BR112020019065A2 - Formulações de anticorpo anti-tau aquosas estáveis - Google Patents
Formulações de anticorpo anti-tau aquosas estáveis Download PDFInfo
- Publication number
- BR112020019065A2 BR112020019065A2 BR112020019065-9A BR112020019065A BR112020019065A2 BR 112020019065 A2 BR112020019065 A2 BR 112020019065A2 BR 112020019065 A BR112020019065 A BR 112020019065A BR 112020019065 A2 BR112020019065 A2 BR 112020019065A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- polysorbate
- concentration
- seq
- fact
- abbv
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 122
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 54
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 54
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 48
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 48
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 48
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 48
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 32
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 32
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 32
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 30
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 28
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 26
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 25
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 24
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 24
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 24
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 23
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 18
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 16
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 15
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 15
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 15
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 11
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 claims description 10
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 claims description 9
- 102100035361 Cerebellar degeneration-related protein 2 Human genes 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000737796 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related protein 2 Proteins 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 8
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 56
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 51
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 39
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 28
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 28
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 28
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 25
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 23
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 20
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 20
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 11
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 10
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 10
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 10
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 9
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 9
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 9
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 9
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 6
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 5
- -1 NaCl) Chemical class 0.000 description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000013627 low molecular weight specie Substances 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- QURLONWWPWCPIC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol;3,6-dichloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound NCCOCCO.COC1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1C(O)=O QURLONWWPWCPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102100038968 WAP four-disulfide core domain protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 238000001818 capillary gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 239000013628 high molecular weight specie Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000031872 Body Remains Diseases 0.000 description 1
- 101100012887 Drosophila melanogaster btl gene Proteins 0.000 description 1
- 101100012878 Drosophila melanogaster htl gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000891579 Homo sapiens Microtubule-associated protein tau Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010029660 Intrinsically Disordered Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000012722 SDS sample buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012512 bulk drug substance Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 230000008717 functional decline Effects 0.000 description 1
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000057063 human MAPT Human genes 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000006764 neuronal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- FYKDNWHPKQOZOT-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FYKDNWHPKQOZOT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000007470 synaptic degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
a presente divulgação fornece composições aquosas estáveis tamponadas que compreendem uma alta concentração de abbv-8e12, tal como uma composi-ção aquosa estável tamponada que inclui abbv-8e12 a uma concentração de cer-ca de 100 mg/ml, pelo menos um tampão, um excipiente, um tensoativo, e, opcio-nalmente, um antioxidante.
Description
[001]Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório no. US 62/647.615, depositado em 23 de março de 2018, cuja divulgação integral é incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[002]A presente divulgação refere-se, de modo geral, a formulações aquosas estáveis de anticorpos anti-tau, incluindo formulações aquosas estáveis do anticorpo anti-tau ABBV-8E12 que têm uma alta concentração de proteína.
[003]As tauopatias têm em comum o acúmulo de proteína tau insolúvel e hiperfosforilada no cérebro. Mais de vinte doenças neurodegenerativas diferentes são caracterizadas por algum grau de degeneração neurofibrilar e podem ser classificadas como tauopatias (Williams 2006). Tauopatias prototípicas, tais como paralisia supranuclear progressiva (PSP) e degeneração corticobasal (CBD), são caracterizadas por inclusões de tau serem as únicas lesões, ou as lesões predominantes, do sistema nervoso central. As tauopatias prototípicas diferem de outras tauopatias em que os agregados de tau são encontrados na presença de outras características neuropatológicas, tais como as placas de beta amiloide (Aβ) encontradas na doença de Alzheimer (DA) ou os corpos de Lewy encontrados na doença de Parkinson (DP). Nessas tauopatias não prototípicas, é mais incerto se a patologia de tau representa a causa primária da doença ou se é secundária a outro enovelamento de proteína e neurodegeneração.
[004]Há fortes evidências experimentais e fundamentos biológicos para apoiar a estratégia de imunoterapia de tau como uma forma de combater a patologia de tau na neurodegeneração.
Em primeiro lugar, a tau é normalmente uma proteína intracelular altamente solúvel, nativamente desdobrada e, portanto, é improvável que um anticorpo extracelular afete as funções normais de tau.
Em segundo lugar, a carga de patologia de tau se correlaciona com disfunção neuronal progressiva, perda sináptica e declínio funcional em seres humanos e modelos de camundongos transgênicos de tauopatia.
Em terceiro lugar, sob condições patológicas, a tau se torna mal dobrada e se agrega em emaranhados neurofibrilares intraneuronais (NFTs) compostos por fibrilas de tau patológicas.
Nas tauopatias humanas, essa patologia progride de uma região do cérebro para outra em padrões específicos da doença.
Dados experimentais sugerem que os agregados de tau podem se espalhar de célula para célula para induzir mais agregação de tau e disseminação da patologia de tau no cérebro.
Esses dados sugerem que os agregados produzidos em uma célula são liberados no espaço extracelular e podem promover a agregação em células vizinhas ou conectadas.
Por fim, demonstrou-se que os anticorpos anti- tau podem prevenir ou retardar a progressão da patologia de tau no cérebro de camundongos que carregam uma forma humana mutada de tau.
Os anticorpos anti-tau foram descritos, por exemplo, na Publicação do Pedido de Patente no.
US 2017/0058024 e na Patente no.
US 2015/0183855, cujas divulgações integrais são incorporadas ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
ABBV-8E12, também conhecido como C2N-8E12, é um anticorpo monoclonal anti-tau humanizado.
[005]Frequentemente, os produtos farmacêuticos à base de proteínas precisam ser formulados em altas concentrações para eficácia terapêutica. Formulações de proteínas altamente concentradas são desejáveis para usos terapêuticos, uma vez que permitem dosagens com volumes menores, limitando o desconforto do paciente, e são embaladas e armazenadas de forma mais econômica. O desenvolvimento de formulações de alta concentração de proteína, no entanto, apresenta muitos desafios, incluindo fabricação, estabilidade, análise e, especialmente para proteínas terapêuticas, desafios de entrega. Por exemplo, as dificuldades com a agregação, insolubilidade e degradação de proteínas geralmente aumentam à medida que as concentrações de proteínas nas formulações aumentam (para revisão, consultar Shire, S.J. et al. J. Pharm. Sci., 93, 1.390 (2004)). Podem ocorrer efeitos negativos não vistos anteriormente causados por aditivos que, em concentrações mais baixas dos aditivos ou da proteína, fornecem efeitos benéficos. A produção de formulações de proteína de alta concentração pode levar a problemas significativos com opalescência, agregação e precipitação. Além do potencial para agregação de proteína normativa e formação de partículas, pode ocorrer autoassociação reversível, que pode resultar em aumento da viscosidade ou outras propriedades que complicam a entrega por injeção. A alta viscosidade também pode complicar a fabricação de altas concentrações de proteínas por métodos de filtração.
[006]Assim, as formulações de proteínas farmacêuticas normalmente equilibram cuidadosamente os ingredientes e as concentrações para aumentar a estabilidade da proteína e os requisitos terapêuticos, ao mesmo tempo em que limitam quaisquer efeitos colaterais negativos.
[007]À medida que as proteínas e outras biomacromoléculas ganham maior interesse como moléculas de fármaco, as formulações para a entrega dessas moléculas estão se tornando uma questão importante. Apesar do progresso revolucionário na fabricação em grande escala de proteínas para uso terapêutico, a entrega eficaz e conveniente desses agentes no corpo continua a ser um grande desafio devido às suas propriedades físico-químicas e biológicas intrínsecas, incluindo baixa permeação através de membranas biológicas, grande tamanho molecular, meia-vida plasmática curta, autoassociação, instabilidade física e química, agregação, adsorção e imunogenicidade.
[008]Consequentemente, permanece a necessidade de formulações aquosas estáveis de anticorpos anti-tau em uma concentração elevada, incluindo formulações aquosas estáveis de ABBV-8E12 em uma concentração elevada.
[009]Em modalidades, a presente divulgação fornece uma composição aquosa estável tamponada que compreende um anticorpo a uma concentração de cerca de 100 mg/ml. Em modalidades, o anticorpo compreende uma cadeia pesada variável que compreende uma sequência CDR1 de SEQ ID NO: 6, uma sequência CDR2 de SEQ ID NO: 7 e uma sequência CDR3 de SEQ ID NO: 8; e uma cadeia leve variável que compreende uma sequência CDR1 de SEQ ID NO: 2, uma sequência CDR2 de SEQ ID NO: 3 e uma sequência CDR3 de SEQ ID NO: 4. Em modalidades, o anticorpo compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 9 e uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos estabelecida na
SEQ ID NO: 10. Nas modalidades, o anticorpo é ABBV-8E12. Nas modalidades, a composição compreende ainda pelo menos um tampão, um excipiente, um tensoativo e, opcionalmente, um antioxidante. Nas modalidades, o tampão é selecionado a partir do grupo que consiste em tampão de histidina, fosfato e succinato. Nas modalidades, o tampão é histidina. Em modalidades, o tensoativo é um polissorbato, tal como polissorbato 20 ou polissorbato 80. Em modalidades, o tensoativo é polissorbato 80. Nas modalidades, o excipiente pode ser um sal (tal como NaCl), um poliol (tal como manitol, sorbitol ou trealose) ou um açúcar (tal como sacarose, glicose ou dextrose). Nas modalidades, o pH é de cerca de 5 a cerca de 7. Nas modalidades, a viscosidade da composição é inferior a cerca de 20 mPas à temperatura ambiente, tal como inferior a 10 mPas ou inferior a 5 mPas.
[010]Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma composição aquosa tamponada estável que contém ABBV-8E12 a uma concentração de cerca de 100 mg/ml. Nas modalidades, a composição contém ainda pelo menos um tampão e um tensoativo. A composição também pode conter pelo menos um excipiente e/ou um antioxidante. Nas modalidades, o polissorbato é polissorbato 20 ou polissorbato 80. Nas modalidades, o excipiente pode ser um sal (tal como NaCl), um poliol (tal como sorbitol) ou um açúcar (tal como sacarose). Nas modalidades, o antioxidante pode ser um aminoácido, tal como metionina. Nas modalidades, o tampão é selecionado a partir do grupo que consiste em histidina, fosfato e succinato. Nas modalidades, o tampão é histidina.
[011]Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma composição aquosa estável tamponada que compreende ABBV-8E12 a uma concentração de cerca de 100 mg/ml, histidina, um polissorbato, um excipiente e, opcionalmente, um antioxidante. Nas modalidades, o polissorbato é polissorbato 20 ou polissorbato 80. Em modalidades, o polissorbato é polissorbato 80.
[012]Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma composição aquosa estável tamponada que contém ABBV-8E12 a uma concentração de cerca de 100 mg/ml, histidina, sacarose e um polissorbato. Nas modalidades, o polissorbato é polissorbato 20 ou polissorbato 80. Em modalidades, o polissorbato é polissorbato 80.
[013]A Figura 1 mostra as sequências de região variável do anticorpo HJ8.5 anti-tau murino, bem como 4 sequências variantes humanizadas para cada uma das cadeias leves e pesadas (4 sequências VH e 4 VL/VK). As sequências de CDR estão sublinhadas e as alterações de estrutura das sequências originais de camundongo estão em negrito.
[014]A Figura 2 mostra as sequências das sequências de região constante e variável humanizada para cada uma das cadeias pesadas e leves (4 sequências de VH e 4 sequências de VL/VK). A cadeia pesada variável é enxertada na cadeia pesada constante de IgG4 humano que contém uma mutação estabilizadora de dobradiça de S241P.
[015]A Figura 3 mostra a turbidez de amostras de ABBV-8E12 formuladas a 100 mg/ml após o estresse de congelamento/descongelamento (Figura 3A) e após o congelamento/descongelamento e o estresse mecânico (Figura 3B). A aplicação de estresse mecânico leva a uma turbidez maior,
especialmente para as amostras formuladas sem polissorbato 20 ou polissorbato 80.
[016]A Figura 4 mostra a turbidez de 100 mg/ml de amostras ABBV- 8E12 formuladas com polissorbato após armazenamento à temperatura de 5 °C, 25 °C e 40 °C. As amostras formuladas em histidina e tampão fosfato apresentaram turbidez mais baixa, assim como as amostras formuladas com NaCl.
[017]A Figura 5 mostra um gráfico de efeitos principais de turbidez após a aplicação de congelamento/descongelamento e estresse mecânico. A turbidez aumenta com a aplicação de estresse mecânico, especialmente para amostras sem tensoativo.
[018]A Figura 6 mostra os teores de monômero de todas as amostras de ABBV-8E12, conforme medido por SE-UHPLC. As amostras formuladas em tampão histidina apresentam o maior teor de monômero.
