BR112013025420B1

BR112013025420B1 - Medicamento, composição farmacêutica, métodos para produzir uma composição farmacêutica e para prevenir ou tratar uma doença, kit, uso de um composto, e de um medicamento, e, medicamento

Info

Publication number: BR112013025420B1
Application number: BR112013025420-3A
Authority: BR
Inventors: Tsuyoshi Hirose; Kenji Maeda; Tetsuro Kikuchi; Masafumi Toda
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2011-04-05
Filing date: 2012-04-04
Publication date: 2021-10-13
Also published as: PT2694043T; TWI636784B; JP2017031155A; EP3626243A1; SI2694043T1; JOP20210035A1; US20220000861A1; CN108042808A; MX370670B; KR101890450B1; EP4023223A1; PL2694043T3; TW201311242A; CN103547260B; MX2019015237A; AR085840A1; LT2694043T; NZ615591A; IL228669A0; WO2012137971A1

Abstract

medicamento, composição farmacêutica, métodos para produzir uma composição farmacêutica e para prevenir ou tratar uma doença, kit, uso de um composto, e de um medicamento, e, medicamento a presente invenção fornece um medicamento tendo um espectro de tratamento mais amplo, que causa menos efeitos colaterais e superior em tolerabilidade e segurança, quando comparado com agentes antipsicóticos típicos conhecidos e agentes antipsicóticos atípicos. a presente invenção diz respeito a um medicamento que contenha (i) um composto que é 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butóxi]-lh-quinolin-2-ona ou um sal do mesmo, e (ii) pelo menos um medicamento selecionado do grupo que consiste de um estabilizador de humor, um inibidor da recaptação de norepinefrina, um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, um antidepressivo noradrenégico e serotonérgico específicos, um medicamento antiansidedade, um antidepressivo tricíclico, um antidepressivo tetracíclico, um medicamento antipsicótico e um medicamento anti-adhd, em combinação.

Description

Campo Técnico

A presente invenção diz respeito a um medicamento que compreende 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2- ona ou um sal do mesmo, e pelo menos um medicamento selecionado do grupo que consiste de um estabilizador de humor, um inibidor da recaptação de serotonina, um inibidor da recaptação de norepinefrina, um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, um noradrenégico e antidepressivos serotonérgicos específicos, um medicamento antiansiedade, um antidepressivo tricíclico, um antidepressivo tetracíclico, um medicamento antipsicótico e um medicamento anti-ADHD, em combinação.

Técnica Fundamental

É conhecido que a 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1- il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona (daqui em diante sendo aludida como Composto (I)) ou um sal da mesma têm uma atividade agonista parcial do receptor D2 da dopamina (Atividade agonista parcial do receptor D2), uma atividade antagonista do receptor de serotonina 5-HT2A (atividade antagonista do receptor de 5-HT2A) e uma atividade antagonista do receptor de α1 adrenérgico (atividade antagonista do receptor de α1) e, além disso, concorrentemente tem uma ação inibidora da captação de serotonina (ou ação inibidora da recaptação de serotonina) (documento de patente 1 e documento de patente 2). Lista de Documento Documento de Patente [documento de patente 1] WO2006/112464 [documento de patente 2] JP2008-115172

Sumário da Invenção

A presente invenção visa fornecer um medicamento tendo um espectro de tratamento mais amplo, que cause menos efeitos colaterais e superior em tolerabilidade e segurança, quando comparado com os agentes antipsicóticos típicos e agentes antipsicóticos atípicos conhecidos.

Os presentes inventores conduziram vários estudos em uma tentativa para resolver o problema anteriormente mencionado e descobriram que o problema mencionado acima pode ser resolvido pelo uso de pelo menos um medicamento selecionado do grupo que consiste de um estabilizador de humor, um inibidor da recaptação de serotonina, um inibidor da recaptação de norepinefrina, um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, um noradrenégico e antidepressivos serotonérgicos específicos, um medicamento antiansiedade, um antidepressivo tricíclico, um antidepressivo tetracíclico, um medicamento antipsicótico e um medicamento anti-ADHD, que são clinicamente usados no presente, e o Composto (I) ou um sal do mesmo em combinação. A presente invenção foi completada com base em tal descoberta.

A presente invenção preferivelmente fornece os medicamentos mostrados no Item 1 ao Item 20 que seguem, uma composição farmacêutica mostrada no Item 21, um método para produzir uma composição farmacêutica mostrada no Item 22, kits mostrados no Item 23 e Item 24, métodos para prevenir ou tratar uma doença mostrada no Item 25 e Item 26, usos mostrados no Item 27 e Item 28, e o medicamentos mostrados no Item 29 e Item 30.Item 1.

Um medicamento que compreende (I) o Composto (I) ou um sal do mesmo e (II) pelo menos um medicamento selecionado do grupo que consiste de um estabilizador de humor, um inibidor da recaptação de serotonina, um inibidor da recaptação de norepinefrina, um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, um noradrenégico e antidepressivos serotonérgicos específicos, um medicamento antiansiedade, um antidepressivo tricíclico, um antidepressivo tetracíclico, um antipsicótico medicamento e um medicamento anti-ADHD, em combinação.Item 2.

O medicamento de acordo com a reivindicação 1, que é uma composição que compreende (I) o Composto (I) ou um sal do mesmo e (II) pelo menos um medicamento selecionado do grupo que consiste de um estabilizador de humor, um inibidor da recaptação de serotonina, um inibidor da recaptação de norepinefrina, um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, um noradrenégico e antidepressivos serotonérgicos específicos, um medicamento antiansiedade, um antidepressivo tricíclico, um antidepressivo tetracíclico, um medicamento antipsicótico e um medicamento anti-ADHD. Item 3.

O medicamento de acordo com a reivindicação 1, que compreende (I) uma composição que compreende o Composto (I) ou um sal do mesmo e (II) uma composição que compreende pelo menos um medicamento selecionado do grupo que consiste de um estabilizador de humor, um inibidor da recaptação de serotonina, um inibidor da recaptação de norepinefrina, um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, um noradrenégico e antidepressivos serotonérgicos específicos, um medicamento antiansiedade, um antidepressivo tricíclico, um antidepressivo tetracíclico, um medicamento antipsicótico e um medicamento anti-ADHD, em que a composição de (I) é usada em combinação com a composição de (II). Item 4.

O medicamento de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 3, em que o dito medicamento de (II) é um estabilizador de humor. Item 5.

O medicamento de acordo com o Item 4, em que o dito estabilizador de humor é pelo menos um medicamento selecionado de lítio, valproato de sódio, divalproex sódico, carbamazepina, oxcarbazepina, zonisamida, lamotrigina, topiramato, gabapentina, levetiracetam, clonazepam, fenitoína, pregabalina, hormônio da tireóide, tiagabina, ácido graxo de ômega-3 e sais dos mesmos. Item 6.

O medicamento de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 3, em que o dito medicamento de (II) é um inibidor da recaptação de serotonina. Item 7.

O medicamento de acordo com o Item 6, em que o dito inibidor da recaptação de serotonina é pelo menos um medicamento selecionado do grupo que consiste de fluoxetina, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, escitalopram e sais dos mesmos. Item 8.

O medicamento de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 3, em que o dito medicamento de (II) é um inibidor da recaptação de norepinefrina. Item 9.

O medicamento de acordo com o Item 8, em que o dito inibidor da recaptação de norepinefrina é pelo menos um medicamento selecionado do grupo que consiste de reboxetina, atomoxetina, bupropion e sais dos mesmos. Item 10.

O medicamento de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 3, em que o dito medicamento de (II) é um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina. Item 11.

O medicamento de acordo com o Item 10, em que o dito inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina é pelo menos um medicamento selecionado do grupo que consiste de venlafaxina, duloxetina, milnacipran, desvenlafaxina e sais dos mesmos. Item 12.

O medicamento de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 3, em que o dito medicamento de (II) é um dos antidepressivos noradrenégicos e serotonérgicos específicos. Item 13.

O medicamento de acordo com o Item 12, em que os ditos antidepressivos noradrenégicos e serotonérgicos específicos são pelo menos um medicamento selecionado do grupo que consiste de mirtazapina e um sal do mesmo. Item 14.

O medicamento de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 3, em que o dito medicamento de (II) é um medicamento antiansiedade. Item 15.

O medicamento de acordo com o Item 14, em que o dito medicamento antiansiedade é pelo menos um medicamento selecionado do grupo que consiste de um medicamento antiansiedade de benzodiazepina e um medicamento antiansiedade agonista do receptor de serotonina 5-HT1A. Item 16.

O medicamento de acordo com o Item 15, em que o dito medicamento antiansiedade de benzodiazepina é pelo menos um medicamento selecionado do grupo que consiste de diazepam, lorazepam, clordiazepóxido, cloxazolam, clotiazepam, alprazolam, etizolam, oxazolam e sais dos mesmos, e o dito medicamento antiansiedade agonista do receptor de serotonina 5-HT1A é pelo menos um medicamento selecionado do grupo que consiste de tandospirona, buspirona e sais dos mesmos. Item 17.

O medicamento de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 3, em que o dito medicamento de (II) é um medicamento anti-ADHD. Item 18.

O medicamento de acordo com o Item 17, em que o dito medicamento anti-ADHD é pelo menos um medicamento selecionado do grupo que consiste de metilfenidato, dexmetilfenidato, atomoxetina, dextroanfetamina, sais de anfetamina mistos, modafinil, guanfacina, clonidina e sais dos mesmos. Item 19.

O medicamento de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 18 para o uso na profilaxia ou tratamento de uma doença do sistema nervoso central. Item 20.

O medicamento de acordo com o Item 19, em que a doença do sistema nervoso central é uma doença do sistema nervoso central selecionada do grupo que consiste de esquizofrenia, esquizofrenia resistente a tratamento, refratária ou crônica, distúrbio emocional, distúrbio psicótico, distúrbio de humor, distúrbio bipolar (por exemplo, distúrbio bipolar tipo I e distúrbio bipolar tipo II), mania, depressão, depressão endógena, depressão maior, depressão melancólica e resistente a tratamento, distúrbio distímico, distúrbio ciclotímico, distúrbio de ansiedade (por exemplo, ataque de pânico, distúrbio de pânico, agorafobia, fobia social, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio de estresse agudo), distúrbio somatiforme (por exemplo, histeria, distúrbio de somatização, distúrbio de conversão, distúrbio de dor, hipocondria), distúrbio factício, distúrbio dissociativo, distúrbio sexual (por exemplo, disfunção sexual, distúrbio do desejo sexual, distúrbio da estimulação sexual, disfunção erétil), distúrbio de alimentação (por exemplo, anorexia nervosa, bulimia nervosa), distúrbio do sono, distúrbio de ajustamento, distúrbio relacionado com substância (por exemplo, abuso de álcool, intoxicação alcoólica e dependência às drogas, intoxicação com estimulante, narcotismo), anedonia (por exemplo, anedonia iatrogênica, anedonia de uma causa física ou mental, anedonia associada com depressão, anedonia associada com esquizofrenia), delírio, deterioração cognitiva, deterioração cognitiva associada com a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e outras doenças neurodegenerativas, deterioração cognitiva causada pela doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doenças neurodegenerativas associadas, deterioração cognitiva na esquizofrenia, deterioração cognitiva causada pela esquizofrenia resistente a tratamento, refratária ou crônica, vômito, indisposição durante viagens, obesidade, enxaqueca, dor, retardo mental, distúrbio autístico (autismo), distúrbio de Tourette, distúrbio de tique, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, distúrbio de conduta e síndrome de Down. Item 21.

Uma composição farmacêutica que compreende o medicamento de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 18 e pelo menos um carreador farmacologicamente aceitável. Item 22.

Um método para produzir uma composição farmacêutica, que compreende misturar o medicamento de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 18 com um carreador farmacologicamente aceitável. Item 23.

Um kit que compreende (I) um medicamento que contenha o Composto (I) ou um sal do mesmo e (II) um medicamento que contenha pelo menos um medicamento selecionado do grupo que consiste de um estabilizador de humor, um inibidor da recaptação de serotonina, um inibidor da recaptação de norepinefrina, um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, um noradrenégico e antidepressivos serotonérgicos específicos, um medicamento antiansiedade, um antidepressivo tricíclico, um antidepressivo tetracíclico, um medicamento antipsicótico e um medicamento anti-ADHD. Item 24.

O kit de acordo com o Item 23, que é um kit para o uso na profilaxia ou tratamento de uma doença do sistema nervoso central. Item 25.

Um método para prevenir ou tratar uma doença em um mamífero, que compreende administrar uma quantidade eficaz do Composto (I) ou um sal do mesmo ao mamífero, e administrar uma quantidade eficaz de (II) pelo menos um medicamento selecionado do grupo que consiste de um estabilizador de humor, um inibidor da recaptação de serotonina, um inibidor da recaptação de norepinefrina, um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, um dos antidepressivos noradrenégicos e serotonérgicos específicos, um medicamento antiansiedade, um antidepressivo tricíclico, um antidepressivo tetracíclico, um medicamento antipsicótico e um medicamento anti-ADHD, ao mamífero. Item 26.

O método de acordo com o Item 25, em que a dita doença é uma doença do sistema nervoso central. Item 27.

O uso de Composto (I) ou um sal do mesmo e (II) pelo menos um medicamento selecionado do grupo que consiste de um estabilizador de humor, um inibidor da recaptação de serotonina, um inibidor da recaptação de norepinefrina, um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, um dos antidepressivos noradrenégicos e serotonérgicos específicos, um medicamento antiansiedade, um antidepressivo tricíclico, um antidepressivo tetracíclico, um medicamento antipsicótico e um medicamento anti-ADHD, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença do sistema nervoso central por um tratamento de combinação usando o dito medicamento de (II) junto com o Composto (I) ou um sal do mesmo, em que o Composto (I) ou um sal do mesmo e o dito medicamento de (II) são formulados como uma parte de um único medicamento, ou formulados como medicamentos individuais a serem administrados simultaneamente ou em pontos de tempo diferentes. Item 28.

O uso de (II) pelo menos um medicamento selecionado do grupo que consiste de um estabilizador de humor, um inibidor da recaptação de serotonina, um inibidor da recaptação de norepinefrina, um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, um dos antidepressivos noradrenégicos e serotonérgicos específicos, um medicamento antiansiedade, um antidepressivo tricíclico, um antidepressivo tetracíclico, um medicamento antipsicótico e um medicamento anti-ADHD, junto com o Composto (I) ou um sal do mesmo, para o tratamento de uma doença do sistema nervoso central. Item 29.

Um medicamento para o uso na profilaxia ou tratamento de uma doença do sistema nervoso central que compreende o Composto (I) ou um sal do mesmo e pelo menos um medicamento selecionado do grupo que consiste de lítio, valproato de sódio, divalproex sódico, carbamazepina, oxcarbazepina, zonisamida, lamotrigina, topiramato, gabapentina, levetiracetam, clonazepam, fenitoína, pregabalina, hormônio da tireóide, tiagabina, ácido graxo de ômega-3, fluoxetina, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, escitalopram, reboxetina, atomoxetina, bupropion, venlafaxina, duloxetina, milnacipran, desvenlafaxina, mirtazapina, diazepam, lorazepam, clordiazepóxido, cloxazolam, clotiazepam, alprazolam, etizolam, oxazolam, tandospirona, buspirona, metilfenidato, dexmetilfenidato, dextroanfetamina, sais de anfetamina mistos, modafinil, guanfacina, clonidina e sais dos mesmos, em combinação. Item 30.

O medicamento de acordo com o Item 29, em que a doença do sistema nervoso central é uma doença do sistema nervoso central selecionada do grupo que consiste de esquizofrenia, esquizofrenia resistente a tratamento, refratária ou crônica, distúrbio emocional, distúrbio psicótico, distúrbio de humor, distúrbio bipolar (por exemplo, distúrbio bipolar tipo I e distúrbio bipolar tipo II), mania, depressão, depressão endógena, depressão maior, depressão melancólica e resistente a tratamento, distúrbio distímico, distúrbio ciclotímico, distúrbio de ansiedade (por exemplo, ataque de pânico, distúrbio de pânico, agorafobia, fobia social, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio de estresse agudo), distúrbio somatiforme (por exemplo, histeria, distúrbio de somatização, distúrbio de conversão, distúrbio de dor, hipocondria), distúrbio factício, distúrbio dissociativo, distúrbio sexual (por exemplo, disfunção sexual, distúrbio do desejo sexual, distúrbio da estimulação sexual, disfunção erétil), distúrbio de alimentação (por exemplo, anorexia nervosa, bulimia nervosa), distúrbio do sono, distúrbio de ajustamento, distúrbio relacionado com substância (por exemplo, abuso de álcool, intoxicação alcoólica e dependência às drogas, intoxicação com estimulante, narcotismo), anedonia (por exemplo, anedonia iatrogênica, anedonia de uma causa física ou mental, anedonia associada com depressão, anedonia associada com esquizofrenia), delírio, deterioração cognitiva, deterioração cognitiva associados com doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e outro doenças neurodegenerativas, deterioração cognitiva causado pela doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doenças neurodegenerativas associadas, deterioração cognitiva na esquizofrenia, deterioração cognitiva causada pela esquizofrenia resistente a tratamento, refratária ou crônica, vômito, indisposição durante viagens, obesidade, enxaqueca, dor, retardo mental, distúrbio autístico (autismo), distúrbio de Tourette, distúrbio de tique, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, distúrbio de conduta e síndrome de Down.

Descrição das Formas de Realização

Os exemplos de sais preferíveis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il- piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona utilizáveis na presente invenção incluem sais de ácidos inorgânicos tais como sulfato, nitrato, cloridreto, fosfato, bromidreto e os semelhantes, sais de ácidos orgânicos tais como acetato, sulfonatos tais como p-toluenossulfonato, metanossulfonato, etanossulfonato e os semelhantes, oxalato, maleato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, succinato, benzoato e os semelhantes.

O Composto (I) ou um sal do mesmo utilizável na presente invenção também abrange os mesmos compostos isotopicamente rotulados, em que um ou átomos múltiplos é(são) substituído(s) por um ou átomos múltiplos tendo uma massa atômica ou número de massa particulares. Os exemplos do isótopo que pode ser incorporado no Composto (I) ou um sal do mesmo incluem os isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, 2 3 13 14 15 18 17 18 36 enxofre, flúor e cloro tal como H, H, C, C, N, O, O, F, Cl e os semelhantes. Certo Composto (I) isotopicamente rotulado ou um sal do mesmo, que contém o isótopo mencionado acima e/ou outro isótopo de outro átomo, por exemplo, Composto (I) ou um sal do mesmo que incorpora um isótipo radioativo tal como 3H, 14C e os semelhantes, é útil para o ensaio de distribuição de o medicamento em tecido e/ou ensaio de distribuição de substrato em tecido. Os isótopos tritiados (isto é, 3H) ou carbono 14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos por causa da facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com um isótopo mais pesado tal como deutério (isto é, 2H) e os semelhantes é esperada fornecer estabilidade metabólica melhorada e vantagens terapêuticas particulares atribuíveis à meia vida IN VIVO aumentada ou quantidade diminuída de administração necessária. Um composto isotopicamente rotulado do Composto (I) ou um sal do mesmo podem ser no geral preparado de acordo com o método divulgado na WO2006/112464, pela substituição de um reagente não isotopicamente rotulado com um reagente isotopicamente rotulado facilmente disponível.

O Composto (I) ou um sal do mesmo, um método de produção do mesmo, uma dose a ser usada do mesmo e os semelhantes são divulgados na WO2006/112464, e a sua divulgação do mesmo constitui uma parte do presente relatório descritivo por referência.

Os exemplos do medicamento anteriormente mencionado de (II) que pode ser usado em combinação com o Composto (I) ou um sal do mesmo na presente invenção (daqui em diante sendo aludido como medicamento (II)) incluem um medicamento selecionado dos que seguem. O dito medicamento (II) pode ser usado sozinho ou dois ou mais tipos do mesmo podem ser usados em combinação. Um uso combinado do Composto (I) ou um sal do mesmo e um medicamento selecionado dos que seguem é preferível. (1) estabilizador de humor Como um estabilizador de humor, os compostos que funcionam como um estabilizador de humor podem ser amplamente usados, e eles são conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica. Como uma lista não limitativa dos estabilizadores de humor utilizáveis na presente invenção, lítio, valproato de sódio, divalproex sódico, carbamazepina, oxcarbazepina, zonisamida, lamotrigina, topiramato, gabapentina, levetiracetam, clonazepam, fenitoína, pregabalina, hormônio da tireóide, tiagabina, ácido graxo de ômega-3 e sais do mesmo podem ser mencionados. Preferivelmente, lamotrigina, zonisamida, topiramato, lítio, valproato de sódio, carbamazepina e sais do mesmo podem ser mencionados. (2) inibidor da recaptação de serotonina Como um inibidor da recaptação de serotonina, os compostos conhecidos podem ser amplamente usados contanto que eles funcionem como um inibidor da recaptação de serotonina.

Entre os inibidores da recaptação de serotonina, aqueles que mostram um Valor IC50 (concentração de o medicamento necessária para inibir a recaptação de serotonina em 50 %) de cerca de 1000 nM ou menos, pelo método de Wong ET AL. (Neuropsychopharmacology, 8, pp 337-344 (1993)), que é um ensaio farmacológico padrão convencional, são preferíveis. Os exemplos de tal inibidor da recaptação de serotonina incluem fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram, trazodona, nefazodona e sais do mesmo, e os semelhantes. Os seus exemplos preferidos incluem fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, escitalopram e sais dos mesmos. (3) inibidor da recaptação de norepinefrina Como um inibidor da recaptação de norepinefrina, os compostos conhecidos podem ser amplamente usados contanto que eles funcionem como um inibidor da recaptação de norepinefrina. Os exemplos de tal inibidor da recaptação de norepinefrina incluem reboxetina, atomoxetina, bupropion e sais dos mesmos. Os preferidos são reboxetina, atomoxetina e sais dos mesmos. (4) inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina Como um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, os compostos conhecidos podem ser amplamente usados contanto que eles funcionem como um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina. Os exemplos de tais inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina incluem venlafaxina, duloxetina, milnacipran, desvenlafaxina e sais do mesmo, e os semelhantes. (5) antidepressivos noradrenégicos e serotonérgicos específicos Os exemplos dos antidepressivos noradrenégicos e serotonérgicos específicos incluem mirtazapina e um sal do mesmo, e os semelhantes. (6) medicamento antiansiedade Como uma lista não limitativa do medicamento antiansiedade utilizável na presente invenção, medicamentos antiansiedade de benzodiazepina tal como diazepam, lorazepam, clordiazepóxido, cloxazolam, clotiazepam, alprazolam, etizolam, oxazolam e sais do mesmo, e os semelhantes, medicamentos antiansiedade agonista do receptor de serotonina 5-HT1A incluindo tandospirona, buspirona e sais do mesmo, e os semelhantes podem ser mencionados. (7) antidepressivo tricíclico Como uma lista não limitativa do antidepressivo tricíclico utilizável na presente invenção, amitriptilina, imipramina, doxepin, clomipramina, nortriptilina, amoxapina, trimipramina, lofepramina, dosulepina, protriptilina, desipramina e sais do mesmo, e os semelhantes podem ser mencionados. (8) antidepressivo tetracíclico Como um lista não limitativa do antidepressivo tetracíclico utilizável na presente invenção, maprotilina, mianserina, setiptilina, mirtazapina e sais do mesmo, e os semelhantes podem ser mencionados. (9) medicamento antipsicótico Como uma lista não limitativa do medicamento antipsicótico utilizável na presente invenção, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, amisulprida, clozapina, clorpromazina, decanoato de haloperidol, paliperidona, mosapramina, zotepina, blonanserina, asenapina, iloperidona, cariprazina e sais dos mesmos, e os semelhantes podem ser mencionados. (10) medicamento anti-ADHD

Como um lista não limitativa de um medicamento anti-ADHD utilizáveis na presente invenção, metilfenidato, dexmetilfenidato, atomoxetina, dextroanfetamina, sais de anfetamina mistos, modafinil, guanfacina, clonidina e sais dos mesmos, e os semelhantes podem ser mencionados.

Um medicamento selecionado do grupo que consiste do (1) estabilizador de humor, (2) inibidor da recaptação de serotonina, (3) inibidor da recaptação de norepinefrina, (4) inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, (5) antidepressivos noradrenégicos e serotonérgicos específicos, (6) medicamento antiansiedade (7) antidepressivo tricíclico, (8) antidepressivo tetracíclico, (9) medicamento antipsicótico e (10) medicamento anti-ADHD mencionados acima podem tomar qualquer forma da base ou sal (sal de adição de ácido, etc.). Além disso, estes medicamentos podem ser racematos, ou enantiômeros R ou S. Estes medicamentos podem ser usados como um medicamento único, ou dois ou mais ou mais tipos do mesmo podem ser usados em combinação como necessário. O uso de um único medicamento é preferível.

Estes medicamentos podem facilmente formar um sal de adição de ácido com um ácido farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de tal ácido incluem ácidos inorgânicos tais como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico e os semelhantes; e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico e os semelhantes. Estes sais de adição de ácido também podem ser usados como um composto ingrediente ativo na presente invenção, da mesma maneira como um medicamento em uma forma livre.

Entre estes medicamentos, um composto tendo um grupo ácido pode facilmente formam um sal quando reagido com um composto básico 16 farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de tal composto básico incluem hidróxidos metálicos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio e os semelhantes; carbonatos ou bicarbonatos de metal alcalino tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio e os semelhantes; alcoolatos metálicos tais como metilato de sódio, etilato de potássio e os semelhantes; e os semelhantes.

