在一个实施方案中，用于注射根据本发明的组合物的系统包含直接或间接供应患者血糖水平的传感器。
在一个实施方案中，传感器选自装配以下注射系统的传感器或传感器的组：Medtronic VeoTM、具有的640G、RocheG4PLATINUM CGM、Roche Dexcom G5TM Mobile CGM、Abbott Diabetes CareFreeStyle Libre Flash葡萄糖监测系统、Abbott Diabetes Care FreeStyle NavigatorII CGM系统。
在一个实施方案中，用于注射根据本发明的组合物的系统包含双隔室泵，其具有包含根据本发明的组合物的隔室和包含其他药物的隔室。
在一个实施方案中，用于注射根据本发明的组合物的系统包含双隔室泵，其具有包含根据本发明的组合物的隔室和包含胰高血糖素的隔室。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物可用于具有数种激素的人工胰腺系统。
在一个实施方案中，使用根据本发明的组合物的具有数种激素的人工胰腺系统是“闭环”或半“闭环”系统。
在一个实施方案中，人工胰腺系统包含根据本发明的组合物和作为其他激素的胰高血糖素。
在一个实施方案中，人工胰腺系统包含双隔室泵，一个隔室包含根据本发明的组合物，且一个隔室包含胰高血糖素。
在一个实施方案中，包含双隔室泵的人工胰腺系统配备有使用算法的处理器，该算法计算两个剂量：根据本发明的组合物的剂量和胰高血糖素的剂量，由该算法计算的剂量被送至泵并被递送至患者。
在一个实施方案中，人工胰腺系统包含两个泵，递送根据本发明的组合物的泵和递送胰高血糖素的泵。
在一个实施方案中，包含两个泵的人工胰腺系统包含处理器，其使用计算两个剂量的算法：根据本发明的组合物的剂量和胰高血糖素的剂量，经计算的剂量分别被送至包含根据本发明的组合物的泵和包含胰高血糖素的第二个泵，通过该算法计算的剂量被递送至患者。
在一个实施方案中，用于注射根据本发明的组合物的系统是智能笔。
在一个实施方案中，用于注射根据本发明的组合物的系统是能够确定待注射剂量的智能笔。
在一个实施方案中，能够确定待注射剂量的智能笔配备有直接或间接供应患者血糖水平的传感器。
在一个实施方案中，能够确定待注射剂量的智能笔配备有传感器且具有处理器，该处理器使用传感器的测量值和预测血糖水平的变化的算法来计算待递送产品的剂量，并将指令发送至笔以记录所计算的剂量。
在一个实施方案中，由智能笔的处理器计算的剂量是患者施用的剂量。
在一个实施方案中，智能笔配备有使用算法的处理器，该算法通过自身评估患者的生物体中的胰岛素的量或通过从外部接收该数据来考虑该量。
在一个实施方案中，智能笔配备有使用算法的处理器，该算法考虑可由传感器或患者自动给出的其他外部数据，例如患者摄入的碳水化合物的量，或者身体活动的开始和结束。
在一个实施方案中，用于注射根据本发明的组合物的系统包含一个泵、两个泵或配备有使用算法的处理器的智能笔。
在一个实施方案中，处理器使用的算法选自：“PID”(比例积分微分(ProportionalIntegral Derivative))算法，其中的一个实例在文章(Ruiz，J等，Journal of diabetesscience and technology，1123-1130，2012)中描述；“模糊逻辑”算法，其中的一个实例在文章(Atlas，E等，Diabetes care，1072-1076，2010)中描述；“MPC”(模型预测控制)算法，其中的一个实例在文章(Hovorka，R等，Physiol.Meas.，905-920，2004)中描述；以及“PD”(比例微分)算法，其中的一个实例在文章(Jacobs，P等，IEEE Trans BiomedEng，2569-2581，2014)中描述。
本发明还涉及pH 6.0至8.0的单剂量制剂，其包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，以及根据本发明的共聚氨基酸。
本发明还涉及pH 6.0至8.0的单剂量制剂，其包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物、根据本发明的共聚氨基酸，以及如上限定的GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1RA。
本发明还涉及pH为6.6至7.8的单剂量制剂，其包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，以及根据本发明的共聚氨基酸。
本发明还涉及pH为6.6至7.8的单剂量制剂，其包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，根据本发明的共聚氨基酸以及如上定义的餐时胰岛素。
本发明还涉及pH 6.6至7.6的单剂量制剂，其包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，以及根据本发明的共聚氨基酸。
本发明还涉及pH 6.6至7.6的单剂量制剂，其包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，根据本发明的共聚氨基酸和如上定义的餐时胰岛素。
在一个实施方案中，单剂量制剂还包含如上定义的共聚氨基酸。
在一个实施方案中，制剂是可注射溶液的形式。
根据本发明的组合物的制备具有以下优点：其可通过将胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的水溶液与根据本发明的带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团的共聚氨基酸在水溶液中或以冻干形式简单混合来制备。如果必要的话，将制剂的pH调节为6至8的pH。
根据本发明的组合物的制备具有以下优点：其可通过将胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的水溶液、餐时胰岛素与根据本发明的带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团的共聚氨基酸在水溶液中或以冻干形式简单混合来制备。如果必要的话，将制剂的pH调节为6至8的pH。
在一个实施方案中，通过超滤浓缩餐时胰岛素与共聚氨基酸的混合物。
如果必要的话，通过在混合物内添加例如甘油、间甲酚、氯化锌和聚山梨酯的赋形剂的浓缩溶液，根据这些赋形剂调节混合物的组成。如果必要的话，将制剂的pH调节为6至8的pH。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：所述组合物具有通过ThT测量的大于参照组合物之稳定性的稳定性，所述参照组合物包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，但不包含带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：所述组合物具有通过ThT测量的大于参照组合物之稳定性的稳定性，所述参照组合物包含与胰岛素组合的胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，但不包含带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：所述组合物具有通过ThT测量的大于参照组合物之稳定性的稳定性，所述参照组合物包含与GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂组合的胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，但不包含带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸。
在一个实施方案中，组合物的特征在于：所述组合物具有通过ThT测量的大于参照组合物之稳定性的稳定性，所述参照组合物包含与胰岛素或GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂组合的胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，但不包含带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸。
本发明还涉及带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸用于稳定包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的组合物的用途。
本发明还涉及带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸用于稳定包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物以及餐时胰岛素和任选的GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂的组合物的用途。
本发明涉及用于稳定包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的组合物的方法，或涉及用于稳定包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物以及餐时类似物和任选的GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂的组合物的方法。
附图说明：
图1：
该图是通过在其中纵坐标为荧光值(以a.u.(任意单位)表示)且横坐标为时间(以分钟表示)的曲线上监测硫黄素T的荧光来确定潜伏时间(LT)的图示。
图2：
图2示出用实施例CA1/CA2和CA3中描述的组合物获得的普兰林肽的药动学结果。对这些谱的分析表明，包含共聚氨基酸BB15、100IU/mL胰岛素和0.6mg/mL普兰林肽的实施例CA3的组合物(用对应于实施例CA3的正方形描绘的曲线)使得可获得比用双重注射的仅包含普兰林肽和胰岛素的实施例的组合物(用对应于双重注射实施例CA1/CA2的三角形描绘的曲线)的吸收更慢的普兰林肽吸收。
图3：
图3示出用实施例CA1/CA2和CA4中描述的组合物获得的普兰林肽的药动学结果。对这些谱的分析表明，包含共聚氨基酸AB24、100IU/mL胰岛素和0.6μg/mL普兰林肽的实施例CA4的组合物(用对应于实施例CA4的正方形描绘的曲线)使得可获得比用双重注射的仅包括普兰林肽和胰岛素的实施例的组合物(用对应于双重注射实施例CA1/CA2的三角形描绘的曲线)更慢的普兰林肽吸收。
以下实施例以非限制性方式举例说明本发明。
部分A
AA：其中p＝1的疏水分子的合成
疏水基团在下表中由接枝到共聚氨基酸上之前的相应疏水分子示出。
表1A：根据本发明合成的疏水分子的列表和结构。
实施例AA1：分子AA1
分子A1：通过棕榈酰氯与L-脯氨酸之间的反应获得的产物。
将棕榈酰氯(23.0g，83.7mmol)在丙酮(167mL)中的溶液在90分钟内逐滴添加至L-脯氨酸(10.6g，92.1mmol)在1N水性氢氧化钠(230mL，230mmol)中的溶液。于环境温度下搅拌14h后，将非均相混合物冷却至0℃，然后通过烧结过滤器过滤以得到白色固体，将其用水(2×100mL)洗涤，然后用二异丙基醚(100mL)洗涤。将氢氧化钠减压干燥。然后将固体在回流下溶解在200mL水中，然后添加8mL 37％的盐酸溶液以获得pH＝1。然后将乳白色反应介质冷却至0℃。将所获得的沉淀物通过烧结过滤器过滤，然后用水(5×50mL)洗涤，直至获得在6.0至8.0的生理pH值下的滤液，随后在50℃的烘箱中真空干燥过夜。通过在二异丙基醚中重结晶来纯化产物。获得白色固体。
收率：22.7g(77％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.19-1.45(24H)；1.58-1.74(2H)；1.88-2.14(3H)；2.15-2.54(3H)；3.47(1H)；3.58(1H)；4.41(0.1H)；4.61(0.9H)；6.60-8.60(1H).
分子A2：通过分子A1与Boc-乙二胺之间的反应获得的产物。
将以下物质在环境温度下依次添加到分子A1(75.1g，212.4mmol)在1500mL氯仿中的溶液中：N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(68.8g，532.3mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(37.1g，274.6mmol)，然后N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)(53.1g，277.0mmol)。在环境温度下搅拌15分钟后，添加Boc-乙二胺(BocEDA)(37.6g，234.7mmol)在35mL氯仿中的溶液。在环境温度下搅拌18h后，添加0.1N HCl溶液(2.1L)，然后添加饱和NaCl溶液(1L)。将相分离，然后依次用0.1N HCl溶液/饱和NaCl(2.1L/1L)、饱和NaCl溶液(2L)、饱和NaHCO3溶液(2L)，然后饱和NaCl溶液(2L)洗涤有机相。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。通过在二异丙基醚(3×400mL)中研磨来纯化所得的固体，在40℃下真空干燥后获得固体。
收率：90.4g(86％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.20-1.37(24H)；1.44(9H)；1.54-1.70(2H)；1.79-1.92(1H)；1.92-2.04(1H)；2.03-2.17(1H)；2.17-2.44(3H)；3.14-3.36(4H)；3.43(1H)；3.56(1H)；4.29(0.1H)；4.51(0.9H)；4.82(0.1H)；5.02(0.9H)；6.84(0.1H)；7.22(0.9H).
分子AA1
将4N盐酸在二氧六环(100mL，400mmol)中的溶液于0℃下逐滴添加至分子A2(20.1g，40.5mmol)在330mL二氯甲烷中的溶液。在环境温度下搅拌3h 30后，将溶液减压浓缩。通过快速色谱法(甲醇、二氯甲烷)纯化残余物以得到盐酸盐形式的分子AA1的白色固体。
收率：16.3g(93％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.07-1.40(24H)；1.49-1.63(2H)；1.77-2.18(4H)；2.18-2.45(2H)；3.14-3.32(2H)；3.42-3.63(2H)；3.63-3.84(2H)；4.37(0.1H)；4.48(0.9H)；6.81-8.81(4H).
LC/MS(ESI)：396.5；(计算的([M+H]+)：396.4).
实施例AA2：分子AA2
分子A3：15-甲基十六烷-1-醇。
将呈芯片形式的镁(9.46g，389mmol)在氩气下引入到三颈烧瓶中。用无水THF(40mL)覆盖镁，并在环境温度下添加数滴1-溴-3-甲基丁烷以引发反应。在观察到放热和介质的轻微混浊之后，在90分钟中逐滴添加剩余的1-溴-3-甲基丁烷(53.87g，357mmol)，同时介质的温度保持稳定在50℃至60℃下。然后将反应介质在70℃下加热2h。
在0℃下，将12-溴-1-十二烷醇(43g，162.1mmol)在THF(60mL)中的溶液逐滴添加至氩气下的三颈烧瓶中的溶解在NMP(62mL)中的CuCl(482mg，4.86mmol)溶液。然后在使介质的温度保持在低于20℃的同时将临时制备的热有机镁溶液逐滴添加至该溶液。然后将混合物在环境温度下搅拌16h。将介质冷却至0℃，并通过添加1N HCl水溶液直至pH为1来终止反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和NaCl溶液洗涤有机相并经Na2SO4干燥后，过滤溶液并真空浓缩以获得油状物。在用DCVC于硅胶(环己烷、乙酸乙酯)上纯化后，获得在环境温度下结晶的油状物。收率：32.8g(74％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(6H)；1.14(2H)；1.20-1.35(22H)；1.50-1.55(3H)；3.64(2H).
分子A4：15-甲基十六烷酸。
在环境温度下将小份高锰酸钾(38.2g，241.5mmol)添加至分子A3(20.65g，80.5mmol)和四丁基溴化铵(14.02g，42.5mmol)在乙酸/二氯乙烷/水(124/400/320mL)的混合物中的溶液。在回流下搅拌5h并回到环境温度后，通过逐渐添加5N HCl来将介质酸化至pH 1。然后逐渐添加Na2SO3(44.6g，354.3mmol)直至介质变色。水相用二氯甲烷萃取，并将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过色谱法在硅胶(环己烷、乙酸乙酯、乙酸)上纯化后，获得白色固体。
收率：19.1g(定量)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(6H)；1.14(2H)；1.22-1.38(20H)；1.51(1H)；1.63(2H)；2.35(2H).
分子A5：通过分子A4与L-脯氨酸之间的反应获得的产物。
在0℃下，将二环己基碳二亚胺(DCC)(8.01g，38.8mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(4.47g，38.8mmol)依次添加至分子A4(10g，37mmol)在THF(360mL)中的溶液。在环境温度下搅拌17h后，将混合物冷却至0℃持续20分钟，通过烧结过滤器过滤。将L-脯氨酸(4g，37.7mmol)、三甲基胺(34mL)和水(30mL)添加至滤液。在环境温度下搅拌20h后，将介质用1NHCl溶液处理直至pH为1。用二氯甲烷(2×125mL)萃取水相。将合并的有机相用1N HCl水溶液(2×100mL)、水(100mL)，然后饱和NaCl水溶液(100mL)进行洗涤。在经Na2SO4干燥后，过滤有机相，真空浓缩，并通过色谱法在硅胶(环己烷、乙酸乙酯、乙酸)上纯化残余物。
收率：9.2g(72％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.86(6H)；1.14(2H)；1.22-1.38(20H)；1.50(1H)；1.67(2H)；1.95-2.10(3H)；2.34(2H)；2.49(1H)；3.47(1H)；3.56(1H)；4.61(1H).
LC/MS(ESI)：368.3；(计算的([M+H]+)：368.6).
分子A6：通过分子A5与Boc-乙二胺之间的反应获得的产物。
在环境温度下将三乙基胺(TEA)(5.23mL)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)添加至分子A5(9.22g，25.08mmol)在THF/DMF混合物(200/50mL)中的溶液。搅拌10分钟后，添加Boc-乙二胺(4.42g，27.6mmol)。在环境温度下搅拌17h后，将混合物在0℃下用水(300mL)稀释并在冷的温度下搅拌20分钟。将形成的沉淀物通过烧结过滤器过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，并通过快速色谱法(乙酸乙酯、甲醇)纯化残余物。
收率：6.9g(54％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.86(6H)；1.15(2H)；1.22-1.38(20H)；1.43(9H)；1.50(1H)；1.64(4H)；1.85(1H)；1.95(1H)；2.10(1H)；2.31(2H)；3.20-3.35(3H)；3.45(1H)；3.56(1H)；4.51(1H)；5.05(1H)；7.24(1H).
LC/MS(ESI)：510.6；(计算的([M+H]+)：510.8).
分子AA2
在0℃下，将4N HCl在二氧六环(13mL)中的溶液添加至分子A6(5.3g，10.40mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。在0℃搅拌5h后，将混合物真空浓缩，溶解在水中并冻干以得到盐酸盐形式的分子AA2的白色固体。
收率：4.6g(99％)
1H NMR(D2O，ppm)：0.91(6H)；1.22(2H)；1.22-1.50(20H)；1.63(3H)；1.98(1H)；2.10(2H)；2.26(1H)；2.39(1H)；2.43(1H)；3.22(2H)；3.45-3.60(3H)；3.78(1H)；4.42(1H).
LC/MS(ESI)：410.4；(计算的([M+H]+)：410.7).
实施例AA3：分子AA3
分子A7：通过分子A1与Boc-三(乙二醇)二胺之间的反应获得的产物。
通过对分子A1(4.0g，11.3mmol)和Boc-三(乙二醇)二胺(3.1g，12.4mmol)应用与用于制备分子A2的方法类似的方法，在通过快速色谱法(甲醇、甲苯)纯化后获得无色油状物。
收率：5.5g(84％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.09-1.39(24H)；1.44(9H)；1.64(2H)；1.79-2.01(2H)；2.06-2.43(4H)；3.23-3.68(14H)；4.33(0.2H)；4.56(0.8H)；5.25(1H)；6.49(0.2H)；7.13-7.50(0.8H).
分子AA3
通过对分子A7(5.5g，9.4mmol)应用与用于制备分子AA1的方法类似的方法，在通过快速色谱法(甲醇、二氯甲烷)纯化后获得盐酸盐形式的分子AA3的白色固体。
收率：4.3g(92％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.08-1.40(24H)；1.40-1.52(2H)；1.71-2.02(4H)；2.02-2.31(2H)；2.90-2.98(2H)；3.15-3.47(5H)；3.50-3.66(7H)；4.24(0.6H)；4.32(0.4H)；7.83(0.6H)；7.95(3H)；8.17(0.4H).
LC/MS(ESI)：484.6；(计算的([M+H]+)：484.4).
实施例AA4：分子AA4
分子A8：通过分子A1与Boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺之间的反应获得的产物。
通过对分子A1(4.5g，12.7mmol)和Boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺(4.5g，14.0mmol)应用与用于制备分子A2的方法类似的方法，在通过快速色谱法(甲醇、二氯甲烷)纯化后获得黄色油状物。
收率：7.7g(92％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.22-1.37(24H)；1.44(9H)；1.59-1.67(2H)；1.67-2.00(6H)；2.06-2.45(4H)；3.18-3.76(18H)；4.28(0.2H)；4.52(0.8H)；4.69-5.04(1H)；6.77(0.2H)；7.20(0.8H).
分子AA4
通过对分子A8(7.7g，11.8mmol)应用与用于制备分子AA1的方法类似的方法，在通过快速色谱法(甲醇、二氯甲烷)纯化后获得黄色油状物。用二异丙基醚共蒸发使得可获得盐酸盐形式的白色固体形式的分子AA4，将其在50℃下真空干燥。
收率：5.4g(76％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.08-1.40(24H)；1.49-1.65(2H)；1.76-2.39(10H)；3.07-3.28(3H)；3.34-3.80(15H)；4.34(0.05H)；4.64(0.95H)；7.35(0.05H)；7.66-8.58(3.95H).
LC/MS(ESI)：556.7；(计算的([M+H]+)：556.5).
实施例AA5：分子AA5
分子A9：通过分子A1与N-Boc-L-赖氨酸甲酯之间的反应获得的产物
通过对分子A1(4g，11.3mmol)和N-Boc-L-赖氨酸甲酯(3.2g，12.4mmol)应用与用于制备分子A2的方法类似的方法，在通过快速色谱法(甲醇、二氯甲烷)纯化后获得无色油状物。
收率：4.9g(73％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；0.99-1.54(37H)；1.54-1.75(3H)；1.75-2.04(3H)；2.04-2.41(4H)；2.94-3.19(2H)；3.19-3.81(5H)；4.28-4.64(2H)；4.94(1H)；6.45(0.1H)；7.36(0.9H).
LC/MS(ESI)：596.7；(计算的([M+H]+)：596.5)
分子A10：通过用氨处理分子A9获得的产物。
将320mL的7N氨的甲醇溶液添加至分子A9(4.9g，8.2mmol)在10mL甲醇中的混悬液。在环境温度下于封闭的气氛中搅拌19h后，再添加100mL氨溶液。在环境温度下于封闭的气氛中搅拌24h后，将反应介质减压浓缩。通过在回流下于二异丙基醚(100mL)中研磨来纯化残余物以获得白色固体，将其在50℃下真空干燥。
收率：4.1g(85％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.06-1.57(37H)；1.57-1.79(3H)；1.88-2.41(7H)；3.09(2H)；3.49(1H)；3.62(1H)；4.34(1H)；4.51(1H)；4.69-4.81(1H)；5.43(0.95H)；5.57(0.05H)；6.25(0.05H)；6.52(0.95H)；6.83(0.05H)；7.11(0.95H).
分子AA5
通过对分子A10(388mg，0.67mmol)应用与用于制备分子AA1的方法类似的方法，在通过二异丙基醚中研磨纯化后获得盐酸盐形式的分子AA5的白色固体。
收率：292mg(85％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.06-2.34(38H)；2.61-2.81(2H)；3.29-3.68(2H)；4.05-4.17(1.7H)；4.42(0.3H)；7.00(1H)；7.16(0.7H)；7.43(0.3H)；7.73-8.04(3.7H)；8.16(0.3H).
LC/MS(ESI)：481.6；(计算的([M+H]+)：481.4).