[019]A Figura 7 mostra agregados de alto peso molecular medidos por SE-UHPLC.
[020]A Figura 8 mostra agregação reversível medida, conforme medido por UHPLC.
[021]As Figuras 9A a 9C mostram dados de monômero de % de SEC para várias formulações de ABBV-8E12 para análise de estabilidade a longo prazo, conforme mostrado pelos dados de pico principal de SEC a 4 °C (Figura 9A), 25 °C (Figura 9B) e 40 °C (Figura 9C).
[022]As Figuras 10A a 10C mostram agregados de % de SEC (alto peso molecular) para várias formulações de ABBV-8E12 para análise de estabilidade a longo prazo, conforme mostrado pelos dados de Pico de HMW de SEC a 4 °C (Figura 10A), 25 °C (Figura 10B) e 40 °C (Figura 10C).
[023]As Figuras 11A a 11C mostram dados de % de pureza reduzida de CE para amostras incubadas a 4 °C de formulações de ABBV-8E12 (Figura 15A), amostras incubadas a 25 °C (Figura 15B) e amostras incubadas a 40 °C (Figura 15C) para análise de estabilidade a longo prazo.
[024]As Figuras 12A a 12C mostram dados principais de % não reduzida de CE para amostras incubadas a 4 °C de formulações de ABBV- 8E12 (Figura 16A), amostras incubadas a 25 °C (Figura 16B) e amostras incubadas a 40 °C (Figura 16C) para análise de estabilidade a longo prazo.
[025]A preparação de formulações de proteínas de alta concentração pode levar a problemas de opalescência e estabilidade. Quando as composições farmacêuticas aquosas que compreendem uma alta concentração de proteína (por exemplo, 100 mg/ml) de ABBV-8E12 são armazenadas em uma base a longo prazo, a atividade de ABBV-8E12 pode ser perdida ou diminuída devido à agregação e/ou degradação. A presente divulgação fornece formulações aquosas de ABBV-8E12 em uma alta concentração de proteína (por exemplo, 100 mg/ml) que permitem o armazenamento a longo prazo de ABBV-8E12, de modo que ABBV-8E12 seja estável ao longo do armazenamento, em estados líquidos ou congelados. Conforme discutido abaixo e mostrado nos exemplos da presente divulgação, as formulações aquosas da presente divulgação superam problemas de estabilidade e turbidez para fornecer formulações estáveis de alta concentração de ABBV-8E12. As formulações fornecidas não requerem quaisquer etapas adicionais, tal como reidratação.
[026]Várias modalidades da divulgação são agora descritas em detalhes. Conforme usado na descrição e ao longo das reivindicações, o significado de “um”, “uma” e “o/a” inclui referência no plural, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Além disso, conforme usado na descrição e em todas as reivindicações, o significado de “em” inclui “em” e “sobre”, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Além disso, alguns termos usados nesta divulgação são definidos mais especificamente abaixo.
[027]O termo “formulação aquosa” se refere a uma solução em que o solvente é água.
[028]O termo “anticorpo”, conforme usado no presente documento, se refere a moléculas de imunoglobulina compostas por quatro cadeias polipeptídicas, duas cadeias pesadas (H) e duas cadeias leves (L) interligadas por ligações de dissulfeto. Cada cadeia pesada é composta por uma região variável de cadeia pesada (“HCVR” ou “VH”) e uma região constante de cadeia pesada. A região constante de cadeia pesada é composta por três domínios (CH1, CH2 e CH3). Cada cadeia leve é composta por uma região variável de cadeia leve (“LCVR” ou “VL”) e uma região constante de cadeia leve. A região constante de cadeia leve é composta por um domínio (CL). As regiões de VH e VL podem ser subdivididas em regiões de hipervariabilidade, termos regiões determinantes de complementaridade (CDR) intercalados com regiões que são mais conservadas, denominadas regiões estruturais (FR). Cada VH e VL é composta por três CDRs e quatro FRs, dispostas a partir do terminal amino ao terminal carbóxi na seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3,
FR4. Nas modalidades, a formulação contém um anticorpo com sequências de aminoácidos, conforme estabelecido no documento WO2016/201434, cuja divulgação integral é incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[029]O termo “ABBV-8E12” é sinônimo do termo “C2N-8E12” e se refere a um anticorpo IgG4 anti-tau humano recombinante humanizado que compreende uma região de cadeia pesada (VH) e uma região de cadeia leve (VL), que tem sequências de aminoácidos, conforme estabelecido na Figura 1 e na Figura 2. ABBV-8E12 compreende uma LCDR1, LCDR2 e LCDR3, conforme estabelecido nas SEQ ID NO: 2, 3 e 4, respectivamente, e uma HCDR1, HCDR2 e HCDR3, conforme estabelecido nas SEQ ID NO: 6, 7 e 8. ABBV-8E12 compreende uma região variável de cadeia leve, conforme estabelecido na SEQ ID NO: 1 e uma região variável de cadeia pesada, conforme estabelecido na SEQ ID NO: 5. ABBV-8E12 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 9 e uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 10.
[030]Para os fins da presente divulgação, “ABBV-8E12” também abrange ABBV-8E12 com pequenas modificações na estrutura de aminoácidos (incluindo adições, deleções e/ou substituições de aminoácidos) ou nas propriedades de glicosilação que não afetam significativamente a função do polipeptídeo.
[031]O termo “anticorpo isolado” se refere a um anticorpo que está substancialmente livre de outros anticorpos com diferentes especificidades antigênicas (por exemplo, um anticorpo isolado que se liga especificamente a tau está substancialmente livre de anticorpos que se ligam especificamente a outros antígenos que não tau). Além disso, um anticorpo isolado pode estar substancialmente livre de outro material celular e/ou produtos químicos.
[032]O termo “glicina” se refere a um aminoácido cujos códons são GGT, GGC, GGA e GGG.
[033]O termo “arginina” se refere a um α-aminoácido cujos códons são CCU, CCC, CCA e CCG.
[034]O termo “alanina” se refere a um aminoácido cujos códons são GCT, GCC, GCA e GCG.
[035]O termo “metionina” se refere a um aminoácido cujo códon é ATG.
[036]O termo “Glutamato” se refere a um aminoácido cujos códons são GAA e GAG.
[037]O termo “açúcar” se refere a monossacarídeos, dissacarídeos e polissacarídeos. Exemplos de açúcares incluem, mas sem limitação, sacarose, glicose, dextrose e outros.
[038]O termo “poliol” se refere a um álcool que contém vários grupos hidroxila. Exemplos de polióis incluem, mas sem limitação, manitol, sorbitol e outros.
[039]O termo “íon de metal” se refere a um átomo de metal com uma carga elétrica líquida positiva ou negativa. Para os fins da presente divulgação, o termo “íon de metal” também inclui fontes de íons de metal, incluindo, mas sem limitação, sais de metal.
[040]O termo “armazenamento a longo prazo” ou “estabilidade a longo prazo” é entendido de modo a significar que a composição farmacêutica pode ser armazenada por pelo menos três meses (isto é, três meses ou mais), tal como mais de seis meses (seis meses ou mais), ou mais de um ano, ou mais de dois anos. O armazenamento a longo prazo também é entendido de modo a significar que a composição farmacêutica é armazenada como um líquido ou é congelada. Também contempla-se que a composição possa ser congelada e descongelada mais de uma vez.
[041]O termo “estável” em relação ao armazenamento a longo prazo é entendido de modo a significar que ABBV-8E12 dentro da composição farmacêutica não perde mais de 20%, ou com mais preferência, 15%, ou 10% ou 5% de sua atividade em relação à atividade da composição no início do armazenamento.
[042]O termo “substancialmente livre” significa que nenhuma substância está presente ou apenas quantidades mínimas de vestígios da substância estão presentes, o que não tem nenhum impacto substancial sobre as propriedades da composição. Se não for feita referência a nenhuma quantidade de uma substância, deve ser entendida como “nenhuma quantidade detectável”.
[043]O termo “mamífero” inclui, mas sem limitação, um ser humano.
[044]O termo “carreador farmaceuticamente aceitável” se refere a uma carga não tóxica sólida, semissólida ou líquida, diluente, material encapsulante, auxiliar de formulação ou excipiente de qualquer tipo convencional. Um carreador farmaceuticamente aceitável não é tóxico para os destinatários nas dosagens e concentrações empregadas e é compatível com outros ingredientes da formulação.
[045]O termo “composição” se refere a uma mistura que geralmente contém um carreador, tal como um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável, que é convencional na técnica e que é adequado para administração a um sujeito para fins terapêuticos, diagnósticos ou profiláticos. A mesma pode incluir uma cultura de células em que o polipeptídeo ou polinucleotídeo está presente nas células ou no meio de cultura. Por exemplo, as composições para administração oral podem formar soluções, suspensões, comprimidos, pílulas, cápsulas, formulações de liberação sustentada, enxaguantes orais ou pós.
[046]Os termos “composição farmacêutica” e “formulação” são usados indistintamente.
[047]O termo “tratamento” se refere a qualquer administração ou aplicação de remédios para doenças em um mamífero e inclui inibir a doença, interromper seu desenvolvimento, aliviar a doença, por exemplo, causando regressão ou restaurando ou reparando uma função perdida, ausente ou defeituosa; ou estimulando um processo ineficiente. O termo inclui a obtenção de um efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado, cobrindo qualquer tratamento de uma condição ou distúrbio patológico em um mamífero. O efeito pode ser profilático em termos de prevenção completa ou parcial de um distúrbio ou sintoma do mesmo e/ou pode ser terapêutico em termos de uma cura parcial ou completa para um distúrbio e/ou efeito adverso atribuível ao distúrbio. O mesmo inclui (1) prevenir a ocorrência ou recorrência do distúrbio em um sujeito que pode estar predisposto ao distúrbio, mas ainda não é sintomático, (2) inibir o distúrbio, como interromper seu desenvolvimento, (3) interromper ou encerrar o distúrbio ou pelo menos seus sintomas associados, de modo que o hospedeiro não sofra mais do distúrbio ou de seus sintomas, como causar a regressão do distúrbio ou de seus sintomas, por exemplo, restaurando ou reparando uma função perdida, ausente ou defeituosa, ou estimulando um processo ineficiente, ou (4) atenuar, aliviar ou melhorar o distúrbio, ou sintomas associados ao mesmo, em que a melhora é usada em um sentido amplo para se referir a pelo menos uma redução na magnitude de um parâmetro, tais como inflamação, dor e/ou tamanho do tumor.
[048]O termo “doença” se refere a qualquer condição, infecção, distúrbio ou síndrome que requer intervenção médica ou para a qual a intervenção médica é desejável. Tal intervenção médica pode incluir tratamento, diagnóstico e/ou prevenção.
[049]O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere a uma quantidade que, quando administrada a um sujeito vivo, atinge um efeito desejado no sujeito vivo. Por exemplo, uma quantidade eficaz do anticorpo da presente divulgação para administração ao sujeito vivo é uma quantidade que previne e/ou trata uma tauopatia, tal como a Doença de Alzheimer ou Paralisia Supranuclear Progressiva. A quantidade exata dependerá da finalidade do tratamento e será determinada por um especialista na técnica com o uso de técnicas conhecidas. Como é conhecido na técnica, os ajustes para distribuição sistêmica versus localizada, idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, interação medicamentosa e a gravidade da condição podem ser necessários e serão verificados com experimentação de rotina por aqueles versados na técnica.
[050]O termo “tauopatia” se refere a uma doença neurodegenerativa caracterizada pelo acúmulo de proteína tau hiperfosforilada no cérebro. As tauopatias incluem, por exemplo, doença de Alzheimer ou Paralisia Supranuclear Progressiva.
[051]As modalidades da presente divulgação são explicadas em mais detalhes abaixo.
[052]As composições da presente divulgação compreendem ABBV- 8E12. Conforme discutido acima, ABBV-8E12 (também conhecido como C2N- 8E12) é um anticorpo IgG4 recombinante humanizado que se liga especificamente a tau humana. ABBV-8E12 foi descrito, por exemplo, no documento WO2016/201434, cuja divulgação integral é incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade. ABBV-8E12 adequado para armazenamento na presente divulgação pode ser preparado, por exemplo, por métodos adequados conhecidos na técnica. A purificação de ABBV-8E12 pode ser realizada por qualquer método padrão adequado. Quando ABBV-8E12 é produzido de modo intracelular, os resíduos particulados podem ser removidos, por exemplo, por meio de centrifugação ou ultrafiltração. Quando ABBV-8E12 é secretado para o meio, os sobrenadantes de tais sistemas de expressão podem ser primeiramente concentrados com o uso de filtros de concentração de polipeptídeo padrão. Inibidores de protease também podem ser adicionados para inibir a proteólise e antibióticos podem ser incluídos para prevenir o crescimento de micro-organismos.