O medicamento assim obtido em uma forma salina pode ser separado do sistema de reação de acordo com um método de separação geral, e além disso purificado. Os exemplos dos meios de separação e purificação incluem destilação, extração com solvente, diluição, recristalização, cromatografia em coluna, cromatografia de troca de íon, cromatografia em gel, cromatografia de afinidade, cromatografia de camada fina preparativa e os semelhantes.

Combinação preferível do Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento (II) utilizável na combinação

Quando o Composto (I) ou um sal do mesmo são combinados com pelo menos um estabilizador de humor, as combinações que seguem são preferíveis: combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e carbamazepina; combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e oxcarbazepina; combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e zonisamida; combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e lamotrigina; combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e topiramato; combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e gabapentina; combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e levetiracetam; combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e clonazepam; combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e lítio; combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e valproato de sódio; e combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e pregabalina.

Quando o Composto (I) ou um sal do mesmo são combinados com pelo menos um inibidor da recaptação de serotonina, as combinações que seguem são preferíveis: a combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e citalopram; combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e fluvoxamina; combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e fluoxetina; combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e paroxetina; combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e sertralina; e combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e escitalopram.

Quando o Composto (I) ou um sal do mesmo são combinados com pelo menos um inibidor da recaptação de norepinefrina, as combinações que seguem são preferíveis: a combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e reboxetina; e combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e atomoxetina.

Quando o Composto (I) ou um sal do mesmo são combinados com pelo menos um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, as combinações que seguem são preferíveis: a combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e venlafaxina; combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e duloxetina; combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e desvenlafaxina; e combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e milnacipran.

Quando o Composto (I) ou um sal do mesmo são combinados com pelo menos um dos antidepressivos noradrenégicos e serotonérgicos específicos, a combinação que segue é preferível: a combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e mirtazapina.

Quando o Composto (I) ou um sal do mesmo são combinados com pelo menos um medicamento antiansiedade, as combinações que seguem são preferíveis: a combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento antiansiedade de benzodiazepina (diazepam, lorazepam, clordiazepóxido, cloxazolam, clotiazepam, alprazolam, etizolam, oxazolam etc.); e combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e antiansiedade o medicamento agonista do receptor da serotonina 5-HT1A (tandospirona, buspirona etc.).

Uma composição farmacêutica que contenha a combinação preferível mencionada acima fornece um efeito superior. Portanto, tal composição causa alguns efeitos colaterais e tem um perfil de segurança superior.

O Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento (II) podem ser administrado oral ou parenteralmente.

No presente relatório descritivo, quando um medicamento que compreende o Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento (II) em combinação são usados, o período de administração do Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento (II) não é limitado, e o Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento (II) podem ser simultaneamente formulados em uma única preparação, ou o Composto (I) ou um sal do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo e o medicamento (II) ou uma composição farmacêutica do mesmo podem ser administrados a um objeto de administração simultaneamente ou em uma maneira escalonada. Quando o Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento (II) são administrados, eles podem ser administrados simultaneamente. Alternativamente, medicamento (II) pode ser administrado antecipado, e depois o Composto (I) ou um sal do mesmo podem ser administrados, ou o Composto (I) ou um sal do mesmo podem ser administrados antecipado, e depois o medicamento (II) pode ser administrado. Para a administração em uma maneira escalonada, a diferença de tempo varia dependendo do ingrediente ativo a ser administrado, a forma de dosagem e método de administração. Por exemplo, quando o medicamento (II) deva ser administrado antecipado, um método que inclui administrar o Composto (I) ou um sal do mesmo dentro de 1 min a 3 dias, preferivelmente de 10 min a 1 dia, mais preferivelmente de 15 min a 1 hora, depois a administração do medicamento (II) pode ser mencionada. A dose do medicamento (II) pode ser similar à dose clinicamente usada, e pode ser apropriadamente determinada de acordo com o objeto de administração, via de administração, doença, combinação e os semelhantes. A forma de administração do medicamento da presente invenção não é particularmente limitada, e o Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento (II) apenas necessitam ser combinados na administração. Os exemplos de tal forma de administração incluem (1) administração de uma preparação única obtida pela formulação simultânea do Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento (II), (2) administração simultânea de dois tipos de preparações obtidas pela formulação separada do Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento (II) pela mesma via de administração, (3) a administração de dois tipos de preparações obtidas pela formulação separada do Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento (II) pela mesma via de administração em uma maneira escalonada (por exemplo, administração na ordem do Composto (I) ou um sal do mesmo; um ou mais tipos de medicamento (II), ou administração na ordem reversa), (4) a administração simultânea de dois tipos de preparações obtidas pela formulação separada do Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento (II) pelas vias de administração diferentes, (5) a administração de um ou mais tipos de preparações obtidas pela formulação separada do Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento (II) por vias de administração diferentes em uma maneira escalonada (por exemplo, administração na ordem do Composto (I) ou um sal do mesmo; um ou mais tipos de medicamento (II), ou na ordem reversa) e os semelhantes.

Os medicamentos da presente invenção que compreendem o Composto (I) ou um sal do mesmo, o medicamento (II) e/ou o Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento (II) em combinação, que são componentes constituintes da presente invenção, mostram toxicidade baixa e, por exemplo, o Composto (I) ou um sal do mesmo e/ou medicamento (II) podem ser misturados com um carreador farmacologicamente aceitável de acordo com um método conhecido para dar uma composição farmacêutica, tal como tabletes (incluindo tablete revestido com açúcar, tablete revestido com película), pós, grânulos, cápsulas (incluindo cápsula mole), líquidos, injeções, supositórios, preparações de liberação prolongada e os semelhantes, que podem ser administrados com segurança de modo oral ou parenteral (por exemplo, local, reto, veia, e os semelhantes). Uma injeção pode ser administrada pela administração intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intraórgão ou diretamente na lesão. Como um carreador farmacologicamente aceitável que pode ser usado para produzir a composição farmacêutica da presente invenção, excipiente, desintegrante, aglutinante, fluidizante, lubrificante, agente de revestimento, corante, agente de suspensão, agente adoçante ou tensoativo são apropriadamente usados, e uma preparação farmacêutica geral é formada de acordo com um método conhecido. Os exemplos da forma da preparação farmacêutica incluem pó, tablete, pílula, cápsula e os semelhantes.

Os exemplos do excipiente incluem lactose, lactose anidra, sacarose purificada, sacarose, D-manitol, D-sorbitol, xilitol, eritoraitol, dextrina, celulose cristalina, celulose microcristalina, amido de milho, amido de batata, hidrogeno fosfato de cálcio anidro e os semelhantes.

Os exemplos do desintegrante incluem carboximetil amido de sódio, carmelose, carmelose cálcica, carmelose sódica, croscarmelose sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulose substituída baixa, amido parcialmente pré-gelatinizado e os semelhantes.

Os exemplos do aglutinante incluem hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, xarope, xarope de amido e os semelhantes.

Os exemplos do fluidizante incluem ácido silícico anidro leve, alumino silicato sintético, dióxido de silício hidratado, estearato de cálcio, alumino metassilicato de magnésio, talco e os semelhantes.

Os exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, silicato de magnésio, óxido de magnésio, talco, óleo hidrogenado, éster de sacarose de ácido graxo, estearil fumarato de sódio e os semelhantes.

Os exemplos do agente de revestimento incluem hidroxipropilmetil-celulose, álcool polivinílico, polissorbato, macrogol, talco e os semelhantes.

Os exemplos do corante incluem sesquióxido de ferro amarelo, óxido de ferro marrom, sesquióxido de ferro, óxido de ferro preto, óxido de titânio, Azul Alimentício No. 1, Vermelho Alimentício No. 2, Vermelho Alimentício No. 3, Amarelo Alimentício No. 4 e os semelhantes.

Os exemplos do agente de suspensão incluem polissorbato, polietileno glicol, goma arábica, glicerol, gelatina e os semelhantes.

Os exemplos do agente adoçante incluem aspartame, sacarina, sacarina sódica, xarope de amido, frutose e os semelhantes.

Os exemplos do tensoativo incluem lauril sulfato de sódio, polissorbato, polioxietileno óleo de mamona hidrogenado e os semelhantes.

Uma cápsula é preparada pelo enchimento em uma cápsula dura tal como cápsula de gelatina, cápsula de hidroxipropilmetilcelulose, cápsula de álcool polivinílico e os semelhantes ou uma cápsula mole com base em gelatina, de acordo com um método conhecido. As várias substâncias carreadoras orgânicas ou inorgânicas podem ser usadas como materiais de partida de preparação e os exemplos das mesmas incluem excipiente, lubrificante, aglutinante e desintegrante para preparações sólidas, e solvente, agente de solubilização, agente de suspensão, agente de isotonicidade, agente de tamponamento e agente suavizante para preparações líquidas e os semelhantes. Além disso, onde necessário, aditivos tais como preservante geral, antioxidante, corante, agente adoçante, adsorvente, agente de umectação e os semelhantes podem ser apropriadamente usados em uma quantidade apropriada.

Dose A dose de medicamento (II) a ser usado na presente invenção é determinada em consideração às propriedades de cada medicamento constituinte a ser usado em combinação, propriedades do medicamento depois da combinação, e a condição dos pacientes. Como mostrado acima, o Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento (II) podem ser separadamente administrados sem que estejam combinados em uma composição. Como o esquema geral da dose, por exemplo, a diretriz que segue pode ser aplicada. Na descrição que segue da dose, por exemplo, “cerca de 0,05 a cerca de 50 mg/2 vezes/1 dia” significa a administração de cerca de 0,05 a cerca de 50 mg por administração duas vezes ao dia. O Composto (I) ou um sal do mesmo: no geral de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/1 vez/1 dia (ou, de cerca de 0,05 a cerca de 50 mg/2 vezes/1 dia), preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 3 mg/1 vez/1 dia (ou, de cerca de 0,5 a cerca de 1,5 mg/2 vezes/1 dia). O Composto (I) ou um sal do mesmo podem ser combinados com pelo menos um (medicamento (II)) selecionado do estabilizador de humor que segue, inibidor da recaptação de serotonina, inibidor da recaptação de norepinefrina, inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, antidepressivos noradrenégicos e serotonérgicos específicos, medicamento antiansiedade, antidepressivo tricíclico, antidepressivo tetracíclico, medicamento antipsicótico e o medicamento anti-ADHD, dentro da faixa de dose designada, ou pode ser separadamente administrado: (1) estabilizador de humor lítio: no geral de cerca de 200 a cerca de 2400 mg/1 dia, ou de cerca de 200 a cerca de 1200 mg/2 a 3 vezes/1 dia. valproato de sódio: no geral de cerca de 400 a cerca de 2000 mg/1 dia. divalproex sódico: no geral de cerca de 250 a cerca de 3600 mg/1 dia. carbamazepina: no geral de cerca de 100 a cerca de 1600 mg/1 dia. oxcarbazepina: no geral de cerca de 600 a cerca de 2400 mg/1 dia. zonisamida: no geral de cerca de 100 a cerca de 600 mg/1 dia. lamotrigina: no geral de cerca de 25 a cerca de 500 mg/1 dia, preferivelmente de cerca de 100 a cerca de 400 mg/1 dia. topiramato: no geral de cerca de 50 a cerca de 600 mg/1 dia. gabapentina: no geral de cerca de 600 a cerca de 2400 mg/1 vez/1 dia. levetiracetam: no geral de cerca de 250 a cerca de 3000 mg/1 dia. clonazepam: no geral de cerca de 0,1 a cerca de 6 mg/1 dia. fenitoína: no geral de cerca de 20 a cerca de 300 mg/1 dia. pregabalina: no geral de cerca de 10 a cerca de 1000 mg/1 a 3 vezes/1 dia, preferivelmente de cerca de 50 a cerca de 600 mg/2 a 3 vezes/1 dia. tiagabina: no geral de cerca de 4 a cerca de 56 mg/1 dia. (2) inibidor da recaptação de serotonina fluoxetina: no geral de cerca de 1 a cerca de 80 mg/1 vez/1 dia, preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 40 mg/1 vez/1 dia. citalopram: no geral de cerca de 5 a cerca de 50 mg/1 vez/1 dia, preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 30 mg/1 vez/1 dia. fluvoxamina: no geral de cerca de 20 a cerca de 500 mg/1 vez/1 dia, preferivelmente de cerca de 50 a cerca de 300 mg/1 a 2 vezes/1 dia. paroxetina: no geral de cerca de 10 a cerca de 100 mg/1 vez/1 dia, preferivelmente de cerca de 20 a cerca de 50 mg/1 vez/1 dia. sertralina: no geral de cerca de 20 a cerca de 500 mg/1 vez/1 dia, preferivelmente de cerca de 50 a cerca de 200 mg/1 vez/1 dia. escitalopram: no geral de cerca de 5 a cerca de 30 mg/1 vez/1 dia, preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 20 mg/1 vez/1 dia. (3) inibidor da recaptação de norepinefrina reboxetina: no geral de cerca de 1 a cerca de 30 mg/1 a 4 vezes/1 dia, preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 30 mg/2 vezes/1 dia. atomoxetina: no geral de cerca de 5 a cerca de 120 mg/1 a 2 vezes/1 dia, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 1,2 mg/kg/1 vez/1 dia (ou de cerca de 0,25 a cerca de 0,6 mg/kg/2 vezes/1 dia). bupropion: no geral de cerca de 10 a cerca de 600 mg/1 a 3 vezes/1 dia, preferivelmente de cerca de 150 a cerca de 450 mg/1 vez/1 dia (ou de cerca de 75 a cerca de 225 mg/2 vezes/1 dia). (4) inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina venlafaxina: no geral de cerca de 10 a cerca de 300 mg/1 a 3 vezes/1 dia, preferivelmente de cerca de 37,5 a cerca de 225 mg/1 vez/1 dia (ou de cerca de 37,5 a cerca de 75 mg/2 a 3 vezes/1 dia). desvenlafaxina: no geral de cerca de 10 a cerca de 150 mg/1 vez/1 dia, preferivelmente de cerca de 50 a cerca de 100 mg/1 vez/1 dia. duloxetina: no geral de cerca de 1 a cerca de 100 mg/1 vez/1 dia, preferivelmente de cerca de 20 a cerca de 60 mg/1 vez/1 dia. milnacipran: no geral de cerca de 10 a cerca de 100 mg/1 a 2 vezes/1 dia, preferivelmente de cerca de 25 a cerca de 50 mg/2 vezes/1 dia. (5) antidepressivos noradrenégicos e serotonérgicos específicos mirtazapina: no geral de cerca de 5 a cerca de 100 mg/1 vez/1 dia, preferivelmente de cerca de 15 a cerca de 45 mg/1 vez/1 dia. (6) medicamento antiansiedade diazepam: no geral de cerca de 1 a cerca de 15 mg/1 a 4 vezes/1 dia, preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 5 mg/2 a 4 vezes/1 dia (em princípio dentro de 15 mg/1 dia). lorazepam: no geral de cerca de 0,1 a cerca de 30 mg/1 a 3 vezes/1 dia, preferivelmente de cerca de 0,33 a cerca de 1 mg/2 a 3 vezes/1 dia. clordiazepóxido: no geral de cerca de 2,5 a cerca de 100 mg/1 a 3 vezes/1 dia, preferivelmente de cerca de 2,5 a cerca de 20 mg/2 a 4 vezes/1 dia. cloxazolam: no geral de cerca de 0,1 a cerca de 30 mg/1 a 3 vezes/1 dia, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 4 mg/3 vezes/1 dia. clotiazepam: no geral de cerca de 1 a cerca de 100 mg/1 a 3 vezes/1 dia, preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 10 mg/3 vezes/1 dia. alprazolam: no geral de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/1 a 3 vezes/1 dia, preferivelmente de cerca de 0,4 a cerca de 0,8 mg/3 vezes/1 dia. etizolam: no geral de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/1 a 3 vezes/1 dia, preferivelmente de cerca de 1 mg/3 vezes/1 dia. oxazolam: no geral de cerca de 1 a cerca de 60 mg/1 a 3 vezes/1 dia, preferivelmente de cerca de 3,3 a cerca de 6,7 mg/3 vezes/1 dia. tandospirona: no geral de cerca de 3 a cerca de 120 mg/1 a 3 vezes/1 dia, preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 20 mg/3 vezes/1 dia. buspirona: no geral de cerca de 1,5 a cerca de 100 mg/1 a 2 vezes/1 dia, preferivelmente de cerca de 7,5 a cerca de 30 mg/2 vezes/1 dia. (7) antidepressivo tricíclico amitriptilina: A dose inicial é de 30 a 75 mg/dia, gradualmente aumentada para 150 mg/dia, oralmente em doses divididas. Em casos raros, a dose pode ser aumentada para 300 mg. imipramina: A dose inicial é 25 a 75 mg/dia, gradualmente aumentada para 200 mg/dia, oralmente em doses divididas. Em casos raros, a dose pode ser aumentada para 300 mg. doxepin: A dose inicial é de 25 a 50 mg, oralmente em 2 a 3 doses divididas ao dia. Em casos raros, a dose pode ser gradualmente aumentada para 300 mg/dia. clomipramina: 50 a 100 mg/dia em 1 a 3 doses divididas. A dose diária máxima é de até 220 mg. nortriptilina: 10 a 25 mg/dia, oralmente em 3 doses divididas, ou de 10 a 25 mg/dia, oralmente em 2 doses divididas. A dose máxima é de até 150 mg/dia, oralmente em 2 a 3 doses divididas. amoxapina: A dose inicial é de 25 a 75 mg/dia, gradualmente aumentada para 200 mg/dia, oralmente em doses divididas. Em casos raros, a dose pode ser aumentada para 300 mg. trimipramina: A dose inicial é de 50 a 100 mg/dia, gradualmente aumentada para 200 mg/dia, oralmente em doses divididas. Em casos raros, a dose pode ser aumentada para 300 mg. lofepramina: 10 a 25 mg, oralmente em 2 a 3 doses divididas ao dia. A dose pode ser gradualmente aumentada para 150 mg/dia. dosulepina: 75 a 150 mg, oralmente em 2 a 3 doses divididas ao dia. protriptilina: 15 a 40 mg, oralmente em 3 a 4 doses divididas ao dia. Em casos raros, a dose pode ser gradualmente aumentada para 60 mg/dia. desipramina: A dose inicial é de 50 a 75 mg/dia, gradualmente aumentada para 150 mg/dia, oralmente em doses divididas. Em casos raros, a dose pode ser gradualmente aumentada para 200 mg/dia. (8) antidepressivo tetracíclico maprotilina: 30 a 75 mg, oralmente em 2 a 3 doses divididas ao dia. mianserina: A dose inicial é de 30 mg/dia, gradualmente aumentada para 60 mg/dia, oralmente em doses divididas. setiptilina: A dose inicial é de 3 mg/dia, gradualmente aumentada para 6 mg/dia, oralmente em doses divididas. mirtazapina: no geral de cerca de 5 a cerca de 100 mg/1 vez/1 dia, preferivelmente de cerca de 15 a cerca de 45 mg/1 vez/1 dia. (9) medicamento antipsicótico aripiprazol: A dose inicial é de 6 a 12 mg/dia, e a dose de manutenção é de 6 a 24 mg/dia, oralmente em doses únicas ou 2 divididas. A dose diária não deve exceder 30 mg. olanzapina: para esquizofrenia, a dose inicial é de 5 a 10 mg/dia, e a dose de manutenção é de 10 mg/dia, oralmente administrado uma vez ao dia. A dose diária não deve exceder 20 mg. quetiapina: A dose inicial é de 25 a 75 mg/dia, oralmente em 2 a 3 doses divididas. No geral, a dose diária é de 150 a 600 mg. A dose diária não deve exceder 750 mg. risperidona: A dose inicial é de 1 mg, oralmente em 2 doses divididas ao dia, e a dose de manutenção é de 2 a 6 mg, oralmente em 2 doses divididas ao dia. A dose diária não deve exceder 12 mg. ziprasidona: 40 a 60 mg/dia, oralmente em 2 doses divididas. A dose diária não deve exceder 80 mg. amisulprida: 50 a 800 mg/dia, oralmente em doses divididas. clozapina: A dose inicial é de 25 mg no dia 1, e 50 mg no dia 2, oralmente administrado uma vez ao dia. No dia 3 e daí em diante, a dose pode ser aumentada em 25 mg ao dia dependendo dos sintomas, até 200 mg em 3 semanas em princípio. Se a dose diária excede 50 mg, a mesma deve ser administrada oralmente em 2 a 3 doses divididas. A dose de manutenção é de 200 a 400 mg/dia, oralmente em 2 a 3 doses divididas. O intervalo entre cada incremento de dose deve ser de pelo menos 4 dias, e o aumento da dose não deve exceder 100 mg/dia. A dose diária máxima é de até 600 mg. clorpromazina: 10 a 450 mg/dia, oralmente em doses divididas.

Decanoato de haloperidol: uma dose única de 50 a 150 mg, intramuscularmente em intervalos de 4 semanas. Uma dose inicial padrão é de 10 a 15 vezes a dose diária de haloperidol oral, e a mesma não deve exceder 100 mg. paliperidona: 6 mg, oralmente administrada uma vez ao dia. A dose pode ser adequadamente aumentada ou diminuída dentro de uma faixa que não exceda 12 mg/dia. Entretanto, o intervalo entre cada incremento de dose deve de pelo menos 5 dias, e a dose diária deve ser aumentada em 3 mg. mosapramina: 30 a 150 mg/dia, oralmente em 3 doses divididas. A dose pode ser aumentada para 300 mg/dia. zotepina: 75 a 150 mg/dia, oralmente em doses divididas. A dose pode ser aumentada para 450 mg/dia. blonanserina: A dose inicial é de 4 mg por administração, oralmente duas vezes ao dia, gradualmente aumentada. A dose de manutenção é de 8 a 16 mg/dia, oralmente em 2 doses divididas. A dose máxima não deve exceder 24 mg/dia. asenapina: 5 a 10 mg, sublingualmente em 2 doses divididas ao dia. iloperidona: A dose inicial é de 1 mg/dia, oralmente em 2 doses divididas. No dia 2, 2 mg/dia, oralmente em 2 doses divididas. Daí em diante, a dose pode ser gradualmente aumentada em 2 mg ao dia até 12 mg. (10) medicamento anti-ADHD metilfenidato: no geral de cerca de 10 a cerca de 100 mg/1 a 2 vezes/1 dia, preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 72 mg/1 vez/1 dia. dexmetilfenidato: no geral de cerca de 1 a cerca de 50 mg/1 vez/1 dia, preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 40 mg/1 vez/1 dia. atomoxetina: no geral de cerca de 5 a cerca de 120 mg/1 a 2 vezes/1 dia, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 1,2 mg/kg/1 vez/1 dia (ou de cerca de 0,25 a cerca de 0,6 mg/kg/2 vezes/1 dia). dextroanfetamina: no geral de cerca de 1 a cerca de 100 mg/1 vez/1 dia, preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 60 mg/1 vez/1 dia (ou de cerca de 2,5 a cerca de 30 mg/2 vezes/1 dia). sais de anfetamina mistos: no geral de cerca de 1 a cerca de 50 mg/1 vez/1 dia, preferivelmente de cerca de 2,5 a cerca de 40 mg/1 vez/1 dia. modafinil: no geral de cerca de 10 a cerca de 500 mg/1 a 3 vezes/1 dia, preferivelmente de cerca de 200 a cerca de 400 mg/1 vez/1 dia. guanfacina: no geral de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/1 vez/1 dia, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 4 mg/1 vez/1 dia. clonidina: no geral de cerca de 0,05 a cerca de 1 mg/1 a 2 vezes/1 dia, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 0,4 mg/1 a 2 vezes/1 dia.

Na presente invenção, a proporção do Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento (II) a ser usado pode ser no geral de cerca de 0,01 a cerca de 500 partes em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 100 partes em peso, do último relativo a 1 parte em peso do primeiro.

A razão de mistura do Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento (II) no medicamento terapêutico da presente invenção pode ser apropriadamente determinada de acordo com o objeto de administração, via de administração, doença e os semelhantes. Por exemplo, embora a proporção total do Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento (II) no medicamento terapêutico da presente invenção varie dependendo da forma de preparação, a mesma é no geral de cerca de 0,01 a cerca de 99,99 % em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 99,9 % em peso, mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 30 % em peso, relativo à preparação inteira. O carreador farmacologicamente aceitável mencionado acima é usado para a parte remanescente.

Além disso, quando o Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento (II) devam ser separadamente formulados, um teor similar pode ser usado.

A presente invenção também pode estar na forma de um kit que compreende um medicamento que contém o Composto (I) ou um sal do mesmo e um medicamento que contém o medicamento (II), que são separadamente formulados. O tipo da preparação não é particularmente limitada, e tabletes (incluindo tablete revestido com açúcar, tablete revestido com película), pó, grânulo, cápsula (incluindo cápsula mole), líquido, injeção, supositório, preparação de liberação prolongada e os semelhantes podem ser mencionados. É preferido, por exemplo, um kit que compreenda uma preparação oral que contenha o Composto (I) ou um sal do mesmo (tablete, pó, grânulo, cápsula ou líquido), e uma preparação oral que contenha o medicamento (II) (tablete, pó, grânulo, cápsula ou líquido).