实施例AA6：分子AA6
分子A11：通过硬脂酰氯与L-脯氨酸之间的反应获得的产物。
通过对L-脯氨酸(5.0g，43.4mmol)和硬脂酰氯(12.0g，39.6mmol)应用与用于制备分子A1的方法类似的方法，在通过快速色谱法(甲醇、二氯甲烷)纯化后获得白色固体。
收率：5.37g(36％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.26-1.37(28H)；1.64-1.70(2H)；1.88-2.10(3H)；2.36(2H)；2.54-2.58(1H)；3.46(1H)；3.56(1H)；4.62(1H).
LC/MS(ESI)：382.6；(计算的([M+H]+)：382.3).
分子A12：通过分子A11与Boc-三(乙二醇)二胺之间的反应获得的产物
使用DIPEA代替TEA，通过对分子A11(33.81g，88.6mmol)和THF中的Boc-三(乙二醇)二胺(26.4g，106.3mmol)应用与用于制备分子A6的方法类似的方法，在通过快速色谱法(乙酸乙酯、甲醇)纯化后获得白色固体。
收率：43.3g(80％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(3H)；1.24(30H)；1.43(9H)；1.61(2H)；1.82(1H)；1.96(1H)；2.25-2.45(2H)；3.25-3.65(14H)；4.30(0.15H)；4.53(0.85H)；5.25(1H)；6.43(0.15H)；7.25(0.85H).
LC/MS(ESI)：612.6；(计算的([M+H]+)：612.9)
分子AA6
通过对分子A12(43g，70.3mmol)应用与用于制备分子AA2的方法类似的方法，将在真空浓缩后得的残余物在乙腈中进行研磨。将混悬液过滤，并用乙腈洗涤固体，然后用丙酮洗涤。真空干燥后，获得盐酸盐形式的分子AA6的白色固体。
收率：31.2g(81％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.23(28H)；1.45(2H)；1.70-2.05(4H)；2.13(1H)；2.24(1H)；2.95(2H)；3.10-3.25(2H)；3.30-3.65(10H)；4.20-4.45(1H)；7.85-8.25(4H).
LC/MS(ESI)：512.4；(计算的([M+H]+)：512.8).
实施例AA7：分子AA7
分子A13：通过花生四烯酸与L-脯氨酸之间的反应获得的产物
通过使用DIPEA代替TEA，对花生四烯酸(15.51g，49.63mmol)和L-脯氨酸(6g，52.11mmol)应用与用于制备分子A5的方法类似的方法，在通过色谱柱在硅胶(环己烷、乙酸乙酯、乙酸)上纯化后获得白色固体。
收率：12.9g(63％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.28(34H)；1.66(2H)；1.95-2.15(2H)；2.34(2H)；2.45(1H)；3.47(1H)；3.56(1H)；4.60(1H).
LC/MS(ESI)：410.4；(计算的([M+H]+)：410.6).
分子A14：通过分子A13与Boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺之间的反应获得的产物。
通过对分子A13(10.96g，26.75mmol)和Boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺(10.29g，32.11mmol)应用与用于制备分子A12的方法类似的方法，在通过色谱柱在硅胶(环己烷、乙酸乙酯、甲醇)上纯化后获得固体。
收率：14.2g(75％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.24(32H)；1.43(9H)；1.61(2H)；1.80(1H)；1.96(1H)；2.10-2.45(4H)；3.20-3.75(18H)；4.30(0.20H)；4.55(0.80H)；5.03(1H)；6.75(0.20H)；7.20(0.80H).
LC/MS(ESI)：712.8；(计算的([M+H]+)：713.1).
分子AA7
在对分子A14(14.25g，20.01mmol)应用与用于制备分子AA2的方法类似的方法后，将在反应介质真空浓缩后获得的残余物溶解在甲醇中，并减压蒸发，将操作重复4次以获得盐酸盐形式的分子AA7的白色固体。
收率：12.7g(98％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.23(32H)；1.45(2H)；1.64(2H)；1.70-2.05(6H)；2.10-2.30(2H)；2.82(2H)；3.08(2H)；3.30-3.60(15H)；4.15-4.30(1H)；7.73-8.13(4H).
LC/MS(ESI)：612.7；(计算的([M+H]+)：612.9).
实施例AA8：分子AA8
分子A15：通过L-亮氨酸与棕榈酰氯之间的反应获得的产物
通过对L-亮氨酸(15.0g，114.4mmol)和棕榈酰氯(34.5g，125mmol)应用与用于制备分子A1的方法类似的方法，通过在二异丙基醚中研磨获得白色固体。
收率：13.0g(31％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；0.96(6H)；1.16-1.35(24H)；1.55-1.77(5H)；2.23(2H)；4.55-4.60(1H)；5.88(1H).
分子A16：通过分子A15与L-脯氨酸甲酯之间的反应获得的产物。
通过对分子A15(6.00g，16.2mmol)和L-脯氨酸甲酯(3.23g，19.5mmol)应用与用于制备分子A2的方法类似的方法，在通过快速色谱法(甲醇、二氯甲烷)纯化后获得淡黄色油状物。
收率：5.8g(74％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.83-1.00(9H)；1.18-1.32(24H)；1.40-1.73(5H)；1.84-2.33(6H)；3.47-3.89(2H)；3.70(1.14H)；3.71(1.21H)；3.74(0.53H)；3.76(0.12H)；4.40-4.56(1H)；4.63-4.67(0.04H)；4.84(0.38)；4.90(0.40)；5.06(0.18)；5.99(0.18H)；6.08-6.21(0.82).
LC/MS(ESI)：481.6；(计算的([M+H]+)：481.4).
分子A17：通过对分子A16的甲酯进行皂化获得的产物。
将1N氢氧化钠(13.5mL，13.5mmol)添加至分子A16(5.8g，12.06mmol)在30mL甲醇中的溶液。在环境温度下搅拌20h后，将溶液用水稀释，然后在0℃下用20mL 1N盐酸酸化。过滤沉淀物，然后用水(50mL)清洗，然后溶解在50mL二氯甲烷中。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，然后减压浓缩以获得无色油状物。
收率：4.5g(80％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.85-0.99(9H)；1.14-1.41(24H)；1.43-1.72(5H)；1.87-2.47(7H)；3.48-3.55(0.6H)；3.56-3.62(0.4H)；3.83-3.90(0.4H)；3.90-3.96(0.6H)；4.52-4.56(0.6H)；4.56-4.59(0.4H)；4.80-4.86(0.4H)；4.86-4.91(0.6H)；6.05(0.4H)；6.11(0.6H).
LC/MS(ESI)：467.6；(计算的([M+H]+)：467.4).
分子A18：通过使Boc-乙二胺与分子A17反应获得的产物。
通过对A17(4.5g，9.64mmol)和Boc-乙二胺(1.70g，10.61mmol)应用与用于制备分子A2的方法类似的方法，在通过快速色谱法(甲醇、二氯甲烷)纯化后获得无色油状物。
收率：2.0g(34％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.83-0.99(9H)；1.19-1.32(24H)；1.44(9H)；1.48-2.37(14H)；3.09-3.99(4H)；4.28-5.01(2H)；5.64-6.04(1H)；6.87-7.06(1H).
LC/MS(ESI)：609.7；(计算的([M+H]+)：609.5).
分子AA8
通过对分子A18(2g，3.28mmol)应用与用于制备分子AA1的方法类似的方法，在通过快速色谱法(甲醇、二氯甲烷)纯化后获得盐酸盐形式的分子AA8的固体。
收率：1.5g(90％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.83-1.00(9H)；1.18-1.32(24H)；1.37-1.77(5H)；1.93-2.41(6H)；3.07-3.97(6H)；4.44-4.77(2H)；7.66-8.21(2H).
LC/MS(ESI)：509.6；(计算的([M+H]+)：509.4).
实施例AA9：分子AA9
分子A19：通过月桂酸与L-苯丙氨酸之间的反应获得的产物。
通过对月桂酸(8.10g，40.45mmol)和L-苯丙氨酸(7g，42.38mmol)应用与用于制备分子A5的方法类似的方法，获得白色固体。
收率：12.7g(98％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.86(3H)；1.10-1.30(16H)；1.36(2H)；2.02(2H)；2.82(1H)；3.05(1H)；4.42(1H)；7.15-7.30(5H)；8.05(1H)；12.61(1H).
LC/MS(ESI)：348.2；(计算的([M+H]+)：348.5).
分子A20：通过分子A19与L-脯氨酸的甲酯的盐酸盐之间的反应获得的产物。
通过对分子A19(9.98g，28.72mmol)和L-脯氨酸的甲酯的盐酸盐(5.23g，31.59mmol)应用与用于制备分子A6的方法类似的方法，在通过色谱柱在硅胶(环己烷、乙酸乙酯)上纯化后得无色油状物。
收率：5.75g(44％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.10-1.30(16H)；1.50-1.75(3H)；1.80-2.02(3H)；2.17(2H)；2.65(0.5H)；2.95(1H)；3.05-3.20(1.5H)；3.50-3.65(1H)；3.75(3H)；4.29(0.5H)；4.46(0.5H)；4.70(0.1H)；4.95(0.9H)；6.20-6.30(1H)；7.15-7.30(5H).
LC/MS(ESI)：459.2；(计算的([M+H]+)：459.6).
分子A21：通过对分子A20进行皂化获得的产物。
在0℃下，将氢氧化锂(LiOH)(600.49mg，25.07mmol)添加至分子A20(5.75g，12.54mmol)在THF/甲醇/水混合物(40/40/40mL)中的溶液，然后将混合物在环境温度下搅拌20h。在真空下蒸发有机溶剂后，将水性溶液在水中稀释，用1N HCl水溶液酸化直至pH为1。然后用乙酸乙酯萃取产物。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到无色油状物。
收率：5.7g(定量)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.10-1.30(16H)；1.50-1.80(3H)；1.67-2.02(2H)；2.20(2H)；2.25(0.4H)；2.60(0.6H)；2.85-3.10(2.6H)；3.55-3.65(1.4H)；4.35(0.6H)；4.55(0.4H)；4.94(1H)；6.28(0.4H)；6.38(0.6H)；7.20-7.30(5H).
LC/MS(ESI)：445.2；(计算的([M+H]+)：445.6).
分子A22：通过Boc-乙二胺与分子A21之间的反应获得的产物。
通过对A21(5.67g，12.75mmol)和Boc-乙二胺(2.25g，14.03mmol)应用与用于制备分子A6的方法类似的方法，在通过色谱柱在硅胶(二氯甲烷、甲醇)上纯化后获得无色油状物。
收率：5.7g(76％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.25(16H)；1.43(9H)；1.58(2.6H)；1.75-1.95(1.4H)；2.15-2.30(3H)；2.64(0.5H)；2.95-3.10(2.5H)；3.20-3.40(4H)；3.45(0.5H)；3.55(0.2H)；3.66(1H)；4.44(1H)；4.50(0.2H)；4.60(0.6H)；4.99(0.7H)；5.54(0.5H)；5.95(0.2H)；6.17(1H)；6.60(0.5H)；7.07(0.5H)；7.20-7.40(5H).
LC/MS(ESI)：587.4；(计算的([M+H]+)：587.8).
分子AA9
在对分子A22(5.66g，9.65mmol)应用与用于制备分子AA2的方法类似的方法后，将在反应介质真空浓缩后获得的残余物溶解在甲醇中并减压蒸发，将操作重复4次以得到盐酸盐形式的分子AA9的白色泡沫。收率：4.9g(97％)。
1H NMR(DMSO-d6，120℃，ppm)：0.89(3H)；1.26(16H)；1.43(2H)；1.68(0.6H)；1.75-2.00(3H)；2.05-2.25(2.4H)；2.82-3.05(5H)；3.38(2H)；3.50-3.70(1.4H)；4.25(0.6H)；4.63(0.4H)；4.77(0.6H)；7.25-7.50(5H)；7.55-8.20(4H).LC/MS(ESI)：487.4；(计算的([M+H]+)：487.7).
实施例AA10：分子AA10
分子A23：通过分子B7与Boc-乙二胺之间的反应获得的产物。
在0℃下，将HOBt(8.94g，58.37mmol)并随后DCM溶液(150mL)中的Boc-乙二胺(112.20g，700.00mmol)依次添加至分子B7(190.00g，583.73mmol)在DCM(2.9L)中的溶液。然后添加EDC(123.10g，642.00mmol)，然后将混合物在0℃至环境温度下搅拌17h。然后将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(2×1.5L)、1N HCl水溶液(2×1.5L)洗涤，然后用饱和NaCl水溶液(1.5L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在乙腈中重结晶后获得白色固体。
收率：256.50g(93％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.16-1.38(20H)；1.44(9H)；1.56-1.71(2H)；1.78-2.45(6H)；3.11-3.72(6H)；4.30(0.1H)；4.51(0.9H)；4.87(0.1H)；5.04(0.9H)；6.87(0.1H)；7.23(0.9H).
LC/MS(ESI)：468.0；(计算的([M+H]+)：468.4).
分子AA10
在对分子A23(256.50g，548.43mmol)应用与用于制备分子AA1的方法类似的方法之后，通过在戊烷(1.6L)中研磨并在40℃下减压干燥获得盐酸盐形式的分子AA10的白色固体。
收率：220.00g(99％)。
1H NMR(MeOD-d4，ppm)：0.90(3H)；1.21-1.43(20H)；1.54-1.66(2H)；1.85-2.28(4H)；2.39(2H)；3.00-3.17(2H)；3.30-3.40(1H)；3.43-3.71(3H)；4.29(0.94H)；4.48(0.06H).
LC/MS(ESI)：368.2；(计算的([M+H]+)：368.3).
实施例AA11：分子AA11
分子A24：通过分子B7和Boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺之间的反应获得的产物。
通过对分子B7(24.00g，73.73mmol)和Boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺(28.35g，88.48mmol)应用与用于制备分子A23的方法类似的方法，获得分子A24的橙色油状物。
收率：44.50g(96％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(3H)；1.08-1.56(20H)；1.43(9H)；1.58-1.67(2H)；1.70-2.00(6H)；2.04-2.41(4H)；3.16-3.77(18H)；4.26-4.29(0.2H)；4.50-4.54(0.8H)；4.68-5.10(1H)；6.74(0.2H)；7.19(0.8H).
LC/MS(ESI)：628.4；(计算的([M+H]+)：628.5).
分子AA11
在对分子A24(43.40g，69.12mmol)应用与用于制备分子AA1的方法类似的方法之后，在二乙醚中研磨3次，残余物在水中溶解并冻干之后，获得盐酸盐形式的分子AA11的白色固体。
收率：38.70g(98％)。
1H NMR(DMSO，ppm)：0.85(3H)；1.07-1.38(20H)；1.41-1.52(2H)；1.55-1.66(2H)；1.70-2.02(6H)；2.08-2.30(2H)；2.78-2.87(2H)；3.00-3.16(2H)；3.29-3.66(14H)；4.16-4.22(0.65H)；4.25-4.30(0.35H)；7.74(0.65H)；7.86(3H)；8.10(0.35H).
LC/MS(ESI)：528.4；(计算的([M+H]+)：528.4).
实施例AA12：分子AA12
分子A25：通过分子B4与Boc-乙二胺之间的反应获得的产物。
通过对分子B4(12.00g，40.35mmol)和Boc-乙二胺(7.76g，48.42mmol)应用与用于制备分子A23的方法类似的方法，获得无色油状物，并且无需其他纯化而使用。
收率：17.40g(94％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.86(3H)；1.11-1.68(18H)；1.41(9H)；1.80-2.38(6H)；3.06-3.35(4H)；3.37-3.49(1H)；3.51-3.73(1H)；4.26-4.31(0.1H)；4.45-4.52(0.9H)；4.91-5.19(1H)；6.97(0.1H)；7.23(0.9H).
LC/MS(ESI)：440.4(计算的([M+H]+)：440.3).
分子AA12
在对分子A25(8.85g，20.13mmol)应用与用于制备分子AA1的方法类似的方法之后，在碱性洗涤、减压浓缩、然后在乙腈中重结晶之后，获得分子AA12的白色固体。
收率：6.53g(96％)。
1H NMR(DMSO，ppm)：0.85(3H)；1.07-1.56(20H)；1.68-2.03(4H)；2.09-2.29(2H)；2.50-2.58(2H)；2.96-3.11(2H)；3.21-3.59(2H)；4.17-4.21(0.65H)；4.25-4.29(0.35H)；7.68(0.65H)；8.00(0.35H).
LC/MS(ESI)：340.3；(计算的([M+H]+)：340.3).
实施例AA13：分子AA13
分子A26：通过分子B1与Boc-乙二胺之间的偶联获得的产物。
通过对分子B1(30.00g，111.36mmol)和Boc-乙二胺(21.41g，133.64mmol)应用与用于制备分子A23的方法类似的方法，在乙腈中重结晶后获得白色固体。
收率：34.90g(76％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.10-1.70(14H)；1.43(9H)；1.80-1.91(1H)；1.92-2.01(1H)；2.04-2.42(4H)；3.13-3.70(6H)；4.27-4.31(0.15H)；4.47-4.53(0.85H)；4.83(0.15H)；5.02(0.85H)；6.85(0.15H)；7.21(0.85H).
LC/MS(ESI)：412.2；(计算的([M+H]+)：412.3).
分子AA13
在对分子A26(34.90g，84.79mmol)应用与用于制备分子AA1的方法类似的方法之后，在DCM/乙腈的混合物中溶解并减压浓缩之后获得盐酸盐形式的分子AA13的白色固体。
收率：29.50g(99％)。
1H NMR(DMSO，ppm)：0.85(3H)；1.07-1.61(14H)；1.70-2.06(4H)；2.10-2.35(2H)；2.76-2.87(2H)；3.24-3.47(3.25H)；3.56-3.64(0.75H)；4.13-4.19(0.75H)；4.31-4.36(0.25H)；8.05-8.36(3.75H)；8.50(0.25H).
LC/MS(ESI)：312.2；(计算的([M+H]+)：312.3).
实施例AA14：分子AA14
分子A27：通过叶绿醇的氢化获得的产物。
在氩气下将氧化铂(PtO2，1.15g，6.61mmol)添加至叶绿醇(30.00g，101.20mmol)在THF(450mL)中的溶液，并将混合物置于1巴的二氢气下，然后在环境温度下搅拌4h。通过硅藻土过滤，用THF清洗后，通过减压浓缩获得分子A27的黑色油状物。
收率：29.00g(96％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.84(6H)；0.86(6H)；0.89(3H)；1.00-1.46(22H)；1.46-1.68(3H)；3.61-3.73(2H).
分子A28：通过分子A27的氧化获得的产物。
将四丁基溴化铵(16.90g，52.45mmol)、乙酸(150mL，2.62mol)，然后KMnO4(46.05g，291.40mmol)依次以小份添加至分子A27(29.0g，97.13mmol)在二氯乙烷/水(485mL/388mL)的混合物中的溶液，同时保持温度在16至19℃。然后将反应混合物在回流下搅拌4h 30，冷却至10℃，然后用6N HCl溶液(20mL)酸化至pH为1。然后逐渐添加Na2SO3(53.90g)，同时保持温度在10℃下，并搅拌混合物直至变色完全。添加水(200mL)，将相分离，并将水相用DCM(2×400mL)萃取。将合并的有机相用10％HCl水溶液(20mL)、水(2×200mL)、饱和NaCl水溶液(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(洗脱剂：环己烷、AcOEt)纯化后获得分子A28的黄色油状物。
收率：28.70g(94％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.84(6H)；0.86(6H)；0.97(3H)；1.00-1.41(20H)；1.52(1H)；1.96(1H)；2.14(1H)；2.35(1H)；11.31(1H).
LC/MS(ESI)：311.1(计算的([M-H]-)：311.3).
分子A29：通过分子A28与L-脯氨酸甲酯之间的偶联获得的产物。
通过对分子A28(18.00g，57.59mmol)和L-脯氨酸甲酯的盐酸盐(14.31g，86.39mmol)应用与用于制备分子A2的方法类似的方法，用饱和NaHCO3水溶液(2×150mL)、10％HCl水溶液(2×150mL)、饱和NaCl水溶液(2×150mL)洗涤有机相，然后经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩之后，获得分子A29的黄色油状物。
收率：23.20g(95％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.78-0.89(15H)；0.97-1.43(20H)；1.43-1.56(1H)；1.70-1.96(4H)；1.96-2.32(3H)；3.33-3.56(2H)；3.59(0.6H)；3.67(2.4H)；4.27(0.8H)；4.57(0.2H).
LC/MS(ESI)：424.4(计算的([M+H]+)：424.4).
分子A30：通过分子A29的皂化获得的产物。
通过对分子A29(21.05g，49.68mmol)应用与用于制备分子A21的方法类似的方法，获得分子A30的黄色油状物。
收率：20.40g(99％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.77-0.91(15H)；0.97-1.43(20H)；1.43-1.56(1H)；1.67-1.96(4H)；1.96-2.29(3H)；3.26-3.56(2H)；4.20(0.8H)；4.41(0.2H).
LC/MS(ESI)：410.3(计算的([M+H]+)：410.4).