[053]ABBV-8E12 pode ser purificado com o uso de, por exemplo, cromatografia de hidroxiapatita, eletroforese em gel, diálise, cromatografia de afinidade e qualquer combinação de outras técnicas de purificação adequadas, incluindo, mas sem limitação, cromatografia de Proteína A, fracionamento em uma coluna de troca iônica, precipitação com etanol, HPLC de fase reversa, cromatografia em sílica, cromatografia em heparina SEPHAROSET®, uma cromatografia de resina de troca aniônica ou catiônica (tal como uma coluna de ácido poliaspártico), cromatofocalização, CDS-PAGE e precipitação com sulfato de amônio.
[054]Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica aquosa estável que compreende: um anticorpo que compreende uma cadeia pesada variável que compreende uma sequência CDR1 de SEQ ID NO: 6, uma sequência CDR2 de SEQ ID NO: 7 e uma sequência CDR3 de SEQ ID NO: 8; e uma cadeia leve variável que compreende uma sequência CDR1 de SEQ ID NO: 2, uma sequência CDR2 de SEQ ID NO: 3 e uma sequência CDR3 de SEQ ID NO: 4; um tensoativo; um tampão; opcionalmente um excipiente; e opcionalmente um antioxidante, em que a concentração do anticorpo é de cerca de 100 mg/ml. Nas modalidades, o anticorpo compreende uma região variável de cadeia leve, conforme estabelecido na SEQ ID NO: 1 e uma região variável de cadeia pesada, conforme estabelecido na SEQ ID NO:
5. Em modalidades, o anticorpo compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 9 e uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 10.
[055]Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica aquosa estável que compreende ABBV-8E12, um tensoativo, um tampão, opcionalmente um excipiente e opcionalmente um antioxidante, em que a concentração de ABBV-8E12 é de cerca de 100 mg/ml. Nas modalidades da presente divulgação que compreendem um tampão, o tampão pode ser selecionado a partir de acetato, citrato, gluconato, fosfato, succinato, histidina, tartarato, maleato, ácido adípico, ácido láctico ou tris-hidroximetilaminometano
(tris). Nas modalidades, o tampão é histidina, fosfato ou succinato. Nas modalidades, o tampão é histidina.
[056]Nas modalidades, o tampão está presente em uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 50 mM, tal como de cerca de 10 a cerca de 40 mM, ou de cerca de 20 a cerca de 30 mM, ou cerca de 25 mM.
[057]Nas modalidades, o pH das composições é de cerca de 5 a cerca de 7, tal como de cerca de 5,5 a cerca de 6,5 ou cerca de 6,1.
[058]As composições da presente divulgação são estáveis a uma alta concentração de proteína (por exemplo, cerca de 100 mg/ml), embora mantendo uma viscosidade adequada para injeção, tal como injeção através de uma agulha ou outro dispositivo adequado à temperatura ambiente (por exemplo, cerca de 20 a cerca de 25 °C). Nas modalidades, as composições mantêm uma viscosidade adequada para injeção através de uma agulha ou outro dispositivo adequado em uma faixa de calibre 27 a calibre 31, tal como calibre 28 a 31, ou calibre 29 a 31, ou calibre 29 de tamanho, enquanto à temperatura ambiente (tal como de cerca de 20 °C a cerca de 25 °C). Nas modalidades, a composição da presente divulgação tem uma viscosidade inferior a 20 mPas à temperatura ambiente (por exemplo, 20 a 25 °C) em concentrações de ABBV-8E12 de cerca de 100 mg/ml, tal como de cerca de 1 a cerca de 20 mPas, ou de cerca de 1 a cerca de 15 mPas, ou de cerca de 1 a cerca de 10 mPas. Nas modalidades, as composições da presente divulgação têm uma viscosidade inferior a 10 mPas à temperatura ambiente (por exemplo, 20 a 25 °C) para concentrações de ABBV-8E12 de cerca de 100 mg/ml, tal como de cerca de 1 a cerca de 10 mPas, ou de cerca de 1 a cerca de 8 mPas, ou de cerca de 1 a cerca de 5 mPas. Nas modalidades, as composições da presente divulgação têm uma viscosidade inferior a 5 mPas à temperatura ambiente (por exemplo, 20 a 25 °C) para concentrações de ABBV-8E12 de cerca de 100 mg/ml. Nas modalidades, as composições da presente divulgação têm uma viscosidade de cerca de 4,5 mPas.
[059]Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica aquosa estável que compreende: um anticorpo que compreende uma LCDR1, LCDR2 e LCDR3, conforme estabelecido nas SEQ ID NO: 2, 3 e 4, respectivamente, e uma HCDR1, HCDR2 e HCDR3, conforme estabelecido nas SEQ ID NO: 6, 7 e 8; um tensoativo; um tampão; opcionalmente um excipiente; e opcionalmente um antioxidante, em que a concentração do anticorpo é de cerca de 100 mg/ml e em que a composição tem uma viscosidade inferior a cerca de 20 mPas à temperatura ambiente. Nas modalidades, o anticorpo compreende uma região variável de cadeia leve, conforme estabelecido na SEQ ID NO: 1 e uma região variável de cadeia pesada, conforme estabelecido na SEQ ID NO: 5. Em modalidades, o anticorpo compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 9 e uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 10. Nas modalidades, o anticorpo é ABBV-8E12. Nas modalidades, a viscosidade é inferior a cerca de 10 mPas à temperatura ambiente. Nas modalidades, a viscosidade é inferior a cerca de 5 mPas à temperatura ambiente.
[060]Nas modalidades, o tensoativo está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/ml, tal como de cerca de 0,3 a cerca de 5 mg/ml, ou de cerca de 0,5 a cerca de 1,5 mg/ml, ou cerca de 1 mg/ml. Em modalidades, o tensoativo é um tensoativo de polissorbato. Por exemplo, nas modalidades, o tensoativo é polissorbato 20 ou polissorbato 80. Em modalidades, o tensoativo é polissorbato 80.
[061]Nas modalidades, a composição de formulação compreende pelo menos um excipiente adicional. Nas modalidades, o pelo menos um excipiente adicional é um estabilizador. Nas modalidades, o pelo menos um excipiente adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em um sal, um açúcar ou um poliol.
[062]Nas modalidades, o pelo menos um excipiente adicional é um sal, tal como cloreto de sódio. Nas modalidades, o sal está presente em uma quantidade de cerca de 3 a cerca de 20 mg/ml, tal como de cerca de 5 a cerca de 10 mg/ml, ou de cerca de 8 a cerca de 10 mg/ml, ou cerca de 8 mg/ml.
[063]Nas modalidades, o pelo menos um excipiente adicional é um poliol. Em modalidades, o poliol é um álcool de açúcar, tal como manitol, sorbitol ou trealose. Nas modalidades, o poliol está presente em uma quantidade de cerca de 30 a cerca de 50 mg/ml, ou de cerca de 35 a cerca de 45 mg/ml, ou de cerca de 38 a cerca de 43 mg/ml, ou cerca de 42 mg/ml.
[064]Nas modalidades, o pelo menos um excipiente adicional é um açúcar. Nas modalidades, o açúcar é selecionado a partir do grupo que consiste em sacarose, glicose ou dextrose. Nas modalidades, o açúcar está presente em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 100 mg/ml, tal como de cerca de 60 a cerca de 90 mg/ml, ou de cerca de 70 a cerca de 80 mg/ml, ou cerca de 75 mg/ml.
[065]Nas modalidades, a formulação pode conter um antioxidante. Nas modalidades, o antioxidante é um aminoácido. Nas modalidades, o aminoácido é selecionado a partir do grupo que consiste em glicina, alanina, glutamato,
arginina e metionina. Nas modalidades, o aminoácido é selecionado a partir do grupo que consiste em glicina, arginina e metionina. Nas modalidades, o aminoácido é metionina. Nas modalidades, o antioxidante está presente em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 15 mM, ou de cerca de 8 a cerca de 12 mM, ou cerca de 10 mM.
[066]Em modalidades, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica aquosa estável que compreende ABBV-8E12 a uma concentração de cerca de 100 mg/ml; um tampão selecionado a partir do grupo que consiste em histidina, fosfato e succinato; um tensoativo; um excipiente; e opcionalmente um antioxidante. Nas modalidades, o tampão é histidina. Nas modalidades, o tensoativo é um polissorbato e, nas modalidades, o tensoativo é polissorbato 80. Nas modalidades, o excipiente é selecionado a partir do grupo que consiste em um sal, um poliol ou um açúcar.
[067]Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica aquosa estável que compreende ABBV-8E12 a uma concentração de cerca de 100 mg/ml; um tampão selecionado a partir do grupo que consiste em histidina, fosfato e succinato; um tensoativo, em que o tensoativo é um polissorbato; e um excipiente selecionado a partir do grupo que consiste em um sal, um poliol ou um açúcar. Em modalidades, o polissorbato é polissorbato 80.
[068]Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica aquosa estável que compreende ABBV-8E12 a uma concentração de cerca de 100 mg/ml; histidina; um polissorbato; opcionalmente, um excipiente e, opcionalmente, um antioxidante. Nas modalidades, o polissorbato é polissorbato 20 ou polissorbato 80. Em modalidades, o polissorbato é polissorbato 80. Nas modalidades, o excipiente é selecionado a partir do grupo que consiste em um sal, um poliol ou um açúcar.
[069]Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica aquosa estável que compreende ABBV-8E12 a uma concentração de cerca de 100 mg/ml; um tampão selecionado a partir do grupo que consiste em histidina, fosfato e succinato em uma concentração de cerca de 5 a 50 mM; um tensoativo em uma concentração de 1 a 10 mg/ml, em que o tensoativo é um polissorbato; e um excipiente selecionado a partir do grupo que consiste em um sal, um poliol ou um açúcar. Nas modalidades, o polissorbato é selecionado a partir do grupo que consiste em polissorbato 20 e polissorbato 80. Em modalidades, o polissorbato é polissorbato 80. Nas modalidades, o tampão é histidina. Nas modalidades, o excipiente é sacarose.
[070]Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma formulação farmacêutica aquosa estável que compreende ABBV-8E12 a uma concentração de cerca de 100 mg/ml; um tampão selecionado a partir do grupo que consiste em histidina, fosfato e succinato; um tensoativo, em que o tensoativo é um polissorbato; e um excipiente selecionado a partir do grupo que consiste em cloreto de sódio, sorbitol e sacarose. Nas modalidades, o tensoativo é polissorbato 20 ou polissorbato 80. Nas modalidades, o tensoativo é polissorbato 80. Nas modalidades, o tampão é histidina. Nas modalidades, o excipiente é sacarose.
[071]Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma formulação farmacêutica aquosa estável que compreende ABBV-8E12 a uma concentração de cerca de 100 mg/ml; um tampão selecionado a partir do grupo que consiste em histidina, fosfato e succinato em uma concentração de cerca de 5 a 50 mM; um tensoativo em uma concentração de 1 a 10 mg/ml, em que o tensoativo é um polissorbato; e um excipiente selecionado a partir do grupo que consiste em cloreto de sódio, sorbitol e sacarose. Nas modalidades, o tensoativo é polissorbato 20 ou polissorbato 80. Em modalidades, o tensoativo é polissorbato 80. Nas modalidades, o excipiente é sacarose.
[072]Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma formulação farmacêutica aquosa estável que compreende ABBV-8E12 a uma concentração de cerca de 100 mg/ml; um tampão selecionado a partir do grupo que consiste em histidina, fosfato e succinato; um tensoativo, em que o tensoativo é um polissorbato; e um sal. Nas modalidades, o sal é cloreto de sódio. Nas modalidades, o tampão é histidina. Nas modalidades, o tensoativo é polissorbato 20 ou polissorbato 80. Em modalidades, o tensoativo é polissorbato 80. Por exemplo, nas modalidades, a presente divulgação fornece uma formulação farmacêutica aquosa estável que compreende ABBV-8E12 a uma concentração de cerca de 100 mg/ml; um tampão selecionado a partir do grupo que consiste em histidina, fosfato e succinato em uma concentração de cerca de 5 a 50 mM; um tensoativo, em que o tensoativo é um polissorbato, a uma concentração de 1 a 10 mg/ml; e um sal a uma concentração de cerca de 3 a cerca de 20 mg/ml.