Embora a dose do medicamento ou composição farmacêutica da presente invenção variem dependendo de um tipo do Composto (I) ou um sal do mesmo, idade, peso corporal, sintoma, forma de dosagem, método de administração, período de dosagem e os semelhantes, por exemplo, a mesma é no geral administrada intravenosamente de cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg/kg/dia, preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg/dia, mais preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg/dia, particularmente de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg/dia, especificamente de cerca de 1,5 a cerca de 30 mg/kg/dia, para cada um do Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento (II), uma vez ao dia ou em várias porções ao dia por paciente (adulto, peso corporal de cerca de 60 kg). Desnecessário dizer, visto que a dose varia dependendo de várias condições como mencionadas acima, uma quantidade menor do que a dose anteriormente mencionada é algumas vezes suficiente, e a administração além da faixa pode ser algumas vezes necessária. O medicamento (II) pode ser usado em qualquer quantidade contanto que os efeitos colaterais não apresentem nenhum problema. A dose diária de medicamento (II) varia dependendo do nível de sintomas, idade, sexo, peso corporal do objeto de administração, diferença de sensibilidade, estágio de administração, intervalos, propriedades, formulação, tipo da preparação farmacêutica, tipo do ingrediente ativo e os semelhantes, e não é particularmente limitada. A dose do medicamento é no geral, por exemplo, de cerca de 0,001 a cerca de 2000 mg, preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg, mais preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg, por 1 kg de peso corporal de um mamífero pela administração oral, quantidade esta que no geral é administrada em 1 a 4 porções ao dia.

Efeito da Invenção

O medicamento e composição farmacêutica da presente invenção têm efeito agonista parcial do receptor de D2, efeito agonista do receptor de 5-HT2A e efeito inibidor da captação de serotonina (ou efeito inibidor da recaptação de serotonina).

O efeito agonista parcial do receptor de D2 suprime a neurotransmissão dopaminérgica (dopamina; DA) quando a mesma é realçada, e acelera a neurotransmissão DAérgica quando a mesma é diminuída e assim tem uma função para estabilizar a neurotransmissão de DA a um estado normal (estabilizador do sistema de dopamina). De acordo com esta função, excelente efeito de melhora clínica sobre a neurotransmissão anormal de DA (realce e diminuição), por exemplo, melhorando o efeito sobre os sintomas positivos e negativos, efeito de melhora sobre a deterioração cognitiva, efeito de melhora sobre o sintoma depressivo etc. são desenvolvidos com menor efeitos colaterais do que o antagonista de D2 (ver Michio Toru: Clinical Psychiatry, vol. 46, páginas 855 - 864 (2004), Tetsuro Kikuchi e Tsuyoshi Hirose: Brain Science, vol. 25, páginas 579 - 583 (2004), e Harrison, T. S. e Perry, C. M.: Drugs 64: 1715-1736, 2004).

O efeito agonista do receptor de 5-HT2A reduz os efeitos colaterais extrapiramidais, desenvolve efeitos clínicos superiores, e é eficaz, por exemplo, para a melhora de sintomas negativos, melhora da deterioração cognitiva, melhora de sintoma depressivo, melhora da insônia e os semelhantes (ver Jun Ishigooka e Ken Inada: Japanese Journal of Clinical Psycopharmacology, vol. 4, páginas 1653 - 1664 (2001), Mitsukuni Murasaki: Japanese Journal of Clinical Psycopharmacology, vol. 1, páginas 5 - 22 (1998), Pullar, I. A. ET AL.: Eur. J. Pharmacol., 407: 39-46, 2000, e Meltzer, H. Y. ET AL.: Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1159-1172, 2003).

O efeito inibidor da captação de serotonina (ou efeito inibidor da recaptação de serotonina) é eficaz, por exemplo, para a melhora de sintoma depressivo (Ver Mitsukuni Murasaki: Japanese Journal of Clinical Psycopharmacology, vol. 1, páginas 5 - 22 (1998)).

O medicamento e composição farmacêutica da presente invenção são excelentes em todos estes três efeitos, ou acentuadamente excelente em um ou dois destes efeitos.

Além disso, alguns dos medicamentos e composições farmacêuticas da presente invenção têm efeito antagonista de receptor α1 além dos efeitos mencionados acima. O efeito antagonista do receptor α1 é eficaz para melhorar sintomas positivos de esquizofrenia (ver Svensson, T. H.: Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1145-1158, 2003).

Portanto, o medicamento e composição farmacêutica da presente invenção têm um amplo espectro de tratamento para e excelente efeito clínico sobre as doenças do sistema nervoso central.

Consequentemente, o medicamento e composição farmacêutica da presente invenção são extremamente eficazes para a melhora de vários distúrbios do sistema nervoso central incluindo esquizofrenia, esquizofrenia resistente a tratamento, refratária ou crônica, distúrbio emocional, distúrbio psicótico, distúrbio de humor, distúrbio bipolar (por exemplo, distúrbio bipolar tipo I e distúrbio bipolar tipo II), mania, depressão, depressão endógena, depressão maior, depressão melancólica e resistente a tratamento, distúrbio distímico, distúrbio ciclotímico, distúrbio de ansiedade (por exemplo, ataque de pânico, distúrbio de pânico, agorafobia, fobia social, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio de estresse agudo, etc.), distúrbio somatiforme (por exemplo, histeria, distúrbio de somatização, distúrbio de conversão, distúrbio de dor, hipocondria, etc.), distúrbio factício, distúrbio dissociativo, distúrbio sexual (por exemplo, disfunção sexual, distúrbio do desejo sexual, distúrbio da estimulação sexual, disfunção erétil, etc.), distúrbio de alimentação (por exemplo, anorexia nervosa, bulimia nervosa, etc.), distúrbio do sono, distúrbio de ajustamento, distúrbio relacionado com substância (por exemplo, abuso de álcool, intoxicação alcoólica e dependência às drogas, intoxicação com estimulante, narcotismo, etc.), anedonia (por exemplo, anedonia iatrogênica, anedonia de uma causa física ou mental, anedonia associada com depressão, anedonia associada com esquizofrenia, etc.), delírio, deterioração cognitiva, deterioração cognitiva associada com a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e outras doenças neurodegenerativas, deterioração cognitiva causada pela doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doenças neurodegenerativas associadas, deterioração cognitiva na esquizofrenia, deterioração cognitiva causada pela esquizofrenia resistente a tratamento, refratária ou crônica, vômito, indisposição durante viagens, obesidade, enxaqueca, dor, retardo mental, distúrbio autístico (autismo), distúrbio de Tourette, distúrbio de tique, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, distúrbio de conduta, síndrome de Down e os semelhantes. Os distúrbios mentais tais como distúrbios de humor incluindo depressão e distúrbio depressivo maior, distúrbio bipolar, distúrbio de ansiedade, esquizofrenia e os semelhantes pertencem a um grupo de doenças extremamente heterogêneo. Embora a causa crítica dos mesmos não tenha sido até agora esclarecida, as anormalidades no sistema nervoso monoaminérgico central de serotonina, norepinefrina, dopamina e os semelhantes, e anormalidades de vários hormônios e peptídeos são ditos estar envolvidos (Masaharu Kubota ET AL.: Japanese Journal of Clinical Psychiatry, vol. 29, páginas 891 - 899 (2000)). No grupo de doenças heterogêneo, um amplo espectro de tratamento pode eventualmente realçar os efeitos clínicos, e pode assegurar a segurança e a tolerabilidade. Um amplo espectro de tratamento pode ser obtido por um uso combinado dos medicamentos tendo mecanismos de ação particularmente diferentes. Assim, na presente invenção, os efeitos mostrados abaixo podem ser exibidos pela combinação do Composto (I) ou um sal do mesmo e o medicamento (II) selecionado de um estabilizador de humor, um inibidor da recaptação de serotonina, um inibidor da recaptação de norepinefrina, um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, um dos antidepressivos noradrenégicos e serotonérgicos específicos, um medicamento antiansiedade e um medicamento anti-ADHD, que têm mecanismo de ação diferentes daquele do Composto (I) ou um sal do mesmo, quando comparado com a administração isolada do Composto (I) ou um sal do mesmo ou do medicamento (II). (1) A administração oral é possível e a dose pode ser reduzida. (2) O espectro de tratamento pode ser ampliado, e um efeito também é fornecido para o tratamento insuficiente, ou pacientes resistentes ao tratamento, para os quais a administração única de medicação existente falha em mostrar efeito. (3) A duração do tratamento pode ser ajustada mais curta, a saber, uma terapia breve é possível. (4) A dose eficaz pode ser diminuída, o que leva à tolerabilidade e segurança superiores, e efeitos colaterais diminuídos. (5) O efeito de tratamento pode ser prolongado. (6) Um efeito sinergístico pode ser obtido. (7) O Medicamento (II) a ser combinado com o Composto (I) ou um sal do mesmo pode ser selecionado de acordo com os sintomas (brandos, severos, etc.) dos pacientes. Além disso, o medicamento e a composição farmacêutica da presente invenção podem reduzir a incidência da taxa de efeitos colaterais extrapiramidais e acatisia.

Teste farmacológico 1

Avaliação da ação antidepressiva em teste de nado forçado em camundongos

Um teste de nado forçado é um modelo de animal inventado por Porsolt ET AL. para a avaliação de um efeito antidepressivo de um medicamento. Quando um animal (camundongo) é colocado em um tanque de água cilíndrico (diâmetro de cerca de 9 cm, altura de 25 cm) enchido com água (temperatura da água de 23 a 25°C) até cerca de 10 cm, isto mostra imobilidade por um curto espaço de tempo. Quando um antidepressivo é administrado antes, o tempo de imobilidade é encurtado. O tempo de imobilidade encurtado é usado como um índice de uma ação antidepressiva a ser avaliada. Este método de teste é amplamente usado como um modelo animal experimental que reflete o efeito antidepressivo clínico.

Neste teste, a ação de um uso combinado de 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona (Composto (I)) e 9 tipos de antidepressivos (inibidores da recaptação de serotonina, ou inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina) sobre o tempo de imobilidade foi comparado.

Como o animal, camundongos machos ddY (5 a 6 semanas de idade) foram usados. Vários antidepressivos e o Composto (I) ou cada veículo foram administrados aos camundongos antes do início do teste, os camundongos foram colocados em um tanque de água cilíndrico, e o tempo de imobilidade durante 2 min a 4 min depois do início de natação foi medido por um aparelho de análise de comportamento com um sensor de infravermelho (SCANET; Melquest Co., Ltd.).

O Composto (I) foi dissolvido em 1 % de ácido láctico-solução salina fisiológica, e vários antidepressivos foram colocados em suspensão ou dissolvidos em 5 % de goma arábica-água destilada e usado. Vários antidepressivos (fluoxetina (75 mg/kg), escitalopram (60 mg/kg), paroxetina (10 mg/kg), sertralina (15 mg/kg), venlafaxina (15 mg/kg), milnacipran (30 mg/kg), fluvoxamina (75 mg/kg)) foram oralmente administrados 60 min antes do início do teste, duloxetina (20 mg/kg) e desvenlafaxina (20 mg/kg) foram oralmente administrados 30 min antes do início do teste, e o Composto (I) (0,001 ou 0,003 mg/kg) foi intraperitonealmente administrado 15 min antes do início do teste. Os resultados são mostrados nas Tabelas 1-1 e 1-2. [Tabela 1-1]

[Tabela 1-2]

Quando o Composto (I) foi usado em combinação com fluoxetina, escitalopram, paroxetina, sertralina, venlafaxina, milnacipran, duloxetina, fluvoxamina ou desvenlafaxina, uma ação de encurtamento do tempo de imobilidade acentuadamente alta (ação antidepressiva) foi mostrada quando comparada com o uso isolado do Composto (I), fluoxetina, escitalopram, paroxetina, sertralina, venlafaxina, milnacipran, duloxetina, fluvoxamina ou desvenlafaxina.

Teste farmacológico 2

Teste de suspensão pela cauda Um teste de suspensão da cauda foi inventado por Steru ET AL. (Psychopharmacology (Berl). 1985; 85(3): 367-70.). Um camundongo colocado suspenso por sua cauda apresenta períodos de agitação e imobilidade. A atividade antidepressiva de um composto de teste pode ser detectada com o tempo de imobilidade encurtada como um índice. Este teste é amplamente usado como um modelo de animal experimental para prognosticar a atividade antidepressiva nos cenários clínicos. Um camundongo é suspenso pela sua cauda e o tempo de imobilidade é medido durante um certo período de tempo, por exemplo, 6 min, por um aparelho de teste de suspensão pela cauda. Por este método de teste, o medicamento da presente invenção que compreende o Composto (I) e o medicamento (II) em combinação pode ser confirmado apresentar uma ação antidepressiva imprevisivelmente superior, e efeito de melhora no distúrbio emocional.

Teste farmacológico 3

Modelo de realce da atividade motora Um experimento é realizado usando um modelo de distúrbio bipolar parcialmente modificado por Frey ET AL. (Frey, B. N. ET AL.: Life Sci., 79: 281-286, 2006). Visto que a administração de anfetamina ou metanfetamina ao camundongo acentuadamente aumenta a atividade motora do camundongo, um aumento da atividade motora do camundongo é considerado ser um modelo de distúrbio bipolar. A atividade motora é medida por um certo período de tempo, por exemplo, 1 hora, depois da administração de metanfetamina ao camundongo, por um aparelho que monitora a atividade motora. Por este método de teste, o medicamento da presente invenção que compreende o Composto (I) e o medicamento (II) em combinação pode ser confirmado apresentar um efeito de melhora do distúrbio bipolar imprevisivelmente superior.

Teste farmacológico 4

Efeito de realce sobre o comportamento de esconder esferas do camundongo pelo uso combinado do Composto (I) e do medicamento antiansiedade ou antidepressivo

O teste do comportamento de esconder esferas é um teste de avaliação comportamental que utiliza o comportamento de um camundongo para esconder esferas na cama de forragem. Visto que estas características de comportamento inocente de esconder esferas de vidro na cama de forragem reflete o estado de ansiedade do animal, e é aparentemente similar a um ato compulsivo de paciente com distúrbio obsessivo-compulsivo, que é repetido com o reconhecimento de irracionalidade, é particularmente considerado um modelo de distúrbio obsessivo-compulsivo 1),2),3),4). Foi relatado que um medicamento geral antiansiedade, um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (SSRI), e um inibidor seletivo da recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRI) suprime o comportamento de esconder sem suprimir a atividade motora neste sistema de teste.

Neste teste, um efeito de realce de um uso combinado de um medicamento antiansiedade ou um antidepressivo, que é considerado ser eficaz para o distúrbio obsessivo-compulsivo, e Composto (I) sobre a ação antiansiedade ou que melhora o distúrbio obsessivo-compulsivo refletida no comportamento de esconder esferas foi considerado usando este modelo.

Como o animal, camundongos ddY machos (de 6 a 7 semanas de idade) foram usados. No teste, uma gaiola plástica (26 x 32 x 17 cm) foi enchida com lascas até cerca de 5 cm de profundidade em uma sala à prova de som, e 25 esferas (diâmetro de 15 mm, peso de cerca de 6 g) foram colocadas sobre ela em distâncias iguais. Cada camundongo foi oralmente administrado com o Composto (I) simultaneamente com um medicamento antiansiedade ou um antidepressivo ou um veículo do mesmo, e 30 min mais tarde, cada camundongo foi colocado em uma gaiola contendo as esferas. 30 min mais tarde, o animal foi tirado da gaiola, e o número de esferas cobertas com lascas em 2/3 ou mais foi visualmente contado.

O Composto (I) (0,1 mg/kg) e vários antidepressivos (fluoxetina (10 mg/kg), paroxetina (10 mg/kg), sertralina (10 mg/kg), fluvoxamina (15 mg/kg)) foram colocados em suspensão em 5 % de goma arábica-água destilada, e diazepam (medicamento antiansiedade, 1 mg/kg) foi diluído com solução salina fisiológica e usado. Todos os medicamentos e veículos do mesmo foram oralmente administrados 30 min antes do início do teste. Os resultados são mostradas na Tabela 2.

Referências

1) Njung’e K, Handley SL. Evaluation of Marble-Burying Behavior as a Model of Anxiety. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 38(1): 6367.

2) Ichimaru Y, ET AL. 5HT1A-receptor subtype mediates the effect of fluvoxamine, a selective serotonin reuptake inhibitor, on marbleburying behavior. Jpn J Pharmacol. 1995; 68(1): 65-70.

3) Yamanaka K, ET AL. Effect of repeated dosing of sertraline on marble-burying behavior in mice. Jpn J Neuropsychopharmacol. 1997; 19(6): 387-393.

4) Sugimoto Y, ET AL. Effects of the Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitor (SNRI) Milnacipran on Marble Burying Behavior in Mice. Biol. Pharm. Bull. 2007; 30(12): 2399-2401. [Tabela 2]

Teste farmacológico 5 Avaliação do Composto (I) sobre a atividade locomotora de SHORA (Ratos Hipertensivos Espontâneos) em um novo ambiente É conhecido que, depois da maturação, SHORA torna-se espontaneamente hipertensivo, apresenta atividade neuronal dopaminérgica baixa no estriado, e apresenta atividade motora alta em um novo ambiente em tempo normal, quando comparado com ratos WKY-Kyoto, a cuja espécie o SHORA pertence. Este estado é considerado refletir a hiperatividade de ADHD, e foi relatado que medicamentos considerados como sendo eficazes para a ADHD humana, tal como metilfenidato e anfetamina, diminui a atividade locomotora aumentada mais neste modelo do que nos ratos WKY- Kyoto (Sagvolden T, ET AL. Biol Psychiatry. 2005;57(11): 1239-47).

Neste teste, para avaliar o efeito de tratamento de um uso combinado de Composto (I) e um medicamento anti-ADHD na ADHD, um efeito sobre a atividade motora aumentada de ratos SHORA em um novo ambiente é examinado. Neste teste, usando ratos SHORA de 12 a 14 semanas de idade, um medicamento a ser avaliado e um veículo do mesmo são administrados e, depois de um dado tempo, os ratos são colocados em um novo ambiente, por exemplo, aparelho que monitora a atividade motora, e depois a atividade motora espontânea por 1 hora depois disso é medida usando um aparelho que monitora a atividade motora com um sensor de infravermelho (Supermex: Muromachi Kikai Co., Ltd.). Por exemplo, o efeito do tratamento sobre ADHD pode ser avaliado pelo uso do Composto (I) e um medicamento anti-ADHD representativo em combinação, e submetendo os mesmos a este teste.

Teste farmacológico 6

Estudo de centro múltiplo, randomizado, duplo cego, controlado por placebo para examinar a segurança e efeito de tratamento do Composto (I) quando o Composto (I) é adicionado sobre psicoestimulante em pacientes ADHD adultos que apresentam efeito de tratamento insuficiente de psicoestimulante Método de Teste Fase A (fase de tratamento prospectivo único cego) Pacientes de 18 a 55 anos de idade diagnosticado com ADHD com base no DSM-IV-TR foram registrados para uma fase de tratamento prospectivo (Fase A). Na fase A, os indivíduos tomaram um psicoestimulante aprovado nos Estados Unidos da América e selecionados pelos investigadores, ou placebo, por único cego (apenas os investigadores sabiam o tipo do medicamento, e o indivíduo não sabia o tipo do medicamento). Fase B (fase randomizada duplo cego) No dia final da Fase A, os indivíduos que apresentaram um efeito de tratamento insuficiente foram transferidos para uma fase randomizada de duplo cego de 6 semanas (Fase B), e passaram por um total de 11 semanas de tratamento incluindo Fase A e Fase B. Os indivíduos foram designados para cada um dos grupos que seguem pelo duplo cego. • placebo + psicoestimulante • Composto (I) 0,25 a 2 mg/dia + psicoestimulante

Método de Avaliação

O ponto final primário foi a avaliação de segurança e tolerância do Composto (I) pela comparação da melhora de ADHD entre o grupo do Composto (I) e o grupo do placebo do dia final da Fase A (semana 5, visita ao hospital) até o dia final da Fase B (semana 11, visita ao hospital).

Para a avaliação dos efeitos colaterais, as últimas observações realizadas (LOCF) da Escala de Simpson-Angus (SAS), VISA (Movimento Involuntário Anormal) e Escala de Classificação da Acatisia de Barnes (BARS) foram usadas tanto para os efeitos colaterais extrapiramidais quanto para a acatisia, além do teste de laboratório incluindo evento adverso, descobertas físicas, sinais vitais, ECG 12-induzido, prolactina sérica, e medição de peso corporal.

Os exemplos de formulação que compreendem o Composto (I) são descritos abaixo, que não devem ser interpretados como limitativos.

Para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central tais como esquizofrenia, formas de dosagem de medicamento que são eficazes por um logo tempo (pelo menos uma semana; mais preferivelmente 2, 3, ou 4 semanas; ainda mais preferivelmente mais do que 6 semanas) são úteis porque a aceitação do paciente é melhorada, e a probabilidade de recaída pode ser reduzida.

Entretanto, nenhuma de tal forma de dosagem de longa duração eficaz é conhecida para o Composto (I), ou sais do mesmo.

Um objetivo da presente invenção é fornecer uma composição ou uma forma de dosagem que possibilite ao Composto (I) ou sais do mesmo serem eficazes por um tempo longo; e um processo para preparar as mesmas.

Acredita-se que as composições da invenção tenham vantagens tais como (mas não limitadas a) um ou mais dos que seguem.

As composições da invenção possibilitam que o Composto (I) seja administrado menos frequentemente. Qualquer redução na frequência de dosagem é considerada levar a melhoras materiais na conveniência e aceitação pelo paciente.

A redução na frequência de dosagem oferece vantagens farmacoeconômicas significantes em relação ao regime de dosagem corrente pela redução do custo humano indireto do tratamento com o medicamento (por exemplo, pela redução do tempo requerido pelos profissionais médicos quanto à administração de medicamento supervisionada).

A composições da invenção também fornece um regime de dosagem de uma vez ao dia em que a liberação do Composto (I) é controlada. É considerado que isto reduziria o perfil de eventos adversos comparado com os regimes de dosagem de uma vez ao dia correntemente disponíveis, e/ou forneceria um regime de dose diária de uma vez mais eficiente.

A menos que de outro modo aqui indicado, o termo “Composto (I)” refere-se à 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]- 1H-quinolin-2-ona, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e misturas do mesmo. Os “sais farmaceuticamente aceitáveis” incluem derivados do Composto (I), em que o Composto (I) é modificado pela fabricação de seus sais de ácido ou base não tóxicos; e além disso refere-se aos solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais sais. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico da funcionalidade amina do Composto (I). Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais não tóxicos e os sais quaternários de amônio do Composto (I) formados, por exemplo, a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos. Tais sais incluem aqueles derivados de ácido inorgânico, tal como clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, fosfórico, e nítrico; sais metálicos, tais como sal de sódio, sal de potássio, e sal de césio; sais de metal alcalino terroso, tais como sal de cálcio e sal de magnésio; e combinações dos precedentes. Os sais orgânicos farmaceuticamente aceitáveis incluem sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como ácido acético, trifluoroacético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2- acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano- dissulfônico, oxálico, isetiônico, e HO2C-(CH2)n-CO2H (em que n = 0 a 4); e sais preparados a partir de aminoácidos tais como arginato, asparginato e glutamato. Os sais orgânicos farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem sais preparados a partir dos ácidos orgânicos tais como acético, trifluoroacético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, 47 fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etanodissulfônico, oxálico, isetiônico, e HO2C-(CH2)n-CO2H (em que n = 0 a 4); e sais preparados a partir de aminoácidos tais como arginato, asparginato e glutamato. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” também inclui misturas de qualquer um dos derivados precedentes do Composto (I).

Pelo termo “oralmente liberável”, nós incluímos o significado adequado para administração oral, incluindo peroral e intraoral (por exemplo, sublingual ou bucal). Preferivelmente, as composições da invenção são planejadas para a administração peroral a um paciente, isto é, pela deglutição (por exemplo, comer ou beber).

Pelo termo “liberação controlada”, nós incluímos o significado que depois da administração, a liberação do Composto (I) é controlado de modo que um regime de dosagem em que o Composto (I) pode ser administrado, por exemplo, menos frequentemente do que uma vez ao dia, pode ser fornecido (entretanto, os perfis de liberação melhorados para a administração uma vez ao dia também são incluídos a este respeito). Isto pode incluir retardar e/ou prolongar e/ou manter a liberação do Composto (I), de modo que o tempo entre as doses do Composto (I) possa ser aumentado. Tal liberação retardada/prolongada/ prolongada também pode ser acompanhada por uma dose única mais alta do Composto (I) nas composições da invenção.

As composições da invenção são adequadas para um regime de dose de liberação controlada, uma vez ao dia (OD), e regimes de dose menos frequentes do que OD. Por regimes de dose menos frequentes do que OD, nós incluímos uma vez a cada 2, 3, 4, 5 ou 6 dias; três vezes por semana; duas vezes por semana (TW); uma vez por semana (OW); e combinações dos mesmos. Um grupo preferido de regimes de dose são OD; uma vez a cada 2 dias (isto é, dia sim dia não); TW e OW, por exemplo, uma vez a cada 2 dias; e TW e OW.

As características de liberação prolongada das composições da invenção podem ser definidas em relação aos seus perfis de liberação IN VITRO ou IN VIVO; ou valores relacionados, tais como Cmax, Tmax e AUC, como descrito em mais detalhes abaixo.

Por exemplo, as composições da invenção podem exibir um perfil de liberação IN VITRO em que, em média, não mais do que cerca de 60 % do Composto (I), preferivelmente não mais do que cerca de 50 %, mais preferivelmente não mais do que cerca de 40 %, são dissolvidos dentro de 3 horas depois da colocação em um teste de dissolução padrão.

A menos que de outro modo indicado, como aqui usado, o termo “teste de dissolução padrão” significa um teste conduzido de acordo com o “Método da Palheta” a 100 rpm em 900 ml de um meio de dissolução por um aspecto fisiológico aquoso com uma faixa de pH entre 1 e 7 a 37°C, como descrito na United States Pharmacopoeia; ou outras condições de teste substancialmente equivalentes a esta, por exemplo, ácido clorídrico 0,1 M e tampão de fosfato no pH 4,0.