分子A31：通过分子A30与Boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺之间的偶联获 得的产物。
通过对分子A30(8.95g，21.85mmol)和Boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺(8.40g，26.21mmol)应用与用于制备分子A23的方法类似的方法，通过快速色谱法(洗脱剂：DCM、AcOEt、甲醇)纯化后获得分子A31的无色油状物。
收率：10.08g(65％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.78-0.89(15H)；0.97-1.43(29H)；1.43-1.55(1H)；1.55-1.66(4H)；1.71-2.30(7H)；2.95(2H)；3.00-3.19(2H)；3.34-3.58(14H)；4.17-4.29(1H)；6.30-6.79(1H)；7.67(0.65H)；8.00(0.35H).
LC/MS(ESI)：712.6(计算的([M+H]+)：712.6).
分子AA14
在对分子A31(10.08g，14.16mmol)应用与用于制备分子AA1的的方法类似的方法之后，将在减压浓缩后获得的残余物溶解在DCM(200mL)中，有机相用2N NaOH水溶液(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。获得中性胺形式的分子AA14的无色油状物。
收率：8.23g(95％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.78-0.89(15H)；0.97-1.43(20H)；1.43-1.69(6H)；1.69-2.30(8H)；2.56(2H)；2.99-3.19(2H)；3.31-3.58(14H)；4.15-4.29(1H)；7.70(0.65H)；8.04(0.35H).
LC/MS(ESI)：612.5(计算的([M+H]+)：612.5).
AB：由其中p＝1的疏水分子修饰的共聚氨基酸的合成式VII或VIIa的统计共聚氨基酸。
表1B：根据本发明合成的式VII或VIIa的共聚氨基酸的列表
式VII或VIIb的限定的共聚氨基酸
表1C：根据本发明合成的式VII或VIIb的共聚氨基酸的列表。
式VII或VIIa的共聚氨基酸
实施例AB1：共聚氨基酸AB1-由分子AA1修饰且数均分子量(Mn)为2900g/mol的聚L-谷氨酸钠
共聚氨基酸AB1-1：来源于由己胺引发的L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐的聚合的相对数均分子量(Mn)为3861g/mol的聚-L-谷氨酸。
将L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐(89.9g，341mmol)在于烘箱中干燥的圆底烧瓶中真空下放置30分钟，然后引入无水DMF(200mL)。然后将混合物在氩气下搅拌直至溶解完全，冷却至4℃，然后迅速引入己胺(2.05mL，15.5mmol)。将混合物在4℃至环境温度下搅拌2天。然后将反应介质在65℃下加热2h，冷却至环境温度，然后在搅拌下逐滴倒入到二异丙基醚(3L)中。通过过滤回收白色沉淀，用二异丙基醚(2×200mL)洗涤，然后在30℃下真空干燥以得到得聚(γ-苄基-L谷氨酸)(PBLG)。
在4℃下将33％氢溴酸(HBr)在乙酸(240mL，1.37mmol)中的溶液逐滴添加至PBLG(74.8g)在三氟乙酸(TFA，340mL)中的溶液。将混合物在环境温度下搅拌2h，然后在搅拌下逐滴倒入到二异丙基醚和水的1∶1(v/v)混合物(4L)中。搅拌2h后，使非均相混合物静置过夜。通过过滤回收白色沉淀，用二异丙基醚和水的1∶1(v/v)混合物(340mL)洗涤，然后用水(340mL)洗涤。
然后通过添加10N氢氧化钠水溶液，然后添加1N氢氧化钠水溶液将pH调节至7，将所得固体溶解在水(1.5L)中。溶解后，通过添加水以获得2.1L的终体积，将理论浓度调节至理论上为20g/L。
将溶液通过0.45μm过滤器过滤，然后通过针对0.9％NaCl溶液，随后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μS/cm来进行纯化。然后将共聚氨基酸溶液浓缩直至获得1.8L的终体积。
然后通过添加37％盐酸溶液酸化水溶液直至达到pH为2。搅拌4h后，过滤获得的沉淀，用水(2×340mL)洗涤，然后在30℃下真空干燥以得到相对于聚氧乙烯标准品(PEG)的数均分子量(Mn)为3861g/mol的聚-L-谷氨酸。
共聚氨基酸AB1
将共聚氨基酸AB1-1(10.0g)在30℃下溶解在DMF(700mL)中，然后冷却至0℃。将盐酸盐形式的分子AA1(1.64g，3.8mmol)混悬在DMF(23mL)中，并随后添加三乙胺(0.39g，3.8mmol)，并在搅拌下将混合物稍微加热直至溶解完全。在0℃下向共聚氨基酸溶液添加N-甲基吗啉(NMM，7.6g，75mmol)在DMF(14mL)中的溶液和氯甲酸乙酯(ECF，8.2g，75mmol)。在0℃下10分钟后，添加含有分子AA1的溶液，并将混合物在30℃下保持2h。将反应混合物逐滴倒入到含有15wt％的氯化钠以及HCl(pH 2)的5.5L水中，并随后使其静置过夜。通过过滤收集沉淀并真空干燥约30分钟。将所获得的白色固体溶解在水(500mL)中，并通过缓慢添加1NNaOH水溶液将pH调节至7。在通过0.45μm过滤器过滤后，通过针对0.9％NaCl溶液，随后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μS/cm来纯化而获得的澄清溶液。除去后，将溶液通过0.2μm过滤器过滤并在2至8℃下储存。
干提取物：24.9mg/g。
通过比较来自接枝的疏水物的信号的积分与来自主链的信号的积分，通过D2O中的1H NMR评估平均聚合度(DP)为23。
基于1H NMR：i＝0.05。
共聚氨基酸AB1的计算平均分子量基于基团R1和R2、天冬氨酸和/或谷氨酸残基(包含酰胺键)、疏水基团的分子量、DS和DP计算。
共聚氨基酸AB1的计算平均分子量为3945g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝2900g/mol。
实施例AB2：共聚氨基酸AB2-由分子AA1修饰且数均分子量(Mn)为3700g/mol的聚L-谷氨酸钠
通过对分子AA1的盐酸盐(1.64g，3.8mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸AB1-1的方法类似的方法获得的相对Mn为5200g/mol的聚-L-谷氨酸(10.0g)应用与用于制备共聚氨基酸AB1的方法类似的方法，获得由分子AA1修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：14.1mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：35。
基于1H NMR：i＝0.05。
共聚氨基酸AB2的计算平均分子量为5972g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝3700g/mol。
实施例AB3：共聚氨基酸AB3-由分子AA1修饰且数均分子量(Mn)为4900g/mol的聚L-谷氨酸钠
通过对分子AA1的盐酸盐(3.30g，7.6mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸AB1-1的方法类似的方法获得的相对数均分子量(Mn)为5200g/mol的聚-L-谷氨酸(10.0g)应用与用于制备共聚氨基酸AB1的方法类似的方法，获得由分子AA1修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：23.4mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：35。
共聚氨基酸AB3的计算平均分子量为6594g/mol。
基于1H NMR：i＝0.10。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝4900g/mol。
实施例AB4：共聚氨基酸AB4-由分子AA2修饰且数均分子量(Mn)为1800g/mol的聚L-谷氨酸钠
通过对分子AA2的盐酸盐(1.09g，2.4mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸AB1-1的方法类似的方法(但利用根据出版物Subramanian G.等，J.Am.Chem.Soc.2000，122，26-34中描述的方案使用碘化三甲基甲硅烷对苄酯进行脱保护的步骤)获得的数均分子量Mn＝5600g/mol的聚-L-谷氨酸(6.3g)应用与用于制备共聚氨基酸AB1的方法类似的方法，获得由分子AA2修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：21.5mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：35。
基于1H NMR：i＝0.052。
共聚氨基酸AB4的计算平均分子量为6022g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝1800g/mol。
实施例AB5：共聚氨基酸AB5-由分子AA6修饰且数均分子量(Mn)为2600g/mol的聚L-谷氨酸钠
通过对分子AA6的盐酸盐(2.06g，3.8mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸AB1-1的方法类似的方法获得的聚-L-谷氨酸(9.8g)应用与用于制备共聚氨基酸AB1的方法类似的方法，获得由分子AA6修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：20.9mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：23。
基于1H NMR：i＝0.05。
共聚氨基酸AB5的计算平均分子量为4079g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝2600g/mol。
实施例AB6：共聚氨基酸AB6-由分子AA7修饰且数均分子量(Mn)为4000g/mol的聚L-谷氨酸钠
在30至40℃下将通过与用于制备共聚氨基酸AB1-1的方法类似的方法获得的数均分子量Mn＝3500g/mol且聚合度为22的聚-L-谷氨酸(10.0g)溶解在DMF(420mL)中，然后保持在该温度下。同时，将分子AA7的盐酸盐(1.47g，2.3mmol)混悬在DMF(12mL)中，并添加三乙胺(0.23g，2.3mmol)，然后在搅拌下将混合物稍微加热直至溶解完全。向共聚氨基酸在DMF中的溶液依次添加NMM(7.6g，75mmol)、AA7溶液，并随后添加2-羟基吡啶N-氧化物(HOPO，0.84g，7.5mmol)。然后将反应介质冷却至0℃，然后添加EDC(1.44g，7.5mmol)，并在2h中使介质再次回到环境温度。将反应介质通过0.2mm编织的过滤器过滤，并在搅拌下逐滴倒入到3.5L含有15wt％NaCl以及HCl(pH 2)的水中。在添加结束时，用37％HCl溶液将pH重新调节至2，并使混悬液静置过夜。通过过滤收集沉淀，然后用100mL水清洗。通过在搅拌下缓慢添加1N NaOH水溶液直至pH为7，将所获得的白色固体溶解在500mL水中，然后将溶液通过0.45μm过滤器进行过滤。通过将所获得的澄清溶液针对0.9％NaCl溶液，随后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μS/cm来进行纯化。将溶液通过0.2μm过滤器过滤并在2至8℃下储存。
干提取物：21.6mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：20。
基于1H NMR：i＝0.025。
共聚氨基酸AB6的计算平均分子量为3369g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝4000g/mol。
实施例AB7：共聚氨基酸AB7-在其一个末端处由乙酰基封端且由分子AA7修饰且数均分子量(Mn)为3300g/mol的聚-L-谷氨酸钠
共聚氨基酸AB7-1：来源于由己胺引发的L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐的聚合且在其一个末端处由乙酰基封端的相对数均分子量(Mn)为3600g/mol且DP为21的聚-L-谷氨酸。
将L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐(Glu(Obn)-NCA，100.0g，380mmol)在于烘箱中干燥的圆底烧瓶中真空下放置30分钟，然后引入无水DMF(225mL)。然后将混合物在氩气下搅拌直至溶解完全，冷却至4℃，然后迅速引入己胺(1.78g，17mmol)。将混合物在4℃至环境温度下搅拌2天，然后在二异丙基醚(3.4L)中沉淀。通过过滤回收沉淀，用二异丙基醚(225mL)洗涤2次，然后干燥以得到白色固体，将其溶解在450mL THF中。向该溶液依次添加DIPEA(31mL，176mmol)，并随后添加乙酸酐(17mL，176mmol)。在环境温度下搅拌过夜后，在搅拌下将溶液缓慢倒入到二异丙基醚(3L)中。搅拌1h后，过滤沉淀物，用二异丙醚(250mL)洗涤2次，然后在30℃下真空干燥以得到在其一个末端处由乙酰基封端的聚(L-谷氨酸γ-苄酯)。
在4℃下，将33％氢溴酸(HBr)在乙酸(235mL)中的溶液逐滴添加至上述共聚氨基酸(72g)在三氟乙酸(TFA，335mL)中的溶液。将混合物在环境温度下搅拌3h 30，然后在搅拌下逐滴倒入到二异丙基醚和水的1∶1(v/v)混合物(4L)中。搅拌2h后，使非均相混合物静置过夜。通过过滤回收白色沉淀，用二异丙基醚和水的1∶1(v/v)混合物(340mL)洗涤，然后用水(340mL)洗涤。
然后通过添加10N氢氧化钠水溶液，然后添加1N氢氧化钠水溶液将pH调节至7，将所获得的固体溶解在水(1.5L)中。溶解后，通过添加水获得2.1L的终体积来稀释溶液。将溶液通过0.45μm过滤器过滤，然后通过针对0.9％NaCl溶液，然后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μS/cm来进行纯化。然后浓缩共聚氨基酸溶液直至获得1.8L的终体积。
然后通过添加37％盐酸溶液酸化水溶液直至达到pH为2。搅拌4h后，过滤获得的沉淀，用水(330mL)洗涤，然后在30℃下真空干燥以得到相对于聚氧乙烯标准品(PEG)的数均分子量(Mn)为3600g/mol并且平均聚合度为21的聚L-谷氨酸。
共聚氨基酸AB7：
通过对分子AA7的盐酸盐(1.43g，2.2mmol)和共聚氨基酸AB7-1(10.0g)应用与用于制备共聚氨基酸AB6的方法类似的方法，获得由分子AA7修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：24.3mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：21。
基于1H NMR：i＝0.03。
共聚氨基酸AB7的计算平均分子量为3677g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝3300g/mol。
实施例AB8：共聚氨基酸AB8-由分子AA7修饰且数均分子量(Mn)为3600g/mol的聚-L-谷氨酸钠
共聚氨基酸AB8-1：来源于由氨引发的L-谷氨酸γ-甲酯N-羧酸酐的聚合，数均分子量(Mn)为3800g/mol并且聚合度为24的聚-L-谷氨酸。
通过对L-谷氨酸γ-甲酯N-羧酸酐(25.0g，133.6mmol)和二氧六环中的0.5N氨溶液(12.1mL，6.05mmol)应用与专利申请FR-A-2801226中描述的方法类似的方法，获得聚-L-谷氨酸。
共聚氨基酸AB8：
通过对分子AA7的盐酸盐(2.1g，3.24mmol)和共聚氨基酸AB8-1(14.3g)应用与用于制备共聚氨基酸AB6的方法类似的方法，获得由分子AA7修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：25.2mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：24。
基于1H NMR：i＝0.03。
共聚氨基酸AB8的计算平均分子量为4099g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝3600g/mol。
实施例AB9：共聚氨基酸AB9-由分子AA3修饰且数均分子量(Mn)为3200g/mol的聚-L-谷氨酸钠
通过对分子AA3的盐酸盐和通过与用于制备共聚氨基酸AB1-1的方法类似的方法获得的聚-L-谷氨酸应用与用于制备共聚氨基酸AB1的方法类似的方法，获得由分子AA3修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：14.7mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：30。
基于1H NMR：i＝0.12。
共聚氨基酸AB9的计算平均分子量为6192g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝3200g/mol。
实施例AB10：共聚氨基酸AB10-由分子AA4修饰且数均分子量(Mn)为2600g/mol的聚-L-谷氨酸钠
通过对分子AA4的盐酸盐和通过与用于制备共聚氨基酸AB1-1的方法类似的方法获得的聚-L-谷氨酸应用与用于制备共聚氨基酸AB7的方法类似的方法，获得由分子AA4修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：18.3mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：25。
基于1H NMR：i＝0.08。
聚氨基酸AB10的计算的数均分子量为4870g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝2600g/mol。
实施例AB11：共聚氨基酸AB11-由分子AA5修饰且数均分子量(Mn)为2700g/mol的聚-L-谷氨酸钠
通过对分子AA5的盐酸盐和通过与用于制备共聚氨基酸AB1-1方法类似的方法获得的聚-L-谷氨酸应用与用于制备共聚氨基酸AB6的方法类似的方法，获得由分子AA5修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：20.2mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：23。
基于1H NMR：i＝0.05。
共聚氨基酸AB11的计算平均分子量为4072g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝2700g/mol。
实施例AB12：共聚氨基酸AB12-由分子AA8修饰且数均分子量(Mn)为3000g/mol的聚-L-谷氨酸钠
通过对分子AA8的盐酸盐和通过与用于制备共聚氨基酸AB1-1的方法类似的方法获得的聚-L-谷氨酸应用与用于制备共聚氨基酸AB1的方法类似的方法，获得由分子AA8修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：19.5mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：26。
基于1H NMR：i＝0.04。
共聚氨基酸AB12的计算平均分子量为4477g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝3000g/mol。
实施例AB13：共聚氨基酸AB13-由分子AA9修饰且数均分子量(Mn)为3300g/mol的聚-L-谷氨酸钠
通过对分子AA9的盐酸盐和通过与用于制备共聚氨基酸AB1-1的方法类似的方法(使用异戊胺替代己胺作为引发剂)获得的聚-L-谷氨酸应用与用于制备共聚氨基酸AB6的方法类似的方法，获得由分子AA9修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：22.3mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：35。
基于1H NMR：i＝0.12。
共聚氨基酸AB13的计算平均分子量为7226g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝3300g/mol。
实施例AB21：共聚氨基酸AB21-由分子AA7修饰且数均分子量(Mn)为3400g/mol的聚-L-谷氨酸钠
通过对分子AA7的盐酸盐(2.44g，2.4mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸AB1-1的方法类似的方法获得的聚-L-谷氨酸(10g)应用与用于制备共聚氨基酸AB6的方法类似的方法，获得由分子AA7修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：22.7mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：22。
基于1H NMR：i＝0.056。
共聚氨基酸AB21的计算平均分子量为4090g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝3400g/mol。
实施例AB22：共聚氨基酸AB22-在其一个末端处由乙酰基封端且由分子AA10修饰且数均分子量(Mn)为4000g/mol的聚-L-谷氨酸钠
将分子AA10的盐酸盐(4.56g，11.29mmol)溶解在氯仿(60mL)中并添加三乙胺(1.14g，11.29mmol)。向通过与用于制备共聚氨基酸B7-1在DMF(420mL)中的溶液的方法类似的方法获得的共聚氨基酸(10.0g，75.3mmol)的溶液依次添加NMM(7.6g，75.26mmol)，然后添加HOPO(2.51g，22.58mmol)。然后将反应介质冷却至0℃，然后添加EDC(4.33g，22.58mmol)，将介质在0℃下搅拌1h，然后添加分子AA10的溶液。将反应混合物在0℃至环境温度下搅拌2h。将反应介质通过0.2mm编织的过滤器过滤，并在搅拌下逐滴倒入到含有15wt％的NaCl以及HCl(pH 2)的3.95L水中。在添加结束时，用37％HCl溶液将pH重新调节至2，并使混悬液静置过夜。通过过滤收集沉淀，然后通过在搅拌下缓慢添加1N NaOH水溶液直至pH为7将其溶解在780mL水中。通过0.45μm过滤器过滤后，通过添加水稀释溶液，然后添加丙酮以获得含有30wt％的丙酮的溶液。将该溶液通过活性炭过滤器过滤，然后对丙酮进行蒸馏(40℃，100mbar)。通过0.45μm过滤器过滤后，通过针对0.9％NaCl水溶液、碳酸盐缓冲溶液(150mM)、0.9％NaCl水溶液、磷酸盐缓冲溶液(150mM)、0.9％NaCl水溶液，然后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μS/cm来进行纯化。然后浓缩溶液，通过0.2μm过滤器过滤并在2至8℃下储存。
干提取物：19.7mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：38。
基于1H NMR：i＝0.16。
共聚氨基酸AB22的计算平均分子量为7877g/mol。
HPLC-有机SEC(校准物PEG)：Mn＝4000g/mol。
实施例AB23：共聚氨基酸AB23-由分子AA10修饰且数均分子量(Mn)为7600g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
共聚氨基酸AB23-1：来源于由己胺引发的L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐的聚合且在其一个末端处由焦谷氨酸根基团封端的聚-L-谷氨酸。
在80℃下将通过与用于制备共聚氨基酸AB1-1的方法类似的方法获得的聚-L-谷氨酸(20.0g)溶解在DMF中，然后保持在该温度下。24h之后，将反应介质倒入到15％NaCl溶液(pH 2)中。4h之后，过滤收集白色固体，用水清洗，然后在30℃下真空干燥。
共聚氨基酰胺AB23
通过对分子AA10的盐酸盐(2.742g，6.79mmol)和共聚氨基酸AB23-1(9.0g)应用与用于制备共聚氨基酸AB22的方法类似的方法，获得由分子AA10修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：21.9mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：60。
基于1H NMR：i＝0.1。
共聚氨基酸AB23的计算平均分子量为11，034g/mol。
HPLC-有机SEC(校准物PEG)：Mn＝7600g/mol。
实施例AB24：共聚氨基酸AB24-由分子AA10修饰且数均分子量(Mn)为4300g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对分子AA10的盐酸盐和通过与用于制备共聚氨基酸AB23-1的方法类似的方法获得的聚-L-谷氨酸应用与用于制备共聚氨基酸AB23的方法类似的方法，获得由分子AA10修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：22.9mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：39。
基于1H NMR：i＝0.15。
共聚氨基酸AB24的计算平均分子量为7870g/mol。
HPLC-有机SEC(校准物PEG)：Mn＝4300g/mol。
实施例AB25：共聚氨基酸AB25-由分子AA10修饰且数均分子量(Mn)为4200g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对分子AA10的盐酸盐和通过与用于制备共聚氨基酸AB23-1的方法类似的方法获得的聚-L-谷氨酸应用与用于制备共聚氨基酸AB23的方法类似的方法，获得由分子AA10修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：25.9mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：39。
基于1H NMR：i＝0.2。
共聚氨基酸AB25的计算平均分子量为8509g/mol。
HPLC-有机SEC(校准物PEG)：Mn＝4200g/mol。
实施例AB26：共聚氨基酸AB26-由分子AA10修饰且数均分子量(Mn)为2700g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对分子AA10的盐酸盐和通过与用于制备共聚氨基酸AB23-1的方法类似的方法获得的聚-L-谷氨酸应用与用于制备共聚氨基酸AB23的方法类似的方法，获得由分子AA10修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：23.9mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：22。