[073]Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma formulação farmacêutica aquosa estável que compreende ABBV-8E12 a uma concentração de cerca de 100 mg/ml; histidina; um polissorbato; e cloreto de sódio. Nas modalidades, o polissorbato é polissorbato 20 ou polissorbato 80. Em modalidades, o polissorbato é polissorbato 80.
[074]Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma formulação farmacêutica aquosa estável que compreende ABBV-8E12 a uma concentração de cerca de 100 mg/ml; um tampão selecionado a partir do grupo que consiste em histidina, fosfato e succinato; um tensoativo, em que o tensoativo é um polissorbato; e um poliol. Nas modalidades, o poliol é manitol, sorbitol ou trealose. Nas modalidades, o tensoativo é polissorbato 20 ou polissorbato 80. Em modalidades, o tensoativo é polissorbato 80. Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma formulação farmacêutica aquosa estável que compreende ABBV-8E12 a uma concentração de cerca de 100 mg/ml; um tampão selecionado a partir do grupo que consiste em histidina, fosfato e succinato em uma concentração de cerca de 5 a 50 mM; um tensoativo, em que o tensoativo é um polissorbato, a uma concentração de 1 a 10 mg/ml; e um poliol a uma concentração de cerca de 30 a cerca de 50 mg/ml.
[075]Por exemplo, nas modalidades, a presente divulgação fornece uma formulação farmacêutica aquosa estável que compreende ABBV-8E12 a uma concentração de cerca de 100 mg/ml, histidina, um polissorbato e sorbitol. Nas modalidades, o polissorbato é polissorbato 20 ou polissorbato 80. Nas modalidades, o polissorbato é polissorbato 80.
[076]Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma formulação farmacêutica aquosa estável que compreende ABBV-8E12 a uma concentração de cerca de 100 mg/ml; um tampão selecionado a partir do grupo que consiste em histidina, fosfato e succinato; um tensoativo, em que o tensoativo é um polissorbato; e um açúcar. Nas modalidades, o açúcar é sacarose, glicose ou dextrose. Nas modalidades, o tensoativo é polissorbato 20 ou polissorbato 80. Em modalidades, o tensoativo é polissorbato 80. Nas modalidades, o tampão é histidina. Por exemplo, nas modalidades, a presente divulgação fornece uma formulação farmacêutica aquosa estável que compreende ABBV-8E12 a uma concentração de cerca de 100 mg/ml; um tampão selecionado a partir do grupo que consiste em histidina, fosfato e succinato em uma concentração de cerca de 5 a 50 mM; um tensoativo, em que o tensoativo é um polissorbato, a uma concentração de 1 a 10 mg/ml; e um açúcar a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 100 mg/ml.
[077]Por exemplo, nas modalidades, a presente divulgação fornece uma formulação farmacêutica aquosa estável que compreende ABBV-8E12 a uma concentração de cerca de 100 mg/ml; histidina; um polissorbato e sacarose. Nas modalidades, o polissorbato é selecionado a partir do grupo que consiste em polissorbato 20 e polissorbato 80. Em modalidades, o polissorbato é PS80. Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma formulação farmacêutica aquosa estável que compreende ABBV-8E12 a uma concentração de cerca de 100 mg/ml; histidina em uma concentração de cerca de 5 a 50 mM; polissorbato 80 a uma concentração de 1 a 10 mg/ml; e sacarose a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 100 mg/ml.
[078]Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica aquosa estável que compreende ABBV-8E12, um tensoativo, um sistema de tampão que compreende pelo menos dois tampões e, opcionalmente, um antioxidante, em que a concentração de ABBV-8E12 é de cerca de 100 mg/ml. Nas modalidades, o tampão pode ser selecionado a partir de uma combinação de dois ou mais tampões, tais como acetato, citrato, gluconato, fosfato, succinato, histidina, tartarato, maleato, ácido adípico, ácido láctico ou tris-hidroximetilaminometano (tris). Nas modalidades, o sistema de tampão é um sistema de tampão de citrato-fosfato.
[079]Nas modalidades anteriores que compreendem um tampão ou combinação de tampões, o tampão pode estar presente em uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 50 mM, tal como de cerca de 10 a cerca de 40 mM, ou de cerca de 20 a cerca de 30 mM, ou cerca de 25 mM. Nas modalidades anteriores que compreendem um tampão ou combinação de tampões, o tampão pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em acetato, citrato, gluconato, fosfato, succinato, histidina, tartarato, maleato, ácido adípico, ácido láctico ou tris-hidroximetilaminometano (tris).
[080]Nas modalidades anteriores, o pH das composições pode ser de cerca de 5 a cerca de 7, tal como de cerca de 5,5 a cerca de 6,5 ou cerca de 6,1.
[081]Nas modalidades anteriores, o tensoativo pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/ml, tal como de cerca de 0,3 a cerca de 5 mg/ml, ou de cerca de 0,5 a cerca de 1,5 mg/ml, ou cerca de 1 mg/ml. Nas modalidades anteriores, o tensoativo pode ser um polissorbato. Em modalidades, o polissorbato pode ser polissorbato 20 ou polissorbato 80. Em modalidades, o polissorbato pode ser polissorbato 80.
[082]Nas modalidades anteriores, a composição pode compreender pelo menos um excipiente adicional. Nas modalidades anteriores, o excipiente pode ser um estabilizador. Nas modalidades anteriores, o pelo menos um excipiente adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em um sal, um açúcar ou um poliol. Nas modalidades anteriores, o pelo menos um excipiente adicional pode ser um sal e o sal pode estar presente em uma quantidade de cerca de 3 a cerca de 20 mg/ml, tal como de cerca de 5 a cerca de 10 mg/ml, ou de cerca de 8 a cerca de 10 mg/ml ou cerca de 8 mg/ml. Nas modalidades anteriores, o pelo menos um excipiente adicional pode ser um poliol e o poliol pode estar presente em uma quantidade de cerca de 30 a cerca de 50 mg/ml, ou de cerca de 35 a cerca de 45 mg/ml, ou de cerca de 38 a cerca de 43 mg/ml ou cerca de 42 mg/ml. Nas modalidades anteriores, nas quais o pelo menos um excipiente adicional é um poliol, o poliol pode ser um álcool de açúcar, tal como manitol, sorbitol ou trealose. Nas modalidades anteriores, o pelo menos um excipiente adicional pode ser um açúcar, em que o açúcar pode estar presente em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 100 mg/ml, tal como de cerca de 60 a cerca de 90 mg/ml, ou de cerca de 70 a cerca de 80 mg/ml ou cerca de 75 mg/ml. Nas modalidades anteriores em que o pelo menos um excipiente adicional é um açúcar, o açúcar pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em sacarose, glicose ou dextrose. Nas modalidades, o açúcar é sacarose. Nas modalidades anteriores, a composição pode compreender um antioxidante. Nas modalidades anteriores, o antioxidante pode ser um aminoácido. Nas modalidades, o aminoácido é selecionado a partir do grupo que consiste em glicina, arginina e metionina. Nas modalidades, o aminoácido é metionina. Nas modalidades anteriores, o antioxidante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 15 mM, ou de cerca de 8 a cerca de 12 mM, ou cerca de 10 mM.
[083]Nas modalidades, a formulação aquosa estável de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores é fornecida em um recipiente. Nas modalidades, o recipiente é um frasco de vidro. Nas modalidades, o recipiente é um frasco de policarbonato. Nas modalidades, o recipiente é uma bolsa, tal como uma bolsa de gotejamento intravenoso (IV), que pode ser produzido, por exemplo, a partir de cloreto de polivinila ou poliolefina. Nas modalidades, o recipiente é um dispositivo de injeção, como um microinfusor ou uma seringa. Nas modalidades, a composição de acordo com a presente divulgação pode ser diluída com, por exemplo, solução salina. Nas modalidades, a composição pode ser diluída com solução salina dentro do recipiente.
[084]Em qualquer uma das modalidades anteriores, ABBV-8E12 pode ser um anticorpo que compreende uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 9, e uma cadeia pesada que compreende SEQ ID NO: 10.
[085]Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma composição aquosa estável tamponada que compreende um anticorpo a uma concentração de cerca de 100 mg/ml, em que o anticorpo compreende uma cadeia pesada variável que compreende uma sequência CDR1 de SEQ ID NO: 6, uma sequência CDR2 de SEQ ID NO: 7, e uma sequência CDR3 de SEQ ID NO: 8; e uma cadeia leve variável que compreende uma sequência CDR1 de SEQ ID NO: 2, uma sequência CDR2 de SEQ ID NO: 3 e uma sequência CDR3 de SEQ ID NO: 4; pelo menos um tampão; um excipiente; um tensoativo; e opcionalmente um antioxidante. Nas modalidades, o anticorpo compreende uma cadeia leve que compreende uma sequência de aminoácidos, conforme estabelecido na SEQ ID NO: 9, e uma cadeia pesada que compreende uma sequência de aminoácidos, conforme estabelecido na SEQ ID NO: 10. Nas modalidades, o tampão é selecionado a partir do grupo que consiste em tampão de histidina, fosfato e succinato. Nas modalidades, o tampão é histidina. Nas modalidades, o tensoativo é um polissorbato. Nas modalidades, o tensoativo é polissorbato 20 ou polissorbato 80. Em modalidades, o tensoativo é polissorbato 80. Nas modalidades, a composição compreende um excipiente selecionado a partir do grupo que consiste em um sal, um açúcar e um poliol. Nas modalidades, o excipiente é um sal, tal como cloreto de sódio. Nas modalidades, o excipiente é um poliol, tal como um poliol selecionado a partir do grupo que consiste em manitol, sorbitol e trealose. Nas modalidades, o excipiente é um açúcar, tal como um açúcar selecionado a partir do grupo que consiste em sacarose, glicose e dextrose. Nas modalidades, o açúcar é sacarose. Nas modalidades, o pH da composição é de cerca de 5 a cerca de 7, tal como de cerca de 5,5 a cerca de 6,5 ou cerca de 6,1.
[086]Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma composição tamponada aquosa estável que compreende um anticorpo que compreende uma cadeia leve de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia pesada de SEQ ID NO: 10, em que o anticorpo está a uma concentração de cerca de 100 mg/ml; histidina; um polissorbato; um excipiente; e, opcionalmente, um antioxidante. Nas modalidades, o excipiente é um sal, tal como NaCl, a uma concentração de cerca de 3 a cerca de 20 mg/ml. Nas modalidades, o excipiente é um poliol, tal como um poliol selecionado a partir do grupo que consiste em manitol, sorbitol e trealose, a uma concentração de cerca de 30 a cerca de 50 mg/ml. Nas modalidades, o excipiente é um açúcar, tal como um açúcar selecionado a partir do grupo que consiste em sacarose, dextrose e glicose, a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 100 mg/ml. Nas modalidades, o polissorbato é polissorbato 80 ou polissorbato 20. Em modalidades, o polissorbato é polissorbato 80. Nas modalidades, o polissorbato está presente em uma concentração de 0,1 a cerca de 10 mg/ml.
[087]Nas modalidades, a presente divulgação fornece uma composição aquosa estável tamponada que compreende um anticorpo que compreende uma cadeia leve de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia pesada de SEQ ID NO: 10, em que o anticorpo está a uma concentração de cerca de 100 mg/ml ; histidina; sacarose; e um polissorbato. Nas modalidades, a histidina está presente em uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 50 mM; a sacarose está presente em uma concentração de cerca de 50 mg/ml a cerca de 100 mg/ml; e o polissorbato é polissorbato 80 e está presente em uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/ml, tal como de cerca de 0,1 a cerca de 1 mg/ml.
[088]A invenção é ainda ilustrada nos exemplos a seguir que não devem ser interpretados como uma limitação adicional. EXEMPLO 1: ESTUDO DE TRIAGEM DE FORMULAÇÃO
[089]Um estudo de triagem de formulação em grande escala foi realizado para avaliar a estabilidade de formulações de ABBV-8E12 a uma concentração de proteína de 100 mg/ml. O estudo avaliou formulações em tampão de histidina, fosfato ou succinato a 25 mM e em água. O mesmo também examinou o polissorbato 20 e o polissorbato 80 como possíveis tensoativos e examinou a sacarose, o sorbitol e o cloreto de sódio como possíveis isotonizadores. A metionina também foi examinada como um possível antioxidante. Em cada formulação, foi adicionada azida de sódio a 0,1% como um conservante.