Como mencionado acima, a invenção objeto diz respeito a fornecer regimes de dosagem com dosagem de baixa frequência, ou liberação controlada da dose diária. As composições tendo o perfil de liberação IN VITRO definido acima podem ser adequadas tanto para a administração OD quanto para regimes de dose que requeiram administração menos frequente uniforme da composição que contém o medicamento que não a OD, como explicado em mais detalhes abaixo.

Para evitar confusão, pela frase “regimes de dose que requerem administração menos frequente uniforme da composição que contém o medicamento que não a OD”, como aqui usada em relação às composições da invenção tendo as características de liberação prolongada aqui descritas (por exemplo, um perfil de liberação IN VITRO), nós incluímos uma vez a cada 2, 3, 4, 5 ou 6 dias; três vezes por semana; duas vezes por semana (TW); uma vez por semana (OW); e combinações do mesmo.

As composições da invenção que podem ser adequadas para a administração OD podem exibir tipicamente um perfil de liberação IN VITRO em que, em média, de cerca de 10 a cerca de 50 %, tal como de cerca de 15 a cerca de 45 %; por exemplo, de cerca de 15 a cerca de 30 %, do Composto (I) é dissolvido dentro de 3 horas depois da colocação em um teste de dissolução padrão.

As composições da invenção que podem ser adequadas para os regimes de dose que requerem administração ainda menos frequente da composição que contém o medicamento que não a OD podem tipicamente exibir um perfil de liberação IN VITRO em que, em média, de cerca de 2 a cerca de 40 % (por exemplo, de cerca de 2 a cerca de 30 ou 35 %), tal como de cerca de 5 a cerca de 25 %; por exemplo, de cerca de 10 a cerca de 20 %, do Composto (I) é dissolvido dentro de 3 horas depois da colocação em um teste de dissolução padrão.

As composições da invenção que podem ser adequadas para a administração OD podem tipicamente exibir um perfil de liberação IN VITRO em que, em média, de cerca de 25 a cerca de 100 %, tal como de cerca de 30 a cerca de 100 %; por exemplo, de cerca de 40 a cerca de 100 %, ou de cerca de 50 a cerca de 100 %, do Composto (I) é dissolvido dentro de 8 horas depois da colocação em um teste de dissolução padrão.

As composições da invenção que podem ser adequadas para os regimes de dose que requerem administração ainda menos frequente da composição que contém o medicamento que não OD podem tipicamente exibir um perfil de liberação IN VITRO em que, em média, não mais do que cerca de 70 % do Composto (I), preferivelmente não mais do que cerca de 60 %, mais preferivelmente não mais do que cerca de 50 %; por exemplo, não mais do que cerca de 40 %, são dissolvidos dentro de 8 horas depois da colocação em um teste de dissolução padrão. Tipicamente, tais composições exibem um perfil de liberação IN VITRO em que, em média, de cerca de 10 a cerca de 65 %, tal como de cerca de 15 a cerca de 55 %; por exemplo, de cerca de 20 a cerca de 45 %, do Composto (I) são dissolvidos dentro de 8 horas depois da colocação em um teste de dissolução padrão.

As composições da invenção podem exibir uma taxa de dissolução IN VITRO depois da colocação em um teste de dissolução padrão em que: de cerca de 2 a cerca de 50 % do Composto (I) são liberados depois de 2 horas; de cerca de 5 a cerca de 80 % do Composto (I) são liberados depois de 4 horas; 25 % ou mais do Composto (I) são liberados depois de 8 horas; e 40 % ou mais do Composto (I) são liberados depois de 12 horas.

Preferivelmente, a taxa de liberação IN VITRO é independente do pH entre 1 e 7.

As composições tendo o perfil de liberação IN VITRO definido acima podem ser adequadas tanto para a administração OD quanto para regimes de dose que requerem a administração ainda menos frequente da composição que contém o medicamento que não a OD, como explicado em mais detalhes abaixo.

As composições da invenção que podem ser adequadas para a administração OD podem tipicamente exibir uma taxa de dissolução IN VITRO depois da colocação em um teste de dissolução padrão em que: de cerca de 5 a cerca de 40 % (por exemplo, de 10 a 30 %) do Composto (I) são liberados depois de 2 horas; de cerca de 15 a cerca de 70 % (por exemplo, de 20 a 50 %) do Composto (I) são liberados depois de 4 horas; e 50 % ou mais (por exemplo, 60 % ou mais) do Composto (I) são liberados depois de 8 horas.

As composições da invenção que podem ser adequadas para os regimes de dose que requerem administração ainda menos frequente da composição que contém o medicamento que não a OD podem tipicamente exibir uma taxa de dissolução IN VITRO depois da colocação em um teste de dissolução padrão, em que: de cerca de 2 a de cerca de 35 %, tal como de cerca de 2 a de cerca de 25 % (por exemplo, de 5 a 15 %) do Composto (I) são liberados depois de 2 horas; de cerca de 5 a cerca de 50 % (por exemplo, de 10 a 40) do Composto (I) são liberados depois de 4 horas; de cerca de 25 a cerca de 80 % (por exemplo, de 30 a 60) do Composto (I) são liberados depois de 8 horas; e 40 % ou mais (por exemplo, 50 % ou mais) do Composto (I) são liberados depois de 12 horas.

As composições da invenção podem exibir um perfil de absorção plasmática do Composto (I) IN VIVO a seguir da administração oral de dose única, em que o tempo para 50 % do Composto (I) serem absorvidos no plasma (de um paciente humano ou animal) é de pelo menos 2 horas, preferivelmente pelo menos 3 horas, mais preferivelmente pelo menos 4 horas (por exemplo, de pelo menos cerca de 5 ou 6 horas).

A frase “perfil de absorção plasmática do Composto (I)” é intencionada a se referir à concentração plasmática do Composto (I) com o tempo a seguir da administração a um paciente humano ou animal. Como conhecido por aqueles habilitados na técnica, o perfil de absorção plasmática pode ser medido pela desconvolução das farmacocinéticas de liberação contínua versus uma referência de liberação imediata.

As composições tendo o perfil de liberação IN VIVO definido acima podem ser adequadas tanto para a administração OD quanto para regimes de dose que requerem a administração ainda menos frequente da composição que contém o medicamento que não a OD, como explicado em mais detalhes abaixo.

As composições da invenção que podem ser adequadas para a administração OD tipicamente podem exibir um perfil de absorção plasmática IN VIVO do Composto (I) a seguir da administração oral de dose única, em que o tempo para 50 % do Composto (I) serem absorvidos no plasma é de cerca de 2 a cerca de 12 horas, tal como de cerca de 3 a cerca de 10 horas; por exemplo, de cerca de 4 a cerca de 9 horas, ou de cerca de 5 a cerca de 7 horas (por exemplo, de cerca de 6 horas).

As composições da invenção que podem ser adequadas para regimes de dose que requerem administração ainda menos frequente da composição que contém o medicamento que não a OD tipicamente podem exibir um perfil de absorção plasmática IN VIVO do Composto (I) a seguir da administração oral de dose única, em que o tempo para 50 % do Composto (I) serem absorvidos no plasma é de cerca de 6 a cerca de 24 horas, tal como de cerca de 7 a cerca de 20 horas; por exemplo, de cerca de 8 a cerca de 18 horas, ou de cerca de 10 a cerca de 16 horas.

As composições da invenção também podem ser definidas em termos da quantidade do Composto (I) que é liberada das composições IN VIVO em períodos especificados de tempo a seguir da administração oral. Por exemplo, as composições da invenção tipicamente podem exibir um perfil de liberação em que: de cerca de 2 a cerca de 50 % do Composto (I) são liberados dentro de 2 horas a seguir da administração; de cerca de 5 a cerca de 80 % do Composto (I) são liberados dentro de 4 horas a seguir da administração; 25 % ou mais do Composto (I) são liberados dentro de 8 horas a seguir da administração; e 40 % ou mais do Composto (I) são liberados dentro de 12 horas a seguir da administração.

As composições tendo o perfil de liberação IN VIVO definido acima podem ser adequadas tanto para a administração OD, quanto para os regimes de dose que requerem administração ainda menos frequente da composição que contém o medicamento que não a OD, como explicado em mais detalhes abaixo.

As composições da invenção que podem ser adequadas para a administração OD tipicamente podem exibir um perfil de absorção plasmática IN VIVO do Composto (I) em que: de cerca de 5 a cerca de 40 % (por exemplo, de 10 a 30 %) do Composto (I) são liberados dentro de 2 horas a seguir da administração; de cerca de 15 a cerca de 70 % (por exemplo, de 20 a 50 %) do Composto (I) são liberados dentro de 4 horas a seguir da administração; e 50 % ou mais (por exemplo, 60 % ou mais) do Composto (I) são liberados dentro de 8 horas a seguir da administração.

As composições da invenção que podem ser adequadas para regimes de dose que requerem administração ainda menos frequente da composição que contém o medicamento que não a OD tipicamente exibem um perfil de absorção plasmática IN VIVO do Composto (I) em que: de cerca de 2 a cerca de 35 %, tal como de cerca de 2 a cerca de 25 % (por exemplo, de 5 a 15 %), do Composto (I) são liberados dentro de 2 horas a seguir da administração; de cerca de 5 a cerca de 50 % (por exemplo, de 10 a 40 %) em peso do Composto (I) são liberados dentro de 4 horas a seguir da administração; de cerca de 25 a cerca de 80 % (por exemplo, de 30 a 60 %) do Composto (I) são liberados dentro de 8 horas a seguir da administração; e 40 % ou mais (por exemplo, 50 % ou mais) do Composto (I) são liberados dentro de 12 horas a seguir da administração.

As características de liberação prolongada das composições da invenção que podem ser adequadas para a administração OD podem ser definidas em relação ao valor da concentração plasmática de pico (Cmax) do Composto (I) quando administrado aos pacientes humanos ou animal. Por exemplo, as composições da invenção que podem ser adequadas para a administração OD tipicamente exibem um valor Cmax do Composto (I) a seguir da administração oral de cerca de 10 a cerca de 99 %, tal como de cerca de 20 a cerca de 80 %; por exemplo, de cerca de 25 a cerca de 70 % (por exemplo, de cerca de 30 a cerca de 60 %) do valor Cmax obtido usando uma forma de dosagem de liberação imediata (IR) convencional do Composto (I) quando administrado oralmente em uma dose idêntica.

A frase “forma de dosagem de liberação imediata (IR) convencional do Composto (I)” inclui o significado de que a forma de dosagem libera substancialmente todo o Composto (I) nela contido imediatamente; por exemplo, dentro de 30 minutos de administração. em outras palavras, tais formas de dosagem IR tipicamente substancialmente não tem nenhum componente que atue para retardar e/ou prolongar e/ou manter a liberação do Composto (I).

As características de liberação prolongada das composições da invenção que podem ser adequadas para a administração OD pode ser definida pela razão da concentração plasmática de pico (Cmax) do Composto (I) para a concentração plasmática do Composto (I) 24 horas a seguir da administração (C24) quando administrado aos pacientes humanos ou animal, e antes da administração de qualquer dose adicional. As composições da invenção tipicamente exibem uma razão da Cmax para C24, preferivelmente sob condições de estado constante, isto é menor do que cerca de 3:1, preferivelmente menor do que cerca de 2:1, mais preferivelmente menor do que cerca de 1,5:1; tal como 1,1:1 a cerca de 1,5:1 (por exemplo, de cerca de 1:1).

As composições da invenção podem exibir um ou mais dos perfis de liberação controlada definidos acima.

As composições da invenção compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (I) e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. De modo a obter um ou mais dos perfis de liberação controlada descritos acima, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (I) pode ser formulada em numerosos modos diferentes, incluindo, mas não limitados a, formulações de difusão controlada (tais como matrizes ou pelotas de cera), formulações de dissolução controlada (tais como formulações de revestimento por pressão), formulações de dissolução/difusão controladas, formulações facilmente administráveis (tais como formulações mastigáveis, de dissolução rápida, pulverizáveis ou mascaradas no sabor), formulações revestidas entéricas, formulações de tecnologia de bomba osmótica, formulações invioláveis, formulações controladas por erosão, resinas de troca iônica, e combinações do precedente. As formulações acima serão descritas em mais detalhes abaixo.

As formulações aqui descritas para as composições da invenção são planejadas primariamente para a administração oral. As formas de dosagem oral adequadas incluem, mas não são limitadas a, cápsulas, tabletes, líquidos, pós, grânulos, suspensões, matrizes, microesferas, sementes, pelotas e/ou pérolas das formulações precedentes. As combinações destas formas de dosagem também podem ser usadas na invenção. Por exemplo, uma forma de dosagem oral que contenha o Composto (I) pode estar na forma de microtabletes incluídos dentro de uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de hidroxipropilmetil-celulose (HPMC) ou uma cápsula de gelatina. Qualquer cápsula de gelatina adequada pode ser usada; por exemplo, a cápsula de gelatina dura conhecida como CAPSUGEL pode ser usada.

As formas de dosagem oral sólidas descritas acima podem tipicamente utilizar as substâncias medicamentosas que podem ter um tamanho de partícula médio de mais do que l00 nm, preferivelmente maior do que 500 nm, l000 nm ou 2000 nm (por exemplo, maior do que 2500 nm).

As composições da invenção podem ser formulações controladas por difusão. Pelo termo “formulações controladas por difusão”, nós incluímos formulações em que a difusão do Composto (I) dissolvido a partir da formulação tem um papel significante na taxa de liberação controlada do Composto (I) desta formulação. Entretanto, os processos de dissolução também podem estar envolvidos. As formulações de difusão controlada típicas incluem os chamados “sistemas de reservatório”, em que um núcleo do Composto (I) é revestido com um polímero (tipicamente um polímero solúvel em água); e os chamados “sistemas de matriz”, em que o Composto (I) é disperso por toda uma matriz (por exemplo, uma matriz intumescível), que pode ser opcionalmente revestida. Em cada sistema, o fluxo e egresso do medicamento dissolvido são controlados de modo a se obter um ou mais dos perfis de liberação definidos acima.

As composições da invenção podem estar fundamentadas ma tecnologia de matriz. Nesta tecnologia, o Composto (I) é embutido em um excipiente que compõem um núcleo que não se desintegra chamado de uma matriz. A difusão do Composto (I) (dissolvido) ocorre por todo o núcleo.

Preferivelmente, as composições de liberação controlada da invenção são formuladas de modo que haja pelo menos algum tempo de demora antes que as concentrações plasmáticas significantes do Composto (I) sejam obtidas. Em outras palavras, as composições da invenção podem ter um componente de liberação retardada e/ou prolongada e/ou prolongada. Tais composições podem evitar um estouro inicial do Composto (I), ou pode ser formulado de modo que a liberação do Composto (I) em uma parte particular do trato gastrointestinal (por exemplo, no estômago) seja retardada. Isto pode ser útil para minimizar os perfis de evento adverso associados com o Composto (I).

As formulações revestidas entéricas, que podem proteger o estômago contra qualquer um dos efeitos irritantes do Composto (I), também são desejáveis. Tais formulações podem ser revestidas com uma composição que não seja tóxica e inclui um polímero entérico farmaceuticamente aceitável que seja predominantemente solúvel no fluido intestinal, mas substancialmente insolúvel nos sucos gástricos.

Tipicamente, as composições da invenção estendem-se à liberação do Composto (I), por exemplo, por várias horas, comparado com a liberação do Composto (I) na forma de dosagem de liberação imediata conhecida.

As composições da invenção podem compreender um material de retardo de liberação. O material de retardo de liberação, por exemplo, pode estar na forma de uma matriz ou um revestimento. As composições da invenção podem compreender, por exemplo, uma partícula do Composto (I) que é combinado com um material de retardo de liberação. O material de retardo de liberação é tipicamente um material que permite a liberação do Composto (I) em uma taxa prolongada em um meio aquoso. O material de retardo de liberação pode ser seletivamente escolhido de modo a se obter, em combinação com as outras propriedades estabelecidas, uma taxa de liberação desejada.

Os materiais de retardo de liberação podem ser polímeros e/ou materiais hidrofílicos e/ou hidrofóbicos. Os materiais de retardo de liberação adequados incluem, mas não são limitados a, polímeros de acrílico, alquilcelulose, goma laca, zeína, óleo vegetal hidrogenado, óleo de mamona 58 hidrogenado, e combinações que compreendam um ou mais dos materiais precedentes. As composições da invenção tipicamente podem conter entre cerca de 1 % e cerca de 80 % (em peso) do material de retardo de liberação.

Os polímeros de acrílico adequados incluem, por exemplo, copolímeros do ácido acrílico e metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, metacrilatos de etoxietila, metacrilato de cianoetila, copolímero de metacrilato de aminoalquila, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida do ácido metacrílico, poli(metacrilato de metila), poli(anidrido do ácido metacrílico), metacrilato de metila, polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metila), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquila, copolímeros de metacrilato de glicidila, e combinações que compreendem um ou mais dos polímeros precedentes.

As alquilceluloses adequadas incluem, por exemplo, etilcelulose. Aqueles habilitados na técnica avaliaram que outros polímeros celulósicos, que incluem outros polímeros celulósicos de alquila, podem ser substituídos no lugar de parte ou toda da etilcelulose.

Outros materiais hidrofóbicos adequados são tipicamente insolúveis em água e podem ter um ponto de fusão de cerca de 30°C a cerca de 200°C, preferivelmente de cerca de 45°C a cerca de 90°C. O material hidrofóbico pode incluir ceras neutras ou sintéticas, álcoois graxos (tais como o álcool laurílico, miristílico, estearílico, cetílico ou preferivelmente cetoestearílico), ácidos graxos, incluindo ésteres de ácido graxo, glicerídeos de ácido graxo (mono-, di-, e tri-glicerídeos), gorduras hidrogenadas, hidrocarbonetos, óleos ou gorduras endurecidas (por exemplo, óleo de colza endurecido, óleo de mamona, sebo de boi, óleo de palma, óleo de feijão de soja), ceras, ácido esteárico, álcool estearílico, polietileno glicol, materiais hidrofóbicos e hidrofílicos tendo cadeias principais de hidrocarboneto, e combinações que compreendam um ou mais dos materiais precedentes.

As ceras adequadas incluem cera de abelha, glicocera, óleo de mamona hidrogenado, cera de carnaúba e substâncias parecidas com cera, por exemplo, materiais que são normalmente sólidos na temperatura ambiente e têm um ponto de fusão de cerca de 30°C a cerca de 100°C, e combinações que compreendem duas ou mais das ceras precedentes.

O material de retardo de liberação também pode compreender hidrocarbonetos digeríveis, cadeia longa (por exemplo, C8-C50, preferivelmente C12-C40), substituídos ou não substituídos, tais como ácidos graxos, álcoois graxos, ésteres glicerílicos de ácidos graxos, óleos minerais e vegetais, ceras, e combinações que compreendam um ou mais dos materiais precedentes. Os hidrocarbonetos que têm um ponto de fusão de cerca de 25°C a cerca de 90°C podem ser usados. As composições da invenção podem conter até cerca de 60 % em peso de pelo menos um hidrocarboneto digerível, de cadeia longa e/ou até 60 % em peso de pelo menos um polialquileno glicol.

O material de retardo de liberação também pode compreender ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ou um copolímero de ácido láctico e ácido glicólico. O material de retardo de liberação opcionalmente inclui outros aditivos, tais como um agente que promove erosão (por exemplo, amido e gomas) e/ou um polímero semipermeável.

Os agentes que modificam a liberação, que afetam as propriedades de liberação da composição, opcionalmente podem ser usadas nas composições da invenção. O agente que modifica a liberação, por exemplo, pode funcionar como um formador de poro. Tipicamente, um formador de poro cria canais que facilitam (por exemplo, acelera) a liberação de medicamento. O formador de poro pode ser orgânico ou inorgânico, e pode incluir materiais que podem ser dissolvidos, extraídos ou lixiviados do revestimento no ambiente de uso. O formador de poro pode compreender um ou mais polímeros hidrofílicos, tais como hidroxipropilmetilcelulose, lactose, estearatos metálicos (por exemplo, estearatos de metal alcalino tais como estearato de magnésio), policarbonatos (poliésteres lineares de ácido carbônico em que os grupos carbonato reocorrem na cadeia polimérica), e combinações que compreendem dois ou mais dos agentes modificadores de liberação precedentes.

O material de retardo de liberação pode também incluir um meio de saída que compreende pelo menos uma passagem, orifício, ou os semelhantes. As passagens podem ter qualquer formato, tal como redondo, triangular, quadrado ou elíptico. Um tal meio de saída pode ser usado em formulações de bomba osmótica, que são aqui descritas em mais detalhes.

Além dos ingredientes acima, as composições da invenção também podem conter quantidades adequadas de outros materiais, por exemplo, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, auxiliares de granulação, corantes, flavorizantes e glidantes que são convencionais na técnica farmacêutica.

Os exemplos de lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, beenato de glicerila, talco, e óleo mineral (em PEG). Os exemplos de aglutinantes adequados incluem polímeros solúveis em água, tais como amido modificado, gelatina, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, etc. Os exemplos de enchedores adequados incluem lactose e celulose microcristalina. Um exemplo de um deslizante é o dióxido de silício.

As composições da invenção podem incluir um ou mais substratos que compreendem o Composto (I). Tais substratos podem ser revestidos com um revestimento de liberação prolongada e/ou retardada e/ou prolongada que compreende um material de retardo de liberação. Tais composições podem ser usadas em um sistema multiparticulado, tal como pérolas, pérolas de resina de troca iônica, esferóides, microesferas, sementes, pelotas, matrizes, grânulos, e outros sistemas multiparticulados, de modo a obter a liberação controlada desejada do Composto (I). O sistema multiparticulado pode ser apresentado em uma cápsula ou outra forma de dosagem unitária adequada, tal como um tablete ou um sachê.

Em certos casos, mais do que um sistema multiparticulado pode ser usado, cada um exibindo características diferentes, tais como liberação dependente do pH, tempo para a liberação em vários meios (por exemplo, ácido, base, fluido intestinal simulado), liberação IN VIVO, tamanho e composição.

Em alguns casos, excipientes para encorajar a esferonização podem ser usados juntos com o ingrediente ativo para formar esferóides. Celulose microcristalina e lactose hidratada finas são os exemplos de tais agentes de esferonização. Adicionalmente (ou alternativamente), os esferóides podem conter um polímero insolúvel em água, preferivelmente um polímero de acrílico; um copolímero de acrílico, tal como um copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etila; ou etil celulose. Em uma tal formulação, qualquer revestimento de liberação controlada presente pode incluir um material insolúvel em água tal como uma cera, sozinha ou em mistura com um álcool graxo, ou goma laca ou zeína.

Esferóides ou pérolas revestidos com um ingrediente ativo podem ser preparados, por exemplo, pela dissolução do Composto (I) em água, e depois pulverizando a solução sobre um substrato, tal como uma esfera de açúcar. Opcionalmente, ingredientes adicionais podem ser adicionados antes de revestir as pérolas de modo a ajudar o ingrediente ativo a ligar-se aos substratos, e/ou para colorir a solução, etc. O substrato-material ativo resultante pode ser revestido com um material de barreira para separar o Composto (I) do revestimento seguinte de material, por exemplo, um material de retardo de liberação. O material de barreira pode ser um material que compreende hidroxipropil metilcelulose. Entretanto, qualquer formador de película conhecido na técnica pode ser usado. Preferivelmente, o material de barreira aumenta a estabilidade durante o processamento e/ou vida de prateleira, sem afetar a taxa de dissolução do produto final.

De modo a obter as características de liberação desejadas, o Composto (I) pode ser revestido com uma quantidade de material de retardo de liberação suficiente para se obter um nível de ganho de peso de cerca de 1 a cerca de 80 % (por exemplo, de cerca de 2 a cerca de 40 %); entretanto, uma quantidade maior ou menor de material de retardo de liberação pode ser usado dependendo, por exemplo, da taxa de liberação desejada. Além disso, pode haver mais do que um material de retardo de liberação usado no revestimento, assim como vários outros excipientes farmacêuticos.

O material de retardo de liberação pode estar na forma de uma película de revestimento que compreende uma dispersão de um polímero hidrofóbico. Os solventes tipicamente usados para a aplicação do revestimento que retarda a liberação incluem solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, álcoois (por exemplo, metanol ou etanol), cloreto de metileno, e combinações que compreendem um ou mais dos solventes precedentes.

O perfil de liberação IN VIVO e/ou IN VITRO das composições da invenção pode ser alterado; por exemplo, o perfil de liberação pode ser otimizado pelo uso de mais do que um material de retardo de liberação, pela variação da espessura do material de retardo de liberação, mudança do material de retardo de liberação particular usado, alteração das quantidades relativas de material de retardo de liberação, alteração da maneira na qual qualquer plasticizante presente é adicionado, variação da quantidade de plasticizante em relação ao material retardante, incluindo ingredientes adicionais ou excipientes, alteração do método de fabricação, ou pelas combinações dos precedentes.

Além ou ao invés de estar presente em uma matriz, o agente que retarda a liberação pode estar na forma de um revestimento. Opcionalmente, um núcleo pode ser revestido, ou uma cápsula de gelatina pode ser ainda revestida, com um revestimento de liberação prolongada e/ou retardada e/ou prolongada tal como aquele aqui descrito. Os revestimentos podem incluir uma quantidade suficiente de um material hidrofóbico para se obter um aumento no peso da dosagem de cerca de 1 a cerca de 80 % (por exemplo, de cerca de 2 a cerca de 40 %), embora o revestimento possa aumentar o peso da forma de dosagem por uma porcentagem maior dependendo da taxa de liberação desejada, entre outras variáveis.