基于1H NMR：i＝0.21。
共聚氨基酸AB26的计算平均分子量为4899g/mol。
HPLC-有机SEC(校准物PEG)：Mn＝2700g/mol。
实施例AB27：共聚氨基酸AB27-由分子AA11修饰且数均分子量(Mn)为4500g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对分子AA11的盐酸盐和通过与用于制备共聚氨基酸AB23-1的方法类似的方法获得的聚-L-谷氨酸应用与用于制备共聚氨基酸AB23的方法类似的方法，获得由分子AA11修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：26.8mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：39。
基于1H NMR：i＝0.15。
共聚氨基酸AB27的计算平均分子量为8808g/mol。
HPLC-有机SEC(校准物PEG)：Mn＝4500g/mol。
实施例AB28：共聚氨基酸AB28-由分子AA12修饰且数均分子量(Mn)为4000g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对分子AA12的盐酸盐和通过与用于制备共聚氨基酸AB23-1的方法类似的方法获得的聚-L-谷氨酸应用与用于制备共聚氨基酸AB23的方法类似的方法，获得由分子AA12修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：22.9mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：39。
基于1H NMR：i＝0.15。
共聚氨基酸AB28的计算平均分子量为7706g/mol。
HPLC-有机SEC(校准物PEG)：Mn＝4000g/mol。
实施例AB29：共聚氨基酸AB29-由分子AA13修饰且数均分子量(Mn)为4000g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
共聚氨基酸B29-1：来源于由己胺引发的L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐的聚合的聚-L-谷氨酸。在双夹套反应器中，将L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐(500g，1.90mol)溶解在无水DMF(1100mL)中。然后搅拌混合物直至溶解完全，冷却至0℃，然后迅速引入己胺(6.27mL，47.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌5h，在0℃至20℃之间搅拌7h，然后在20℃下搅拌7h。然后将反应混合物在65℃加热2h，冷却至55℃，并在1h 30中引入甲醇(3300mL)。然后将反应混合物冷却至0℃并在搅拌下放置18h。通过过滤回收白色沉淀，用二异丙醚(2×800mL)洗涤，然后在30℃下减压干燥以得到聚(L-谷氨酸γ-苄酯)(PBLG)。
在氩气氛下，向PBLG(180g)在N，N-二甲基乙酰胺(DMAc，450mL)中的溶液添加Pd/Al2O3(36g)。将混合物置于氢气氛(10巴)下并在60℃下搅拌24h。在环境温度下冷却并通过烧结过滤器P4过滤催化剂，然后通过0.2μm Omnipore膜亲水性PTFE，在45分钟中在搅拌下将pH为2的水溶液(2700mL)逐滴添加至DMAc溶液。搅拌18h之后，通过过滤回收白色沉淀，用水洗涤，然后在30℃下减压干燥。
共聚氨基酸AB29
通过对分子AA13的盐酸盐和共聚氨基酸AB29-1应用与用于制备共聚氨基酸AB23的方法类似的方法，获得由分子AA13修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：16.1mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：40。
基于1H NMR：i＝0.15。
共聚氨基酸AB29的计算平均分子量为7734g/mol。
HPLC-有机SEC(校准物PEG)：Mn＝4000g/mol。
实施例AB30：共聚氨基酸AB30-由分子AA10修饰且数均分子量(Mn)为4300g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对分子AA10的盐酸盐和通过与用于制备共聚氨基酸AB29-1的方法类似的方法(使用分子AA10代替己胺作为引发剂)获得的聚-L-谷氨酸应用与用于制备共聚氨基酸AB29的方法类似的方法，获得由分子AA10修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：29.2mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：40。
基于1H NMR：i＝0.125。
共聚氨基酸AB30的计算平均分子量为7682g/mol。
HPLC-有机SEC(校准物PEG)：Mn＝4300g/mol。
实施例AB31：共聚氨基酸AB30-通过分子AA10修饰且数均分子量(Mn)为6300g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对分子AA10的盐酸盐和通过与用于制备共聚氨基酸AB29-1的方法类似的方法(使用分子AA10代替己胺作为引发剂)获得的聚-L-谷氨酸应用与用于制备共聚氨基酸AB29的方法类似的方法，获得由分子AA10
修饰的聚-L-谷氨酸钠
干提取物：23.1mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：40。
基于1H NMR：i＝0.175。
共聚氨基酸AB31的计算平均分子量为8337g/mol。
HPLC-有机SEC(校准物PEG)：Mn＝6300g/mol。
实施例AB32：共聚氨基酸AB32-由分子AA14修饰且数均分子量(Mn)为4700g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对分子AA14和共聚氨基酸AB29-1应用与用于制备共聚氨基酸AB29的方法类似的方法，获得由分子AA14修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：13.5mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：40。
基于1H NMR：i＝0.109。
共聚氨基酸AB32的计算平均分子量为8599g/mol。
HPLC-有机SEC(校准物PEG)：Mn＝4700g/mol。
由式VII或VIIb限定的共聚氨基酸
实施例AB14：共聚氨基酸AB14-在其一个末端处由分子AA1修饰且数均分子量(Mn)为3400g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
将分子AA1的盐酸盐(2.03g，4.70mmol)、氯仿(5mL)、分子筛 (1.3g)以及离子交换树脂Amberlite IRN 150(1.3g)依次引入到合适的容器中。在滚转机上搅拌1h后，过滤介质并用氯仿清洗树脂。蒸发混合物，然后与甲苯共蒸发。将残余物溶解在无水DMF(30mL)中以直接用于聚合反应。
将L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐(25.59g，97.2mmol)在于烘箱中干燥的圆底烧瓶中在真空下放置30分钟，然后引入无水DMF(140mL)。将混合物在氩气下搅拌直至溶解完全，在4℃下冷却，然后迅速引入如上所述制备的分子AA1的溶液。将混合物在4℃至环境温度下搅拌2天，然后在65℃下加热2h。然后将反应混合物冷却至环境温度，然后在搅拌下逐滴倒入到二异丙醚(1.7L)中。通过过滤回收白色沉淀，用二异丙醚(140mL)洗涤2次，然后在30℃下真空干燥以获得白色固体。将固体在TFA(160mL)中稀释，并在0℃下逐滴添加33％氢溴酸(HBr)在乙酸(62mL，354mmol)中的溶液。将溶液在环境温度下搅拌2h，然后在搅拌下逐滴倒入到二异丙醚/水的1∶1(v/v)混合物(1.9L)中。搅拌2h后，将非均相混合物放置过夜。通过过滤回收白色沉淀，依次用二异丙醚和水的1∶1(v/v)混合物(280mL)洗涤，然后用水(140mL)洗涤。通过添加10N氢氧化钠水溶液然后添加1N氢氧化钠水溶液将pH调节至7，将所获得的固体溶解在水(530mL)中。溶解之后，通过添加水以获得800mL的最终体积，将理论浓度调节至理论上为20g/L。将混合物通过0.45μm过滤器过滤，然后通过针对0.9％NaCl溶液，然后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μS/cm来进行纯化。然后将共聚氨基酸溶液浓缩至理论上约30g/L并将pH调节至7.0。将水性溶液通过0.2μm过滤器过滤并储存在4℃下。
干提取物：24.1mg/g。
DP(通过1H NMR评估的)＝25，因此i＝0.04。
共聚氨基酸AB14的计算平均分子量为3378g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝3400g/mol。
实施例AB15：共聚氨基酸AB15-在其一个末端处由分子AA6修饰且数均分子量(Mn)为4100g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对分子AA6的盐酸盐(2.16g，3.94mmol)和25.58g(97.2mmol)的L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐应用与用于制备共聚氨基酸AB14的方法类似的方法，获得在其一个末端处由分子AA6修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：45.5mg/g。
DP(通过1H NMR评估的)＝30，因此i＝0.033。
共聚氨基酸AB15的计算平均分子量为5005g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝4100g/mol。
实施例AB16：共聚氨基酸AB16-在其一个末端处由分子AA6修饰且数均分子量(Mn)为6500g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对分子AA6的盐酸盐(2.39g，4.36mmol)和50.0g(189.9mmol)的L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐应用与用于制备共聚氨基酸AB14的方法类似的方法，获得在其一个末端处由分子AA6修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：28.5mg/g。
DP(通过1H NMR评估的)＝48，因此i＝0.021。
共聚氨基酸AB16的计算平均分子量为7725g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝6500g/mol。
实施例AB17：共聚氨基酸AB17-在其一个末端处由分子AA7修饰且数均分子量(Mn)为3500g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对分子AA7的盐酸盐(2.80g，4.32mmol)和25.0g(94.9mmol)的L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐应用与用于制备共聚氨基酸AB14的方法类似的方法，获得在其一个末端处由分子AA7修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：25.2mg/g。
DP(通过1H NMR评估的)＝26，因此i＝0.038。
共聚氨基酸AB17的计算平均分子量为4500g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝3500g/mol。
实施例AB18：共聚氨基酸AB18-在其一个末端处由分子AA7修饰且数均分子量(Mn)为3700g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
根据专利申请FR-A-2801226中描述的方法，通过使用分子AA7的盐酸盐(2.80g，4.32mmol)作为引发剂，并通过使用37％的盐酸溶液对甲酯进行脱保护，进行谷氨酸γ-甲酯N-羧酸酐(25.0g，133.6mmol)的聚合，获得在其一个末端处由分子AA7修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：44.3mg/g。
DP(通过1H NMR评估的)＝22，因此i＝0.045。
共聚氨基酸AB18的计算平均分子量为3896g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝3700g/mol。
实施例AB19：共聚氨基酸AB19-在其一个末端处由分子AA6修饰且数均分子量(Mn)为10,500g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对分子AA6的盐酸盐(1.64g，2.99mmol)和L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐(49.3g，187mmol)应用与用于制备共聚氨基酸AB14的方法类似的方法，获得在其一个末端处由分子AA6修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：23.4mg/g。
DP(通过1H NMR评估的)＝65，因此i＝0.015。
共聚氨基酸AB19的计算平均分子量为10,293g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝10,500g/mol。
实施例AB20：共聚氨基酸AB20-在其一个末端处由乙酰基封端且在其另一端处由分子AA6修饰且数均分子量(Mn)为10,400g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
将分子AA6的盐酸盐(0.545g，1.00mmol)、氯仿(10mL)、分子筛(3g)以及离子交换树脂Amberlite IRN 150(3g)依次引入到合适的容器中。在滚转机上搅拌1h后，过滤介质并用氯仿清洗树脂。蒸发混合物，然后与甲苯共蒸发。将残余物溶解在无水DMF(10mL)中以直接用于聚合反应。
将L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐(17.0g，64.6mmol)在于烘箱中干燥的圆底烧瓶中在真空下放置30分钟，然后引入无水DMF(30mL)。将混合物在氩气下搅拌直至溶解完全，在4℃下冷却，然后迅速引入如上所述制备的分子AA6的溶液。将混合物在4℃至环境温度下搅拌2天，然后在二异丙醚(0.6L)中沉淀。通过过滤回收沉淀，用二异丙醚(40mL)洗涤2次，然后干燥以得到白色固体，将其溶解在80mL THF中。依次向该溶液添加DIPEA(1.7mL，9.8mmol)，然后添加乙酸酐(0.9mL，9.5mmol)。在环境温度下搅拌过夜后，在30分钟中且在搅拌下将溶液缓慢倒入到二异丙醚(480mL)中。搅拌1h后，过滤沉淀物，用二异丙醚(80mL)洗涤2次，然后在30℃下真空干燥以得到在其一个末端处由乙酰基封端且另一端处由分子AA6修饰的白色固体形式的聚(L-谷氨酸γ-苄酯)。
将固体在TFA(65mL)中稀释，并随后在4℃下逐滴添加33％氢溴酸(HBr)在乙酸(45mL，257.0mmol)中的溶液。将溶液在环境温度下搅拌2h，然后在搅拌下逐滴倒入到二异丙醚/水的1∶1(v/v)混合物(780mL)中。搅拌2h后，将非均相混合物放置过夜。通过过滤回收白色沉淀，依次用二异丙醚和水的1∶1(v/v)混合物(70mL)洗涤，然后用水(70mL)洗涤。通过添加10N氢氧化钠水溶液、然后添加1N氢氧化钠水溶液，将pH调节至7，将所获得的固体溶解在水(300mL)中。溶解之后，通过添加水以获得440mL的最终体积，将理论浓度调节至理论上为20g/L。将混合物通过0.45μm过滤器过滤，然后通过针对0.9％NaCl溶液，随后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μS/cm来进行纯化。然后将共聚氨基酸溶液浓缩至理论上约30g/L并将pH调节至7.0。将水性溶液通过0.2μm过滤器过滤并储存在4℃下。
干提取物：21.5mg/g。
DP(通过1H NMR评估的)＝60，因此i＝0.017。
共聚氨基酸AB20的计算平均分子量为9619g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝10,400g/mol。
BA：其中p＝2的疏水分子的合成
基团在下表中由接枝到共聚氨基酸上之前的相应疏水分子表示。
表1D：根据本发明合成的其中p＝2的疏水分子的列表。
实施例BA1：分子BA1
分子B1：通过癸酸与L-脯氨酸之间的反应获得的产物。
在0℃下，将二环己基碳二亚胺(DCC)(16.29g，78.96mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(9.09g，78.96mmol)依次添加至癸酸(14.28g，82.91mmol)在THF(520mL)中的溶液。在环境温度下搅拌60h后，将介质在0℃下冷却20分钟，通过烧结过滤器过滤。将L-脯氨酸(10g，86.86mmol)、二异丙基乙胺(DIPEA)(68.8mL)和水(60mL)添加至滤液。在环境温度下搅拌24h后，用水(300mL)稀释混合物。水相用乙酸乙酯(2×250mL)洗涤，用1N HCl水溶液酸化至pH约1，然后用二氯甲烷(3×150mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，并通过色谱法在硅胶(环己烷、乙酸乙酯)上纯化残余物。
收率：14.6g(69％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(3H)；1.26(12H)；1.65(2H)；2.02(3H)；2.34(2H)；2.41(1H)；3.48(1H)；3.56(1H)；4.58(1H).
LC/MS(ESI)：270.2；(计算的([M+H]+)：270.4).
分子B2：通过分子B1与L-赖氨酸之间的反应获得的产物。
通过对分子B1(14.57g，54.07mmol)和L-赖氨酸(4.15g，28.39mmol)应用与用于制备分子B1的方法类似的方法，获得黄色油状物。
收率：16.4g(93％)。
1H NMR1H(CDCl3，ppm)：0.88(6H)；1.26(24H)；1.35-1.65(8H)；1.85-2.35(12H)；2.53(0.2H)；2.90(0.8H)；3.45-3.75(5H)；4.50-4.70(3H)；7.82(1H).
LC/MS(ESI)：649.6；(计算的([M+H]+)：649.9).
分子B3：通过分子B2与Boc-乙二胺之间的反应获得的产物。
在环境温度下将DIPEA(8.80mL)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU，8.52g，26.54mmol)添加至分子B2(16.4g，25.27mmol)在THF(170mL)的溶液。搅拌30分钟后，添加Boc-乙二胺(4.45g，27.8mmol)。在环境温度下搅拌2h后，减压蒸发溶剂，并将残余物用乙酸乙酯(400mL)稀释。将有机相用水(250mL)、饱和NaHCO3水溶液(250mL)、1N HCl水溶液(250mL)、饱和NaCl水溶液(250mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩后，所得到的残余物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯、甲醇)上纯化以得到无色油状物。收率：12.8g(64％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(6H)；1.25-1.60(42H)；1.80-2.05(4H)；2.15-2.45(9H)；3.10-3.75(10H)；4.30(1H)；4.50(2H)；5.50(0.6H)；5.89(0.2H)；6.15(0.2H)；7.03(1H)；7.47(1H).
LC/MS(ESI)：791.8；(计算的([M+H]+)：792.1).
分子BA1
在5℃下，将二氧六环(20.2mL)中的4N HCl溶液添加至分子B3(12.78g，16.15mmol)在二氯甲烷(110mL)中的溶液。在5℃下搅拌20h后，将介质真空浓缩。将所得的残余物溶解在甲醇中并真空蒸发，重复该操作4次以得到盐酸盐形式的分子BA1的白色固体。
收率：11.4g(97％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(6H)；1.25-1.50(33H)；1.57(1H)；1.70-2.40(12H)；2.82(2H)；3.00(2H)；3.25-3.70(6H)；4.05-4.50(3H)；7.75-8.45(6H).
LC/MS(ESI)：691.6；(计算的([M+H]+)：692.0).
实施例BA2：分子BA2
分子B4：通过月桂酸与L-脯氨酸之间的反应获得的产物。
通过对月桂酸(31.83g，157.9mmol)和L-脯氨酸(20g，173.7mmol)应用与用于制备分子B1的方法类似的方法，获得黄色油状物。
收率：34.3g(73％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(3H)；1.26(16H)；1.70(2H)；1.90-2.10(3H)；2.35(2H)；2.49(1H)；3.48(1H)；3.56(1H)；4.60(1H).
LC/MS(ESI)：298.2；(计算的([M+H]+)：298.4).
分子B5：通过分子B4与L-赖氨酸之间的反应获得的产物。
通过对分子B4(33.72g，113.36mmol)和L-赖氨酸(8.70g，59.51mmol)应用与用于制备分子B1的方法类似的方法，获得白色固体。
收率：26.2g(66％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(6H)；1.26(32H)；1.35-1.65(8H)；1.85-2.35(15H)；2.87(1H)；3.40-3.75(5H)；4.50-4.75(3H)；7.87(1H).
LC/MS(ESI)：705.6；(计算的([M+H]+)：706.0).
分子B6：通过Boc-乙二胺与分子B5之间的反应获得的产物。
通过对分子B5(25.74g，36.51mmol)和Boc-乙二胺(6.43g，40.16mmol)应用与用于制备分子B3的方法类似的方法，获得无色油状物。
收率：30.9g(定量)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(6H)；1.35-1.65(50H)；1.85-2.35(13H)；3.05-3.75(10H)；4.25-4.65(3H)；5.50(0.4H)；5.88(0.2H)；6.16(0.2H)；7.08(1H)；7.26(1H)；7.49(0.2H).
LC/MS(ESI)：847.8；(计算的([M+H]+)：848.2).
分子BA2
在对分子B6(30.9g，36.47mmol)应用与用于制备分子BA1的方法类似的方法后，将在真空浓缩后获得的残余物溶解在甲醇中，并在真空下蒸发，将该操作重复4次以在减压干燥后得到盐酸盐形式的分子BA2的白色固体。
收率：27.65g(97％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(6H)；1.10-2.40(54H)；2.75-3.15(4H)；3.25-3.60(6H)；4.05-4.50(3H)；7.50-8.50(6H).
LC/MS(ESI)：747.6；(计算的([M+H]+)：748.1).
实施例BA3：分子BA3
分子B7：通过豆蔻酸与L-脯氨酸之间的反应获得的产物。
通过对豆蔻酸(18.93g，82.91mmol)和L-脯氨酸(10g，86.86mmol)应用与用于制备分子B1的方法类似的方法，获得淡黄色油状物。
收率：20g(78％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.28(20H)；1.70(2H)；1.90-2.10(3H)；2.36(2H)；2.51(1H)；3.47(1H)；3.56(1H)；4.61(1H).
LC/MS(ESI)：326.2；(计算的([M+H]+)：326.6).
分子B8：通过分子B7与L-赖氨酸之间的反应获得的产物。
通过对分子B7(20.02g，61.5mmol)和L-赖氨酸(4.72g，32.29mmol)应用与用于制备分子B1的方法类似的方法，获得白色固体。
收率：12.3g(53％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(6H)；1.26(40H)；1.35-1.50(6H)；1.50-2.10(10H)；2.10-2.25(4H)；3.01(2H)；3.31-3.55(4H)；4.10-4.40(3H)；7.68(0.6H)；7.97(1H)；8.27(0.4H)；12.50(1H).
LC/MS(ESI)：761.8；(计算的([M+H]+)：762.1).
分子B9：通过Boc-乙二胺与分子B8之间的反应获得的产物。
通过对分子B8(12g，15.77mmol)和Boc-乙二胺(3.03g，18.92mmol)应用与用于制备分子B3的方法类似的方法，在通过色谱柱在硅胶(乙酸乙酯、甲醇)上纯化后获得无色油状物。
收率：12.5g(88％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(6H)；1.20-1.55(55H)；1.50-2.25(14H)；2.95-3.10(6H)；3.31-3.55(4H)；4.10-4.40(3H)；6.74(1H)；7.60-8.25(3H).
LC/MS(ESI)：904.1；(计算的([M+H]+)：904.3).
分子BA3
在对分子B9(12.5g，13.84mmol)应用与用于制备分子BA1的方法类似的方法后，将在真空浓缩后获得的残余物溶解在甲醇中，并在真空下蒸发，将该操作重复4次以在减压干燥后得到盐酸盐形式的分子BA3的白色固体。
收率：9.2g(79％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(6H)；1.10-1.65(48H)；1.70-2.35(12H)；2.85(2H)；3.01(2H)；3.25-3.65(6H)；4.10-4.50(3H)；7.70-8.40(6H).
LC/MS(ESI)：803.9；(计算的([M+H]+)：804.2).