[090]ABBV-8E12 em 50 mM de histidina e 86 mg/ml de sacarose, formulado a pH 6,08, foi usado como substância medicamentosa a granel. As amostras foram preparadas através de diafiltração/ultrafiltração de troca de volume em 7 vezes em tampão de citrato-fosfato de sódio a 25 mM e diafiltração subsequente em três sistemas de tampão diferentes (histidina, fosfato, succinato) e WFI em pH 6,1. O teor de proteína dessas amostras foi ajustado para 120 mg/ml e filtrado estéril. As formulações foram compostas manualmente em placas de 96 poços misturando-se as soluções de proteína, soluções estoque de excipiente e azida de sódio (a 0,1% como um conservante) até uma concentração alvo de 100 mg/ml, conforme estabelecido na Tabela 1. TABELA 1: ESTUDO DE FORMULAÇÃO EM PLACAS DE 96 POÇOS 10 Colocaçã ABB Hist. Fo Succ WF Sacaros Sorbit NaC PS PS80 Met o em V- s. . I e ol l 20 . placa de 8E12 96 poços Co Linh l a 1 1 A - 25 - - - - - - - - - mM 2 1 B - - 25 - - - - - - - - m
M 3 1 C - - - 25 - - - - - - - mM 4 1 D - - - - WF - - - - - -
I 5 2 A 100 25 - - - - - - 1 - - mg/m mM mg/ l ml 6 2 B 100 25 - - - 75 - - 1 - - mg/m mM mg/ml mg/ l ml 7 2 C 100 25 - - - - 42 - 1 - - mg/m mM mg/ml mg/ l ml 8 2 D 100 25 - - - - - 9 1 - - mg/m mM mg/ mg/ l ml ml 9 2 E 100 - - 25 - - - - 1 - - mg/m mM mg/ l ml 10 2 F 100 - - 25 - 75 - - 1 - - mg/m mM mg/ml mg/ l ml 11 2 G 100 - - 25 - - 42 - 1 - - mg/m mM mg/ml mg/ l ml
12 2 H 100 - - 25 - - - 9 1 - - mg/m mM mg/ mg/ l ml ml 13 3 A 100 - 25 - - - - - 1 - - mg/m m mg/ l M ml 14 3 B 100 - 25 - - 75 - - 1 - - mg/m m mg/ml mg/ l M ml 15 3 C 100 - 25 - - - 42 - 1 - - mg/m m mg/ml mg/ l M ml 16 3 D 100 - 25 - - - - 9 1 - - mg/m m mg/ mg/ l M ml ml 17 3 E 100 - - - WF - - - 1 - - mg/m I mg/ l ml 18 3 F 100 - - - WF 75 - - 1 - - mg/m I mg/ml mg/ l ml 19 3 G 100 - - - WF - 42 - 1 - - mg/m I mg/ml mg/ l ml 20 3 H 100 - - - WF - - 9 1 - - mg/m I mg/ mg/ l ml ml 21 4 A 100 25 - - - - - - - 1 - mg/m mM mg/ l ml 22 4 B 100 25 - - - 75 - - - 1 - mg/m mM mg/ml mg/ l ml 23 4 C 100 25 - - - - 42 - - 1 - mg/m mM mg/ml mg/ l ml 24 4 D 100 25 - - - - - 9 - 1 - mg/m mM mg/ mg/ l ml ml 25 4 E 100 - - 25 - - - - - 1 - mg/m mM mg/ l ml 26 4 F 100 - - 25 - 75 - - - 1 - mg/m mM mg/ml mg/ l ml 27 4 G 100 - - 25 - - 42 - - 1 - mg/m mM mg/ml mg/ l ml 28 4 H 100 - - 25 - - - 9 - 1 - mg/m mM mg/ mg/ l ml ml 29 5 A 100 - 25 - - - - - - 1 -
mg/m m mg/ l M ml 30 5 B 100 - 25 -- - 75 - - - 1 - mg/m m mg/ml mg/ l M ml 31 5 C 100 - 25 - - - 42 - - 1 - mg/m m mg/ml mg/ l M ml 32 5 D 100 - 25 - - - - 9 - 1 - mg/m m mg/ mg/ l M ml ml 33 5 E 100 - - - WF - - - - 1 - mg/m I mg/ l ml 34 5 F 100 - - - WF 75 - - - 1 - mg/m I mg/ml mg/ l ml 35 5 G 100 - - - WF - 42 - - 1 - mg/m I mg/ml mg/ l ml 36 5 H 100 - - - WF - - 9 - 1 - mg/m I mg/ mg/ l ml ml 37 6 A 100 25 - - - - - - - 1 10 mg/m mM mg/ mM l ml 38 6 B 100 25 - - - 75 - - - 1 10 mg/m mM mg/ml mg/ mM l ml 39 6 C 100 25 - - - - 42 - - 1 10 mg/m mM mg/ml mg/ mM l ml 40 6 D 100 25 - - - - - 9 - 1 10 mg/m mM mg/ mg/ mM l ml ml 41 6 E 100 - - 25 - - - - - 1 10 mg/m mM mg/ mM l ml 42 6 F 100 - - 25 - 75 - - - 1 10 mg/m mM mg/ml mg/ mM l ml 43 6 G 100 - - 25 - - 42 - - 1 10 mg/m mM mg/ml mg/ mM l ml 44 6 H 100 - - 25 - - - 9 - 1 10 mg/m mM mg/ mg/ mM l ml ml 45 7 A 100 - 25 - - - - - - 1 10 mg/m m mg/ mM l M ml 46 7 B 100 - 25 - - 75 - - - 1 10 mg/m m mg/ml mg/ mM l M ml 47 7 C 100 - 25 - - - 42 - - 1 10 mg/m m mg/ml mg/ mM l M ml 48 7 D 100 - 25 - - - - 9 - 1 10 mg/m m mg/ mg/ mM l M ml ml 49 7 E 100 - - - WF - - - - 1 10 mg/m I mg/ mM l ml 50 7 F 100 - - - WF 75 - - - 1 10 mg/m I mg/ml mg/ mM l ml 51 7 G 100 - - - WF - 42 - - 1 10 mg/m I mg/ml mg/ mM l ml 52 7 H 100 - - - WF - - 9 - 1 10 mg/m I mg/ mg/ mM l ml ml 53 8 A 100 25 - - - - - - - - - mg/m mM l 54 8 B 100 25 - - - 75 - - - - - mg/m mM mg/ml l 55 8 C 100 25 - - - - 42 - - - - mg/m mM mg/ml l 56 8 D 100 25 - - - - - 9 - - - mg/m mM mg/ l ml 57 8 E 100 - - 25 - - - - - - - mg/m mM l 58 8 F 100 - - 25 - 75 - - - - - mg/m mM mg/ml l 59 8 G 100 - - 25 - - 42 - - - - mg/m mM mg/ml l 60 8 H 100 - - 25 - - - 9 - - - mg/m mM mg/ l ml 61 9 A 100 - 25 - - - - - - - - mg/m m l M 62 9 B 100 - 25 - - 75 - - - - - mg/m m mg/ml l M 63 9 C 100 - 25 - - - 42 - - - - mg/m m mg/ml l M
64 9 D 100 - 25 - - - - 9 - - - mg/m m mg/ l M ml 65 9 E 100 - - - WF - - - - - - mg/m I l 66 9 F 100 - - - WF 75 - - - - - mg/m I mg/ml l 67 9 G 100 - - - WF - 42 - - - - mg/m I mg/ml l 68 9 H 100 - - - WF - - 9 - - - mg/m I mg/ l ml
[091]As amostras foram submetidas a estresse por quatro ciclos de congelamento/descongelamento, agitação e incubação em três temperaturas diferentes (5 °C, 25 °C e 40 °C) por até 12 semanas, conforme discutido em mais detalhes abaixo. BLOCO ANALÍTICO 1: CONDIÇÕES DE CONGELAMENTO-
[092]No bloco analítico 1 (estresse de congelamento- descongelamento), as amostras foram congeladas a -80 ° C. As amostras congeladas foram, então, descongeladas à temperatura ambiente até todo o gelo descongelar. O ciclo de congelamento/descongelamento foi repetido três vezes para cada amostra (para um total de quatro ciclos de congelamento/descongelamento). BLOCO ANALÍTICO 2: ESTRESSE MECÂNICO
[093]Seguindo o Bloco Analítico 1, o estresse mecânico foi aplicado no Bloco Analítico 2 agitando-se as amostras a 1.200 rpm por três dias a 20 °C. BLOCO ANALÍTICO 3: TEMPERATURA
[094]Seguindo o bloco analítico 2, as amostras foram distribuídas em placas de 3 x 384 poços, conforme estabelecido na Tabela 2 para armazenamento a 5 °C, 25 °C e 40 °C. As amostras foram armazenadas durante uma semana a 40 °C, três semanas a 25 °C e 40 °C e 12 semanas a 5 °C e 25 °C. Mais especificamente, as amostras armazenadas durante uma semana a 40 °C foram retiradas aos 7 dias; as amostras armazenadas por três semanas a 25 °C foram retiradas aos 21 dias; as amostras armazenadas por três semanas a 40 °C foram retiradas aos 24 dias; as amostras armazenadas por 12 semanas a 5 °C e 25 °C foram retiradas após 75 dias. Quaisquer desvios dos pontos de atração predefinidos foram considerados não críticos. TABELA 2: ESTUDO DE FORMULAÇÃO EM PLACAS DE 384
POÇOS de Colocação em placa Tampão Estabilizador Tensoativo de 384 formulação ABBV- poços WFI Met. 8E12 Col Linha Hist. Fos. Succ. Sacarose Sorbitol NaCl PS20 PS80 No.