As composições da invenção preferivelmente liberam o Composto (I) lentamente, por exemplo, quando ingeridas e expostas aos fluidos gástricos, e depois aos fluidos intestinais. O perfil de liberação controlada das formulações pode ser alterado, por exemplo, pela variação da quantidade de agente que retarda a liberação, por exemplo, material hidrofóbico, pela variação da quantidade de qualquer plasticizante presente em relação ao material hidrofóbico, pela inclusão de ingredientes ou excipientes adicionais, pela alteração do método de fabricação, ou combinações dos precedentes.

As composições da invenção podem ser preparadas em um tal modo que, o Composto (I) está presente na forma amorfa ou forma cristalina. O termo “amorfo” é intencionado a significar consistir de arranjos desordenados de moléculas que não possuem um retículo cristalino distinguível. Um processo típico para formar uma composição que compreende Composto (I) amorfo compreende misturar o Composto (I) com água e um carreador polimérico farmaceuticamente aceitável, e secar a mistura para formar uma composição que compreenda o Composto (I) amorfo e o carreador polimérico.

Os carreadores poliméricos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, por exemplo, hidroxipropil celulose, metil celulose, carboximetil celulose, carboximetil celulose sódica, acetato ftalato de celulose, acetato butirato celulose, hidroxietil celulose, etil celulose, álcool polivinílico, polipropileno, dextrano, dextrinas, hidroxipropil-beta- ciclodextrina, quitosano, copolímeros láctico/glicolídeo, poliortoéster, polianidrato, cloreto de polivinila, acetato de polivinila, vinil acetato de etileno, lectinas, carbopols, elastômeros de silicona, polímeros poliacrílicos, maltodextrinas, lactose, frutose, inositol, trealose, maltose, rafinose, polivinilpirrolidona (PVP), polietileno glicol (PEG), e alfa-, beta-, e gama- ciclodextrinas; e combinações dos carreadores precedentes.

Os carreadores poliméricos preferidos são um ou mais de polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, metil celulose, copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, e polietileno glicol. A polivinilpirrolidona (PVP) tipicamente tem um peso molecular médio de cerca de 2.500 a cerca de 3.000.000; por exemplo, de cerca de 10.000 a cerca de 450.000.

O carreador polimérico é preferivelmente (i) miscível tanto com a base livre do Composto (I) quanto com o seu sal farmaceuticamente aceitável (especialmente o sal de cloridreto); (ii) capaz de manter o sal em uma dispersão no estado sólido não cristalino homogêneo depois que a água foi removido pela evaporação; (iii) quimicamente inerte com respeito ao Composto (I); e (iv) pelo menos parcialmente solúvel em água, e mais preferivelmente é totalmente solúvel em água.

O Composto (I), o carreador polimérico, e água podem ser combinados em qualquer ordem. Tipicamente, eles são combinados em uma tal maneira de modo a formar uma solução do Composto (I) e o carreador polimérico. Na formação de uma solução do carreador polimérico e água, aquecer a solução não é no geral necessário em concentrações mais baixas; entretanto, é preferido em concentrações mais altas, contanto que a temperatura não resulte na decomposição ou degradação de qualquer um dos materiais. De modo a formar uma solução clara, é preferível adicionar o Composto (I) depois de dissolver o carreador polimérico em água, adequadamente de cerca de 25 a cerca de 100°C; por exemplo, de cerca de 45 a cerca de 80°C.

A razão do Composto (I) para o carreador polimérico pode ser variada dependendo, por exemplo, do perfil de liberação exato requerido. As razões em peso típicas de carreador polimérico para o Composto (I) estão na faixa de cerca de 100:1 a cerca de 0,5:1, preferivelmente de cerca de 50:1 a cerca de 1:1; tal como de cerca de 20:1 a cerca de 2:1 (por exemplo, de cerca de 5:1).

Na formação da solução (preferivelmente clara), o processo prossegue pela recuperação da água para formar uma dispersão no estado sólido do Composto (I) no carreador polimérico. Qualquer método de remoção da água que fornece uma dispersão no estado sólido homogêneo pode ser usado; os métodos adequados incluem a evaporação sob vácuo, ou secagem por pulverização. Os métodos de evaporação sob vácuo incluem evaporação rotativa, secagem a vácuo estática, e uma combinação do mesmo. Uma pessoa habilitada na técnica das formulações farmacêuticas pode facilmente determinar uma temperatura razoável na qual a água pode ser removida, contanto que a temperatura não seja tão alta como para causar a degradação ou decomposição dos materiais. Tipicamente, a evaporação ocorre de cerca de 25°C a cerca de 100°C. A evaporação da água deve fornecer uma dispersão no estado sólido que seja homogênea e substancialmente isenta de água. “Substancialmente isento” é intencionado a implicar que a dispersão no estado sólido tipicamente contém menos do que 20 % em peso de água residual, preferivelmente menor do que 10 %, mais preferivelmente menor do que 5 %, o mais preferivelmente menor do que 1 %.

Qualquer excipiente farmaceuticamente aceitável adequado pode ser adicionado às composições da invenção. Os exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem diluentes, veículos para o Composto (I), aglutinantes, desintegrantes, deslizantes, adoçantes, auxiliares de compressão, agentes corantes, agentes flavorizantes, agentes de suspensão, agentes dispersantes, formadores de película, tintas de impressão, lubrificantes e/ou preservantes. Estes excipientes podem ser usados em um maneira convencional, e sozinho ou em qualquer combinação.

A composição farmacêutica pode ser formulada pelos métodos convencionais de mistura tais como mistura, enchimento, granulação e compressão. A compressão direta e a granulação úmida são dois exemplos de métodos que podem ser usados para formular as composições da invenção. Estes e outros métodos são descritos e/ou exemplificados em mais detalhes daqui em diante.

Os excipientes podem ser adicionados por numerosas razões; por exemplo, para facilitar a fabricação, realçar a estabilidade, controle de liberação, realçar as características do produto, realçar a biodisponibilidade, realçar a aceitabilidade do paciente, e combinações dos mesmos.

Os aglutinantes exemplares que podem ser usados para ajudar a manter a forma de dosagem junta incluem polivinil pirrolidona, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, hidroxietil celulose, açúcares, e combinações do mesmo. Desintegrantes (tais como croscarmelose sódica) expandem quando úmidos, fazendo com que os tabletes se decomponham. Os lubrificantes tipicamente ajudam no processamento de materiais em pó. Os lubrificantes exemplares incluem estearato de cálcio, beenato de glicerol, estearato de magnésio, óleo mineral, polietileno glicol, estearilfumarato de sódio, ácido esteárico, talco, óleo vegetal, estearato de zinco, e combinações do mesmo. Um exemplo de um deslizante é o dióxido de silício.

As formulações aqui descritas podem conter um enchedor tal como um enchedor insolúvel em água ou solúvel em água, ou uma combinação do mesmo. Os enchedores insolúveis em água típicos incluem dióxido de silício, dióxido de titânio, talco, alumina, amido, caulim, polacrilin potássio, celulose em pó, celulose microcristalina, e combinações do mesmo.

Os enchedores solúveis em água típicos incluem açúcares solúveis em água e álcoois de açúcar, preferivelmente lactose, glicose, frutose, sacarose, manose, dextrose, galactose, os álcoois de açúcar correspondentes e outros álcoois de açúcar, tais como manitol, sorbitol, xilitol, e combinações do mesmo.

O Composto (I) e quaisquer aditivos opcionais podem ser preparados como subunidades ou como pelotas; por exemplo, por uma técnica de peletização por fusão. Nesta técnica, o Composto (I) na forma finamente dividida é combinado com um aglutinante e outros ingredientes inertes opcionais, e depois disso a mistura é peletizada; por exemplo, pelo trabalho mecânico da mistura em um misturador de alto cisalhamento para formar as pelotas. Pelo termo “pelotas”, nós incluímos pelotas, grânulos, esferas e pérolas. Depois disso, as pelotas podem ser peneiradas de modo a obter pelotas do tamanho necessário.

O material aglutinante também pode estar na forma particulada, e tipicamente tem um ponto de fusão acima de cerca de 40°C. As substâncias aglutinantes adequadas incluem óleo de mamona hidrogenada, óleo vegetal hidrogenado, outras gorduras hidrogenadas, álcoois graxos, ésteres de ácido graxo, glicerídeos de ácido graxo, e combinações do mesmo.

As formas de dosagem orais podem ser preparadas para incluir uma quantidade eficaz de subunidades que contêm o Composto (I), e opcionalmente outros agentes ativos na forma de multipartículas ou multipelotas dentro de uma cápsula. Por exemplo, uma pluralidade de multiparticulados pode ser colocada em uma cápsula de gelatina em uma quantidade suficiente fornecer um perfil de liberação, como definido acima.

As subunidades (por exemplo, na forma de multiparticulados) podem ser comprimidos em um tablete oral usando equipamento de tabletagem convencionais e técnicas padrão. A formulação de tablete pode incluir excipientes tais como, por exemplo, um diluente inerte (por exemplo, lactose); agentes de granulação e desintegração (por exemplo, um amido de milho); agentes aglutinantes (por exemplo, amido); e agentes de lubrificação (por exemplo, estearato de magnésio).

Alternativamente, as subunidades que contêm o Composto (I) e opcionalmente que contêm agentes ativos adicionais podem ser submetidas a um processo de extrusão, o extrusado resultante depois sendo formado em tabletes pelos métodos conhecidos na técnica. O diâmetro da abertura da extrusora ou orifício de saída podem ser ajustados para variar a espessura dos filamentos extrusados. Além disso, o orifício de saída da extrusora podem ter qualquer formato adequado; por exemplo, redondo, quadrilongo ou retangular. Os filamentos que saem podem ser reduzidos a partículas usando qualquer método adequado; por exemplo, com um cortador de arame quente ou uma guilhotina.

Um sistema multiparticulado extrusado por fusão pode estar, por exemplo, na forma de grânulos, esferóides, pelotas, ou os semelhantes, dependendo do orifício de saída da extrusora. Os termos “multiparticulado(s) extrusado(s) por fusão”, “sistema(s) multiparticulado(s) extrusado(s) por fusão” e “partículas extrusadas por fusão” são aqui usados intercambiavelmente, e tipicamente incluem uma pluralidade de subunidades, preferivelmente de tamanho e/ou formato similares. Os multiparticulados extrusados por fusão são tipicamente de cerca de 0,1 a cerca de 12 mm no comprimento, e de cerca de 0,1 a cerca de 5 mm no diâmetro. Além disso, os multiparticulados extrusados por fusão podem ser de qualquer formato geométrico dentro desta faixa de tamanho. Alternativamente, o extrusado pode ser simplesmente cortado em comprimentos desejados, e divididos em doses unitárias do Composto (I), sem a necessidade quanto a uma etapa de peletização.

Muitas das formas de dosagem orais aqui descritas contêm o Composto (I), e opcionalmente agentes ativos adicionais na forma de partículas. Tais partículas podem ser comprimidas em um tablete; podem estar presentes em um elemento de núcleo de uma forma de dosagem revestida, tal como uma forma de dosagem mascarada no sabor, uma forma de dosagem revestida por prensagem, ou uma forma de dosagem revestida entérica; ou podem estar contidas em uma cápsula, a forma de dosagem de bomba osmótica, ou outra forma de dosagem.

Para as partículas (por exemplo, partículas em pó) presentes no elemento de núcleo de uma forma de dosagem revestida, as partículas podem ter um tamanho de partícula de cerca de l μm a cerca de 250 μm, preferivelmente de cerca de 25 μm a cerca de 200 μm, mais preferivelmente de cerca de 35 μm a cerca de 150 μm. O elemento de núcleo tipicamente tem uma distribuição do tamanho de partícula com um número médio de cerca de 100 μm.

Inconsistências no tamanho e forma podem levar ao revestimento inconsistente. Onde as partículas que contêm o Composto (I) são de tamanho e forma diferentes, materiais de revestimento poliméricos tais como etil celulose podem depositar de modo diferente em cada partícula. Portanto, é preferível para as formas de dosagem revestidas que a maioria, se não todas, das partículas da forma de dosagem têm substancialmente o mesmo tamanho e forma, de modo que o processo de revestimento é melhor controlada e mantida.

As composições aqui descritas podem ser revestidas com um material de revestimento. O revestimento tipicamente compreende de cerca de 0 a cerca de 90 % em peso da composição. O material de revestimento tipicamente inclui um polímero, preferivelmente um polímero que forma película, por exemplo, metil celulose, etil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxibutil metil celulose, celulose acetato, propionato de celulose, acetato propionato de celulose, acetato butirato de celulose, acetato ftalato de celulose, carboximetil celulose, triacetato de celulose, sal de celulose sulfato de sódio, poli(metacrilato de metila), poli(metacrilato de etila), poli(metacrilato de butila), poli(metacrilato de isobutila), poli(metacrilato de hexila), poli(metacrilato de fenila), poli(acrilato de metila), poli(acrilato de isopropila), poli(acrilato de isobutila), poli(acrilato de octadecila), polietileno de alta ou baixa densidade, polipropileno, poli(etileno glicol), poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), poli(álcool vinílico), poli(éter vinil isobutílico), poli(acetato de vinila), poli(cloreto de vinila), polivinilpirrolidona, e combinações do mesmo.

O material de revestimento pode ser solúvel em água ou insolúvel em água. Para certas aplicações, tais como mascaramento de sabor, é preferível usar um polímero insolúvel em água. Os polímeros insolúveis em água adequados incluem etil celulose ou dispersões de etil celulose; polímeros de éster acrílico e/ou metacrílico; acetatos de celulose, butiratos ou propionatos, ou copolímeros de acrilatos ou metacrilatos tendo um teor de amônio quaternário baixo; e combinações dos polímeros precedentes.

Os polímeros hidrofóbicos ou insolúveis em água preferidos para o uso nas composições da invenção incluem, por exemplo, ésteres do ácido metacrílico, etil celulose, acetato de celulose, copolímeros do álcool polivinílico-anidrido maléico, polímeros de (-pineno, ésteres glicerílicos de resinas de madeira, e combinações do precedente.

O revestimento também pode incluir um ou mais materiais monoméricos tais como açúcares (por exemplo, lactose, sacarose, frutose e manitol), sais (por exemplo, cloreto de sódio e cloreto de potássio), e ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico e ácido láctico). O revestimento também pode incluir nele um enchedor, tal como descrito mais no início.

A composição de revestimento pode incluir aditivos que melhoram as propriedades físicas da película de revestimento. Por exemplo, a composição de revestimento pode compreender um plasticizante. Por exemplo, porque a etil celulose tem uma temperatura de transição vítrea relativamente alta e não forma películas flexíveis sob condições de revestimento normal, pode ser vantajoso adicionar um plasticizante à etil celulose antes de usá-la como um material de revestimento. No geral, a quantidade de plasticizante incluído em uma solução de revestimento está fundamentada na concentração do polímero, tipicamente variando de 0 a cerca de 50 % em peso da composição de revestimento. As concentrações adequadas do plasticizante podem ser determinadas pela experimentação de rotina.

Os exemplos de plasticizantes para etil celulose e outras celuloses incluem plasticizantes tais como sebacato de dibutila, ftalato de dietila, citrato de trietila, citrato de tributila, triacetina, monoglicerídeos acetilado, ésteres de ftalato, óleo de mamona, e combinações do mesmo.

Os exemplos de plasticizantes para polímeros acrílicos incluem ésteres do ácido cítrico tais como citrato de trietila, citrato de tributila, ftalato de dibutila, 1,2-propileno glicol, polietileno glicóis, propileno glicol, ftalato de dietila, óleo de mamona, triacetina, monoglicerídeos acetilados, ésteres de ftalato, óleo de mamona, e combinações do mesmo.

Um revestimento típico compreende (a) um componente insuficientemente permeável á água tal como uma alquil celulose (por exemplo, etil celulose), tal como AQUACOAT (uma solução a 30 %) ou SURELEASE (um solução a 25 %); e (b) um componente solúvel em água, por exemplo, um agente que pode formar canais por todo o componente insuficientemente permeável à água na hidratação ou dissolução do componente solúvel.

Preferivelmente, o componente solúvel em água (b) é um material polimérico de peso molecular baixo; por exemplo, hidroxialquil celulose, hidroxialquil (alquil celulose), carboximetil celulose, ou sais do mesmo. Os exemplos particulares destes materiais poliméricos solúveis em água incluem hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxietilmetil celulose, hidroxipropilmetil celulose (por exemplo. METOCEL), carboximetil celulose, carboximetil celulose sódica, e combinações do mesmo. O componente solúvel em água (b) é preferivelmente de peso molecular relativamente baixo, preferivelmente menor do que cerca de 25.000, preferivelmente menor do que cerca de 21.000.

No revestimento, a razão em peso do componente solúvel em água (b) para a porção insuficientemente permeável em água (a) é tipicamente de cerca de 1:4 a cerca de 2:1, tal como de cerca de 1:2 a cerca de 1:1; por exemplo, de cerca de 2:3. O revestimento tipicamente constitui de cerca de 1 a cerca de 90 % em peso, tal como de cerca de 2 % a cerca de 50 %; por exemplo, de cerca de 5 a cerca de 30 %, do peso da composição total.

Preferivelmente, o revestimento pode ser um revestimento substancialmente contínuo, e substancialmente isento de furos. Isto é particularmente vantajoso, por exemplo, onde o revestimento fornece mascaramento de sabor. A frase “revestimento substancialmente contínuo” é intencionado a incluir um revestimento que retenha uma aparência lisa e contínua quando ampliado 1000 vezes sob um microscópio eletrônico de varredura, e em que nenhum furo ou ruptura do revestimento esteja evidente. Tipicamente, o revestimento é de cerca de 0,005 a cerca de 25 μm de espessura, preferivelmente de cerca de 0,05 a cerca de 5 μm.

Um ou mais dos revestimentos aqui descritos podem ser usados nas composições da invenção objeto. Se dois ou mais revestimentos estão presentes, o material de revestimento usado para cada revestimento pode ser o mesmo, ou diferente.

Qualquer método adequado pode ser usado para aplicar o revestimento. Os processos que podem ser usados incluem coacervação simples ou complexa, polimerização interfacial, secagem de líquido, formação de gel térmica e/ou iônica, secagem por pulverização, resfriamento por pulverização, revestimento em leito fluidizado, revestimento em tacho e deposição eletrostática. Um revestimento substancialmente contínua pode ser obtido, por exemplo, pela secagem por pulverização de uma suspensão ou dispersão do Composto (I) em uma solução da composição de revestimento incluindo um polímero em um solvente em um gás secante tendo um ponto de orvalho baixo.

Quando um solvente é usado para aplicar o revestimento, o solvente é preferivelmente um solvente orgânico que seja um bom solvente para o material de revestimento e um mau solvente para o Composto (I). Embora o Composto (I) possa dissolver-se parcialmente no solvente, é preferível que o ingrediente ativo precipite do solvente durante o processo de secagem por pulverização mais rapidamente do que o material de revestimento. O solvente pode ser selecionado de álcoois tais como metanol e etanol; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano (cloreto de metileno); hidrocarbonetos tais como cicloexano; e combinações do mesmo.

A concentração de polímero no solvente normalmente será menor do que cerca de 75 % em peso, tipicamente de cerca de 10 a cerca de 30 % em peso. Depois do revestimento, as formas de dosagem revestidas são tipicamente deixadas curar por cerca de 1 a cerca de 2 horas, em uma temperatura de cerca de 50°C a cerca de 60°C.

A forma de dosagem (por exemplo, um tablete) pode ser preparada por várias técnicas de mistura, cominuição e fabricação convencionais facilmente evidentes por aqueles habilitados na química das formulações de medicamento. Os exemplos de tais técnicas são a compressão direta (usando punções e matrizes apropriados adaptados a uma prensa de tabletagem rotativa adequada), a moldagem por injeção ou compressão usando moldes adequados adaptados a uma unidade de compressão, a granulação seguida pela compressão, e a extrusão em um molde ou a um extrusado a ser cortado em pedaços.

Quando partículas ou tabletes são fabricadas pela compressão direta, a adição de lubrificantes às partículas/tabletes podem ser benéfica e algumas vezes importante para promover o fluxo de pó e para impedir o descabeçamento da partícula (descontinuidade de uma porção da partícula) quando a pressão é aliviada. Qualquer um dos lubrificantes anteriormente aqui descritos podem ser usados. Os lubrificantes preferidos incluem estearato de magnésio e/ou estearil fumarato de sódio (tipicamente em uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 10 %; por exemplo, de cerca de 0,25 a cerca de 3 % em peso ma mistura de pó), e óleo vegetal hidrogenado; por exemplo, triglicerídeos hidrogenados e refinados dos ácidos esteárico e palmítico podem ser usados em cerca de 1 a cerca de 5 % em peso na mistura de pó. Os excipientes adicionais podem ser adicionados para realçar a fluidez do pó e reduzir a aderência. As composições da invenção fabricadas pela compressão direta são descritas em mais detalhes nos exemplos.

As formas de dosagem oral podem ser preparadas pela inclusão de uma quantidade eficaz de subunidades extrusadas por fusão na forma de multipartículas dentro de uma cápsula. Por exemplo, uma pluralidade dos multiparticulados extrusados por fusão pode ser colocada em uma cápsula de gelatina em uma quantidade suficiente para fornecer o perfil de liberação desejado quando administrado oralmente. Alternativamente, a composição pode estar na forma de microtabletes incluídos dentro de uma cápsula de gelatina. Microtabletes tipicamente têm um tamanho de 0,5 a 7 mm na sua dimensão maior, tal como de 1 a 6 mm; por exemplo, de 3 a 4 mm.

Várias formulações são descritas abaixo como tendo componentes preferidos. Deve ser entendido que qualquer um dos componentes descritos como sendo usados em um tipo de formulação também pode ser usado em um outro tipo de formulação, embora tais componentes possam não estar listados como sendo usados na outra formulação. Além disso, as formulações descritas abaixo também podem conter qualquer um dos excipientes descritos acima, ou de fato qualquer um dos excipientes conhecidos na técnica.

As composições da invenção podem estar na forma de uma formulação em cera. Uma formulação em cera é uma forma de dosagem sólida que compreende o Composto (I) em uma matriz cerosa.

O material de cera usado na composição da invenção pode ser, por exemplo, uma cera amorfa, uma cera aniônica, uma cera emulsificante aniônica, uma cera de branqueamento, uma cera de carnaúba, uma cera de éster cetílico, uma cera de abelha, um óleo de mamona hidrogenado, uma cera emulsificante tal como uma cera emulsificante catiônica, uma cera emulsificante de cetrimida, ou uma cera emulsificante não iônica, um beenato de glicerol, uma cera microcristalina, uma cera não iônica, uma parafina, uma cera de petróleo, uma cera de espermacete, uma cera branca, e combinações de uma ou mais das ceras precedentes.

Uma cera de éster cetílico adequada para o uso na invenção tipicamente tem um peso molecular de cerca de 470 a cerca de 490, e é uma mistura que contém primariamente ésteres de álcoois graxos saturados e ácidos graxos saturados. Uma matriz de cera adequada para o uso nas composições da invenção contém cera de carnaúba e nenhum outro material ceroso. Uma outra matriz de cera adequada inclui cera de carnaúba e beenatos de glicerol. As matrizes de cera adequadas para o uso na invenção podem ser usadas com ou sem um revestimento.

O material de cera pode ser usado na faixa de cerca de 30 a cerca de 95 %, preferivelmente de 40 a cerca de 85 %, mais preferivelmente de cerca de 45 a cerca de 80 %, o mais preferivelmente de cerca de 50 % a cerca de 75 % em peso do peso total do material de matriz. O resto do material de matriz é tipicamente o Composto (I), embora outros componentes opcionais (por exemplo, sabões de ácido graxo; ver abaixo) também possam estar presentes. Quando uma combinação de ceras é usada, as ceras componentes podem ser usadas em qualquer razão adequada. Por exemplo, se uma combinação de cera de carnaúba e beenato de glicerila é usada, as quantidades relativas de cada cera é tipicamente de cerca de 99 a 60 partes de cera de carnaúba (por exemplo, 99 a cerca de 85 partes) e de cerca de 1 a cerca de 40 partes de beenato de glicerila (por exemplo, 1 a cerca de 15 partes). Nas formulações que têm uma combinação de cera de carnaúba e óleo de mamona hidrogenado, as quantidades relativas de cada cera é tipicamente de cerca de 99 a 60 partes de cera de carnaúba (por exemplo, de 99 a cerca de 85 partes), e de cerca de 1 a cerca de 40 partes de óleo de mamona hidrogenado (por exemplo, de 1 a cerca de 15 partes). Quando a cera de carnaúba, beenato de glicerila, e óleo de mamona hidrogenado estão presentes, a cera de carnaúba tipicamente compreende pelo menos de cerca de 85 % do material ceroso presente, o equilíbrio sendo composto de uma combinação de beenato de glicerila e óleo de mamona hidrogenado.

Ácido graxos e sabões de ácido graxo podem estar presentes na forma de dosagem cerosa. Em alguns casos, os ácidos graxos e/ou sabões de ácido graxo podem substituir uma porção do material de cera. Estes ácido graxos e sabões de ácido graxo opcionais podem ser aqueles que são no geral usados na indústria farmacêutica como lubrificantes de tabletagem. Tais ácidos graxos e sabões de ácido graxo incluem ácidos graxos sólidos (por exemplo, ácidos graxos tendo de cerca de 16 a cerca de 22 átomos de carbono), os sais de metal alcalino terroso do mesmo (particularmente os sais de magnésio e cálcio), e combinações do precedente.