实施例BA4：分子BA4
分子B10：通过分子B8与Boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺之间的反应获得的产物。
通过对分子B8(29.80g，39.15mmol)和Boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺(15.05g，46.96mmol)应用与用于制备分子B3的方法类似的方法，获得无色稠油状物。
收率：25.3g(61％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(6H)；1.25-2.35(75H)；2.85-3.20(6H)；3.25-3.65(16H)；4.10-4.45(3H)；6.38(0.1H)；6.72(0.9H)；7.50-8.25(3H).
LC/MS(ESI)：1064.2；(计算的([M+H]+)：1064.5).
分子BA4
在对分子B10(25.3g，23.8mmol)应用与用于制备分子BA1的方法类似的方法后，将在真空浓缩后获得的残余物溶解在甲醇中，并在真空下蒸发，将该操作重复4次以在减压干燥后得到盐酸盐形式的分子BA4的白色固体。
收率：20.02g(84％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(6H)；1.15-2.35(66H)；2.80-3.20(6H)；3.30-3.65(16H)；4.10-4.45(3H)；7.55-8.60(6H).
LC/MS(ESI)：964.9；(计算的([M+H]+)：964.6).
实施例BA5：分子BA5
分子B11：通过分子A1与L-赖氨酸之间的反应获得的产物
通过对分子A1(19.10g，54.02mmol)和L-赖氨酸(4.15g，28.36mmol)应用与用于制备分子B1的方法类似的方法，在减压浓缩反应介质后获得油状残余物。将该残余物在水(150mL)中稀释，用乙酸乙酯(2×75mL)洗涤，然后通过缓慢添加6N HCl将水相酸化至pH为1。将产物用二氯甲烷萃取3次，将有机相经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩以得到11.2g黄色油状残余物。同时，将先前的乙酸乙酯有机相用2N HCl水溶液(2×75mL)、饱和NaCl水溶液(75mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到10.2g黄色油状残余物。在这些残余物中的每一种在丙酮中重结晶之后，获得白色固体。
收率：11.83g(54％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(6H)；1.06-2.44(70H)；2.78-2.96(1H)；3.35-3.75(5H)；4.28-4.43(0.1H)；4.43-4.52(0.2H)；4.52-4.61(1.8H)；4.61-4.75(0.9H)；7.74-8.02(2H).
LC/MS(ESI)：818.0；(计算的([M+H]+)：818.7).
分子B12：通过分子B11与Boc-乙二胺之间的偶联获得的产物。
通过对B11(18.00g，22.02mmol)的THF溶液和Boc-乙二胺(4.23g，26.43mmol)应用与用于制备分子B3的方法类似的方法，在乙腈中重结晶两次之后获得白色固体。
收率：17.5g(83％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(6H)；1.15-2.29(79H)；2.92-3.12(6H)；3.30-3.59(4H)；4.06-4.13(0.65H)；4.16-4.29(2H)；4.38-4.42(0.35H)；6.71-6.76(1H)；7.60-7.69(1.3H)；7.76-7.81(0.65H)；7.93-7.97(0.35H)；8.00-8.04(0.35H)；8.10-8.17(0.35H).
LC/MS(ESI)：960.4；(计算的([M+H]+)：960.8).
分子BA5
通过对分子B12(24.4g，25.43mmol)应用与用于制备分子BA1的方法类似的方法，将在真空浓缩后获得的残余物溶解在二氯甲烷(150mL)中，将有机相用2N氢氧化钠水溶液(90mL)洗涤2次。添加乙腈(120mL)，通过减压浓缩除去二氯甲烷。然后使介质静置72h，过滤并用乙腈清洗，随后减压干燥之后，获得白色固体。该操作重复4次。
收率：14.28g(65％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(6H)；1.06-2.32(70H)；2.53-2.63(2H)；2.89-3.61(10H)；4.04-4.43(3H)；7.55-7.62(0.65H)；7.65-7.72(0.65H)；7.80(0.65H)；7.91(0.35H)；8.03(0.35H)；8.14-8.23(0.35H).
LC/MS(ESI)：860.0；(计算的([M+H]+)：860.8).
实施例BA6：分子BA6
分子B13：通过N-(叔丁氧基羰基)-1，6-二氨基己烷与分子B8之间的反应获得的产物。
通过对分子B8(10g，13.14mmol)和二氯甲烷中的N-(叔丁氧基羰基)-1，6-二氨基己烷(3.41g，15.77mmol)应用与用于制备分子B3的方法类似的方法，在乙腈中重结晶之后获得白色固体。
收率：10.7g(85％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(6H)；1.17-2.40(79H)；3.00-3.71(10H)；4.26-4.58(3H)；4.67(1H)；6.74(1H)；7.34-7.49(2H).
LC/MS(ESI)：959.9；(计算的([M+H]+)：959.8).
分子BA6
在对分子B13(10.5g，10.94mmol)应用与用于制备分子BA1的方法类似的方法之后，将2N NaOH水溶液逐滴添加至冷却至0℃的反应介质中。水相用二氯甲烷萃取，然后有机相用5％NaCl水溶液洗涤3次。经Na2SO4干燥后，过滤有机相，真空浓缩，并将残余物在乙腈中重结晶。收率：5.4g(58％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(6H)；1.19-2.40(72H)；2.67(2H)；3.03-3.70(8H)；4.26-4.57(3H)；6.71(1H)；7.39-7.49(2H).
LC/MS(ESI)：859.8；(计算的([M+H]+)：859.7).
实施例BA7：分子BA7
分子B14：通过分子B7与2，3-二氨基丙酸之间的偶联获得的产物。
通过对分子B7(80.00g，245.78mmol)和2，3-二氨基丙酸的二盐酸盐(22.84g，129.04mmol)应用与用于制备分子B1的方法类似的方法，在乙腈中重结晶后获得白色固体。
收率：69g(78％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.86(6H)；1.08-1.38(40H)；1.40-1.55(4H)；1.68-2.30(12H)；3.16-3.66(6H)；4.20-4.39(3H)；7.67-8.31(2H)；12.70(1H).
LC/MS(ESI)：719.4；741.5；(计算的([M+H]+)：719.6；([M+Na]+)：741.6).
分子B15：通过分子B14与Boc-乙二胺之间的偶联获得的产物。
通过对分子B14(32.00g，44.50mmol)在二氯甲烷中的溶液和Boc-乙二胺(8.56g，53.40mmol)应用与用于制备分子B3的方法类似的方法，通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯、甲醇)上纯化之后获得无色油状物。
收率：24.5g(64％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(6H)；1.16-2.42(65H)；2.89-3.14(4H)；3.17-3.66(6H)；4.11-4.43(3H)；6.77(1H)；7.38-8.23(3H).
LC/MS(ESI)：861.7；(计算的([M+H]+)：861.7).
分子BA7
在对分子B15(24.50g，28.45mmol)应用与用于制备分子BA1的方法类似的方法之后，将反应介质减压浓缩，将残余物溶解在二氯甲烷中，用2N NaOH水溶液洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在乙腈中重结晶后获得白色固体。
收率：19.7g(91％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(6H)；1.10-2.40(58H)；2.51-2.62(2H)；2.90-3.16(2H)；3.16-3.67(6H)；4.04-4.47(3H)；7.33-8.27(3H).
LC/MS(ESI)：761.5；(计算的([M+H]+)：761.6).
BB：由其中p＝2的疏水分子修饰的共聚氨基酸的合成
式VII或VIIa的共聚氨基酸
表1e：根据本发明的式VII或VIIa的共聚氨基酸的列表。
式VII或VIIb的共聚氨基酸
表1F：根据本发明合成的式VII或VIIb的共聚氨基酸的列表。
实施例BB1：共聚氨基酸BB1-由分子BA2修饰且数均分子量(Mn)为2400g/mol的聚L-谷氨酸钠
共聚氨基酸BB1-1：来源于由己胺引发的L-谷氨酸γ苄酯N-羧酸酐的聚合的相对数均分子量(Mn)为3860g/mol的聚-L-谷氨酸钠
将L-谷氨酸γ苄酯N-羧酸酐(90.0g，342mmol)在预先于烘箱中加热的圆底烧瓶中在真空下放置30分钟，然后引入无水DMF(465mL)。然后将混合物在氩气下搅拌直至溶解完全，冷却至4℃，然后迅速引入己胺(1.8mL，14mmol)。将混合物在4℃至环境温度下搅拌2天。然后将反应混合物在65℃下加热4h，冷却至环境温度，然后在搅拌下逐滴倒入到冷的二异丙基醚(6L)中。通过过滤回收白色沉淀，用二异丙基醚(500mL，然后250mL)洗涤，然后在30℃下真空干燥以得到聚(L-谷氨酸γ-苄酯)(PBLG)。
将乙酸(135mL，0.77mol)中的33％氢溴酸(HBr)溶液逐滴添加至PBLG(42.1g)在三氟乙酸(TFA，325mL)的溶液。将混合物在环境温度下搅拌2h，然后在搅拌下逐滴倒入到二异丙醚和水的1∶1(v/v)混合物(1.6L)中。搅拌1h 30后，使非均相混合物静置过夜。通过过滤回收白色沉淀，用二异丙醚和水的1∶1(v/v)混合物(200mL)洗涤。
然后通过添加10N氢氧化钠水溶液，然后添加1N氢氧化钠水溶液将pH调节至7，将所获得的溶液溶解在水(1L)中。溶解后，通过添加水以获得1.5L的终体积来将理论浓度调节至理论上为25g/L。
将溶液通过0.45μm过滤器过滤，然后通过针对0.9％NaCl溶液，然后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μS/cm来进行纯化。
然后通过添加37％盐酸溶液酸化水溶液直至达到pH为2。搅拌4h后，过滤获得的沉淀，然后在30℃下真空干燥以得到相对于聚氧乙烯标准品(PEG)的数均分子量(Mn)为3860g/mol的聚-L-谷氨酸。
共聚氨基酸BB1
将共聚氨基酸BB1-1(10.0g)在30至40℃下溶解在DMF(700mL)中，然后冷却至0℃。将分子BA2的盐酸盐(2.95g，3.8mmol)混悬在DMF(45mL)中，并随后向该混悬液中添加三乙胺(0.39g，3.8mmol)，然后在搅拌下将混合物稍微加热直至溶解完全。在0℃下，将DMF(14mL)中的N-甲基吗啉(NMM，7.6g，75mmol)以及氯甲酸乙酯(ECF，8.1g，75mmol)添加至共聚氨基酸的溶液。在0℃下10分钟之后，添加分子BA2溶液，并将混合物在30℃下保持1h。将反应混合物逐滴倒入到含有15wt％的氯化钠以及HCl的6L水(pH 2)中，然后将其静置过夜。通过过滤收集沉淀物，用pH 2的氯化钠溶液(1L)洗涤，并真空干燥约1h。将所获得的白色固体溶解在水(600mL)中，并通过缓慢添加1N NaOH水溶液将pH调节至7。通过添加水将体积调节至700mL。在通过0.45μm过滤器过滤后，通过针对0.9％NaCl溶液，然后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μS/cm来纯化所获得的澄清溶液。去除后，将溶液通过0.2μm过滤器过滤并在2至8℃下储存。
干提取物：19.7mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：23。
基于1H NMR：i＝0.05。
共聚氨基酸BB1的计算平均分子量为4350g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝2400g/mol。
实施例BB2：共聚氨基酸BB2-由分子BA2修饰且数均分子量(Mn)为4900g/mol的聚L-谷氨酸钠
在30至40℃下将通过与用于制备共聚氨基酸BB1-1的方法类似的方法获得的数均分子量(Mn)为4100g/mol的聚-L-谷氨酸(5.0g)溶解在DMF(205mL)中，然后保持在该温度下。同时，使分子BA2的盐酸盐(1.44g，1.84mmol)混悬在DMF(10mL)中，并添加三乙胺(0.19g，1.84mmol)，然后在搅拌下将混合物稍微加热直至溶解完全。依次向共聚氨基酸在DMF中的溶液添加NMM(3.7g，36.7mmol)、分子BA2的溶液，然后添加2-羟基吡啶N-氧化物(HOPO，0.31g，2.76mmol)。然后将反应介质冷却至0℃，然后添加EDC(0.53g，2.76mmol)并在3h中使混合物回到环境温度。在搅拌下将反应介质逐滴倒入到1.55L含有15wt％的NaCl以及HCl(pH 2)的水中。在添加结束时，用1N HCl溶液将pH重新调节至2，并将混悬液静置过夜。通过过滤收集沉淀物，然后用100mL水清洗。通过在搅拌下缓慢添加1N NaOH水溶液直至pH为7将所获得的白色固体溶解在200mL水中，然后通过0.45μm过滤器过滤溶液。通过针对0.9％NaCl溶液，然后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μS/cm来纯化所获得的澄清溶液。将所获得的溶液通过0.2μm过滤器过滤并在2至8℃下储存。
干提取物：16.3mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：21。
基于1H NMR：i＝0.047。
共聚氨基酸BB2的计算平均分子量为3932g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝4900g/mol。
实施例BB3：共聚氨基酸BB3-由分子BA2修饰且数均分子量(Mn)为6400g/mol的聚L-谷氨酸钠
共聚氨基酸BB3-1：来源于由L-亮氨酰胺引发的L-谷氨酸-γ-甲酯N-羧酸酐的聚合的数均分子量(Mn)为17,500g/mol的聚-L-谷氨酸。
通过按照专利申请FR-A-2 801 226中描述的方法，使用L-亮氨酰胺作为引发剂，以及通过使用37％盐酸溶液对甲酯进行脱保护，来对谷氨酸的γ甲基N-羧酸酐进行聚合，获得相对于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)标准品的数均分子量(Mn)为17,500g/mol的聚-L-谷氨酸。
通过对分子BA2的盐酸盐(3.23g，4.1mmol)和共聚氨基酸BB3-1(11g)应用与用于制备共聚氨基酸BB2的方法类似的方法，获得由分子BA2修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：27.5mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：34。
基于1H NMR：i＝0.049。
共聚氨基酸BB3的计算平均分子量为6405g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝6400g/mol。
实施例BB4：共聚氨基酸BB4-由分子BA2修饰且数均分子量(Mn)为10,500g/mol的聚-L-谷氨酸钠
通过对分子BA2的盐酸盐(5g，6.35mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸BB1-1的方法类似的方法获得的数均分子量Mn＝10，800g/mol的聚-L-谷氨酸(21.7g)应用与用于制备共聚氨基酸BB2的方法类似的方法，获得由分子BA2修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：28.2mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：65。
基于1H NMR：i＝0.04。
共聚氨基酸BB4的计算平均分子量为11,721g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝10,500g/mol。
实施例BB5：共聚氨基酸BB5-在其一个末端处由乙酰基封端且由分子BA2修饰且数均分子量(Mn)为3600g/mol的聚L-谷氨酸钠
共聚氨基酸BB5-1：来源于由己胺引发的L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐的聚合且在其一个末端处由乙酰基封端的Mn为3700g/mol的聚-L-谷氨酸。
将L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐(100.0g，380mmol)在预先于烘箱中干燥的圆底烧瓶中在真空下放置30分钟，然后引入无水DMF(250mL)。将混合物在氩气下搅拌直至溶解完全，冷却至4℃，然后迅速引入己胺(2.3mL，17mmol)。将混合物在4℃至环境温度下搅拌2天，然后在二异丙基醚(3.4L)中沉淀。通过过滤回收沉淀，用二异丙基醚(225mL)洗涤2次，然后干燥以得到白色固体，将其溶解在450mL的THF中。然后向该溶液依次添加N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，31mL，176mmol)，然后添加乙酸酐(17mL，176mmol)。在环境温度下搅拌过夜后，在搅拌下将溶液缓慢倒入到二异丙基醚(3L)中持续30分钟。搅拌1h后，过滤沉淀物，用二异丙基醚(200mL)洗涤2次，然后在30℃下真空干燥以得到在其一个末端处由乙酰基封端的聚(γ-苄基-L-谷氨酸)。
在4℃下，将33％的氢溴酸(HBr)在乙酸(235mL，1.34mol)中的溶液逐滴添加至封端的共聚氨基酸(72g)在三氟乙酸(TFA，335mL)中的溶液。将混合物在环境温度下搅拌3h30，然后在搅拌下逐滴倒入到二异丙基醚和水的1∶1(v/v)混合物(4L)中。搅拌2h后，使非均相混合物静置过夜。通过过滤回收白色沉淀，用二异丙基醚和水的1∶1(v/v)混合物(340mL)洗涤，然后用水(340mL)洗涤。通过添加10N氢氧化钠水溶液、然后添加1N氢氧化钠水溶液将pH调节至7，将所得固体溶解在水(1.5L)中。溶解后，通过添加水至获得2.1L的终体积，将理论浓度调节至理论上为20g/L。将溶液通过0.45μm过滤器过滤，然后通过针对0.9％NaCl溶液，随后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μS/cm来进行纯化。将共聚氨基酸的溶液浓缩直至获得1.8L的终体积。然后通过添加37％盐酸溶液酸化水溶液直至获得pH为2。搅拌4h后，过滤获得的沉淀，用水(330mL)洗涤，然后在30℃下真空干燥以得到相对于聚氧乙烯标准品(PEG)的数均分子量(Mn)为3700g/mol的聚-L-谷氨酸。
共聚氨基酸BB5
通过对分子BA2的盐酸盐(6.92g，8.8mmol)和共聚氨基酸BB5-1(30.0g)应用与用于制备共聚氨基酸BB2的方法类似的方法，获得在其一个末端处由乙酰基封端且由分子BA2修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：29.4mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：23。
基于1H NMR：i1＝0.042。
共聚氨基酸BB5的计算平均分子量为4302g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝3600g/mol。
实施例BB6：共聚氨基酸BB6-在其一个末端处由乙酰基封端且由分子BA2修饰且数均分子量(Mn)为4100g/mol的聚L-谷氨酸钠
通过对分子BA2的盐酸盐(5.8g，7.4mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸BB5-1的方法类似的方法(使用氨代替己胺)获得的数均分子量Mn＝3800g/mol的聚-L-谷氨酸(25g)应用与制备共聚氨基酸BB2的方法类似的方法，获得在其一个末端处由乙酰基封端且由分子BA2修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：27.6mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：24。
基于1H NMR：i＝0.04。
共聚氨基酸BB6的计算平均分子量为4387g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝4100g/mol。
实施例BB7：共聚氨基酸BB7-由分子BA2修饰且数均分子量(Mn)为4200g/mol的聚-L-谷氨酸钠
通过对分子BA2的盐酸盐(7.07g，9.0mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸BB1-1的方法类似的方法获得的数均分子量Mn＝3600g/mol的聚-L-谷氨酸(30.0g)应用与用于制备共聚氨基酸BB2的方法类似的方法，获得由分子BA2修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：28.3mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：22。
基于1H NMR：i＝0.042。
共聚氨基酸BB7的计算平均分子量为4039g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝4200g/mol。
实施例BB8：共聚氨基酸BB8-由分子BA2修饰且数均分子量(Mn)为5200g/mol的聚-L-谷氨酸钠
通过对分子BA2的盐酸盐(0.85g，1.1mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸BB1-1的方法类似的方法获得的数均分子量Mn＝4100g/mol的聚-L-谷氨酸(5.0g)应用与用于制备共聚氨基酸BB2的方法类似的方法，获得由分子BA2修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：28.6mg/g。
DP(基于1H NMR评估)：21。
基于1H NMR：i＝0.026。
共聚氨基酸BB8的计算平均分子量为3620g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝5200g/mol。
实施例BB9：共聚氨基酸BB9-由分子BA3修饰且数均分子量(Mn)为4700g/mol的聚-L-谷氨酸钠
通过对分子BA3的盐酸盐(3.05g，3.6mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸BB1-1的方法类似的方法获得的数均分子量Mn＝4100g/mol的聚-L-谷氨酸(10.0g)应用与用于制备共聚氨基酸BB2的方法类似的方法，获得由分子BA3修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：28.6mg/g。
DP(基于1H NMR计算的)：26。
基于1H NMR：i＝0.05。
共聚氨基酸BB9的计算平均分子量为4982g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝4700g/mol。
实施例BB10：共聚氨基酸BB10-由分子BA3修饰且数均分子量(Mn)为4200g/mol的聚-L-谷氨酸钠
通过对分子BA3的盐酸盐(1.90g，2.3mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸BB1-1的方法类似的方法获得的数均分子量Mn＝3500g/mol的聚-L-谷氨酸(10.0g)应用与用于制备共聚氨基酸BB2的方法类似的方法，获得由分子BA3修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：25.9mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：22。
基于1H NMR：i＝0.029。
共聚氨基酸BB10的计算平均分子量为3872g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝4200g/mol。
实施例BB11：共聚氨基酸BB11-在其一个末端处由乙酰基封端且由分子BA4修饰且数均分子量(Mn)为3900g/mol的聚-L-谷氨酸钠
通过对分子BA4的盐酸盐(2.21g，2.2mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸BB5-1的方法类似的方法获得的数均分子量Mn＝3700g/mol的聚-L-谷氨酸(10g)应用与用于制备共聚氨基酸BB2的方法类似的方法，获得在其一个末端处由乙酰基封端且由分子BA4修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：28.1mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：22。
基于1H NMR：i＝0.032。
共聚氨基酸BB11的计算平均分子量为4118g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝3900g/mol。
实施例BB12：共聚氨基酸BB12-在其一个末端处由乙酰基封端且由分子BA3修饰且数均分子量(Mn)为3900g/mol的聚-L-谷氨酸钠