25 1 1 A - - - - - - - - - - mM 25 2 1 C - - - - - - - - - mM 25 3 1 E - - - - - - - - - - mM 4 1 G - - - - WFI - - - - - - 100 25 1 5 3 A - - - - - - - - mg/ml mM mg/ml 100 25 1 6 3 C - - - 75 mg/ml - - - - mg/ml mM mg/ml 100 25 42 1 7 3 E - - - - - - - mg/ml mM mg/ml mg/ml 100 25 9 1 8 3 G - - - - - - - mg/ml mM mg/ml mg/ml 100 25 1 9 3 I - - - - - - - - mg/ml mM mg/ml 100 25 1 10 3 K - - - 75 mg/ml - - - - mg/ml mM mg/ml
11 3 M - - - - - - - mg/ml mM mg/ml mg/ml 100 25 9 1 12 3 O - - - - - - - mg/ml mM mg/ml mg/ml 100 25 1 13 5 A - - - - - - - - mg/ml mM mg/ml 100 25 1 14 5 C - - 75 mg/ml - - - - mg/ml mM mg/ml 100 25 42 1 15 5 E - - - - - - - mg/ml mM mg/ml mg/ml 100 25 9 1 16 5 G - - - - - - - mg/ml mM mg/ml mg/ml 100 1 17 5 I - - - WFI - - - - - mg/ml mg/ml 100 1 18 5 K - - - WFI 75 mg/ml - - - - mg/ml mg/ml 100 42 1 19 5 M - - - WFI - - - - mg/ml mg/ml mg/ml 100 9 1 20 5 O - - - WFI - - - - mg/ml mg/ml mg/ml 100 25 1 21 7 A - - - - - - - - mg/ml mM mg/ml 100 25 1 22 7 C - - 75 mg/ml - - - - mg/ml mM mg/ml 100 25 42 1 23 7 E - - - - - - - mg/ml mM mg/ml mg/ml 100 25 9 1 24 7 G - - - - - - - mg/ml mM mg/ml mg/ml 100 25 1 25 7 I - - - - - - - - mg/ml mM mg/ml 100 25 1 26 7 K - - - 75 mg/ml - - - - mg/ml mM mg/ml 100 25 42 1 27 7 M - - - - - - - mg/ml mM mg/ml mg/ml 100 25 9 1 28 7 O - - - - - - - mg/ml mM mg/ml mg/ml 100 25 1 29 9 A - - - - - - - - mg/ml mM mg/ml 100 25 1 30 9 C - - - 75 mg/ml - - - - mg/ml mM mg/ml 100 25 42 1 31 9 E - - - - - - - mg/ml mM mg/ml mg/ml 100 25 9 1 32 9 G - - - - - - - mg/ml mM mg/ml mg/ml 100 1 33 9 I - - - WFI - - - - - mg/ml mg/ml 100 1 34 9 K - - - WFI 75 mg/ml - - - - mg/ml mg/ml 100 42 1 35 9 M - - - WFI - - - - mg/ml mg/ml mg/ml 100 9 1 36 9 O - - - WFI - - - - mg/ml mg/ml mg/ml
37 11 A - - - - - - - mg/ml mM mg/ml mM 100 25 1 10 38 11 C - - 75 mg/ml - - - mg/ml mM mg/ml mM 100 25 42 1 10 39 11 E - - - - - - mg/ml mM mg/ml mg/ml mM 100 25 9 1 10 40 11 G - - - - - - mg/ml mM mg/ml mg/ml mM 100 25 1 10 41 11 I - - - - - - - mg/ml mM mg/ml mM 100 25 1 10 42 11 K - - - 75 mg/ml - - - mg/ml mM mg/ml mM 100 25 42 1 10 43 11 M - - - - - - mg/ml mM mg/ml mg/ml mM 100 25 9 1 10 44 11 O - - - - - - mg/ml mM mg/ml mg/ml mM 100 25 1 10 45 13 A - - - - - - - mg/ml mM mg/ml mM 100 25 1 10 46 13 C - - 75 mg/ml - - - mg/ml mM mg/ml mM 100 25 42 1 10 37 13 E - - - - - - mg/ml mM mg/ml mg/ml mM 100 25 9 1 10 48 13 G - - - - - - mg/ml mM mg/ml mg/ml mM 100 1 10 49 13 I - - - WFI - - - - mg/ml mg/ml mM 100 1 10 50 13 K - - - WFI 75 mg/ml - - - mg/ml mg/ml mM 100 42 1 10 51 13 M - - - WFI - - - mg/ml mg/ml mg/ml mM 100 9 1 10 52 13 O - - - WFI - - - mg/ml mg/ml mg/ml mM 100 25 53 15 A - - - - - - - - - mg/ml mM 100 25 54 15 C - - 75 mg/ml - - - - - mg/ml mM 100 25 42 55 15 E - - - - - - - - mg/ml mM mg/ml 100 25 9 56 15 G - - - - - - - - mg/ml mM mg/ml 100 25 57 15 I - - - - - - - - - mg/ml mM 100 25 58 15 K - - - 75 mg/ml - - - - - mg/ml mM 100 25 42 59 15 M - - - - - - - - mg/ml mM mg/ml 100 25 9 60 15 O - - - - - - - - mg/ml mM mg/ml 100 25 61 17 A - - - - - - - - - mg/ml mM 100 25 62 17 C - - 75 mg/ml - - - - - mg/ml mM
63 17 E - - - - - - - - mg/ml mM mg/ml 100 25 9 64 17 G - - - - - - - - mg/ml mM mg/ml 100 65 17 I - - - WFI - - - - - - mg/ml 100 66 17 K - - - WFI 75 mg/ml - - - - - mg/ml 100 42 67 17 M - - - WFI - - - - - mg/ml mg/ml 100 9 68 17 O - - - WFI - - - - - mg/ml mg/ml TURBIDEZ (CLAREZA E OPALESCÊNCIA)
[095]Os valores de absorbância a 700, 900 e 975 nm foram medidos para cada bloco analítico (congelamento/descongelamento, estresse mecânico, temperatura a 5 °C, 25 °C e 40 °C) usando um leitor de placa Tecan infinite M1000 Pro e usado para o seguinte cálculo de turbidez. O modelo matemático usado para converter unidades de absorção em turbidez (NTU) é baseado nos padrões de turbidez de formazina. Em suma, a altura de preenchimento de cada poço é registrada pela subtração do valor de Abs900 a partir do valor de Abs975, dividido pela diferença desses dois comprimentos de onda no comprimento de caminho de 1 cm: (𝐴𝑏𝑠975 − 𝐴𝑏𝑠900) 𝐴𝑙𝑡𝑢𝑟𝑎 𝑑𝑒 𝑝𝑟𝑒𝑒𝑛𝑐ℎ𝑖𝑚𝑒𝑛𝑡𝑜 = 0,1791
[096]Os valores de Abs700 são normalizados pela subtração dos valores específicos da placa para placas de 96 poços (0,036) ou 384 poços (0,038): (Abs700 - fator de normalização específico da placa). Pela divisão dos valores de Abs700 normalizados pela altura de preenchimento calculada, o valor de Abs700 é normalizado para sua altura de preenchimento (Abs700norm/altura de preenchimento). A multiplicação desse valor de Abs700 normalizado com 1.248 resulta no valor de NTU específico para cada poço:
(Abs700norm * 1.248). Os dados são relatados como NTUs calculados, mas as medições de absorbância com base em leitor de placa e determinações de turbidez nefelomética usam métodos de detecção diferentes e, portanto, uma correlação direta com unidades de turbidez nefelométrica não é possível.
[097]A turbidez das formulações de ABBV-8E12 em placas de 96 poços (Tabela 1) após congelamento/descongelamento e após congelamento/descongelamento e estresse mecânico é mostrada abaixo na Tabela 3 e apresentada nas Figuras 3A e 3B. A aplicação de estresse mecânico leva a uma turbidez mais alta, especialmente para amostras formuladas sem polissorbato 20 ou polissorbato 80 (isto é, as amostras na Col. 8 e na Col. 9). Conforme mostrado na Figura 3B e Tabela 3, a maioria das amostras formuladas sem polissorbato 20 ou polissorbato 80 tem um valor de turbidez > 200 NTU após a aplicação de estresse mecânico. TABELA 3: TURBIDEZ DE BLOCO ANALÍTICO 1 (CONGELAMENTO/DESCONGELAMENTO) E BLOCO ANALÍTICO 2 (ESTRESSE MECÂNICO) EM NTUS CALCULADAS No. Colocação Turbidez após Turbidez após de em placa de congelamento/de congelamento/desconge Form 96 poços scongelamento lamento e estresse ulaçã Col. Linh (NTU) mecânico (NTU) o a 1 1 A 6 1 2 1 B 2 3 3 1 C 5 6 4 1 D 3 3 5 2 A 15 25 6 2 B 13 71 7 2 C 16 139 8 2 D 13 49 9 2 E 29 49
10 2 F 36 92 11 2 G 48 111 12 2 H 29 123 13 3 A 15 58 14 3 B 14 55 15 3 C 21 80 16 3 D 15 77 17 3 E 37 139 18 3 F 38 95 19 3 G 50 148 20 3 H 23 149 21 4 A 15 42 22 4 B 13 15 23 4 C 17 18 24 4 D 12 97 25 4 E 26 174 26 4 F 33 34 27 4 G 43 41 28 4 H 26 21 29 5 A 15 73 30 5 B 14 77 31 5 C 15 143 32 5 D 14 43 33 5 E 37 137 34 5 F 40 43 35 5 G 50 47 36 5 H 25 172 37 6 A 15 51 38 6 B 14 16 39 6 C 16 128 40 6 D 14 198 41 6 E 31 170 42 6 F 37 40 43 6 G 54 45 44 6 H 42 28 45 7 A 14 129 46 7 B 13 59 47 7 C 18 147 48 7 D 15 109 49 7 E 39 47 50 7 F 41 121 51 7 G 53 49
52 7 H 34 25 53 8 A 37 263 54 8 B 26 534 55 8 C 28 147 56 8 D 15 87 57 8 E 36 368 58 8 F 42 103 59 8 G 40 997 60 8 H 27 1.683 61 9 A 21 210 62 9 B 18 637 63 9 C 20 112 64 9 D 21 81 65 9 E 95 223 66 9 F 21 289 67 9 G 25 392 68 9 H 15 137
[098]A turbidez das formulações de ABBV-8E12 após o armazenamento por temperatura (5 °C, 25 °C, 40 °C) das formulações em placas de 384 poços na Tabela 2 (amostras contendo polissorbato classificadas por isotonizador e tampão) é mostrada na Figura 4 e na Tabela 4. Conforme mostrado na Figura 4 e na Tabela 4, as amostras formuladas em histidina a 25 mM e tampão fosfato mostraram turbidez mais baixa em comparação com succinato ou WFI. Além disso, as amostras contendo NaCl têm os valores de turbidez mais baixos, enquanto as amostras sem estabilizador (“nenhum”) têm os valores de turbidez mais altos. TABELA 4: TURBIDEZ DE BLOCO ANALÍTICO 3 (TEMPERATURA) (NTUS CALCULADAS) No. de Colocação em 1 3 semanas 12 formula placa de 384 sema semana ção poços na s Col Linha 40 °C 25 40 °C 5 °C °C 1 1 A 5 9 9 11
2 1 C 4 6 5 10 3 1 E 2 2 4 16 4 1 G 0 4 0 5 5 3 A 29 32 34 36 6 3 C 25 45 29 22 7 3 E 22 24 25 33 8 3 G 14 20 25 15 9 3 I 41 48 62 32 10 3 K 47 27 47 38 11 3 M 48 30 51 42 12 3 O 19 24 38 21 13 5 A 29 38 39 26 14 5 C 23 32 27 22 15 5 E 22 30 26 32 16 5 G 15 19 28 14 17 5 I 70 54 159 42 18 5 K 52 36 61 47 19 5 M 48 38 50 56 20 5 O 20 20 25 23 21 7 A 38 48 51 44 22 7 C 25 32 28 26 23 7 E 24 40 26 34 24 7 G 14 19 28 23 25 7 I 60 54 94 35 26 7 K 57 39 74 36 27 7 M 44 37 64 50 28 7 O 23 22 34 19 29 9 A 37 50 55 30 30 9 C 27 59 33 21 31 9 E 24 37 35 35 32 9 G 14 19 35 14 33 9 I 67 74 97 46 34 9 K 54 47 64 54 35 9 M 56 48 51 58 36 9 O 20 23 29 53 37 11 A 44 49 57 37 38 11 C 26 39 36 26 39 11 E 30 36 65 37 40 11 G 24 18 39 23 41 11 I 68 54 94 36 42 11 K 59 40 66 38 43 11 M 54 41 83 55
44 11 O 26 34 57 20 45 13 A 46 53 107 29 46 13 C 34 52 75 22 47 13 E 31 44 71 36 48 13 G 21 20 27 15 49 13 I 82 71 89 48 50 13 K 70 54 69 44 51 13 M 63 52 57 63 52 13 O 29 30 31 21 53 15 A 665 281 615 176 54 15 C 658 258 646 141 55 15 E 97 104 106 75 56 15 G 40 38 51 29 57 15 I 350 387 324 177 58 15 K 122 99 97 68 59 15 M 542 368 344 420 60 15 O 458 136 397 531 61 17 A 236 236 215 167 62 17 C 421 547 365 279 63 17 E 57 81 60 64 64 17 G 41 35 54 27 65 17 I 222 181 221 66 66 17 K 242 270 247 98 67 17 M 330 550 358 164 68 17 O 225 162 281 62
[099]A análise estatística revela que os principais efeitos para a formação de turbidez antes do armazenamento em temperatura são estresse, tipo de tampão e tensoativo, conforme mostrado na Figura 5, que fornece um gráfico de efeitos principais de turbidez após a aplicação de congelamento/descongelamento e estresse mecânico. A turbidez aumenta com a aplicação de estresse mecânico, mais acentuado para amostras sem tensoativo. As amostras formuladas em tampão de histidina têm, em geral, as turbidezes mais baixas.
[0100]Após o armazenamento em temperatura, conforme mostrado na Figura 4, os principais efeitos para o aumento de turbidez são o tipo tampão e isotonizador, mas também o tipo de tensoativo.
[0101]Exclusão de tamanho - UHPLC (SE-UHPLC): monômero, agregados, fragmentos
[0102]SE-UHPLC foi realizado com 100 mg/ml de amostras de ABBV- 8E12. Para detectar agregados reversíveis, as amostras foram diluídas com WFI para 1 mg/ml e analisadas por SE-UHPLC após incubação a 40%/75% de RH por 8 horas. A análise da agregação reversível não foi realizada no tempo T0.
[0103]A Figura 6 mostra os teores de monômero de todas as amostras de ABBV-8E12, conforme medido por SE-UHPLC. As amostras formuladas em tampão de histidina apresentam maior teor de monômero, seguidas por amostras formuladas em tampão de fosfato ou succinato ou água. A perda de monômero resulta principalmente na formação de agregados, conforme mostrado na Figura 7.
[0104]Exclusão de tamanho - UHPLC: agregação reversível
[0105]Agregação reversível medida estava abaixo de 1,6% após armazenamento a 5 °C, 25 °C e 40 °C, conforme mostrado na Figura 8 Apenas uma amostra formulada em tampão de fosfato (contendo sacarose, metionina e polissorbato 80) por 21 dias a 40 °C apresenta desvio. COMPOSIÇÃO DE FORMULAÇÃO PARA ABBV-8E12
[0106]Os resultados indicam o efeito estabilizador da histidina como sistema de tampão. Em comparação com tampão de fosfato ou succinato ou água para injeção (WFI, sem tampão), as amostras contendo histidina mantêm níveis mais elevados de monômero em quase todas as condições de estresse.