Por exemplo, o ácido graxo pode ser ácido esteárico. Os ácidos graxos e sabões graxos opcionais, quando presentes, são tipicamente usados em quantidades de até cerca de 10 % do peso total do material de matriz, tal como de cerca de 1 a cerca de 9 %; por exemplo, de cerca de 2 a cerca de 8 %, ou de cerca de 3 a cerca de 6 % do peso total do material de matriz.

Para preparar a formulação de cera, a cera ou ceras podem ser fundidas e usadas para granular o Composto (I) usando técnicas de granulação por fusão. O granulado pode ser deixado esfriar, e depois moído até um tamanho apropriado. Vantajosamente, o granulado é moído até um tamanho de partícula média de cerca de 75 μm a cerca de 850 μm, preferivelmente de cerca de 150 μm a cerca de 425 μm. O granulado moído pode ser misturado com auxiliares de processamento opcionais. Os auxiliares de processamento incluem, por exemplo, dióxido de silício coloidal hidrofóbico. O dióxido de silício hidrofóbico pode ser tipicamente usado em quantidades de menos do que ou igual a cerca de 0,5 % em peso do material de matriz; entretanto, formulações individuais podem ser variadas, como requerido. A mistura do granulado ceroso e os auxiliares de processamento, se algum, pode ser comprimida, e depois opcionalmente revestida.

A formulação de cera pode ser formulada em qualquer forma de dosagem adequada, por exemplo, revestida (por exemplo, com uma composição de revestimento funcional ou uma composição de revestimento não funcional relacionada) ou tabletes não revestidos, pelotas comprimidas contidas em cápsulas, ou pó solto ou cápsulas enchidas com pó.

Quando a composição de revestimento é uma composição de revestimento funcional, a mesma tipicamente compreende um componente insolúvel em água e um componente solúvel em água. Quando a composição de revestimento é uma composição de revestimento não funcional, a mesma tipicamente compreende um componente solúvel em água, preferivelmente na ausência de um componente insolúvel em água. A composição de revestimento pode compreender corantes, pigmentos, ou misturas dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.

Como descrito acima, as composições da invenção podem compreender um ou mais agentes ativos além do Composto (I). Portanto, a formulação de cera também pode incluir um agente ativo além do Composto (I) na matriz.

As formulações de cera aqui descritas podem ser fabricadas pela fusão a quente de um material ceroso para formar um fundido, e granular o Composto (I) com o fundido para formar um granulado. O granulado é depois tipicamente moído e comprimido para formar uma matriz. O método pode compreender ainda a mistura do granulado com um auxiliar de processamento antes de comprimir o granulado para formar a matriz. O método pode compreender ainda o revestimento da matriz com um revestimento funcional e/ou um não funcional.

As composições da invenção podem estar na forma de formulações revestidas por pressão. Tais formulações compreendem uma composição de núcleo que contém o Composto (I) com uma composição de revestimento revestida por pressão sobre o núcleo. A composição do núcleo tipicamente compreende um material ceroso que contém o Composto (I). A composição de revestimento tipicamente compreende um polímero hidrofílico, e opcionalmente o Composto (I).

O material ceroso da composição de núcleo é tipicamente um material ceroso hidrofóbico capaz de fornecer a liberação controlada do Composto (I). Tais materiais cerosos podem ser, por exemplo, cera de carnaúba, tribeenina, álcoois graxos (particularmente aqueles tendo de 12 a 24 átomos de carbono, tais como álcool laurílico, álcool miristílico, álcool estearílico, álcool palmitílico, etc.), ácidos graxos (particularmente aqueles tendo de 12 a 24 átomos de carbono, tal como ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico, ácido palmítico, etc.), polietilenos, óleo de mamona hidrogenado, triglicerídeos de ácido graxo C16-30, cera de abelha, e combinações de uma ou mais das ceras precedentes.

O polímero hidrofílico da composição de revestimento é tipicamente escolhido de modo a ajudar a liberação controlada do Composto (I). Um exemplo de um tal polímero hidrofílico é um polímero que forma película, tal como um polímero de celulose hidrofílico, em particular um polímero de hidroxialquil celulose. Os exemplos de tais polímeros de hidroxialquil celulose incluem hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropil-metilcelulose (HMPC), hidroxipropiletilcelulose (HPEC), hidroxipropil-propilcelulose (HPPC), hidroxipropilbutilcelulose (HPBC), e combinações de um ou mais dos polímeros precedentes.

Tanto a composição de núcleo quanto a composição de revestimento pode independentemente incluir um enchedor, tal como um enchedor solúvel ou insolúvel em água, ou uma mistura do mesmo. Os exemplos de enchedores insolúveis em água incluem talco, e sais de cálcio tais como um fosfato de cálcio, por exemplo, um fosfato de dicálcio. Se existir um enchedor na composição de revestimento, o mesmo pode ser o mesmo como o enchedor na composição de núcleo, se algum, ou diferente. Por exemplo, a composição de núcleo pode incluir um enchedor solúvel em água, enquanto a composição de revestimento pode incluir um enchedor insolúvel em água. Os excipientes opcionais também podem estar presentes na composição de núcleo e/ou na composição de revestimento. Tais excipientes incluem lubrificantes (tais como talco e estearato de magnésio), deslizantes (tais como sílica fumigada ou coloidal), modificadores de pH (tais como ácidos, bases e sistemas de tampão), auxiliares de processamento farmaceuticamente úteis, e combinações de um ou mais dos excipientes precedentes. Os excipientes nas composições podem ser os mesmos como aqueles nas composições de núcleo, ou diferente. De modo a formar as formulações revestidas por pressão, os componentes de composição do núcleo (Composto (I), material ceroso, e excipientes opcionais) são tipicamente combinados entre si, e comprimidos em núcleos adequados. A mistura pode ocorrer em uma ordem adequada de adição. Os núcleos podem ser combinados começando-se com o componente de menor volume, e depois sucessivamente adicionando os componentes de volume maior. Um processo alternativo é fundir a cera, e misturar o Composto (I) e excipientes opcionais na cera fundida. Alternativamente, o Composto (I), a cera e qualquer um dos excipientes opcionais podem ser combinados entre si e depois submetidos a uma temperatura na qual a cera fundirá. Uma vez esfriada, a massa solidificada pode ser moída em grânulos para compactação em núcleos.

Tipicamente, a composição de núcleo é revestida com pressão com a composição de revestimento para formar um tablete. O tablete pode ser revestidos ainda com revestimentos adicionais opcionais. Os revestimentos adicionais podem ser dependentes do pH ou independentes do pH, estéticos ou funcionais, e podem conter o Composto (I) ou um agente ativo diferente.

Se o Composto (I) está presente na composição de revestimento, a razão molar do Composto (I) no núcleo para o Composto (I) na composição de revestimento é de cerca de 500:1 a cerca de 1:10, tal como de cerca de 100:1 a cerca de 1:5; por exemplo, de cerca de 10:1 a cerca de 1:1.

Uma formulação revestidas por pressão preferida compreende uma composição de núcleo que compreende o Composto (I) revestido com uma composição de revestimento que compreende hidroxipropilmetil celulose (HPMC). A composição de núcleo opcionalmente compreende um ou mais materiais cerosos, por exemplo, cera de carnaúba; e a composição de revestimento opcionalmente compreende o Composto (I). Tais formulações de revestimento por pressão podem ser preparadas pelo revestimento por pressão da composição de revestimento sobre a composição de núcleo.

As composições da invenção podem ser formuladas usando a tecnologia de bomba osmótica. A tecnologia de bomba osmótica usa a pressão osmótica para liberar o Composto (I) em uma taxa controlada. As formulações de dosagem de bomba osmótica tipicamente incluem uma membrana semipermeável que circunda um núcleo que contém pelo menos dois componentes, um componente compreendendo o Composto (I), o outro compreendendo uma camada de impulsão osmótica (um membro de acionamento expansível osmoticamente ativado), tal como um polímero osmoticamente ativo. Depois que a forma de dosagem é deglutida, a água entra na membrana a uma taxa primariamente determinada pela natureza da membrana. Isto faz com que a camada de impulsão intumesça, liberando o Composto (I) em uma taxa controlada através de um meio de saída que compreende uma passagem ou orifício (por exemplo, um furo perfurado a laser) pela ação do membro de impulsão osmoticamente ativado.

A formulação de bomba osmótica tipicamente compreende uma membrana semipermeável; por exemplo, uma cápsula, tablete ou outra forma de dosagem tipicamente tendo uma parede externa que compreende um material seletivamente semipermeável. O material seletivamente semipermeável preferivelmente tem as características que seguem: (i) ele não afeta adversamente um hospedeiro ou animal; (ii) ele é permeável à passagem de um fluido aquoso externo, tal como água ou fluídos biológicos, enquanto permanece essencialmente impermeável à passagem do Composto (I); (iii) ele é substancialmente insolúvel nos fluidos corporais, (iv) ele não é tóxico; e (v) ele não é erodível nos ambientes aos quais ele é submetido. Os materiais representativos para a formação da parede seletivamente semipermeável incluem homopolímeros e copolímeros semipermeáveis. Os materiais adequados incluem, por exemplo, ésteres de celulose, monoésteres de celulose, diésteres de celulose, triésteres de celulose, éteres de celulose, éster-éteres de celulose, e combinações dos mesmos. Estes polímeros celulósicos têm um grau de substituição (DS) na sua unidade de glicose anidra de mais do que 0 a cerca de 3. O “grau de substituição” é o número médio de grupos hidroxila originalmente presentes na(s) unidade(s) de glicose anidra que foi(foram) substituída(s) por um grupo de substituição, ou convertidas em um outro grupo. A unidade de glicose anidra pode ser parcial ou completamente substituída com grupos que formam polímero semipermeável tal como acila, alcanoíla, aroíla, alquenila, alcóxi, halógeno, carboalquila, alquilcarbamato, alquilcarbonato, alquilsulfonato e alquilsulfamato.

Outros materiais seletivamente semipermeáveis incluem, por exemplo, acilato de celulose; diacilato de celulose; triacilato de celulose; acetato de celulose; diacetato de celulose; triacetato de celulose; mono-, di- e tri-alcanilatos de celulose; mono-, di- e tri- alquenilatos; mono-, di- e tri- aroilatos; e combinações dos materiais precedentes. Os polímeros exemplares incluem acetato de celulose tendo um DS de 1,8 a 2,3, e um teor de acetila de cerca de 32 a cerca de 40 %; diacetato de celulose tendo um DS de 1 a 2, e um teor de acetila de cerca de 21 a cerca de 35 %; e triacetato de celulose tendo um DS de 2 a 3, e um teor de acetila de cerca de 34 a cerca de 45 %. Outros exemplos de polímeros celulósicos incluem propionato de celulose tendo um DS de 1,8 e um teor de propionila de cerca de 38,5 %; acetato propionato de celulose tendo um teor de acetila de cerca de 1,5 a cerca de 7 %, e um teor de propionila de cerca de 39 a cerca de 42 %; e acetato propionato de celulose tendo um teor de acetila de cerca de 2,5 % a cerca de 3 %, um teor médio de propionila de cerca de 39 a cerca de 45 % e um teor de hidroxila de cerca de 2,8 % a cerca de 5,4 %. Outros polímeros celulósicos exemplares incluem acetato butirato de celulose tendo um DS de 1,8, um teor de acetila de cerca de 13 a cerca de 15 % e um teor de butirila de cerca de 34 % a cerca de 39 %; e acetato butirato de celulose tendo um teor de acetila de cerca de 2 a cerca de 29,5 %, um teor de butirila de cerca de 17 a cerca de 53 %, e um teor de hidroxila de cerca de 0,5 % a cerca de 4,7 %. Além disso ainda os exemplos de polímeros celulósicos adequados incluem triacilatos de celulose tendo um

DS de 2,9 a 3, tais como trivalerato de celulose, trilaurato de celulose, tripalmitato de celulose, trioctanoato de celulose, e tripropionato de celulose; diésteres de celulose tendo um DS de 2,2 a 2,6, tais como dissuccinato de celulose, dipalmitato de celulose, dioctanoato de celulose, e dicaprilato de celulose; ésteres de celulose mistos, tais como acetato valerato de celulose, acetato succinato de celulose, propionato succinato de celulose, acetato octanoato de celulose, valerato palmitato de celulose, e acetato heptanoato de celulose; e combinações dos polímeros celulósicos precedentes.

Outros polímeros semipermeáveis potencialmente adequados incluem, por exemplo, acetato de acetaldeído dimetil celulose, acetato etilcarbamato de celulose, acetato metilcarbamato de celulose, dimetilaminoacetato de celulose, poliamidas semipermeáveis, poliuretanos semipermeáveis, polissulfanos semipermeáveis, poliestirenos sulfonados semipermeáveis, polímeros semipermeáveis seletivamente reticulados formados pela coprecipitação de um poliânion e um policátion, borrachas siliconadas semipermeáveis, derivados de poliestireno semipermeáveis, poli(estirenossulfonato de sódio) semipermeáveis, polímeros de cloreto de poli(vinilbenziltrimetil)amônio semipermeáveis; e combinações que compreendem os polímeros precedentes, incluindo combinações com um ou mais dos materiais seletivamente permeáveis listados no parágrafo precedente.

O membro de impulsão osmoticamente expansível (ou camada de impulsão osmótica) da forma de dosagem de bomba osmótica é tipicamente uma camada interna intumescível e expansível. Os materiais adequados para formar a camada de impulsão osmótica incluem materiais poliméricos e/ou materiais poliméricos combinados com agentes osmóticos, ambos os quais tipicamente interagem com a água ou um fluido biológico, absorvem o fluido, e intumescem ou expandem até um estado de equilíbrio na presença do fluido sem dissolver. Preferivelmente, o polímero deve exibir a capacidade para reter uma fração significante de fluido absorvido na estrutura molecular do polímero. Tais polímeros podem ser polímeros de gel que podem intumescer ou expandir até um grau muito alto; por exemplo, exibindo um aumento de volume de cerca de 2 a cerca de 50 vezes.

Os polímeros hidrofílicos intumescíveis adequados, também conhecidos como osmopolímeros, podem ser não reticulados ou leveemente reticulados. As reticulações podem ser ligações covalentes ou iônicas com o polímero. O polímero pode ser de origem vegetal, animal ou sintética. Os materiais poliméricos úteis para o presente propósito incluem poli(metacrilato de hidroxialquila) tendo um peso molecular de cerca de 5.000 a cerca de 5.000.000; polivinilpirrolidona tendo um peso molecular de cerca de 10.000 a cerca de 360.000; hidrogéis aniônicos e catiônicos; complexos poli(eletrólitos); poli(álcool vinílico) tendo um acetato residual baixo; uma mistura intumescível de ágar e carboximetil celulose; uma composição intumescível que compreende metil celulose misturada com um ágar moderadamente reticulado; um copolímero intumescível em água produzido por uma dispersão de copolímero finamente dividido de anidrido maléico com estireno, etileno, propileno, ou isobutileno; polímeros intumescíveis em água de N-vinil lactamas; e combinações dos polímeros precedentes.

Outros polímeros passíveis de formarem gel, que absorvem e retêm fluido úteis para formar a camada de impulsão osmótica incluem pectinas tendo um peso molecular que varia de cerca de 30.000 a cerca de 300.000; polissacarídeos tais como ágar, acácia, caraia, tragacanto, alginas e guar; poli(ácidos carboxílicos) e seus derivados salinos; poliacrilamidas; polímeros de anidrido indeno maléico intumescível em água; ácido poliacrílico tendo um peso molecular de cerca de 80.000 a cerca de 200.000; polímeros de óxido de polietileno tendo um peso molecular de cerca de 100.000 a cerca de 5.000.000 (mas pode ser mais alto); copolímeros de enxerto de amido, polímeros de troca de poliânion e policátion, copolímeros de amido-poliacrilonitrila, polímeros de acrilato com absorbabilidade de água de cerca de 100 a cerca de 600 vezes o seu peso original; diésteres de poliglicano; uma mistura de álcool polivinílico e poli(N-vinil-2-pirrolidona) reticulados; zeína (disponível como prolamina); poli(etileno glicol) tendo um peso molecular de cerca de 4.000 a cerca de 100.000; e combinações dos polímeros precedentes.

A camada de impulsão osmoticamente expansível da forma de dosagem de bomba osmótica pode conter ainda um composto osmoticamente eficaz (osmagent) que pode ser usado como tal, ou combinados homogênea ou heterogeneamente com o polímero intumescível debatido acima. Tais osmagentes são de modo típico solutos osmoticamente eficazes que são solúveis no fluido absorvido dentro do polímero intumescível, e exibem um gradiente de pressão osmótica através da parede semipermeável contra um fluido externo.

Os osmagentes adequados incluem, por exemplo, compostos sólidos tais como sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto sódio, cloreto de lítio, sulfato de potássio, sulfato de sódio, manitol, uréia, sorbitol, inositol, sacarose, glicose, e combinações dos mesmos. A pressão osmótica dos osmagentes é tipicamente de cerca de 0 a cerca de 500 atm, mas pode ser mais alta.

O polímero intumescível, expansível da camada de impulsão osmoticamente expansível pode, além de fornecer uma fonte de impulsão para liberar o Composto (I) da forma de dosagem, também funciona como uma matriz de sustentação para um composto osmoticamente eficaz (ou osmagente). O composto osmótico pode ser homogênea ou heterogeneamente combinado com o polímero para produzir a parede expansível ou bolsa expansível desejadas. Uma forma de dosagem de bomba osmótica típica pode compreende de cerca de 20 a cerca de 90 % em peso de polímero e de cerca de 80 a cerca de 10 % em peso de composto osmótico, preferivelmente de cerca de 35 a cerca de 75 % em peso de polímero e de cerca de 65 a cerca de 25 % em peso de composto osmótico, com base no peso total da formulação. O Composto (I) na forma de dosagem de bomba osmótica pode ser formulado em qualquer maneira adequada; por exemplo, como uma formulação termo-responsiva em que o Composto (I) é disperso em uma composição termo-responsiva. Alternativamente, a forma de dosagem de bomba osmótica pode conter um elemento termo-responsivo que compreende uma composição termo-responsiva na interface da camada de impulsão osmótica e a composição do Composto (I). As composições termo- responsivas representativas (que incluem seus pontos de fusão em parênteses) são manteiga de cacau (32°C a 34°C); manteiga de cacau e 2 % de cera de abelha (35°C a 37°C); monoestearato e diestearato de propileno glicol (32°C a 35°C); óleos hidrogenados, tais como óleo vegetal hidrogenado (36°C a 37,5°C); 80 % de óleo vegetal hidrogenado e 20 % de monopalmitato de sorbitano (39°C a 39,5°C); 80 % de óleo vegetal hidrogenado e 20 % de polissorbato 60 (36°C a 37°C); 77,5 % óleo vegetal hidrogenado, 20 % de trioleato de sorbitano, 2,5 % cera de abelha e 5,0 % de água destilada (37°C a 38°C); mono-, di-, e triglicerídeos de ácidos tendo de 8 a 22 átomos de carbono, incluindo ácidos saturados e insaturados tais como palmítico, esteárico, oléico, linoléico e araquidônico; triglicerídeos de ácidos graxos saturados com mono- e diglicerídeos (34°C a 35,5°C); mono- e diestearatos de propileno glicol (33°C a 34°C); óleo de semente de algodão parcialmente hidrogenado (35°C a 39°C); copolímeros de bloco de polioxialquileno e propileno glicol; copolímeros de bloco de óxido de 1,2-butileno e óxido de etileno; copolímeros de bloco de óxido de propileno e óxido de etileno, álcoois graxos e gorduras endurecidos (33°C a 36°C); hexadienol e trietanolamina gliceril monoestearato de lanolina hidratada (38°C); misturas eutéticas de mono-, di-, e triglicerídeos (35°C a 39°C); WITEPSOL H15, triglicerídeo de ácido graxo vegetal saturado com monoglicerídeos (33,5°C a 35,5°C); WITEPSOL H32, isento de grupos hidroxila (31°C a 33°C); WITEPSOL W25, tendo um valor de saponificação de 225 a 240 (33,5°C a 35,5°C); WITEPSOL E75, tendo um valor de saponificação de 220 a 230 (37°C a 39°C); um polialquileno glicol tal como polietileno glicol 1000; um polímero linear de óxido de etileno (38°C a 41°C); polietileno glicol 1500 (38°C a 41°C); monoestearato de polietileno glicol (39°C a 42,5°C); 33 % de polietileno glicol 1500, 47 % de polietileno glicol 6000 e 20 % de água destilada (39°C a 41°C); 30 % de polietileno glicol 1500, 40 % de polietileno glicol 4000 e 30 % de polietileno glicol 400 (33°C a 38°C); misturas de mono-, di- e triglicerídeos de ácidos graxos saturados tendo de 11 a 17 átomos de carbono (33°C a 35°C); e misturas dos precedentes.

As composições termo-responsivas, que incluem carreadores termo-responsivos, são considerados serem úteis para armazenar o Composto (I) em uma composição sólida em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 33°C, mantendo uma fronteira imiscível na interface da composição de intumescimento, e dispensando o agente em uma composição fluível em uma temperatura maior do que cerca de 33°C, preferivelmente de cerca de 33°C a cerca de 40°C.

Quando as formulações termo-responsivas que contêm o Composto (I) descritas acima são usadas, a integridade da membrana semipermeável, que também está presente em tais formulações de bomba osmótica, preferivelmente não é comprometido (por exemplo, fundido ou erodido) pela presença das formulações termo-responsivas.

O Composto (I) na forma de dosagem de bomba osmótica pode ser formulada por qualquer técnica adequada conhecida no ramo; por exemplo, pela granulação úmida ou granulação de leito fluido, como descrito em mais detalhes abaixo.

Primeiramente, o Composto (I) e os ingredientes que compreendem a camada de Composto (I) são combinados usando um solvente orgânico, tal como álcool isopropílico-dicloreto de etileno 80:20 v/v (volume:volume) como o fluido de granulação. Outros fluidos de granulação, tais como álcool100 % desnaturado, podem ser usados para este propósito. Os ingredientes que formam a camada do Composto (I) são individualmente passados através de uma peneira tal como uma peneira de malha 40, e depois cuidadosamente combinados em um misturador. Em seguida, outros ingredientes que compreendem a camada de Composto (I) são dissolvidos em uma porção do fluido de granulação. Depois, a mistura úmida preparada depois é lentamente adicionada à mistura do Composto (I) com mistura contínua no misturador. O fluido de granulação é adicionado até que uma mistura úmida seja produzida, cuja massa úmida é depois forçada através de uma peneira tal como uma peneira de malha 20, e depois sobre bandejas de estufa. A mistura é secada por cerca de 18 a cerca de 24 horas de cerca de 30°C a cerca de 50°C. Os grânulos secos são depois classificados com uma peneira tal como uma peneira de malha 20. Em seguida, um lubrificante é passado através de uma peneira tal como uma peneira de malha 80, e adicionado à mistura de grânulo seco. A mistura é colocada em potes de moagem, e misturada em um moinho de pote por cerca de 1 a cerca de 15 minutos. A camada de impulsão também pode ser fabricada pelas mesmas técnicas de granulação úmida. As composições são prensadas nas suas camadas individuais em uma prensagem na prensa KILIAN.

Um outro processo de fabricação que pode ser usado para fornecer a camada do Composto (I) e a camada de impulsão osmoticamente expansível compreende misturar os ingredientes em pó para cada camada independentemente em um granulador de leito fluido. Depois que os ingredientes em pó são combinados secos no granulador, um fluido de granulação (por exemplo, poli(vinil-pirrolidona) em água, álcool desnaturado, 95:5 álcool etílico/água, ou misturas de etanol e água) é pulverizado sobre os pós. Opcionalmente, os ingredientes podem ser dissolvidos ou colocados em suspensão no fluido de granulação. Tipicamente, os pós revestidos são depois secados em um granulador. Este processo granula os ingredientes aí presentes, enquanto se adiciona o fluido de granulação. Depois que os grânulos são secados, um lubrificante tal como ácido esteárico ou estearato de magnésio é adicionado ao granulador. Os grânulos para cada camada separada pode ser depois prensada na maneira descrita acima para o método de granulação úmida.

A formulação do Composto (I) de impulsão osmótica e a camada de impulsão osmótica da forma de dosagem de impulsão osmótica também podem ser fabricados pela mistura do Composto (I) com os ingredientes que formam a composição, e prensando a composição sobre uma lâmina sólida. Em um outro método alternativo de fabricação, o Composto (I), quaisquer outros ingredientes que formam a composição e um solvente são tipicamente misturados em um sólido, ou um semissólido, pelos métodos tais como moagem de bolas, calandramento, agitação ou moinho de rolo; e depois prensado em um formato que forma camada pré-selecionada. Em seguida, uma camada de composição que compreende um osmopolímero e um osmagente opcional é tipicamente colocado em contato com a camada que compreende o Composto (I). A formação de camada da primeira camada que compreende o Composto (I), e da segunda camada que compreende o osmopolímero e a composição de osmagente opcional pode ser realizada pelo uso de uma técnica de prensagem de camada convencional.

A parede semipermeável pode ser aplicada pela moldagem, pulverização ou imersão das formas da bicamada prensada dentro de materiais que formam a parede. Um procedimento de revestimento de suspensão a ar que inclui colocar em suspensão e tamborar as duas camadas em uma corrente de ar até que a composição que forma a parede circunde as camadas também pode ser usado para formar a parede semi-permeável das formulações osmóticas.

O dispensador da forma de dosagem de bomba osmótica pode estar, por exemplo, na forma de uma cápsula dura ou mole. A cápsula também pode ser osmótica.

A cápsula dura pode ser composta de duas partes, uma tampa e um corpo, que são tipicamente ajustadas entre si depois que o corpo (que é no geral maior do que a tampa) é enchido com o Composto (I). A cápsula dura pode ser adaptada entre si pelo deslizamento ou telescopagem da seção de tampa sobre a seção de corpo, circundando e encapsulando assim completamente o Composto (I).