通过对分子BA3的盐酸盐(1.9g，2.3mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸BB5-1的方法类似的方法获得的数均分子量Mn＝3600g/mol的聚-L-谷氨酸(10g)应用与用于制备共聚氨基酸BB2的方法类似的方法，获得在其一个末端处由乙酰基封端且由分子BA3修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：26.7mg/g。
DP(基于1H NMR估算)：23。
基于1H NMR：i＝0.03。
共聚氨基酸BB12的计算平均分子量为4145g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝3900g/mol。
实施例BB13：共聚氨基酸BB13-由分子BA1修饰且数均分子量(Mn)为2800g/mol的聚-L-谷氨酸钠
通过对分子BA1的盐酸盐(3.65g，5mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸BB1-1的方法类似的方法获得的数均分子量Mn＝3600g/mol的聚-L-谷氨酸(10g)应用与用于制备共聚氨基酸BB1的方法类似的方法，获得由分子BA1修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：25.6mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：25。
基于1H NMR：i＝0.08。
共聚氨基酸BB13的计算平均分子量为5253g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝2800g/mol。
实施例BB14：共聚氨基酸BB14-在其一个末端处由分子BA2修饰且数均分子量(Mn)为4020g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
将分子BA2的盐酸盐(2.12g，2.70mmol)、氯仿(40mL)、分子筛(1.5g)以及离子交换树脂Amberlite IRN 150(1.5g)依次引入到合适的容器中。在滚转机上搅拌1h后，过滤介质并用氯仿清洗树脂。蒸发混合物，然后与甲苯共蒸发。将残余物溶解在无水DMF(20mL)中以直接用于聚合反应。
将L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐(18g，68.42mmol)在于烘箱中干燥的圆底烧瓶中在真空下放置30分钟，然后引入无水DMF(100mL)。将混合物在氩气下搅拌直至溶解完全，冷却至4℃，然后迅速引入如上所述制备的分子BA2溶液。将混合物在4℃至环境温度下搅拌2天，然后在65℃下加热2h。然后将反应混合物冷却至环境温度，然后在搅拌下逐滴倒入到二异丙醚(1.2L)中。通过过滤回收白色沉淀，用二异丙醚(100mL)洗涤2次，然后在30℃下真空干燥以获得白色固体。将固体在TFA(105mL)中稀释，并在0℃下逐滴添加33％氢溴酸(HBr)在乙酸(38mL，220mmol)中的溶液。将溶液在环境温度下搅拌2h，然后在搅拌下逐滴倒入到二异丙醚/水的1∶1(v/v)混合物(600mL)中。搅拌2h后，将非均相混合物放置过夜。通过过滤回收白色沉淀，依次用二异丙醚和水的1∶1(v/v)混合物(200mL)洗涤，然后用水(100mL)洗涤。通过添加10N氢氧化钠水溶液、然后添加1N氢氧化钠水溶液，将pH调节至7，将所获得的固体溶解在水(450mL)中。将混合物通过0.45μm过滤器过滤，然后通过针对0.9％NaCl溶液，随后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μS/cm来进行纯化。然后将共聚氨基酸溶液浓缩至理论上约30g/L并将pH调节至7.0。将水性溶液通过0.2μm过滤器过滤并储存在4℃下。
干提取物：22.3mg/g。
DP(通过1H NMR评估的)＝29，因此i＝0.034。
共聚氨基酸BB14的计算平均分子量为5089g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝4020g/mol。
实施例BB15：共聚氨基酸BB15-在其一个末端处由分子BA3修饰且数均分子量(Mn)为3389g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对分子BA3的盐酸盐(3.62g，4.32mmol)和25.0g(94.97mmol)的L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐应用与用于制备共聚氨基酸BB14的方法类似的方法，获得在其一个末端处由分子BA3修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：30.4mg/g。
DP(通过1H NMR评估的)＝24，因此i＝0.042。
共聚氨基酸BB15的计算平均分子量为4390g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝3389g/mol。
实施例BB16：共聚氨基酸BB16-在其一个末端处由分子BA4修饰且数均分子量(Mn)为3300g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对分子BA4的盐酸盐(5.70g，5.70mmol)和29.99g(113.9mmol)的L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐应用与用于制备共聚氨基酸BB14的方法类似的方法，获得在其一个末端处由分子BA4修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：32.3mg/g。
DP(通过1H NMR评估的)＝23，因此i＝0.043。
共聚氨基酸BB16的计算平均分子量为4399g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝3300g/mol。
实施例BB17：共聚氨基酸BB17-在其一个末端处由分子BA3修饰且数均分子量为10,700g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对分子BA3的盐酸盐(2.51g，3mmol)和52.7g(200mmol)的L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐应用与用于制备共聚氨基酸BB14的方法类似的方法，获得在其一个末端处由分子BA3修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：24.5mg/g。
DP(通过1H NMR评估的)＝65，因此i＝0.015。
共聚氨基酸BB17的计算平均分子量为10,585g/g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝10,700g/g/mol。
实施例BB18：共聚氨基酸BB18-在其一个末端处由分子BA3修饰且数均分子量为6600g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对分子BA3的盐酸盐(2.51g，3mmol)和31.6g(120mmol)的L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐应用与用于制备共聚氨基酸BB14的方法类似的方法，获得在其一个末端处由分子BA3修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：27.3mg/g。
DP(通过1H NMR评估的)＝40，因此i＝0.025。
共聚氨基酸BB18的计算平均分子量为6889g/g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝6600g/g/mol。
实施例BB19：共聚氨基酸BB19-由分子BA3修饰且数均分子量(Mn)为7700g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对分子BA3的盐酸盐和共聚氨基酸AB23-1应用与用于制备共聚氨基酸AB23的方法类似的方法，获得由分子BA3修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：25.3mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：60。
基于1H NMR：i＝0.045。
共聚氨基酸BB19的计算平均分子量为11,188g/g/mol。
HPLC-有机SEC(校准物PEG)：Mn＝7700g/mol。
实施例BB20：共聚氨基酸BB20-在其一个末端处由分子BA5修饰且数均分子量(Mn)为2800g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对游离胺形式的分子BA5(1.70g，1.98mmol)和L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐(11.46g，43.5mmol)应用与用于制备共聚氨基酸BB14的方法类似的方法，获得在其一个末端处由分子BA5修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：20.7mg/g。
DP(通过1H NMR评估的)＝23，因此i＝0.043。
共聚氨基酸BB20的计算平均分子量为4295g/g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝2800g/g/mol。
实施例BB21：共聚氨基酸BB21-在其一个末端处由分子BA3修饰且数均分子量(Mn)为1100g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对游离胺形式的分子BA3(3.814g，4.75mmol)和L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐(10.0g，38.0mmol)应用与用于制备共聚氨基酸BB14的方法类似的方法，获得在其一个末端处由分子BA3修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：16.1mg/g。
DP(通过1H NMR评估的)＝9，因此i＝0.11。
共聚氨基酸BB21的计算平均分子量为2123g/g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝1100g/g/mol。
实施例BB22：共聚氨基酸BB22-在其一个末端处由分子BA6修饰且数均分子量(Mn)为3300g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对游离胺形式的分子BA6(4.45g，5.18mmol)和30.0g(113.96mmol)的L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐应用与用于制备共聚氨基酸BB14的方法类似的方法，获得在其一个末端处由分子BA6修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：29.0mg/g。
DP(通过1H NMR评估的)＝25，因此i＝0.04。
共聚氨基酸BB22的计算平均分子量为4597g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝3300g/mol。
实施例BB23：共聚氨基酸BB23-在其一个末端处由分子BA7修饰且数均分子量(Mn)为2900g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
通过对游离胺形式的分子BA7(3.05g，4.01mmol)和L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐(22.78g，86.5mmol)应用与用于制备共聚氨基酸BB14的方法类似的方法，获得在其一个末端处由分子BA7修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：16.9mg/g。
DP(通过1H NMR评估的)＝21，因此i＝0.048。
共聚氨基酸BB23的计算平均分子量为3894g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝2900g/mol。
实施例BB24：共聚氨基酸BB27-在其一个末端处由分子BA3修饰且由分子BA3修饰且数均分子量(Mn)为2300g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
共聚氨基酸BB24-1：在其一个末端处由分子BA3修饰且在另一端处由氧脯氨酸(acide pidolique)封端的聚-L-谷氨酸。
将L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐(122.58g，466mmol)在于烘箱中干燥的圆底烧瓶中在真空下放置30分钟，然后引入无水DMF(220mL)。将混合物在氩气下搅拌直至溶解完全，冷却至-10℃，然后迅速引入游离胺形式的分子BA3(17.08g，21.3mmol)在氯仿(40mL)中的溶液。将混合物在0℃至环境温度下搅拌2天，然后在65℃下加热4h。然后将反应混合物冷却至25℃，然后添加焦谷氨酸(13.66g，105.8mmol)，添加HOBt(2.35g，15.3mmol)和EDC(20.28g，105.8mmol)。在25℃下搅拌24h后，将溶液在真空下浓缩以去除氯仿和50％的DMF。然后将反应混合物加热至55℃并在1h中引入1150mL甲醇。然后将反应混合物冷却至0℃。18h之后，通过过滤回收白色沉淀，用270mL二异丙醚洗涤3次，然后在30℃下真空干燥以获得白色固体。将固体在TFA(390mL)中稀释，并在0℃下逐滴添加33％的氢溴酸(HBr)在乙酸(271mL，1547mmol)中的溶液。将溶液在环境温度下搅拌2h，然后在搅拌下逐滴倒入到二异丙醚/水的1∶1(v/v)混合物(970mL)中。搅拌2h后，将非均相混合物放置过夜。通过过滤回收白色沉淀，依次用二异丙醚(380mL)洗涤，然后用水(380mL)洗涤2次。通过添加10N氢氧化钠水溶液、然后添加1N氢氧化钠水溶液，将pH调节至7，将所获得的固体溶解在水(3.6L)中。将混合物通过0.45μm过滤器过滤，然后通过针对0.9％NaCl溶液、0.1N NaOH溶液、0.9％NaCl溶液、磷酸盐缓冲溶液(150mM)、0.9％NaCl溶液超滤，然后针对水超滤直至渗透液的导电率小于50μS/cm来进行纯化。然后将共聚氨基酸溶液浓缩至理论上为约30g/L，通过0.2μm过滤器过滤，然后在搅拌下通过添加37％HCl溶液酸化至pH 2。然后通过过滤回收沉淀物，用水洗涤2次，然后在30℃下真空干燥以获得白色固体。
共聚氨基酸BB24
通过对游离胺形式的分子BA3(1.206g，1.50mmol)和共聚氨基酸BB24-1(5.5g，33.4mmol)应用与用于制备共聚氨基酸BB2的方法类似的方法，获得在其一个末端处由分子BA3修饰且由分子BA3修饰的聚-L-谷氨酸钠。
干提取物：19.0mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：22。
基于1H NMR：i＝0.089。
共聚氨基酸BB24的计算平均分子量为4826g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝2300g/mol
实施例BB25：共聚氨基酸BB25-在其一个末端处由分子BA3修饰且另一端处由分子B8修饰且数均分子量(Mn)为2000g/mol的聚-L-谷氨酸钠。
将DCC(0.257g，1.24mmol)和NHS(0.143g，1.24mmol)引入到分子B8(0.946g，1.24mmol)在DMF(8mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌16h后，过滤溶液以直接用于下一反应。
在将L-谷氨酸γ-苄酯N-羧酸酐(6.0g，22.8mmol)在于烘箱中干燥的圆底烧瓶中在真空下放置30分钟，然后引入无水DMF(14mL)。然后将混合物在氩气下搅拌直至溶解完全，冷却至0℃，然后迅速引入游离胺形式的分子BA3(0.832g，1.04mmol)在氯仿(2.0mL)中的溶液。在0℃下搅拌18h后，添加预先制备的分子B8的溶液。将溶液在0℃至环境温度下搅拌22h，然后在搅拌下逐滴倒入到二异丙醚(0.34L)中。通过过滤回收沉淀物，用二异丙醚(7次，15mL)洗涤，然后在0℃下真空干燥以得到白色固体。将固体在TFA(23mL)中稀释，然后将溶液冷却至4℃。然后逐滴添加33％HBr在乙酸(15mL，85.7mmol)中的溶液。将混合物在环境温度下搅拌2h，然后在搅拌下逐滴倒入到二异丙醚和水的1∶1(v/v)混合物(0.28L)中。搅拌2h后，将非均相混合物放置过夜。通过过滤回收白色沉淀，用二异丙醚和水的1∶1(v/v)的混合物(24mL)洗涤2次，然后用水(24mL)洗涤2次。然后通过添加10N氢氧化钠水溶液、然后添加1N氢氧化钠水溶液将pH调节至12，将所获得的固体溶解在水(0.16L)中。30分钟后，通过缓慢添加1N HCl水溶液将pH调节至7。将溶液通过0.45μm过滤器过滤，然后通过针对0.9％NaCl溶液，随后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μS/cm来进行纯化。将所获得的溶液通过0.2μm过滤器过滤并在2至8℃下储存。
干提取物：18.9mg/g。
DP(基于1H NMR评估的)：22。
基于1H NMR：i＝0.09。
共聚氨基酸BB25的计算平均分子量为4871g/mol。
HPLC-水性SEC(校准物PEG)：Mn＝2000g/mol
C.组合物
实施例CV1：制备包含间甲酚(29mM)、甘油(174mM)的0.6mg/mL人胰淀素溶液(pH7.4)。
通过将购自AmbioPharm的粉末形式的人胰淀素溶解来制备3mg/mL人胰淀素浓缩溶液。将该溶液以一定方式添加至赋形剂(间甲酚、甘油)的浓缩溶液，以获得预期的最终组成。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至7.4。
实施例CV2：制备包含共聚氨基酸BB15、间甲酚(29mM)和甘油(174mM)的0.6mg/mL人胰淀素溶液(pH 7.4)。
通过将赋形剂(间甲酚、甘油)的浓缩溶液添加至共聚氨基酸BB15的浓缩溶液来制备共聚氨基酸BB15和赋形剂的浓缩溶液。
将3mg/mL的人胰淀素浓缩溶液C1以一定方式添加至共聚氨基酸BB15和赋形剂的该浓缩溶液，以获得最终组合物CV5至CV11(表1g)。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至7.4。
表1g：在不同浓度的共聚氨基酸BB15下，人胰淀素溶液(pH 7.4)的组成和目视外观。
实施例CY1：制备包含间甲酚(29mM)和甘油(174mM)的0.9mg/mL普兰林肽溶液(pH7.4)。
通过将购自Hybio的粉末形式的普兰林肽溶解来制备5mg/mL的浓缩普兰林肽溶液。将该溶液以一定方式添加至赋形剂(间甲酚、甘油)的浓缩溶液，以获得预期的最终组成。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至7.4。
实施例CW1：制备包含苯酚(30mM)、甘油(174mM)和双甘氨肽(8mM)的0.4mg/mL普兰林肽溶液(pH 7.4)。
通过与实施例CY1中使用的方法类似的方法，获得包含苯酚(30mM)、甘油(174mM)和双甘氨肽(8mM)的0.4mg/mL普兰林肽溶液(pH 7.4)。
实施例CY0：制备包含共聚氨基酸BB15、间甲酚(29mM)和甘油(174mM)的0.9mg/rnL普兰林肽溶液(pH 7.4)。
通过将赋形剂(间甲酚、甘油)的浓缩溶液添加至共聚氨基酸BB15的浓缩溶液中来制备共聚氨基酸BB15和赋形剂的浓缩溶液。
将5mg/mL普兰林肽的浓缩溶液以一定方式添加至共聚氨基酸BB15和赋形剂的该浓缩溶液，以获得最终组合物CY2至CY7(表3)。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至7.4。
表3：在不同浓度的共聚氨基酸BB15下，普兰林肽溶液(pH 7.4)的组成和目视外观。
实施例CW0：制备包含共聚氨基酸BB15、苯酚(30mM)、甘油(174mM)和双甘氨肽(8mM)的0.4mg/mL普兰林肽溶液(pH 7.4)。
通过与实施例CY0中使用的方法类似的方法，从0.4mg/mL普兰林肽溶液CW1开始，获得包含共聚氨基酸BB15、苯酚(30mM)、甘油(174mM)和双甘氨肽(8mM)的0.4mg/mL普兰林肽溶液，CW2和CW3(pH 7.4)。
表4：在不同浓度的共聚氨基酸BB15下，0.4mg/mL普兰林肽溶液(pH 7.4)的组成和目视外观。
实施例CP0：制备包含本发明的不同共聚氨基酸、间甲酚(29mM)和甘油(174mM)的0.9mg/mL普兰林肽溶液(pH 7.4)。
通过与实施例CY0中所述的方法类似的方法，获得包含本发明的不同共聚氨基酸、间甲酚(29mM)和甘油(174mM)的0.9mg/mL普兰林肽溶液(pH 7.4)，CP2至CP12。
表8：在不同共聚氨基酸存在下，0.9mg/mL普兰林肽溶液(pH 7.4)的组成和目视外观。
实施例CH1：制备包含间甲酚(29mM)和甘油(174mM)的0.6mg/mL普兰林肽溶液(pH6.6)。
通过将购自Ambiopharm的粉末形式的普兰林肽溶解来制备5mg/mL普兰林肽的浓缩溶液。将该溶液以一定方式添加至赋形剂(间甲酚、甘油)的浓缩溶液，以获得预期的最终组成。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至6.6。
实施例CH0：制备包含共聚氨基酸BB15、间甲酚(29mM)和甘油(174mM)的0.6mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)。
通过将赋形剂(间甲酚、甘油)的浓缩溶液添加至共聚氨基酸BB15的浓缩溶液来制备共聚氨基酸BB15和赋形剂的浓缩溶液。
将5mg/mL普兰林肽的浓缩溶液(pH 4)以一定方式添加至共聚氨基酸BB15和赋形剂的该浓缩溶液，以获得最终组合物CH2至CH8(表9)。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至6.6。
表9：在不同浓度的共聚氨基酸BB15下，普兰林肽溶液(pH 6.6)的组成和目视外观。
实施例CI0：制备包含本发明的不同共聚氨基酸、间甲酚(29mM)和甘油(174mM)的0.6mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)。
通过与实施例CH0中描述的方法类似的方法，获得包含本发明的不同共聚氨基酸、间甲酚(29mM)和甘油(174mM)的0.6mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)，CI1至CI14。
表10：在不同共聚氨基酸存在下，普兰林肽溶液(pH 6.6)的组成和目视外观。
实施例CT0：制备包含共聚氨基酸AB14、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)、NaCl和氯化锌的0.6mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)
通过将赋形剂(间甲酚、甘油、NaCl、氯化锌)的浓缩溶液添加至共聚氨基酸AB14的浓缩溶液来制备共聚氨基酸AB14和赋形剂的浓缩溶液。
将5mg/mL普兰林肽的浓缩溶液(pH 4)以一定方式添加至共聚氨基酸AB14和赋形剂的该浓缩溶液，以获得最终组合物CT1至CT5(表11)。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至6.6。
表11：在共聚氨基酸AB14和不同含量的氯化钠和氯化锌存在下，普兰林肽溶液(pH6.6)的组成和目视外观。
实施例CS0：制备包含本发明的不同共聚氨基酸、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)、NaCl和氯化锌的0.6mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)
通过与实施例CA4中描述的方法类似的方法，获得包含本发明的不同共聚氨基酸、间甲酚(29mM)和甘油(174mM)、氯化钠和氯化锌的0.6mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)，BS1至BS11。
表12：在不同共聚氨基酸和不同含量的氯化钠和氯化锌存在下，普兰林肽溶液(pH6.6)的组成和目视外观
实施例CX1：制备包含间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)的0.6mg/mL人胰淀素和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 7.4)。
将3mg/mL的人胰淀素浓缩溶液CV1添加至赋形剂(间甲酚、甘油)的浓缩溶液。通过将购自Amphastar的粉末形式的人胰岛素溶解来制备500IU/mL人胰岛素溶液。将该溶液以一定方式添加至人胰淀素和赋形剂的浓缩溶液，以获得预期的最终组成。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至7.4。
实施例CX2：制备包含共聚氨基酸BB15、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)的0.6mg/mL人胰淀素和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 7.4)。
通过将赋形剂(间甲酚、甘油、氯化锌)的浓缩溶液添加至共聚氨基酸BB15的浓缩溶液来制备共聚氨基酸BB15和赋形剂的浓缩溶液。
将3mg/mL人胰淀素浓缩溶液，然后500IU/mL人胰岛素溶液以一定方式添加至共聚氨基酸BB15和赋形剂的浓缩溶液，以获得预期的最终组成(表13)。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至7.4。
根据上述方案制备溶液CX1、CX6、CX10和CX11。