[0107]Os dados de turbidez mostraram claramente que um tensoativo é necessário para manter a estabilidade coloidal da formulação durante o estresse mecânico. PS20 e PS80 foram ambos tensoativos adequados. EXEMPLO 2: ARMAZENAMENTO A LONGO PRAZO DE FORMULAÇÕES DE ABBV-8E12
[0108]A estabilidade de uma formulação de 100 mg/ml de ABBV-8E12 foi comparada com a estabilidade de uma formulação de 20 mg/ml de ABBV- 8E12 com o uso de dados de condições a longo prazo (-70 °C/-80 °C) e condições em tempo real (5 °C). TABELA 5: FORMULAÇÕES PARA AVALIAÇÃO DE
ARMAZENAMENTO A LONGO PRAZO Formulação Composição Temperatura Ponto de tempo (mês) A 20 mg/ml de ABBV-8E12 -70 °C 0, 3, 6 50 mM de histidina 5 °C 0, 1, 3, 6 8,6% (p/v) de sacarose 0,02% (p/v) de Polissorbato 20 pH 6,0 B 100 mg/ml de ABBV-8E12 -80 °C 0, 1,5, 3, 6 25 mM de histidina 5 °C 0, 1,5, 3, 6 7,5% (p/v) de sacarose 0,1% (p/v) de Polissorbato 80 pH 6,1
[0109]Um lote que compreende a formulação A (ABBV-8E12 a 20 mg/ml), isto é, Formulação A-1, foi comparado com dois lotes que compreendem a Formulação B (ABBV-8E12 a 100 mg/ml), isto é, Formulações B-1 e B -2. Os dados apresentados aqui demonstram que a formulação de 100 mg/ml, com uma concentração de proteína significativamente maior,
demonstrou estabilidade comparável ao longo do período de armazenamento relatado em comparação com a formulação de 20 mg/ml.
[0110]A cromatografia de exclusão por tamanho separa as moléculas de acordo com seu raio hidrodinâmico. A fase estacionária consiste em partículas semelhantes a gel com um tamanho de poro definido. Moléculas maiores que esses poros eluem primeiro, enquanto moléculas menores que esses poros da fase estacionária demoram mais para migrar através da coluna e, portanto, eluem mais tarde. A detecção é realizada a 214 nm e as impurezas (espécies de alto peso molecular e espécies de baixo peso molecular) são determinadas como área relativa em % de área.
[0111]O CE-SDS determina a pureza com o uso de eletroforese em gel capilar - dodecil sulfato de sódio (CE-SDS). Em CE-SDS, as amostras são diluídas em tampão de amostra de SDS e injetadas eletrocineticamente em um capilar de sílica fundido não revestido (não tratado) que é preenchido com um tampão de gel de SDS substituível que contém 0,2% de SDS. As proteínas da amostra formam um complexo de mesma razão entre carga e tamanho com SDS permitindo que a separação ocorra por tamanho com proteínas menores migrando mais rápido (ou eluindo mais cedo) do que proteínas maiores. O ensaio é realizado sob condições de redução e não redução. A detecção de pico é baseada na absorbância de UV em 214 nm e a quantificação é baseada na porcentagem relativa da área. TABELA 6: ARMAZENAMENTO A LONGO PRAZO DE FORMULAÇÕES DE ABBV-8E12 (TEOR DE PROTEÍNA, SE-HPLC) Item de Teste Critério de Duração -70 °C/-80 °C 5 °C Comparabilidade A-1 B-1 B-2 A-1 B-1 B-2 A280 (teor de 20 ± 2/100 ± 10 Inicial 19,9 100 94 19,9 100 94 proteína) (mg/ml) 1/1,5 - 101 95 19,9 101 96 3 19,7 100 n/d 19,7 100 n.d.
6 19,5 n.d. n.d. 20,3 n.d. n.d.
SE- Monômero NLT 90,0 Inicial 98,7 97,8 98,1 98,7 97,8 98,1 HPLC [%] 1/1,5 - 97,8 98,0 98,5 97,6 97,8 3 98,7 97,8 98,1 98,5 97,4 97,7 6 98,7 n/d n/d 98,5 n/d n/d HMWS [%] NMT 5,0 Inicial 1,3 2,2 1,9 1,3 2,2 1,9 1/1,5 - 2,2 1,9 1,3 2,2 1,9 3 1,3 2,2 1,9 1,4 2,6 2,2 6 1,3 n/d n/d 1,5 n/d n/d LMWS Resultado do Inicial < < < < < < Relatório 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 1/1,5 - < < < < < 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 3 < < < < < < 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 6 < n/d n/d < n/d n/d 0,3 0,3
- = não testado; n/d = não disponível
TABELA 7: ARMAZENAMENTO A LONGO PRAZO DAS FORMULAÇÕES DE ABBV-8E12 (CE-SDS-R) Item de Teste Critério de Duraçã -70 °C/-80 °C 5 °C Comparabilida o A B-1 B-2 A B-1 B-2 de -1 -1 CE- Pureza NLT 90,0 Inicial - 97, 97, - 97, 97, SDS [%] 9 9 9 9 -R 1/1,5 - 97, 97, - 97, 97, 9 5 8 5 3 - 97, 97, - 97, 97, 7 9 7 8 6 - n/d n/d - n/d n/d % de A ser Inicial - 1,2 1,3 - 1,2 1,3 LMWS monitorada 1/1,5 - 1,3 1,6 - 1,3 1,5 3 - 1,3 1,2 - 1,3 1,3 6 - n/d n/d - n/d n/d % de A ser Inicial - 0,9 0,8 - 0,9 0,8 espécies monitorada 1/1,5 - 0,8 0,9 - 1,0 1,0 de 3 - 1,0 0,9 - 1,0 1,0 migração 6 - n/d n/d - n/d n/d tardia
- = não testado; n/d = não disponível
TABELA 8: ARMAZENAMENTO A LONGO PRAZO DE FORMULAÇÕES DE ABBV-8E12 (CE-SDS-NR, PH) Item de Teste Critério de Duraçã -70 °C/-80 °C 5 °C Comparabilidad o A- B-1 B-2 A- B-1 B-2 e 1 1 CE- Purez NLT 90,0 Inicial - 98, 98, - 98, 98, SDS a [%] 4 5 4 5 -NR 1/1,5 - 98, 99, - 98, 98, 8 0 8 9 3 - 98, 98, - 98, 98, 4 6 4 5 6 - n/d n/d - n/d n/d % de Resultado do Inicial - 0,5 0,5 - 0,5 0,5 HMW Relatório 1/1,5 - 0,3 0,2 - 0,3 0,3 S 3 - 0,5 0,3 - 0,5 0,4 6 - n/d n/d - n/d n/d LMWS Resultado do Inicial - 1,1 1,0 - 1,1 1,0 Relatório 1/1,5 - 0,9 0,8 - 0,9 0,9 3 - 1,1 1,1 - 1,1 1,1 6 - n/d n/d - n/d n/d pH 5,5 a 6,6 Inicial 6, 6,2 6,1 6, 6,2 6,1 0 0 1/1,5 n/ 6,1 6,1 6, 6,1 6,2 d 0 3 6, 6,1 6,2 6, 6,2 6,2 0 0 6 6, 6,1 n/d 6, 6,1 n/d 0 0
- = não testado; n/d = não disponível
TABELA 9: ARMAZENAMENTO A LONGO PRAZO DE FORMULAÇÕES DE ABBV-8E12 (CLAREZA, COR) Item de Critério de Duração -70 °C/-80 °C 5 °C Teste Comparabilidade A-1 B-1 B-2 A-1 B-1 B-2 Clareza Resultado do Inicial < ≤ ≤ < ≤ ≤ (Suspensão relatório (alvo ≤ RS RS RS RS RS RS de Ph.
Eur.
III IV IV III IV IV referência) Suspensão de 1/1,5 - ≤ ≤ < ≤ ≤ Referência IV mês RS RS RS RS RS
IV IV III IV IV 3 meses < ≤ ≤ < ≤ ≤
III IV IV III IV IV 6 meses < ≤ n.d. < ≤ n.d.
III IV III IV Clareza Resultado do Inicial 8 22 22 8 22 22 (NTU) relatório (meta ≤ 1/1,5 - 22 22 8 22 22 30 NTU) mês 3 meses 8 23 23 8 23 22 6 meses 8 n.d. n.d. 8 n.d. n.d. Cor (Escala Menos colorido Inicial = ≤ ≤ = ≤ ≤ B) que ou igual à B6 B5 B5 B6 B5 B5 solução de 1/1,5 - ≤ ≤ = ≤ ≤ referência B4 mês B4 B4 B6 B4 B4 3 meses = ≤ ≤ = ≤ ≤ B6 B5 B5 B6 B5 B5 6 meses = ≤ n.d. = ≤ n.d. B6 B4 B6 B5
[0112]Comparações mais detalhadas dos lotes da Formulação A e da Formulação B mostram diferenças quanto à clareza, cor, teor de proteína e pH. Essas diferenças ocorrem principalmente devido às diferenças na formulação, principalmente ao aumento da concentração de proteínas. Um ligeiro aumento em HMW (SE-HPLC) foi observado para todos os três lotes armazenados a 5 °C. Essas mudanças quanto ao HMW são pequenas e estão dentro dos critérios de comparabilidade. Todos os dados de estabilidade a longo prazo (- 70 °C/-80 °C) e estabilidade em tempo real (5 °C) estão dentro dos critérios de liberação e estabilidade. Consequentemente, os dados apresentados aqui demonstram que a formulação de 100 mg/ml, embora tenha uma concentração de proteína significativamente maior, demonstrou comparabilidade ao longo do período de armazenamento relatado em comparação com a formulação de 20 mg/ml. EXEMPLO 3: PROPRIEDADES DA FORMULAÇÃO DE ABBV-8E12
[0113]A concentração, pH, densidade (g/cm3), viscosidade (mPa.s) e osmolaridade da Formulação B-1 foram medidas. A densidade e a viscosidade foram determinadas a 20 °C. Os resultados são apresentados na Tabela 10. TABELA 10: PROPRIEDADES DE B1, MEDIDAS APÓS O
AGRUPAMENTO Parâmetro Valor Concentração (g/l) 104 pH 6,15 Densidade* (g/cm3) 1,06 Viscosidade* (mPas) 4,48 Osmolalidade (mOsmol/kg) 319 *O valor foi determinado a 20 °C. EXEMPLO 4: ESTABILIDADE A LONGO PRAZO DAS FORMULAÇÕES DE ABBV-8E12
[0114]O exemplo a seguir descreve um estudo que examinou a estabilidade de armazenamento a longo prazo de formulações com uma concentração de ABBV-8E12 de 100 mg/ml em comparação com as formulações com uma concentração de ABBV-8E12 de 20 mg/ml. A composição das duas formulações é descrita na Tabela 11. TABELA 11: FORMULAÇÕES PARA AVALIAÇÃO DE ESTABILIDADE
A LONGO PRAZO Formulação Composição Temperatura Ponto de tempo (mês) A 20 mg/ml de ABBV-8E12 4 °C 0, 3, 6, 9, 12 50 mM de histidina 25 °C 0, 1, 3, 6 8,6% (p/v) de sacarose 40 °C 0, 1, 3 0,02% (p/v) de Polissorbato pH 6,0 B 100 mg/ml de ABBV-8E12 4 °C 0, 1, 3, 6, 9 3,88 mg/ml de L-Histidina 25 °C 0, 1, 3, 6 75,0 mg/ml de sacarose 40 °C 0, 1, 3 1,00 mg/ml de Polissorbato 80 Ácido clorídrico - ajustar para pH 6,1 1 ml de WFI
[0115]Um lote da Formulação A (A2) foi comparado com três lotes da Formulação B (B3, B4, B5) a 4 °C, 25 °C e a 40 °C. Em particular, a formulação A2 foi testada antes do armazenamento a longo prazo e após 1 mês (25 °C, 40 °C), 3 meses (4 °C, 25 °C, 40 °C), 6 meses (4 °C, 25 °C), 9 meses (4 °C) e 12 meses (4 °C). As Formulações B3, B4 e B5 foram testadas antes do armazenamento a longo prazo e após 1 mês (4 °C, 25 °C, 40 °C), 3 meses (4 °C, 25 °C, 40 °C), 6 meses (4 °C, 25 °C) e 9 meses (4 °C).
[0116]Os resultados de SEC para as amostras são mostrados nas Figuras 9A a 9C e 10A a 10C. As Figuras 9A a 9C mostram os teores de monômero das quatro amostras de ABBV-8E12; em particular, a Figura 9A mostra os principais dados de pico de SEC a 4 °C, a Figura 9B mostra os principais dados de pico da SEC a 25 °C e a Figura 9C mostra os principais dados de pico de SEC a 40 °C. As Figuras 10A a 10C mostram agregados de alto peso molecular (HMW) medidos por SEC; em particular, a Figura 10A mostra o pico de SEC HMW a 4 °C, a Figura 10B mostra dados de pico de SEC HMW a 25 °C e a Figura 10C mostra dados de pico de SEC HMW a 40 °C.