A cápsula mole da forma de dosagem de bomba osmótica pode ser uma cápsula mole de peça única. Tipicamente, a cápsula mole compreende uma construção selada que encapsula o Composto (I). A cápsula pode ser fabricada por vários processos, tais como o processo de placa, o processo de matriz rotativa, o processo de matriz recíproca, e o processo contínuo.

Os materiais úteis para formar a cápsula da forma de dosagem de bomba osmótica podem ser materiais comercialmente disponíveis incluindo gelatina (tipicamente tendo uma viscosidade de cerca de 5 a cerca de 30 milipoises e uma força de gelificação até cerca de 150 gramas; ou gelatina tendo um valor de gelificação de cerca de 150 a cerca de 250), uma composição que compreende gelatina, glicerina, água e dióxido de titânio; uma composição que compreende gelatina, eritrosina, óxido de ferro e dióxido de titânio; uma composição que compreende gelatina, glicerina, sorbitol, sorbato de potássio e dióxido de titânio; uma composição que compreende gelatina, acácia, glicerina, e água; e combinações do mesmo. As cápsulas de gelatina comercialmente disponíveis (por exemplo, CAPSUGEL) também podem ser usadas.

A composição semipermeável que forma parede pode ser aplicada ao componente que contém o Composto (I) e/ou à superfície externa da cápsula em arranjo laminar pela moldagem, formação, pulverização ao ar, imersão ou escovação. As técnicas alternativas que podem ser usadas para aplicar a parede semipermeável incluem procedimentos de suspensão em ar e procedimentos de revestimento em tacho. Por exemplo, um procedimento de suspensão em ar inclui colocar em suspensão e tamborar o arranjo de cápsula em uma corrente de ar e uma composição que forma parede semipermeável até que a parede circunde e revista a cápsula. O procedimento pode ser repetido com uma composição que forma parede semipermeável diferente para formar uma parede laminada semipermeável.

Os solventes exemplares adequados para a fabricação da parede semipermeável incluem solventes inorgânicos e orgânicos inertes que não prejudiquem adversamente os materiais usados nas formulações de bomba osmótica, por exemplo, a parede da cápsula, o Composto (I), a composição termo-responsiva, o membro expansível, ou o dispensador final. Tais solventes incluem solventes aquosos, álcoois, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarbonetos alifáticos, solventes halogenados, cicloalifáticos, aromáticos, solventes heterocíclicos, e combinações do mesmo. Os solventes particulares incluem acetona, álcool de diacetona, metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool butílico, acetato de metila, acetato de etil, acetato de isopropila, acetato de n-butila, metil isobutil cetona, metil propil cetona, n-hexano, n-heptano, éter monoetílico de etileno glicol, acetato de monoetila de etileno glicol, dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, dicloreto de propileno, tetracloreto de carbono, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, éter etílico, éter isopropílico, cicloexano, ciclooctano, benzeno, tolueno, nafta, 1,4-dioxano, tetraidrofurano, água, e misturas dos mesmos tais como acetona e água, acetona e metanol, acetona e álcool etílico, dicloreto de metileno e metanol, e dicloreto de etileno, metanol, e combinações dos precedentes.

O meio de saída ou furo nas formulações de bomba osmótica para a liberação do Composto (I) podem ser produzidos durante a fabricação, ou em uso. Por exemplo, o meio de saída ou furo podem ser formados pela perfuração mecânica ou a laser, ou pela erosão de um elemento erodível na parede, tal como um tampão de gelatina. O orifício pode ser um polímero inserido dentro da parede semipermeável, cujo polímero é um polímero (micro)poroso que tipicamente tem pelo menos um (micro)poro.

Um exemplo de uma formulação para a liberação controlada do Composto (I) no estômago e trato gastrointestinal é uma em que o Composto (I) é disperso em uma matriz polimérica que é intumescível em água, ao invés de meramente hidrofílica. Tais matrizes intumescíveis em água tipicamente também têm uma taxa de erosão que é substancialmente mais lenta do que a sua taxa de intumescimento, e liberação do Composto (I) primariamente pela difusão.

A taxa de difusão do Composto (I) a partir da matriz pode ser modificada pela variação de numerosas características da formulação. Por exemplo, a taxa de difusão do Composto (I) pode ser diminuída pelo aumento do tamanho da partícula do Composto (I), pela escolha do polímero usado na matriz, e/ou pela escolha do peso molecular do polímero. A matriz é tipicamente um polímero de peso molecular relativamente alto que intumesce na ingestão, preferivelmente a um tamanho que é pelo menos de cerca de duas vezes o seu volume intumescido; e que, além disso, promoveria a retenção gástrica. No intumescimento, a matriz pode converter em um período prolongado de tempo (tal como de cerca de 1 a cerca de 48 horas; por exemplo, de cerca de 2 a cerca de 24 horas, ou de cerca de 3 a cerca de 12 horas) de um polímero vítreo ou cristalino para um polímero que é emborrachado em consistência.

Tipicamente, o fluido penetrante causa a liberação do Composto (I) em uma maneira gradual e prolongada pelo processo de difusão em solução, isto é, dissolução do Composto (I) no fluido penetrante, e difusão do medicamento dissolvido para fora da matriz.

Tipicamente, a própria matriz é sólida antes da administração; e, uma vez administrada, permanece não dissolvida no (isto é, não é erodida pelo) fluido gástrico por um período de tempo suficiente para permitir que a maioria do Composto (I) fosse liberado em uma maneira controlada (como definido pelos perfis de liberação descritos acima) pela difusão em solução. Portanto, acredita-se que o fator limitante de taxa na liberação do Composto (I) seja a difusão controlada do Composto (I) a partir da matriz ao invés de erosão, dissolução ou decomposição química da matriz.

O polímero intumescível em água que forma a matriz é um polímero que não é tóxico, intumesce em uma maneira dimensionalmente irrestrita na absorção de água (e/ou outros fluidos), e fornece a liberação prolongada de Composto (I) incorporado. Os exemplos de polímeros adequados incluem, por exemplo, polímeros de celulose e seus derivados (tais como hidroxietilcelulose, hidroxipropil-celulose, carboximetilcelulose, e celulose microcristalina); polissacarídeos e seus derivados; óxidos de polialquileno, polietileno glicóis, quitosano, poli(álcool vinílico), gomas polissacarídicas, copolímeros de anidrido maléico, poli(vinil pirrolidona), amido e polímeros com base em amido, poli(2-etil-2-oxazolina), poli(etilenoimina), hidrogéis de poliuretano, ácidos poliacrílicos reticulados e seus derivados; copolímeros dos polímeros precedentes, incluindo copolímeros de bloco e polímeros enxertados (por exemplo, PLURONIC e TECTONIC, que são copolímeros de bloco de polióxido de etileno-polióxido de propileno); e misturas dos mesmos.

Como aqui usado, a menos que de outro modo estabelecido, os termos “celulose” e “celulósico” indica um polímero linear de glicose anidra. Os polímeros celulósicos adequados incluem, por exemplo, polímeros celulósicos substituídos com alquila que por fim dissolvem no trato gastrointestinal (GI) em uma maneira previsivelmente retardada. Os exemplos específicos são metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidróxi-etilcelulose, 94 hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, e carbóxi-metilcelulose. A viscosidade dos polímeros celulósicos substituídos por alquila adequados é tipicamente de cerca de 100 a cerca de 110.000 centipoise como uma solução aquosa a 2 % a 20°C, ou de cerca de 1.000 a cerca de 4.000 centipoise como uma solução aquosa a 1 % a 20°C. As celuloses substituídas por alquila exemplares são hidroxietil celulose e hidroxipropilmetilcelulose. Um exemplo específico de uma hidroxietilcelulose é NATRASOL 250HX NF.

Os óxidos de polialquileno adequados são aqueles que têm as propriedades descritas acima para os polímeros de celulose substituídos por alquila. Um exemplo de um óxido de polialquileno é o poli(óxido de etileno) (PEO), um termo aqui usado para indicar um polímero linear de óxido de etileno não substituído. Os polímeros PEO adequados tipicamente têm pesos moleculares de mais do que cerca de 4.000.000, preferivelmente de cerca de 4.500.000 a cerca de 10.000.000, mais preferivelmente de cerca de 5.000.000 a cerca de 8.000.000. Os polióxidos de etileno preferidos são aqueles com um peso molecular médio ponderado na faixa de cerca de 1 x 105 a cerca de 1 x 107, preferivelmente de cerca de 9 x 105 a cerca de 8 x 106. Os PEOs adequados tipicamente têm uma viscosidade de cerca de 50 a cerca de 2.000.000 centipoise como uma solução aquosa a 2 % a 20°C. Dois exemplos específicos de PEOs são POLIOX NF, grau WSR Coagulant, peso molecular 5 milhões; e grau WSR 303, peso molecular 7 milhões.

Os exemplos de gomas polissacarídicas adequadas são as gomas polissacarídicas naturais e modificadas (semi-sintéticas) tais como dextrano, goma xantana, goma gellan, goma welan e goma rhamsan.

Os ácidos poliacrílicos reticulados adequados incluem aqueles cujas propriedades são as mesmas como ou similares a aqueles descritos acima para celulose substituída por alquil e polímeros de óxido de polialquileno. Tipicamente, tais ácidos poliacrílicos reticulados têm uma viscosidade de cerca de 4.000 a cerca de 40.000 centipoise como uma solução aquosa a 1 % a 25°C. Três exemplos específicos são CARBOPOL NF graus 971P, 974P e 934P. Além disso os exemplos incluem polímeros conhecidos como polímeros WATER LOCK, que são copolímeros de amido/acrilatos/acrilamida.

Como mencionado acima, a hidrofilicidade e intumescibilidade em água dos polímeros debatidos acima fazem com que as matrizes que contém o Composto (I) intumesçam no tamanho na cavidade gástrica devido ao ingresso de água e/ou outros fluidos. Este intumescimento promove a retenção das matrizes no estômago durante a fase de alimentação. A hidrofilicidade e intumescibilidade em água também fazem com que as matrizes se tornem escorregadias, fornecendo resistência aos movimentos peristálticos e promove ainda a sua retenção no estômago.

A taxa de liberação do Composto (I) da matriz é primariamente dependente da taxa de absorção de água e da taxa na qual o Composto (I) dissolve e difunde a partir do polímero intumescido, que por sua vez está relacionado com a solubilidade e taxa de dissolução do Composto (I), tamanho de partícula do Composto (I) e concentração do Composto (I) na matriz. Adicionalmente, porque estes polímeros que forma raiz tipicamente se dissolvem muito lentamente no fluído gástrico, a matriz mantém a sua integridade física durante pelo menos um período substancial de tempo, tipicamente por pelo menos 70 ou 80 % do período de dosagem, e em muitos casos pelo menos 90 % e mesmo acima de 100 % do período de dosagem. No geral, as partículas depois se dissolvem ou se decompõem lentamente. A dissolução ou decomposição completa pode não ocorrer em até 24 horas ou mais depois da administração; embora em muitos casos, a dissolução ou decomposição completa ocorrerão dentro de 10 a 24 horas depois do período de dosagem.

As formas de dosagem de matriz intumescível podem incluir aditivos que comunicam um pequeno grau de caráter hidrofóbico, para retardar ainda mais a taxa de liberação do Composto (I) dentro do fluido gástrico. Os exemplos de tais retardantes de taxa de liberação são monoestearato de glicerila, ácidos graxos, e sais de ácidos graxos (por exemplo, miristato de sódio). Tipicamente, a razão em peso de aditivo para o Composto (I) está na faixa de cerca de 1:10 a cerca de 10:1; por exemplo, de cerca de 1:5 a cerca de 5:1.

A quantidade de polímero em relação ao Composto (I) pode variar, dependendo da natureza exata do perfil de liberação desejado, do seu peso molecular, e excipientes que podem estar presentes na formulação. Entretanto, a quantidade de polímero será suficiente de modo que a matriz polimérica permanecerá substancialmente intacta até que todo o Composto (I) seja liberado. O termo “substancialmente intacta” é aqui usado para indicar uma matriz polimérica na qual a porção polimérica substancialmente retém o seu tamanho e forma sem deterioração devido a se tornar solubilizada no fluido gástrico, ou devido à ruptura em fragmentos ou partículas pequenas.

Os polímeros intumescíveis em água podem ser usados individualmente, ou em combinação. Certas combinações frequentemente fornecerão uma liberação mais controlada do Composto (I) do que os seus componentes quando usados individualmente. Tais combinações incluem polímeros com base em celulose (por exemplo, hidroxietil celulose ou hidroxipropil celulose) ou poli(óxido de etileno) combinado com gomas, (por exemplo, goma xantana).

Os benefícios da forma de dosagem de matriz intumescível são tipicamente obtidos em uma ampla faixa de cargas do Composto (I); por exemplo, razões em peso do Composto (I) para polímero de cerca de 0,001:1 a cerca de 10:1. As cargas típicas (expressadas em termos da porcentagem em peso do Composto (I) em relação ao Composto (I) e polímero combinados) são de cerca de 0,001 % a cerca de 50 %, preferivelmente de cerca de 0,01 % a cerca de 40 %, tal como de cerca de 0,1 % a cerca de 30 %; por exemplo, de cerca de 1 % a cerca de 20 %.

As formulações de matriz intumescível também encontram utilidade significante quando administradas a um indivíduo que está no estado digestivo (também aludido como o modo pós-prandial ou “alimentado”). O modo pós-prandial é distinguível do modo interdigestivo (ou de “jejum”) pelos padrões distintos de atividade motora gastroduodenal, que determina a retenção gástrica ou tempo de trânsito gástrico dos conteúdos do estômago.

Assim, a administração da formulação durante o estado digestivo resulta na localização de liberação do Composto (I) no estômago e intestino delgado, e reduz e/ou previne a degradação, inativação, ou perda de biodisponibilidade colônicas substanciais.

Pacientes jovens ou idosos frequentemente requerem formas de dosagem que sejam facilmente deglutidas; por exemplo, para reduzir o risco de engasgar na administração, e/ou para melhorar a aceitação do paciente. As composições da invenção podem estar na forma de formas de dosagem facilmente administráveis, tornando as mesmas mais adequadas para a aceitação do paciente. Tais formulações facilmente administráveis incluem, por exemplo, formas de dosagem de borrifo, formas de dosagem líquidas mascaradas no sabor, as formas de dosagem que se dissolvem rapidamente, e formas de dosagem mastigáveis:

Deve ser entendido que qualquer uma das formas de dosagem facilmente administráveis descritas abaixo pode compreender qualquer uma das formulações descritas acima de modo a fornecer uma composição que tenha o perfil de liberação desejado do Composto (I) de acordo com a invenção individual.

Um exemplo de uma forma de dosagem mastigável é uma que contém o tablete mastigável do Composto (I). Um tal tablete mastigável compreende uma base mastigável e, opcionalmente, um adoçante. A base mastigável tipicamente compreende um excipiente tal como manitol, sorbitol, lactose, ou uma combinação dos mesmos. O adoçante opcional usado na forma de dosagem mastigável pode ser, por exemplo, sacarose, glicose líquida, sorbitol, dextrose, isomalte, maltitol líquido, aspartame, lactose, ou uma combinação dos mesmos. Em certos casos, a base mastigável e o adoçante pode ser o mesmo componente. A base mastigável e adoçante opcional tipicamente compreende de cerca de 50 % a cerca de 90 % em peso do peso total da forma de dosagem mastigável.

A forma de dosagem mastigável pode adicionalmente conter preservantes, agentes que retardam e/ou impedem a adesão à cavidade oral e cristalização de açúcares, agentes flavorizantes, agentes azedos, agentes corantes, e combinações de um ou mais dos precedentes. Glicerina, lecitina, óleo de palma hidrogenado ou monoestearato de glicerila podem ser usados como um agente de proteção da cristalização dos açúcares, tipicamente em uma quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 2 % em peso do peso total dos ingredientes. Tais agentes de proteção ajudam a prevenir a adesão à cavidade oral, e melhora as propriedades de maciez ou mastigabilidade da forma de dosagem. Adicional ou alternativamente, isomalte ou maltitol líquido podem ser usados para realçar as propriedades de mastigação da forma de dosagem mastigável.

O método para fabricar a forma de dosagem mastigável que compreende o Composto (I) descrito acima é similar ao método usado para fabricar confeitos moles. Um tal método tipicamente envolve a formação de uma mistura de açúcar fervido-xarope de milho à qual é adicionada uma mistura batida. A mistura de açúcar fervido-xarope de milho pode ser preparada a partir de açúcar e xarope de milho combinados na razão de partes em peso de 90:10 a 10:90. Esta mistura pode ser aquecida até temperaturas acima de 120°C para remover água, e formar uma massa pastosa. A mistura batida pode ser preparada a partir de gelatina, albumina do ovo, proteínas do leite tais como caseína, proteínas vegetais tais como proteína de soja, e os semelhantes, que são adicionados a uma solução de gelatina e rapidamente misturada na temperatura ambiente para formar uma massa aerada, igual como esponja. A mistura batida é depois adicionada à base de doce pastosa e misturada até homogênea, tipicamente em temperaturas entre 60°C a cerca de 120°C. Uma matriz, tablete ou outra formulação que contenha o Composto (I) podem ser depois adicionados à mistura em uma temperatura de cerca de 60°C a cerca de 90°C, depois disso ingredientes adicionais tais como sabores, corantes, e preservantes podem ser adicionados. A formulação é depois tipicamente esfriada, e formada em pedaços de dimensões desejadas.

As formas de dosagem que se dissolvem rápido podem compreender micropartículas e um ou mais agentes efervescentes, que possibilitam que as formas de dosagem desintegrem rapidamente na boca enquanto fornecem mascaramento de sabor adequado. Alternativamente, as formas de dosagem de dissolução rápida podem conter um agente ativo e uma matriz que inclua um enchedor de compressão não direta e um lubrificante. A Patente US No. 5.178.878 e Patente US No. 6.221.392 fornecem divulgações com respeito às formas de dosagem que se dissolvem rápido.

As formas de dosagem que se dissolvem rápido típicas para o uso in the indivíduo invenção incluem uma mistura que incorpora um agente efervescente ativado por água e/ou saliva, um agente de desintegração, e micropartículas. As micropartículas tipicamente incorporam o Composto (I) junto com um material protetivo que substancialmente abrange o Composto (I). O termo “que substancialmente abrange” inclui o significado que o material protetivo substancialmente protege o Composto (I) de contato com o ambiente fora da micropartícula. Assim, cada micropartícula pode incorporar uma massa separada do Composto (I) coberta por um revestimento do material protetivo, caso em que a micropartícula pode ser aludida como uma “microcápsula” ou um “microtablete”. Alternativa ou adicionalmente, cada micropartícula pode ter o Composto (I) disperso ou dissolvido em uma matriz do material protetivo, opcionalmente revestido por uma composição de revestimento como aqui descrito.

A mistura que inclui as micropartículas e um agente efervescente está tipicamente presente como um tablete de um tamanho e forma adaptada para a administração oral direta a um paciente. O tablete é de modo substancialmente completo desintegrável na exposição à água e/ou saliva. O agente de desintegração efervescente está presente em uma quantidade eficaz para ajudar na desintegração do tablete, e fornecer uma sensação distinta de efervescência quando o tablete é colocado na boca de um paciente.

A sensação efervescente é tipicamente não apenas agradável ao paciente, mas também tende a estimular a produção de saliva, fornecendo deste modo água adicional para ajudar na ação efervescente adicional. Assim, uma vez que o tablete é colocado na boca do paciente, o mesmo no geral desintegrará rápida e substancialmente e modo completo sem nenhuma ação voluntária pelo paciente. Assim, mesmo se o paciente não mastigar o tablete, a desintegração deve progredir rapidamente. Na desintegração do tablete, as micropartículas são liberadas, e podem ser deglutidas como uma pasta fluida ou suspensão das micropartículas. As micropartículas são assim transferidas para o estômago do paciente para a dissolução no trato digestivo e distribuição sistêmica do Composto (I).

Os termos “agente efervescente” e “agente de desintegração” incluem compostos que desprendem gás. Tais agentes podem desprender gás por meio de reações químicas que ocorrem na sua exposição à água e/ou à saliva na boca. A reação que gera bolha ou gás é mais frequentemente o resultado da reação de uma fonte de ácido solúvel e uma fonte de carbonato (metal alcalino). A reação destas duas classes gerais de compostos produz gás de dióxido de carbono no contato com a água na saliva.

Tais materiais ativados por saliva/água devem ser mantidos em um estado no geral anidro com pouca ou nenhuma umidade absorvida, ou em uma forma estável, hidratada, visto que a exposição à água prematuramente desintegrará o tablete. Por exemplo, a forma de dosagem pode ser armazenada em embalagem substancialmente estanque ao ar antes da administração.

A fonte de ácido pode ser qualquer fonte de ácido que seja segura para o consumo humano, e pode no geral incluir ácidos alimentícios, anidridos ácidos, e sais de ácido. Os ácidos alimentícios incluem ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, ácidos succínicos, etc. Porque estes ácidos são diretamente ingeridos sua solubilidade global em água é menos importante do que se as formulações fossem intencionadas a serem dissolvidas em um copo de água. Os anidridos ácidos e sais de ácido dos ácidos descritos acima também podem ser usados. Os sais de ácido pode incluir sódio, diidrogeno fosfato, diidrogeno pirofosfato de dissódio, sais de citrato ácido, e sulfato de sódio ácido.

A fonte de carbonato inclui carbonato de sólido seco, e sais de bicarbonato tais como bicarbonato sódio, carbonato sódio, bicarbonato de potássio e carbonato de potássio, carbonato de magnésio e sesquicarbonato de sódio, glicina carbonato de sódio, carbonato de L-lisina, carbonato de arginina, carbonato de cálcio amorfo, e combinações do mesmo.

Embora o agente de desintegração efervescente seja tipicamente um que, em uma reação, forma dióxido de carbono, isto não é essencial. Os agentes de desintegração efervescente que evolve o oxigênio ou outros gases que são seguros para pacientes humanos também podem ser usados.

Quando o agente efervescente inclui dois componentes mutuamente reativos, tais como um fonte de ácido e uma fonte de carbonato, é preferível ambos os componentes reajam de modo substancialmente completo. Portanto, uma razão equimolar do ácido e fontes de carbonato são preferíveis. Por exemplo, se o ácido usado é diprótico, então duas vezes a quantidade molar de uma base de carbonato mono-reativo, ou uma quantidade molar igual de uma base bi-reativa, devem ser usadas para completar a neutralização a ser realizada. Entretanto, a quantidade do ácido ou fonte de carbonato podem exceder a quantidade do outro componente. Isto pode ser útil para melhorar o sabor e/ou desempenho de um tablete que contém um excesso de cada componente em tais casos, é aceitável que a quantidade adicional de cada componente permaneça não reagida.

As formas de dosagem de dissolução rápida (por exemplo, tabletes) tipicamente contêm uma quantidade de agente de desintegração efervescente eficaz para ajudar na desintegração rápida e completa do tablete quando oralmente administrado. Por “rápido”, é entendido que os tabletes devem desintegrar na boca de um paciente em menos do que 10 minutos, tal como de cerca de 15 segundos a cerca de 7 minutos; por exemplo, de cerca de 30 segundos a cerca de 5 minutos. O tempo de desintegração na boca pode ser medido observando-se o tempo de desintegração do tablete na água a de cerca de 37°C. O tablete é imerso na água sem agitação forçada. O tempo de desintegração é o tempo de imersão para a dispersão substancialmente completa do tablete, como determinado pela observação visual. Como aqui usado, o termo “desintegração completa” do tablete não requer dissolução ou desintegração da microcápsulas, ou outra inclusão distinta.

De modo a obter a desintegração, a quantidade do agente efervescente ou agente de desintegração tipicamente usado nas formas de dosagem de dissolução rápida é de cerca de 5 % a cerca de 50 % em peso da composição final, preferivelmente de cerca de 15 % a cerca de 40 % em peso, mais preferivelmente de cerca de 20 % a cerca de 30 % em peso.

Os tabletes descrito acima podem ser fabricados pelos procedimentos de tabletagem bem conhecidos.

Como mencionados acima, cada micropartícula tipicamente incorpora o Composto (I) na conjunção com um material de proteção. A micropartícula pode ser fornecida como uma microcápsula, microtablete, ou micropartícula tipo matriz. As microcápsulas podem incorporar uma massa distinta do Composto (I) circundada por um revestimento distinto separadamente observável do material de proteção. ao contrário, em uma partícula tipo matriz, o Composto (I) é dissolvido, colocado em suspensão ou de outro modo disperso por todo o material de proteção. Certas micropartículas podem incluir atributos tanto das microcápsulas quanto as partículas tipo matriz. Por exemplo, uma micropartícula pode incorporar um núcleo que incorpora uma dispersão do Composto (I) em um primeiro material de proteção e um revestimento de um segundo material de proteção, que pode ser o mesmo ou diferente do primeiro material de proteção que circunda o núcleo. Alternativamente, uma micropartícula pode incorporar um núcleo que consiste essencialmente do Composto (I) e um revestimento que incorpora o material de proteção, o próprio revestimento tendo um pouco do Composto (I) disperso nele. As micropartículas tipicamente têm um diâmetro médio de cerca de 75 a cerca de 600 μm, preferivelmente de cerca de 150 a cerca de 500 μm; por exemplo, de cerca de 200 a cerca de 450 μm. As micropartículas podem ser de cerca de 200 a cerca de 30 malhas (tamanho padrão US); por exemplo, de cerca de 100 a cerca de 35 malhas.

Os materiais de proteção adequados para o uso nas formas de dosagem de dissolução rápida descritos acima tipicamente incluem polímeros que são convencionalmente utilizados na formação de micropartículas tais como micropartículas tipo matriz, microtabletes e microcápsulas. Entre esses estão materiais celulósicos tais como celulose que ocorre naturalmente, derivados de celulose sintéticos, polímeros acrílico, e polímeros de vinila. Outros polímeros simples, tais como materiais proteináceos (por exemplo, gelatina, polipeptídeos), e gomas lacas naturais e sintéticas e ceras, também podem ser usadas. Os polímeros protetivos também podem incluir etilcelulose, metilcelulose, carboximetil celulose e material de resina acrílica.

Quando um revestimento é usado nas formas de dosagem de dissolução rápida acima, ele tipicamente compreende pelo menos de cerca de 5 % em peso com base no peso total das partículas resultantes, preferivelmente pelo menos de cerca de 10 % em peso. O limite superior do material de revestimento protetivo usado é no geral menos critico. Em certas formas de realização, é possível usar um revestimento que é maior do que 100 por cento do peso do núcleo, fornece um revestimento relativamente espesso. Entretanto, a quantidade do material de revestimento não deve ser tão maior que impeça a liberação de uma quantidade terapêutica eficaz do Composto (I) antes da depuração da forma de dosagem.

Um exemplo de uma forma de dosagem de dissolução rápida é uma forma de dosagem dura, comprimida, rapidamente dissolvível adaptada para dosagem oral direta. Uma tal forma de dosagem tipicamente inclui o Composto (I), frequentemente na forma de uma partícula protegida, e uma matriz. A matriz tipicamente inclui um enchedor e um lubrificante; entretanto, eles podem incluir outros ingredientes adicionais. Embora a forma de dosagem seja adaptada para dissolver rapidamente na boca de um paciente, a mesma tem uma friabilidade de cerca de 2 % ou menos quando testada de acordo com a USP. No geral, a forma de dosagem também terá uma dureza de pelo menos cerca de 1,5 ou 2,0 kP. Não apenas a forma de dosagem dissolve- se rapidamente, ela o faz em um modo que fornece uma sensação organoléptica positiva ao paciente. Em particular, a forma de dosagem dissolve-se com um mínimo de arenosidade desagradável, que é de modo táctil muito incompatível com a sensação organoléptica da forma de dosagem.

O enchedor tipicamente compreende um enchedor que não de compressão direta. Os enchedores exemplares incluem, por exemplo, açúcares que não de compressão direta, e álcoois de açúcar. Tais açúcares e álcoois de açúcar incluem dextrose, manitol, sorbitol, lactose, e sacarose. Dextrose, por exemplo, pode existir como um açúcar de compressão direta, isto é, um açúcar que foi modificado para aumentar a sua compressibilidade, ou um açúcar que não de compressão direta. A porcentagem de enchedor está tipicamente na faixa de cerca de 25 a cerca de 98 % em peso das micropartículas, preferivelmente de cerca de 50 a cerca de 95 %; por exemplo, de cerca de 60 a cerca de 90 %.

Nas formas de dosagem de dissolução rápida debatidas acima, uma proporção relativamente alta de lubrificante é tipicamente usada. Lubrificantes, em particular, lubrificantes hidrofóbicos tais como estearato de magnésio, podem ser usados em um quantidade de cerca de 0,25 a cerca de 5 % em peso da formulação, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 3 % em peso; por exemplo, de cerca de 1,5 a cerca de 2 % em peso. A despeito do uso desta porcentagem em peso relativamente alta de lubrificante, as formulações tipicamente exibem excelente compressibilidade, dureza, e dissolução rápida dentro da boca.

Os lubrificantes hidrofóbicos incluem, por exemplo, estearatos de metal alcalino terroso, ácido esteárico, óleos minerais e vegetais, beenato de glicerila, estearil fumarato de sódio, e combinações do mesmo. Os lubrificantes hidrofílicos também podem ser usados.

As formas de dosagem de dissolução rápida duras, comprimidas tipicamente têm uma dureza de pelo menos de cerca de 1,5 kP, e são planejadas para dissolver espontânea e rapidamente na boca de um paciente em menos do que cerca de 90 segundos para liberar deste modo as partículas. Preferivelmente, a forma de dosagem dissolver-se-á em menos do que cerca de 60 segundos, e ainda mais preferivelmente em cerca de 30 a cerca de 45 segundos. Esta medida de dureza está fundamentada no uso de tabletes pequenos de menos do que cerca de 0,25 polegada (0,64 cm) no diâmetro. Uma dureza de pelo menos de cerca de 2,0 kP é preferida para tabletes maiores. As técnicas de compressão direta são preferidas para a formação destes tabletes.

As formas de dosagem de borrifo são uma outra forma de administrar facilmente formulações que podem ser usadas nas composições da invenção. As formas de dosagem de borrifo tipicamente compreendem o Composto (I) na forma de pelotas, grânulos, microtabletes ou microcápsulas, opcionalmente tendo revestimentos funcionais ou não funcionais. Em uso, o paciente ou o profissional de saúde pode borrifar a dose particulada/peletizada dentro de uma bebida, ou sobre o alimento mole. Uma forma de dosagem de borrifo pode compreender partículas tendo um diâmetro médio de cerca de 10 a cerca de 100 μm na sua dimensão maior; por exemplo, de cerca de 50 a 70 μm.

Um exemplo de uma forma de dosagem de borrifo é uma cápsula que pode ser facilmente aberta que inclui uma pluralidade de micropelotas do Composto (I) contidas. Cada uma das micropelotas tipicamente compreende uma semente revestida com uma primeira mistura de revestimento do Composto (I) e polivinilpirrolidona; e uma segunda mistura de revestimento de cerca de 90 a cerca de 70 % em peso da mistura de um polímero não hidrofílico (por exemplo, etil celulose), e de cerca de 10 a cerca de 30 % em peso da mistura de um polímero hidrofílico (por exemplo, hidroxipropil metil celulose). Por exemplo, a segunda mistura de revestimento pode compreender de cerca de 3 partes de etilcelulose a cerca de 1 parte de hidroxipropil celulose. O peso da segunda mistura de revestimento é de cerca de 5 a 10 % do peso das micropelotas antes que o segundo revestimento seja aplicado. Opcionalmente, o segundo revestimento contém o Composto (I).

A polivinilpirrolidona usada no primeiro revestimento tipicamente tem um peso molecular de cerca de 30.000 a cerca de 50.000, por exemplo, de cerca de 40.000. A semente da forma de dosagem de borrifo pode ser uma semente de açúcar, e ter um tamanho de malha de 60/80.

As formas de dosagem mascaradas no sabor são uma outra forma de formulações facilmente administradas que podem ser usadas nas composições da invenção. A forma de dosagem mascarada no sabor pode ser líquida ou sólida.

Uma forma de dosagem mascarada no sabor sólida tipicamente compreende um elemento de núcleo que compreende o Composto (I) e um material de revestimento que circunda o elemento de núcleo. O elemento de núcleo que compreende o Composto (I) está tipicamente na forma de uma (micro)partícula, (micro)tablete, (micro)cápsula, sólido amorfo, pelota, grânulo, pó, ou matriz. O elemento de núcleo pode incluir carreadores ou excipientes, enchedores, agentes flavorizantes, agentes estabilizantes e/ou corantes além do Composto (I).

A forma de dosagem mascarada no sabor tipicamente inclui de cerca de 50 a cerca de 99 % em peso, preferivelmente de cerca de 65 a cerca de 95 % em peso, por exemplo de cerca de 80 a cerca de 90 % em peso do elemento de núcleo que contém o Composto (I), com base no peso total da forma de dosagem. A forma de dosagem mascarada no sabor tipicamente inclui de cerca de 1 a cerca de 50 % em peso, preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 35 % em peso; por exemplo, de cerca de 10 a cerca de 20 % em peso do material de revestimento que circunda o elemento de núcleo, com base no peso total da forma de dosagem.

O elemento de núcleo tipicamente inclui de cerca de 20 a cerca de 90 % em peso de um componente suplementar selecionado de ceras, polímeros insolúveis em água, polímeros entéricos, e polímeros parcialmente solúveis em água; outros excipientes farmacêuticos adequados; e combinações dos mesmos.

O elemento de núcleo opcionalmente inclui carreadores ou excipientes, enchedores, agentes flavorizantes, agentes estabilizantes, corantes, e combinações dos mesmos. Os enchedores adequados incluem, por exemplo, materiais insolúveis tais como dióxido de silício, dióxido de titânio, talco, alumina, amido, caulim, polacrilin potássio, celulose em pó, e celulose microcristalina; e combinações que compreendem um ou mais dos enchedores precedentes. Os enchedores solúveis incluem, por exemplo, manitol, sacarose, lactose, dextrose, cloreto de sódio, sorbitol, e combinações que compreendem um ou mais dos enchedores precedentes. O enchedor pode estar presente em quantidades de até cerca de 75 % em peso, com base no peso total da forma de dosagem.

O elemento de núcleo pode estar na forma de um pó, por exemplo, tendo uma faixa de tamanho de partícula de cerca de 35 μm a cerca de 125 μm. Tal tamanho de partícula pequeno facilita uma sensação substancialmente não arenosa na boca. O tamanho de partícula pequeno também minimiza a ruptura das partículas na boca, por exemplo, pelos dentes. Quando na forma de um pó, a forma de dosagem mascarada no sabor pode ser administrada diretamente dentro da boca; ou misturada com um carreador tal como água, ou composições semilíquidas tais como xaropes, iogurte, e os semelhantes. Entretanto, o Composto (I) mascarado no sabor pode ser fornecido em qualquer forma de dosagem unitária adequada.

O material de revestimento da formulação mascarada no sabor pode tomar uma forma que forneça um revestimento substancialmente contínuo, e que fornece mascaramento de sabor. O revestimento também pode fornecer a liberação controlada do Composto (I). O polímero usado no revestimento da forma de dosagem mascarada no sabor pode ser um polímero insolúvel em água tal como, por exemplo, etil celulose. O material de revestimento da forma de dosagem mascarada no sabor pode incluir ainda um plasticizante.

Um método de preparar formulações farmacêuticas que mascaram sabor tal como formulações em pó tipicamente inclui misturar um 109 elemento de núcleo e um material de revestimento em um diluente, e secar por pulverização a mistura para formar uma formulação mascarada no sabor. A secagem por pulverização do ingrediente farmaceuticamente ativo e polímero no solvente tipicamente envolve pulverizar uma corrente de ar dentro de uma suspensão atomizada, opcionalmente em uma câmara de secagem; fazendo com que o solvente evapore, e deixando o Composto (I) revestido com o material de revestimento de polímero.

Para um solvente tal como cloreto de metileno, a concentração de solvente na câmara de secagem é tipicamente mantida de cerca de 40.000 a cerca de 100.000 partes por milhão de solvente orgânico. O processo de secagem por pulverização para tais solventes pode ser conduzida em uma temperatura de processo de cerca de 5°C a cerca de 35°C. A secagem por pulverização das formas de dosagem podem ser empreendida utilizando atomizadores rotativos, pneumáticos ou de pressão localizados em um secador por pulverização em co-corrente ou fluxo misto; ou variações dos mesmos. O gás de secagem pode ser aquecido ou esfriado para controlar a taxa de secagem. Uma temperatura abaixo do ponto de ebulição do solvente pode ser usado. As temperaturas de entrada podem ser de cerca de 40 a cerca de 120°C, e as temperaturas de saída de cerca de 5°C e 35°C.

A formação de revestimento pode ser otimizada para atingir as necessidade do material ou aplicação. Controlar os parâmetros do processo tal como temperatura, concentração de solvente, capacidade do secador de pulverização, pressão do ar de atomização, tamanho de gotícula, viscosidade, e pressão de ar total no sistema e no sistema de solvente possibilita a formação de uma faixa de revestimentos, que variam de revestimentos densos, contínuos, não porosos até matrizes de microcápsula/polímero mais porosas.

Uma etapa de pós-tratamento pode ser usada para remover qualquer solvente residual. O pós tratamento pode incluir uma etapa de pós- secagem incluindo secar o produto final em uma bandeja e/ou em uma temperatura de leito suficiente para remover o solvente em excesso, mas não degrada o Composto (I). A temperatura de secagem está preferivelmente na faixa de cerca de 35°C a cerca de 40°C. Uma vez completada, o produto pode ser coletado por um método adequado, tal como coleta pelos filtros de meia, ou coleta em ciclone.

Uma forma de dosagem mascarada no sabor mastigável exemplar compreende um microcápsula de cerca de 10 μm a cerca de 1,5 mm no diâmetro tendo um núcleo que compreende o Composto (I), e um revestimento de mistura polimérica tendo elasticidade suficiente para suportar a mastigação. O revestimento de mistura polimérica tipicamente compreende de cerca de 30 a cerca de 70 % em peso de um polímero que forma uma película polimérica em temperaturas de pelo menos cerca de 30°C (por exemplo, etilcelulose), e de cerca de 30 a cerca de 70 % em peso de um copolímero que forma uma película polimérica em temperaturas menores do que cerca de 25°C. O revestimento de mistura polimérica é adaptado de modo que a forma de dosagem exibe os perfis de liberação debatidos mais no princípio neste relatório descritivo.

O copolímero que forma uma película polimérica em temperaturas menores do que cerca de 25°C é tipicamente um copolímero de éster do ácido metacrílico (tendo, por exemplo, um peso molecular médio ponderado de cerca de 800.000) ou um copolímero de acrilato de estireno.

O núcleo da forma de dosagem do Composto (I) mascarado no sabor descrito acima pode compreender um diluente e/ou um plasticizante. Os plasticizantes adequados incluem, mas não são limitados a, polietileno glicol, triacetina, vinilpirrolidona, ftalato de dietila, sebacato de dibutila, um éster de ácido cítrico, e combinações do mesmo.

As formas de dosagem sólidas mascaradas no sabor (por exemplo, pó do Composto (I) revestido por polímero) podem ser reconstituídas como suspensões em um veículo líquido tal como água antes do uso. A mesma é vantajosa em que as formas de dosagem mascaradas no sabor sólidas reconstituíveis tipicamente têm uma vida de prateleira mais longa do que muitas formas de dosagem mascaradas no sabor líquidas; e as suspensões, uma vez reconstituídas, têm mascaramento de sabor adequado.

A invenção objeto fornece o uso de uma composição farmacêutica oralmente liberável como definida nas reivindicações para o tratamento de uma condição neurológica e/ou uma psiquiátrica. Pelo termo “uma condição neurológica e/ou uma psiquiátrica”, nós incluímos todas as condições que derivam de uma patologia do sistema nervoso. Os exemplos particulares de tais condições são descritas em mais detalhes abaixo.

A frase “o tratamento de uma condição neurológica e/ou uma psiquiátrica” é intencionada a incluir o uso para o tratamento agudo, crônico e/ou profilático de doença neurológica, neuropsiquiátrica, psiquiátrica e neurodegenerativa.

Consequentemente, existem numerosas condições que podem ser tratadas pela administração ou uso das composições da invenção.

A presente invenção é útil para os distúrbios selecionados de esquizofrenia; esquizofrenia refratária, intratável ou crônica; distúrbio emocional; distúrbio psicótico; distúrbio de humor; distúrbio bipolar; mania; depressão; depressão endógena; depressão maior; melancolia e depressão refratária; distúrbio distímico; distúrbio ciclotímico; distúrbio de ansiedade; distúrbio somatiforme; distúrbio factício; distúrbio dissociativo; distúrbio sexual; distúrbio de alimentação; distúrbio do sono; distúrbio de ajustamento; distúrbio relacionado com substância; anedonia; delírio; deterioração cognitiva; deterioração cognitiva associados com doenças neurodegenerativas; deterioração cognitiva causada pelas doenças neurodegenerativas; deterioração cognitiva de esquizofrenia; deterioração cognitiva causada pela esquizofrenia refratária, intratável ou crônica; vômito; indisposição durante viagens; obesidade; enxaqueca; dor (sentir dor); retardo mental; distúrbio de autismo; distúrbio de Tourette; distúrbio de tique; distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade; distúrbio de conduta; e síndrome de Down.

As composições da invenção podem compreender um ou mais agentes ativos além do Composto (I).

Por exemplo, as composições da invenção podem compreender um outro agente antipsicótico atípico (por exemplo, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, amisulprida, clozapina, clorpromazina, ou decanoato de haloperidol), agentes antiparquinsonianos (por exemplo, L- DOPA, Agonistas de Dopamina), sedativos (por exemplo, um sedativo de benzodiazepina ou sedativo que não barbiturato), anxiolíticos (por exemplo, benzodiazepinas tais como lorazepam, clordiazepóxido, oxazepam, clorazepato, diazepam, e alprazolam), antidepressivos, e estabilizadores de humor (por exemplo, lamotrigina, lítio, valproato, carbamazepina, e oxcarbazepina).

Os agentes antiparquinsonianos podem ser usados para tratar a discinesia tardia associada com uso neuroléptico. Também chamado “medicação de efeito colateral”, os agentes anti-parquinsonianos são indicados quando efeitos colaterais musculares dos antipsicóticos atípicos tornam os pacientes desconfortáveis. Os agentes antiparquinsonianos são tipicamente medicamentos anticolinérgicos. Os exemplos incluindo mesilato de benztropina, triexifenidil, prociclidina, e amantadina.

Os antidepressivos adequados incluem antidepressivos tricíclicos (tais como amitriptilina, imipramina, doxepina, e clomipramina), inibidores da monoamina oxidase A ou B (tal como fenelzina e tranilcipromina), antidepressivos tetracíclicos (por exemplo, maprotilina), e inibidores da recaptação de serotonina tais como fluoxetina, cipramil, S- cipramil, paroxetina, e cloridreto de sertralina, inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina tais como venlafaxina e duloxetina, inibidores da recaptação de noradrenalina tais como reboxetina e viloxazina, e todas as outras classes de antidepressivos.

Naturalmente, as formulações do Composto (I) aqui descritas podem ser usadas para o tratamento de numerosas outras condições além da esquizofrenia. Tais condições podem requerer tratamento por agentes ativos adicionais diferentes (além do Composto (I)) do que aqueles descritos acima em relação ao tratamento da esquizofrenia.

A invenção será agora ilustrada pelos exemplos não limitantes que seguem.

Exemplo 1: Composições de Composto (I)

Tabletes de liberação controlada de 30 mg de compressão direta (DC) e granulação úmida (WG) são fabricados como descrito abaixo. Tabletes de Compressão Direta

Os ingredientes apresentados na Tabela 3 abaixo são combinados entre si em um misturador planetário por 5 minutos. A mistura é comprimida em uma máquina de tabletagem rotativa, usando punções redondos n/c de 7,0 mm de diâmetro. A força de ruptura do tablete é de 2,5 kp a 3,5 kp.

Tabela 3: Composição de Compressão Direta

Tabletes de Granulação Úmida Os ingredientes apresentados na Tabela 4 abaixo, exceto para o estearil fumarato de sódio, são combinados entre si em um misturador planetário por 5 minutos antes da granulação úmida com água purificada. Os pós úmidos são secados em um secador de leito de fluido em uma temperatura de entrada de 70°C por 15 minutos. O grânulo seco tem uma perda no valor seco de 2,5 % p/p. Os grânulos são peneirados através de uma peneira de 850 μm e combinados por 1 minuto com o estearil fumarato de sódio. A mistura é comprimida a 150 mg em uma máquina de tabletagem rotativa, usando punções n/c redondos de 7,0 mm de diâmetro. A força de ruptura do tablete é 5 de 5,0 kp a 6,0 kp.

Tabela 4:

PVPK30: polivinilpirrolidona K30

Os conteúdos divulgados em qualquer publicação aqui citada, incluindo patentes e pedidos de patente, são por meio deste incorporados em 10 suas totalidades por referência, até o grau que eles foram aqui divulgados.

Este pedido está fundamentado nos pedidos de patente provisórios US Nos. 61/471.911 e 61/580.540, os conteúdos dos quais são aqui incorporados por referência na íntegra.

Claims

1. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende (I) um composto que é 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1- il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona ou um sal do mesmo, e (II) pelo menos um fármaco selecionado do grupo que consiste de um inibidor da recaptação de serotonina, um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, um fármaco antiansiedade, em que o dito composto (I) e o dito fármaco (II) são administrados em uma única formulação, ou em formulações separadas a serem administrados simultaneamente ou em pontos de tempo diferentes.

2. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito fármaco (II) é um inibidor da recaptação de serotonina.

3. Medicamento de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor da recaptação de serotonina é pelo menos um fármaco selecionado do grupo que consiste de fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, escitalopram e sais do mesmo.

4. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito fármaco (II) é um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina.

5. Medicamento de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina é pelo menos um fármaco selecionado do grupo que consiste de venlafaxina, duloxetina, milnacipran, desvenlafaxina e sais do mesmo.

6. Medicamento de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o dito fármaco (II) é um fármaco antiansiedade.

7. Medicamento de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que o dito fármaco antiansiedade é pelo menos um fármaco selecionado do grupo que consiste de diazepam, lorazepam, 2 clordiazepóxido, cloxazolam, clotiazepam, alprazolam, etizolam, oxazolam, tandospirona, buspirona e sais do mesmo.

8. Uso de (I) um composto que é 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il- piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona ou um sal do mesmo, e (II) pelo menos um fármaco selecionado do grupo que consiste de um inibidor da recaptação de serotonina, um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, um fármaco antiansiedade, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença do sistema nervoso central selecionada do grupo que consiste de distúrbio emocional, distúrbio bipolar, distúrbio bipolar tipo I, distúrbio bipolar tipo II, mania, depressão, depressão endógena, depressão maior, depressão melancólica e resistente a tratamento, distúrbio de ansiedade, ataque de pânico, distúrbio de pânico, agorafobia, fobia social, distúrbio obsessivo- compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio de estresse agudo,em que o dito composto (I) e o dito fármaco (II) são administrados em uma única formulação, ou formulações a serem administrados simultaneamente ou em pontos de tempo diferentes.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito fármaco (II) é um inibidor da recaptação de serotonina.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor da recaptação de serotonina é pelo menos um fármaco selecionado do grupo que consiste de fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, escitalopram e sais do mesmo.

11. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito fármaco (II) é um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina é pelo 3 menos um fármaco selecionado do grupo que consiste de venlafaxina, duloxetina, milnacipran, desvenlafaxina e sais do mesmo.

13. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito fármaco (II) é um fármaco antiansiedade.

14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dito fármaco antiansiedade é pelo menos um fármaco selecionado do grupo que consiste de diazepam, lorazepam, clordiazepóxido, cloxazolam, clotiazepam, alprazolam, etizolam, oxazolam, tandospirona, buspirona e sais do mesmo.

15. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende um composto que é 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H- quinolin-2-ona ou um sal do mesmo, quando usado para tratar uma doença do sistema nervoso central selecionada do grupo que consiste de distúrbio emocional, distúrbio bipolar, distúrbio bipolar tipo I, distúrbio bipolar tipo II, mania, depressão, depressão endógena, depressão maior, depressão melancólica e resistente a tratamento, distúrbio de ansiedade, ataque de pânico, distúrbio de pânico, agorafobia, fobia social, distúrbio obsessivo- compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio de estresse agudo em um paciente sendo administrado com pelo menos um fármaco selecionada do grupo que consiste de um inibidor da recaptação de serotonina, um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina e um fármaco antiansiedade

16. Medicamento de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o dito fármaco (II) é um inibidor da recaptação de serotonina.

17. Medicamento de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor da recaptação de serotonina é pelo menos um fármaco selecionado do grupo que consiste de fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, escitalopram e sais do mesmo.

18. Medicamento de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o dito fármaco (II) é um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina.

19. Medicamento de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina é pelo menos um fármaco selecionado do grupo que consiste de venlafaxina, duloxetina, milnacipran, desvenlafaxina e sais do mesmo.

20. Medicamento de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que o dito fármaco (II) é um fármaco antiansiedade.

21. Medicamento de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que o dito fármaco antiansiedade é pelo menos um fármaco selecionado do grupo que consiste de diazepam, lorazepam,clordiazepóxido, cloxazolam, clotiazepam, alprazolam, etizolam, oxazolam, tandospirona, buspirona e sais do mesmo.

22. Uso de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]- 1H-quinolin-2-ona ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para manufatura de um medicamento para tratar uma doença do sistema nervoso central selecionada do grupo que consiste de distúrbio emocional, distúrbio bipolar, distúrbio bipolar tipo I, distúrbio bipolar tipo II, mania, depressão, depressão endógena, depressão maior, depressão melancólica e resistente a tratamento, distúrbio de ansiedade, ataque de pânico, distúrbio de pânico, agorafobia, fobia social, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio de estresse agudo em um paciente sendo administrado com pelo menos um fármaco selecionada do grupo que consiste de um inibidor da recaptação de serotonina, um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina e um fármaco antiansiedade.

23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o dito fármaco (II) é um inibidor da recaptação de serotonina.

24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor da recaptação de serotonina é pelo menos um fármaco selecionado do grupo que consiste de fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, escitalopram e sais do mesmo.

25. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o dito fármaco (II) é um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina.

26. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina é pelo 10 menos um fármaco selecionado do grupo que consiste de venlafaxina, duloxetina, milnacipran, desvenlafaxina e sais do mesmo.

27. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o dito fármaco (II) é um fármaco antiansiedade.

28. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo 15 fato de que o dito fármaco antiansiedade é pelo menos um fármaco selecionado do grupo que consiste de diazepam, lorazepam, clordiazepóxido, cloxazolam, clotiazepam, alprazolam, etizolam, oxazolam, tandospirona, buspirona e sais do mesmo.