表11：在不同浓度的共聚氨基酸BB15下，人胰淀素和人胰岛素的溶液(pH 7.4)的组成和目视外观。
在共聚氨基酸BB15存在下，获得人胰淀素(0.6mg/mL)和人胰岛素(100IU/mL)的澄清溶液(pH 7.4)。
实施例CN1：制备包含苯酚(30mM)、甘油(174mM)、双甘氨肽(8mM)和氯化锌(229μM)的0.4mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 7.4)。
将5mg/mL普兰林肽浓缩溶液添加至赋形剂(间甲酚、甘油、双甘氨肽、氯化锌)的浓缩溶液。将500IU/mL人胰岛素溶液以一定方式添加至普兰林肽和赋形剂的该浓缩溶液，以获得预期的最终组成。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至7.4。
实施例CR1：制备包含间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)的0.9mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 7.4)。
通过与实施例CN1中使用的方法类似的方法，获得包含间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌的(229μM)的0.9mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 7.4)。
实施例CN0：制备包含共聚氨基酸BB15、苯酚(30mM)、甘油(174mM)、双甘氨肽(8mM)和氯化锌(229μM)的0.4mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 7.4)。
通过将赋形剂(间甲酚、甘油、双甘氨肽、氯化锌)的浓缩溶液添加至共聚氨基酸BB15的浓缩溶液来制备共聚氨基酸BB15和赋形剂的浓缩溶液。
将5mg/mL普兰林肽浓缩溶液，然后500IU/mL人胰岛素溶液以一定方式添加至共聚氨基酸BB15和赋形剂的该浓缩溶液，以获得预期的最终组成(表14)。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至7.4。
根据上述方案制备溶液CN2和CN3。
表14：在不同浓度的共聚氨基酸BB15下，0.4mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 7.4)的组成和目视外观。
在共聚氨基酸BB15存在下，获得普兰林肽(0.4mg/mL)和人胰岛素(100IU/mL)的澄清溶液(pH 7.4)。
实施例CR0：制备包含共聚氨基酸BB15、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)的0.9mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 7.4)。
通过与实施例CN0中使用的方法类似的方法，获得包含共聚氨基酸BB15、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)的0.9mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 7.4)。
根据上述方案制备溶液CR2至CR4和CU2至CU8。
表15：在不同浓度的共聚氨基酸BB15下，0.9mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 7.4)的组成和外观。
在共聚氨基酸BB15存在下，获得普兰林肽(0.9mg/mL)和人胰岛素(100IU/mL)的澄清溶液(pH 7.4)。
实施例CG0：制备包含本发明的不同共聚氨基酸、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)的0.9mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 7.4)。
通过与实施例CN0类似的方法，获得包含本发明的共聚氨基酸、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)的0.9mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 7.4)。
根据上述方案制备溶液CG2至CG12。
表16：在不同浓度的共聚氨基酸下，0.9mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 7.4)的组成和目视外观。
实施例CD1：制备包含间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(300μM)的0.9mg/mL普兰林肽和100IU/mL赖脯胰岛素的溶液(pH 7.4)。
将5mg/mL普兰林肽浓缩溶液添加至赋形剂(间甲酚、甘油、氯化锌)的浓缩溶液。将500IU/mL赖脯胰岛素溶液以一定方式添加至普兰林肽和赋形剂的该浓缩溶液，以获得预期的最终组成。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至7.4。
实施例CD0：制备包含共聚氨基酸BB15、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(300μM)的0.9mg/mL普兰林肽和100IU/mL赖脯胰岛素的溶液(pH 7.4)。
通过将赋形剂(间甲酚、甘油、氯化锌)的浓缩溶液添加至共聚氨基酸BB15的浓缩溶液来制备共聚氨基酸BB15和赋形剂的浓缩溶液。
将5mg/mL普兰林肽浓缩溶液，然后500IU/mL赖脯胰岛素溶液以一定方式添加至共聚氨基酸BB15和赋形剂的浓缩溶液中，以获得预期的最终组成。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至pH 7.4。
根据上述方案制备溶液CD3至CD9。
表17：在不同浓度的共聚氨基酸BB15下，0.9mg/mL普兰林肽和100IU/mL赖脯胰岛素的溶液(pH 7.4)的组成和目视外观。
在共聚氨基酸BB15存在下，获得普兰林肽(0.9mg/mL)和赖脯胰岛素(100IU/mL)的澄清溶液(pH 7.4)。
实施例CK1：制备包含间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.6)。
通过与实施例BR1中使用的方法类似的方法，获得包含间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.6)。
实施例CK0：制备包含共聚氨基酸BB15、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.6)。
通过与实施例BR0中使用的方法类似的方法，获得包含共聚氨基酸BB15、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.6)。
根据上述方案制备溶液CK2至CK8。
表18：在不同浓度的共聚氨基酸BB15下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.6)的组成和目视外观。
在共聚氨基酸BB15存在下，获得普兰林肽(0.6mg/mL)和人胰岛素(100IU/mL)的澄清溶液(pH 6.6)。
实施例CF1：制备包含可变浓度的普兰林肽、100IU/mL人胰岛素、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)的组合物(pH 6.6)。
通过与实施例CR1中使用的方法类似的方法，获得包含不同浓度的普兰林肽、100IU/mL人胰岛素、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)的溶液(pH 6.6)。
表18a：不同浓度的普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.6)的组成和目视外观。
溶液 普兰林肽浓度(mg/mL) 溶液的目视外观
CF1A 0.9 混浊
CF1B 0.8 混浊
CF1C 0.6 混浊
CF1D 0.3 混浊
CF1E 0.2 混浊
实施例CF0：制备在共聚氨基酸AB24、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)存在下的包含不同浓度的普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的组合物(pH 6.6)。
通过与实施例CR0中使用的方法类似的方法，获得包含不同浓度的普兰林肽、100IU/m的人胰岛素，共聚氨基酸AB24、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)的溶液(pH 6.6)。
表18b：在共聚氨基酸AB24存在下，不同浓度的普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.6)的组成和目视外观。
实施例CM0：制备包含本发明的不同共聚氨基酸、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.6)。
通过与实施例CG0类似的方法，获得包含本发明的不同共聚氨基酸、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.6)。
根据上述方案制备溶液CM1至CM18。
表19：在不同共聚氨基酸存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.6)的组成和目视外观。
实施例CQ1：制备包含共聚氨基酸AB14、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)、氯化钠(100mM)和氯化锌(1mM)的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.6)
通过将赋形剂(间甲酚、甘油、氯化钠、氯化锌)的浓缩溶液添加至共聚氨基酸AB14的浓缩溶液来制备共聚氨基酸AB14和赋形剂的浓缩溶液。
将5mg/mL普兰林肽浓缩溶液(pH 4)，然后500IU/mL人胰岛素溶液以一定方式添加至共聚氨基酸AB14和赋形剂的该浓缩溶液，以获得预期的最终组成。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至6.6。
根据上述方案制备溶液CQ1。
实施例CQ0：制备包含本发明的不同共聚氨基酸、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和不同含量的氯化钠和氯化锌的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液
通过与实施例CQ0类似的方法，获得包含本发明的不同共聚氨基酸、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)、氯化钠和氯化锌的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.6)。
根据上述方案制备溶液CQ2至CQ12。
表20：在不同共聚氨基酸和不同含量的氯化钠和氯化锌存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL入胰岛素的溶液(pH 6.6)的组成和目视外观。
实施例CZ0：制备包含DMPG、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)的0.6mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)。
通过将赋形剂(间甲酚、甘油)的浓缩溶液添加至DMPG的浓缩溶液来制备DMPG和赋形剂的浓缩溶液。
将10mg/mL普兰林肽的浓缩溶液以一定方式添加至DMPG和赋形剂的该浓缩溶液，以获得预期的最终组成。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至6.6。
实施例CZ1：制备包含DMPG(4.5mM)、苯酚(30mM)、甘油(174mM)和双甘氨肽(8mM)的0.6mg/mL普兰林肽溶液(pH 7.4)。
表21：在DMPG存在下0.6mg/mL普兰林肽溶液的组成和目视外观。
实施例CA1：制备包含间甲酚(20mM)、甘露醇(43mg/mL)和乙酸钠缓冲液的1mg/mL普兰林肽溶液(pH 4)。
将10mg/mL普兰林肽浓缩溶液以一定方式添加至赋形剂(间甲酚、甘露醇、乙酸钠)的浓缩溶液，以获得预期的最终组成。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至4。将澄清溶液过滤(0.22μm)并引入到用于注射器笔的3mL玻璃筒中。
实施例CA2：将包含间甲酚(23mM)、甘油(174mM)和氯化锌(230μM)的100IU/mL人胰岛素商业溶液引入到筒中。
收集10mL小瓶中的商业溶液，并将其引入到用于注射器笔的3mL玻璃筒中。
实施例CA3：制备包含共聚氨基酸BB15(3.1mg/mL)、间甲酚(29mM)、甘油(35mM)、甘露醇(2.6％％w/v)、Tris(18.75mM)、乙酸钠(18mM)和氯化锌(260μM)的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.2)。
向3mL玻璃小瓶中装入0.5mL包含10mg/mL共聚氨基酸BB15和60mM Tris的溶液(pH8.3)。将溶液以一定方式冻干以获得包含5mg共聚氨基酸BB15和30μmol Tris的3mL小瓶。
通过将赋形剂(间甲酚、甘油、氯化锌)的浓缩溶液添加至浓缩至760IU/mL人胰岛素浓缩溶液，制备包含23mM间甲酚、174mM甘油和260μM氯化锌的500IU/mL人胰岛素溶液(pH7.4)。
在包含5mg共聚氨基酸BB15和30μmol Tris的小瓶中，依次引入以下：
-0.96mL实施例CA1中描述的1mg/mL普兰林肽溶液(pH 4)；
-0.32mL无菌注射用水；
-0.32mL包含23mM间甲酚、174mM甘油和260μM氯化锌的500IU/mL的经浓缩人胰岛素(pH 7.4)。
将澄清溶液过滤(0.22μm)并引入到用于注射器笔的3mL玻璃筒中。实施例CA4：将在2.4mg/mL的共聚氨基酸AB24、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)存在下的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.6)引入到筒中。
将实施例CF4中描述的在2.4mg/mL的共聚氨基酸AB24、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)存在下的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH6.6)过滤(0.22μm)，引入到用于注射器笔的3mL玻璃筒中。
实施例CA5(泵稳定性)：制备包含共聚氨基酸AB24、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(300μM)的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL赖脯胰岛素的溶液(pH 6.6)。
通过将赋形剂(间甲酚、甘油、氯化锌)的浓缩溶液添加至共聚氨基酸AB24的浓缩溶液来制备共聚氨基酸AB24和赋形剂的浓缩溶液。
将10mg/mL普兰林肽浓缩溶液，然后200IU/mL赖脯胰岛素溶液以一定方式添加至共聚氨基酸AB24和赋形剂的该浓缩溶液，以获得预期的最终组成。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至6.6。
实施例CA6：制备包含共聚氨基酸BB15(10mg/mL)、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)的100IU/mL人胰岛素溶液(pH 6.6)
通过将赋形剂(间甲酚、甘油、氯化锌)的浓缩溶液添加至共聚氨基酸BB15的浓缩溶液来制备共聚氨基酸BB15和赋形剂的浓缩溶液。
将800IU/mL人胰岛素溶液以一定方式添加至共聚氨基酸BB15和赋形剂的该浓缩溶液，以获得预期的最终组成。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至6.6。将澄清溶液过滤(0.22μm)并引入到用于注射器笔的3mL玻璃筒中。
实施例CA7：制备包含共聚氨基酸BB15(10mg/mL)、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.6)
通过将赋形剂(间甲酚、甘油、氯化锌)的浓缩溶液添加至共聚氨基酸BB15的浓缩溶液来制备共聚氨基酸BB15和赋形剂的浓缩溶液。
将10mg/mL普兰林肽浓缩溶液，然后500IU/mL人胰岛素溶液以一定方式添加至共聚氨基酸BB15和赋形剂的该浓缩溶液，以获得预期的最终组成。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至6.6。将澄清溶液过滤(0.22μm)，并引入到3mL玻璃筒中。
D.物理化学
D I：在混合期间进行的目视观察和通过ThT测量肌纤维震颤的结果
原理
肽的稳定性差可导致被定义为有序的大分子结构的淀粉样原纤维的形成。这些结构可导致样品内形成凝胶。
监测硫黄素T(ThT)的荧光的测试用于分析溶液的物理稳定性。硫黄素是小探针分子，当其与淀粉样蛋白型原纤维结合时具有特征荧光标记(Naiki等(1989)Anal.BioChem.177，244-249；LeVine(1999)Methods.Enzymol.309，274-284)。
该方法使得可监测未稀释溶液内低ThT浓度下的原纤维形成。该监测在加速稳定性条件下(在搅拌且37℃下)进行。
实验条件
在紧邻测量开始之前制备样品。在相关实施例中描述了每种组合物的制备。将硫黄素T以一定方式添加至来自浓缩储备溶液的组合物，使得诱导组合物的稀释可忽略不计。组合物中硫黄素T的浓度为1、2或40μM，这取决于组合物类型：在人胰淀素组合物为0.6mg/mL的情况下为40μM，在普兰林肽组合物为0.9mg/mL的情况下为2μM，在普兰林肽组合物为0.4mg/mL的情况下为1μM。该浓度在关于每种类型组合物的潜伏时间结果的表的图例中示出。
将体积为150μL的组合物引入到96孔板的孔中。在同一块板上以三个测试(一式三份)分析每种组合物。用透明膜密封该板以防止组合物蒸发。
然后将该板置于读板器(EnVision 2104Multilabel，Perkin Elmer)的外壳中。将温度调节至37℃，并施加960rpm的横向搅拌，振幅为1mm。
每个孔中的荧光强度的读取在442nm的激发波长和482nm的发射波长下随时间进行。
肌纤维震颤过程自身表现为在称为潜伏时间的延迟之后荧光的强烈提高。
对于每个孔，从在荧光的强烈初始提高期间所确定的荧光信号的基线和随时间变化的荧光曲线之斜率之间的交叉点以图形形式确定该延迟。绘制的潜伏时间的值对应于在三个孔上执行的潜伏时间测量的平均值。
图形确定的实例在图1中表示。
该图是通过在纵坐标为荧光值(以u.a.，任意单位表示)且横坐标为时间(以分钟表示)的曲线上监测硫黄素T的荧光来确定潜伏时间(LT)的图示。
实施例D1：在不同浓度的共聚氨基酸BB15存在下，0.6mg/mL人胰淀素溶液(pH7.4)的稳定性。
表22：通过ThT(40μM)测量溶液CV1至CV10的潜伏时间。
不含共聚氨基酸的人胰淀素溶液(CV1)(pH 7.4)的潜伏时间小于0.02h；对于根据本发明的溶液CV5至CV10，包含大于5的BB15/人胰淀素摩尔比使得可获得多于1小时的潜伏时间，摩尔比为10使得可获得多于72h的潜伏时间。
实施例D2：在不同浓度的共聚氨基酸BB15存在下，0.6mg/mL人胰淀素和100IU人胰岛素的溶液(pH 7.4)的稳定性。
表23：通过ThT(40μM)测量溶液CX6、CX10和CX11的潜伏时间。
*由于混浊溶液未测量潜伏时间。
人胰淀素和人胰岛素的溶液(CX1)在pH 7.4下是混浊的。共聚氨基酸BB15使得可获得在人胰岛素存在下包含人胰淀素的澄清溶液(pH 7.4)，其潜伏时间从BB15/人胰淀素的摩尔比为6开始为多于0.1小时；且对于BB15/人胰淀素的摩尔比为17.5的情况下，潜伏时间为多于5h。实施例D3：在不同浓度的共聚氨基酸BB15存在下，0.4mg/mL普兰林肽溶液(pH7.4)的稳定性。
表24：通过ThT(1μM)测量溶液CW1至CW3的潜伏时间。
不含共聚氨基酸的普兰林肽溶液(CW1)(pH 7.4)具有短的潜伏时间。共聚氨基酸BB15使得可获得这样的包含普兰林肽的溶液(pH 7.4)，其潜伏时间从BB15/普兰林肽的摩尔比为6开始为多于40h。
实施例D4：在不同浓度的共聚氨基酸BB15存在下，0.9mg/mL普兰林肽溶液(pH7.4)的稳定性。
表25：通过ThT(2μM)测量溶液CY1至CY7的潜伏时间
不含共聚氨基酸的普兰林肽溶液(CY1)(pH 7.4)具有短的潜伏时间；在共聚氨基酸BB15/普兰林肽的摩尔比为2∶1的情况下，包含共聚氨基酸的溶液的潜伏时间大于或等于不含共聚氨基酸的组合物的潜伏时间。
实施例D5：在不同共聚氨基酸存在下，0.9mg/mL普兰林肽溶液(pH 7.4)的稳定性。
表26：通过ThT(2μM)测量组合物CY1、CP2至CP12的潜伏时间。
不含共聚氨基酸的普兰林肽溶液(CY1)(pH 7.4)具有短的潜伏时间。本发明的共聚氨基酸使得可在所测试的条件下获得多于10h的潜伏时间。实施例D6：在不同浓度的共聚氨基酸BB15存在下，0.6mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)的稳定性。
表27：通过ThT(2μM)测量溶液CH1和CH2至CH8的潜伏时间。
不含共聚氨基酸的普兰林肽溶液(CH1)(pH 6.6)具有短的潜伏时间；在共聚氨基酸BB15/普兰林肽的摩尔比为2∶1的情况下，包含共聚氨基酸的溶液的潜伏时间大于不含共聚氨基酸的组合物的潜伏时间。
实施例D7：在不同共聚氨基酸存在下，0.6mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)的稳定性。
表28：通过ThT(2μM)测量组合物CI1至CI14的潜伏时间。
不含共聚氨基酸的普兰林肽溶液(CH1)(pH 6.6)具有短的潜伏时间。本发明的共聚氨基酸使得可在所测试的条件下获得多于5h的潜伏时间。实施例D7A：在共聚氨基酸AB14和不同含量的氯化钠和氯化锌存在下，0.6mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)的稳定性。
表29：通过ThT(2μM)测量组合物BT1至BT5的潜伏时间
在氯化钠或氯化钠和氯化锌存在下，普兰林肽和共聚氨基酸AB14的的溶液(pH6.6)具有更长的潜伏时间。
实施例D7B：在不同共聚氨基酸和不同含量的氯化钠和氯化锌存在下，0.6mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)的稳定性。
表30：通过ThT(2μM)测量组合物BS1至BS11的潜伏时间
在氯化钠或氯化钠和氯化锌存在下，普兰林肽和共聚氨基酸AB15和AB16的溶液(pH 6.6)具有更长的潜伏时间。
实施例D8：包含共聚氨基酸BB15的0.4mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 7.4)的稳定性。
表31：通过ThT(1μM)测量组合物CN1至CN3的潜伏时间。
*由于混浊溶液未测量潜伏时间。
不含共聚氨基酸的普兰林肽和人胰岛素的溶液(CN1)在pH 7.4下是混浊的。
共聚氨基酸BB15使得可获得0.4mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的澄清溶液(pH 7.4)，其中对于BB15/普兰林肽摩尔比大于6的情况，潜伏时间多于19h。
实施例D9：在不同浓度的共聚氨基酸BB15存在下，0.9mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 7.4)的稳定性。
表32：通过ThT(2μM)测量组合物CR1至CR4和CU3至CU8的潜伏时间。
*由于混浊溶液未测量潜伏时间。
不含共聚氨基酸的0.9mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(BR1)在pH 7.4下是混浊的。在共聚氨基酸BB15存在下，0.9mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的澄清溶液(pH 7.4)在BB15/普兰林肽的摩尔比为2的情况下具有多于0.5小时的潜伏时间，对于BB15/普兰林肽的摩尔比大于5的情况，该潜伏时间可大于9h。
实施例D10：在不同共聚氨基酸存在下，0.9mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 7.4)的稳定性。
表33：通过ThT(2μM)测量溶液CG2至CG12的潜伏时间。
*由于混浊溶液未测量潜伏时间。
普兰林肽和人胰岛素的溶液(CR1)在pH 7.4下是混浊的。共聚氨基酸使得可在所测试的条件下获得多于1小时的潜伏时间。
实施例D11：在不同浓度的共聚氨基酸BB15存在下，0.9mg/mL普兰林肽和100IU/mL的赖脯胰岛素的溶液(pH 7.4)的稳定性。
表34：通过ThT(2μM)测量溶液CD1和CD3至CD8的潜伏时间。
*由于混浊溶液未测量潜伏时间。
普兰林肽和赖脯胰岛素的溶液(CD1)在pH 7.4下是混浊的。共聚氨基酸使得可在所测试的条件下获得多于0.8小时的潜伏时间。
实施例D12：在不同浓度的共聚氨基酸BB15存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.6)的稳定性。
表35：通过ThT(2μM)测量溶液CK1和CK3至CK8的潜伏时间。
*由于混浊溶液未测量潜伏时间。
普兰林肽和人胰岛素的溶液(CK1)在pH 6.6下是混浊的。在共聚氨基酸BB15存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的澄清溶液(pH 6.6)在BB15/普兰林肽摩尔比为3的情况下具有多于0.5h的潜伏时间，该潜伏时间可从BB15/普兰林肽的比例为4开始而大于5h。
实施例D13：在不同共聚氨基酸存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.6)的稳定性。
表36：通过ThT(2μM)测量溶液CM1至CM18的潜伏时间。
普兰林肽和人胰岛素的溶液(CK1)在pH 6.6下是混浊的。共聚氨基酸使得可在所测试的条件下获得多于1h的潜伏时间。
实施例D13A：在不同共聚氨基酸和不同含量的氯化钠和氯化锌存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.6)的稳定性。
表37：通过ThT(2μM)测量溶液BQ1和BQ2至BQ12的潜伏时间
在共聚氨基酸AB14、AB15和AB16、氯化钠和氯化锌存在下，普兰林肽和人胰岛素的溶液(pH 6.6)在所测试的条件下具有多于1h的潜伏时间。添加氯化钠或氯化钠和氯化锌可提高潜伏时间。
实施例D14：在共聚氨基酸AB24、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化锌(229μM)存在下，具有可变的普兰林肽浓度和100IU/mL人胰岛素的组合物(pH 6.6)的稳定性。
表38：通过ThT(2μM)测量溶液CF2至CF6的潜伏时间。
不同浓度的普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液在pH 6.6下是混浊的(实施例CF1A-E)。在共聚氨基酸AB24存在下，不同浓度的普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH6.6)在所测试的条件下具有多于5h的潜伏时间。
D II：对根据本发明的组合物的稳定性的研究
D II A：组合物的制备
组合物D1：制备包含间甲酚(29mM)和甘油(174mM)的0.9mg/mL普兰林肽溶液(pH6.6)。
通过与实施例CH1中使用的方法类似的方法，获得包含间甲酚(29mM)和甘油(174mM)的0.9mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)。溶液是澄清的。
组合物D2：制备包含共聚氨基酸BB15、间甲酚(29mM)和甘油(174mM)的0.9mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)。
通过与实施例BH0中使用的方法类似的方法，获得包含间甲酚(29mM)和甘油(174mM)的0.9mg/mL普兰林肽和10mg/mL的共聚氨基酸BB15的溶液(pH 6.6)。溶液是澄清的。
D II B：目视检查程序：
目视检查填充有1mL制剂的3mL小瓶或筒，以检测可见颗粒的出现或混浊度。该检查根据欧洲药典(EP 2.9.20)的建议进行：对小瓶进行至少2000勒克斯(lux)的消除并在白色背景和黑色背景上进行观察。稳定的周数或月数对应于溶液包含可见颗粒或混浊之前的持续时间。
这些结果与美国药典(USP<790>)一致。
D II C：测定制剂的程序：
普兰林肽和胰岛素的纯度以及天然肽的回收率的定量通过反相HPLC进行，该反相HPLC配备有具有3.5μm粒度的尺寸为4.6×150mm的CA18柱。在214nm的波长下检测普兰林肽，并在276nm的波长下检测胰岛素。洗脱在直链乙腈梯度下在水性流动相中进行。
在时间t时的普兰林肽或胰岛素的回收率(％)表示在时间t时普兰林肽的峰下面积或胰岛素的峰下面积与初始普兰林肽的峰面积之比。
普兰林肽和胰岛素的纯度(％)表示普兰林肽或胰岛素的吸收峰面积与包括普兰林肽及其杂质的所有峰的总面积之比。
D II D：在共聚氨基酸BB15、间甲酚(29mM)和甘油(174mM)存在下，0.9mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6或pH 7.4)在37℃下在筒中的物理稳定性。
过滤溶液D1、CY1、D2和CY7(0.22μm)。将1mL溶液引入到3mL用于自动注射器笔的玻璃筒中。将筒在静态条件下置于37℃的烘箱中。以每周频率观察筒。
表39：在共聚氨基酸BB15存在下，0.9mg/mL普兰林肽组合物在37℃下在筒中的物理稳定性结果。
在pH 6.6和pH 7.4下，0.9mg/mL普兰林肽的溶液在37℃下在筒中具有小于一周的物理稳定性。
在pH 6.6和pH 7.4下，在共聚氨基酸BB15存在下的0.9mg/mL普兰林肽溶液在37℃下在筒中具有至少4周的物理稳定性。
实施例D II C：在pH 6.6和7.4下，在共聚氨基酸BB15、间甲酚(29mM)和甘油(174mM)存在下，0.9mg/mL普兰林肽溶液在37℃下在筒中的化学稳定性。
通过RP-HPLC色谱法分析实施例D II D中描述的溶液。
表40：在共聚氨基酸BB15存在下，0.9mg/mL普兰林肽组合物的化学稳定性结果。
在37℃下在筒中32天之后，在pH 6.6和pH 7.4下，存在的0.9mg/mL普兰林肽溶液具有小于60％％的普兰林肽回收率，且普兰林肽的纯度小于50％％。
在37℃下在筒中32天之后，在pH 6.6和pH 7.4下，共聚氨基酸BB15存在下的0.9mg/mL普兰林肽溶液的回收率大于65％％，且在pH 6.6下可大于90％％。在共聚氨基酸BB15存在下，普兰林肽的纯度大于65％，且在pH 6.6时可大于85％。
实施例D II E：在共聚氨基酸BB15、间甲酚(29mM)和甘油(174mM)存在下，0.9mg/mL和0.6mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)在30℃下在小瓶和筒中的物理稳定性。
对溶液D1、CH1、D2和CH8进行过滤(0.22μm)。将1mL溶液引入到用于自动注射器笔的3mL玻璃筒中以及3mL玻璃小瓶中。将筒和小瓶在静态条件下置于30℃的烘箱中，然后每2周进行观察。
表41：在共聚氨基酸BB15存在下，0.9和0.6mg/mL普兰林肽组合物在30℃下在小瓶和筒中的物理稳定性结果。
0.9mg/mL和0.6mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)在30℃下在小瓶中具有小于7周的物理稳定性。0.9mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)在筒中的物理稳定性为小于2周。
在共聚氨基酸BB15存在下，0.9mg/mL和0.6mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)在小瓶中和在筒中在30℃下具有多于12周的物理稳定性。
实施例D II F：在共聚氨基酸BB15、间甲酚(29mM)和甘油(174mM)存在下，0.9mg/mL和0.6mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)在30℃下在小瓶中的化学稳定性。
通过RP-HPLC色谱法分析实施例D II E中描述的溶液。
表42：在共聚氨基酸BB15存在下，0.9和0.6mg/mL普兰林肽组合物(pH 6.6)在30℃下在小瓶中的化学稳定性结果。
在30℃下在小瓶中5周之后，0.9mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)具有小于70％的普兰林肽回收率，且普兰林肽的纯度小于60％。
在30℃下5周之后，在共聚氨基酸BB15存在下，0.9mg/mL和0.6mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)具有大于95％的普兰林肽的回收率，且普兰林肽的纯度大于90％。
实施例D II F：在共聚氨基酸BB15、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和锌存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL胰岛素的溶液(pH 6.6)在30℃下在小瓶和筒中的物理稳定性。
对溶液CK8进行过滤(0.22μm)。将1mL溶液引入到用于自动注射器笔的3mL玻璃筒中以及3mL玻璃小瓶中。将筒和小瓶在静态条件下置于30℃的烘箱中，然后每2周进行观察。
表43：在共聚氨基酸BB15存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL胰岛素的组合物(pH 6.6)在30℃下在小瓶和筒中的物理稳定性结果。
*溶液混浊从其制备开始。
0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL胰岛素的溶液在pH 6.6下是混浊的。
在共聚氨基酸BB15存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH6.6)在30℃下在小瓶中具有多于3周的物理稳定性，且在筒中具有多于12周的物理稳定性。
实施例D II G：在共聚氨基酸BB15、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和锌存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL胰岛素的溶液(pH 6.6)在30℃下在小瓶中的化学稳定性。
通过RP-HPLC色谱法分析实施例DII F中描述的溶液。
表44：在共聚氨基酸BB15存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU胰岛素的组合物(pH6.6)在30℃下在小瓶中的化学稳定性结果。
在30℃下在小瓶中5周之后，在共聚氨基酸BB15存在下的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL胰岛素的溶液(pH 6.6)具有多于90％的普兰林肽回收率，且普兰林肽的纯度大于90％。在30℃下在小瓶中5周之后，胰岛素的回收率大于90％且胰岛素的纯度大于90％。
实施例D II H：在pH 6.6下，在2.4mg/mL的共聚氨基酸AB24、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和锌存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL胰岛素的溶液(pH 6.6)在30℃下在小瓶中以及在30℃/37℃下在筒中的物理稳定性。
对溶液CM11进行过滤(0.22μm)。将1mL溶液引入到用于自动注射器笔的3mL玻璃筒中以及3mL玻璃小瓶中。将筒和小瓶在静态条件下置于30℃的烘箱中，然后每2周进行观察。将筒在静态条件下置于37℃的烘箱中，然后每周进行观察。
表45：在共聚氨基酸AB24存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL胰岛素的组合物(pH 6.6)在30℃下在小瓶中以及在30℃和37℃下在筒中的物理稳定性结果。
*溶液混浊从其制备开始。
0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL胰岛素的溶液在pH 6.6下是混浊的。
在共聚氨基酸AB24存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素溶液(pH 6.6)在30℃下在小瓶中具有多于9周的物理稳定性且在筒中具有多于12周的物理稳定性。在37℃下在筒中的物理稳定性为大于9周。
实施例D II I：在pH 6.6下，在2.4mg/mL的共聚氨基酸AB24、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和锌存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL胰岛素的溶液(pH 6.6)在30℃下在小瓶和筒中的化学稳定性。
通过RP-HPLC色谱法分析实施例D II H中描述的溶液。
表46：在共聚氨基酸AB24存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU胰岛素的组合物(pH6.6)在30℃下在小瓶和筒中的化学稳定性结果。
在30℃下在小瓶中以及在筒中储存9周之后，在共聚氨基酸AB24存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.6)具有大于88％的普兰林肽回收率且分别具有大于90％和85％的纯度。在这些条件下，在小瓶和筒中的胰岛素的回收率大于90％且胰岛素的纯度大于90％。
实施例D II J：在pH 6.6下在共聚氨基酸BB15、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)存在下，0.6mg/mL普兰林肽溶液(pH 6.6)在4℃下在筒中的物理稳定性。
对溶液CH8进行过滤(0.22μm)。将1mL溶液引入到用于自动注射器笔的3mL玻璃筒中。将筒置于4℃的冰箱中。
表47：在共聚氨基酸BB15存在下，0.6mg/mL普兰林肽组合物(pH 6.6)在4℃下的物理稳定性结果。
在共聚氨基酸BB15存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH6.6)在筒中具有多于6个月的物理稳定性。
实施例D II K：在4.5mM的DMPG存在下，在pH 6.6和pH 7.4下，0.6mg/mL普兰林肽溶液在4℃下在筒中的物理稳定性。
对CZ0和CZ1溶液进行过滤(0.22μm)。将1mL溶液引入到用于自动注射器笔的3mL玻璃筒中。将筒置于4℃的冰箱中。
表48：在DMPG存在下，在pH 6.6和7.4下，0.6mg/mL普兰林肽组合物在4℃下在筒中的物理稳定性结果。
在pH 6.6和pH 7.4下，0.6mg/mL普兰林肽溶液在4℃下在筒中具有小于1.5个月的物理稳定性(混浊溶液)。
实施例D II L：在3.6mg/mL的共聚氨基酸AB24存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.6)的泵稳定性。
在3.6mg/mL的共聚氨基酸AB24存在下，对由0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素组成的溶液CM11(pH 6.6)进行过滤(0.22μm)并将其引入到用于胰岛素泵(由Medtronic制造的Minimed 530G系统)的3mL储存器中。泵配备有输液装置(由Medtronic制造的Quickset Paradigm 9/110)。
将胰岛素泵置于以100rpm的速度调节的轨道搅拌器上的37℃的烘箱中。将泵调节至0.8IU/h的基础流量。6IU的推注注射每天进行3次，总共持续8天。
表49显示了MFI(Micro-Flow Imaging，微流成像)的测量以及通过RP-HPLC对稳定性测试的第7天与第8天之间收集的级分进行的测定的结果。
表49：在共聚氨基酸AB24存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL胰岛素的组合物(pH 6.6)在37℃下的化学泵稳定性结果。
*关于肠胃外注射的产品中亚可见颗粒数目的标准USP<788>。
在37℃下泵稳定性一周之后，在共聚氨基酸AB24存在下的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液(pH 6.6)是澄清的且具有一定数量的符合标准USP<788>的亚可见颗粒。在这些条件下，普兰林肽和胰岛素的回收率和纯度大于95％。
实施例D II M：在3.6mg/mL的共聚氨基酸AB24存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL赖脯胰岛素的溶液(pH 6.6)的泵稳定性。
对在3.6mg/mL的共聚氨基酸AB24存在下的由0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL赖脯胰岛素组成的溶液CA5(pH 6.6)进行过滤(0.22μm)并使用与实施例DC11中描述的方案相同的方案进行泵稳定性测试。
表50：在共聚氨基酸AB24存在下，0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL赖脯胰岛素的组合物(pH 6.6)在37℃下的化学泵稳定性结果。
关于肠胃外注射的产品中亚可见颗粒数目的标准USP<788>
在37℃下泵稳定性一周之后，在共聚氨基酸AB24存在下的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL赖脯胰岛素的溶液(pH 6.6)是澄清的且具有一定数量符合USP<788>标准的亚可见颗粒。在这些回收条件下，普兰林肽和赖脯胰岛素的纯度大于95％。
E.药效学和药动学
E1：普兰林肽和胰岛素的制剂的药动学测量方案。
在实验开始之前，将预先在颈静脉处插管的重约50kg的家猪禁食2.5小时。在紧邻普兰林肽和胰岛素的制剂的注射之前的一小时中，收集3份血液样品以确定普兰林肽的基础水平。
使用配备有31G针的胰岛素笔(Novo、Sanofi或Lilly)在动物的胁部皮下进行剂量为1.125μg/kg普兰林肽和0.1875IU/kg胰岛素的制剂的注射。
然后每4分钟收集血液样品持续20分钟，然后每10至60分钟收集直至3小时。每次收集样品之后，用稀释的肝素溶液清洗导管。
将如此抽取的血液收集在K2EDTA管中并离心以分离血浆。对于每只动物，使用夹心ELISA免疫酶法测量血浆样品中的普兰林肽水平。
然后描绘以基础水平的Δ表示的药动学曲线。
然后通过使用Phoenix WinNonlin软件的非房室分析确定以下药动学参数：
-tmax普兰林肽对应于达到血浆中普兰林肽的最大浓度所需的时间；
-AUCPram 0-30分钟对应于在施用之后0至30分钟随时间变化的普兰林肽浓度的曲线下面积；
-AUCPram 60-180分钟对应于在施用之后60至180分钟随时间变化的普兰林肽浓度的曲线下面积；
-Clast对应于血浆中最后可量化的普兰林肽浓度；
-tlast对应于观察到Clast的时间。
tmax通常用于评价吸收的开始。AUCPram 0-30分钟通常用于评价对血浆中普兰林肽的早期暴露。至于AUCPram 60-180分钟，它可评价对血浆中普兰林肽的晚期暴露。Clast和tlast可研究晚期浓度水平。
E2：实施例CA2和CA3的普兰林肽和胰岛素的制剂中的普兰林肽的药动学结果
用实施例CA1/CA2和CA3中描述的组合物获得的普兰林肽的药动学结果显示在图2中。这些谱的分析表明包含共聚氨基酸BB15、100IU/mL胰岛素和0.6mg/mL普兰林肽的实施例CA3的组合物(用对应于实施例CA3的正方形描绘的曲线)使得可获得比用双重注射的仅包含普兰林肽和胰岛素的实施例的组合物(用对应于双重注射实施例CA1/CA2的三角形描绘的曲线)的吸收更慢的普兰林肽吸收。普兰林肽的药动学参数在下表中给出：
E3：实施例CA1/CA2和CA4的普兰林肽和胰岛素的制剂的普兰林肽的药动学结果。
用实施例CA1/CA2和CA4中描述的组合物获得的普兰林肽的药动学结果在图3中示出。这些谱的分析表明包含共聚氨基酸AB 24、100IU/mL胰岛素和0.6μg/mL普兰林肽的实施例CA4的组合物(用对应于实施例CA4的方块描绘的曲线)使得可获得比用双重注射的仅包含普兰林肽和胰岛素的实施例的组合物(用对应于双重注射实施例CA1/CA2的三角形描绘的曲线)的吸收更慢的普兰林肽吸收。普兰林肽的药动学参数在如下表中报道：

Claims (11)

1.pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的组合物，其至少包含：
a)胰淀素或普兰林肽；
b)带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成且所述疏水基团Hy具有下式I：
其中：
-GpR是式II、II’或II”基团：
-GpA是式III或III’基团：
-GpC是式IV基团：
-*表示不同基团的连接位点；
-a是等于0或等于1的整数；
-b是等于0或等于1的整数；
-p是等于1或2的整数，并且
○如果p等于1，则a等于0或等于1，且GpA是式III’基团，并且
○如果p等于2，则a等于1，且GpA是式III基团；
-c是等于0或等于1的整数，且如果c等于0，则d等于1或等于2；
-d是等于0、等于1或等于2的整数；
-r是等于0或等于1的整数，并且
○如果r等于0，则所述式I疏水基团通过所述疏水基团的羰基与所述共聚氨基酸的N端位置处的氮原子之间的共价键与所述共聚氨基酸连接，因此形成由所述共聚氨基酸的前体的N端位置处的胺官能团与所述疏水基团的前体所带有的酸官能团之间的反应得到的酰胺官能团，并且
○如果r等于1，则所述式I疏水基团：
■通过所述疏水基团的氮原子与所述共聚氨基酸的羰基之间的共价键与所述共聚氨基酸连接，因此形成由所述疏水基团的前体的胺官能团与由所述共聚氨基酸的前体所带有的酸官能团之间的反应得到的酰胺官能团，或者
■通过所述疏水基团的羰基与所述共聚氨基酸的N端位置处的氮原子之间的共价键与所述共聚氨基酸连接，因此形成由所述疏水基团的前体的酸官能团与由所述共聚氨基酸的前体所带有的N端位置处的胺官能团之间的反应得到的酰胺官能团；
-R是选自以下的基团：
○直链或支链二价烷基，如果GpR是式II基团，则包含2至12个碳原子；或者如果GpR是式II’或II”基团，则包含1至11个碳原子；
○直链或支链二价烷基，如果GpR是式II基团，则包含2至11个碳原子；或者如果GpR是式II’或II”基团，则包含1至11个碳原子，所述烷基带有一个或更多个-CONH2官能团，以及
○包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的醚或聚醚基团；
-A是包含1至6个碳原子的直链或支链烷基；
-B是直链或支链烷基，其任选地包含芳香环，包含1至9个碳原子；
-Cx是直链或支链单价烷基，其中x表示碳原子数目，并且：
○如果p等于1，则x是11至25(11≤x≤25)：
○如果p等于2，则x是9至15(9≤x≤15)，
-疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比i是0至0.5(0<i≤0.5)；
-当共聚氨基酸带有数个疏水基团时，则它们是相同或不同的，
-谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度DP为10至250；
-游离酸官能团是选自Na+和K+的碱金属阳离子盐形式；
所述组合物的特征在于：所述组合物不含等电点pI为5.8至8.5的基础胰岛素。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述疏水基团选自下式V所示其中p＝1的式I疏水基团：
GpR、GpA、GpC、r和a具有权利要求1中给出的定义。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述疏水基团选自式VI的疏水基团：
其中：
GpR、GpA、GpC和r具有权利要求1中给出的定义。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于：所述带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自具有下式VII的共聚氨基酸：
其中：
●D独立地表示-CH2-基团(天冬氨酸单元)或-CH2-CH2-基团(谷氨酸单元)，
●Hy是选自式I、V或VI疏水基团的疏水基团，其中r＝1且GpR是式II基团，
●R1是选自式I、V或VI疏水基团的疏水基团，其中r＝0或r＝1且GpR是式II’基团，或选自H、直链C2至C10酰基、支链C3至C10酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根的基团，
●R2是选自式I、V或VI疏水基团的疏水基团，其中r＝1且GpR是式II基团；或-NR’R”基团，R’和R”可以是相同或不同的，选自H、直链或支链或环状C2至C10烷基、苄基，且所述烷基R’和R”任选地一起形成一个或更多个饱和、不饱和和/或芳香族碳环和/或任选地包含选自O、N和S的杂原子，
●X表示H或选自包含金属阳离子的组的阳离子实体；
●n+m表示所述共聚氨基酸的聚合度DP，即每个共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，且5≤n+m≤250。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于：所述带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自具有下式VIIa的其中R1＝R’1且R2＝R’2的式VII共聚氨基酸：
其中：
-m、n、X、D和Hy具有权利要求4中给出的定义；
-R’1是选自H、直链C2至C10酰基、支链C3至C10酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根的基团；
-R’2是-NR’R”基团，R’和R”可相同或不同，选自H、直链或支链或环状C2至C10烷基、苄基，且所述烷基R’和R”任选地一起形成一个或更多个饱和、不饱和和/或芳香族碳环和/或任选地包含选自O、N和S的杂原子。
6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于：所述带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自具有下式VIIb的其中n＝0的式VII共聚氨基酸：
其中m、X、D、R1和R2具有权利要求4中给出的定义，且至少R1或R2是式I、V或VI的疏水基团。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于：共聚氨基酸/胰淀素或普兰林肽的摩尔比大于或等于1。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于：其还包含餐时胰岛素。
9.根据任一前述权利要求所述的组合物，其特征在于：共聚氨基酸/胰岛素的摩尔比大于或等于1。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其特征在于：所述组合物具有通过ThT测量的大于参照组合物之稳定性的稳定性，所述参照组合物包含胰淀素或普兰林肽，但不包含任何带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸，所述ThT监测在以下加速稳定性条件下进行：在搅拌下且在37℃下。
11.包含根据权利要求1至10中任一项所述组合物的单剂量制剂。
CN201780086990.7A 2016-12-27 2017-12-27 包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物和共聚氨基酸的可注射水溶液形式的组合物 Active CN110366424B (zh)

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