[0117]A eletroforese em gel capilar fornece análise automatizada de proteínas reduzidas (CE R) e não reduzidas (CE NR) por tamanho para determinar a pureza e/ou heterogeneidade da proteína. Os resultados da análise de CE são mostrados nas Figuras 11A a 11C (% de pureza reduzida de CE) e 12A a 12C (% principal não reduzida de CE).
[0118]Os resultados dos experimentos de estabilidade a longo prazo mostram que as formulações de 100 mg/ml de ABBV-8E12 são estáveis quando submetidas a armazenamento a longo prazo.
[0119]Entende-se que a descrição detalhada anterior e os exemplos que a acompanham são meramente ilustrativos e não devem ser tomados como limitações sobre o escopo da presente divulgação, que é definido apenas pelas reivindicações anexas e seus equivalentes. Várias alterações e modificações nas modalidades divulgadas serão evidentes para aqueles versados na técnica. Tais alterações e modificações, incluindo, sem limitação, aquelas relacionadas às estruturas químicas, substituintes, derivados, intermediários, sínteses, formulações e/ou métodos de uso da presente divulgação, podem ser feitas sem se afastar da essência e do escopo da mesma. Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes citados no presente documento são incorporados por meio deste a título de referência em sua totalidade para todos os fins. SEQ ID Sequência NO: 1 DIVLTQSPDSLAVSLGERATISCRASQSVSTS
SWEIPLTFGQGTKLEIK 2 RASQSVSTSRYSYIH 3 YASNLES 4 HHSWEIPLT 5 EVKVVESGGGLVQPGGSMKLSCVVSGFTFS
SVF 6 NYWVN 7 QIRLKSDNYATHYEESVKG 8 WEDY 9 DIVLTQSPDSLAVSLGERATISCRASQSVSTS
DYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 10 EVKVVESGGGLVQPGGSMKLSCVVSGFTFS
Claims (20)
1. Composição aquosa estável tamponada CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: um anticorpo a uma concentração de cerca de 100 mg/ml, em que o anticorpo compreende uma cadeia pesada variável que compreende uma sequência CDR1 de SEQ ID NO: 6, uma sequência CDR2 de SEQ ID NO: 7 e uma sequência CDR3 de SEQ ID NO: 8; e uma cadeia leve variável que compreende uma sequência CDR1 de SEQ ID NO: 2, uma sequência CDR2 de SEQ ID NO: 3 e uma sequência CDR3 de SEQ ID NO: 4; pelo menos um tampão; um excipiente; um tensoativo; e opcionalmente, um antioxidante.
2.Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia leve que compreende uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido na SEQ ID NO: 9 e uma cadeia pesada que compreende uma sequência de aminoácidos, conforme estabelecido na SEQ ID NO: 10.
3.Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o tampão é selecionado a partir do grupo que consiste em tampão de histidina, fosfato e succinato.
4.Composição, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o tampão é histidina.
5.Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o tensoativo é um polissorbato.
6.Composição, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o tensoativo é Polissorbato 80.
7.Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende um excipiente selecionado a partir do grupo que consiste em um sal, um açúcar e um poliol.
8.Composição, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que o excipiente é cloreto de sódio.
9.Composição, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que o excipiente é um poliol selecionado a partir do grupo que consiste em manitol, sorbitol e trealose.
10.Composição, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que o excipiente é um açúcar selecionado a partir do grupo que consiste em sacarose, glicose e dextrose.
11.Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o pH é de cerca de 5 a cerca de 7.
12.Composição aquosa estável tamponada CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: um anticorpo que compreende uma cadeia leve de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia pesada de SEQ ID NO: 10, em que o anticorpo está a uma concentração de cerca de 100 mg/ml; histidina; um polissorbato; um excipiente; e opcionalmente, um antioxidante.
13.Composição, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA pelo fato de que o excipiente é um sal a uma concentração de cerca de 3 a cerca de 20 mg/ml.
14.Composição, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que o sal é cloreto de sódio.
15.Composição, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA pelo fato de que o excipiente é um poliol selecionado a partir do grupo que consiste em manitol, sorbitol e trealose a uma concentração de cerca de 30 a cerca de 50 mg/ml.
16.Composição, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA pelo fato de que o excipiente é um açúcar selecionado a partir do grupo que consiste em sacarose, dextrose e glicose a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 100 mg/ml.
17.Composição, de acordo com as reivindicações 12 a 16, CARACTERIZADA pelo fato de que o polissorbato é polissorbato 80 ou polissorbato 20.
18.Composição, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADA pelo fato de que o polissorbato está presente a uma concentração de 0,1 a cerca de 10 mg/ml.
19.Composição aquosa estável tamponada CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: um anticorpo que compreende uma cadeia leve de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia pesada de SEQ ID NO: 10, em que o anticorpo está a uma concentração de cerca de 100 mg/ml;
histidina; sacarose; e um polissorbato.
20.Composição, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que a histidina está presente a uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 50 mM; a sacarose está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/ml a cerca de 100 mg/ml; e o polissorbato é polissorbato 80 e está presente a uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/ml.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862647615P | 2018-03-23 | 2018-03-23 | |
| US62/647,615 | 2018-03-23 | ||
| PCT/EP2019/057343 WO2019180261A1 (en) | 2018-03-23 | 2019-03-22 | Stable aqueous anti-tau antibody formulations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112020019065A2 true BR112020019065A2 (pt) | 2020-12-29 |
Family
ID=65991783
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112020019065-9A BR112020019065A2 (pt) | 2018-03-23 | 2019-03-22 | Formulações de anticorpo anti-tau aquosas estáveis |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210023216A1 (pt) |
| EP (1) | EP3768706A1 (pt) |
| JP (1) | JP2021519268A (pt) |
| CN (1) | CN112004827A (pt) |
| AR (1) | AR117407A1 (pt) |
| AU (1) | AU2019237252A1 (pt) |
| BR (1) | BR112020019065A2 (pt) |
| CA (1) | CA3094934A1 (pt) |
| MX (1) | MX2020009935A (pt) |
| TW (1) | TW202003036A (pt) |
| UY (1) | UY38153A (pt) |
| WO (1) | WO2019180261A1 (pt) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014165271A2 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Neotope Biosciences Limited | Tau immunotherapy |
| JP7170316B2 (ja) | 2016-05-02 | 2022-11-14 | プロセナ バイオサイエンシーズ リミテッド | タウ免疫療法 |
| KR102471787B1 (ko) | 2016-05-02 | 2022-11-29 | 프로테나 바이오사이언시즈 리미티드 | 타우 인식 항체 |
| IL270375B1 (en) | 2017-05-02 | 2024-08-01 | Prothena Biosciences Ltd | Antibodies that recognize tau |
| CU20210073A7 (es) | 2019-03-03 | 2022-04-07 | Prothena Biosciences Ltd | Anticuerpos que se unen dentro de la región de unión a microtúbulos de tau definida por cdrs |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2196476A1 (en) * | 2008-12-10 | 2010-06-16 | Novartis Ag | Antibody formulation |
| NZ613809A (en) * | 2009-05-04 | 2015-02-27 | Abbvie Biotechnology Ltd | Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies |
| CN102770157B (zh) * | 2009-11-20 | 2017-05-17 | 拜康有限公司 | 抗体的配制品 |
| US9834596B2 (en) * | 2012-07-03 | 2017-12-05 | Washington University | Antibodies to tau |
| US9592297B2 (en) * | 2012-08-31 | 2017-03-14 | Bayer Healthcare Llc | Antibody and protein formulations |
| TWI664190B (zh) | 2014-06-27 | 2019-07-01 | 美商Ｃ２Ｎ醫療診斷有限責任公司 | 人類化抗－ｔａｕ抗體 |
| TWI738632B (zh) * | 2014-11-07 | 2021-09-11 | 瑞士商諾華公司 | 穩定的含有高濃度抗vegf抗體之蛋白質溶液調配物 |
| MA41451A (fr) * | 2015-02-04 | 2017-12-12 | Univ Washington | Constructions anti-tau |
| EP3307320A4 (en) | 2015-06-12 | 2019-03-06 | C2N Diagnostics LLC | Stable formulations of humanized anti-tau antibodies |
| GB201608323D0 (en) * | 2016-05-12 | 2016-06-29 | Ucb Biopharma Sprl | Pharmaceutical compositions |
-
2019
- 2019-03-22 BR BR112020019065-9A patent/BR112020019065A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2019-03-22 WO PCT/EP2019/057343 patent/WO2019180261A1/en active Application Filing
- 2019-03-22 TW TW108110170A patent/TW202003036A/zh unknown
- 2019-03-22 MX MX2020009935A patent/MX2020009935A/es unknown
- 2019-03-22 CN CN201980027530.6A patent/CN112004827A/zh active Pending
- 2019-03-22 CA CA3094934A patent/CA3094934A1/en active Pending
- 2019-03-22 EP EP19714360.5A patent/EP3768706A1/en not_active Withdrawn
- 2019-03-22 US US17/040,496 patent/US20210023216A1/en not_active Abandoned
- 2019-03-22 AU AU2019237252A patent/AU2019237252A1/en not_active Abandoned
- 2019-03-22 JP JP2020551320A patent/JP2021519268A/ja active Pending
- 2019-03-25 AR ARP190100748A patent/AR117407A1/es unknown
- 2019-03-25 UY UY38153A patent/UY38153A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2021519268A (ja) | 2021-08-10 |
| AR117407A1 (es) | 2021-08-04 |
| EP3768706A1 (en) | 2021-01-27 |
| CN112004827A (zh) | 2020-11-27 |
| CA3094934A1 (en) | 2019-09-26 |
| WO2019180261A1 (en) | 2019-09-26 |
| US20210023216A1 (en) | 2021-01-28 |
| TW202003036A (zh) | 2020-01-16 |
| AU2019237252A1 (en) | 2020-10-22 |
| MX2020009935A (es) | 2021-01-08 |
| UY38153A (es) | 2019-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR112020019065A2 (pt) | Formulações de anticorpo anti-tau aquosas estáveis | |
| CN109843920B (zh) | 抗cd3抗体制剂 | |
| KR102229274B1 (ko) | 안정한 액체 약제학적 제제 | |
| JP6463268B2 (ja) | 安定水性アダリムマブ製剤 | |
| JP7046088B2 (ja) | 抗ｒｓｖモノクローナル抗体製剤 | |
| TWI609697B (zh) | 高濃度抗體及蛋白質調配物 | |
| CN106999581A (zh) | 含有高浓度抗vegf抗体的稳定蛋白质溶液剂型 | |
| EP3071181B1 (en) | Pharmaceutical composition of an anti-vegf antibody | |
| BR112012012080B1 (pt) | Formulações de histidina-trealose do anticorpo t1h | |
| BR112019025453A2 (pt) | Terapias de combinação para o tratamento de cânceres | |
| MX2014004732A (es) | Formulaciones de etanercept estabilizadas con meglumina. | |
| PT1853310E (pt) | Formulação de anticorpo anti-a beta | |
| SK50672005A3 (sk) | Prípravok imunoglobulínu a spôsob jeho prípravy | |
| TWI764097B (zh) | 包含抗ｃｄ４７抗體的製劑及其製備方法和用途 | |
| TW201636047A (zh) | 抗－ＴＮＦ－α抗體之醫藥調配物 | |
| BR112017006112B1 (pt) | Formulação de proteína de fusão recombinante | |
| US20230183328A1 (en) | HIGH CONCENTRATION ANTI-Abeta PROTOFIBRIL ANTIBODY FORMULATIONS AND METHODS OF USE THEREOF | |
| TW202034901A (zh) | 抗體配方 | |
| JP2022548150A (ja) | 高濃縮タンパク質製剤中の粘度低減剤としてのカンファースルホン酸およびそのカチオン性賦形剤との組み合わせ | |
| BR112020003951A2 (pt) | métodos para tratar doenças relacionadas a tnf | |
| CN111683681A (zh) | 包含抗ox40抗体的制剂、其制备方法及其用途 | |
| BR112019018384A2 (pt) | composição contendo avelumab | |
| KR20240100493A (ko) | 항-cd22 항체의 수성 제제 및 이의 용도 | |
| KR20240038005A (ko) | B7-h3 항체의 약학적 조성물 및 그것의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2767 DE 16-01-2024 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |